MXPA02002627A - Formulacion granular de quetiapina. - Google Patents
Formulacion granular de quetiapina.Info
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Abstract
Se describen una formulacion granular de quetiapina y la sal farmaceuticamente aceptable de la misma, asi como su preparacion y su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como las condiciones de enfermedades psicoticas incluyendo esquizofrenia.
Description
FORMULACIÓN GRANULAR DE QUETIAPINA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una novedosa formulación farmacéutica que comprende 11- [4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil] dibenzo [b, f] [ 1, 4 ] tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (de aqui en adelante denominada como "agente"), a los procesos para su preparación, y su uso. En particular la presente invención se refiere a una formulación que es fácilmente suspendida o disuelta en medios acuosos. El "agente" puede ser utilizado para tratar enfermedades del sistema nervioso central tal como psicosis. Un ejemplo particular del "agente" es el fumarato de quetiapina (vendido bajo el nombre comercial Seroquel®) . El fumarato de quetiapina ha sido comercializado por varios años para el tratamiento de la esquizofrenia y condiciones de enfermedad relacionadas. Una cantidad considerable de literatura describe cómo utilizar el fumarato de quetiapina. Las referencias especificas para la preparación y uso del "agente" son la Solicitud de Patente Europea EP-240,228 y 282,236, la Patente de los Estados Unidos No. 4,879,288 y la Solicitud de Patente Internacional WO 97/45124.
REF: 136575 El fumarato de quetiapina es comercializado como una tableta. Aunque los médicos, las enfermeras y otros cuidadores de la salud tratan de asegurar que el paciente tome la o las tabletas, en pacientes psicóticos existe frecuentemente un problema con el incumplimiento. Por ejemplo, el paciente puede "guardar en la mejilla" la tableta, dando como resultado una dosis faltante. Los problemas de cumplimiento podrían ser reducidos si el "agente" pudiera ser administrado en la forma de una solución o suspensión oral. Una solución o suspensión oral tiene la ventaja adicional de ser más fácil de tragar y por lo tanto un mejor método de administración para aquellos pacientes quienes tienen problemas al tragar las tabletas . Para evitar problemas con el deterioro del "agente", la formulación de la presente invención es proporcionada como granulos con bajo contenido de humedad que son fácilmente disueltos o suspendidos en medios acuosos antes de la administración. Los granulos son también de flujo libre, lo cual hace posible el llenado y vaciado uniforme de los sacos, de modo que puede ser administrada una dosis precisa del producto terapéutico. Diversas formulaciones con bajo contenido de humedad del "agente" fueron preparadas, pero se encontró que eran inadecuadas, debido ya sea a que los granulos eran demasiado duros y por lo tanto no fácilmente dispersos, o no eran de flujo libre y se compactaban después del reposo o la vibración. Eventualmente se encontró una formulación de granulos del "agente" que era de flujo libre y todavía sorprendentemente fácilmente disuelta o suspendida en medios acuosos. De este modo, la presente invención proporciona una formulación granular del "agente" que es de flujo libre y fácilmente disuelta o suspendida en medios acuosos. Por ejemplo, ésta debe ser adecuada para la administración dentro de la escala de tiempo de la persona que administra la dosis. Tipicamente, ésta debe ser adecuada para la administración en menos de 15 minutos, preferentemente menos de 5 minutos y más preferentemente en menos de 2 minutos . En particular, la presente invención proporciona una formulación granular que comprende la 11- [4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil] dibenzo [b, f] [1, 4 ] tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un aglutinante libremente o muy soluble en agua, en donde los granulos tienen un intervalo de densidad aparente de 0.15 g/ml a 0.60 g/ml y un intervalo de densidad por golpeteo de 0.20 g/ml a 0.70 g/ml y 80% de los granulos están en el intervalo de tamaño de 75 a 850 micrómetros. La preparación, las propiedades físicas y las propiedades farmacológicas benéficas del "agente" son descritas en las Patentes Europeas publicadas EP-240,228 y 282,236 asi como la Patente de los Estados Unidos No.
4,879,288, los contenidos completos de las cuales se incorporan por referencia en la presente. Preferentemente el "agente" es 11- [4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil] dibenzo [b, f] [ 1, 4 ] tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, altamente soluble en agua, de la misma. Más preferentemente, el
"agente" es la 11- [4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil] dibenzo [b, f] [1, 4 ] tiazepina o un diclorhidrato, maleato, citrato o un fumarato de la misma. Más preferentemente, el "agente" es fumarato de quetiapina (Seroquel) . Un aglutinante libremente o muy soluble en agua es un aglutinante que se disuelve en menos de 10 partes de agua por 1 parte de aglutinante en peso, y comprende maltodextrina, manitol, xilitol, almidón pregelatinizado, sucrosa o poli [1- (2-oxo-l-pirrolidinil) etilen] (povidona) .
Preferentemente el aglutinante se disuelve en menos de 1 parte de agua por una parte de aglutinante. Preferentemente, el aglutinante muy soluble en agua es maltodextrina. Preferentemente, la presente invención proporciona una formulación granular que comprende Seroquel® y maltodextrina, en donde los granulos tienen un intervalo de densidad aparente de 0.15 g/cm3 a 0.60 g/ cm3 y un intervalo de densidad por golpeteo de 0.20 g/cm3 a 0.7 g/cm3 y 80% de los granulos están en el intervalo de tamaño de 75 a 850 micrómetros . La densidad aparente es la densidad de un polvo de flujo libre. La densidad por golpeteo es la densidad del polvo después de que éste ha sido vibrado o golpeado sobre una superficie varias veces. La densidad aparente es determinada mediante el vaciado en un volumen de 100 ml de polvo dentro de un cilindro graduado y midiendo el peso del polvo. La densidad por golpeteo es determinada mediante la colocación del mismo cilindro, conteniendo los 100 ml de polvo utilizado para medir la densidad aparente, sobre una pieza de equipo que eleva y deja caer el cilindro 200 veces
(la amplitud de la elevación y del descenso en esta prueba estándar es de 12.7 mm (0.5 pulgadas)) . El nuevo volumen del polvo es medido y ya que el peso del polvo es ya conocido, puede ser calculada la densidad por golpeteo. Preferentemente, los granulos tienen un intervalo de densidad aparente de 0.261 g/ml hasta 0.400 g/ml; en particular 0.261 g/ml hasta 0.368 g/ml. Preferentemente, los granulos tienen un intervalo de densidad por golpeteo de 0.342 g/ml hasta 0.500 g/ml; en particular 0.342 g/ml hasta 0.464 g/ml. Los granulos con la densidad aparente deseada, la densidad por golpeteo y las características de intervalo de tamaño pueden ser formadas mediante el uso de un proceso en lecho fluidizado. El proceso de lecho fluidizado involucra la fluidización de los componentes de la formulación sobre un lecho de aire, agregando agua y luego secando. Los componentes de la formulación podrían alternativamente ser agregados como una solución o suspensión con el agua. En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de una formulación como se define anteriormente, la cual comprende: i) la fluidización de uno o más de los componentes sobre un lecho de aire en un lecho fluidizado; ii) la adición, al lecho fluidizado, de agua que contiene opcionalmente uno o más componentes; iii) el secado. Preferentemente el "agente" y el aglutinante libremente o muy soluble en agua y cualesquiera otros componentes, son fluidizados sobre el lecho de aire. El proceso de lecho fluidizado es bien conocido en la técnica, por ejemplo ver Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized Bed Granulation I. Effect of spray angle, nozzle height and starting materials on granule size and size distribution, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 51-60; Schaefer T., Worts O., Control of Fluidized BecL Granulation II. Estimation of Droplet Size of Atomized Binder Solutions, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 5, 1977, 178-193; Schaefer T., Worts 0., Control of Fluidized Bed Granulation III. Effects of Inlet Air Temperature and Liquid Flow Rate on Granule Size and Size Distribution. Control of Moisture Content on Granules in the Drying Phase, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 1-13; Schaefer T., Worts 0., Control of Fluidized Bed Granulation IV. Effects of Binder Solution and Atomization on Granule size and size distribution, Arch. Phar. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 14-25; Schaefer T., Worts 0., Control of Fluidized Bed Granulation V. Factors Affecting Granule Growth, Arch. Pharm. Chemi Sci. Ed. 6, 1978, 69-82; Kawai S., Granulation and Drying of Powdery or Liquid Materials by Fluidized Bed Technology, Drying technology, 11(4), 1993, 719-731; y Kokubo H., Sunada H. , Effect of Process Variable on the Properties and Binder Distribution of Granules Prepared in a Fluidized Bed, Chem. Pharm. Bull. 45(6), 1997, 1069-1072. El tamaño y la densidad de los granulos pueden ser afectados por la alteración de las condiciones tales como la temperatura, la presión del aire de atomización, el volumen del aire del proceso y la velocidad de roció de la adición de agua utilizado en el proceso de lecho fluidizado. Un parámetro clave que afecta las características de los granulos es el nivel de humedad en los granulos; este nivel de humedad resulta del nivel de humedad que está constituido en el lecho fluidizado. Los granulos con las características deseadas pueden ser obtenidos mediante la alteración del nivel de humedad constituido en el lecho fluidizado, utilizando métodos estándares conocidos en la técnica, hasta que sean obtenidos los granulos del intervalo de tamaño y densidad apropiados. Por ejemplo, a una escala de 15 kg, el nivel de humedad en los granulos está normalmente entre 4 y 10%. Las condiciones típicas en la escala de 15 kg son una temperatura de aire de entrada de 55-70 °C, una presión del aire de atomización de 0.5 a 3.5 barias, un volumen de aire del proceso de 59.65 a 89.48 m3/minuto (150 a 225 cfm (pie cúbico por minuto) ) y una velocidad de roció de adición de agua de 100 a 150 ml/minuto. Los granulos con las características físicas deseadas podrían también ser formados utilizando condiciones fuera de estos intervalos. Por ejemplo, a una escala mayor (225 kg) , los granulos de acuerdo a la invención fueron preparados utilizando una temperatura del aire de entrada de 55-80°C, una presión de aire de atomización de 1.0 a 3.0 barias, un volumen de aire del proceso de 636.32 a 874.94 mVminuto (1600 a 2200 cfm) y una velocidad de rocío de adición de agua de 600 a 900 ml/minuto. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona un proceso en lecho fluidizado en donde el contenido de humedad es controlado para dar granulos con un nivel de humedad en el intervalo de 1.5 a 15%.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona los granulos con un nivel de humedad en el intervalo de 1.5 a 15%, preferentemente de 3 a 10%, más preferentemente 4 a 8%. Preferentemente, el nivel de humedad en el lecho fluidizado conduce a granulos que tienen un nivel de humedad en el intervalo de 3 a 10%. Más preferentemente el nivel de humedad en el lecho fluidizado conduce a granulos que tienen un nivel de humedad en el intervalo de 4 a 8%. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona un proceso en lecho fluidizado en donde la presión del aire de atomización está en el intervalo de 0.5 a 3.5 barias, por ejemplo 1.0 a 3.0 barias. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación granular que comprende el "agente" y un aglutinante libremente o muy soluble en agua mediante un proceso en lecho fluidizado en donde el nivel de humedad en los granulos antes del secado está en el intervalo de 1.5 a 15%. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona una formulación granular que comprende el "agente" y un aglutinante libremente o muy soluble en agua, producido mediante un proceso en lecho fluidizado en donde la presión del aire de atomización está en el intervalo de 0.5 a 3.5 barias, por ejemplo 1.0 a 3.0 barias.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación granular que comprende el "agente" y un aglutinante libremente o muy soluble en agua, en donde los granulos tienen un intervalo de densidad aparente de 0.15 g/ml hasta 0.60 g/ml y un intervalo de densidad por golpeteo de 0.20 g/ml hasta 0.70 g/ml y 80% de los granulos están en el intervalo de tamaño de 75 a 850 micrómetros; producidos mediante un proceso en lecho fluidizado. Preferentemente, la presente invención proporciona una formulación granular que comprende Seroquel® y maltodextrina, en donde los granulos tienen un intervalo de densidad aparente de 0.15 g/ml hasta 0.60 g/ml y un intervalo de densidad por golpeteo de 0.20 g/ml a 0.70 g/ml y 80% de los granulos están en el intervalo de tamaño de 75 a 850 micrómetros, producidos mediante un proceso en lecho fluidizado . Preferentemente, la formulación contiene un endulzante o endulzantes para mejorar su sabor. Los endulzantes apropiados incluyen aspartame, MagnaSweet®, sucrosa, sacarina, ciclamato de sodio y acesultame potásico. Los endulzantes preferidos son aspartame y MagnaSweet®. Otros excipientes tales como agentes suspensores que son compatibles con el "agente" podrían ser agregados a la formulación para incrementar el espacio de tiempo que la formulación permanece como una suspensión en el medio acuoso. Los ejemplos de agentes suspensores incluyen glicolato de almidón de sodio, almidón, goma de guar y povidona. No obstante, se encuentra que la formulación se disuelve o permanece notablemente bien suspendida sin la necesidad de agentes suspensores o espesantes, y esto forma otro aspecto más de la invención. Por ejemplo, la formulación granular de 25 mg descrita en los Ejemplos siguientes forma sorprendentemente una solución en 30 ml de agua en aproximadamente 15-20 segundos. La formulación granular de 150 mg descrita en los Ejemplos siguientes forma una suspensión en 30 ml de agua en aproximadamente 10 segundos con una agitación suave y permanece como una suspensión por aproximadamente 10 minutos. Ésta puede ser fácilmente resuspendida con agitación suave en cuestión de segundos. Sorprendentemente, no solamente un agente suspensor no es en general necesario, sino también se ha descubierto que el agente suspensor típico, goma de xantano, es en general inadecuado como agente suspensor en las formulaciones de la presente invención. Preferentemente, la formulación no incluye un agente suspensor. De igual modo, los surfactantes que son compatibles con el "agente", tales como los polisorbatos, monooleato de glicerilo y esteres de sorbitán, pueden ser agregados a la formulación, pero se ha encontrado que la formulación granular funciona bien sin la necesidad de ellos. Preferentemente, la formulación no incluye un surfactante . Preferentemente, la presente invención proporciona una formulación granular que consiste de 11- [4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil] dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un aglutinante libremente o muy soluble en agua y un endulzante, en donde los granulos tienen un intervalo de densidad aparente de 0.15 g/ml hasta 0.60 mg/ml y un intervalo de densidad por golpeteo de 0.20 g/ml a 0.70 g/ml, y 80% de los granulos están en el intervalo de tamaño de 75 a 850 micrómetros. En un aspecto preferido la 11- [4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil] dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepina está en la forma de una sal de fumarato. Los granulos de la presente invención son fácilmente disueltos o suspendidos en medios acuosos. El medio acuoso no es necesariamente agua, sino que incluye sustancias con un contenido de agua suficiente, por ejemplo jugos de fruta/vegetales, salsas o purés tales como postres. Preferentemente, el pH de la solución/suspensión resultante está entre pH 4 y pH 9. Más preferentemente, el pH de la solución/suspensión resultante está entre pH 5 y pH 6.
En otro aspecto, la invención se refiere a una formulación granular como se define anteriormente ya sea disuelta o suspendida en medios acuosos. La dosis del compuesto de la presente invención que se administra necesariamente variará de acuerdo a los principios bien conocidos en la técnica, tomando en cuenta la ruta de administración, la duración del tratamiento, la severidad de la condición psicótica, el tamaño y la edad del paciente, la potencia del componente activo y la respuesta del paciente a éste. Una cantidad de dosis ejfectiva del componente activo puede de este modo ser fácilmente determinada por el médico después de una consideración de todos los criterios, y utilizando su mejor juicio a nombre del paciente. En general, el compuesto será administrado a un animal de sangre caliente (tal como un ser humano) de modo que es recibida una dosis efectiva, en general una dosis diaria en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal. Por ejemplo, cuando se administra oralmente, ésta es en general administrada en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal. Preferentemente, el compuesto de la presente invención es administrado en una potencia de aproximadamente 25, 50, 100, 125 ó 150 mg.
Será aparente para aquellos expertos en la técnica que la formulación puede ser coadministrada con otros agentes terapéuticos o profilácticos y/o medicamentos que no son médicamente incompatibles con ésta. El compuesto de la presente invención en general no muestra ninguna indicación de sobretoxicidad en animales de prueba de laboratorio, a varios múltiplos de la dosis efectiva mínima del ingrediente activo. De acuerdo a otro aspecto más de la invención, se proporciona una formulación granular como se define anteriormente, para el uso como un medicamento. De acuerdo a otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de la psicosis, especialmente la esquizofrenia, mediante administración de una cantidad efectiva de una formulación granular como se define anteriormente, a un mamífero en necesidad de tal tratamiento. La invención es además ilustrada por los siguientes Ejemplos no limitantes, en los cuales las temperaturas son expresadas en grados Centígrados. El "agente" puede ser preparado como se describe en las Patentes Europeas publicadas EP-240,228 ó 282,236 así como en la Patente de los Estados Unidos No. 4,879,288.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Se prepararon dos formulaciones de diferente potencia. La primera contenía 25 mg de la base libre de quetiapina (la formulación de 25 mg) y la segunda de 150 mg de la base libre de quetiapina (la formulación de 150 mg) . La composición de las formulaciones se muestra enseguida:
El fumarato de quetiapina es equivalente a 86.8% de la base libre de quetiapina. El agua purificada se roció en una cantidad suficiente y de una manera para proporcionar granulos con un contenido de humedad de 5.6%. La maltodextrina puede ser adquirida como Maltrin M-100 de, por ejemplo, Grain Processing Corporation.
MagnaSweet 135® puede ser adquirida de MAFCO Worldwide Corporation- Las formulaciones fueron preparadas utilizando tecnología en lecho fluidizado. Un procesador en lecho fluidizado Glatt GPCG-60 es utilizado a una escala de 15 kg y de 50 kg. Un procesador de lecho fluidizado Glatt GPCG-300 es utilizado a una escala de 225 kg. El procesador en lecho fluidizado fue configurado para la granulacióOn en lecho fluidizado de rocío superior como se muestra enseguida:
Aparato Glatt GPCG-60 Glatt GPCG-300
Bomba de Agua Peristáltica Peristáltica
Punto de Roció del Aire de 10°C 10°C Entrada Tamaño de Compuerta 1.2 mm 1.5 mm Número de Compuertas en la 3 6 Cabeza de Roció Altura de la Boquilla #4 #4 Tamiz del Fondo Malla 100 Malla 100 Modo de Agitación GPCG GPCG Intervalo de Agitación 30 segundos 60 segundos
Duración de la Agitación 3 segundos 5 segundos
Se utilizaron las siguientes condiciones de procesamiento :
Glatt GPCG-300
Todos los ingredientes fueron agregados al perol granulador de lecho fluidizado. El material fue luego fluidizado. Después de aproximadamente 2 a 3 minutos, se roció agua (186 ml por 1 gramo de componentes) dentro de la cámara de expansión. El tiempo de procesamiento total para cada lote fue menor de una hora.
Datos generados utilizando la muestra de 100 gramos procesada por 5 minutos en el aparato con agitación de tamiz Tyler.
2 La humedad fue determinada utilizando un Balance de
Humedad Computrac ajustado a 105 C. 3 Fin del Rocío. Nivel de humedad de los granulos después del secado.
Ejemplo 2
Las formulaciones del Ejemplo 1 anterior son llenadas en sacos de una manera convencional.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (17)
1. Una formulación granular que comprende 11- [4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil] dibenzo [b, f] [1,4]- tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un aglutinante libremente o muy soluble en agua, caracterizada porque los granulos tienen un intervalo de densidad aparente de 0.15 g/cm3 a 0.60 g/cm3, y un intervalo de densidad por golpeteo de 0.20 g/cm3 hasta 0.70 g/cm3, y 80% de los granulos están en el intervalo de tamaño de 75 a 850 micrómetros.
2. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la 11- [4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil] dibenzo [b, f] [1,4] tiazepina está en la forma de una sal de fumarato.
3. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1 o de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el aglutinante libremente o muy soluble en agua comprende maltodextrina, manitol, xilitol, almidón pregelatinizado, sucrosa o poli [1- (2-oxo-l-pirrolidinil) etileno] .
4. Una formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el aglutinante es maltodextrina .
5. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el intervalo de densidad aparente es de 0.26 g/cm3 hasta 0.400 g/cm3 y el intervalo de densidad por golpeteo es de 0.342 g/cm3 a 0.500 g/cm3.
6. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque comprende además un endulzante.
7. Una formulación granular que consiste de 11- [4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil] dibenzo [b, f] [1,4]-tiazepina s una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un aglutinante libremente o muy soluble en agua, y un endulzante, caracterizada la formulación porque los granulos tienen un intervalo de densidad aparente de 0.15 g/cm3 hasta 0.60 g/cm3 y un intervalo de densidad por golpeteo de 0.20 g/cm3 hasta 0.70 g/cm3 y 80% de los granulos están en el intervalo de tamaño de 75 a 850 micrómetros.
8. Una formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque 11- [4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil] dibenzo [b, f] [1,4] tiazepina está en la forma de una sal de fumarato.
9. Una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el nivel de humedad en los granulos está entre 1.5 y 15%.
10. Una formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada "porque el nivel de humedad en los granulos está entre 4 y 8%.
11. Un proceso para la preparación de una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado el proceso porque comprende: i) la fluidización de uno o más componentes sobre un lecho de aire en un lecho fluidizado; ii) la adición, al lecho fluidizado, de agua que contiene opcionalmente uno o más componentes; iii) el secado.
12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la 11- [4- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -1-piperazinil] dibenzo [b, f] [1, 4] tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un aglutinante libremente o muy soluble en agua son fluidizados sobre un lecho de aire.
13. Una formulación granular de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es para el uso en un método de tratamiento terapéutico de un paciente en necesidad del mismo.
14. Él" uso de una ' formulación granular de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como psicosis, en particular esquizofrenia.
15. Un método para el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central, tales como la psicosis, en particular esquizofrenia, caracterizado el método porque comprende la administración de una cantidad efectiva de una formulación de conformidad con la reivindicación 1 a un paciente en necesidad de la misma.
16. Un equipo, caracterizado porque comprende: i) una formulación granular como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; ii) un medio acuoso; iii) opcionalmente, las instrucciones para el uso de modo que los granulos pueden ser disueltos o suspendidos en el medio acuoso para la administración.
17. Un saco que contiene una formulación granular de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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