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MXPA02000753A - Inhibidores de transporte de fosfato. - Google Patents

Inhibidores de transporte de fosfato.

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Publication number
MXPA02000753A
MXPA02000753A MXPA02000753A MXPA02000753A MXPA02000753A MX PA02000753 A MXPA02000753 A MX PA02000753A MX PA02000753 A MXPA02000753 A MX PA02000753A MX PA02000753 A MXPA02000753 A MX PA02000753A MX PA02000753 A MXPA02000753 A MX PA02000753A
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MX
Mexico
Prior art keywords
benzamide
bromophenyl
bromo
group
chlorophenyl
Prior art date
Application number
MXPA02000753A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Weinstock
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
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Abstract

Se describen N-ari 1-2-sulfonamidobenzamidas, utiles para el tratamiento de insuficiencia renal cronica y enfermedad osea uremica.

Description

INHIBIDORES DE TRANSPORTE DE FOSFATO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención implica el tratamiento de falla renal crónica, enfermedad urémica ósea y enfermedades relacionadas mediante la inhibición de la retención de fosfato por ciertas N-aril-2- • sulfonamidobenzamidas. 10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Cuando los ríñones están dañados, los mecanismos adaptativos • implicados en el restablecimiento de la homeostasis pueden llevar a lesión adicional y a una progresión inexorable hasta enfermedades renales de etapa 15 terminal (ESRD) (Hostetter et al, Am. J. Physiol. 241 :F93 (1981)). ESRD afecta a más de 270,000 pacientes en los estados unidos. Mientras que el uso de diálisis y de transplante de riñon ha mejorado dramáticamente la relación de supervivencia de los pacientes con ESRD, una variedad de problemas han aparecido en estos pacientes lo cual complica su manejo a largo plazo. Los 20 contribuyentes tempranos y principales a la morbidez de los pacientes con ESRD son anormalidades en el metabolismo mineral y óseo inducida por una pérdida progresiva de la función secretoria renal. Entre otros factores, la retención de fosfato (Pi) ha sido identificado que desempeña un papel principal en la progresión de la falla renal y en la generación de hiperparatiroidismo secundario (HPTH) y enfermedad urémica ósea. La evidencia que implica un papel para la retención de Pi en la progresión de la falla renal crónica (CRF) ha venido principalmente de estudios en animales experimentales. Ibels et al, N. Engl. J. Med. 298: 122- 126, (1978), primeramente demostró en un modelo en rata de CRF que la restricción de Pi en la dieta prevenía el deterioro de la función renal como se evaluó mediante la estabilización o mejoría de los niveles de creatínina de suero, proteinuria reducida, histología mejorada y mortalidad reducida. Hallazgos similares se obtuvieron en un modelo de rata con nefritis nefrotóxica en suero (Karlinsky et al, Kindney Int. 17:293-302 (1980)). Sin embargo, estos estudios fueron criticados con base en que la dieta baja en Pi está asociada con una toma disminuida de alimento y por lo tanto la toma de proteína la cual por sí misma puede reducir la progresión de CRF. Por lo tanto, Lumlertgul et al, Kidney Int. 29:658-666, (1986) colocó a las ratas nefrectomizadas 5/6a en una dieta normal con Pi pero a un grupo le dio un enlazador de Pi. Todas las ratas se alimentaron en pares y tuvieron tomas calóricas similares, de proteínas, carbohidratos, vitaminas y minerales. Tanto en la semana 6 como a la 12 las ratas que ingirieron el enlazador de Pi mostraron una excreción de proteína menor, nivel de creatinina en suero menor, menor contenido de calcio renal y menor cicatrización histológica que las ratas que no recibieron el enlazador de Pi. Este estudio demostró inequívocamente que la restricción de Pi en la dieta puede tener efectos benéficos sobre la progresión de CRF independientemente de la toma calórica y de proteína en animales experimentales. Además de los efectos benéficos de la restricción de P¡ en la dieta sobe la progresión de CRF discutido anteriormente, se ha encontrado evidencia de que el exceso de Pi en la dieta puede acelerar la progresión de CRF. Varios estudios en modelos de rata de CRF (Kleinknecht et al, Kidney Int. 5:534-541 , (1979); Haut et al, Kidney Int. 17:722-731 , (1980); Giménez et al, Kidney Int. 22:36-41 , (1982)) han mostrado que las dietas altas en Pi llevan a un deterioro más rápido en la función renal como se evaluó mediante los niveles de creatinina en suero y la severidad de lesiones histológicas. Alguna evidencia también sugiere que la restricción de Pi en la dieta puede disminuir la progresión de CRF en pacientes. Maschio et al, Kidney Int., 22:371-376, (1982) y Maschio et al, Kidney Int., 24:S 273-S 277, (1983) colocaron pacientes con insuficiencia renal media o moderada con dietas restringidas en proteína y Pi por más de 76 meses. Ellos encontraron que la relación de declinación en las funciones renales se disminuyó en el grupo con dieta restringida que en el grupo control, especialmente en pacientes con CRF moderada. Barsotti et al., Kidney Int. 24:S278-S284, (1983) y Barsotti et al., Clin. Nephrol. 21 :54-59, (1984) colocar una a pacientes CRF ya sea con una dieta baja en proteínas o con una dieta baja en proteína- baja en P¡ y encontraron que la relación de declinación en las funciones renales disminuyeron después de la institución de restricciones dietéticas en ambos grupos. De manera importante, ellos también observaron una velocidad de declinación más lenta en los pacientes que tuvieron dieta baja en proteína-baja en Pi en comparación con la dieta baja en proteína sola. En un estudio de 4 niños colocados con una dieta baja en Pi los niveles de creatinina en suero fueron de la mitad durante los 6 meses de la dieta restringida en comparación con un período similar con una dieta normal (McCrory et al, J. Pediatr. 111:410-412, (1987). Además, la velocidad de crecimiento en estos niños se incremento significativamente con la dieta baja en Pi en comparación con el período control. Otros estudios sobre humanos (Barrientos et al, Electrolyte Metab. 7:127-133, (1982); Ciadrella et al, Nephron 42:196-199, (1986); Gin et al, Metabolism 36:1080-1085, (1987)), principalmente de corta duración, han fallado para obtener un efecto de la restricción de Pi durante el transcurso de CRF. Sin embargo, la mayoría de los estudios animales discutidos anteriormente junto con los estudios de humano menos bien controlados sugieren que la restricción dietética de Pi es benéfica al disminuir la velocidad de progresión de CRF, especialmente en insuficiencia renal media o moderada. Los mecanismos mediante los cuales un exceso de Pi lleva a un incremento en la velocidad de falla renal se desconocen. Sin embargo, la mayoría de las evidencias apoyan una interacción entre Pi y la acumulación de Ca2+ celular. En el riñon con lesión una elevación en la carga de filtrado de Pi junto con una reducción en la reabsorción secundaria de Pi a niveles elevados de hormona paratiroidea (PTH) resultan un incremento de la concentración de Pi en el fluido tubular. Esto lleva a un flujo transepitelial incrementado de Ca2+ y a niveles celulares elevados de Ca2+ que resultan en una lesión celular inducida por Ca2+ (Borle et al., Endocrinology 102:1725- 1732, (1978). Alternativamente, o además, la precipitación de calcio-fostato puede ocurrir resultando en una calcificación renal y nefrocalcinosis (Lau, K., Kidney Int. 36:918-937, (1989)). Finalmente, Shapiro et al., Am. J. Physiol. 258:F183-F188, (990) sugirió que el hipermetabolismo renal normalmente asociado con el modelo nefrectomizado 5/6a de CRF en ratas puede contribuir a la progresión de CRF en este modelo. Por lo tanto, la restricción de Pi en la dieta reduce el consumo de oxígeno renal por 50% y reduce las concentraciones de Pi intracelular sin alterar las concentraciones del estado estacionario de ATP como se evaluó por 31P-RMN en este modelo. La falla renal crónica (CRF) afecta a más de 270,000 pacientes en los estados unidos solamente y los costos tienen una estimación de $6.8 mil millones en los costos de cuidado a la salud anuales. Los contribuyentes tempranos y principales a la morbidez de pacientes con CRF son anormalidades en el metabolismo de electrolitos y en el metabolismo óseo inducido por la pérdida progresiva de función excretora renal. La retención de fosfato (Pi) se ha identificado como que desempeña un papel principal en la progresión de Pi y en el desarrollo de la enfermedad urémica ósea. Los estudios en la literatura han mostrado que la restricción de Pi en la dieta disminuye la progresión de CRF en los modelos animales y en los estudios con pacientes pequeños; disminuye los niveles elevados de PTH en plasma en modelos anímales con CRF y en pacientes; e incrementa los niveles circulantes de 1,25 (OH)2 vitamina D y la absorción de Ca2+ intestinal. Por lo tanto, la inhibición del transporte de Pi mediante el intestino y el riñon se considera benéfico para disminuir la velocidad de progresión de CRF y la enfermedad urémica ósea. Por lo tanto, la inhibición del transporte de Pi mediante el intestino y el riñon es benéfico para disminuir la velocidad de la progresión de CRF y la enfermedad urémica ósea. Consecuentemente, existe una necesidad para encontrar medios alternativos para reducir la retención de fosfato, en mamíferos, además de la restricción dietética de fosfato para el tratamiento de enfermedades renales, y enfermedades urémicas óseas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención implica métodos novedosos para utilizar N-aryl-2-sulfonamidobenzamidas como inhibidores del transporte de fosfato para la inhibición selectiva del transporte de Pi en el riñon y/o el intestino como un tratamiento terapéutico en la falla renal crónica y en la enfermedad urémica ósea. iiAJJutattihttMi??Mimiiau. - „**. _ . .. ^ ^ _e , . ..>. .. , , M. ,.„ ^... ,A„_ ........ . . „^. . ..j .ÍJ AJ Í.J DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención implica el uso de inhibidores de transporte de fosfato, para el tratamiento de falla renal crónica, y enfermedades urémicas óseas, así como otras enfermedades relacionadas, tales como hiperfosfatemia, metabolismo de vitamina D, e hiperparatiroidismo secundario ocasionado por la retención de fosfato. Preferiblemente, los inhibidores para el uso en la presente son aquellos que selectivamente inhiben el transporte de Pi dependiente de Na+ en los tejidos, preferiblemente tejido renal e intestinal, a partir de varias especies, incluyendo la humana. La presente invención se refiere al uso de compuestos que son inhibidores del transporte de fosfato dependiente de sodio, los cuales están representados por la siguiente formula (I): ( donde: R-i y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, acilo, aroilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, carboxí, carboalcoxí, carbamilo, alquilcarbamilo, arilcarbamilo, ciano, alcoxi, hidroxilo, fenilazo, amino, nitro, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, acilamino, aroilamino, alquiltio, ariltio, alquilsufinilo, arilsulfinilo, arilalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arílsulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfamilo, arilsulfonamido, y alquilsulfonamido; o la porción Ri y/o R2 representan un elemento de fusión que forman un benzotiofeno, naftaleno, quinolino, o ¡soquinolino con el anillo que este sustituye; o (R-?)n y/o (R2)m y el anillo que este sustituye representa un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste de tiofeno, furano, piridina, pirimidina, y pirazina, y análogos benzo de los mismos; y R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, R-i arilo y R-i aralquilo, y heterociclos sustituidos R-i seleccionados a partir del grupo que consiste en tiofeno, furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, y tiazol, y análogos benzo de los mismos. Como se utiliza en la presente, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido unido junto medíante enlaces carbono- carbono sencillos. Los sustituyentes alquilo preferidos son como se indica a lo largo de la invención. El grupo hidrocarburo alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado. Como se utiliza en la presente, "arílo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema pi-electrón conjugado, que contiene mas de 2 conjugados o sistemas de anillos fusionados. "Arilo" incluye arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y grupos biarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes arilos preferidos son como se indican a lo largo de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o mas átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas u ópticamente activas. Todos estos compuestos y los diastereómeros se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos incluyen, pero no se limitan a: N-fenil-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Methoxi-N-(3-trifluorometilfenil)-2-(4-clorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3,3,3-trifluoroetilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloro-2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloropropilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-metoxifenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Clorofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-2-(3,3,3-trifluoroetilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-5-cloro-2-(3-cloro-2- fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Clorofenil)-2-(3,4-diclorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-2-(2-tienilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-2-(2-metosicarbonil-3- tienilsulfonamido)benzamida; N-(3,4-Diclorofeníl)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzam¡da; N-(4-Clorofenil)-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-clorofenil)-2-(3,4- diclorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-2-(fenilsulfonamido)benzamida y 5-Metoxi-N-(4-clorofenil)-2-(3- trifluorometilfenílsulfonamido)benzam¡da; Las sales farmacéuticamente aceptables para uso cuando los grupos básicos están presentes incluyen sales de adición acidas tales como aquellas que contienen sulfato, hidrocloruro, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metansulfonato, etansulfonato, benzensulfonato, p-toluensulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse a partir de ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido benzensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciciohexilsulfámico, ácido fumárico, y ácido quínico. Las sales farmacéuticamente aceptables también ¡ncluyen sales de adición básicas tales como aquellas que contienen benzatina, 5 cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio alquilamina, y zinc, cuando los grupos funcionales ácidos, tales como el ácido carboxílico o el • fenol están presentes. La presente invención provee compuestos de formula (I) 10 anteriormente mencionados los cuales pueden prepararse utilizando formulas estándares. Una estrategia general para preparar los compuestos preferidos descritos en la presente puede llevarse a cabo como se describe en esta sección. Utilizando los protocolos descritos en la presente como un modelo, un experto en la técnica puede fácilmente producir otros compuestos de la 15 presente invención. Con manipulación apropiada y protección de cualquier funcionalidad química, la síntesis de los compuestos remanentes de formula (I) se logra mediante métodos análogos aquellos anteriormente mencionados y aquellos descritos en la sección experimental. 20 ESQUEMA 1 Con el objeto de utiliza un compuesto de fórmula (I) o una sal 15 farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de humanos u otros mamíferos, este se formula normalmente de conformidad con la practica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Los presentes compuestos pueden administrarse por rutas diferentes incluyendo administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, • 20 intramuscular, oral, tópica (transdermal), o transmucosal. Para la administración sistémica, la administración oral se prefiere. Para la administración oral, por ejemplo, los compuestos pueden formarse dentro de formas de dosis orales convencionales tales como cápsulas, tabletas, y preparaciones líquidas tales como jarabes, elixires, y gotas concentradas. Alternativamente, la inyección (administración parenteral) puede utilizarse, por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, y subcutánea. Para la inyección, los compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas, preferiblemente, en reguladores de pH o soluciones fisiológicamente compatibles, tales como solución salina, solución de Hank o Ringer. Además, los compuestos pueden formularse en forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes de uso. Las formas liofilizadas también puede producirse. La administración sistémica también puede ser mediante medios transmucosales o transdermales. Para la administración transmucosal o transdermal, los penetrantes apropiados a la barrera hacer premiada se utiliza en la formulación. Dichos penetrantes generalmente se conocen en la técnica, incluyen, por ejemplo, administración transmucosal, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, los detergentes pueden utilizarse para facilitar la permeación. La administración transmucosal, por ejemplo, puede ser a través de aspersiones nasales, supositorios rectales, o supositorios vaginales. Para la administración tópica, los compuestos de la invención pueden formularse en ungüentos, pomadas, geles, o cremas, como se conoce generalmente en la técnica. Las cantidades de diversos compuestos hacer administrados pueden determinarse mediante procedimientos estándares que toman en mmJ*k*Aémm»*»m4 ~t .«. m?~mt. * .^?*m . . . _ .„ . , „.» J.t » . „ ,. ^ „ „. fe,.,, .. ^ «, ^ . ,»^rf t l | l cuenta factores tales como el IC50, EC50, del compuesto, la vida medía biológica del compuesto, la edad, tamaño y peso del paciente, la enfermedad o trastorno asociado con el paciente. La importancia de estos y otros factores hacer considerados se conocen por los expertos en la técnica. Las cantidades administradas también dependen de la ruta de administración y el grado de biodisponibilidad oral. Por ejemplo, para los compuestos con baja biodisponibilidad oral, dosis relativamente altas tendrán que ser administradas. Preferiblemente la composición está en una forma de unida de dosis. Para la aplicación oral, por ejemplo, una tableta, o cápsula puede administrarse, para la aplicación nasal, una dosis de aerosol medida puede administrarse, para la aplicación transdermal, una formulación tópica o parche puede administrarse y para la administración transmucosal, un parche bucal puede administrarse. En cada caso, la dosificación es tal que el paciente pueda administrar una dosis particular. Cada unidad de dosis para administración oral contiene adecuadamente de 0.01 a 500 mg/kg, y preferiblemente de 0.1 a 50 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como una base libre. La dosis diaria para rutas parenterales, nasales, de inhalación oral, transmucosales o transdermales contienen adecuadamente de 0.01 mg a 100 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I). Una formulación tópica contiene adecuadamente de 0.01 a 5.0% de un compuesto de fórmula (I). El ingrediente activo puede administrarse a partir de f.j •«a&A JgA si -,. 1 a 6 veces por día, preferiblemente una vez, sufíciente para exhibir la actividad deseada, como es fácilmente aparente a un experto en la técnica. Como se utiliza en la presente, "tratamiento" de una enfermedad incluye, pero no se limita a prevención, retardo y profilaxis de la enfermedad. 5 La composición de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables las cuales están activas cuando se dan oralmente pueden formularse como jarabes, tabletas, cápsulas y pastillas. Una formulación en • jarabe generalmente consistirá de una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido por ejemplo, etanol, aceite de cacahuate, aceite de 10 olivo, glicerina o agua con una gente saborizante o colorante. Cuando la composición está en la forma de una tableta, cualquier vehículo farmacéutico rutinariamente utilizado para preparar formulaciones sólidas puede utilizarse. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, térra alba, talco, gelatina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sucrosa. Cuando la 15 composición está en la forma de una cápsula, cualquier encapsulación rutinaria es adecuada, por ejemplo, utilizando los vehículos anteriormente mencionados en una cápsula de cubierta dura de gelatina. Cuando la composición está en la forma de una cápsula de cubierta suave de gelatina ^ cualquier vehículo farmacéutico rutinariamente utilizado para preparar 20 dispersiones o suspensiones puede considerarse, por ejemplo gomas acuosas, celulosa, silicatos o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina suave.
Las composiciones parenterales típicas consisten de una solución o suspensión de un compuesto o sal en un vehículo estéril acuoso o no acuoso que opcionalmente contiene un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite araquis o aceite de sésamo. Las composiciones típicas para inhalación está en la forma de una solución, suspensión o emulsión que puede administrase como un polvo seco o en la forma de un aerosol utilizando un propelente convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo el cual está activo cuando se administra de esta manera, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo glicoles poliméricos, gelatinas, mantequilla de cocoa u otras ceras vegetales o grasas de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos. Las formulaciones típicas dermales y transdermales comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, ungüento, loción o pasta o están en la forma de una plasta medicada, parche o membrana. Preferiblemente la composición está en una forma de dosis unitaria, por ejemplo una tableta, cápsula o dosis medida de aerosol, de manera que el paciente pueda administrar una sola dosis.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención se administran de conformidad con la presente invención. La inhibición de transporte de fosfato dependiente de sodio se 5 determina por la capacidad del compuesto prueba para inhibir la toma de fosfato inorgánico marcado con radioactividad a las células de túbulo proximal. Las células apropiadas a partir de humanos, conejos, o ratas pueden utilizarse • Preparación celular y ensayo de toma de fosfato 10 Las células del túbulo proximal de conejo se aislaron y cultivaron de conformidad con el procedimiento de Sakhrani, L. M. Et al., am. J. Physiol. 246:F757-F764, (1984) cuya descripción se incorpora en la presente como • referencia en su totalidad. La célula del túbulo proximal de humano se obtuvieron a partir de Cionetics (San Diego, CA) y se crecieron de 15 conformidad con las instrucciones del abastecedor. Al día del experimento, las células se cosecharon de los platos de cultivo con EDTA 0.5 mM en regulador de pH salino de fosfato. Las células se lavaron dos veces en regulador de pH de captura (Véase a continuación) y se equilibraron a 37°C en el mismo regulador de pH por 30 minutos. Las alícuotas de células (100 ul, 0.5 a 1 20 millón de células) se distribuyeron dentro de tubos de ensayo de vidrio. Cincuenta ul de solución fármaco o regulador de pH se añadieron después de 50 ul del regulador de pH de captura que contenía [32P]-K2HPO 100 uM (0.5 a 1 uCi/tubo. Después de varios periodos de tiempo (usualmente 4 minutos) a 37°C, las tomas se detuvieron con 4 ml de solución de paro fría (véase a continuación) y las células se lavaron 3 veces en esta solución mediante centrifugación. Las células concentradas se disolvieron en 0.5 ml de NaOH 1 N y se contó el ^P en un contador de centelleo líquido. La toma de fosfato se expreso como pmol de fosfato/mg de proteína en la célula.
Solución de paro Regulador de pH de captura pH 7.4 Manitol 100 mM NaC1 143 mM NaC1 100 mM Hepes 15 mM Arsenato de Na 10 mM KCl 5.4 mM Hepes 5 mM MgCI2 0.8 mM CaCI2 1.8 mM Glucosa al 0.1% En el sistema de ensayo de célula completa anteriormente mencionado para las células de túbulo proximal de conejo y de humano las células se cosecharon mediante filtración y la toma de ^P se midió. También es posible utilizar ^P en lugar de ^P. Utilizando células del túbulo proximal de humano y IC50 para 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(5-cloro-2- tíenilsulfonamido)benzamida, 5-bromo-N-(4-bromofen¡I)-2-(2- fluorofenilsulfonamido)benzamida, y 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(3- cloropropilsulfonamido)benzamida son 12, 15, y 14 µM respectivamente.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos y las composiciones farmacéuticas que pueden utilizarse en esta invención. Los ejemplos no se pretende que sean limitantes del alcance de esta invención como se definió en la presente anteriormente y como se reclama a continuación.
EJEMPLO 1 N-(4-Bromofenil)-2-amino-5-bromobenzamida Una porción de 11.6 ml de una solución de trimetilaluminio 2.0 M (23.2 mmoles) se añadió a una solución de 4.0 g (23.25 mmoles) de 4-bromoanilina a 0°C. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente por 45 minutos, y luego se enfrió a 0°C. Metil 2-amino-5-bromobenzoato (4.75 g, 23.25 mmoles) se añadió en pequeñas cantidades, y después de que una evolución de gas vigorosa ceso la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción entonces se vertió dentro de 250 ml de 10% al HCl (ocurrió evolución de gas adicional) y el sólido el cual se formó se colecto medíante filtración. El sólido se lavó a su vez con agua y tolueno y luego se secó a temperatura ambiente.
TLC sílice, CHCI3: MeOH 9:1 con una gota de ácido fórmico Rf 0.80-0.90 y RMN fueron idénticas con el de una muestra auténtica. Este es un procedimiento general el cual trabaja con una amplia variedad de ácidos antranílicos aromáticos y heteroaromáticos y análogos de anilina. Una mezcla de 12.1 g (50 mmoles) de anhídrido 5-bromoisatoico, 9.4 g (55 mmoles) de 4-bromoanilina, y 0.2 g (5 mmoles) de NaOH en 150 ml de dioxano se pusieron a reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtro y se concentró bajo vacío. El residuo se cristalizó con la adición de EtOH al 95%. El sólido se colectó mediante la filtración y lavado con etanol. Una muestra purificada mediante cromatografía en capa .í-.Í .?.? .i i .- . i . í . gruesa (sílice, EtOAc al 15% en hexano) dio el compuesto esperado RMN, MS, y el análisis elemental. Un procedimiento similar inició a partir de anhídrido 5-cloroisatoico y 4-bromoanilína dio N-(4-bromofenil)-2-amino-5-clorobenzamida lo cual dio el compuesto esperado RMN, MS, y el análisis elemental.
EJEMPLO 2 5-bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-clorofenilsulfonilamino)benzamida Una solución de N-(4-Bromofenil)-2-amino-5-bromobenzamida (8.64 g, 23.3 mmoles), 4-clorobenzenesulfonil cloruro (4.98 g, 23.6 mmoles) y 7.37 g (93.2 mmoles) en 300 ml de CH2CI2 se dejó asentar a temperatura ambiente por dos días. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó dos veces con 10% HCl, agua, NaHCO3 al 5%, agua y se secó sobre MgSO . La concentración y recristalización a partir de EtOAc al 10% en hexano y el producto el cual fue satisfactorio con RMN, MS, y análisis elemental.
EJEMPLO 3 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4-Bromofenilsulfonilamino) benzamida Una solución de 31.5 mg (85 µmoles) de N-(4-Bromofenil)2-amíno-5-bromobenzamida, 32.5 mg (127.5 µmoles) de 4- .^tto M^t. """'-'•-•*''*-* --"'-'- -««-"•-» -*-*»;- •*.-*-•- bromobencenesulfonil cloruro, y 28 µl (340 µmoles) de piridina en 1 ml de CH2CI2 se agitó por 18 horas. Luego 84.5 mg (382 µmoles) de resina poliamina HL (Nova Biochem, 4.53 mmoles/g) se añadió, la mezcla se agitó por 18 horas, y los sólidos se removieron mediante filtración. La concentración 5 bajo vacío y la purificación mediante preparativa HPLC (C18, 20-95% acetonitrilo- TFA al 0.1 % acuoso) y el producto el cual fue satisfactorio para análisis HPLC-MS. Utilizando procedimientos similares aquellos en los ejemplos 2 y 3, los productos a partir de la reacción 5-bromo-N-(4-bromofenil)-2-(4- 10 clorofenilsulfonilamino)benzamida con los siguientes cloruros de sulfonilo se obtuvieron: 3-clorofenil-, 4-clorofenil-, 3,4-diclorofenil-, 3-cloro-4-fluoro-, 2- fluorofenil-, 2,5-dimetoxifenil-, 3,4-dimetoxífenil-, 4-n-butoxifenil-, 2- trifluorometifenil-, 4-fenilazofenil-, 4-trifluorometílfenil-, 3,5-bis- trifluorometilfenil-, 2-metílfenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 2-naftil-, metano-, 15 trifluorometano-, 2-tienil-, 5-cloro-2-tienil-, 4-bifenilil-, 3-cloropropil-, 4- cianofenil-, 3,5-diclorofenil-, estiríril-, 2-metoxicarbonil-3-tienil-, 4-yodofenil-, 2,6-diclorofeníl-, 4-t-butilfenil-, y 2,2,2-trifluoroeti Los productos dieron resultados satisfactorios para análisis HPLC-MS. Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitadas a patente 20 y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada como referencia en la presente como se establece totalmente a continuación.
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La descripción anterior describe completamente la invención incluyendo modalidades preferidas de la misma. Modificaciones y mejorías de las modalidades específicamente descritas en la presente están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, utilizar la presente invención a su máximo grado. Por lo tanto los ejemplos en la presente se consideran como meramente ilustrativos y no una limitación del alcance de la presente invención en ningún sentido. Las modalidades de la invención en las cuales una propiedad exclusiva o privilegio se reclama se definen a continuación. tl.¿.jl.tj attj.t ..<^T— ffM.»,».^.. -^"«f"^ - - * ..~...J. a»>.>-<?, „. a»^, ., t^b. a^- .. _ i. a. ? -l .

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto de conformidad con la fórmula (I): (I)
A donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, acilo, aroilo, haloalquílo, arilo, heteroarilo, halo, carboxi, carboalcoxi, carbamilo, alquilcarbamilo, 15 arilcarbamílo, ciano, alcoxí, hidroxilo, fenilazo, amino, nitro, alquilamino, arilamino, arilalquílamino, acilamino, aroilamino, alquiltio, ariltio, alquilsufinilo, arilsulfinilo, arilalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, ? sulfamilo, arilsulfonamido, y alquilsulfonamido; o la porción R-. representa un ^ anillo fusionado que forman un benzotiofeno, naftaleno, quinolino, o 20 isoquinolino con el anillo que este sustituye; o (R-?)n y el anillo que este sustituye representa un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste de tiofeno, furano, piridina, pirimidína, y pirazina, y análogos benzo de los mismos; y R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, Ri arilo y Ri aralquilo, y heterociclos sustituidos R-i seleccionados a partir del grupo que consiste en tiofeno, furano, piridina, pirimidina, pirazína, imidazol, y tiazol, y análogos benzo de los mismos, para preparar un medicamento para inhibir el transporte de fosfato dependiente de sodio en un sujeto. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: N-fenil-2-(3- trifluorometilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Methoxi-N-(3-trifluorometilfenil)-2- (4-clorofenílsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(5-cloro-2- 10 tienílsulfonamido)benzam¡da; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3,3,3- trífluoroetilsulfonam¡do)benzam¡da; 5-Bromo-N-(4-Bromofeníl)-2-(3-cloro-2- fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofeníl)-2-(3- cloropropilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(4- metoxifenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2- 15 fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Clorofenil)-2-(2- fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-2-(3,3,3- trifluoroetilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-5-cloro-2-(3-cloro-2- fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Clorofenil)-2-(3,4- diclorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-2-(2- 20 tienilsulfonamido)benzam¡da; N-(4-Bromofenil)-2-(2-metosicarbonil-3- tienilsulfonamído)benzamida; N-(3,4-Diclorofenil)-2-(2- fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Clorofeníl)-2-(3- trifluorometilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-clorofenil)-2-(3,4 diclorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-2- (fenilsulfonamido)benzamida y 5-Metoxi-N-(4-clorofenil)-2-(3 trifluorometilfenilsulfonamido)benzamida.
3.- El uso de un compuesto de conformidad con la fórmula (I): (I) donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, acilo, aroilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, carboxi, carboalcoxi, carbamilo, alquilcarbamilo, arilcarbamilo, ciano, alcoxi, hidroxilo, fenilazo, amino, nitro, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, acilamino, aroilamino, alquiltio, ariltio, alquilsufinilo, arilsulfinilo, arilalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfamilo, arilsulfonamído, y alquilsulfonamido; o la porción Ri representa un anillo fusionado que forman un benzotiofeno, naftaleno, quinolino, o isoquinolino con el anillo que este sustituye; o (R?)n y el anillo que este sustituye representa un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste de tiofeno, furano, piridina, pirimidina, y pirazina, y análogos benzo de los mismos; y R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, R1 arilo y R1 aralquilo, y heterociclos sustituidos R1 seleccionados a partir del grupo que consiste en tiofeno, furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, y tiazol, y análogos benzo de los mismos, para preparar un medicamento para ocasionar una excreción de fosfato y/o inhibir la absorción de fosfato.
4.- El uso de un compuesto de conformidad con la fórmula (I): (I) 10 donde: Ri y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que á^ consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilalquilo, acilo, aroilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, carboxi, carboalcoxi, carbamilo, alquilcarbamílo, arilcarbamilo, ciano, alcoxi, hidroxilo, fenilazo, amino, nitro, alquilamino, 15 arilamino, arilalquilamino, acilamino, aroilamino, alquiltio, ariltio, alquilsufinilo, arilsulfinilo, arilalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, * sulfamilo, arilsulfonamido, y alquílsulfonamido; o la porción Ri representa un j ^ ; anillo fusionado que forman un benzotiofeno, naftaleno, quinolíno, o isoquinolino con el anillo que este sustituye; o (R-?)n y el anillo que este 20 sustituye representa un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste de tiofeno, furano, piridina, pirimidina, y pirazína, y análogos benzo de los mismos; y R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, R-i arilo y Ri aralquilo, y heterociclos sustituidos Ri seleccionados a partir del grupo que consiste en tiofeno, furano, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, y tiazol, y análogos benzo de los mismos, para preparar un medicamento para tratar la falla renal crónica al inhibir el sistema de transporte de fosfato en un mamífero.
5.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde se trata la enfermedad urémica ósea.
6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde se inhibe el transporte de fosfato en el riñon.
7.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde se inhibe el transporte de fosfato en el intestino.
8.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: N-fenil-2-(3-trifluorometilfenilsulfonamido)benzamida; 5-Metoxi-N-(3-trifluorometilfenil)-2-(4-clorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(5-cloro-2-tienilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4- Bromofenil)-2-(3,3,3-trifluoroetilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4- Bromofenil)-2-(3-cloro-2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(3-cloropropilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4- Bromofenil)-2-(4-metoxifenilsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-Bromofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Clorofenil)-2-(2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-2-(3,3,3-trifluoroetilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-5-cloro-2-(3-cloro-2-fluorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Clorofenil)-2-(3,4- ..**?*~*^ . - ...tk?^i^.^ ...^?L^^ll¡Mtc.l..^. ......^^.....^ te» „ .. ..^.A.^,. ^ .^afan?A-.j diclorofenilsulfonamído)benzamida; N-(4-Bromofenil)-2-(2-tienílsulfonamido)benzamída; N-(4-Bromofenil)-2-(2-metosícarbonil-3-tienilsulfonamido)benzamida; N-(3,4-Diclorofenil)-2-(2-fluorofenílsulfonamido)benzamida; N-(4-Clorofenil)-2-(3-trifluorometilfenílsulfonamido)benzamida; 5-Bromo-N-(4-clorofenil)-2-(3,4 diclorofenilsulfonamido)benzamida; N-(4-Bromofenil)-2- (fenilsulfonamido)benzamida y 5-Metoxi-N-(4-clorofenil)-2-(3 trifluorometilfenilsulfonamido)benzamida.
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