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MXPA01009971A - Arreglos de formulaciones y sus usos. - Google Patents

Arreglos de formulaciones y sus usos.

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Publication number
MXPA01009971A
MXPA01009971A MXPA01009971A MXPA01009971A MXPA01009971A MX PA01009971 A MXPA01009971 A MX PA01009971A MX PA01009971 A MXPA01009971 A MX PA01009971A MX PA01009971 A MXPA01009971 A MX PA01009971A MX PA01009971 A MXPA01009971 A MX PA01009971A
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MX
Mexico
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active component
formulations
formulation
additional components
arrangement
Prior art date
Application number
MXPA01009971A
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English (en)
Inventor
Nicholas Galakatos
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
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Publication date
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
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Abstract

Se han desarrollado metodos que utilizan tecnologias para formulacion combinatoria de alto rendimiento, de preferencia en combinacion con nanotecnologia y microarreglos, para mejorar una o mas propiedades de los materiales que se utilizan como componentes de, o en la fabricacion o uso de, los productos para el cuidado de la salud, productos de consumo, productos agricolas, productos nutraceuticos, productos veterinarios, productos para uso en las industrias manufactureras o de procesamientos, aplicaciones militares y reactivos para investigacion. En una aplicacion preferida, la biodisponibilidad y farmacocinetica de los medicamentos, en especial sustancias farmaceuticas de moleculas pequenas, se optimiza haciendo multiples nuevas formulaciones y seleccionando estas formulaciones con base en una o mas propiedades fisicas o quimicas como la solubilidad en una solucion acuosa, sin comprometer la selectividad o potencia. Los sistemas que emplean estas tecnologias se han disenado para identificar de manera rapida, sistematica y economica composiciones optimas para un proposito especifico. En una modalidad preferida, se preparan y prueban nuevas formulaciones para la bioequivalencia con una formulacion que este aprobada o en venta en el comercio. En otra modalidad, las formulaciones inicialmente se optimizan in vitro para su farmacocinetica, como puede ser la absorcion a traves del intestino (para una preparacion oral), a traves de la piel (para aplicacion transdermica), o la mucosa (para formulaciones nasales, bucales, vaginales o rectales), la solubilidad, degradacion o aclaramiento mediante la captacion en el sistema reticulo endotelial ("RES"), metabolismo o eliminacion, despues se prueban in vivo.

Description

se seleccionan inicialmente con base en sus caracteristicas generales, después se realizan las pruebas utilizando el medicamento particular que ha de ser suministrado, con cambios menores, hasta originar una formulación aceptable. En la actualidad, incluso la definición de la mejor dosificación es más un asunto de seleccionar algunos valores representativos dentro de un intervalo, probar estas dosis, luego seleccionar la mejor de las pocas que hayan sido probadas. En la mayoria de los casos solo se tienen de 10 a 20 alternativas de formulación. Es evidente que 20% de los 50 medicamentos mejor vendidos se beneficie de la mejor farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y/o excreción) . La farmacocinética describe matemáticamente la cantidad de medicamento presente en el torrente sanguíneo con el tiempo e influye significativamente en el perfil de eficacia y seguridad del medicamento. Una farmacocinética mejorada podria aumentar el cumplimiento y reducir los costos en el cuidado de la salud. Es posible desarrollar formulaciones óptimas tomando en cuenta la solubilidad y estabilidad del medicamento que va a ser suministrado, las propiedades biológicas del medicamento, los requisitos de liberación o suministro, la facilidad de fabricación, la evitación de la toxicidad sistémica debida a los componentes de la formulación, y ^ «?i? MA^^^k^^¡ ^ Ai? muchos otros factores, como costos de fabricación e incluso requisitos de envasado. Algunos productos solo requieren secado por congelamiento para la formulación, pero el envasado es crucial para mantener el producto final anhidro o evitar que la luz u otros factores afecten negativamente la estabilidad. Incluso formulaciones para cosméticos o fragancias son un asunto fortuito, con el diseño aleatorio de una variedad de mezclas y la realización de las pruebas en una forma desordenada. Este proceso aleatorio por lo regular origina una formulación que logra el resultado deseado. No obstante, este es en raras ocasiones el mejor resultando, dado que seria demasiado costoso y tardado formular un medicamento, probar las caracteristicas de suministro asi como la preservación de las caracteristicas biológicas, reformular el medicamento, volver a probar las caracteristicas de suministro y las propiedades biológicas, y repetir asi el proceso hasta que se alcance la mejor formulación, en lugar de solo una formulación aceptable . Por tanto, un objetivo de la presente invención es ofrecer un proceso y sistema para el procesamiento automático, sistemático, de materiales o formulaciones para mejorar una o más propiedades de los materiales que se utilizan como componentes de, o en la fabricación o uso de, productos para el cuidado de la salud, productos de consumo, productos agrícolas, productos nutracéuticos, productos veterinarios, productos para uso en las industrias de fabricación o procesamiento, aplicaciones militares y reactivos para investigación.
Compendio de la invención Se han desarrollado métodos que utilizan técnicas de formulación combinatoria de alto rendimiento, de preferencia en combinación con nanotecnologia y microensayos, para mejorar una o más propiedades de los materiales que se utilizan como componentes de, o en la fabricación o uso de productos para el cuidado de la salud, productos de consumo, productos agrícolas, productos nutracéuticos, productos veterinarios, productos para uso en las industrias manufactureras o de procesamiento, aplicaciones militares y reactivos para investigación. En una modalidad preferida, la biodisponibilidad y farmacocinética de los medicamentos, en especial farmacéuticos de moléculas pequeñas, se optimizan haciendo muchas formulaciones nuevas y seleccionando aquellas formulaciones con base en una o más propiedades físicas o químicas como la solubilidad en una solución acuosa, sin comprometer la selectividad o potencia. Los sistemas que emplean estas tecnologías se han diseñado para identificar de manera rápida, sistemática y económica las composiciones óptimas para un propósito deseado. En una modalidad preferida, se preparan nuevas formulaciones y se prueban para la bioequivalencia para una formulación que esta aprobada o se vende en el comercio. En otra modalidad, inicialmente se optimizan las formulaciones in vi tro para su farmacocinética, como puede ser la absorción a través del intestino (para una preparación oral) , la piel (para aplicación transdérmica) o mucosa (para formulación nasal, bucal, vaginal o rectal) , solubilidad, degradación o aclaramiento por captación hacia el sistema retículo endotelial ("RES") , metabolismo o eliminación, luego se prueban in vivo . En otra modalidad preferida, se optimiza la formulación con base en la microestructura del medicamento, el portador o la combinación de los componentes. La microestructura incluye estructuras cristalina o amorfa, o combinaciones de estas, polimorfos, solvatos, hidratos, desolvatos isomórficos, vidrios, soluciones sólidas y células unitarias especificas como las órdenes de envasado hexagonal, cristales iónicos, agujeros o espacios intersticiales y retículas. Otras microestructuras pueden incluir, o ser influidas por la presencia de, estructuras como i. *? enantiómeros o formas o mezclas racémicas, de los agentes activos .
Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es un esquema del método para optimizar formulaciones . La Figura 2a y 2b es un esquema más detallado de un proceso para formular y analizar múltiples muestras, para parámetros como solubilidad (UV-Vis-HPLC) y absorbancia oral, en donde la Figura 2a es un esquema del proceso en donde los sólidos se depositan en el arreglo, luego se reconstituyen y se hace el escrutinio; y la Figura 2b es un esquema del proceso en donde se depositan líquidos en un arreglo, se secan, reconstituyen y luego se separan en líquidos y sólidos y se realiza el escrutinio. La Figura 3a es una gráfica de la solubilidad (absorbancia) de 3500 formulaciones únicas conteniendo antibiótico-antimicótico con diferentes excipientes en agua. La Figura 3b es una gráfica de los datos en la Figura 3a graficados para mostrar las desviaciones estándar para cada una de las formulaciones únicas. La Figura 4 es una gráfica que compara la solubilidad (absorbancia) del medicamento comercial con cinco formulaciones principales o lider (TPI-1 a TPI-5) . La Figura 5 es una gráfica de la relación de la solubilidad de diferentes reformulaciones de una de las formulaciones principales, TPI-3, reformulada con solo uno o dos de los tres excipientes mostrados en las relaciones relativas en el "pastel" que le acompaña. La Figura ß es una gráfica de la relación de solubilidad de diferentes reformulaciones de una formulación principal, TPI-1, comparando el efecto de la reformulación de la formulación con uno o dos de los tres excipientes en la formulación principal, demostrando que algunos excipientes realmente disminuyen la solubilidad. La Figura 7 es una gráfica de la relación de la solubilidad de diferentes reformulaciones de una formulación principal, TPI-2, mostrando el efecto de la reformulación de la formulación con uno o dos de los tres excipientes en la formulación principal, demostrando que algunos de los excipientes tienen un efecto sinérgico sobre la solubilidad. La Figura 8 es una gráfica que compara las velocidades de disolución y las solubilidades en equilibrio de TPI-2 y el antibiótico-antimicótico, mostrando TPI-2 con una velocidad de disolución mayor asi como una mayor solubilidad en equilibrio en comparación con el antibiótico-antimicótico.
« Descripción detallada de la invención Se han desarrollado métodos para optimizar formulaciones para mejorar una o más propiedades de los materiales que se utilizan como componentes de, o en la fabricación o uso de productos farmacéuticos o veterinarios, productos nutracéuticos, productos para el cuidado de la salud, productos de consumo, productos agrícolas, aplicaciones industriales, aplicaciones militares y reactivos para investigación. En una aplicación preferida, se mejora la biodisponibilidad y farmacocinética de los medicamentos mediante la reformulación del medicamento con uno o más excipientes. El método incluye el paso inicial de seleccionar una o más variables de una formulación de medicamento que ha de ser optimizado, luego formular el medicamento utilizando una gran cantidad de combinaciones de la(s) variable (s) para crear una biblioteca de formulaciones dentro de un arreglo o matriz y realizar un escrutinio para la bioactividad, propiedades físicas, químicas u otras deseadas. Estos métodos conducen a formulaciones con mejor biodisponibilidad oral, Índices terapéuticos ampliados, menos efectos colaterales o menos tiempo de descubrimiento o desarrollo, y es posible utilizarlos para obtener protección de patente adicional y lograr el cumplimiento con los reglamentos para compuestos conocidos utilizando formulaciones bioequivalentes. En términos generales, los métodos incluyen los pasos de: identificar uno o más compuestos activos que vayan a ser formulados (o reformulados) ; seleccionar cuando menos un criterio para la optimización como puede ser mala biodisponibilidad (debida a baja solubilidad, absorción o metabolismo) ; detectar una gran cantidad de combinaciones diferentes de los compuestos activos (con base en diferentes dosificaciones, portadores, envasado, combinaciones con otros activos) y/o excipientes de preferencia utilizando tecnología de microarreglo o microordenamiento in vi tro para seleccionar un pequeño número de formulaciones mejor candidato; luego realizar el escrutinio de estos candidatos utilizando modelos animales y humanos in vivo. Es posible realizar el escrutinio con entradas muy altas —por ejemplo, más de 100,000 formulaciones por dia. Cuando se utiliza en la presente, composiciones se refiere a las combinaciones de dos o más componentes. Las composiciones, no los componentes, se someten a escrutinio para determinar las formulaciones óptimas. Esta no es una técnica de escrutinio o detección para identificar compuestos que tengan una actividad particular, más bien es detectar formulaciones novedosas de compuestos conocidos para identificar aquellas 10 *:* J'i formulaciones con las propiedades más deseables. Cuando se utiliza en la presente, nanoescala se refiere a formulaciones o los componentes de éstas estando presentes en las formulaciones individuales en cantidades de nanogramos; microescala se refiere a las formulaciones o componentes de éstas estando presentes en las formulaciones individuales en cantidades de microgramos. "microarreglos" se refiere a placas, depósitos u otros medios de retención en matriz o arreglos para cantidades mucho muy pequeñas en sitios separados sobre o en medio de soporte. Las formulaciones muestra por lo regular consisten en menos que un gramo (1000 mg) . En una modalidad preferida, las muestras consisten en menos que. 100 microgramos (cualquiera de los componentes individuales o la formulación como un todo) . En una modalidad más preferida, las muestras consisten en menos que 25 microgramos. "Alto rendimiento" se refiere al número de muestras generadas o exploradas como se describe en la presente, por lo regular cuando menos 10, más comúnmente cuando menos 50 hasta 100, y de preferencia más que 1000 muestras. "Automatizado" se refiere a alto rendimiento en el intervalo de 100 o más muestras siendo generadas o por generación utilizando un software para formular las muestras. Como se describe con mayor detalle más adelante, los ttt>fc j¿¿.--?áj-Í---ÉÉüt. ll l ijjt'iiifi componentes pueden ser moléculas con actividad biológica como moléculas nucleótidos, proteinas o péptidos, polisacáridos o azúcares, o combinaciones de estos, alimentos, nutrientes, cosméticos, o fragancias, colorantes. Los componentes también pueden ser portadores para el suministro de los medicamentos, reactivos para la estabilización o excipientes que alteren la liberación, o incluso reactivos para envasado o procesamiento o variables. Para aplicaciones industriales, los componentes pueden ser catalizadores, surfactantes, mejoradores ópticos, colorantes y otros ingredientes comunes de materiales como detergentes, recubrimientos, pinturas y lubricantes. Para aplicaciones agrícolas, los componentes pueden ser herbicidas, plaguicidas, fertilizantes o mejoradores del crecimiento, asi como aceites, estabilizadores y surfactantes que son importantes para aplicación, estabilidad y función de los ingredientes activos. Cuando se utiliza en la presente, composiciones se refiere a mezclas de dos o más componentes o a una biblioteca en la cual se modifica una o más variables como la concentración de uno o más componentes. En la modalidad preferida, las bibliotecas se construyen utilizando combinaciones sistémicas de dos o más componentes, por ejemplo, variando las concentraciones ?¡? g ^m >m del medicamento y la selección y concentración de uno o más excipientes, según se demuestra en los siguientes ejemplos, en una rejilla o matriz (es decir, una serie ordenada de componentes) como puede ser una placa de 96 pozos, nano- o microarreglo. De preferencia, el sistema es automatizado para controlar el mezclado o combinación de los componentes. De otro modo, las composiciones pueden prepararse antes de la inserción en la rejilla para las pruebas, por ejemplo, microesferas que contengan el medicamento pueden ser probadas modificando la concentración del medicamento en un aerosol el cual es secado por aspersión en cada pozo, produciendo microesferas del medicamento dentro de una matriz portadora, cada una teniendo una diferente concentración del medicamento. Una vez construidas, las bibliotecas se exploran utilizando cribas automatizadas, por ejemplo, probando inicialmente la solubilidad (por ejemplo por absorbancia óptica) , luego probando los candidatos principales para absorción oral y luego la biodisponibilidad utilizando pruebas de escrutinio in vitro adicionales o pruebas en animales. Las pruebas pueden realizarse en forma simultánea o en secuencia. Por lo regular múltiples formulaciones se han identificado en cada paso de las pruebas, luego serán sometidas a pruebas adicionales. Estas composiciones además se analizan para ^A^^^á^jta?í determinar las formulaciones óptimas o las combinaciones de los componentes en las formulaciones.
I . Componentes de las formulaciones En general, los componentes pueden dividirse en componentes activos como medicamentos, alimentos, nutrientes, cosméticos o fragancias, y otros componentes que pueden afectar la estabilidad, solubilidad o velocidad de disolución, liberación o farmacocinética. Otros componentes pueden ser componentes físicos o químicos que se utilizan para modificar la composición final. Por ejemplo, los componentes pueden ser materiales que se utilizan como portadores de medicamentos, compuestos higroscópicos para reducir el contenido de agua de los materiales en la formulación como el empacado o envasado que mantiene un contenido de agua particular, reactivos que sean inertes en la composición cuando se formulan inicialmente pero que se proponen para alterar la composición en su sitio de aplicación o uso final, como puede ser agentes formadores de poros y compuestos modificadores del pH, estabilizadores, componentes que aumenten la adhesión en el sitio de aplicación, surfactantes que mejoren la solubilidad, dispersión o disolución, etc. Cuando se utiliza en la presente, solubilidad se refiere a la solubilidad en equilibrio o estado estacionario (y por lo regular se mide como cantidad/volumen del disolvente) y la disolución se refiere a la velocidad de disolución (que por lo regular se mide como la cantidad/volumen/tiempo unitario) .
A. Formulaciones farmacéuticas y veterinarias Como se describe en la presente, el objetivo es obtener formulaciones que sean optimizadas para un propósito sugerido. Los propósitos representativos incluyen estabilidad química y/o fisica del medicamento y/o la formulación durante la fabricación, envasado, distribución, almacenamiento y administración (en cuanto se refiere al (los) componente (s) activo (s) asi como a la formulación como un todo, y los componentes de estas) , la captación del medicamento, vida media del medicamento después de la administración a un paciente, propiedades farmacéuticas, cinética del suministro y otros factores que determinan la eficacia y la economía de un medicamento. En algunos casos el medicamento puede tener una sola propiedad que afecta de manera negativa la captación, como puede ser la hidrofobicidad o baja solubilidad. En otros casos, puede ser una combinación de propiedades. Por consiguiente, el proceso de escrutinio o detección por lo regular variará cuando menos un componente de la formulación, y más comúnmente, múltiples componentes de la formulación, y seleccionará con base en una o más propiedades de la formulación como un todo.
Materiales terapéuticos , profilácticos y de diagnóstico Cuando se utiliza en la presente, moléculas bioactivas incluye moléculas terápicas, profilácticas y de diagnóstico pueden ser proteinas o péptidos, nucleósidos o moléculas nucleótidas, polisacáridos o azúcares o entidades químicas sintéticas, o combinaciones de estas. En una modalidad preferida, los bioactivos son medicamentos. En la modalidad más preferida, los medicamentos son medicamentos moléculas pequeñas. Los medicamentos preferidos son aquellos que ya han sido aprobados para cuando menos una indicación. Los medicamentos más preferidos son aquellos que pueden administrarse por via oral, y que presentan caracteristicas no deseables de estabilidad, procesamiento, biodisponibilidad o sabor (debido a problemas con la disolución, absorción, duración u otros) que pueden modificarse mediante una reformulación. Los ejemplos incluyen ZOCAR® o simvastatin, una estatina que se administra por via oral en forma de tabletas para reducir el colesterol, la cual se caracteriza por solubilidad muy baja en agua, y se somete a extenso metabolismo del primer paso en el higado. Otro ejemplo es I ? í M? I I II ir I H-Élill-ÜI ril-fa llllUl l LOSEC® u omeprazol, que se distribuye como granulos con recubrimiento entérico en cápsulas, con mala absorción debida al metabolismo presistémico. Otros medicamentos de interés particular son PROZAC® o clorhidrato de fluoxetina y VASOTEC® o enalapril meleate [sic] . El prozac es un antidepresor bien conocido con una velocidad de disolución lenta, solubilidad limitada y lenta absorción. VASOTEC® es un antihipertensivo caracterizado por degradación durante el almacenamiento, tal vez debido a hidrólisis, con solo aproximadamente 60% de absorción. PRILOSEC® u omeprazol se absorben lentamente y sufren metabolismo extenso en el higado. CLARITIN® o laratadine, una antihistamina, es insoluble en agua y por tanto formulado como medicamento micronizado, que se absorbe rápidamente luego sufre extenso metabolismo de primer paso. PAXIL® o clorhidrato de paroxetine se metaboliza extensamente después de administración oral. CIPRO® o ciprofloxacina es prácticamente insoluble en agua, la absorción se afecta por ingestión de alimentos, y tiene una vida media corta. PRAVACHOL® o pravastatina es otro medicamento estatina caracterizado por biodisponiblidad altamente variable debida al extenso metabolismo de primer paso por el higado. Otros medicamentos caracterizados por extrema variabilidad incluyen VOLTAREN-XR® y ADALAT CC® otros con malas propiedades de t,t'iL^-"-at-"tiíftf 'J" firttfí- iliin ir -l;^<a~~-«i»¿ Jfo-ri-M^ disolución son NORVASC® y SANDIMMUNE® (ciclosporina) . La ciclosoporina exhibe absorción extremadamente variable, no importa su formulación. Otros medicamentos con mala absorción incluyen ZOVIRAX® y ZESTRIL®. El TAXOL® o paclitaxel es otro medicamento en el cual la formulación desempeña una función importante debida a su falta de solubilidad en agua y propiedades altamente lipofilicas. Todavía otros medicamentos son las formulaciones "naturales", complejas como PREMARIN®, una mezcla de estrógenos conjugados similar a la que se encuentra en la orina de las yeguas cargadas. Otros medicamentos que pueden reformularse ventajosamente son aquellos que presentan propiedades como sabor nocivo, por ejemplo BIAXIN® o claritromicina, un antibiótico macrólido cristalino que es prácticamente insoluble en agua. Los farmacéuticos veterinarios representativos incluyen vacunas, antibióticos, agentes potenciadores del crecimiento, desparasitadores como IVERMECTIN® y STRONGID®, plaguicidas sistémicos y tópicos. Los agentes de diagnostico incluyen agentes de contraste para uso con ultrasonido, rayos X, fluorescencia, MRI, CT y otras técnicas conocidas para los expertos en la técnica. La formulación de estos materiales por lo regular es crucial para el suministro ,, 18 eficaz, sensibilidad en la detección, elección de un sitio propuesto y para mejorar la comodidad para el paciente.
Reactivos para investigación Muchos de los mismos tipos de materiales que se utilizan como farmacéuticos y diagnóstico también pueden ser utilizados como reactivos para investigación. Estos materiales no necesitan incluir componentes aprobados por la GRAS o FDA, y por lo regular no tendrán problemas relacionados con la farmacocinética. Los ejemplos incluyen anticuerpos, marcas para proteinas u oligonucleótidos, soluciones amortiguadoras, enzimas y otros reactivos que se utilizan en estudios de laboratorio.
Portadores aceptables para uso farmacéutico o grado alimenticio Los materiales bioactivos como medicamentos, diagnósticos y nutracéuticos pueden ser formulados como tabletas, polvos, partículas, soluciones, suspensiones, parches, cápsulas, con recubrimientos, excipientes, o envasado que además afecten las propiedades de suministro, las propiedades biológicas y la estabilidad durante el almacenamiento.
¿Ji?Já*ku±??l?m i~a**.y* tÉ*»-. ^t^^, ... y.-> ^.. *y&*-m^,»**~^.^.¿m^< *f* J??^? Se conoce una variedad de materiales para uso en tabletas como diluyentes o aglutinantes, aglutinantes húmedos, lubricantes, agentes desintegradores, deslizantes, estabilizadores, agentes humectantes y otros ingredientes. Los diluyentes/aglutinantes representativos incluyen lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, fosfato dibásico y tribásico, sacarosa, almidón pregelatinizado, manitol, sorbitol, sulfato de calcio, dihidrato [sic], etilcelulosa y polietilen glicoles. Los aglutinantes húmedos representativos incluyen acacia, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, estearil fumarato de sodio, aceite mineral, talco, estearato, de calcio, polietilen glicol y propilen glicol. Los agentes desintegradores incluyen almidón, glicolato almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, almidón modificado (EXPLOTAB®, PRIMOGEL®) y polivinilpirrolidona reticulada. Los deslizantes incluyen talco y sílices (gel de silice, CABOSIL®) . Los estabilizadores incluyen hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, EDTA, ácido ascórbico, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y galato de propilo. Los agentes humectantes incluyen dioctilsodio sulfosuccinato, ÉJÉilli mi ilil-MlÜr— rr —*-• *-"•-»*-*- lauril sulfato de sodio, esteres de sorbitan de polioxietileno (por ejemplo, polisorbato 80), y lecitina. Otros ingredientes incluyen recubrimientos entéricos, materiales para la liberación prolongada, etc., que por lo regular se disuelven a niveles de pH específicos o después de exposición prolongada a contenidos de GA. Los materiales por lo regular consisten en polímeros naturales como puede ser los derivados de polímeros celulósicos sintéticos, ceras, glicerol esteres de ácidos grasos de cadena larga y polímeros sintéticos como acetato de polivinilo. Los materiales que se utilizan en las cápsulas de gelatina dura como diluyentes incluyen lactosa y lactosa anhidrosa [sic] , almidones como celulosa microcristalina, desintegrantes como almidón pregelatinizado, almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada y polivinilpirrolidona reticulada, y agentes humectantes como esteres de sorbitan de polioxietileno, lauril sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, copolimeros de polioexietileno/propileno (PLURONICS®, BASF), y polietilen glicoles. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida por lo regular incorporan una matriz de polimero, polisacárido o azúcar, como ya se describió, u otro material que pueda utilizarse para encapsular o ká léi?á?átí^k iJ á il^?éí?U^ißmálU?*^.^.^.- tu- .... ?^*M*.tJ.t¿Ü?*? ?máá», atrapar el medicamento u otro bioactivo para ser liberado. La matriz puede estar en forma de granulos, tabletas, rebanadas gruesas, barras, discos, semiesferas, o microparticulas, o tener una forma no definida, cuando se utiliza en la presente, el término microparticula incluyen microesferas y microcápsulas, asi como microparticulas, a menos que se especifique de otro modo. La matriz puede estar formulada de matrices no biodegradables o biodegradables, aunque se prefiere las matrices biodegradables, en particular para administración parenteral. Para administración oral es posible utilizar polímeros que no puedan erosionar. Es posible formar matrices de azúcares simples o polisacáridos, como se describe en lo anterior, o los polímeros pueden tener caracteristicas de liberación definida empleadas. En general, se prefiere los polímeros sintéticos debido a la síntesis y degradación más reproducible, aunque es posible utilizar polímeros naturales y con propiedades equivalentes o incluso mejores, en especial algunos de los biopolimeros naturales que se degradan por hidrólisis, como polihidroxibutirato. El polimero se selecciona con base en el tiempo que se requiere para la estabilidad in vivo, es decir, aquel tiempo necesario para la distribución al sitio donde se desea el suministro, y el tiempo deseado ? 22 para el suministro. Los polímeros sintéticos representativos son: poli (hidroxiácidos) como poli (ácido láctico), poli (ácido glucólico) y poli (ácido láctico-co-ácido glucólico) , poli (lacturo) , poli (glicoluro) , poli (lacturo-co-glucoluro) , polianhidridos, poliortoésteres, poliamidas, policarbonatos o polialquenos como polietileno y polipropileno, polialquilen glicoles como poli (etilen glicol), óxidos de polialquileno como poli (óxido de etileno) , tereftalatos de polialquileno como poli (tereftalato de etileno), polivinil alcoholes, polivinil éteres, polivinil esteres, haluros de polivinilo como poli (cloruro de vinilo), polivinilpirrolidona, polisiloxanos, poli (vinil alcoholes), poli (acetato de vinilo), poliestireno, poliuretanos y copolimeros de estos, celulosas derivadas como alquilcelulosa, hidroxialquil celulosas, éteres de celulosa, esteres de celulosa, nitro celulosas, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboxiletil [sic] celulosa, triacetato de celulosa y la sal de sodio del sulfato de celulosa (mencionado en forma conjunta en la presente como "celulosas sintéticas") , ....... --.^..^-?*-J^-^-->t-?-á->,-..-.^-A-a->-a ? ?? .i.?d polímeros de ácido acrilico, ácido metacrilico o copolimeros o derivados de estos que incluyen esteres, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de etilo), poli (metacrilato de butilo), poli (metacrilato de isobutilo), poli (metacrilato de hexilo), poli (metacrilato de isodecilo), poli (metacrilato de laurilo), poli (metacrilato de fenilo), poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo), poli (acrilato de isobutilo) y poli (acrilato de octadecilo) (mencionado en forma conjunta en la presente como "ácidos poliacrilicos") , poli (ácido butírico), poli (ácido valérico) y poli (lacturo-co-caprolactonas) , copolimeros y combinaciones de estos. Cuando se utiliza en la presente, "derivados" incluye los polímeros con sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo alquilo, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones y otras modificaciones hechas en forma habitual por los expertos en la técnica. Los ejemplos de los polímeros biodegradables preferidos incluyen polímeros de hidroxiácidos como ácido láctico y ácido glucólico, y copolimeros con PEG, polianhidridos, poli (orto) esteres, poliuretanos poli (ácido butírico), poli (ácido valérico), poli (lacturo-co-caprolactona) , mezclas y copolimeros de estos. Los ejemplos de los polímeros naturales preferidos incluyen proteinas como albúmina y prolaminas [sic], por ejemplo zeina y polisacáridos como alginato, celulosa, y polihidroxialcanoatos, por ejemplo polihidroxibutirato . Los ejemplos de los polímeros no biodegradables, preferidos, incluyen etileno acetato de vinilo, ácido poli (met ) acrilico, poliamidas, copolimeros y mezclas de estos . Los polímeros bioadhesivos de interés particular para uso en la elección de las superficies mucosas, como en el tracto gastrointestinal, incluyen polianhidridos, ácido poliacrilico, poli (metacrilatos de metilo), poli (metacrilatos de etilo), poli (metacrilato de butilo), poli (metacrilato de isobutilo), poli (metacrilato de hexilo), poli (metacrilato de isodecilo), poli (metacrilato de laurilo), poli (metacrilato de fenilo), poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo), poli (acrilato de isobutilo) y poli (acrilato de octadecilo).
Disolventes Un disolvente para el polimero u otro portador, o en algunos casos para el componente bioactivo, se selecciona con base en su biocompatibilidad, asi como la solubilidad del polimero y, donde sea adecuado, la interacción con el agente que ha de ser suministrado. Por ejemplo, la facilidad con la cual se disuelve el agente en el disolvente o la ausencia de efectos perjudiciales del disolvente sobre el agente que ha de ser suministrado, son factores a considerar en la selección del disolvente. Es posible utilizar disolventes acuosos para preparar matrices formadas de polímeros solubles en agua. Los disolventes orgánicos por lo regular serán utilizados para disolver polímeros hidrofóbicos y algunos hidrofilicos. Los disolventes orgánicos preferidos son volátiles o tienen un punto de ebullición relativamente bajo o pueden ser eliminados al vacio y los cuales son aceptables para administración a humanos en cantidades en trazas, como puede ser cloruro de metileno. Otros disolventes, como acetato de etilo, etanol, metanol, dimetilformamida (DMF) , acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) , ácido acético, dimetiisulfóxido (DMSO) y cloroformo, y combinaciones de estos, también pueden ser utilizados. Los disolventes preferidos son aquellos clasificados como disolventes residuales clase 3 por la Food and Drug Administration, como se publica en el Registro Federal volumen 62, número 85, páginas 24301-24309 (mayo 1997) . Los disolventes para medicamentos que se administran por via parenteral o como una solución o suspensión por lo regular será agua destilada, salina amortiguada, solución de Ringer con lactato [sic] o algún otro JH ril k*lbí?MM^*--^-'u ^<** *t?>?- .,-.^.-t,¿^-^.j..-..^.^-l fe..».J.&-^.^a?A^....Si.^. r-t«a*?.Mli< portador aceptable para uso farmacéutico. Es posible utilizar muchos otros tipos de formulaciones, que incluyen polímeros y otros materiales como aceite mineral o petrolato, para formar recubrimientos, ungüentos, pomadas, "jaleas" o incluso parches transdérmicos, en particular para aplicación a la piel, superficies mucosas (vaginal, rectal, nasal, pulmonar) o donde se desee liberación controlada. o'tros componentes incluyen los modificadores del pH, agentes modificadores de la viscosidad, potenciadores de la solubilidad, antioxidantes, colorantes y tintes.
B. Productos nutrientes, nutracéuticos y alimenticios Los productos nutrientes y alimenticios que pueden ser formulados incluyen vitaminas, remedios herbales, especies, colorantes, antioxidantes y otros preservadores, y materiales que modifican la agregación, mejoran el almacenamiento, mejoran los sabores, o solucionan aspectos del procesamiento. Los nutrientes pueden ser formulaciones de vitaminas, fertilizadores o potenciadores del crecimiento para plantas o cultivos de tejido, o medios para cultivos celulares o fermentación bacteriana. Los portadores y excipientes incluyen muchos de los que son útiles en las preparaciones farmacéuticas, asi -4 27 X?M>. como almidones, azúcares como lactosa, y emolientes, asi como estabilizadores, antioxidantes y agentes modificadores del pH.
C. Productos para el cuidado de la salud, cosméticos y perfumes Los productos para el cuidado de la salud incluyen artículos como desodorantes, limpiadores, cosméticos, productos femeninos, lociones, shampoos y artículos para el cuidado del cabello. Los componentes representativos de los desodorantes incluyen agentes secantes como aluminio zirconio y portadores como bicarbonato de sodio, almidones y polisacáridos como almidón de maiz, lubricantes como ciclometicona, fragancias, carbonato de propileno, silice y complejos quaterium [sic]. Los limpiadores incluyen materiales como alcohol, agua, glicerina, mentol, borato de sodio, tintes como d&c violet No. 2 ó 33, y d&c No. 6. Los productos para el cuidado del cabello incluyen materiales como extractos de hierbas, surfactantes como cetildimeticona, poligliceril-4-isoestearato, aceite de ricino deshidrogenado, cetearil meticona, y antioxidantes, filtros solares como propilparaben [sic] . Los shampoos pueden incluir materiales como alcohol, surfactantes como ciclopentacil oxano, y dimeticona, proteina como colágena hidrolizada, fragancias y agentes quelantes como ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) . Los cosméticos y perfumes por lo regular son mezclas complejas que pueden ser tan simples como mezclas de tintes o esencias, pero por lo regular incluyen múltiples componentes que afectan la piel, como hidroxiácidos, la absorción, impiden el crecimiento bacteriano, y la estabilidad de los componentes "activos" como los antioxidantes, asi como colores o pigmentos y compuestos que modifiquen la viscosidad o las propiedades reológicas (incluidos los compuestos que previenen la agregación, aumenta la fluidez o el flujo de fluidos) . Muchos de los mismos componentes presentes en las composiciones farmacéuticas pueden estar incluidos en cosméticos o perfumes como portadores.
D . Productos de consumo e industriales Los productos industriales cubren una amplia gama de materiales desde productos para la limpieza doméstica como detergentes para lavadoras de trastes y limpiadores hasta aceites y otros lubricantes para automóviles y otra maquinaria, hasta reactivos para fabricar y limpiar microplaquetas de silicio para uso en computadoras y recubrimientos para monitores de computadoras y parabrisas de autos para bloquear el brillo, pinturas, Í^ l-^il¿^i^fc^^A*•^•j^J^i^^a^^'^'^^ t^^-^-L"^J*^^ - -«-----..---*-»- -.-J(->-^..i--J>-^~- -=^.-.—-«. —^..t^A^ll. 29 ? *&K¡* colorantes, adhesivos y lubricantes, y materiales que se utilizan en la industria de la construcción como concretos e ingredientes para carga, etc. Las aplicaciones especificas son en aquellas industrias involucradas en la fabricación y/o procesamiento de equipo, dispositivos ópticos, dispositivos electrónicos, aparatos, computadoras, y equipo relacionado, asi como materiales que se utilizan en la operación de estas. Otras aplicaciones incluyen baterías, cerillos (es decir, combustibles), y materiales quimioluminiscentes emisores de luz, asi como cualquiera de las múltiples aplicaciones de las fibras. Otras aplicaciones incluyen catalizadores y enzimas que se utilizan en procesamiento industrial. También es posible formular nuevos materiales cer micos y poliméricos .
E . Aplicaciones militares Las aplicaciones militares incluyen materiales para operaciones militares biológicas (gases biológicos y gases enervantes) , defensas contra operaciones militares biológicas, recubrimientos que protegen o mejoran la visibilidad (como recubrimientos en vidrios para la vista nocturna o en el campo de las armas) , y armas (como mejores formulaciones de municiones, incluidos combustibles, municiones y explosivos) .
F. Envasado y condiciones de procesamiento Aunque la presente se describe principalmente con referencia a las formulaciones que contienen uno o más compuestos activos, las técnicas de formulación de alto rendimiento y ensayos de detección también pueden utilizarse para comparar la eficacia de las diversas condiciones de formulación, por ejemplo, los efectos de los diferentes disolventes, el pH, el contenido de agua, excipientes, y los medios para preparar la formulación utilizada o almacenar la formulación. Los ensayos también pueden utilizarse para comparar el envasado. Es bien sabido que estos factores pueden ser cruciales para la utilidad y la economía de la formulación del medicamento, pero estos factores por lo regular no se evalúan, o estos se evalúan utilizando un proceso de muestreo aleatorio, no una comparación sistemática, rápida que permita la determinación de las condiciones óptimas para el proceso de fabricación, envasado y almacenamiento. Las variables involucradas en el envasado incluyen permeabilidad al agua, contenido de agua, transferencia de luz, permeabilidad al oxigeno o permeabilidad a los disolventes. Las variables ejemplares involucradas en las condiciones del procesamiento incluyen la selección del proceso de formulación (secado por congelamiento, diálisis, velocidad de agitación del medicamento o el t lÉ? trtr??rt^"a --portador en el disolvente, selección del pH o concentraciones salinas, etc) . Las variables ejemplares en la estabilidad para el almacenamiento pueden ser la inclusión de estabilizadores como antioxidantes, materiales que impidan que la luz llegue a los componentes de la formulación, recubrimientos en las paredes interiores de los recipientes que impidan la adhesión o difusión, y la adición de desecantes.
II. Detección de las variables múltiples A. Diseño del sistema Suponiendo trescientas sustancias, incluso sin variaciones en las concentraciones y sin variaciones en los parámetros físicos, el número de combinaciones posibles es enorme: para dos componentes hay 44,850 combinaciones posibles, para tres componentes hay 4,455,100 combinaciones, y para cuatro componentes hay 330,791,175 combinaciones posibles. La complejidad aumenta cuando se considera y varia la abundancia relativa de cada componente. Esta bien establecido que las combinaciones de dos o más componentes pueden ser muy benéficas. Por ejemplo, la combinación de ciclosporina A y vitamina E duplica los niveles sanguíneos cuando se corta el aclaramiento oral a la mitad. l f »?*k??i? j?.. ^^?.??i., ^J-^»-., J^-L-..&*^ti-i. ..ytyaatí». *l-J ti-__: Como se describe en la presente, el objetivo no es identificar la actividad de un compuesto conocido, sino hacer combinaciones (es decir, formulaciones) que optimicen una característica deseada de la formulación, como la bioactividad de un medicamento bajo las condiciones donde éste va a ser administrado. Este es normalmente un proceso tedioso, donde cada variable se evalúa por separado, en diferentes puntos sobre un intervalo de condiciones o combinaciones. Como se describe con mayor detalle más adelante, el proceso incluye: (1) seleccionar una formulación o componente activo de esta (2) determinar qué variables (es decir, componentes y/o sus concentraciones) pueden ser modificadas, y luego (3) establecer una "rejilla" que prepare automáticamente una gran cantidad de combinaciones que sea automáticamente probada para una o más variables. Por ejemplo, si la formulación contiene un medicamento caracterizado por mala captación oral, la solubilidad del medicamento en el intervalo de las concentraciones de sal; los valores de pH, portadores, y concentraciones del medicamento se preparan y prueban en forma simultánea. La clave para el proceso es el uso de las tecnologías que pueden hacer múltiples combinaciones al mismo tiempo, luego alimentar automáticamente cada combinación en un sistema para ensayar qué combinaciones tienen las propiedades más deseables, por ejemplo, estabilidad de la actividad durante el tiempo de almacenamiento, estabilidad durante el procesamiento (fabricación, envasado, o durante la aplicación, y bajo las condiciones fisiológicas; solubilidad; absorción oral (o lo que sea adecuado) ; o función (metabolismo, vida media, caracteristicas de liberación-niveles sanguíneos) . Las propiedades mecánicas de las formulaciones de medicamentos y alimentos para detectar incluyen sabor, tamaño, forma textura, olor, color y recubrimientos (como los recubrimientos entéricos) . Las propiedades para aplicaciones no médicas como productos domésticos e industriales incluyen recubrimientos que resistan manchas, tener mayores propiedades surfactantes o mejor estabilidad. En una modalidad preferida para seleccionar las formulaciones de medicamentos óptimas para suministro oral, un sistema ensaya formulaciones con base los parámetros físicos, absorción y metabolismo, todo utilizando pruebas sencillas, rápidas, in vi tro . En una modalidad sencilla, las diferentes combinaciones primero se ensayan para solubilidad, midiendo la velocidad de disolución. Aquellos candidatos que se vean promisorios pueden ser entonces probados directamente en animales o detectados para otras propiedades físicas o químicas, por ejemplo, permeabilidad —el paso a través del tracto gastrointestinal hacia los sistemas sanguíneo o linfático o hacia tejidos especializados como los parches de Peyer— utilizando un sistema como puede ser una cámara Ussing. También es posible probar el metabolismo de los compuestos. Los compuestos que serán sometidos a escrutinio inicialmente incluyen compuestos con mala solubilidad y permeabilidad. Los parámetros físicos incluyen solubilidad, disolución y microestructura, asi como estabilidad con el tiempo, al calor, a la radiación ultravioleta, al oxigeno, etc. Las microestructuras incluyen estructuras cristalinas o amorfas, o combinaciones de estas, polimorfos, solvatos, hidratos, desolvatos isomórficos, vidrios, soluciones sólidas y células unitarias especificas como órdenes de envasado hexagonal, cristales iónicos, agujeros o espacios intersticiales y retículas. Las facies del cristal pueden incluir varillas, agujas, esferas, placas, cubos y combinaciones de estos. Las formas cristalinas de los agentes activos, o las formulaciones, pueden utilizarse para producir farmacéuticos con propiedades farmacéuticas superiores. Otras microestructuras pueden incluir o ser modificadas por la inclusión de, enantiómeros o formas racémicas o mezclas, de agentes activos. Es posible utilizar la modificación de la microestructura para modificar la captación, solubilidad, disolución, estabilidad incluida la vida en almacenamiento, biodisponibilidad, metabolismo y propiedades de fabricación de la formulación como puede ser los parámetros de compresión, el flujo del polvo a granel (como puede ser la lubricación y dispersión) , orientación espacial de los cristales en un polvo a granel, y pureza del agente activo. Se puede producir variantes de la cristalinidad cambiando la cristalización, desolvación, vapor del disolvente, secado por congelamiento, calentamiento, fusión, trituración, precipitación, enfriamiento rápido, conversión en lechada, secado por aspersión, dispersión de los sólidos y granulación en húmedo. Es posible obtener polimorfos únicos de las formas cristalinas del medicamento con mejores propiedades farmacéuticas mediante las variaciones químicas (es decir, co-solventes) o variación fisica (es decir, temperatura) . Los mismos aspectos también son aplicables a algunos materiales no farmacéuticos como microplaquetas de silicio y la fotografía. Se puede medir la solubilidad utilizando la tecnología común como puede ser la densidad óptica o por colorimetria . Se puede medir la absorción utilizando un ensayo in vi tro como puede ser una cámara Ussing que contenga células manipuladas HT Caco-2/MS (Lennernas, H, J, Pharm. Sci. 87 (4), 403-410 (Abril 1998). Como se utiliza en este contexto, permeabilidad generalmente se refiere a la permeabilidad de la pared intestinal con respecto al medicamento, es decir, qué tanto la atraviesa el medicamento. El metabolismo puede medirse utilizando enzimas digestivas y lineas celulares, como pueden ser las lineas de células de hepatoma que son indicativas del efecto del higado sobre el metabolismo de los medicamentos. Las variantes de la cristalinidad pueden detectarse utilizando técnicas comunes como espectroscopia del estado sólido, incluido infrarrojo, Raman, NMR, en un formato de microarreglo, o cristalografía, rayos X, difracción de neutrones, difracción de rayos X en polvo, microscopía luminosa, microscopía electrónica, calorimetría de barrido diferencial, análisis gravimétrico térmico y combinaciones de estos. En otra modalidad preferida para seleccionar formulaciones óptimas para el suministro oral, se mezclan dosificaciones de alto rendimiento ("AR") se distribuyen y liofilizan, se ponen en diferentes formas (polvo contra emulsión) luego se ensayan. itiméái iáiÉ^^^^^i-tiiaia^^ El escrutinio in vi tro, cuando se utiliza en la presente, incluye realizar pruebas para cualquier número de actividades fisiológicas o biológicas, sean conocidas o reconocidas después. En el método preferido, cada medicamento será sometido a una bateria de pruebas de escrutinio in vi tro para una variedad de actividades, como puede ser la actividad antibacteriana, actividad antiviral, actividad antimicótica, actividad antiparasitaria, actividad citoterapeútica, en especial contra uno o más tipos de cáncer o células de tumor, alteración de la función metabólica de células eucarióticas, la unión a receptores específicos, modulación de la inflamación y/o inmunomodulación, modulación de angiogénesis, actividad anticolinérgica y modulación de niveles o actividad enzimática. Las propiedades físicas y químicas que han de ser exploradas incluyen estabilidad durante el proceso, fabricación, envasado, distribución y administración, en especial de moléculas como proteinas. Las pruebas de la función metabólica incluyen metabolismo de azúcares, captación de colesterol, metabolismo de lipidos y regulación de la presión sanguínea, metabolismo de aminoácidos, metabolismo de nucleósidos/nucleótidos, formación amiloide y regulación de la dopamina. Estas pruebas de exploración incluyen cualquiera de las actualmente conocidas, y aquellas que se desarrollen después. Por lo regular, la prueba de escrutinio inicial será un ensayo m vi tro que se utilice de manera habitual en el campo. Los ensayos preferidos producirán resultados altamente confiables y reproducibles, pueden realizarse rápidamente y producirán resultados predictivos de los resultados in vivo. Se conocen numerosas pruebas de exploración in vi tro para formulaciones de medicamentos. Después de cuando menos la exploración in vi tro inicial, las formulaciones que se hayan identificado con una o más caracteristicas óptimas pueden ser sometidas a pruebas en uno o más modelos animales o de tejido y por último en humanos. Se evaluará la seguridad por medio de las mediciones LD50 y otros métodos de evaluación toxicológicos (pruebas de función hepática, hematocrito, etc.). Se evaluará la eficacia en modelos animales específicos para el tipo de problema para el cual se busca tratamiento. Las técnicas para el escrutinio son bien conocidas para aplicaciones domésticas e industriales especificas. Por ejemplo, para revestimientos resistentes a las manchas de alfombras se puede aplicar una solución acuosa de un tinte rojo y medir la absorbancia de la mancha resultante. Para detergentes para lavar trastos, es posible medir la cantidad de grasa que se emulsifica con **¡**.-*M~.. *?klU. M. y^¿. ^^.?^^^^^^^^ ^^íaS ^m^ J^y^^?^^^. -JAl- -J-. ,.. 39 el surfactante. Para revestimientos, es posible medir la adhesión y resistencia a los rasguños.
B. Microarreglo y sistemas de nanotecnologia Cualquier sistema que pueda ser automatizado para realizar las pruebas puede utilizarse para explorar en las diferentes combinaciones de medicamentos. Los requisitos básicos del sistema son que debe tener medios de entrada que proporcionen variación de cuando menos un factor (componente (s) y/o concentración de (los) componente (s) ) , de mayor preferencia dos o más factores, en los pozos de prueba o en sitios separados que permitan el escrutinio automatizado de cada formulación individual para uno o más criterios de selección. La Figura 1 es un diagrama de flujo del proceso, comenzando con la selección de las fuentes de los materiales, es decir, uno o más componentes en una o más concentraciones; el mezclado o depósito de los componentes en pozos de muestra o en sitios separados para formar un arreglo de materiales, ensayar uno o más parámetros, luego la recolección de los datos para análisis ulterior. Por ejemplo, el componente medicamento, y variaciones de éste (que puede ser el medicamento en diferentes cantidades, diferentes valores de pH, diferentes formas químicas como sales o bases, diferentes excipientes, etc., se distribuyen en una fase liquida, gaseosa o anhidra, o combinaciones de estas, en pozos de prueba individuales o en sitios separados en un arreglo. Es posible explorar en el arreglo las diferentes combinaciones y/o pueden ser además procesadas, por ejemplo, por liofilización en un liofilizador, trituración en un molino para producir un polvo, o pueden ser emulsificados aplicando ultrasonido a una mezcla de disolventes, luego pueden ser detectados en otro sistema de prueba. Las Figuras 2A y 2B son esquemas más detallados de los procesos para formular y probar arreglos de formulaciones únicas. La Figura 2A representa un sistema donde la fuente del medicamento 10 y los excipientes 12 se proporcionan en forma sólida, los cuales se depositan en pozos en una placa filtro de 96 pozos 14 bajo el control de un software de formulación 16. Las formulaciones anhidras se reconstituyen con uno o más disolventes utilizando un sistema de pipeteo liquido automatizado 18, produciendo un arreglo 20 de las formulaciones reconstituidas. Estas se separan 22 en líquidos y sólidos (por ejemplo por centrifugación del filtrado de los pozos a través del filtro en depósitos para recolección, como se describe en los ejemplos siguientes) , luego los líquidos o sólidos, según sea tí .L&?¡ ji^rh?t?^.A.M Íaíi MMémM¡¡tÍ* i» fii i ?a_i-- ife.AmiaaliiÍfa adecuado, se introducen en uno o más dispositivos para análisis, por ejemplo, dispositivos para medir la solubilidad 24 como puede ser espectroscopia UV-Vis, dispositivos HPLC o LC-MS, dispositivos para medir la estabilidad 26 como puede ser espectroscopia UV-Vis, HPLC o dispositivos para cromatografía liquida-espectroscopia de masas (LC-MS) , sistemas para medir la absorción 28 como puede ser una linea de células Caco-2 o cámara Ussing, y sistemas para medir el metabolismo 30 como puede ser P-450, microsomas, lisosomas, (que pueden obtenerse de empresas como in vi tro Technologies, 1450 South Rolling Road, Baltimore, MD 21227; véase también; Trouet A, Methods Enzymol. vol. 31, 323-329) y ensayos in vivo . Los datos 32 de los diferentes ensayos entonces se recolectan y analizan. La Figura 2B muestra prácticamente el mismo proceso pero para materiales (medicamento 10) y excipiente (s) 12) proporcionados en forma liquida que se dosifican utilizando un sistema de pipeteo liquido automatizado 34 para preparar el arreglo de formulaciones 14. Entonces se elimina el disolvente 36 utilizando una técnica como liofilización. Las formulaciones secadas 38 luego se reconstituyen 40 mediante la adición de uno o más disolventes utilizando un sistema de pipeteo liquido automatizado 42, el cual luego se trata en la misma forma 42 ' í' sí como se describe con respecto al proceso para preparar formulaciones anhidras. Para análisis las formulaciones pueden ser bombeadas mediante una bomba peristáltica a través de ventanas de irrigación óptica individuales en un múltiple de válvulas de muestreo. Desde el múltiple, la muestra se procesa utilizando un UV-Vis HPLC para tener acceso a los parámetros físicos y/o a través de cámaras Ussing de canales paralelos para valorar la captación/absorción oral, luego se desechan y/o se pasan a través de otro múltiple para análisis posterior, por ejemplo por HPLC. Otros medios para análisis incluyen detectores de pH, detectores de la concentración iónica, espectrómetros de masas, espectrómetros ópticos, dispositivos para medir la turbidez, calorímetros, espectrómetros de infrarrojo y ultravioleta, polarimetros, contadores de radioactividad, dispositivos para medir la conductividad y el calor de la disolución. Algunas empresas han desarrollado sistemas de microarreglos que pueden ser adaptados para uso en el sistema en la presente descrito, aunque todos se utilizan actualmente para el único propósito de escrutinio para identificar compuestos que tengan una actividad definida particular, contrario a la exploración de compuestos que tengan una identidad conocida para identificar las &jßui ?»t? ?ií«ii m<¡ m m ß ?Siil?iUk formulaciones óptimas. La modificación más importante será el uso de medios de entrada que modifiquen una o más variables en cada pozo, en lugar de introducir diferentes compuestos en cada pozo. Los ejemplos de empresas que tienen sistemas de microarreglos incluyen Beckman Instruments, Fullerton, CA, MicroFab Technologies, Plano, TX, Robbvins Scientific, Sunnyvale, CA; Zymark, Hoplinton, MA, Packard Instruments, Meriden, CT, Tomtec, Hamden, CT y Cartesian Technologies, Irvine, CA. Estos dispositivos prueban muestras con base en una variedad de sistemas diferentes. Todos incluyen cientos de canales microscópicos que dirigen muestras hacia pozos de prueba, donde pueden ocurrir reacciones. Estos incluyen reacciones con receptores, anticuerpos inmovilizados o marcas fluorescentes unidas a las superficies de los pozos o inmovilizadas sobre nanoesferas o microparticulas, los cuales pueden ser analizados in situ o bombeados hacia otros receptáculos para el análisis. Luminex Corp. FlowMetrix TM systems bombea reactivos hacia placas ELISA de 96 pozos y luego utiliza fluorescencia y citometria de flujo con microesferas de látex para las pruebas. Estos sistemas están conectados a computadoras para el análisis de los datos utilizando el software adecuado y series de datos. El sistema de Beckman Instruments puede suministrar muestras en nanolitros de arreglos de 96 o 384, y es particularmente muy adecuado para análisis de hibridación de secuencias de moléculas de nucleótidos. El sistema de MicroFab Technologies suministra muestras utilizando impresoras de inyección para tomar alícuotas pequeñas de muestras hacia los pozos. Otros sistemas también pueden ser adaptados según se requiera para uso en la presente. Existen básicamente dos tipos de Informatics que pueden utilizarse con estos sistemas con los métodos descritos en la presente, como se representa en las Figuras 2a y 2b, en los puntos referentes al sistema de dosificación de sólidos o líquidos automatizado y la salida de datos, respectivamente. Uno es el software de automatización y control del sistema que permite que ocurra una serie de manipulaciones integradas y que rastree el flujo del proceso, incluida la comunicación y el rastreo de muestras a través del sistema, con alto rendimiento. Un segundo es la derivación científica que recolecta y almacena datos para permitir otro desarrollo y diseño de formulaciones. Incluida la identificación de las interacciones complejas entre los activos y los excipientes, y la identificación de formulaciones principales. Luego es posible procesar los datos para optimizar la capacidad del personal científico para realizar experimentos futuros para la optimización de las í^?jtt &M|^AwU formulaciones, y desarrollar modelos futuros de nuevas formulaciones para otros componentes activos.
EJEMPLOS La presente invención además se comprenderá con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes del proceso descrito en la presente para la formulación de alto rendimiento y el escrutinio de las formulaciones de medicamentos que tengan las propiedades deseables. Un antibiótico de peso molecular aproximado 350 con una estructura benzofurano-ciclohexano derivada, compleja, que está aprobado para uso como un compuesto antibiótico y antimicótico, fue seleccionado reformulación con el propósito de producir composiciones más solubles. Este compuesto es soluble en DMF, pero solo ligeramente soluble en otros disolventes orgánicos como etanol, metanol, acetona y ácido acético. La baja solubilidad limita las aplicaciones del antibiótico- antimicótico debido a su mala biodisponibilidad. Una preparación comercial consiste en cristales ultramicronizados del antibiótico-antimicótico parcialmente disueltos en un portador que incluye polietilen glicol 8000 y parcialmente dispersados en otros excipientes inertes (almidón de maiz, lactosa, estearato de magnesio y lauril sulfato de sodio) . Una Í¿éá.?AAtÍ>iuij?»tJí*.*?*?a*.i...-, .^ ü?tmaáí....«?^?Ü?? ?.^-^^E^.-.,---....^-M-Ü.-^mh,^- ^J*--^-> át??j?jL dosis de 3.3 mg/lb de peso corporal se administra por dia para niños de aproximadamente 50 libras. Una dosis diferente para adultos de 330 mg/dia es la dosis común para tratamiento de infecciones micóticas. Este producto se comercializa para administración oral, pero aún tiene solubilidad y, por tanto, biodisponibilidad limitas. Las formulaciones que contienen antibiótico- antimicótico ahora se han desarrollado con solubilidad acuosa grandemente mejorada. Estas contienen el antibiótico-antimicótico dispersado con diferentes combinaciones de los siguientes excipientes GRAS ("generally regarded as safe, generalmente considerado como seguro") (todos pueden obtenerse de Sigma Aldrich Fine Chemicals o BASF) : (1) goma arábiga de árbol de acacia (un polimero ramificado de galactosa, ramnosa, arabinosa y ácido glucurónico, peso molecular aproximado 25,000), (2) beta-ciclodextrina (cicloheptaamilosa) , (3) dodeciisulfato de sodio (SDS), (4) docusato (bis[2-etil- hexil éster] del ácido sulfobutandióico o dioctilsulfosuccinato) , (5) sodio cloruro de benzetonio, (6) cloruro de benzalconio (cloruro de alquildimetilbencilamonio), (7) cetrimida (bromuro de dodeciltrimetilamonio) , (8) ácido oleico (ácido cis-9- octadecenóico) , (9) tartrato de sodio dihidratado, (10) polietilen glicol 1000 (11) polietilen glicol 10,000, (12) alcohol polivinilico (13) POLOXAMER® 237 (copolimero en bloques de óxido de polioxialquileno), (14) polioxietileno 40 estearato, (15) polioxietileno 100 estearato, (16)T EEN 80® (polioxietileno sorbitan), (17) BRIJ 35® (23 lauril éter), y (18) BRIJ 97® (10 oleil éter) . Las formulaciones fueron desarrolladas y analizadas como se demuestra por los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1: Preparación e identificación de formulaciones de antibiótico-antimicótico con mejor solubilidad Procedimiento experimental Preparación de formulaciones con mejores solubilidades Se seleccionaron 18 excipientes GRAS (numerados 1- 18, como se señala en lo anterior) . Tres de los 18 excipientes, 20 microlitros cada uno, fueron adicionados a cada pozo en el microarreglo (placas filtro de 96 pozos de Millipore, incluidas membranas de politetrafluoroetileno con un tamaño de poro de una miera en la base de cada pozo) utilizando el sistema de manejo de líquidos TECAN®. Cada excipiente fue preparado en agua en tres concentraciones (0.015 mg/ml, 0.15 mg/ml y 1.5 mg/ml) , permitiendo el examen de los efectos de la concentración de los excipientes. El número de formulaciones únicas posibles se calcula como: 18! x3 3! x (18-3) ! Se generaron 22,032 formulaciones únicas (un total de 66,096 muestras para n = 3) , con 32 formulaciones únicas por placa de ensayo y 689 placas de ensayo en total. Las muestras fueron generadas utilizando el programa MatLab. 20 microlitros del antibiótico-antimicótico disuelto en dioxano (0.15 mg de antibiótico-antimicótico/ml de dioxano) entonces fueron adicionados a cada formulación en cada pozo de muestra utilizando el sistema de manejo de líquidos TECAN.
Escrutinio de las formulaciones Todos los disolventes fueron eliminados por liofilización. Se adicionó 200 microlitros de agua a cada formulación secada en cada pozo de las placas filtro. Las placas fueron incubadas a 37 °C durante una hora, luego fueron centrifugadas para separar cualquiera de los sólidos no disueltos. El filtrado de cada pozo fue recolectado en placas de 96 pozos transparentes a UV para las mediciones en un lector de placas UV a 290 nm. ¡ ¿^í£JÍUt s^?&íJm?&MiS?i* m!^8m TrrfteS Para establecer la solubilidad en la linea base se probó el antibiótico-antimicótico solo sin excipiente.
Resultados En la Figura 3a se muestra la solubilidad medida como absorbancia a 290 nm de los filtrados, para 3500 formulaciones únicas. El antibiótico-antimicótico solo proporciona una absorbancia base (solubilidad) de 0.3. La mayor parte de las formulaciones mostró mejor solubilidad en comparación con el antibiótico-antimicótico. Aproximadamente 1200 formulaciones mostradas en la Figura 3a presentaron solubilidades significativamente mayores que el resto de las formulaciones. Las formulaciones que demostraron 100% de incremento en la solubilidad en comparación con el antibiótico-antimicótico solo (según se midió por la absorbancia) fueron identificadas como formulaciones principales. Se identificaron cinco formulaciones que están marcadas en cuadro en Figura 3a. La Figura 3b proporciona la desviación estándar para cada una de las 3,500 formulaciones únicas (cada una probada a n = 3) . La mayor parte de las formulaciones probadas fueron reproducibles, con desviaciones estándar menores que 10%. Estas formulaciones pueden ser más optimizadas ^-J«>-a^-^..^-«-i-A..^...^..J^a-3^^J-.^.A».-fa-« jjJki? » utilizando la misma técnica de escrutinio antes descrita, haciendo los cambios adicionales a la concentración de cada componente en las formulaciones.
EJEMPLO 2 : Validación de las formulaciones principales a una escala más grande Procedimiento experimental Las cinco formulaciones principales identificadas a partir del escrutinio anterior fueron validadas a una escala de laboratorio 10,000 x que la del microarreglo en placas de 96 pozos pesando cada componente y mezclándolos en el estado sólido en pequeños frascos para centelleo.
Se pesó 30 mg del antibiótico-antimicótico en el estado sólido y se adicionó a cada formulación. Cada formulación fue efectuada tres veces. Estas son: TPI-1: 300 mg PEG 1000, 30 mg beta-ciclodextrina, 30 mg de polioxietileno 40 estearato. TPI-2: 300 mg de PEG 1000, 30 mg de SDS, 3 mg de polioxietileno 40 estearato. TPI-3: 300 mg de PEG 1000, 30 mg de polioxietileno 40 estearato, 3 mg de acacia. TPI-4: 300 mg de PEG 10,000 [sic] 30 mg acacia, 30 mg de cetrimida. -^.#..-.-1.^^-.. - Éfe. . '—»*-'*—--"-riJi TPI-5: 300 mg de alcohol polivinilico, 30 mg de cloruro de benzetonio, 3 mg de PEG 1000. Se adicionó 15 ml de agua a cada frasco y se incubaron las formulaciones a 37 °C durante una hora antes de que estas fueran filtradas a través de filtros de 0.2 mieras para separar cualquiera de los sólidos no disueltos. Los filtrados fueron medidos utilizando un espectrómetro UV a 290 nm en una cubeta de cuarzo de 1 cm de longitud. El medicamento comercial (165 mg de antibiótico-antimicótico) en forma de tableta se trituró en polvo y se probó una cantidad con un contenido de 30 mg de antibiótico-antimicótico en la misma forma como las formulaciones principales para comparación.
Resultados Los resultados del ensayo de disolución a escala de laboratorio se grafican en la Figura 4 como absorbancia a 290 nm, mostrando los promedios y desviaciones estándar a partir de tres mediciones. Se obtuvo un aumento de hasta 300% en las solubilidades (según se midió por UV) en comparación con la formulación comercial. Todas las cinco formulaciones principales identificadas en el escrutinio del microarreglo fueron validadas en la forma sólida en el ensayo de disolución a escala de laboratorio (10,000 x) para tener una solubilidad incrementada en comparación con el medicamento comercial, proporcionando los resultados del formato del ensayo del microarreglo ahora se pueden traducir en ensayos a escala de laboratorio normal .
EJEMPLO 3: Evaluación del efecto individual de cada excipiente Procedimiento experimental Para examinar el efecto de cada excipiente sobre la solubilidad del antibiótico-antimicótico, las primeras tres formulaciones principales (TPI-1 a TPI-3) antes identificadas en los microarreglos antes descritos fueron "de-convolucionadas" a escala de laboratorio en las formulaciones de antibiótico-antimicótico que contienen (1) uno de los tres excipientes solamente, o (2) dos de los tres excipientes en diferentes combinaciones (ejemplo, los componentes uno y dos, dos y tres, uno y tres) . Luego se midieron las solubilidades de cada muestra utilizando los mismos procedimientos de laboratorio antes descritos para la validación principal, utilizando la absorbancia a 290 nm para determinar la solubilidad. Las solubilidades para las formulaciones "de- Há*?. k.l^íA?,^My tMm. convolucionadas" se muestran en las Figuras 5, 6 y 7 como proporciones para su formulación principal respectiva (es importante señalar que algunas reformulaciones tienen solubilidades mayores o menores que las formulaciones principales identificadas en el Ejemplo 1, pero que los resultados son relativos a la formulación principal inicial; no absorbancia absoluta) . En la Figura 5, el excipiente 14 (polioxietileno 40 estearato) (que esta presente como un pequeño porcentaje en TPI-3, según se indica por el área, en la gráfica de pastel) produce un agente substancial en la solubilidad, la cual se mejoró ligeramente con el excipiente 10 (PEG 1000) . Como se muestra en la Figura 5, 14 (polioxietileno 40 estearato) fue el único excipiente importante en TPI-3 además de 10 (PEG 1000) y 1 (acacia) no tuvo efecto en la solubilidad total. La adición del excipiente 2 (ciclodextrina B) realmente disminuyó la solubilidad total del antibiótico-antimicótico en TPI-1, según se muestra en la Figura 6, demostrando un efecto antagonista entre los excipientes. Por el contrario, como se muestra en la Figura 7, el excipiente 3 (SDS), 10 (PEG 1000) y 14 (polioxietileno 40 estearato) muestran sinergia en el mejoramiento de las solubilidad de antibiótico-antimicótico.
EJEMPLO 4 : Comparación de la velocidad de disolución bajo condiciones USP estimuladas Procedimiento experimental Las velocidades de disolución de TPI-2 y el producto comercial, antibiótico-antimicótico (165 mg) fueron comparadas a escala de laboratorio utilizando 1000 ml de agua deionizada en matraces Erlenmeyer de 1000 ml a 37 °C con agitación a 300 rpm con una barra agitadora magnética de 1.5 pulgadas. La velocidad de disolución para cada formulación se determinó por separado. Cada formulación se adicionó al agua deionizada en agitación y se retiraron alícuotas de 1 ml a los 0 segundos, 30 segundos, 1 minuto, 3 minutos, 6 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 25 minutos, 40 minutos y 50 minutos. Cada alícuota fue adicionada a un pequeño frasco Eppendorf de 1.5 ml, se centrifugó a temperatura ambiente a 14,000 RPM durante 10 segundos para retirar los sólidos no disueltos y se determinó la absorbancia ultravioleta a 290 nm en una cubeta de cuarzo de 1 cm de longitud.
Resultados En la Figura 8 se muestra las velocidades de disolución. TPI-2 mostró una velocidad de disolución más rápida asi como una mayor solubilidad en equilibrio en 55 yr- *f. comparación con el antibiótico-antimicótico, confirmando además la validez de las formulaciones principales seleccionadas de los microarreglos. Estos resultados demuestran la eficacia de los métodos de formulación y escrutinio de alto rendimiento y cómo es posible escalar los resultados con un alto grado de reproducibilidad.

Claims (95)

REIVINDICACIONES
1. Un arreglo que comprende cuando menos 96 formulaciones, cada una de las formulaciones comprendiendo un componente activo conocido y uno más componentes adicionales, en donde cada formulación difiere de cualquier otra de las formulaciones con respecto a cuando menos uno de lo siguiente: (i) identidad de uno o más de los componentes adicionales; o (ii) la proporción del componente activo para uno o más de los componentes adicionales.
2. El arreglo como se reclama en la reivindicación 1, en donde el componente activo esta presente en cada formulación en una cantidad menor que 100 microgramos.
3. El arreglo como se reclama en la reivindicación 1, en donde el componente activo en cada formulación esta presente en cantidades de nanogramos.
. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprende más que 1000 formulaciones . -É--fi------^j-.---.l?-*MJJHá>^^ li-ál iiij lli
5. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente activo es un aditivo alimenticio, un nutriente, un cosmético, una fragancia, un farmacéutico, un producto veterinario, un nutracéutico, un producto para el cuidado de la salud, un producto de consumo, un producto agrícola, un producto industrial, un reactivo de diagnóstico o un reactivo para investigación.
6. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente activo es un nucleótido, una proteina, un péptido, un polisacárido, un sacárido o una combinación de estos.
7. El arreglo como se reclama en la reivindicación 5, en donde el farmacéutico es una molécula pequeña.
8. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente activo es una entidad química sintética.
9. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde uno o más componentes adicionales mejora la solubilidad o disolución del componente activo. ..^.i SÉU¡ÉÍItto&:-&y--??,¿yi.í. ,, ....,..,»..at.-a-A-» ,¿,.,„.»..^„ .^.u—*--»-AAl-tA 58
10. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde uno o más componentes adicionales es eficaz para modificar una velocidad de absorción, biodisponibilidad, metabolismo u otra propiedad farmacocinética del componente activo.
11. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde una o más de las formulaciones comprende una forma microestructural del componente activo.
12. El arreglo como se reclama en la reivindicación 11, en donde la forma microestructural del componente activo es amorfa o cristalina.
13. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde una o más de las formulaciones comprende una sal, un co-cristal, un solvato o un clatrato del componente activo.
14. El arreglo como se reclama en la reivindicación 13 en donde el solvato es un hidrato.
15. El arreglo como se reclama en la reivindicación 12, comprendiendo dos o más polimorfos del componente activo. *^¿..-i..i--.||g|i|||t|.?flfJ ...-^.._»,.-,.¡. ?A ?yM.y .y*. ..yM* ?a8 .->-&, - ? kJ
16. El arreglo como se reclama en la reivindicación 12, que comprende dos o más formas cristalinas, en donde cuando menos dos de las formas cristalinas tiene una facie de cristal diferente.
17. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente activo es un farmacéutico conocido anterior o actualmente utilizado en humanos.
18. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde una o más de las formulaciones comprende el componente activo en forma anhidra .
19. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde una o más de las formulaciones comprende el componente activo en forma sólida.
20. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde una o más de las formulaciones contiene el componente activo en forma disuelta.
21. Un método de escrutinio para una pluralidad de formulaciones para las propiedades, cada formulación comprende una combinación de un componente activo conocido y uno o más componentes adicionales, el método consiste en: (a) preparar cuando menos 96 formulaciones, cada formulación conteniendo el componente activo conocido y uno o más componentes adicionales, en donde cada formulación difiere de cualquier otra de las formulaciones con respecto a cuando menos uno de lo siguiente: (i) la identidad de uno o más componentes adicionales; o (ii) la relación del componente activo a uno o más de los componentes adicionales; y (b) analizar las formulaciones para detectar una o más propiedades.
22. El método como se reclama en la reivindicación 21, en donde más que 1000 formulaciones se preparan en un solo arreglo o arreglos múltiples.
23. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22, en donde la cantidad del componente activo en cada formulación es menor que 1000 tí,. ,&ÉÍ**Uíy . i iii, microgramos .
24. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21-23, en donde el componente activo en cada formulación esta presente en cantidades de nanogramos .
25. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21-24, en donde el componente activo es un aditivo alimenticio, un nutriente, un cosmético, una fragancia, un farmacéutico, un producto veterinario, un nutracéutico, un producto para el cuidado de la salud, un producto de consumo, un producto agrícola, un producto industrial, un reactivo de diagnóstico o para investigación.
26. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21-25, en donde el componente activo es un nucleótido, una proteina, un péptido, un polisacárido, un sacárido o una combinación de estos.
27. El método como se reclama en la reivindicación 25, en donde el farmacéutico es una molécula pequeña.
28. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21-27, en donde el componente activo es una entidad química sintética.
29. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21-28, en donde una o más de la formulaciones difiere con respecto a cuando menos uno de los siguiente: (a) la cantidad o concentración del componente activo (b) la identidad de uno o más componentes adicionales (c) la cantidad o concentración de uno o más de los componentes adicionales; o (d) el pH.
30. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 21-29, en donde la una o más propiedades exploradas son estabilidad, solubilidad, velocidad de disolución, liberación, farmacocinética, vida media, cinética del suministro, hidrofobicidad, absorción, metabolismo, propiedades mecánicas, sabor, textura, olor, color o permeabilidad.
31. Un método para someter a escrutinio una pluralidad de formulaciones para las formas microestructurales, cada ....^...^.i^r-- -"^^ »*"-^"-^^ formulación comprendiendo una cobmianción de un componente activo conocido y uno o más componentes adicionales, el método consiste en: (a) preparar cuando menos 96 formulaciones, cada formulación conteniendo el componente activo conocido y uno o más componentes adicionales, en donde cada formulación difiere de cualquier otra de las formulaciones con respecto a cuando menos uno de lo siguiente: (i) la identidad de uno o más componentes adicionales; o (ii) la relación del componente activo a uno o más de los componentes adicionales; (b) el procesamiento del arreglo; y (c) analizar las formulaciones procesadas del arreglo para detectar una o más formas microestructurales, en donde el arreglo procesado comprende cuando menos dos formulaciones teniendo una forma microestructural diferente del componente activo.
32. El método como se reclama en la reivindicación 31, en donde se prepara más de 1000 formulaciones en arreglos individuales o múltiples. rtiü-ririla^ itr'^-'^*'^-^*--*1'--'—-c-J^-^-^-^Jtt-^-a«M*»?jaaía
33. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31 ó 32, en donde la cantidad del componente activo en cada formulación es menor que 100 microgramos .
34. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-32, en donde el componente activo en cada formulación esta presente en cantidades de nanogramos.
35. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-34, en donde el componente activo es un aditivo alimenticio, un nutriente, un cosmético, una fragancia, un farmacéutico, un producto veterinario, un nutracéutico, un producto para el cuidado de la salud, un producto de consumo, un producto agrícola, un producto industrial, un reactivo de diagnóstico o un reactivo para investigación.
36. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-35, en donde el componente activo es un nucleótido, una proteina, un péptido, un polisacárido, un sacárido o una combinación de estos.
37. El método como se reclama en la reivindicación 35, ,.-.y*.-. ...y.. . ^.«¡-jisi--j-i-¡^l?ii¡M¡W^ en donde el farmacéutico es una molécula pequeña.
38. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-37, en donde el componente activo es una entidad química sintética.
39 El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-38, en donde una o más de la formulaciones procesadas difiere con respecto a cuando menos uno de los siguiente: (a) la cantidad o concentración del componente activo. (b) la identidad de uno o más componentes adicionales . (c) la cantidad o concentración de uno o más de los componentes adicionales; o (d) el pH.
40. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-39, además comprende analizar la forma microestructural detectada utilizando uno o más de lo siguiente: espectroscopia de infrarrojo, espectroscopia Raman, NMR, difracción de rayos X, difracción de neutrones, difracción de rayos X en polvo, microscopía luminosa, microscopía electrónica, fi- wtfa?«.?^*«^fi"^^ -f -rrr ^.'? 66 calorimetría de barrido diferencial o análisis gravimétrico térmico.
41. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-40, en donde las formulaciones procesadas se analizan para determinar si la forma microestructural es amorfa o cristalina.
42. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-41, en donde una o más formas microestructurales del componente activo es amorfa o cristalina.
43. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-42, en donde una o más de las formulaciones comprende una sal, un co-cristal, un solvato, o un clatrato del componente activo.
44. El método como se reclama en la reivindicación 43, en donde el solvato es un hidrato.
45. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-44, en donde el arreglo comprende dos o más polimorfos del componente activo. 67 t y».s&,
46. Los métodos como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-45, en donde el arreglo comprende dos o más formas cristalinas del componente activo, en donde cuando menos dos de las formas cristalinas tiene una facie del cristal diferente.
47. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-46, en donde se exploran por dia más de 100,000 formulaciones.
48. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-47, en donde el componente es un farmacéutico conocido anterior o actualmente utilizado en humanos .
49. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-48, en donde una o más de las formulaciones comprende el componente activo en forma anhidra.
50. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-49, en donde una o más de las formulaciones contiene el componente activo en forma sólida. ?sÉ 68
51. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 31-50, en donde una o más de las formulaciones contiene el componente activo en forma disuelta.
52. Un método para identificar formas microestructurales óptimas de un componente activo, consiste en: (a) formar una o más formas estructurales del activo mediante el procesamiento de un arreglo que comprende cuando menos 96 formulaciones, cada formulación consistiendo en una combinación de un activo conocido y uno o más componentes adicionales, en donde cada cantidad de la activo en cada formulación es menor que un gramo (b) seleccionar una o más de las formas microestructurales; y (c) analizar las formas microestructurales seleccionadas .
53. El método como se reclama en la reivindicación 52, en donde el arreglo comprende más de 1000 formulaciones.
54. El método como se reclama e cualquiera de las reivindicaciones 52 ó 53, en donde la cantidad del componente activo en cada formulación es menor que 100 microgramos .
55. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-54, en donde el componente activo en cada formulación esta presente en cantidades de nanogramos.
56 El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-55, en donde una o más de la formulaciones procesadas difiere con respecto a cuando menos uno de lo siguiente: (a) la cantidad o concentración del componente activo (b) la identidad de uno o más de los componentes adicionales (c) la cantidad o concentración de uno o más de los componentes adicionales; o (d) el pH.
57. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-56, en donde una o más de las formas microestructurales del componente activo es amorfa o cristalina.
58. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-57, en donde una o más de las formulaciones contienen una sal, un co-cristal, un solvato o clatrato del componente activo
59. El método como se reclama en la reivindicación 58, en donde el solvato es un hidrato.
60. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-59, en donde el arreglo comprende dos o más polimorfos del componente activo.
61. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-60, en donde el arreglo comprende dos o más formas cristalinas del componente activo, en donde cuando menos dos de las formas cristalinas tiene una facie del cristal diferente.
62. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-61, en donde el componente activo es un aditivo alimenticio, un nutriente, un cosmético, una fragancia, un farmacéutico, un producto veterinario, un nutracéutico, un producto para el cuidado de la salud, un producto de consumo, un producto agrícola, un producto industrial, un reactivo de diagnóstico o para -'*-- '" rtitihtff- i-.. *^ ?*iu.* AíJ M? investigación.
63. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-62, en donde el componente activo es un nucleótido, una proteina, un péptido, un polisacárido, un sacárido o combinación de estos.
64. El método como se reclama en la reivindicación 62, en donde el farmacéutico es una molécula pequeña.
65. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-64, en donde el componente activo es una entidad química sintética.
66. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-65, en donde el componente es un farmacéutico conocido anterior o actualmente utilizado en humanos .
67. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-66, en donde una o más de las formulaciones comprende el componente activo en forma anhidra.
68. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-67, en donde una o más de las formulaciones contiene el componente activo en forma sólida.
69. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 52-68, en donde una o más de las formulaciones contiene el componente activo en forma disuelta.
70 Un método para medir o detectar una o más interacciones entre componentes, consiste en: (a) preparar cuando menos 96 formulaciones, cada una de las formulaciones conteniendo un componente activo conocido y uno o más componentes adicionales, en donde cada formulación difiere de cualquier otra de las formulaciones con respecto a cuando menos uno de los siguiente: (i) la identidad de uno o más componentes adicionales; o (ii) la relación del componente activo a uno o más de los componentes adicionales (b) probar cada formulación para detectar una interacción midiendo una o más propiedades.
71. El método como se reclama en la reivindicación 70, en donde el componente activo es un aditivo alimenticio, un nutriente, un cosmético, una fragancia, un farmacéutico, un producto veterinario, un nutracéutico, un producto para el cuidado de la salud, un producto de consumo, un producto agrícola, un producto industrial, un reactivo de diagnóstico o un reactivo para investigación.
72. El método como se reclama en la reivindicación 70 ó 71, en donde el componente activo es un nucleótido, una proteina, un péptido, un polisacárido, un sacárido o una combinación de estos.
73. El método como se reclama en la reivindicación 71, en donde el farmacéutico es una molécula pequeña.
74. El arreglo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 70-73, en donde el componente activo es una entidad química sintética.
75. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 70-74, en donde el arreglo comprende más de 1000 formulaciones.
76. El método como se reclama en cualquiera de las reiv ndicaciones 70-75, en donde la cantidad del componente activo en cada formulación es menor que 100 microgramos.
77. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 70-76, en donde el componente activo en cada formulación esta presente en cantidades de nanogramos .
78. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 70-77, en donde la propiedad es la estabilidad, solubilidad, velocidad de disolución, liberación, farmacocinética, vida media, cinética de suministro, hidrofobicidad, absorción, metabolismo, propiedades mecánicas, sabor, textura, olor, color, o permeabilidad.
79. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 70-78, además consiste en generar una serie de datos.
80. El método como se reclama en la reivindicación 79, además consiste en analizar la serie de datos para detectar o medir interacciones entre dos o entre todos los componentes. ^^ ^^^mm^A á ^^^^^^^A^^?
81. El método como se reclama en la reivindicación 79, además consiste en analizar la serie de datos para detectar la ausencia de interacciones entre dos o más componentes .
82. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 79-81, en donde la serie de datos se analiza por computadora.
83. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 70-82, en donde la preparación del arreglo y la realización de las pruebas de las formulaciones se realiza mediante un sistema automatizado .
84. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 70-83, en donde una o más de las formulaciones contiene el componente activo en forma sólida.
85. El método como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 70-84, en donde una o más de las formulaciones contiene el componente activo en forma disuelta.
86. Un sistema para preparar y probar un arreglo de formulaciones para una o más propiedades comprende: (a) una preparación automatizada y el mecanismo de distribución eficaz para preparar cuando menos 96 formulaciones (b) un arreglo que comprende cuando menos 96 formulaciones, cada una de las formulaciones conteniendo un componente activo conocido y uno o más componentes adicionales, en donde cada formulación difiere de cualquier otra de las formulaciones con respecto a cuando menos uno de lo siguiente: (i) la identidad de uno o más de los componentes adicionales; o (ii) la relación del componente activo a uno o más de los componentes adicionales; y (c) un mecanismo para analizar cada formulación para una o más propiedades.
87. El sistema como se reclama en la reivindicación 86, en donde la cantidad del componente activo en cada formulación es menor que 100 microgramos.
88. El sistema como se reclama en la reivindicación 86, en donde el componente activo en cada formulación esta presente en cantidades de nanogramos.
89. El sistema como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 86-88, en donde el mecanismo para analizar consiste en un ensayo in vi tro.
90. El sistema como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 86-89, además comprende un mecanismo para dirigir cada formulación por separado desde el arreglo hasta el probador de la formulación.
91. El sistema como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 86-90, en donde el componente activo es un aditivo alimenticio, un nutriente, un cosmético, una fragancia, un farmacéutico, un producto veterinario, un nutracéutico, un producto para el cuidado de la salud, un producto de consumo, un producto agrícola, un producto industrial, un reactivo de diagnóstico o un reactivo para investigación.
92. El sistema como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 86-91, en donde el probador de la formulación es conveniente para probar la estabilidad solubilidad, velocidad de disolución, liberación, farmacocinética, vida media, cinética de suministro, hidrofobicidad, absorción, metabolismo, propiedades mecánicas, sabor, textura, olor, color, o permeabilidad.
93. El sistema como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 86-92, en donde la propiedad es la microestructura.
94. El sistema como se reclama en la reivindicación 93, en donde una o más de las formulaciones contiene una forma microestructural del componente activo.
95. El sistema como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 86-94, en donde el mecanismo para analizar comprende un detector para detectar la forma microestructural . 1 Mil 1 - ' • -¿¡-i-. HJMMIMÍÉM^MÉ TJÜtl-iiliHl t I RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se han desarrollado métodos que utilizan tecnologías para formulación combinatoria de alto rendimiento, de preferencia en combinación con nanotecnologia y microarreglos, para mejorar una o más propiedades de los materiales que se utilizan como componentes de, o en la fabricación o uso de, los productos para el cuidado de la salud, productos de consumo, productos agrícolas, productos nutracéuticos, productos veterinarios, productos para uso en las industrias manufactureras o de procesamientos, aplicaciones militares y reactivos para investigación. En una aplicación preferida, la biodisponibilidad y farmacocinética de los medicamentos, en especial sustancias farmacéuticas de moléculas pequeñas, se optimiza haciendo múltiples nuevas formulaciones y seleccionando estas formulaciones con base en una o más propiedades físicas o químicas como la solubilidad en una solución acuosa, sin comprometer la selectividad o potencia. Los sistemas que emplean estas tecnologías se han diseñado para identificar de manera rápida, sistemática y económica composiciones óptimas para un propósito especifico. En una modalidad preferida, se preparan y prueban nuevas formulaciones para la bioequivalencia con una formulación que esté aprobada o u^ Uá mavii en venta en el comercio. En otra modalidad, las formulaciones inicialmente se optimizan in vi tro para su farmacocinética, como puede ser la absorción a través del intestino (para una preparación oral) , a través de la piel (para aplicación transdérmica) , o la mucosa (para formulaciones nasales, bucales, vaginales o rectales) , la solubilidad, degradación o aclaramiento mediante la captación en el sistema retículo endotelial ("RES"), metabolismo o eliminación, después se prueban in vivo. 9<?? -'"-- -—»•*•»*- ^^^¿^^««^5^
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