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MXPA01012001A - Proceso para preparar metoxiimino-acetamidas. - Google Patents

Proceso para preparar metoxiimino-acetamidas.

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Publication number
MXPA01012001A
MXPA01012001A MXPA01012001A MXPA01012001A MXPA01012001A MX PA01012001 A MXPA01012001 A MX PA01012001A MX PA01012001 A MXPA01012001 A MX PA01012001A MX PA01012001 A MXPA01012001 A MX PA01012001A MX PA01012001 A MXPA01012001 A MX PA01012001A
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MX
Mexico
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formula
compounds
defined above
appropriate
methyl
Prior art date
Application number
MXPA01012001A
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English (en)
Inventor
Peter Gerdes
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from DE10000733A external-priority patent/DE10000733A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
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Abstract

La presente invencion se relaciona a procesos novedosos para preparar metoxiiminoacetamidas.

Description

PROCESO PARA PREPARAR METOXIHMINO-ACE AMIDAS Descripción de la Invención La presente invención se relaciona a procesos novedosos para preparar metoxii ino-acetamidas . Ya se ha descrito un proceso para preparar N-metil- [2- (2-hidroxi) -fenil] -2-metoxiimino-acetamida (cf. EP 0 398 •692 A2) . Sin embargo, los compuestos que se preparan mediante este proceso solamente pueden obtenerse en producciones moderadas. Se ha descubierto que según la parte 1) del proceso, los compuestos de la fórmula (I) en donde R1/ R2, R3 y R4 son idénticos o diferentes e independientemente entre sí, cada una representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, y en cada caso alquilo, alcoxilo, REF: 134052 alquiltiol, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con halógeno, Rs representa alquilo sustituido o no sustituido, R6 representa hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, se obtienen cuando A) según el paso 2) del proceso, los compuestos de la fórmula (IV) , en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, Si se hacen reaccionar, en presencia de un ácido o un intercambiador iónico acídico, con un alcohol de la fórmula (V), R-OH (V) en donde R7 representa alquilo sustituido o no sustituido, y con un compuesto carbonilo, que se aglutina al cloruro de hidroxilamonio que se elimina en la reacción que forma una oxima, para dar los compuestos de la fórmula (VI), en donde R1, R2, R3, R4 y R7 son como se definen anteriormente, y los compuestos resultantes de la fórmula (VI) son ya sea a) según el paso 3) del proceso, hechos reaccionar con una sal de hidroxilamonio, si es apropiado en presencia de un diluyente y es apropiado en presencia de un ácido o un aceptor de ácidos, para dar los compuestos de la fórmula (VII), en donde R1, R2, R3, R4 y R7 son como se definen anteriormente, y los compuestos resultantes de la fórmula (VII) son, según el paso 4) del proceso, hechos reaccionar con un agente alquilante de la fórmula (VIII), R5-X (VIIi; en donde: R5 es como se define anteriormente y X representa halógeno, -O-CO-O R5- ó -0-S02-0- R5, en donde R5 es como se define anteriormente, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de una base, HV&f L t?Aé b) son, según el paso 5) del proceso, hechos reaccionar con una alcoxiamina de la fórmula (IX), R5-0-NH2 (IX) en donde R5 es como se define anteriormente, -o un complejo de adición de ácido de éste-, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de un ácido o un aceptor de ácido, o cuando B) según el paso 6) del proceso, los compuestos de la fórmula ( IV) , en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, se hacen reaccionar con una alcoxiamina de la fórmula (IX), R -O-NH2 (IX) en donde R5 es como se define anteriormente, -o un complejo de adición de ácido de éste-, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de un ácido o un aceptor de ácido, o cuando C) según el paso 7) del proceso, los compuestos de la fórmula (IV) , en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, se hacen reaccionar, en presencia de un ácido o de un intercambiador iónico acídico, con un alcohol de la fórmula (V), R-OH (V) en donde R7 es como se define anteriormente, si es apropiado con la adición de una sal de hidroxilamonio, y los compuestos resultantes de la fórmula (VII), en donde R1, R2, R3, R4 y R7 son como se definen anteriormente, y se hacen reaccionar según el paso 4) del proceso, o cuando D) según el paso 8) del proceso, los compuestos de la fórmula (X) , en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente, y se hacen reaccionar, en presencia de un ácido o de un intercambiador iónico acídico, con un alcohol de la fórmula (V), R7-0H (V) en donde R7 es como se define anteriormente, si es apropiado en presencia de un compuesto carbonilo que se aglutina al cloruro de hidroxilamonio que se elimina en la reacción que forma una oxima, y los compuestos de la fórmula (II) se obtienen según los procesos A) -D) , en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente, y R7 representa un alquilo sustituido o no sustituido, son, si es apropiado sin un aislamiento intermedio de los compuestos de la fórmula (II) (proceso en un solo crisol) , hechos reaccionar según el paso 1) del proceso con una alquilamina de la fórmula (III) , R6-NH2 (III) en donde R6 es como se define anteriormente, si es apropiado en presencia de un diluyente. Además, se ha descubierto que, según la parte 2) del proceso, los compuestos de la fórmula (XI), *toiS* jfefeg - -ás *im¡*,* *&&$ . 7s & : Í¿ i I en donde Z representa cicloalquilo, arilo o heterociclo sustituido o no sustituido, Q representa oxígeno o azufre, Y representa halógeno y R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son como se definen anteriormente, y se obtienen cuando los compuestos de la fórmula (I) se hacen reaccionar según la parte 1) del proceso novedoso, y estos compuestos (I) son E) según el paso 9) del proceso, se hacen reaccionar con los derivados de pirimidina de la fórmula (XII), láÁ' ?íí en donde T1 y T2 son idénticos o diferentes y representan halógeno o -S02-R8, en donde R8 es alquilo, arilo o bencilo, y Y es como se define anteriormente, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de una base, y los compuestos resultantes de la fórmula (XIII), en donde T2, Y, R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son como se definen anteriormente, y se hacen reaccionar, según el paso 10) del proceso, con un compuesto cíclico de la fórmula general (XIV) , Z-Q-H (XIV) en donde Z y Q son como se definen anteriormente, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de un aceptor de ácidos y si es apropiado en presencia de un catalizador, o F) se hacen reaccionar según el paso 11) del proceso con -los compuestos de la fórmula (XV) , en donde Z, Q, T1 e Y son como se definen anteriormente, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de una base.
Más aún, se ha descubierto que los compuestos Z- isoméricos de la fórmula (XI) se isomerizan a compuestos E- iso éricos de la fórmula (XI) cuando los isómeros Z o las mezclas de isómeros E/Z de los compuestos de la fórmula (XI) se someten a tratamiento con ácidos, si es apropiado en un diluyente. La isomerización suministra los isómeros E en buenas producciones. Más aún, se ha descubierto que los compuestos Z-isoméricos de la fórmula (XIII) se isomerizan a compuestos E-isoméricos de la fórmula (XIII) cuando los isómeros Z o las mezclas de isómeros E/Z de los compuestos de la fórmula (XIII) se someten a tratamiento con ácidos, si es apropiado en un diluyente. La isomerización suministra a los isómeros E en buenas producciones. En las definiciones, las cadenas de hidrocarburos saturados e insaturados, tales como el alquilo, alcanedilo, alquenilo o alquinilo, son, incluidos en combinación con los heteroátomos, tales como, por ejemplo, en alcoxilo, alquiltiol o alquilamino, y en cada caso de cadena recta o ramificada, teniendo en particular 4 átomos de carbono. El arilo denota anillos aromáticos, mono- o policíclicos de hidrocarburos, tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antranilo, fenantrilo, preferiblemente fenilo o naftilo, y en particular, el fenilo. 3^ ^ttti t^í tá Generalmente, el halógeno denota flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo, y en particular flúor o cloro. El heterocíclico denota compuestos saturados o insaturados y también aromáticos y cíclicos, en donde por lo menos un miembro del anillo es un heteroátomo, es decir un átomo diferente del carbono. Si el anillo contiene una diversidad de heteroátomos, estos pueden ser idéntico o diferentes. Los heteroátomos preferidos son el oxígeno, nitrógeno o azufre. Si es apropiado, los compuestos cíclicos forman un sistema de un anillo poolicíclico junto con otros anillos carboxílicos o heterocíclicos formando puentes o fusionados. Se da preferencia a los sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos, en particular a los sistemas de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos. El cicloalquilo, denota compuestos carbocíclicos saturados que pueden, si es apropiado, formar un sistema de un anillo policíclico con otros anillos carbocíclicos, fusionados sobre éstos o formando puentes. El halogenoalquilo denota un alquilo parcial o totalmente halogenado. En el caso del halogenoalquilo polihalogenado, los átomos de halógeno pueden ser idéntico •sal *< *fc^.« ttt éftlMtf¿?>ilteAj^fci^^a>^^ MU ¡A «a «¿J.J±Í tj 4. o diferentes. Los átomos preferidos de halógeno son el flúor y el cloro y en particular el flúor. Si el halogenoalquilo también lleva otros sustituyentes, la máxima cantidad de átomos de halógeno posibles se reducen a las valencias libres restantes. Los compuestos según la invención pueden, si es apropiado, estar presentes a manera de mezclas de diferentes formas isoméricas posibles, en particular los esteroisómeros, tales como, por ejemplo E y Z. Lo que se reivindica son tanto los isómeros E como los Z, y cualquiera de las mezclas de estos isómeros. En general, Z representa particularmente: un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que en cada caso se encuentra opcionalmente desde mono- hasta disustituido por halógeno, alquilo o hidroxilo; heterociclilo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo que se sustituye opcionalmente por alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; o fenilo o naftilo, de los cuales cada uno es opcionalmente mono- a tetrasustituido por sustituyentes idénticos o diferentes, en donde los sustituyentes posibles se seleccionan preferiblemente a partir de la siguiente lista: halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxilo, formilo, carboxilo, carbamoilo, tiocarbamoilo; en cada caso el alquilo, hidroxialquilo, oxoalquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, dialcoxialquilo, alquiltiol, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo de cadena recta o ramificada tienen en cada caso de 1 a 8 átomos de carboneen cada caso el alquenilo o alqueniloxilo de cadena recta o ramificada tienen en cada caso de 2 a 6 átomos de carboneen cada caso el halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, halogenoalquiltiol, halogenoalquilsulfinilo o el halogenoalquilsulfonilo de cadena recta o ramificada tienen en cada caso de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 13 átomos idénticos o diferentes de halógeno; en cada caso el halogenoalquenilo o el halogenoalqueniloxilo de cadena recta o ramificada tienen en cada caso de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 11 átomos idénticos o diferentes de halógeno; en cada caso el alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarboniloxilo, ifjásMSkAik ak> ,„,*?m-*„. jaaiéfe *•&& ^M mMk*?J^^^1-7tt3Me jtt. alquenilcarbonilo o alquinilcarbonilo de cadena recta o ramificada tienen de 1 a 6 átomos de carbono en cadenas respectivas de hidrocarburos; el cicloalquilo o cicloalquiloxilo tienen en cada caso de 3 a 6 átomos de carbono; en cada caso el alquileno doblemente unido que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, oxialquileno que tiene 2 ó 3 átomos de carbono o dioxialquileno que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente mono- a tetrasustituido por sustituyentes idéntico o diferentes a partir del grupo que consiste de flúor, cloro, oxo, metilo, trifluorometilo y etilo; o una agrupación A1- N en donde A1 representa hidrógeno, hidroxilo o alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y A2 representa hidroxilo, amino, metilamino, fenilo, bencilo o representa en cada caso alquilo o alcoxilo opcionalmente sustituido con ciano-, hidroxilo-, alcoxi-, alquiltiol-, alquilamino-, dialquilamino- o alquilo o alcoxilo sustituidos por fenilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, o representa alqueniloxilo o alquiniloxilo que tienen en cada caso de 2 a 4 átomos de carbono, y fenilo, fenoxilo, feniltiol, benzoilo, benzoiletenilo, cinnamoilo, heterociclilo o fenilalquilo, fenilalquiloxilo, fenilalquiltiol, o heterociclilalquilo que tienen en cada caso de 1 a 3 átomos de carbono en sus radicales respectivos de alquilo, de los cuales cada uno es opcionalmente mono- a trisustituido en el radical del anillo por halógeno y/o alquilo o alcoxilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Generalmente, R5 representa particularmente metilo o etilo. Generalmente, R6 representa en particular hidróqeno o metilo. Generalmente, R7 representa particularmente metilo. Generalmente, Q representa particularmente oxígeno o azufre. Generalmente, Y representa particularmente flúor, cloro, bromo o yodo. Generalmente, T1 representa particularmente flúor o cloro.
Generalmente, T2 representa particularmente flúor o cloro.
En general, R1, R2, R3 y R4 son idénticos o diferentes e independientemente entre sí, cada uno representa particularmente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, o alquilo, alcoxilo, alquiltiol, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo que tienen en cada caso de 1 a 6 átomos de carbono y en cada caso se sustituyen opcionalmente por 1 a 5 átomos de halógeno. Se da preferencia a las invenciones en donde Z representa ciclopentilo o ciciohexilo, de las cuales, cada una es opcionales mono- a disustituido por flúor, cloro, metilo, etilo o hidroxilo; representa opcionalmente tienilo, piridilo o furilo, sustituido por metilo o etilo; o representa fenilo o naftilo, de los cuales cada uno es opcionalmente mono- a tetrasustituido por sustituyentes idénticos o diferentes, en donde los sustituyentes posibles se seleccionan preferiblemente a partir de la siguiente lista: flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, formilo, carboxilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, metilo, etilo, n- ó i-propilo, n-, i-, s- ó t-butilo, 1-, 2-, 3-, neo-pentilo, 1-, 2-, 3-, 4- (2-metilbutilo) , 1-, 2-, 3- hexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- (2-metilpentilo) , 1-, 2-, 3- (3- metilpentilo) , 2-etilbutilo, 1-, 3-, 4- (2, 2-dimetilbutilo) , 1-, 2- (2,3-dimetilbutilo) , hidroximetilo, hidroxietilo, 3- oxobutilo, metoximetilo, dimetoximetilo, metoxilo, etoxilo, n- ó i-propoxilo, etiltiol, etiltiol, n- ó i-propiltiol, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metiisulfonilo o etilsulfonilo, vinilo, alilo, 2-metilalilo, propen-1-ilo, crotonilo, propargilo, viniloxilo, aliloxilo, 2- metilaliloxilo, propen-1-iloxilo, crotoniloxilo, propargiloxilo; trifluorometilo, trifluoroetilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, difluoroclorometoxilo, trifluoroetoxilo, difluorometiltiol, trifluorometiltiol, difluoroclorometiltiol, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo, metilamino, etilamino, n- ó i- propilamino, dimetilamino, dietilamino, acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dimetilaminocarboniloxilo, dietilaminocarboniloxilo, bencilaminocarbonilo, acriloilo, propioloilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y en cada caso un propanediilo, etileneoxilo, metilenedioxilo, etilenedioxilo de doble enlace, de los cuales cada uno se encuentra opcionalmente mono- a tetrasustituido por sustituyentes idénticos o diferentes a partir del grupo que consiste de flúor, cloro, oxo, metilo y trifluorometilo, o una agrupación A1 en donde A1 representa hidrógeno, metilo o hidroxilo y A2 representa hidroxilo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, fenilo, bencilo o hidroxietilo, y fenilo, fenoxilo, feniltiol, benzoilo, benzoiletenilo, cinnamoilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, benciloxilo, benciltiol, 5 , 6-dihidro-l , 4 , 2-dioxazin-3-ilmetilo, triazolilmetilo, benzoxazol-2-ilmetilo, 1, 3-dioxan-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, dioxol-2-ilo, oxadiazolilo, de los cuales cada uno es opcionalmente mono- a trisustituido en el radical del anillo por un halógeno y/o un alquilo o -±.tm.&*?*iiH*A Zr i ^¡JtW--^AE--.'t'~*^.t..4.-^,.A^ «>.t».¿.l AAiAtla alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Se da preferencia a los compuestos en donde R5 representa metilo. Se da preferencia a los compuestos en donde R6 representa hidrógeno o particularmente metilo. Se da preferencia a los compuestos en donde R7 representa metilo. Se da preferencia a los compuestos en donde Q representa azufre o particularmente oxígeno. Se da preferencia a los compuestos en donde Y representa flúor o cloro. Se da preferencia a los compuestos en donde R1, R2, R3 y R4 son idpenticos o diferentes e independientemente entre sí representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, metilo, etilo, n- ó i-propilo, n-, i-, s- ó t- butilo, metoxilo, etoxilo, n- ó i-propoxilo, metiltiol, etiltiol, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metiisulfonilo o etilsulfonilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, difluoroclorometoxilo, trifluoroetoxilo, difluorometiltiol, difluoroclorometiltiol, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo. En un grupo particularmente muy preferido de los compuestos, Z representa feniio opcionalmente sustituido. En otro grupo muy particularmente preferido de los compuestos, R1 y R3 independientemente entre sí, representan metilo, y particularmente hidrógeno y R2 y R4 representan hidrógeno. Se da una preferencia particular a los compuestos en donde Y representa flúor. Se da preferencia particular a los compuestos en donde Q representa oxígeno. Las definiciones generales o preferidas para los radicales anteriormente mencionadas se aplican tanto para los productos terminales de la fórmula (I) y/o de la fórmula (XI) y también correspondientemente a la materia prima o intermediarios que se requieren en cada caso para la preparación. Las definiciones de radicales que se dan en las combinaciones respectivas o en las combinaciones preferidas de radicales para estos radicales individuales son, -.iiHJ*-.tÍittítktttíi^t.tír7^tt.kt. t¿t ? * BáJ&?¿3fái*?k ékílt^ ^¿S»í?k independientemente de la combinación de los radicales que se dan en cada caso, también reemplazados por cualquiera definiciones de radicales de otras gamas preferidas. Estas definiciones de radicales se pueden combinar entre sí al gusto, es decir, incluyendo combinaciones entre las gamas que se dan de los compuestos preferidos. El compuesto de la fórmula (XI-1, isómero-E) es novedoso e inventivo y también forma parte del tema de la invención. Puede usarse a manera de ejemplo como pesticida.
(XI-1 ,isómero-E) El compuesto de la fórmula (XI-1, isómero-Z) es novedoso e inventivo y forma también parte del tema de la invención. Puede utilizarse a manera de ejemplo como un pesticida.
(XI-1 , isómero-Z) • gs-.A¿»a- - a, ^»AAia^jjj j--^A.¿»?;j»J!»fc-^ .A«j.;'.áJ.A -i. .-* ,-'. - ..ion i lj i La isomerización de los compuestos de la fórmula (XI) preferiblemente se lleva a cabo después de los pasos 10 y 11 de los procesos. Los diluyentes adecuados para llevar a cabo los procesos según la invención son a manera de ejemplo y a manera de preferencia alcoholes, en particular el metanol; éteres, en particular el tetrahidrofurano; o alquilnitrilos, en particular el acetonitrilo. Los diluyentes preferidos para llevar a cabo el paso 1 del proceso son los éteres, en particular el tetrahidrofurano; o alcoholes, en particular el etanol, preferiblemente el metanol. Los diluyentes preferidos para llevar a cabo el paso 12 del proceso son los alcoholes, en particular el metanol, piridina, aqua, o mezclas de éstos. Los diluyentes preferidos para llevar a cabo el paso 3 del proceso son los alcoholes, en particular el metanol; las cetonas dialquilo, en particular la acetona; dialquilformamidas, en particular la dimetilformamida; pirrolidona, o dialquilacetamidas; en particular la dimetilacetamida.
. S??.j?tl Los diluyentes preferidos para llevar a cabo el paso 4 del proceso son los alquilnitrolos, en particular el acetonitrilo. Los diluyentes preferidos para llevar a cabo el paso 5 del proceso son los alcoholes, en particular el metanol, piridina, agua, o mezclas de éstos. Los diluyentes preferidos para llevar a cabo el paso 6 del proceso son los alcoholes, en particular el metanol. Los diluyentes preferidos para llevar a cabo el paso 7 del proceso son los alcoholes, en particular el metanol. Los diluyentes preferidos para llevar a cabo el paso 8 del proceso son los alcoholes, en particular el metanol. Los diluyentes preferidos para llevar a cabo el paso 9 del proceso son los alquilnitrilos, en particular el acetonitrilo, las dialquilcetonas, en particular la acetona, dialquilformamidas, en particular la dimetilformamida, pirrolidona o dialquilacetamidas, en particular la dimetilacetamida. Los diluyentes preferidos para llevar a cabo el paso 10 del proceso son los alquilnitrilos, en particular el acetonitrilo, las dialquilcetonas, en particular la acetona, dialquilformamida, en particular la ..,-..-..¿¿^¿ fe^^^. aüS Jm é .tál-tJ&.A¿?í. •,^,^ .-,>.¿.' , „X i.r-^,7 nS?áÁ,-? \ dimetilformamida, pirrolidona o dialquilacetamidas, en particular la dimetilacetamida. Los diluyentes preferidos para llevar a cabo el paso 11 del proceso son los alquilnitrilos, en particular el acetonitrilo, las dialquilcetonas, en particular la acetona, dialquilformamidas, en particular la dimetilformamida, pirrolidona o dialquilacetamidas, en particular la dimetilacetamida. Los diluyentes adecuados para llevar a cabo la isomerización son todos solventes orgánicos inertes. Preferiblemente, éstos incluyen los hidrocarburos aromáticos, tales como por ejemplo el tolueno o el xileno, esteres, tales como por ejemplo acetato de etilo o n- butilacetato, éteres, tales como por ejemplo terc- butilmetiléter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano, cetonas, tales como por ejemplo acetona, butanona, ciciohexanona o metilisobutilcetona, o alcoholes tales como por ejemplo metanol, etanol, n- ó i-propanol, n-, i- ó t- butanol o mezclas de éstos con agua. Para el propósito de la invención, los ácidos son ácidos relativamente muy concentrados, en particular los ácidos minerales o el gas de cloruro de hidrógeno.
El ácido mineral preferido es el ácido clorhídrico, en particular el gas de cloruro de hidrógeno. Para la isomerización, los ácidos relativamente muy concentrados, en particular se emplean los ácidos minerales o los ácidos sulfónicos, por ejemplo y en particular el ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico y gas de cloruro de hidrógeno. Los intercambiadores iónicos acídicos que se utilizan en los procesos según la invención son preferiblemente los intercambiadores iónicos perfluorados. Los procesos según la invención, si son apropiados, se llevan a cabo en presencia de un aceptor ácido/base adecuado. Los aceptores ácido/base adecuados son todas las bases orgánicas e inorgánicas comunes. Preferiblemente, éstas incluyen carbonatos de metales alcalinotérreos o metales alcalinos, tales como por ejemplo carbonato potásico, bicarbonatos de metales alcalinotérreos o de metales alcalinos, tales como por ejemplo carbonato de potasio, aminas primarias tales como metilamina, aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N, N-dimetilanilina, piridina, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N- dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO) , diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicioundeceno (DBU) , y particularmente preferidos son los acetatos de metales alcalinos en particular el acetato sódico. En el paso 1 del proceso, se da preferencia para utilizar metilamina. En el paso 3 del proceso, se da preferencia para utilizar acetato sódico. En el paso 4 del proceso, se da preferencia para utilizar bicarbonato potásico. En el paso 5 del proceso, se da preferencia para utilizar acetato sódico. En el paso 9 del proceso, se da preferencia para utilizar carbonato potásico. En el paso 10 del proceso, se da preferencia para utilizar carbonato potásico. En el paso 11 del proceso, se da preferencia para utilizar carbonato potásico. Las alcoxiaminas que se utilizan en el paso 5 del proceso, son particularmente metoxiamina y/o sus sales de hidrocloruro. 1 J.A. .. tJ Las alcoxiaminas que se utilizan en el paso 6 del proceso, son particularmente metoxiamina y/o sus sales de hidrocloruro. Cuando se llevan a cabo los procesos según la invención, las temperaturas de la reacción pueden variar dentro de una gama relativamente amplia. En general, los procesos se llevan a cabo en una gama de temperatura desde 0°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla en cuestión, particularmente a temperatura de reflujo. Las reacciones según el paso 1 del proceso se lleva preferiblemente a cabo a una gama de temperaturas de 0°C a temperatura ambiente, particularmente de 5-15 °C. Las reacciones según el paso 2 del proceso se llevan a cabo preferiblemente a una gama de temperaturas desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla en cuestión, particularmente a temperatura de reflujo. Las reacciones según el paso 3 del proceso se llevan a cabo preferiblemente a una gama de temperaturas desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo de la mezcla en cuestión, particularmente a temperatura ambiente.
Las reacciones según el paso 4 del proceso se llevan a cabo preferiblemente en una gama de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla en cuestión, particularmente a temperatura de reflujo. Las reacciones según el paso 5 del proceso se llevan a cabo preferiblemente en una gama de temperaturas desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla en cuestión, en particular a temperatura de reflujo.
Las reacciones según el paso 6 del proceso se llevan a cabo preferiblemente a una gama de temperaturas desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla en cuestión, particularmente a temperatura de reflujo. Las reacciones según el paso 7 del proceso se llevan a cabo preferiblemente en una gama de temperaturas desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla en cuestión. Las reacciones según el paso 8 del proceso se llevan a cabo preferiblemente en una gama de temperaturas desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla en cuestión. tiilrfrH»*-*-' '- -*>*** - jfa.Man, ?, Las reacciones según el paso 9 del proceso se llevan a cabo preferiblemente en una gama de temperaturas desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla en cuestión. Las reacciones según el paso 10 del proceso se llevan a cabo preferiblemente en una gama de temperaturas desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla en cuestión. Las reacciones según el paso 11 del proceso se llevan a cabo preferiblemente en una gama de temperaturas desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla en cuestión. Las reacciones de los procesos según la invención se llevan a cabo bajo una presión atmosférica, bajo una presión elevada o bajo presión reducida, preferiblemente bajo una presión atmosférica. Los compuestos carbonilos preferidos son las dialquilcetonas, particularmente la acetona, aldehidos o ácido glioxílico. Los agentes alquilantes preferidos son los carbonatos, particularmente los dialquilcarbonatos, particularmente preferidos son los dimetilcarbonatos, dialquilsulfatos, y en particular el dimetilsuifato, se da preferencia particular a los haluros de alquilo, particularmente el cloruro de metilo. Los derivados preferidos de pirimidina de la fórmula (XII) en el paso 9) del proceso son la trifluoropirimidina o fluorodicloropirimidina, particularmente la 5-fluoro-4, 6- ficloropirimidina . Se da una preferencia particular para llevar a cabo la parte lA)a) del proceso sin un aislamiento intermediario de los compuestos de las fórmulas (VI), (VII) y (II) (proceso en un solo crisol) . Se da una particular preferencia para llevar a cabo la parte IB) del proceso sin un aislamiento intermedio de los compuestos de la fórmula (II) (proceso en un solo crisol) . Se da una preferencia particular para llevar a cabo la parte ÍC) del proceso sin un aislamiento intermediario de los compuestos de la fórmula (VII) y (II) (proceso en un solo crisol) . Se da preferencia particular para llevar a cabo la parte ID) del proceso sin un aislamiento intermediario de los compuestos de la fórmula (II) (proceso en un solo crisol) .
Se da preferencia particular para llevar a cabo la parte 1 y la parte 2 de los procesos sin aislamiento de los compuestos intermediarios (proceso en un solo crisol) . Las materias primas de la fórmula (IV) que se utilizan para llevar a cabo los pasos 2), 6) y 7) de los procesos se conocen y se pueden preparar por procesos conocidos (cf. Beilstein, E (II) 17, 462; Mameli, G. 56, 768; Chem. Ver. 35 (1902), 1640-1646; Proc. Indian Acad. Sci. Seoc. A (1976) 83A(6) , 238-242) . Algunos de los compuestos de la fórmula (VII) que se requieren como materias primas para llevar a cabo el paso 4) del proceso según la invención se conocen (cf. Gianella; Pigini, FRPSAX, Fármaco Ed. Sci., 28, 1973, 157, 159), y se obtienen mediante una ruta conocida según el paso 7) del proceso a partir de los compuestos de la fórmula (IV), o según el paso 3) del proceso a partir de los compuestos de la fórmula (VI) . Por un lado, los compuestos de la fórmula (VI) que se requieren como materias primas para llevar a cabo el paso 5) de los procesos conocidos se conocen y pueden prepararse mediante procesos conocidos per se, por otro lado, se .. ktí m *. i obtienen mediante una ruta novedosa según el paso 2) del proceso. Los compuestos de la fórmula (IV) que se requieren como materias primas para llevar a cabo el paso 3) del proceso según la invención ya se han descrito en la descripción del paso 5) del proceso. Las materias primas de la fórmula (X) que se utilizan en el paso 8) del proceso en donde R1, R2, R3 y R4 representan hidrógeno y R5 representa metilo, y se mencionan por nombre en EP-398692, las materias primas de la fórmula (X), que se utilizan en el paso 8) del proceso en donde R1, R2, R3 y R4 representan hidrógeno y R5 representa alquilo y se describen bajo la fórmula (VIII) en la página 8 y en la página 14 y en la página 36 en W09746542. También se describen bajo la fórmula (IV) en la página 7 y 8 y en las páginas 17, 19 y 20 en EP-846691. Las materias primas de la fórmula (II) que se utilizan para llevar a cabo el paso 1) del proceso se pueden preparar mediante la parte lAa) del proceso, la parte lAb) del proceso, la parte IB del proceso, la parte ÍC del proceso o mediante la parte ID del proceso al llevar a cabo los pasos del proceso de manera sucesiva o en un proceso en un solo crisol. Las materias primas que se utilizan para llevar a cabo los pasos 9), 10) y 11) del proceso se describen en WO 98/21189. Los compuestos de la fórmula (IX) que se utilizan para llevar a cabo la isomerización se obtienen según la parte 1 y la parte 2 del proceso. Todas las materias primas son productos normalmente comerciales o pueden prepararse a partir de estos procesos simples . El paso 2 del proceso es novedoso y también forma parte del tema de la invención. El paso 3) del proceso según la invención produce los compuestos de la fórmula (VII) : los compuestos de la fórmula (VII) son novedosos e inventivos y forman parte del tema de la invención, excepto para los compuestos de la fórmula (Vil-a) .
»J JtJU! El paso 7) del proceso según la invención produce los compuestos de la fórmula (VII) . Los compuestos de la fórmula (VII) son novedosos e inventivos y forman parte del tema de la invención. Con ayuda del proceso completo (parte 1 del proceso y parte 2 del proceso) , la preparación de los pesticidas conocidos de la fórmula (IX) (cf. WO 98/21189) se mejoran y simplifican de manera considerable. La parte 1 del proceso según la invención sirve para preparar intermediarios importantes de la fórmula (I) y le confiere a estos intermediarios una producción mayor y mejorada. En la parte 2 del proceso según la invención, se puede observar también un incremento en la producción en comparación a los procesos conocidos. Al llevar a cabo la isomerización después de la parte 2 del proceso, en particular después de los pasos 10) y 11) del proceso, se incrementa la proporción del isómero E en la mezcla de isómeros. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, sin embargo, la invención no está limitada por estos ejemplos. . fcMfa EJEMPLOS I. Parte 1) del Proceso Parte lAa) del Proceso (Pasos 2 , 3 , 4 y 1 del Proceso) - Paso 2 del Proceso 2-hidroxifenilglioxilato de Metilo (Ejemplo VI-la) Se agregan por goteo 6.38 g de cloruro de acetilo (0.081 mol) a una mezcla de 65 ml de metanol y 65 ml de acetona. Se disuelven 5.2 g (0.032 mol) de 2-oxima de benzofuran- 2,3-diona en esta mezcla, y la mezcla se calienta subsecuentemente hasta reflujo durante una hora. El solvente se destila bajo una presión reducida, el residuo se vierte en agua, el producto se extrae con éter dietílico, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo una presión reducida. Esto da 5.2 g del producto en crudo que se somete a una cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 7 partes de n-hexano y 3 partes de acetona. Esto da 3.8 g del producto que según el HPLC, contiene 88% de 2- Q hidroxifenilglioxilato de metilo de log p = 1.87.
Paso 3 del Proceso 2- (2-h?droxifenil) -2-hidroxii ino-acetato de Metilo (Ejemplo Vil-la) 3.3 g (0.016 mol) de 2-hidroxifenilglioxilato de metilo (HPLC: 881, log p = 1.87) (Ejemplo Vi-la) y 1.3 g (0.019 mol) de hidrocloruro de hidroxilamina en 50 ml de metanol se calientan bajo reflujo durante una hora. La mezcla de la reacción se vierte en agua, se acidifica con 2N ácido clorhídrico y se extrae con éter dietílico, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo una presión reducida. Esto nos da 2.4 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 17.11 de E-2(2-hidroxifenil) 2-hidroxiimino-acetato de metilo de log p = 0.95 y 68.91 de Z-2 (2-hidroxifenil) 2-hidroxiimino-acetato de metilo de log p = 1.68.
Paso 4 del Proceso 2-(2-hidrox?fen?l) -2-metoxi?mino-acetato de Metilo (Ejemplo Il-la) 2.4 g (0.0106 mol) de 2- (2-hidroxifenil) -2-hidroxiimino-acetato de metilo (Ejemplo Vil-la del paso 3 del proceso; HPLC: 17.11 E, log p = 0.95; 68.91 z, log p = 1.68) en 60 ml de aceton-í-trilo se calientan hasta reflujo con 1.08 g (0.011 mol) de bicarbonato potásico y 1.55 g (0.0123 mol) de sulfato de dimetilo durante 10 horas. La mezcla de la reacción se vierte en agua y se extrae con éter dietílico, y el solvente se destila bajo una presión reducida. Esto da 2.1 g de producto crudo que se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 7 partes de n-hexano y 3 partes de acetona. Esto da 1.6 g del producto que, según el HPLC, contiene 36.91 de Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 2.39. y ^ Parte lAb) (Pasos 2 , 5 y 1 del Proceso) Paso 2 del Proceso 2-h?drox?fera.lgl?ox?lato de Metilo (Ejemplo VI-1) Se agregan por goteo 27 g de cloruro de acetilo (0.344 mol) a una mezcla de 245 ml de metanol y 245 ml de acetona. Se disuelven 20 g (0.123 mol) de 2-oxima de benzofuran-2, 3-diona en esta mezcla y la mezcla se calienta subsecuentemente hasta reflujo durante una hora. El solvente se destila bajo presión reducida, el residuo se vierte en agua, el producto se extrae con éter dietílico, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo una presión reducida. Esto nos da 20.8 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 92.41 de 2- hidroxifenilglioxilato de metilo de log p = 1.87. paso 5 del Proseso 2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de Metilo (Ejemplo Il-lb) Se hierve hasta reflujo durante 3 horas 10.4 g (0.0533 mol) de 2-hidroxifenilglioxilato de metilo (HPLC: 92.4%, log p = 1.87) del paso 2 del proceso y 7.4 g (0.089 mol) de cloruro de O-metilhidroxilamina en 150 ml de metanol. La mezcla de la reacción se vierte en agua, el producto se extrae con éter dietílico, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo una presión reducida. Esto da 8.2 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 17.21 de E-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino- acetato de metilo de log p = 1.48 y 65.41 de Z-2-(2- hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 2.38.
Parte 1 B) del Proceso (pasos 6 y 1 del Proceso) Paso 6 del Proceso 2- (2 -hidroxif enil) -2-metoxiimino-acetato de metilo (Ejemplo II-lc) Se calientan hasta reflujo durante 3 horas 8.2 g (0.05 mol) de 2-oxima de benzofuran-2, 3-diona y 9 g (0.108 mol) de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina en 50 ml de metanol. El metanol se destila bajo una presión reducida y el residuo se mezcla con 50 ml de agua y se extrae con acetato etílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo una presión reducida, lo que da 9.88 g de un cristal que contiene el producto crudo. Según el HPLC, el producto crudo contiene 43.71 de E-2-(2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 1.48 y 29.41 de Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 2.37.
Espectro XH NMR (DMSO-d6/TMS): isómero E 3.72 ppm (3H, s); 3.92 ppm (3H, s); isómero Z 3.77 ppm (3H, s); 3.92 ppm (3H, s) . tJL*í-^^i Mtí&ítibk^Mt^^á^ &tí?? ii^É^i^s mSm ¡ Parte 1 C) del Proceso (pasos 7 , 4 y 1 del Proceso) Paso 7 del Proceso 2- (2-hidroxifenil) -2-hidroxiimino-acetato de Metilo (Ejemplo VH-ld) Se agregan por goteo 4.9 g de cloruro de acetilo (0.062 mol) a 100 ml de metanol. Se disuelven en esta mezcla 4.0 g (0.0245 mol) de 2-oxima de benzofuran-2, 3-diona, y la mezcla luego se calienta hasta reflujo durante 12 horas. El solvente se destila bajo presión reducida, el residuo se vierte en agua, el producto se extrae con éter dietílico, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo presión reducida. Esto da 3.9 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 21.71 de E-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 0.95 y 561 de Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 1.68. GC/MS sililado: Isómero E: 22.01 índice de retención = 1673, M = 339, 324, 308, 280, 250, 220, 206, 176, 147, 131, 89, 73, 59, 45. Isómero Z: 60.51, índice de retención = 1744, M = 339, 324, 296, 280, 220, 250, 206, 176, 147, 131, 89, 73, 59, 45.
Este producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 7 partes de n-hexano y 3 partes de acetona. Esto nos da 2.3 g del producto que, según el HPLC, contiene 86.41 de Z-2- (2-hidroxifenil) -2-hidroxiimino-acetato de metilo de log p =1.70 y 11.81 de 3-oxima de E-benzofuran-2, 3-diona de log p = 1.55.
Paso 4 del Proceso 2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo (Ejemplo Se calientan hasta reflujo 1.7 g (0.0075 mol) de 2- (2-hidroxifenil) -2-hidroxiimino-acetato de metilo (HPLC: 86.41 Z, log p = 1.70) (Ejemplo Vll-ld del paso 7 del proceso) en 40 ml de acetonitrilo con 0.77 g (0.0076 mol) de bicarbonato de potasio y 1.1 g (0.0087 mol) de sulfato de dimetilo durante 10 horas. La mezcla de la reacción se vierte en agua, el producto se extrae con éter dietílico y el solvente se destila bajo presión reducida. Esto da 1.2 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 461 de Z-2-(2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 2.38. Este producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 7 partes de n-hexano y 3 partes de acetona. Esto nos da 0.8 g de un producto que, según HPLC, contiene 54.41 de Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 2.39.
Parte 1 D) del Proceso (Pasos 8 y 1 del Proceso) Paso 8 del Proceso 2-(2-h?drox?fen?l) -2-metox? p no-acetato de metilo (Ejemplo Il-le) Se agregan por goteo 5 g de cloruro de acetilo (0.064 mol) a 50 ml de metanol. Se disuelven en esta mezcla 4.8 q y (0.025 mol) de 3- (O-met l-oxima) 2-oxima de benzofuran-2, 3-d ona, y la mezcla de la reacción luego se calienta hasta reflujo durante 12 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua y el producto se extrae con éter dietilico. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se seca sobre sulfato sódico, y el solvente se destila bajo presión reducida. Esto nos da 4.33 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 27.41 de E-2- (2-hidroxifenil) - 2-metoxiimino-acetato de metilo de loq p = 1.48 y 561 de Z- J 2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 2.37.
Espectro ?E NMR (DMSO-dß/TMS) : isómero E 3.72 ppm (3H, s); 3.92 ppm (3H, s); isómero Z 3.77 ppm (3H, s); 3.92 ppm (3H, s) .
Parte 1 D) del Proceso (Pasos 8 y 1 del Proceso, síntesis en un solo crisol) N-Metil-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiip?ino-acetamida (Ejemplo I-lf) Se agregan por goteo 5 g de cloruro de acetilo (0.064 mol) a 50 ml de metanol. Se disuelven en esta mezcla 4.8 g (0.025 mol) de 3- (O-metil-oxima) 2-oxima de benzofuran-2, 3-diona, y la mezcla de la reacción se calienta hasta reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfría subsecuentemente a 0°C, se introduce la metilamina hasta alcanzar el punto de saturación y la mezcla de la reacción se mantiene a 10°C durante 12 horas. El solvente se destila bajo presión reducida y el residuo se mezcla con una mezcla de 15 ml de 2N de ácido clorhídrico y 15 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se extrae tres veces con 25 ml de acetato de etilo cada vez. La capa orgánica se seca sobre sulfato Jte^i^aH tafciJ^ iB tfci sódico y el solvente se destila bajo presión reducida. Esto nos da 6.2 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 37.91 de N-metil-E-2- (2-hidroxifenil) -2- metoxiimino-acetamida de log p = 0.98 y 441 de N-metil-Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiiminoacetamida de log p = 1.29.
Espectro XH NMR (DMSO- de/TMS) : isómero E 2.67/2.68 ppm (3H, d) ; 3.86 ppm (3H, s) ; isómero Z 2.73/2.75 ppm (3H, s) ; 3.93 ppm (3H, s) .
Parte 1 D) del Proceso (Pasos 8 y 1 del Proceso; adición de acetona como un compuesto de carbonilo en el Paso 8 del Proseso) Paso 8 del Proceso 2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo (Ejemplo II-lq) Se agregan por goteo 10.5 g de cloruro de acetilo (0.133 mol) a una mezcla de 100 ml de metanol y 100 ml de acetona. Se disuelven en esta mezcla 10 g (0.052 mol) de 3- (O-metiloxima) 2-oxima de benzofuran-2, 3-diona, y la mezcla de la reacción luego se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se vierte en agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de bicarbonato sódico y se seca sobre sulfato sódico, y el solvente se destila bajo presión reducida. Esto nos da 9 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 17.71 de E-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino- acetato de metilo de log p = 1.48 y 61.81 de Z-2-(2- hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 2.38.
Espectro XH NMR (DMSO- d6/TMS): isómero E 3.72 ppm (3H, s); 3.92 ppm (3H, s); isómero Z 3.77 ppm (3H, s); 3.91 ppm (3H, s) .
Paso 1 del Proceso a) N-Metil-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiipdno-asetamida (Ejemplo I-l-a) ' c Se disuelven en 14 ml de tetrahidrofurano 1.2 g (0.0021 mol) del 2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo (en particular el Ejemplo Il-la del paso 4 del proceso; HPLC: 36.91 de Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 2.39) y se enfrían a 10°C. Se introduce durante el enfriamiento la metilamina. Después de un período de aproximadamente 30 minutos, se agregan 5 ml de metanol, la solución se satura con metilamina y a la mezcla se le permite permanecer a 10°C durante la noche.
Los solventes se destilan bajo presión reducida y el residuo se mezcla con una mezcla de 10 ml de 2N de ácido clorhídrico y 10 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se extrae tres veces con 20 ml de acetato de etilo en cada caso. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo presión reducida, lo que da 1.3 g del producto en crudo. El producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de 7 partes de n-hexano y de 3 partes de acetona. Esto da 0.7 g del producto que, según el HPLC, contiene 37.91 de N-metil-Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiiminoacetamida de log p = 1.32. b) N-Metil-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiipdno-acetamida (Ejemplo I-lb) Se disuelven én 100 ml de tetrahidrofurano y se enfrían a 10°C, 8 g (0.0316 mol) del producto crudo (E/Z-2-(2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo, en particular el Ejemplo Il-lb del paso 5 del proceso; HPLC: 17.21 de E-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 1.48 y 65.41 de Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 2.38). Durante el enfriamiento, se introduce la metilamina. Después de un período de aproximadamente 30 minutos, se agregan 30 ml de metanol, la solución se satura con metilamina y la mezcla permanece a 10°C durante la noche. El solvente se destila baj presión reducida y el residuo se mezcla con una mezcla de 15 ml de 2N de ácido clorhídrico y 15 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se extrae tres veces con 25 ml de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo presión reducida, lo que da 8.1 g de producto crudo que, según el HPLC, contiene 40.31 de N-metil-E-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetamida de log p = 0.98 y 53.11 de N-metil-Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiiminoacetamida de log p = 1.29. c) Metil-2- (2 -hidroxif enil) -2-metoxiip no-acetamida (Ejemplo I-lc) El E/Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo, en particular la mezcla del producto crudo que se obtiene según el paso 6 del proceso, se hace reaccionar nuevamente de manera análoga al procedimiento descrito en EP-398692 (cf. Ejemplo 30, página 49, Preparación del isómero E y del isómero Z a partir de N-metil- (2- (2-hidroxi) fenil) -2-metoxiiminoacetamida de la mezcla de E,Z-2-(2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo el cual se encuentra presente in situ) como sigue: Se disuelven en 100 ml de tetrahidrofurano y se enfrían a 10°C, 9.68 g del producto crudo (0.0339 mol de E/Z-2-(2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo, en particular el compuesto II-lc del paso 6 del proceso, HPLC: 43.71 de isómero E de log p = 1.48; 29.41 de isómero Z de log p = 2.37). Durante el enfriamiento, se introduce la metilamina. Después de un período de aproximadamente 30 minutos, se agregan 50 ml de metanol, la solución se satura con metilamina y a la mezcla se le permite mantenerse a 10°C durante la noche. Los solventes se destilan bajo presión reducida y el residuo se mezcla con una mezcla de iltat.¿.>jtjij »*»¿*fc*i -JA ?H^ J-?-?t^Mtttk&i?i?ß. 30 ml de 2N de ácido clorhídrico y 30 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se extrae tres veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo presión reducida, lo que da 8.5 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 52.61 de N-metil-E-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetamida de log p = 0.98 y 31.91 de N-metil-Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiiminoacetamida de log p = 1.29.
Espectro XH NMR (DMSO-d6/TMS): isómero E 2.67/2.68 ppm (3H, d) ; 3.86 ppm (3H, s) isómero Z 2.73/2.75 ppm (3H, s) ; 3.93 ppm (3H, s) . d) N-Metil-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiip?no-acetamida (Ejemplo I-ld) Se disuelven en 6 ml de tetrahidrofurano y se enfrían a 10°C, 0.5 g (0.0013 mol) de 2- (2-hidroxifenil) -2- etoxiimino-acetato de metilo (en particular el Ejemplo II-ld del paso 4 del proceso; HPLC: 54.41 de Z-2-(2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = ¿.titÁktié?S?, ¿<£^«^ 2.39). Durante el enfriamiento, se introduce la metilamina. Después de un período de aproximadamente 30 minutos, se agregan 2 ml de metanol, la solución se satura con metilamina y la mezcla permanece a 10 °C* durante la noche. Los solventes se destilan bajo presión reducida y el residuo se mezcla con una mezcla de 5 ml de 2 N de ácido clorhídrico y 5 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se extrae tres veces con 10 ml de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo presión reducida, lo que da 0.6 g del producto crudo. Este producto crudo se somete a cromatografía con una mezcla de 7 partes de n-hexano y 3 partes de acetona en gel de sílice. Esto nos da 0.4 g del producto que, según el HPLC, contiene 99.21 de N-metil-Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiiminoacetamida de log p = 1.29. e) N-Metil-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxii?r no-acetamida (Ejemplo I-le) Se disuelven en 50 ml de tetrahidrofurano y se enfrían a 10°C, 4.33 g (0.0173 mol) del producto crudo de E/Z-2-(2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo, en particular el Ejemplo Il-le del paso 8 del proceso; HPLC: 27.41 de E-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 1.48 y 561 de Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 2.38. Durante el enfriamiento, se introduce la metilamina. Luego de un período de aproximadamente 30 minutos, se agregan 15 ml de metanol, la solución se satura con metilamina y la mezcla permanece a 10 °C durante la noche. Los solventes se destilan bajo presión reducida y el residuo se mezcla con una mezcla de 15 ml de 2 N de ácido clorhídrico y 15 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se extrae tres veces con 25 ml de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo presión reducida, lo que da 4.3 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 38.81 de N-metil-E-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetamida de log p = 0.98 y 511 de N-metil-Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiiminoacetamida de log p = 1.29. Espectro ?E NMR (DMSO-de/TMS) : isómero E 2.66/2.68 ppm (3H, d) ; 3.86 ppm (3H, s) isómero Z 2.73/2.75 ppm (3H, s) ; 3.93 ppm (3H, s) . f ) N-Metil r2- (2 -hidroxifenil) -2 -metoxiiiiu.no -acet ami da (Ejemplo I-lg) Se disuelven en 100 ml de tetrahidrofurano y se enfrían a 10°C, 9 g (0.0342 mol) del producto crudo de E/Z-2-(2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo, (en particular el Ejemplo Il-lg del paso 8 del proceso; HPLC: 17.71 de E-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 61.8 y 61.81 de Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetato de metilo de log p = 2.38). Durante el enfiramiento se introduce la metilamina. Después de un período de aproximadamente 30 minutos, se agregan 20 ml de metanol, la solución se satura con metilamina y la mezcla se mantiene a 10 °C durante la noche. Los solventes se destilan bajo una presión reducida y el residuo se mezcla con una mezcla de 30 ml de 2 N de ácido clorhídrico y 30 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se extrae tres veces con 75 ml de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo presión reducida, lo que da 6 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 43.71 de N-metil-E-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetamida de log p = 0.98 y 53.51 de N-metil-Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiiminoacetamida de log p = 1.29.
II. Parte 2 del Proceso Parte 2 E) del Proceso (Parte 1 del Proceso y Pasos 9 y 10 del Proceso) Utilizando el compuesto (I-lg) que se obtiene en el paso 8 del proceso según la parte 1 D) del proceso con la adición de acetona como el compuesto de carbonilo Paso 9 del Proceso N-Metil-2- [2- (5 , 6-difluoro-pirimidin-4-iloxi) -fenil] -2- metoxijirünoacetamida (Ejemplo XlII-lg) (cf. Ejemplo (IV-1) de 09821189, página 25) Se disuelven en 80 ml de acetonitrilo, 6 g (0.0280 mol) de N-metil-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiiminoacetamida (Ejemplo I-lg del paso 1 del proceso; HPLC: 43.71 de N-metil-E-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetamida de log p = 0.98 y 53.51 de N-metil-Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetamida de log p = 1.29). La solución se enfría a 0°C, y se agregan 4.7 g (0.034 mol) de carbonato de potasio y la mezcla se agita durante 30 minutos más. Luego se agregan por goteo 3.8 g (0.0283 mol) de , 5, 6-trifluoropirimidina y la mezcla se agita a 20 °C durante 2 horas. Luego el solvente luego se destila bajo presión reducida, el residuo se mezcla con agua, el producto se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo presión reducida. Esto nos da 5.7 g (61.41 teórico) de N-metil-2- [2- (5, 6-dofluoropirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida cruda que, según el HPLC, contiene 45.51 de N-metil-E-2- [2- (5, 6-difluoropirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida de log p = 1.95 y 46.61 de N-metil-Z-2- [2- (5, 6-difluoropirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida de log p = 1.87.
Espectro XH NMR (CDC13/TMS): isómero E 3.81ppm (3H, s); 6.67 ppm (1H, b) isómero Z 3.89 ppm (3H, s); 6.40 ppm (1H, b) . -í- a- .fk.1,t¿ak;ti?^i,k il.f..it-?,?i Paso 10 del Proceso N-Metil-2- [2- (S-fluoro-27 -metil-3 ' -clorofenoxi-piripa.din-4- iloxi) -fenil] -2-metoxiiminoaceta?tri da (Ejemplo XI-2g) compuestos (XI-1 , isómero-E y XI-1, isómero-Z) Se disuelven en 20 ml de acetonitrilo, 2.5 g (0.0175 mol) de 2-metil-3-clorofenol. Se agregan 4.5 g (0.0326 mol) de carbonato potásico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego la mezcla se enfría a 0°C y 5.7 g (0.0163 mol) de N-metil-2- [2- (5, 6-difluoropirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (compuesto XlII-lg del paso 9 del proceso, contenido por HPLC: 45.51 isómero E, 46.61 isómero Z) que se disuelven en acetonitrilo y se agregan por goteo. La mezcla se agita durante 12 horas, durante las cuáles a la temperatura se le permite elevarse a temperatura ambiente. Los sólidos se filtran, el solvente se concentra bajo presión reducida y el residuo se mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. El solvente se destila bajo presión reducida. Esto nos da 2.9 g del producto que, según el HPLC, contiene 57.81 de N-metil-E-2- [2- (5-fluoro-2' -metil-3' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-1, isómero E) de log p = 3.51 y 301 de N-metil-Z-2- [2- t t^Jéák?.-¡H??Ük¡?? ?íáaU^?a ? (5-fluoro-2' -metil-3' -clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi) fenil] - 2-metoxiiminoacetamida (XI-1, isómero Z) de log p = 3.44.
Parte 2 f) del Proceso (Proceso 1 y Paso 11 del Proceso) Paso 11 del Proceso 1. N-Metil-2- [2- (5-fluoro-2 ' -clorofenoxipirimidin-4- iloxi) fenil] -2-metoxiinu.noaseta:mida (Ejemplo XI-lc , en particular utilizando el compuesto I-lc que se obtiene según la parte 1 B) del proceso) de los compuestos (XI-2 , isómero-E y XI-2 , isómero-Z) Se disuelven en 50 ml de acetonitrilo, 8.36 g (0.0339 mol) N-metil-E/Z-2- [2- (5-fluoro-2' -metil-3' - clorofenoxipirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida de la mezcla cruda (I-lc) (contenido por el HPLC: isómero E: 52.61, log p = 0.98; isómero Z: 1.391, log p = 1.23) que se han obtenido según el proceso 1 B) y, después de la adición de 6.7 g (0.048 mol) de carbonato potásico, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se agregan a la mezcla de la reacción 8 g (0.033 mol) de 4- (2' -clorofenoxi) -5, 6-difluoropirimidina, a la mezcla de la reacción y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se agregan por goteo 1.8 g (0.0074 mol) de 4- (2' -clorofenoxi) -5, 6-difluoropirimidina, y la mezcla se calienta subsecuentemente hasta reflujo durante 3 horas. Las sales se filtran, el solvente se destila bajo presión reducida y el residuo se fracciona entre el acetato etílico y una solución acuosa de carbonato sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo presión reducida. Esto da 15.3 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 211 de N-metil-Z-2- [2- (5-fluoro-2' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) -fenil] -2-metoxiiminoaceta ida (XI-2, isómero Z) de log p = 2.95 y 54.6% de N-metil-E-2- [2- (5-fluoro-2' -clorofenoxipiri idin-4-iloxi) -fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-2, isómero E) de log p = 3.01. 2. N-Metil-2- [2- (5-fluoro-2 ' -clorofenoxipirimidin-4- iloxi) fenil] -2-metoxiimino-asetamida (Ejemplo Xl-le, en particular utilizando el compuesto I-le que se obtiene según la parte I D)) del proceso) de los compuestos (XI-2 , isómero-E y XI-2 , isómero-Z) Se disuelven en 100 ml de acetonitrilo 4.3 g (0.0185 mol) de mezcla cruda de N-metil-E/Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiiminoacetamida (en particular el Ejemplo I-le; HPLC: .•.-.<AA..á :,a¿.;.j...t-j».,¿a. . ^A ^ .A -.--, J JSÁA fejfcjti ti 561 E, log p «= 1.48; 27.41 Z, log p = 2.38) del proceso 1 D) , y después de la adición de 3.1 g (0.022 mol) de carbonato potásico, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregan por goteo a la mezcla de reacción 5 g (0.021 mol) de 4- (2' -clorofenoxi) -5, 6-difluoropirimidina, y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego la mezcla se hace hervir hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae 3 veces con 100 ml de éter dietílico, la fase orgánica se seca y el solvente se destila bajo presión reducida. Esto da 7.8 g del producto crudo que, según el HPLC, contiene 43.91 de N-metil-Z-2- [2- (5-fluoro-2' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-2, isómero Z) de log p = 2.95 y 38.21 de N-metil-E-2- [2- (5-fluoro-2' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-2, isómero E) de log p = 3.01. Se disuelven en 50 ml de éter dietílico 7.8 g de N-metil-2- [2- (5-fluoro-2' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida cruda (XI-2, isómeros Z- y E-) . Durante el enfriamiento, la solución se satura con cloruro de hidrógeno, a la mezcla de la reacción permanece a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente se destila ¿ti»^i»£ Mw.íil&é! bajo presión reducida, el residuo se capta en acetato de etilo y la mezcla se lava con agua. La fase orgánica se seca con sulfato sódico y el solvente se destila bajo presión reducida. El residuo se tritura con éter dietílico y se filtra, lo que da 5 g de cristales que, según el HPLC, contienen 97.281 de N-metil-E-2- [2- (5-fluoro-2' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiimidoacetamida (XI-2, isómero-E) de log p = 3.01 y 2.94 1 de N-metil-Z-2- [2- (5-fluoro-2' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiimidoacetamida (XI-2, isómero-Z) de log p = 2.95. 3. N-Metil-2- [2- (5-fluoro-2 ' -met?l-3' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) -fenil] -2-metoxiiminoacetamida (Ejemplo XI-2f, utilizando el compuesto I-lf que se obtiene según la parte 1 D) del proceso (síntesis en un solo crisol)) compuestos (XI-1, isómero-E y XI-1, isómero-Z) Se disuelven en 100 ml de acetonitrilo 6 g (0.0236 mol) de una mezcla cruda de N-metil-E/Z-2- (2-hidroxifenil) -2-metoxiimino-acetamida (en particular el Ejemplo I-lf; HPLC: 37.91 E. log p = 0.98; 441 Z, log p = 1.29) y, después de la adición de 3.5 g (0.025 mol) de carbonato potásico, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregan por goteo a la mezcla de reacción 6 g (0.0234 mol) de 4- (2' -metil-3' -clorofenoxi) -5, 6-difluoropirimidina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego la mezcla se calienta bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae 3 veces con 100 ml de acetato de etilo, y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico. La fase orgánica se satura con cloruro de hidrógeno y a la solución se le permite permanecer a temperatura ambiente durante 24 horas. Subsecuentemente, el solvente se destila bajo presión reducida, el residuo se capta en acetato d etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato sódico y el solvente se destila bajo presión reducida, lo que da 8.4 g del producto. Según el HPLC, el producto contiene 9.41 de N-metil-Z-2- [2-(5-fluoro-2' -metil-3' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-1, isómero-Z) de log p = 3.43 y 63.8% de N-metil-E-2- [2- (5-fluoro-2' -metil-3' -clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiimidoacetamida (XI-1, isómero-E) de log p = 3.50. Este producto se tritura con éter dietílico y se filtra. Esto da 4 g de cristales que, según el HPLC; contienen 90.51 de N-metil-E-2- [2- (5-fluoro-2' -metil-3'-clorofenoxipirimidin-4-iioxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-1, isómero-E) de log p = 3.50 y 4.61 de N-metil-Z-2- [2- (5-fluoro-2' -metil-3' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-1, isómero-Z) de log p = 3.43. El licor madre se concentra bajo presión reducida, lo que da 3.9 g de una mezcla que contiene 30.21 del producto-E (XI-1, isómero-E) de log p = 3.50 y 131 del producto-Z (XI-1, isómero-Z) de log p = 3.43. 4. N-Metil-2- [2- (5-fluoro-2 ' -clorofenoxipirimidin-4- iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (Ejemplo Xl-lf) , utilizando el compuesto I-lf que se obtiene según la Parte 1 D del Proceso) (síntesis en un solo crisol) de los compuestos (XI-2 , isómero-E y XI-2 , isómero-Z) Se disuelven en 100 ml de acetonitrilo 5 g (0.0197 mol) de N-metil-E/Z-2- (hidroxifenil) -2-metoxiiminoacetamida en una mezcla (en particular el Ejemplo I-lf, HPLC: 37.91 E log p = 0.98; 441 Z, log p = 1.29) y, luego de la adición de 3.65 g (0.0264 mol) de carbonato potásico, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega por goteo a la mezcla de la reacción, 5.87 g (0.0242 mol) de 4-(2' -clorofenoxi) -5, 6-difluoropirimidina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Subsecuentemente, la mezcla se calienta hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae 3 veces con 100 ml de éter dietílico, y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, se satura con cloruro de hidrógeno y se le permite permanecer a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego la mezcla se vierte en agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico. El residuo se tritura con éter dietílico y se filtra. Esto da 4.9 g de los cristales que, segpún el HPLC, contiene 97.61 de N-metil-E-2- [2- (5-fluoro-2' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-2, isómero-E) de log p = 3.01 y 0.741 de N-metil-Z-2- [2- (5-fluoro-2' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) -fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-2, isómero-Z) de log p = 2.94. El licor madre se concentra bajo presión reducida, lo que da 2.6 g de un producto que contiene 10.91 de producto E (XI-2, isómero-E) de log p = 3.01 y 17.21 de producto Z (XI-2, isómero-Z) de log p = 2.94.
III. Otros Ejemplos para la isomerización de compuestos de la fórmula general (XI) j ****&£ -..* a. ...» fc. tAtsMjáafcitfajMBij=iij^i^^ 1. N-metil-J^-2- [2- (5-fluoro-2 ' -metil-3 ' -clorofenoxi- pirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxii?rJÍnoaceta?nida (XI-1 , isómero-E) (XI-1 ,isómero-E) Isomerización de N-metil-Z-2- [2- (5-fluoro-2' -metil-3' - clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi) -fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-1, isómero-Z) para N-metil-E-2- [2- (5-fluoro-2 ' -metil-3 ' -clorofenoxi-pirimidin- -iloxi) fenil] - 2-metox iminoacetamida (XI-1, isómero-E) Se satura el tolueno (10 ml) a temperatura ambiente con gas de cloruro de hidrógeno y se somete subsecuentemente a tratamiento con N-metil-Z-2- [2- (5-fluoro-2' -metil-3' -clorofenoxipirimidin- -iloxi) -fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-1, isómero Z) (0.5 g, contenido (Z+E) : 99.31, Z/E = 99/1). La mezcla se agita durante 24 horas a temperatura Íldti jfe¿^-ji>ifi*^^A.¿ aü.»...A- „.»ji&Jtt»¿*<t*-. ,^>...«..JJ^^ «—fc» ?.-ÍA ambiente, el solvente se destila, lo que da N-metil-E-2- [2-(5-fluoro-2' -metil-3' -clorofenocipirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-1, isómero-E) (0.5 g, contenido (E+Z): 98.31, HPLC E/Z = 92/8). 2. N-Metil-E-2- [2- (5-fluoro-2 ' -metil-3' -clorofenoxi- pirimidin-4-iloxi) fenil] -2-metoxii?ainoacetamida (XI-1 , -isómero-E) (XI-1,isómero-E) Isomerización de N-metil-Z-2- [2- (5-fluoro-2' -metil-3' - clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi) -fenil] -2- etoxiiminoasetamida (XI-1 , isómero-Z) hacia N-metil-E-2- [2- (5-fluoro-2 ' -metil-3' -slorofenoxi-pirimidin-4- iloxi) fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-1, isómero-E) Se suspende en acetato de etilo (9.5 g) y se somete a tratamiento con ácido sulfúrico concentrado (0.5 g) N-metil-Z-2- [2- (5-fluoro-2' -metil-3' -clorofenoxipirimidin-4-iloxi) -fenil] -2-metoxiiminoacetamida (XI-1, isómero-Z) (0.5 g, contenido (Z+E) : 99.31, Z/E = 99/1) (XI-1, isómero-Z).
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, el solvente se destila bajo presión reducida, el residuo se capta en cloruro de metileno/agua, la fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato sódico. Después de la destilación del solvente, esto nos da N-metil-E-2- [2- (5-fluoro-2' -metil-3' -clorofenoxipirimidin-4 -iloxi) fenil] -2- etoxiiminoacetamida (XI-1, isómero-E)) (0.4 g, contenido (E+Z): 98.41, HPLC E/Z = 96/4). La determinación de los Valores logP fue llevada a cabo para todos los ejemplos según EEC-Direktive 79/831 Anexo V mediante HPLC (método gradiente, acetonitrilo/ 0, 11 ácido fosfórico acuoso) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere .

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3 y R4 son idénticos o diferentes e independientemente entre sí, cada uno representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, y en cada caso alquilo, alcoxilo, alquiltiol, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con halógeno, R5 representa alquilo sustituido o no sustituido, R6 representa hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, Caracterizado porque A) según el paso 2) del proceso, los compuestos de la fórmula (IV) , en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen, anteriormente, si se hacen reaccionar, en presencia de un ácido o un intercambiador iónico acídico, con un alcohol de la fórmula (V), R7-0H (V) en donde R7 representa alquilo sustituido o no sustituido, y con un compuesto carbonilo, que se aglutina al cloruro de hidroxilamonio que se elimina en la reacción que forma una oxima, para dar los compuestos de la fórmula (VI), ki ,t ¡,.. MtmJU?m-kkMtlkk*. aA**.* *?é**t *¿'? .. .t.¿ ¡&J..? ti.tí en donde -R1, R2, R3, R4 y R7 son como se definen anteriormente, y los compuestos resultantes de la fórmula (VI) son a) según el paso 3) del proceso, se hacen reaccionar con una sal de hidroxilamonio, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de un ácido o un aceptor ácido, para dar los compuestos de la fórmula (VII), en donde R1, R2, R3, R4 y R7 son como se definen anteriormente, y los compuestos resultantes de la fórmula (VII), según el paso 4) del proceso, se hacen reaccionar con un agente alquilante de la fórmula (VIII), Ra-X (VIII) en donde: R5 es como se define anteriormente y X representa halógeno ó -0-S02-0-R5, en donde R5 es como se define anteriormente, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de una base, b) según el paso 5) del proceso, se hacen reaccionar con una alcoxiamina de la formula (IX), R5-0-NH2 (IX) en donde R5 es como se define anteriormente, -o un complejo ácido de adición de éste-, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de un ácido o un aceptor de ácido, o en donde B) según el paso 6) del proceso, los compuestos de la fórmula (IV) , en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, se hacen reaccionar con una alcoxiamina de la fórmula (IX), Rs-0-NH2 (IX) en donde R5 es como se define anteriormente, -o un complejo ácido de adición de éste-, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de un ácid, o en donde C) según el paso 7) del proceso, los compuestos de la fórmula (IV), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, se hacen reaccionar, en presencia de un ácido o de un intercambiador iónico acídico, con un alcohol de la fórmula (V), R7-0H (V) en donde R7 es como se define anteriormente, si es apropiado con la adición de una sal de hidroxilamonio, y los compuestos resultantes de la fórmula (VII), en donde R1, R2, R3, R4 y R7 son como se definen anteriormente, y se hacen reaccionar según el paso 4) del proceso, o en donde D) según el paso 8) del proceso, los compuestos de la fórmula (X) , (X) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente, y se hacen reaccionar, en presencia de un ácido o de un intercambiador iónico acídico, con un alcohol de la fórmula (V), R7-0H (V) en donde R7 es como se define anteriormente, si es apropiado en presencia de un compuesto carbonilo que se aglutina al cloruro de hidroxilamonio que se elimina en la reacción que forma una oxima, y los compuestos de la fórmula (II) que se obtienen según los procesos A) -D) , en donde -A,,.-íji..,ieJj .SA- -,, , ?- ... t, ¿stkitk. j. í.¿¿i*xtt,«?£&Í!&S¡ ?fcai - „,?.M' t..t >...:;.. ^., t.mt-<.** ¿ ik? tt Zk„i R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente y R7 representa un alquilo sustituido o no sustituido, si es apropiado sin un aislamiento intermedio de los compuestos de la fórmula (II) (proceso en un solo crisol), se hacen reaccionar según el paso 1) del proceso con una alquilamina de la fórmula (III), R -NH2 (III) en donde R es como se define anteriormente, si es apropiado en presencia de un diluyente.
2. El uso de los compuestos de la fórmula (I) que se preparan de conformidad a la reivindicación 1, caracterizados porque R1, R2, R3, R4 y R6 son como se definen en la reivindicación, como intermediarios .
3. El proceso para preparar los compuestos de la fórmula (XI), en donde Z representa cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido o no sustituido, Q representa oxígeno o azufre, Y representa halógeno, R1, R2, R3 y R4 son idénticos o diferentes e independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, y en cada caso alquilo, alcoxilo, alquiltiol, alqúilsulfinilo o alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por halógeno, R5 representa alquilo sustituido o no sustituido, y R7 representa hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (I) se preparan de conformidad a la reivindicación 1 y ya sea que E) según el paso 9) del proceso, se hacen reaccionar con derivados de pirimidina de la fórmula (XII), en donde T1 y T2 son idénticos o diferentes y representan halógeno y Y es como se define anteriormente, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de una base, y los compuestos resultantes de la fórmula (XIII), J ÉÉJ í £z^.. ,%* ís^¿%^*3? *,. en donde T2, Y, R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son como se definen anteriormente, y se hacen reaccionar, según el paso 10) del proceso, con un compuesto cíclico de la fórmula general (XIV) , Z-Q-H (XIV) en donde Z y Q son como se definen anteriormente, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de un aceptor ácido y si es apropiado en presencia de un catalizador, o F) se hacen reaccionar según el paso 11) del proceso con los compuestos de la fórmula (XV) , en donde Z, Q, T1 e Y son como se definen anteriormente, si es apropiado en presencia de un diluyente y si es apropiado en presencia de una base.
4. Los compuestos de la fórmula (VII), caracterizado porque R1, R2, R3, R4 y R7 son como se definen de conformidad a la reivindicación 1, excepto para el compuesto (Vil-a)
5. El uso de los compuestos de la fórmula (VII) como se define de conformidad a la reivindicación 4, caracterizado porque son intermediarios para preparar los compuestos de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1.
6. El proceso de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque la parte lAb) (pasos 2, 5 y 1 del proceso) se lleva a cabo a manera de un proceso en un solo crisol.
7. el proceso de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque el diluyente que se utiliza en todos los pasos del proceso es metanol.
8. El proceso de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque el agente alquilante que se utiliza es el cloruro de metilo.
9. El proceso de conformidad a la reivindicación 3, caracterizado porque la parte 2 del proceso se lleva a cabo a manera de un proceso en un solo crisol.
10. El proceso para la isomerización de los compuestos de la fórmula (XI) , en donde Z representa cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido o no sustituido, Q representa oxígeno o azufre, Y representa halógeno, iÁ..ljiÍ.jt jfeJ- .Al» ¿^..-.^.A^ j¡¿ -tAj .l j Í ? R1, R2, R3 y R4 son idénticos o diferentes e independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, y en cada caso alquilo, alcoxilo, alquiltiol, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo opcionalmente , sustituido con halógeno, R5 representa alquilo sustituido o no sustituido, y R7 representa hidrógeno, alquilo no sustituido o •sustituido, caracterizado porque los compuestos de conformidad a la ?n fórmula (XI) se hacen reaccionar con ácidos, si es apropiado en un diluyente.
11. Un proceso para iso erizar los compuestos de la fórmula (XI) de conformidad a la reivindicación 10, caracterizado . ^ porque la isomerización se lleva a cabo después de la parte 2 del proceso.
12. El proceso para preparar los compuestos de la fórmula en donde R1, R2, R3 y R4 son idénticos o diferentes e independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, y en cada caso alquilo, alcoxilo, alquiltiol, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con halógeno, y R7 representa hidrógeno, alquilo sustituido o nosustituido, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (IV), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, y se hacen reaccionar, en presencia de un ácido o de un intercambiador iónico acídico, con un alcohol de la fórmula (V), R7-0H (V) en donde R7 es como se define anteriormente y con un compuesto carbonilo que se aglutina al cloruro de hidroxilamonio que se elimina en la reacción que forma una oxima.
13. El compuesto de la fórmula (XI-1, isómero-E) (XI-1 , isómero-E)
4. El compuesto de la fórmula (XI-1, isómero-Z) (XI-1 , isómero-Z) t J á áij«¿iaA. , ¡
15. El proceso para la isomerización de los compuestos de la fórmula (XIII) , en donde T2 representa halógeno, Y representa halógeno, R¿ RJ R4 son idénticos o diferentes independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, y en cada caso alquilo, alcoxilo, alquiltiol, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo opcionalmente sustituido con halógeno, R5 representa alquilo sustituido o no sustituido, y R7 representa alquilo no sustituido o sustituido, .i^^fca caracterizado porque los compuestos de conformidad a la fórmula (XIII) se hacen reaccionar con ácidos, si es apropiado en un diluyente. ****& fcjjjj.jÚLja**..
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