MXPA01011283A - Composiciones par aerosolizacion e inhalacion. - Google Patents

Abstract

Una composicion utilizada en combinacion con un dispositivo electrohidrodinamico capaz de suministrar un ingrediente activo al sistema aerodigestivo del usuario. La composicion comprende tres u opcionalmente cuatro componentes basicos: un ingrediente activo: un material portador en el cual el ingrediente activo puede disolverse, suspenderse o emulsionarse: un material de ajuste de propiedades de aerosol que proporciona la composicion con las caracteristicas fisicas requeridas para crear una nube de aerosol mediante medios electroestaticos o electrohidrodinamicos; y opcionalmente al menos un excipiente que ajusta, conserva, estabiliza o aumenta ademas el desempeno total de la composicion.

Description

COMPOSICIONES PARA AEROSOLIZACIÓN E INHALACIÓN Esta solicitud de patenfcevreivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de E.U. Número 60/132,215, presentada el 3 de Mayo de 1999, titulada "Formulaciones Terapéuticas para Aerosolización e Inhalación", la descripción de la cual se incorpora como si se volviera a escribir completamente en la presente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones para aerosolización e inhalación y suministro al sistema aerodigestivo del usuario mediante la inhalación de la composición aerosolizada; así como también por métodos para elaborar y utilizar estas composiciones. La administración de ingredientes activos directamente al sistema aerodigestivo (es decir, el sistema pulmonar y/o sistema digestivo) de un paciente por medio de un aerosol inhalado puede ser preferible a otros métodos de suministro de fármaco en ciertas circunstancias. El suministro de fármacos u otros ingredientes activos directamente a los pulmones del paciente, proporciona numerosas ventajas incluyendo: proporcionar un área de superficie extensa para la absorción del fármaco, dirigir el suministro de agentes terapéuticos al sitio de enfermedad en el caso de terapia de fármaco regional, eliminar la posibilidad de la degradación de fármaco en el tracto intestinal del paciente (un riesgo asociado con la administración oral), y eliminar la necesidad para inyecciones subcutáneas repetidas. Además, el suministro de fármacos al sistema pulmonar por medio de la inhalación de aerosol puede utilizarse para suministrar los fármacos sistemáticamente, así como también para el suministro de fármaco local objetivo para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el cáncer de pulmón o asma. En la actualidad, la terapia de inhalación es una tecnología rápidamente envolvente. Desarrollándose numerosos ingredientes activos con la expectativa de que el suministro eficaz de y el tratamiento con estos agentes será posible por medio de aerosoles inhalados. El aerosolizar los ingredientes activos requiere una composición con ciertas características y propiedades que hacen la composición compatible con el proceso de aerosolización. El proceso para formular los ingredientes activos particulares, tales como los fármacos, con los adecuados portadores, tales como solventes orgánicos, puede ser particularmente intrigante. Por lo tanto, existe necesidad de composiciones básicas o generales que sean compatibles con una variedad de ingredientes activos, un rango de portadores adecuados, y dispositivos generadores de aerosol adecuados. Consideraciones importantes en la administración del ingrediente activo aerosolizado a los pulmones de un paciente incluyen las características tanto de la composición que contiene el ingrediente activo, como ia nube de aerosol que se inhalará al último por el paciente o usuario. La composición debe ser un portador adecuado para el ingrediente activo, el ingrediente activo debe ser estable por un período de tiempo en la composición, la composición debe ser consistentemente vaporizable a través de un dispositivo generador de aerosol, y la composición debe tolerarse bien por el usuario. Además, el dispositivo generador de aerosol debe por sí mismo convertir eficaz y consistentemente la fórmula en una nube de aerosol con ciertas propiedades deseadas. Por ejemplo, un dispositivo generador de aerosol no debería suministrar un aerosol de alta velocidad que haga difícil al usuario inhalar las partículas de aerosol. Las características de aerosol preferidas también incluyen una nube de aerosol compuesta de partículas que se uniforman ásperamente en tamaño. Una nube de aerosol compuesto de partículas uniformes de un tamaño predeterminado proporciona el suministro más eficiente y eficaz de la composición terapéutica al paciente o usuario debido a que la dosis que el paciente recibe puede controlarse más precisamente (es decir, el tamaño de partícula uniforme sea igual más preciso al suministro y dosis). Por lo tanto, para máxima efectividad tanto del fármaco como del dispositivo de aerosol, la generación consistente de partículas de aerosol de tamaño uniforme ocurre mayormente cada momento que la composición se aerosoliza con un dispositivo en particular. Los dispositivos de aerosol actualmente utilizados en el contexto clínico incluyen los inhaladores de dosis medida, inhaladores de polvo seco, y nebulizadores. A pesar de la eficacia al crear los aerosoles, típicamente estos dispositivos no permiten al usuario del dispositivo controlar ya sea el tamaño de partícula de la nube de aerosol a inhalarse, o la velocidad del aerosol suministrado por el dispositivo. La distribución del tamaño de partícula de aerosoles generados con estos dispositivos, usualmente es demasiado amplia o demasiado variada para suministrar eficaz y consistentemente la composición de los pulmones profundos del jt!H- «usuario. Como consecuencia, la administración pulmonar de un ingrediente activo puede ser menos óptima cuando se utilizan inhaladores de dosis medida, inhaladores de polvo seco, o nebulizadores debido a la deposición de la composición en la boca o garganta del usuario o debido a la exhalación de la composición por el usuario. La Patente de E.U. 4,829,996 de Noakes et al. , y la patente de E.U. 5,707,352 de Sekins et al. , ambas describen las formulaciones adecuadas para utilizarse con dispositivos de aerosol; sin embargo, estos dispositivos y fórmulas son subóptimas cuando se comparan con el desempeño de los sistemas de aerosol electrohidrodinámico (EHD). Los generadores de aerosol EHD son capaces de generar aerosoles en los cuales, ei tamaño de partícula, la velocidad de aerosol, y los patrones de deposición resultante pueden controlarse más precisamente. Por lo tanto, los generadores EHD de aerosol, son dispositivos ideales para utilizarse con composiciones terapéuticas que son para suministrarse al sistema pulmonar del paciente mediante la inhalación. De esta manera, existe necesidad de composiciones terapéuticas que sean compatibles tanto con una variedad de ingredientes activos, así como también dispositivos generadores de aerosol EHD. } BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye composiciones generales capaces de aerosolizarse; inhalarse por el usuario; suministrar una dosis predeterminada de un ingrediente activo a los pulmones del usuario; y los cuales se optimizan para utilizarse con un generador de aerosol de electrohidrodinámico. Estas composiciones pueden contener dos o más componentes básicos que pueden estar presentes en una variedad de combinaciones, concentraciones, y proporciones entre sí. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición general comprende cuatro componentes básicos, o fundamentales. El primer componente es un ingrediente activo; ejemplos del cual incluyen fármacos, vacunas, y proteínas. El segundo componente de la composición terapéutica es un material portador en el cual el ingrediente activo puede disolverse, suspenderse, o emulsificarse; ejemplos del cual incluyen agua o alcohol. El tercer componente de la composición terapéutica es un material de ajuste de propiedades de aerosol, el cual ajusta las propiedades físicas de la composición líquido para estar dentro de los rangos deseados para la aerosolización con un dispositivo electroestático o electrohidrodinámico. En algunas modalidades de la invención, el material portador puede actuar como el material de ajuste de propiedad a fin de traer la composición dentro de los rangos deseados de propiedades físicas o químicas. En tales casos, no se requiere ningún tercer componente básico adicional. El cuarto componente opcional de la composición básica es al menos un excipiente que individualmente o en combinación con otros excipientes se conserva, estabiliza, o mejora el desempeño total de la composición terapéutica. Los ejemplos de excipientes adecuados incluyen materiales iónicos, agentes tensoactivos, y agentes antimicrobianos. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición de base general que incluye un portador adecuado para una variedad de ingredientes activos, y en el cual los ingredientes activos estarán estables por un período de tiempo alargado. Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición de base que es compatible con dispositivos generadores de aerosol electroestáticos o electrohidrodinámicos. Un objeto más de la presente invención es proporcionar una composición líquida con una duración de conservación comercialmente razonable. Más objetos, ventajas, y nuevos aspectos de esta invención llegarán a ser aparentes desde una consideración de la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ampliamente, la presente invención proporciona composiciones, y métodos para elaborar y utilizar composiciones, que tienen ciertas características y propiedades preferidas requeridas para generar aeorosoles teniendo también características preferidas particulares. En una modalidad preferida de la presente invención, las composiciones se aerosolizan con un dispositivo generador de aerosol electroestático o electrohidrodinámico (EHD). Una modalidad típica de esta invención incluye una composición líquida que tiene propiedades físicas y químicas predeterminadas que facilitan la aerosolización de la composición con un dispositivo de aerosol EHD. Esta composición líquida incluye típicamente tres o cuatros componentes básicos que son (i) un ingrediente activo; (ii) un portador líquido para el ingrediente activo; (iii) un material de ajuste de propiedades de aerosol; y opcionalmente (iv) al menos un excipiente. La combinación de estos componentes proporciona una composición terapéutica que tiene propiedades mejoradas para suministrarse a un usuario mediante medios para generar un aerosol inhalable.

Aerosoles Electrohidrodinámicos Las composiciones terapéuticas de esta invención deben ser compatibles con un dispositivo generador de aerosol de tal forma que una nube de aerosol con ciertas propiedades y características preferidas se reproduce cada tiempo que el dispositivo se utiliza. Los aerosoles que tienen partículas uniformemente medidas y patrones de distribución uniforme son deseables sobre los aerosoles que no poseen estas características debido a que muestran más propiedades de deposición deseables dentro del sistema aerodigestivo del usuario (es decir, tienen una fracción respirable más elevada). Cuando se utiliza con composiciones compatibles. Los dispositivos generadores de aerosol EHD pueden ajustarse para crear aerosoles sustancialmente monomodales que tienen partículas más uniformes en tamaño que en aerosoles generados por otros dispositivos o métodos. Los dispositivos EHD típicos incluyen un inyector en comunicación fluida con una fuente de líquido a aerosolizarse, al menos un electrodo de descarga, una primer fuente de voltaje para mantener el inyector en un potencial negativo (o positivo) en relación al potencial del electrodo de descarga, y una segunda fuente de voltaje para mantener el ÍJkM ., >3& . ^ .¿_^¿_¿_ _2_^_ _^¡¡_ etectrodo de descarga en un potencial positivo (o negativo) en relación al potencial del inyector. La mayoría de los dispositivos EHD crean aerosoles al originar un líquido para formar gotículas que entran en una región de alta resistencia de campo eléctrico. El campo eléctrico imparte así un carga eléctrica neta a estas gotículas, y esta carga eléctrica neta tiende a permanecer en la superficie de la gotícula. La fuerza repelente de la carga en la superficie de la gotícula se balancea contra la tensión superficial del líquido en la gotícula, originando de tal modo la gotícula para formar una estructura similar al cono conocida como Cono Taylor. En la punta de esta estructura similar al cono, la fuerza eléctrica ejercida en la superficie de la gotícula supera la tensión superficial del líquido, generando de tal modo una corriente de líquida que se dispersa en varias gotículas más pequeñas de ásperamente el mismo número. Estas gotículas más pequeñas forman una niebla que constituye la nube de aerosol que el usuario inhala últimamente.

Características Físicas de la Composición Líquida Las composiciones líquidas que son compatibles con dispositivos generadores de aerosol EHD deben tener características y propiedades que caigan dentro de ciertos parámetros para que la nube de aerosol tenga las propiedades deseadas. En una modalidad preferida de la presente invención, las características físicas más relevantes de la composición incluyen tensión superficial, resistencia eléctrica, permitividad eléctrica (constante dieléctrica). Adicionalmente, la viscosidad de la composición también puede ser de importancia en la preparación de las ^* -"AA" __¡_j__^ ? - ' i ?osiciones terapéuticas líquidas para utilizarse con dispositivos electroestáticos o EHD. La tensión superficial es una propiedad poseída por superficies líquidas mediante las cuales estas superficies se comportan como si se cubrieran por una membrana elástica delgada en un estado de tensión. La tensión superficial es una medida de la energía necesitada para aumentar ei área de superficie del líquido; por lo tanto, líquidos con una tensión superficial baja aerosolizarán más fácilmente que los líquidos con tensión superficial más elevada. La tensión superficial se mide por la fuerza que actúa normalmente a través de longitud de unidad en la superficie. El fenómeno de tensión superficial se debe a las fuerzas cohesivas moleculares no balanceadas cercanas a la superficie de un líquido. En una modalidad amplia de la presente invención, la tensión superficial de la composición se encuentra típicamente dentro del rango de aproximadamente 10 a 72 miliNewtons/metro. En otra modalidad de la presente invención, la tensión superficial de la composición se encuentra típicamente dentro del rango de aproximadamente 15 a 45 miliNewtons/metro. En una modalidad preferida de la presente invención, la tensión superficial de la composición se encuentra típicamente dentro del rango de aproximadamente 20 a 35 miliNewtons/metro. La conductividad eléctrica es la habilidad de una solución para transportar ia carga eléctrica. Lo inverso de la conductividad eléctrica es la resistencia eléctrica. De esta manera, la resistencia eléctrica es una medida de la habilidad de un material para resistir el transporte de corriente eléctrica, y es una propiedad de un conductor, que da la tj¿,¿:. &-&-,. .. . f- -rf?Trtm resistencia en términos de las dimensiones del conductor. Las composiciones líquidas con valores de resistencia de 10 a 100,000 ohm-metros pueden aerosolizarse utilizando dispositivos de aerosol EHD, siempre que otras características físicas relevantes se encuentren dentro de los parámetros de operación óptimos. De esta manera, en una modalidad amplia de la presente invención, la resistencia eléctrica de la composición se encuentra típicamente dentro del rango de aproximadamente 10 a 100,000 ohm-metros. En otra modalidad de la presente invención, la resistencia eléctrica de la composición se encuentra típicamente dentro del rango de aproximadamente 50 a 10,000 ohm-metros. En una modalidad preferida de la presente invención, la resistencia eléctrica de la composición líquida se encuentra típicamente dentro del rango de aproximadamente 200 a 2000 ohm-metros. La permitividad eléctrica es una medida de la polarizabilidad de un líquido, y es relevante en procesos de pulverización electroestáticos a medida que describe el aumento en la resistencia de campo eléctrico en donde el fluido se presenta. Para aerosolizar los solventes con alta permitividad (por ejemplo, agua), se requiere una resistencia de campo eléctrico muy elevada (voltaje). La permitividad de una composición líquida no se afecta significativamente por la adición de una pequeña cantidad (menos de 5%) de excipientes no iónicos o solventes. En una modalidad amplia de la presente invención, la permitividad eléctrica de la composición se encuentra típicamente dentro del rango de aproximadamente 5 a 500. En otra modalidad de la presente invención, la permitividad eléctrica se encuentra típicamente dentro del rango de ^£_m ¿tMi_m_i_m ~^ -^^¿a?M^6 _?_ _m_t roximadamente 10 a 150. En una modalidad preferida de la presente invención, la permitividad eléctrica de la composición se encuentra típicamente dentro del rango de aproximadamente 15 a 50. La permitividad eléctrica es un valor ilimitado que indica la ración de la permitividad eléctrica de un líquido o material a aquel de un vacío. La viscosidad es la medida de la resistencia para fluir flujo; de esta manera las soluciones que fluyen más fácilmente generalmente tienen viscosidad más baja. La viscosidad de una composición líquida no se afecta significativamente por la adición de pequeñas cantidades del fármaco en la composición. Sin embargo, la adición de ciertos agentes dispersantes o concentraciones muy altas de fármacos pueden aumentar la viscosidad de la composición líquida. La viscosidad puede no ser un parámetro de solvente clave en la aerosolización de la presente invención, pero si afecta la distribución del tamaño de partícula. Los materiales altamente viscosos tienden a formar aerosoles con distribuciones más dispersas o bimodales, y con tamaños de partícula más grandes que los deseados para los aerosoles respirables. Las composiciones líquidas que tienen propiedades físicas dentro de los parámetros óptimos descritos anteriormente se aerosolizarán cuando se utilicen con la mayoría de los dispositivos EHD. En la presente invención , al controlar el voltaje suministrado al sistema para crear la región de alta resistencia de campo eléctrico también se controla el tamaño de partícula de la nube de aerosol generada por un dispositivo EHD. En una modalidad amplia de la presente invención dirigida hacia la inhalación, el tamaño de las partículas de aerosol respirales es ***""»«" » •-"--• típicamente aproximadamente 0.1 a í micrometros. Las partículas de aerosol en el extremo inferior de este rango se requieren para el suministro de la composición líquida en el pulmón profundo, mientras que las partículas de aerosol en el extremo superior de este rango se requieren para el suministro de la composición al tracto respiratorio próximo. Para la deposición de la composición en las áreas centrales y periféricas del pulmón, el tamaño preferido de las partículas de aerosol es de aproximadamente 1 .0 a 6.0 micrometros. ingrediente activo Para beneficiar al usuario, la composición del líquido aerosolizado de la presente invención contiene al menos un ingrediente activo en un concentración que permite el suministro de la dosis deseada al paciente. El número y tipos de ingredientes activos adecuados para el suministro a un paciente mediante medios de un aerosol inhalado varía ampliamente e incluye numerosas opciones. Una modalidad preferida de la presente invención incluye típicamente al menos un ingrediente activo que puede ser cualquiera de los siguientes: molécula pequeña y fármacos sintéticos tal como cromoglicato de sodio, sulfato de albuterol, y acetonida de traiamcinolon; agentes quimioterapéuticos o quimiopreventivos tal como paclitaxel y doxorubicin; vacunas; ácidos nucleicos, incluyendo vectores ADN y RNA y vacunas; tecnologías de adaptación; proteínas tal como insulina; agentes de terapia de gen para tratar enfermedades tal como fibrosis cística; enzimas, hormonas; anticuerpos; vitaminas, péptidos y polipéptidos; oligonucleótidos; células; antígenos; alérgenos; agente Aß¡?»¡ .i i l • •*" I TTÉ- tti i • i ? i i tensoactivo pulmonar y otros agentes tensoactivos (incluyendo agentes tensoactivos sintéticos); agentes antiinfecciosos incluyendo antimicrobianos, anticuerpos, anttfúngicos, y antivirales; y fármacos de manejo doloroso tal como narcóticos. Las concentraciones iniciales preferidas de ingredientes activos en la composición se determinan por la dosis eficaz requerida de cada ingrediente, así como también la eficacia del suministro pulmonar del aerosol inhalado. La eficacia de suministro y la eficacia de fármaco se impacta típicamente por el sitio de deposición seleccionado dentro del pulmón del usuario.

Material portador En la presente invención, la composición a aerosolizarse también proporciona un portador en el cual el ingrediente activo puede disolverse, suspenderse o emulsificarse. Una variedad de solventes o agentes emulsificantes son adecuados para este propósito. En una modalidad típica de la presente invención, ya sea el agua o el etanol (dependiendo de las características de solubilidad del ingrediente activo) se utiliza como el solvente en el cual el ingrediente activo puede disolverse o suspenderse. En una modalidad preferida, la fracción de portador (solvente) de composición puede representarse de 5 a 95% del volumen total de la composición. En otras modalidades, la fracción de la composición representada por el portador varía dependiendo de la solubilidad o insolubilidad del ingrediente activo. Por ejemplo, si un ingrediente activo es altamente soluble en el portador (por ejemplo, agua), — ""»««-*** '-•"- . . . . *** .iMM entonces la fracción del portador de la composición total puede ser tan baja como aproximadamente 5% a 10%. Si un ingrediente activo solamente es moderadamente soluble en agua, puede requerirse una fracción grande de agua para disolver completamente o suspender difícilmente el ingrediente activo. El pH del solvente deseado, así como también el pH de la composición entera, puede impactar a la solubilidad y estabilidad del ingrediente activo. A pesar de que los requisitos de pH son probables de diferirse entre las composiciones específicas dependiendo del ingrediente activo a utilizarse, los rangos de pH útiles en la presente invención para el portador líquido puede ser en el rango de pH aproximadamente 2 a 9. Preferentemente, un rango de pH de aproximadamente 3 a 8 se utiliza, y más preferentemente un rango de pH de 5 a 8 se utiliza. En una modalidad preferida de la presente invención, los solventes seleccionados como portadores se eligen para utilizarse como portadores en base tanto a la compatibilidad con ciertos ingredientes activos como en sus dispositivos EHD de compatibilidad, y típicamente incluyen agua o etanol. En una modalidad alternativa, se utiliza fosfolípidos o agente tensoactivo pulmonar como un portador. Todavía en otra modalidad, otros alcoholes tal como isopropanol se emplean como portadores. En otras modalidades de la presente invención, los compuestos perfluorados tal como perfluorooctanol y perfluorodecalin se sustituyen por algo de o toda el agua o etanol como el material portador. Tales compuestos perfluorados son útiles como portadores alternativos para fármacos solubles en portadores perfluorados, medicamentos micro- suspendidos o mezclas emulsificadas de tales productos farmacéuticos en agua.

Material de Ajuste de Propiedades de Aerosol Ciertas propiedades físicas de una composición líquida son críticas en la mejora de la efectividad de aerosolización de la composición con un dispositivo electroestático o EHD. Por lo tanto, en la presente invención, un material de ajuste de propiedades de aerosol que proporciona las características físicas deseadas a la composición representa otra posible fracción del volumen total de la composición líquida. En una modalidad amplia de esta invención, las propiedades físicas de la composición líquida comprenden típicamente: (i) una tensión superficial de aproximadamente 10 a 72 miliNewtons/metro; (ii) una resistencia eléctrica de aproximadamente 5 a 100,000 ohm-metros; y (iii) y una permitividad eléctrica de aproximadamente 5 a 500. En algunas modalidades, puede ser posible lograr una composición líquida con propiedades físicas que caen dentro de estos parámetros al combinar simplemente el ingrediente activo y el material portador. Sin embargo, sí la combinación del ingrediente activo y el material portador no produce una composición líquida que tiene propiedades físicas que caen dentro de estos parámetros, la adición del material de ajuste de propiedades de aerosol traerán la composición dentro de los parámetros requeridos. En una modalidad preferida de la invención, el material de ajuste de las propiedades de aerosol se presenta como aproximadamente a 5 a 90% de fracción del volumen total de la composición. El volumen de la fracción del material de ajuste de propiedades de aerosol variará dependiendo del volumen del portador que se requiere. Por ejemplo, si el portador representa 20% del volumen total de la composición, el material de ajuste de propiedades de aerosol podrían representar el resto de 80% del volumen total. La proporción de volumen 20/80 puede aplicarse aún cuando el ingrediente activo presente debido a que el ingrediente activo se disuelve en el portador y/o material de ajuste de propiedad de aerosol. En algunos casos, el portador por sí mismo puede servir como el material de ajuste de propiedades de aerosol. En una modalidad preferida de la presente invención, el material de ajuste de propiedades de aerosol puede ser al menos de los siguientes materiales o sus derivados; etanol u otros alcoholes: glicol de propileno; glicol de polietileno; glicerol; ácido oleico; triglicéridos de cadena corta; ácidos grasos; aceite de soya; aceite de oliva; fosfolípidos, y perfluorocarbonos. Las combinaciones de estos materiales son ventajosas en algunas modalidades. Por ejemplo, el uso de etanol solo puede crear un aerosol, pero el tamaño de partícula del aerosol puede encontrarse por debajo del rango preferido. Al combinar etanol y glicol de polietileno en una proporción predeterminada entre sí, puede lograrse el tamaño de partícula deseada. En una modalidad de la presente invención, el componente que mejora el aerosol comprende 80% etanol y 10% de glicol de polietileno para una fracción que represente 90% del volumen total déla composición líquida.

Excipiente — -^ - - -•""•^5^^i^^a,í^fcfcA iÉitit? ai Según se discute, existente rangos aceptables de parámetros de solvente que permiten que una composición líquida se aerosolice mediante el proceso electrohidrodinámico. Debido a las características de ciertos ingredientes activos (por ejemplo, iónicos, límites de solubilidad, etc.), puede ser difícil formular un fármaco a concentraciones deseadas en un solvente portador adecuado mientras que permanecen dentro de los valores de parámetro de solvente requerido. La adición de un excipiente puede alterar un parámetro de solvente y traer la composición de regreso dentro de los rangos óptimos. La adición de un excipiente es necesaria solamente en modalidades de la presente invención en las cuales el ingrediente activo combinado, el material portador, y el material de ajuste de propiedades de aerosol no producen un aerosol con todas las características deseadas. Diversas modalidades de la presente invención incluyen al menos un excipiente o una combinación de excipientes. Una definición amplia de un excipiente es cualquiera en una composición otra que un ingrediente activo. En el contexto más limitado de la presente invención, se agrega un excipiente para una variedad de propósitos incluyendo: estabilizar de la composición líquida; facilitar el control del tamaño de partícula de aerosol; aumentar la solubilidad del ingrediente activo en la composición; y disminuir la tensión superficial del líquido. Una vez solubilizado, suspendido o emulsifícado, el ingrediente activo también debe ser estable en el portador por sí mismo, y estable en la composición final. La estabilidad requiere que el ingrediente activo no pierda actividad antes de la aerosolización (es decir, retenga una . . ... ^. M.^áimilK. duraciórír de conservación razonable), y que el ingrediente activo no pierda actividad o se degrade significativamente como resultado del proceso de aerosolización. Además, la composición completa debe ser estable por sí misma más tiempo. En varias modalidades, los intereses de la estabilidad pueden nombrarse por la adición de un excipiente estabilizador a la composición. En una modalidad preferida de la presente invención, al menos uno de los siguientes excipientes se agrega para aumentar la estabilidad física de la composición: aceites, glicéridos, polisorbatos, lecitina de celulosas, pirrolidona de polivinilo, glicol de polietilo, gomas de sacárido, y alginatos; mientras el ácido ascórbico, ácido cítrico, ciclodextrina, tocoferoles u otros antioxidantes se agregan para aumentar la estabilidad química. En otra modalidad de la presente invención, los agentes quelantes o complejantes tal como el ácido cítrico, las ciclodextrinas, y el ácido etilenodiaminatetraacético pueden agregarse para estabilizar las composiciones del fármaco y para aumentar la solubilidad del ingrediente activo en la composición. En otras modalidades, los antioxidantes tales como el ácido ascórbico y los esteres de ácido ascórbico, Vitamina E, tocoferoles, hidroxianisola butilada, e hidroxitolueno butilado se agregan para reducir la degradación de una composición de fármaco originado por la oxidación. También puede agregarse un excipiente como un conservador para mantener la integridad microbiana de la composición farmacéutica.

En una modalidad de la presente invención, al menos uno de los siguientes excipientes se agrega para conservar las composiciones contra la «-J-taMto Wft ri contaminación o ataque microbiano* <a): cloruros de benzalconio, fenol, parabenos, o cualquier otro agente antifúngico o antimicrobiano. Al ajustar más las propiedades físicas, la adición de excipientes también puede mejorar el desempeño total de la composición en términos de la calidad de aerosol producido por un dispositivo EHD. En una modalidad de la presente invención, un compuesto iónico (por ejemplo, sal) tal como cloruro de sodio, acetato de sodio, cloruro de benzalconio, o lecitina, se agrega para ajustar más la resistencia eléctrica, facilitando de tal modo el control del tamaño de partícula de aerosol. En otra modalidad de la presente invención, los agentes tensoactivos tales como lecitina, polisorbatos, poloaxámeros, esteres de sorbitan, glicéridos, alcoholes etoxilados, fenoles etoxilados, y copolímeros de óxido de propileno-óxido de etileno se agregan para disminuir la tensión superficial del líquido. En una modalidad preferida, el alcohol de decilo etoxilado no iónico (Desónico DA-4) que tiene balance hidrofílico-lipofilico (HLB) de aproximadamente 1 0.5 se agrega a las composiciones altamente acuosas para mejorar las características de dispersión de la composición. La presente invención contempla el uso tanto del agente tensoactivo pulmonar como otros agentes tensoactivos naturales o sintéticos. En otra modalidad de la presente invención , los agentes dispersantes tal como las celulosas, pirrolidona de polivinilo (povidona o PVP), alcohol de polivinilo (PVA), triglicéridos, aceites etoxilados, glicol de polietilo, gomas de sacárido, y alginatos pueden agregarse para facilitar la suspensión de partículas, o la creación de una emulsión, en una composición líquida. Todavía en otra modalidad de la presente invención, los adyuvantes tal como el aceite de clavo, ácido cítrico, cafeína, adyuvantes de vacuna tal como alumbre, polímeros, macromoléculas, y oligonucleótidos se agregan para proporcionar el efecto de eficacia sinergistica mejorada entre el ingrediente activo y el excipiente. Los excipientes también pueden agregarse para mejorar o aumentar la habilidad de los pacientes para recibir la composición aerosolizada. Por ejemplo, en una modalidad de la presente invención, los azúcares, incluyendo sucrosa, trehalosa, y manitol, se agregan ya sea para estabilizar las composiciones que contienen proteínas, o para servir como endulzantes a fin de mejorar el sabor de la composición. En otras modalidades, los agentes saborizantes tal como los azúcares, aceites, ácido cítrico, mentol, y alcanfor se agregan para mejorar el sabor de una composición.

Ejemplos Los siguientes ejemplos de las posibles composiciones líquidas para aerosolización con un dispositivo electrohidrodinámico significa que son ilustrativos de la invención, y no significa que limiten la completa extensión de la invención descrita en la presente. Composición de Aerosol 1 : Paclitaxel (fármaco). 75 mg/ml de paclitaxel en 80% de etanol; 19.8% de glicol de polietileno, 0.2% de ácido cítrico. Composición de Aerosol 2: Cromoglicato de Sodio (fármaco). .^_ _^i^_j_^_w_U 1 % de solución de cromoglicato de sodio; 50% de etanol; 49% de glicol de propileno. Composición de Aerosol 3: Sulfato de Albuterol (fármaco). 0.25% de solución de sulfato de albuterol; 70% de etanol; 29.5% de agua. Composición de Aerosol 4: Acetonida de Triamcinolona (fármaco) 1 % de solución de acetonida de triamcinolona; 70% de etanol; 29% de glicerol. Mientras que la descripción anterior describe los ingredientes de la composición específicos, rangos, y otras especificaciones, estas no deberían interpretarse como limitaciones en el alcance de la invención, pero si como ejemplificación de modalidades típicas de las mismas. Son posibles numerosas otras variaciones, y no se pretende en la presente mencionar todas las formas o ramificaciones equivalentes posibles de la invención. Pueden elaborarse diversos cambios a la presente invención sin alejarse del alcance de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . Una composición para crear un aerosol, que comprende: (a) un ingrediente activo; (b) un material portador en el cual dicho ingrediente activo se disuelve, emulsifica, o suspende, encontrándose dicha solución, emulsifícación, o suspensión dentro de un rango predeterminado de propiedades que comprende una tensión superficial de aproximadamente 10 a 72 miliNewtons/metro, una resistencia eléctrica de aproximadamente 10 a 100,000 ohm-metros, y una permitividad eléctrica de aproximadamente 5 a 500; y (c) medio para generar dicho aerosol, en donde dicho medio consiste de un dispositivo electroestático o un dispositivo electrohidrodinámico.

2. Una composición para crear un aerosol, que comprende; (a) un ingrediente activo; (b) un material portador en el cual dicho ingrediente activo se disuelve, emulsifica, o suspende; (c) un material de ajuste de propiedades de aerosol que cuando se agrega a la combinación de dicho ingrediente activo y dicho portador, ajusta las propiedades de dicha composición para encontrarse dentro de un rango deseado, en donde dicho rango deseado de dichas propiedades comprende una tensión superficial de aproximadamente 10 a 72 miliNewtons/metro, una resistencia eléctrica de aproximadamente 10 a 100,000 ohm-metros, y una permitividad eléctrica de aproximadamente 5 a 500; y (d) medio para generar dicho aerosol, en donde dicho medio consiste de un dispositivo electroestático o un dispositivo electrohidrodinámico.

3. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende además un compuesto iónico para ajustar más las características eléctricas de dicha composición , en donde dicho compuesto iónico se selecciona del grupo que consiste de cloruro de sodio, acetato de sodio, cloruro de benzalconio, y fecitina.

4. La composición según la reivindicación 2 , caracterizada porque comprende además azúcar para endulzar dicha composición.

5. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque además comprende un agente quelante para estabilizar dicho ingrediente activo solubilizado, suspendido, o emulsificado, en donde dicho agente quelante se selecciona del grupo que consiste de ácido cítrico, ciclodextrinas, y ácido etilenodiaminatetraacético.

6. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende además un agente tensoactivo para ajustar más dicha tensión superficial, en donde dicho agente tensoactivo se selecciona del Üil lili. Ülliiiii i - — - -u i ni' i nif mi i miiiii I I iiiiÉ ÉIIÉH III Mil ÉÉIÍIÍIIÍ ijjfi i lili grupo que consiste de lecitina, polisorbatos, poloaxámeros, esteres de sorbitan, glicéridos, alcoholes etoxilados, fenoles etoxilados, copolímeros de óxido de propileno-óxido de etileno, y agente tensoactivo pulmonar.

7. La composición según la reivindicación 6, caracterizada porque dicho agente tensoactivo es alcohol de decilo etoxilado no iónico que tiene un balance hidrofílico-lipofílico de aproximadamente 10.5.

8. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque además comprende un agente estabilizante para aumentar la estabilidad física de dicha composición, en donde dicho agente estabilizante se selecciona del grupo que consiste de aceites, glicéridos, polisorbatos, celulosas, lecitina, pirrolidona de polivinilo, glicol de polietilo, gomas de sacárido, y alginatos.

9. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende además un agente estabilizante para aumentar la estabilidad química de dicha composición, en donde dicho agente estabilizante se selecciona del grupo que consiste de ácido ascórbico, ácido cítrico, ciclodextrina, y tocoferoles.

10. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende además un agente dispersante para facilitar la suspensión o emulsificación de dicho ingrediente activo, en donde dicho agente dispersante se selecciona del grupo que consiste de celulosas, triglicéridos, aceites etoxilados, pirrolidona de polivinilo, alcohol de polivinilo, glicol de polietilo, gomas de sacárido, y alginatos. 1 1 . La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende además un conservador para mantener la integridad # i liir-iwT u 'iriifrl 'liiiiiw*^^1* ^^' microbiana de dicha composición. 12. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende además un antioxidante para reducir la degradación oxidativa de dicho ingrediente activo en dicha composición, en donde dicho antioxidante se selecciona del grupo que consiste de ácido ascórbico, tocoferoles, hidroxianisola butilada, e hidroxitolueno butilado. 13. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende además un adyuvante para proporcionar un efecto sinergístico entre dicho ingrediente activo y los otros componentes en dicha composición, en donde dicho adyuvante se selecciona del grupo que consiste de aceite de clavo, ácido cítrico, alumbre, cafeína, adyuvantes de vacuna, polímeros, macromoléculas, y oligonucleótidos. 14. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque comprende además un agente saborizante para mejorar el sabor de dicha composición, en donde dicho agente saborizante se selecciona del grupo que consiste de azúcares, aceites, ácido cítrico, mentol, y alcanfor. 15. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque dicha tensión superficial de dicha composición es aproximadamente 15 a 45 miliNewtons/metro, dicha resistencia eléctrica de dicha composición es aproximadamente 50 a 10,000 ohm-metros, y dicha permitividad eléctrica de dicha composición es aproximadamente 10 a 150. 16. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque dicha tensión superficial de dicha composición es aproximadamente 20 a 35 miliNewtons/metro, dicha resistencia eléctrica de dicha composición es aproximadamente 200 a 2000 ohm-metros, y dicha I?Í?? *.**** ..^.. ,. ._ -....-^ ^ UL~ M l*^.J¿> ^?¿ permitividad eléctrica de dicha composición es aproximadamente 15 a 50. 17. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho aerosol creado por dicho medio electrohidrodinámico tiene un tamaño de partícula sustancialmente uniforme de aproximadamente 0.1 a 10 µm. 18. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho ingrediente se selecciona del grupo que consiste de fármacos, ingredientes quimioterapéuticos, agentes quimiopreventivos, vacunas, ácidos nucleicos, tecnologías de adaptación, proteínas, agentes de terapia de gen, enzimas, hormonas, anticuerpos, vitaminas, péptidos, polipéptidos, oligonucléotidos, células, antígenos, alérgenos, agentes tensoactivos naturales, y agentes tensoactivos sintéticos. 19. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho material portado es un solvente seleccionado del grupo que consiste de agua, alcoholes, fosfolípidos, agente tensoactivo pulmonar, y compuestos perfluorados. 20. La composición según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho material de ajuste de propiedades de aerosol es un solvente seleccionado del grupo que consiste de etanol, glicol de propileno, glicol de polietileno, glicerol, ácido oleico, triglicéridos de cadena media, ácidos grasos, aceite de soya, aceite de oliva, fosfolípidos, y perfluorocarbonos. 21 Un método para elaborar y solubilizar una composición, que comprende: (a) combinar un ingrediente activo y un material portador para formar una solución, suspensión, o emulsificación; 0^^^^g|^^¡|&*gttM|g«^ t?- (b) combinar dicha solución, suspensión, o emulsificación con un material de ajuste de propiedades de aerosol para crear una composición con una tensión superficial de aproximadamente 10 a 72 miliNewtons/metro, resistencia eléctrica de aproximadamente 5 a 100,000 ohm-metros, y permitividad eléctrica de aproximadamente 5 a 500; (c) colocar dicha composición en un dispositivo generador de aerosol; y (d) generar un aerosol mediante el medio electrohidrodinámico. 22. Un dispositivo generador de aerosol, que comprende: (a) un inyector mantenido en comunicación fluida con una fuente de fluido para aerosolizarse; (b) un fluido a aerosolizarse en dicha fuente de fluido, en donde dicho fluido es una composición que comprende un ingrediente activo solubilizado, suspendido, o emulsificado en un material portador; y un material de ajuste de propiedades de aerosol para ajustar las propiedades físicas de dicha composición para encontrarse dentro del rango deseado que comprende una tensión superficial de aproximadamente 10 a 72 miliNewtons/metro, una resistencia eléctrica de aproximadamente 5 a 100,000 ohm-metros, y una 5 permitividad eléctrica de aproximadamente 5 a 500; y «mn^ . j¡¡_^í_^_%&_ _i_ _í_¡ (c) medio electrobídrodinámico para generar dicho aerosol, en donde dicho medio electrohidrodinámico comprende al menos un electrodo de descarga ubicado cerca de dicho inyector; una primer fuente de voltaje que mantiene dicho inyector en un potencial negativo en relación al potencial de dicho electrodo de descarga; y una segunda fuente de voltaje para mantener dicho electrodo de descarga en un potencial positivo en relación ai potencial de dicho inyector.