MXPA01007814A - Formulacion farmaceutica de libekracion prolongada independiente al ph - Google Patents

Abstract

Las formulaciones farmacéuticas de agentes farmacológicos acídicos que demuestran uniformidad mejorada de liberación sobre el amplio rango de valores de pH encontrados entre el estómago y el tracto intestinal, comprenden un agente farmacológico acídico disuelto o disperso en una matriz que comprende aproximadamente 10 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral y 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero soluble enácido, el cual se dilata en agua a valores de pH por encima de aproximadamente 5. Una formulación particularmente preferida comprende sodio de divalproex. También se exponen granulaciones de pre-tableta y el proceso para la preparación tanto de la granulación de pre-tableta como de la forma de dosis por unidad de tableta.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN PROLONGADA INDEPENDIENTE AL PH Cam po Técnico Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas. Más particularmente, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada que contienen un agente farmacológico acídico, cuyas formulaciones tienen dependencia reducida de velocidad de liberación del pH.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El pH normal de jugos gástricos es de aproximadamente pH 1 , mientras que el pH en el tracto intestinal promedia aproximadamente pH 7. Este hecho se ha utilizado para tomar ventaja durante años en las formulaciones farmacéuticas así llamadas "de cubierta entérica". Estas formulaciones se encuentran generalmente en la forma de tabletas cubiertas con una substancia que es insoluble o parcialmente soluble en soluciones acídicas, pero que se disuelven rápidamente a un mayor pH. Tales formulaciones de cubierta entérica permiten la administración oral de fármacos que presentarían problemas si se liberaran en el estómago, tales como irritación del revestimiento estomacal. Además, las tabletas de capa entérica también permiten la extensión de la liberación de un fármaco con el tiempo. Por ejemplo, una tableta puede formularse mediante la compresión de granulos que contienen el fármaco, algunos de esos granulos se cubren entéricamente y algunos de esos no se cubren. A medida que la tableta se desintegra, los granulos sin cubierta entérica se disuelven en el estómago, liberando inmediatamente al fármaco, mientras que los granulos con cubierta entérica pasan al intestino antes de que la disolución libere el fármaco. De esta manera ia liberación del fármaco puede prolongarse durante el tiempo que el fármaco resida tanto en el estómago como en el intestino. Tal sistema de liberación prolongada es crudo, liberando esencialmente el fármaco en una manera bi-modal. Generalmente es deseable liberar un fármaco de manera más uniforme durante el tiempo que pueda realizarse mediante una formulación de cubierta parcialmente entérica del tipo antes descrito. En el esfuerzo por lograr una liberación controlable, uniforme de los agentes farmacológicos acídícos, se han previsto varios sistemas. Estos caen en una de tres clases generales: sistemas osmóticos, sistemas de disolución y sistemas de difusión. Un ejemplo de un sistema osmótico es una tableta que consiste en un núcleo de fármaco rodeado por una membrana semipermeable que contiene un pequeño orificio. Cuando la tableta se expone a un fluido corporal acuoso, el agua fluye en la tableta a través de la membrana semipermeable debido a la diferencia de presión osmótica. El fármaco se bombea entonces fuera de la tableta a través del orificio a un velocidad constante controlada por los parámetros de la concentración de fármaco, el diámetro del orificio, la diferencia de presión osmótica, etc. , hasta que la concentración del fármaco en el interior de la tableta cae por debajo de la saturación. Los sistemas de disolución toman ventaja de la velocidad de disolución inherente del fármaco por sí mismo o de un derivado o sal en particular. De manera alternativa, el fármaco puede cubrirse con un recubrimiento de disolución lenta o mediante la incorporación del fármaco en un vehículo de disolución lenta. Los sistemas de difusión incluyen ambos dispositivos de recipiente, en los cuales un núcleo de fármacos se rodea por una membrana polimérica y dispositivos de matriz en los cuales el fármaco disuelto o disperso se distribuye de manera uniforme a través de una matriz de polímero inerte. La liberación del fármaco de un sistema de recipiente involucra el flujo del fármaco a través de la membrana y se controla mediante la primera ley de difusión de Fick. Dependiendo de fa forma de la tableta variará la ecuación que describe la liberación. En los sistemas de matriz, el mecanismo de liberación del fármaco se supone que involucra la disolución del fármaco proveniente de la capa superficial del primer dispositivo, seguida por disolución de la capa subyacente y la difusión a través de la capa de cubierta escasa en fármaco, etc. El diseño de una formulación de liberación prolongada o sostenida de fármacos que son acídicos, presenta problemas particulares para el formulador farmacéutico. La solubilidad de tales fármacos en los jugos gástricos es típicamente baja como resultado de la represión de la ionización del ácido mediante el pH bajo en el estómago. Por otro lado, tales fármacos acídicos se disuelven rápidamente en el intestino, algunas veces mas rápidamente de lo deseado. Los diversos sistemas arriba descritos conducen por sí mismos fácilmente a la formulación de formulaciones de liberación prolongada de fármacos que no se ven afectados por pH, ya que atraviesan el canal alimenticio, pero no proporcionan formulaciones adecuadas donde el fármaco tiene velocidades de liberación dependientes de un pH ampliamente variante entre el estómago y en tracto intestinal. Uno de tales agentes farmacológicos acídicos es el ácido 2-propilpentanoico, mas comúnmente conocido como ácido valproico (VPA), el cual es eficaz en el tratamiento de accesos epilépticos o como un agente antipsícótico. La Patente de E.U. 4,988,731 de eade describe un oligómero que tiene una proporción molar de 1 : 1 de valproato de sodio y ácido valproico que contiene cuatro unidades y la Patente de E. U. 5,212,326 de Meade describe una forma sólida, no higroscópica, estable, de ácido valproico, que comprende un oligómero que tiene una proporción molar de 1 : 1 de valproato de sodio y ácido valproico y que contiene de cuatro a seis unidades. El sodio de divalproex (divalproato de hidrógeno de sodio), un complejo formado entre un mol de ácido 2-propilpentanoico y su sal de sodio, es uno de los agentes antiepilépticos mas ampliamente aceptados, actualmente disponibles. Sin embargo, a pesar de su eficacia en el tratamiento de la epilepsia, el ácido valproico es escasamente soluble en el estómago y ha demostrado exhibir una eliminación de vida media que es más corta que los agentes antiepilépticos comúnmente utilizados. Se han reportado vidas medias del fármaco de entré seis y diecisiete horas en adultos y entre cuatro y catorce horas en niños. Esto conduce a fluctuaciones substanciales en la concentración de plasma del fármaco, especialmente en la administración crónica. Para mantener concentraciones de plasma estables, razonables, es necesario recurrir a una dosificación frecuente y la inconveniencia resultante para el paciente con frecuencia da como resultado un cumplimiento disminuido del régimen de dosificación prescrito. Además, las concentraciones de plasma ampliamente fluctuantes del fármaco pueden dar como resultado la administración de cantidades terapéuticas del fármaco inferiores en un régimen de dosificación conservador o a cantidades demasiado grandes para el paciente en particular en un régimen de dosificación agresivo. Para superar estas desventajas, se ha dedicado un esfuerzo concertado al descubrimiento de formulaciones que mantendrá niveles de plasma mas constantes de fármacos acídicos en general y ácido valproico en particular, después de la administración. El propósito final de estos estudios ha sido el descubrimiento de una formulación que produzca niveles de plasma estables en un régimen de dosificación de una vez al día para tales fármacos. Estos esfuerzos caen generalmente en una de dos categorías: (a) encontrar una forma del ingrediente activo que se libere de manera más uniforme metabólicamente en el cuerpo, y (b) encontrar una formulación que suministre el fármaco ya sea mediante un mecanismo de liberación controlada o de liberación sincronizada. Con respecto al ácido valproico, la Patente de E.U. 4,369, 172 de Schor, et al., describe, por ejemplo, una composición terapéutica de liberación prolongada en base a mezclas de celulosa de hidroxípropil metilo, celulosa de etilo y/o celulosa de carboxilmetilo de sodio. Las patentes proporcionan una larga lista de agentes terapéuticos que sugieren pueden incorporarse en la formulación incluyendo valproato de sodio.

La Patente de E.U. 4,913,906 de Friedman, et al. , expone una forma de dosificación de liberación controlada de ácido valproico, su amida, o una de sus sales o esteres en combinación con un polímero sintético o natural, comppmido en una tableta bajo presión elevada. La Patente de E.U. 5,009,897 de Brinker, eí al. , expone granulos adecuados para comprimirse en tabletas, comprendiendo los granulos un núcleo de sodio de divalproex y una cubierta de una mezcla de un polímero y celulosa microcristalina. La Patente de E.U. 5, 019,398 de Daste, expone una tableta de liberación prolongada de sodio de divalproex en una matriz de celulosa de hidroxipropilmetilo y sílice hidratado. La Patente de E.U. 5,055,306 de Barry, ?t al. , expone una fórmula de liberación prolongada, granular, dispersable en agua, adecuada para utilizarse con una vapedad de agentes terapéuticos. Los granulos comprenden un núcleo que comprende el ingrediente activo y al menos un excipiente y una cubierta dilatable en agua, insoluble en agua, que comprende un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y un derivado de celulosa hidroxilado, soluble en agua. Los paténtanos sugieren una lista de agentes terapéuticos que pueden utilizarse en la formulación de la invención, incluyendo valproato de sodio. La Patente de E. U. 5, 169,642 de Brinker, eí al. , expone una forma de dosis de liberación prolongada que comprende granulos de sodio de divalproex o amidas o esteres de ácido valproico cubiertos con una composición de liberación prolongada que comprende celulosa de etilo o un éster de metilo metacrílico, un plastificante, un agente de separación y un agente de viscosidad polimérica de liberación lenta. La Patente de E.U. 5, 185, 159 de Aubert, ?t al., expone una formulación de ácido valproico y valproato de sodio, la cual se prepara sin el uso de un aglutinante ni de un solvente de granulación. La formulación contiene opcionalmente sílice precipitado como un antiadhesivo o agente de separación. La Patente de E.U. 5,589, 191 de Exigua, eí al., expone una formulación de tableta de valproato de sodio de liberación lenta, en la cual las tabletas se cubren con celulosa de etilo que contiene anhídrido de ácido silícico. La Solicitud de PCT publicada WO 94/27587 de Ayer, eí al. , expone un método para controlar la epilepsia mediante el suministro de una composición terapéutica de ácido valproico o un derivado en combinación con un óxido de polialquileno. Bailer, eí al., "Metabolismo De Fármacos Antiepilépticos", pp. 143-151 , R.H. Levy, Ed. Raven Press, New York 1984; Int.J. Pharmaceutics. 20:53-63 (1984); y Biopharmaceutics and Drug Disposition, 6:401 -41 1 (1985); e Israel J. Med. Sci. 20:46-49 (1995), reportan la evaluación farmacocinética de varias formulaciones de liberación prolongada de ácido valproico. Sin embargo a pesar de estos esfuerzos, permanece la necesidad de formulaciones de agentes farmacológicos acídicos (en general) y de ácido valproico (en particular), las cuales demuestren menos dependencia en la velocidad de liberación y disolución tras la variación en el pH en el canal alimenticio.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada de agentes farmacológicos acídicos que tienen dependencia disminuida de la velocidad de liberación respecto al pH y tiempo de residencia gástrico (GRT), comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del agente farmacológico acídico disuelto o disperso en una matriz de polímero que comprende (a) desde aproximadamente 10 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral, farmacéuticamente aceptable, y (b) desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero soluble en ácido, farmacéuticamente aceptable, el cual es dilatable en agua por encima de aproximadamente pH 5, todos los porcentajes en peso en base al peso total de la formulación. Las formulaciones proporcionan una velocidad de liberación mejorada del agente farmacológico acídico en el estómago, donde el pH de los jugos gástricos es bajo, y velocidad de liberación disminuida del agente farmacológico acídico a un pH ligeramente alcalino o neutral en el tracto intestinal. El resultado es una liberación más uniforme del agente farmacológico a medida que el agente se mueve desde el ambiente acídico del estómago hacia el ambiente ligeramente alcalino o neutral de los tractos intestinales superior e inferior. Además, la liberación del agente tiene menos dependencia respecto al tiempo en que el agente reside en el ambiente acídico del estómago.

En uña modalidad alternativa, la presente invención comprende una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sodio de divalproex disuelto o disperso en una matriz que comprende desde aproximadamente 10 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral y desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero soluble en ácido, el cual es dilatable en agua a valores de pH por encima de aproximadamente 5, todos los porcentajes en peso en base al peso total de la composición granular. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición granular en seco adecuada para comprimirse en una forma de dosis de tableta, comprendiendo la composición granular partículas que contienen un agente farmacológico acídico disuelto o disperso en una matriz que comprende desde aproximadamente 10 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral y desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero soluble en ácido que es dilatable en agua a valores de pH por encima de aproximadamente 5, todos los porcentajes en peso en base al peso total de la composición granular. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica granular adecuada para comprimirse en tabletas, que comprende las etapas de (a) mezclar en seco una mezcla de desde aproximadamente 5 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un agente farmacológico acídico, desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral, desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero soluble en ácido, el cual es dilatable en agua a valores de pH por encima de aproximadamente 5 para formar una mezcla uniforme; (b) granular en húmedo la mezcla uniforme seca de la etapa (a); y (c) secar y dimensionar los granulos húmedos de la etapa (b), en donde todos los porcentajes se encuentran en base al peso total de la granulación. En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona un método para preparar una forma de dosis de tableta de liberación controlada de un agente farmacológico acídico que comprende las etapas de (a) mezclar en seco una mezcla de desde aproximadamente 5 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un agente farmacológico acídico, desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral, desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero soluble en ácido, el cual es dilatable en agua a valores de pH por encima de aproximadamente 5 para formar una mezcla uniforme; (b) granular en húmedo la mezcla uniforme seca de la etapa (a); (c) secar y dimensionar los granulos húmedos de la etapa (b); y (d) comprimir los granulos mezclados de la etapa (c) bajo una fuerza que varía entre aproximadamente 2000 Ibf (aproximadamente 8.9 x 103 Newtons) y aproximadamente 10,000 Ibf (aproximadamente 4.45 x 10 Newtons).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una representación gráfica de datos que muestran la liberación porcentual de fármacos con el tiempo a diversos valores de pH, de una formulación farmacéutica de control que comprende una formulación de liberación prolongada de matriz de polímero, pero que carece de cualquier ingrediente propuesto para moderar el efecto del pH. La figura 2 es una representación gráfica de datos que muestran la liberación porcentual de fármacos con el tiempo a diversos valores de pH, de una formulación que comprende una formulación de liberación prolongada de matriz de polímero y que contiene además fosfato de calcio dibásico anhidro. La figura 3 es una representación gráfica de datos que muestran la liberación porcentual de fármacos con el tiempo a diversos valores de pH, de una formulación que comprende una formulación de liberación prolongada de matriz de polímero y que contiene además aluminometasilicato de magnesio amorfo. La figura 4 es una representación gráfica de datos que muestran la velocidad de liberación de fármacos con el tiempo a diversos valores de pH, para la formulación preferida de la presente invención. La figura 5 es una representación gráfica de datos que muestran el efecto del tiempo de residencia gástrico in vitro sobre la liberación de ácido valproico, de una formulación de matriz de metilcelulosa de hídroxipropilo de la técnica anterior.

La figura 6 es una representación gráfica de datos que muestran el efecto del tiempo de residencia gástrico in vitro sobre la liberación de ácido valproico, de una formulación de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Según se utiliza a través de toda esta especificación y las reivindicaciones anexas, los términos "liberación sostenida o extendida", "liberación prolongada" y "liberación controlada", tal como se aplican a las formulaciones de fármacos, tienen el significado asignado a ellos en "Remington's Pharmaceutícal Sciences", 18a Ed., p. 1677, Mack Pub. Co. , Easton, PA (1990). Los sistemas de fármaco de liberación sostenida o extendida incluyen cualquier sistema de suministro de fármaco que logre la liberación lenta del fármaco sobre un periodo de tiempo prolongado e incluye sistemas de liberación tanto prolongada como controlada. Si tal sistema de liberación sostenida es eficaz en la manutención de niveles substancialmente constantes de fármacos en la sangre o tejido objetivo, se considera un sistema de suministro de fármaco de liberación controlada. Sin embargo, si un sistema de suministro de fármaco no es exitoso en el logro de niveles de fármaco substancialmente constantes en la sangre o el tejido, pero no obstante prolonga la duración de la acción de un fármaco sobre la lograda por el suministro convencional, se considera un sistema de liberación prolongada. Las formulaciones de la presente invención proporcionan una formulación de liberación extendida o prolongada para agentes farmacológicos acídicos. Por el término "agente farmacológico acídico" se entiende cualquier compuesto que tiene actividad terapéutica y que exhibe un valor de kPa de menos de aproximadamente 6.0. Aunque no se respalda en ninguna teoría para exclusión de otras, se cree que las formulaciones de la presente invención normalizan o regulan la velocidad de liberación de ios agentes farmacológicos acídicos sobre un amplio rango de valores de pH mediante la interacción de los efectos sobre la liberación de los dos componentes de polímero de la matriz en la cual se disuelve o dispersa ei agente farmacológico. A valores de pH bajos en el estómago, se cree que el polímero soluble en ácido tiene el mayor efecto sobre la liberación del agente farmacológico. En este ambiente, donde el agente farmacológico es típicamente de baja solubilidad, el polímero soluble en ácido o ionizable se protona y comienza a disolverse de la matriz de formulación. Esto ayuda en la liberación del agente farmacológico en las regiones de la matriz donde el agente se disuelve o dispersa en este componente de la matriz de polímero en cualquiera o ambas de dos maneras. Primero, la disolución del componente de polímero soluble en ácido de la matriz ayuda físicamente en la liberación del agente farmacológico y segundo, la protonación del polímero soluble en ácido mediante los jugos gástricos acídicos eleva el pH en el ambiente local de la matriz de formulación a niveles donde el agente farmacológico acídico es más soluble. A valores de pH neutrales o alcalinos encontrados en el intestino, el polímero soluble en ácido se dilata, junto con el segundo componente dilatable en agua, neutral, de la matriz de polímero de formulación, presentando así una ruta más tortuosa el agente farmacológico acídico debe migrar para liberarse de la matriz de formulación. De esta manera, la velocidad de liberación del agente farmacológico tanto se acelera a un pH bajo como se disminuye a un pH mayor para proporcionar una velocidad de liberación más uniforme o regulada sobre un amplio rango de pH. Además, ya que la liberación del agente farmacológico acídico en el ambiente acídico del estómago y el pH neutral o alcalino del intestino se modera por la matriz de polímero de la formulación, la liberación total del agente farmacológico depende menos del tiempo que el agente reside en el estómago. Tabla 1 Tamaño de la dosis Estado GRT (min.) 1 mm En ayuno 60-150 3 mm En ayuno 15-240 14 mm En ayuno 15-210 1 mm Alimentado 101 +53 3.2 mm Alimentado 152+40 9 mm Alimentado 105>600 14 mm Alimentado 180>780 La Tabla 1 , reproducida a partir de Dressman, eí al. , Pharm Res. , 15: 1 (1998) muestra el tiempo de residencia gástrico (GRT) de formulaciones de fármacos de diversos tamaños de dosis en pacientes en ambos estados, alimentados y en ayunas.

En una modalidad preferida, la invención proporciona una forma de dosis oral de ácido valproico que tiene dependencia disminuida de la velocidad de liberación respecto al pH. El término "ácido valproico" se entiende que abarca el compuesto ácido 2-propilpentanóico per se y las sales del mismo que incluyen el complejo formado entre un mol de ácido 2-propilpentanóico y su sal de sodio, comúnmente referido como sodio de divalproex. El sodio de divalproex se expone en las Patentes de E. U. 4,988,731 y 5,212,326 de Meade y puede representarse por la siguiente fórmula, donde m varía desde dos hasta aproximadamente seis: Na Na1 m El sodio de dívalproex es un agente farmacológico acídico típico, que tiene un pKa de 4.8 y, como se muestra en la Tabla 2, tiene una solubilidad ampliamente variante sobre el rango de pH entre pH 1 .0 y pH 6.7, es decir, sobre el rango de la diferencia de pH entre el estómago y el tracto intestinal. Por consiguiente, es un buen ejemplo de un agente farmacológico acídico para ilustrar las formulaciones de la presente invención.

Tabla 2 Solubilidad del Sodio de Divalproex a Diversos Valores de pH Al llegar a la presente invención, se contemplaron diversos sistemas para obtener una formulación que mejorara la solubilidad/liberación de un agente farmacológico acídico a un pH bajo y retardara su liberación a un mayor pH. De esta manera, la liberación del agente se regularía a medida que pasara del estómago hacia el tracto intestinal. El sodio de divalproex se seleccionó como un ejemplo representativo de un agente farmacológico acídico. Un enfoque involucró la inclusión del fármaco en una matriz de polímero junto con un excipiente básico (alcalino) que tuviera la capacidad de compresión deseada para la conformación de tabletas, el cual fuera compatible con los otros ingredientes de la formulación y el cual mejorara la solubilidad/liberación en el ambiente acídico del estómago mediante la elevación del pH en el ambiente local de la matriz y mediante rápida filtración. De esta manera, se esperó que el fármaco acídico se liberara de manera más rápida mediante la solubilidad/liberación mejorada del excipiente que de una matriz de polímero similar que carezca de tal excipiente. Por otro lado, se esperó que la disolución/liberación normalmente rápida del agente farmacológico acídico en los mayores valores de pH encontrados en el tracto intestinal se disminuyera en cierta medida por la necesidad del fármaco para difundirse a través de la matriz de polímero y a través del excipiente sin disolver restante en la formulación que se vuelve insoluble en el intestino. Mediante el uso de este enfoque se examinaron dos formulaciones. En una primer formulación (Formulación 3 abajo), un fosfato de calcio dibásico anhidro que es soluble en pH acídico, pero ¡nsoluble en pH neutral, y tiene una capacidad de compresión y desintegración superiores, se mezcló junto con el fármaco, celulosa de hidroxipropilmetilo (Methocel® grado K4MP CR, Dow Chemical) y lactosa y se comprimió en tabletas. El fosfato de calcio dibásico anhidro utilizado se descpbe en la Patente de E. U. 5,486,365 y se encuentra disponible como Fujicalin® de Fuji Chemical Industries, Inc. En una segunda formulación (Formulación 4 abajo), un aluminosilicato de magnesio amorfo, finamente pulverizado, que también es básico y tiene capacidad de compresión y dispersión superiores, se substituyó para el fosfato de calcio dibásico. Este material se encuentra disponible como Neusilin®, también de Fuji Chemical Industries, Inc. Para propósitos comparativos, se utilizó como un control comparativo una formulación de liberación prolongada (Formulación 2) de sodio de divalproex en base a un sistema de matriz de polímero, pero que carece de cualquiera de los dos excipientes arriba descritos. Como se muestra por los datos compilados en las figuras acompañantes, ninguno de los enfoques utilizados en la Formulación 3 ni en la Formulación 4 dieron como resultado la regulación deseada de liberación del fármaco sobre un amplio rango de pH, ni la formulación de matriz típica que comprende un polímero dilatable en agua, neutral, como en la Formulación 2. Solamente la formulación preferida de la invención (Formulación 1 ), que comprendía una matriz de un polímero dilatable en agua , neutral y un polímero que era tanto soluble en ácido como dilatable en agua a un mayor pH, produjo los resultados deseados. La figura 1 muestra la liberación porcentual de fármaco con el tiempo, de la formulación de control (Formulación 2). La formulación 2 fue una formulación de liberación prolongada de matriz del fármaco activo, pero que carecía de cualquier ingrediente propuesto para moderar el efecto del pH. Se muestran tres curvas, que ilustran la liberación del fármaco a un pH 1 .0, pH 4.5 y pH 6.8. La gráfica muestra claramente una liberación más lenta del fármaco a un pH 1 .0 que a valores de pH mayores como se esperaría de un agente farmacológico acídico. Además, existe un rango indeseable, después de ocho horas, en el total de fármaco liberado. La figura 2 ilustra la liberación porcentual de fármaco con el tiempo, de la formulación que contiene fosfato de calcio dibásico anhidro (Formulación 3) a pH 1 .0 y pH 6.8. En este caso, el fármaco total liberado después de ocho horas es el mismo en ambos valores de pH, pero existe aún una diferencia antes de ese punto en la velocidad de liberación del fármaco en los diferentes valores de pH.

La figura 3 muestra fa liberación porcentual con el tiempo, de la formulación que contiene aluminometasilicato de magnesio amorfo (Formulación 4) a pH 1 .0 y pH 6.8. El resultado es claramente inaceptable como una solución al problema de aliviar la dependencia del pH respecto a la velocidad de liberación del fármaco. Las velocidades en los dos valores de pH varían ampliamente y la cantidad total de fármaco liberado en el pH inferior después de ocho horas es inaceptablemente baja. La figura 4 ilustra la liberación porcentual con el tiempo, de fármaco de la formulación preferida de la presente invención (Formulación 1 ) a pH 1 .0, 4.5 y 6.8. Como puede observarse por la figura, las tres curvas que ilustran la liberación porcentual del fármaco se siguen la pista entre sí de manera comparativamente cercana. También se examinó la dependencia de liberación de ácido valproico respecto al tiempo de residencia gástrico de dos formulaciones. Una formulación fue una formulación típica de la técnica anterior en la cual el fármaco se dispersó en una matriz de metilcelulosa de hidroxipropilo y la otra fue una formulación de acuerdo a la presente invención en la cual el fármaco estaba en una matriz que comprende una mezcla de un polímero de metilcelulosa de hidroxipropilo neutral y un polímero de metacrilato modificado con dimetilaminoetilo soluble en ácido. Las formulaciones de fármaco se expusieron a 0.1 M de solución de HCl in vitro para estimular condiciones gástricas y en regulador de pH 6.8 (fosfato tribásico) para estimular condiciones intestinales en un aparato de agitación USP Apparatus II y la cantidad de fármaco liberada se midió mediante inmunoensayo de polarización fluorescente como se describe abajo. Los datos de tiempo de residencia gástrica de cero horas representan datos de experimentos en los cuales la velocidad de liberación de las formulaciones se siguió desde el inicio en regulador de fosfato tribásico a pH 6.8. Los datos de tiempo de residencia gástrico de dos y de cuatro horas son datos de experimentos en los cuales las formulaciones de fármaco se expusieron inicialmente durante 2 o 4 horas, respectivamente a 0.1 M de HCl y, para el resto de los experimentos a regulador tribásico de pH 6.8. Los últimos experimentos estimulan así la exposición del fármaco al ambiente acídico del estómago por un periodo pre-determinado, seguidos por exposición al ambiente intestinal ligeramente alcalino o neutral por el tiempo restante del experimento. Los resultados se ilustran en las figuras 5 y 6. En la figura 5, la velocidad de liberación de la formulación de la técnica anterior muestra un incremento notable en la velocidad de liberación (pendiente de la curva) después del cambio en el pH (líneas punteadas a 2 horas y 4 horas) como se esperaría cuando el fármaco acídico se "mueve" del ambiente acídico del estómago hacia el mayor pH del intestino donde es más soluble. Además, con la formulación de la técnica anterior de la figura 5, existe un mayor intervalo entre las curvas para los tiempos de residencia gástricos a 2 horas y 4 horas. Sin embargo, las curvas de datos en lá figura 6 se siguen la pista entre sí de manera mucho más cercana donde el fármaco se encuentra en una formulación de la presente invención. El cambio en la velocidad de liberación después de 2 horas de tiempo de residencia gástrico es considerablemente menor y en el caso del tiempo de residencia gástrico de 4 horas no es notable. Estos datos indican que las formulaciones de la presente invención demuestran dependencia reducida de liberación respecto al tiempo de residencia gástrico además de su dependencia reducida respecto al pH. Ejemplos Formulación 1 (Presente Invención) Tabletas de 400 miligramos que contienen 60 mg de sodio de divalproex, 140 mg de un copolímero de un metacrilato modificado con dimetilaminoetilo y metacrilatos neutrales de peso molecular promedio en peso de aproximadamente 150,000 Daltones ("Eudragit E-100", Róhm America), 100 mg de celulosa de hidroxipropilmetilo (Methocel®, grado K4MP CR, Dow Chemical) y 100 mg de lactosa. Esta formulación representó una carga de fármaco de 15% en peso. El fármaco en bruto se trituró antes de utilizarse. El fármaco en bruto triturado se mezcló en seco con polímero y excipientes. Se comprimieron tabletas de 400 mg de peso en una máquina conformadora de tabletas Model C Carver Press mediante el uso de un troquel redondo (diámetro = 0.95 cm) a una fuerza de compresión de aproximadamente 2000 Ibf (aproximadamente 8.9 x 103 Newtons). Formulación 2 - (Ejemplo de Control) Las tabletas se prepararon mediante el mismo método y teniendo la misma composición que se describe en la Formulación 1 anterior, pero careciendo del polímero de metacriiato modificado con dimetilamínometilo. El fármaco se dispersó en una matriz de celulosa de hidroxipropílmetilo (HPMC).

Formulación de Prueba 3 - (Eiemplo Comparativo) Las tabletas se prepararon mediante el mismo método y teniendo la misma composición que se describe en la Formulación 1 anterior, conteniendo 140 mg de fosfato de dicalcio anhidro ("Fujicalin", Fuji Chemicals, Inc.) en lugar del polímero de metacrilato modificado con dimetilaminometilo. Formulación 4 - (Ejemplo Comparativo) Las tabletas se prepararon mediante el mismo método y teniendo la misma composición que se describe en la Formulación 1 anterior, pero conteniendo 140 mg de aluminometasilicato de magnesio ("Neusilin", Fuji Chemical Industries, Inc.) en lugar del polímero de metacrilato modificado con dimetilaminometilo. Las pruebas de disolución in vitro en soluciones acuosas a diversos valores de pH se condujeron con cada una de las formulaciones arriba descritas mediante el uso del Apparatus II y el método detallado en la United States Pharmacopeia XXI/National Formulary XVI. La velocidad de la paleta agitadora del aparato fue de 100 rpm y la temperatura del medio se mantuvo a 37°C. La disolución de cada una de las formulaciones se observó y se midió en dos o más de tres valores de pH: pH 1 (0.1 M de HCl), pH 4.5 (0.05 M de regulador de fosfato) y pH 6.8 (0.05 M de regulador de fosfato tribásico). Las alícuotas muestra de 1.5 ml de separaron de las muestras agitadas a 0, 1 , 2, 3, 4, 6 y 8 horas y se filtraron a través de un filtro de 0.45 µm. Las muestras de alícuota se ensayaron para fármaco mediante inmunoensayo de polarización fluorescente mediante el uso del analizador TDX® (Abbott Laboratories). Después de la separación de cada muestra, se agregó un volumen igual de medio a la mezcla de prueba para mantener un volumen constante. Los resultados de la prueba se muestran en las figuras 1 -4. Formulaciones Preferidas de la Invención Debido a su superioridad en el control y regulación de la liberación de un agente farmacológico acídico (por ejemplo, sodio de divalproex) sobre un amplio rango de pH, las composiciones correspondientes a la Formulación 1 anterior, que comprende un polímero dilatable en agua, neutral, en combinación con un polímero que es tanto soluble en pH acídico como dilatable en agua a un pH alcalino o neutral, es la formulación preferida de la presente invención. La formulación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacológico acídico dísuelto o disperso en una matriz de polímero que comprende desde aproximadamente 10 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso, preferentemente desde aproximadamente 15 por ciento en peso hasta aproximadamente 30 por ciento en peso, de un polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral, farmacéuticamente aceptable, en combinación con desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso, preferentemente desde aproximadamente 25 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero soluble en ácido farmacéuticamente aceptable, el cual es dilatable en agua por encima de pH 5, todos los porcentajes en peso en base al peso total de la formulación. El resto de la formulación comprende excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes desintegradores y/o colorantes y agentes saborizantes del tipo generalmente conocido en la materia de formulaciones y lo detallado a continuación. Los polímeros hidrofílicos, dilatables en agua, neutrales, adecuados para utilizarse en las formulaciones de esta invención incluyen metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa y metilcelulosa de hidroxipropilo y copolímeros de las mismas. Los polímeros de celulosa modificados, dilatables en agua, neutrales, que pueden utilizarse en las formulaciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, Methocel®, grados E10MP CR, E4MP, K100V, K4MP, K15MP y K100MP (disponibles en Dow Chemical); celulosa de hidroxipropilo Klucel® HXF (disponible en Hercules, Inc.); Keltona®, grados LVCR y alginatos HVCR (disponible en Kelco Co.), Poiyox®, polímero de óxido de polietileno (disponible en Union Carbide Co.), Keltrol®, goma de xantano (disponible en Kelco Co.) y Carbopol®, grados 934P, 971 P y 974P (disponible en B.F. Goodrich Specialty Chemicals). Un polímero dilatable en agua, neutral, preferido para las formulaciones de la presente invención es Methocel® K4MP, un éter de celulosa que comprende aproximadamente 19-24% de substitución de metóxilo y aproximadamente 7-12% de substitución de hidroxipropilo que tiene un 2% de viscosidad nominal acuosa de aproximadamente 4000 centipoises (4 pascales-segundos). Los polímeros adecuados para utilizarse en formulaciones de la presente invención que son solubles en ácido y que se dilatan en agua a mayores valores de pH, son copolfmeros de ácido metacrílico/éster metacrílico, los cuales se han modificado mediante la incorporación de un grupo funcional básico tal como amino-, alquilamino-, dialquilamino- o dialquílaminoalquilo-grupo. Estos materiales son solubles en valores de pH acídícos debido a la protonación en los sitios de átomos de nitrógeno básicos contenidos dentro del polímero para formar grupos de amonio ionizados. Por lo tanto, estos materiales también se designan como copolímeros de ácido metacrílico/éster metacrílico "ionizables en ácido" o "formadores de sal". Los polímeros de metacrilato modificados, solubles en ácido, que se dilatan en agua a valores de pH alcalinos o neutrales, los cuales pueden utilizarse en las formulaciones de la presente invención incluyen Eudragit® E100, el cual es un copolímero catiónico en base a metacrilato de dimetilaminoetilo y metacrilatos neutrales, que tienen un peso molecular de aproximadamente 150,000 Daltones (disponible en Róhm America, Inc.). Excipientes Además del agente farmacológico activo y de la matriz de polímero, las formulaciones pre-comprimidas o comprimidas de la presente invención pueden contener aditivos o excipientes que actúan en una o más capacidades como diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes desintegradores, colorantes o agentes saborizantes. En aquellas situaciones donde la cantidad de agente farmacológico activo en una tableta es pequeña, se agregan uno o más diluyentes inertes para incrementar el volumen de la tableta. Los diluyentes utilizados para este propósito incluyen fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, dextrosa, amilosa, lactosa, celulosa microcristalina, caolina, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Los aglutinantes imparten cohesividad a la formulación de la tableta, asegurando que la tableta permanezca intacta después de la compresión, así como también mejorando las características de libre flujo y la dureza deseada de las granulaciones previas a la conformación de tabletas. Los materiales comúnmente utilizados como aglutinantes incluyen almidón, gelatina y azúcares tales como sucrosa, glucosa, dextrosa, molasas y lactosa. Las gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma de ghatti, carboximetilcelulosa, celulosa de metilo y polivinilpirrolidona también pueden utilizarse como aglutinantes. Los lubricantes sirven para un número de funciones en la formulación de la tableta que incluyen la prevención de la adhesión de la tableta comprimida a la superficie de boquillas y huecos, la facilitación de ia liberación de la tableta de la boquilla y la mejora de ia velocidad de flujo de las granulaciones previas a la conformación de tabletas. Los lubricantes comúnmente utilizados incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y poli(etileno glicol). La cantidad de lubricantes utilizado en la formulación de la tableta puede variar entre una baja de aproximadamente 0.1 por ciento en peso hasta tan elevada como aproximadamente 5 por ciento en peso. Los deslizantes mejoran las características de flujo de la mezclas en polvo secas. El dióxido de silicio coloidal es el más comúnmente utilizado como un deslizante, aunque el talco libre de asbesto también se utiliza algunas veces. Cuando se utiliza el deslizante, típicamente constituye aproximadamente 1 por ciento en peso o menos de la formulación. Los agentes desintegradores, ya sea como substancias solas o como mezclas, se agregan a formulaciones de tableta para facilitar la ruptura o desintegración de la tableta después de la administración. El almidón de maíz y de papa, los cuales se han secado y pulverizado muy bien, son los agentes desintegradores de tabletas más comúnmente utilizados. La cantidad de almidón agregada a la formulación varía, dependiendo de la velocidad de desintegración deseada y varía entre aproximadamente 5 por ciento en peso y aproximadamente 10 hasta 15 por ciento en peso. Los agentes desintegradores que se dilatan, tales como croscarmelosa, crospovidona y glicolato de almidón de sodio representan, respectivamente, ejemplos de celulosa degradada, polímero degradado y agentes de almidón degradados que también pueden utilizarse. Estos materiales se utilizan típicamente en cantidades que varían entre aproximadamente 2 y 4 por ciento en peso en la formulación de la tableta. Pueden agregarse agentes colorantes a la formulación de la tableta o a un material poliméricb utilizado como un recubrimiento de tableta. Los agentes colorantes adecuados incluyen aquellos aprobados para utilizarse por la Administración Estadounidense de Alimentos y Fármacos (FDA) y son muy conocidos por aquellos de la materia de formulaciones.

Procesos de Conformación de Tabletas Las tabletas se preparan generalmente por uno de los tres métodos muy conocidos por aquellos expertos en la materia: granulación en húmedo, granulación en seco, o compresión directa. Cualquiera de los tres métodos puede utilizarse para formular tabletas de acuerdo con la presente invención. Aunque se ha mostrado y descrito los que se cree son las modalidades preferidas de la presente invención, será aparente para aquellos de experiencia ordinaria en la materia de formulación farmacéutica, que pueden hacerse diversas modificaciones en la formulaciones y procesos aquí descritos sin apartarse del alcance de la invención tal como se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacológico acídico disuelto o disperso en una matriz de polímero, caracterizado porque comprende a) desde aproximadamente 10 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral, farmacéuticamente aceptable, y b) desde aproximadamente 15 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero soluble en ácido, farmacéuticamente aceptable, ei cual es dilatable en agua por encima de aproximadamente pH 5, todos los porcentajes en base al peso total de la formulación.
2. 2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada porque dicha matriz de polímero comprende desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 30 por ciento en peso de dicho polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral, farmacéuticamente aceptable.
3. 3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada porque dicha matriz de polímero comprende desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de dicho polímero soluble en ácido, farmacéuticamente aceptable, el cual es dilatable en agua por encima de aproximadamente pH 5.
4. 4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , caracterizada porque dicho polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral, comprende un polímero seleccionado a partir del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa de hidroxipropilo y copolímeros de las mismas, polímero de poli(óxido de etileno), homopolímeros degradados y copolímeros de ácido acrílico, goma de xantano y alginato.
5. 5. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 , caractepzada porque dicho polímero soluble en ácido, ßl cual es dilatable en agua por encima de aproximadamente pH 5, comprende un polímero de metacrilato modificado con un grupo funcional básico.
6. 6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada porque dicho polímero soluble en ácido, ei cual es dilatable en agua por encima de aproximadamente pH 5 comprende un polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo.
7. 7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacológico acidice disuelto o disperso en una matriz que comprende desde aproximadamente 10 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero celulósico, dilatable eh agua, neutral, farmacéuticamente aceptable, y desde aproximadamente 15 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero soluble en ácido que comprende un polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo, el cual es dilatable en agua por encima de aproximadamente pH 5, todos los porcentajes en base al peso total de la composición.
8. 8. La composición según la reivindicación 7, caracterizada porque dicho agente farmacológico acídico es un compuesto que tiene un valor de pKa por debajo de aproximadamente 6.
9. 9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho polímero celulósico, dilatable en agua, neutral, farmacéuticamente aceptable, se presenta en una cantidad que varía entre aproximadamente 20 por ciento en peso y aproximadamente 30 por ciento en peso, en base al peso total de la composición.
10. 10. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho polímero soluble en ácido, farmacéuticamente aceptable, el cual es dilatable en agua por encima de pH 5, se presenta en una cantidad que varía entre aproximadamente 20 por ciento en peso y aproximadamente 40 por ciento en peso, en base al peso total de la composición. 1 1 . La composición farmacéutica según las reivindicaciones 8, 9 o 10, caracterizada porque el agente farmacológico acídico es sodio de divalproex. 12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz ' de un agente farmacológico acídico disuelto o disperso en una matriz que comprende desde aproximadamente 10 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero celulósico, dilatable en agua, neutral, y desde aproximadamente 15 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo, soluble en ácido, el cual se dilata en agua por encima de aproximadamente pH 5, todos los porcentajes en base al peso total de la composición. 13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque dicho polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral, comprende un polímero seleccionado a partir del grupo que consiste en metílcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxíetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa y metilcelulosa de hidroxipropilo y copolímeros de las mismas. 14. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, caractepzada porque dicho polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquílo, soluble en ácido, es un polímero de metacrilato modificado con dimetilaminoetilo. 15. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque dicho agente farmacológico acídico es sodio de divalproex. 16. Una forma de dosis farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sodio de divalproex disuelto o disperso en una matriz que comprende desde aproximadamente 10 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero celulósico, dilatable en agua, neutral, y desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo, soluble en ácido, el cual se dilata en agua a valores de pH por encima de aproximadamente 5, todos los porcentajes en base al peso total de la forma de dosis. 17. Una composición granular seca, adecuada para comprimirse en una forma de dosis de tableta, caracterizada porque comprende partículas que contienen un agente farmacológico acídico disuelto o disperso en una matriz que comprende desde aproximadamente 10 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral y desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero soluble en ácido, el cual es dilatable en agua a valores de pH por encima de aproximadamente 5, todos los porcentajes en peso en base al peso total de la composición granular. 1 8. La composición granular según la reivindicación 1 7, caracterizada porque dicha matriz comprende desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 30 por ciento en peso de dicho polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral. 19. La composición granular según la reivindicación 17, caracterizada porque dicha matriz comprende desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de dicho polímero soluble en ácido, el cual es dilatable en agua a valores de pH por encima de 5. 20. La composición granular según ia reivindicación 17, caracterizada porque dicho agente farmacológico es sodio de divalproex. 21 . La composición granular según la reivindicación 17, caracterizada porque dicho polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral, se selecciona a partir del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa y metilcelulosa de hidroxipropilo y copolímeros de las mismas. 22. La composición granular según la reivindicación 17, caracterizada porque dicho polímero soluble en ácido, el cual es dilatable en agua a valores de pH por encima de aproximadamente 5, comprende un polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo. 23. Un proceso para preparar una composición farmacéutica granular adecuada para comprimirse en tabletas, caracterizado porque comprende las etapas de a) mezclar en seco una mezcla de desde aproximadamente 5 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un agente farmacológico acídico, desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral, y desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero soluble en ácido, el cual es dilatable en agua a valores de pH por encima de aproximadamente 5, para formar una mezcla uniforme; b) granular en húmedo la mezcla uniforme seca de la etapa a); y c) secar y dimensionar los granulos húmedos de la etapa b), en donde todos los porcentajes se encuentran en base al peso total de la granulación. 24. El proceso según la reivindicación 23, caracterizado porque dicho polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral comprende celulosa de metilo de hidroxipropilo. 25. El proceso según la reivindicación 23, caractepzado porque dicho polímero soluble en ácido, el cual es dilatable en agua, a valores de pH por encima de aproximadamente 5, es un polímero de metacrilato modificado con dialquilaminoalquilo. 26. El proceso según la reivindicación 23, caracterizado porque dicho agente farmacológico acídico es sodio de divalproex. 27. Un método para preparar una forma de dosis de tableta de liberación controlada de un agente farmacológico acídico, caracterizado porque comprende las etapas de a) mezclar en seco una mezcla de desde aproximadamente 5 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un agente terapéutico acídico, desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de un polímero hídrofílico, dilatable en agua, neutral, y desde aproximadamente 20 por ciento en peso hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de un polímero soluble en ácido, el cual es dilatable en agua a valores de pH por encima de aproximadamente 5, para formar una mezcla uniforme; b) granular en húmedo la mezcla uniforme seca de la etapa a); c) secar y dimensionar los granulos húmedos de la etapa b), y d) comprimir los granulos mezclados de la etapa c) bajo una fuerza que varía entre aproximadamente 2000 Ibf (aproximadamente 8.9 x 103 Newtons) y aproximadamente 10,000 Ibf (aproximadamente 4.45 x 104 Newtons). 28. El proceso según la reivindicación 27, caracterizado porque dicho polímero hidrofílico, dilatable en agua, neutral, comprende celulosa de metilo de hidroxipropilo. 29. El proceso según la reivindicación 27, caracterizado porque dicho polímero soluble en ácido, el cual es dilatable en agua, a valores de pH por encima de aproximadamente 5, es un polímero de metacrílato modificado con dialquiiaminoalquilo. 30. El proceso según la reivindicación 27, caracterizado porque dicho agente farmacológico acídico es sodio de divalproex.