MXPA01007008A

MXPA01007008A - Metodo para reducir colesterol en sangre y/o trigliceridos en sangre

Info

Publication number: MXPA01007008A
Application number: MXPA/A/2001/007008A
Authority: MX
Inventors: William Lawrence Stone; Andreas M Papas
Original assignee: Eastman Chemicals Company
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2001-07-10
Publication date: 2002-03-05

Abstract

El colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre, se reducen en un sujeto mamífero al administrar una cantidad efectiva de ter-butilhidroquinona o una sal de la misma. El sujeto mamífero es preferiblemente humano. Adicionalmente, se proporciona unapreparación de ter- butilhidroquinona en forma de unidad de dosificación para reducir el colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre. La preparación se diseña ventajosamente para administración oral.

Description

MÉTODO PARA REDUCIR COLESTEROL EN SANGRE Y/O TRIGLICERIDOS EN SANGRE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a la salud del cuerpo humano, y más particularmente a un cuerpo saludable por la reducción de colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre . TBHQ (ter-butilhidroquinona, C?0H?4O2, peso molecular 166.22, CAS No. 1948-33-0) es un antioxidante fenólico sólido cristalino de blanco a marrón claro pálido. Otros antioxidantes fenólicos comerciales principales incluyen hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) y propilgalato . TBHQ está aprobado en los Estados Unidos para uso alimenticio en hasta 200 mg/kg de grasa o aceite en el alimento (21 cfr 172.185). El TBHQ funciona principalmente como un antioxidante alimenticio al inhibir la oxidación de ácidos grasos . Tal oxidación conduce a la producción de productos finales objetables tales como peróxidos, aldehidos y cetonas que imparten olor y sabor ofensivo al alimento. El TBHQ tiene otros usos también. TBHQ está aprobado para uso en cosméticos en hasta 0.1% del producto y como un inhibidor de polimerización de poliésteres poliinsaturados que incluyen aquellos en contacto con alimentos (Cosmetics Ingredients Review, 1986) . En . Stone, et al . , J. National Cáncer Inst . , 89:1006-1014, 1997, los antioxidantes fenólicos se han reportado como que posiblemente reducen el riesgo de algunas formas de cáncer, especialmente del sistema digestivo. Sin embargo, se sospecha que altos niveles de BHA causan carcinomas en el estómago anterior en roedores y se sospecha que altos niveles de BHT causan cánceres en el hígado. TBHQ no ha mostrado tal carcinogenicidad . Así, se inició un -estudio para determinar si el TBHQ reduce el riesgo de cáncer de colon. Los resultados de este estudio impulsaron el descubrimiento de la presente invención, que tiene implicaciones de salud principales. Se ha encontrado muy inesperadamente que ter-butilhidroquinona (TBHQ) reduce el colesterol en sangre y triglicéridos en la sangre. El efecto de lo cual es para reducir significativamente el riesgo de enfermedad cardíaca. Así, la presente invención es un método para reducir el colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre en un sujeto mamífero. El método comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de ter-butilhidroquinona (o una sal de la misma) tal que el nivel de colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre se reduce. Otro aspecto de la presente invención es una preparación de THBQ en forma unitaria de dosificación que puede administrarse a un sujeto para obtener una reducción de colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre. La preparación tiene de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ter-butilhidroquinona y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y un diluyente farmacéutico. Preferiblemente, la forma unitaria de dosificación se adapta para administración oral. A este respecto, la forma unitaria de dosificación puede ser una tableta, cápsula, porción de alimento o bebida, o un líquido. Se condujo un estudio que se enfocó sobre el tema de si la ter-butilhidroquinona (THBQ) reduce el riesgo de cáncer de colon. Los resultados de ese estudio impulsaron el inesperado descubrimiento de que TBHQ cuando se administra a un sujeto a un nivel de dosificación particular, tiene un efecto que reduce el colesterol en la sangre y/o triglicéridos en la sangre en el sujeto. Esta inesperada eficiencia de reducir el colesterol en la sangre y/o triglicéridos en la sangre de la presente invención tiene implicaciones de salud principales. Es abrumadora la evidencia de que existe una asociación directa entre los niveles de alto colesterol y triglicéridos y un incremento significativo en el riesgo de enfermedad cardíaca. En un mecanismo propuesto, el colesterol y los triglicéridos juegan un papel significativo en la enfermedad cardíaca. La lipoproteína de baja densidad LDL comprende principalmente colesterol, éster de colesterilo y triglicérido . La LDL sufre oxidación y causa que se asocien células de macrófago con la función inmune para absorberlo. La producción excesiva de LDL oxidado resulta en células espumosas que son macrófagos cargados con LDL oxidados. Las células espumosas tienen muy baja movilidad y, con eso tienden a acumularse sobre la pared de la arteria e iniciar aterogénesis al atraer leucocitos y plaquetas. Esta asociación se confirma adicionalmente por un reporte por G. Levine el cual indica que la reducción de colesterol en sangre en humanos por el uso de fármacos efectivos reduce la enfermedad cardíaca y la mortalidad significativamente (G. Levine, et al . , England Journal of Medicine. 332:512-521, 1995) . La presente invención proporciona un método para reducir el colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre en un sujeto mamífero que comprende la etapa de administrar una cantidad efectiva de ter-butilhidroquinona (o una sal del mismo) tal que el nivel de colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre se reduce. El sujeto mamífero es preferiblemente humano. La TBHQ se administra preferiblemente en una forma unitaria de dosificación que tiene de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg de un compuesto de TBHQ o sus sales farmacológicamente aceptables y un diluyente farmacéutico. Más preferiblemente, la unidad de dosificación sería de aproximadamente 3 mg hasta aproximadamente 150 mg . Aún más preferiblemente, la unidad de dosificación sería de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 150 mg . Por ejemplo, la dosis de TBHQ de 25.9 mg/kg de dieta es equivalente a 25.9 ng/4490 kcal de dieta. Suponiendo que esto se extrapola directamente a humanos que consumen 3,000 kcal/día, la ingesta diaria sería 17.3 mg/día. Puesto que se conoce que existe un rango efectivo amplio para compuestos que tienen actividad biológica, dosis hasta cinco veces menores y dosis hasta cinco veces mayores son probablemente efectivas. La unidad de dosificación de TBHQ se administraría típicamente de una vez por día hasta 3 veces al día. La unidad de dosificación se prepara al combinar la TBHQ o su sal con diluyentes farmacéuticos no tóxicos, que son bien conocidos en la técnica. Los diluyentes pueden incluir sólidos o líquidos, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí y agua. El diluyente también puede incluir alimentos fortificados con TBHQ tales como bebidas, bocadillos u otros alimentos. Otros diluyentes que pueden usarse incluyen antioxidantes lipofílicos, aceites de pescado, u otros aceites comestibles. La concentración de la TBHQ en el diluyente debe exceder 200 ppm en peso por peso. La unidad de dosificación puede incorporarse en un número de formulaciones de uso diferente tales como tabletas o cápsulas que contienen TBHQ; alimentos fortificados para suministrar TBHQ (bebidas, bocadillos, otros alimentos); y suplementos nutricionales fortificados con TBHQ tales como cápsulas de vitaminas minerales, cápsulas antioxidantes, tabletas u otras formulaciones (polvo, etc.) . La TBHQ puede usarse sola o en formulaciones o en combinación con otros antioxidantes sintéticos y naturales, tales como BHA, BHT, propilgalato, vitamina E, vitamina C, tocoferoles, tocotrienoles, beta-carotenos, otros carotenoides, ácido lipoico de fitoquímicos, isoflavones, coenzima Q10, etc. Cuando la TBHQ se combina con un antioxidante diferente, los antioxidantes combinados pueden resultar en un efecto aditivo o sinergístico. En una modalidad preferida, la invención se proporciona como un equipo para administrar oralmente una preparación en forma unitaria de dosificación para obtener el efecto que reduce el colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre. El equipo comprende una unidad de dosificación de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ter-butilhidroquinona y sales farmacológicamente aceptables de la misma, un diluyente farmacéutico; e instrucciones para administrar oralmente la preparación. Una descripción del trabajo experimental que conduce a la determinación de que TBHQ tiene un efecto que reduce el colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre se describe posteriormente. El experimento 1 se condujo con el propósito de estudiar la influencia potencial de TBHQ sobre la tensión oxidativa en el colon de ratas. El experimento 1 encontró inesperadamente que TBHQ de dieta reduce los niveles en plasma de colesterol y triglicéridos. El experimento 2 se condujo, por lo tanto, para determinar si: (1) los resultados del experimento 1, con respecto a los lípidos en plasma era reproducible; (2) TBHQ influencia los lípidos en plasma en una forma dependiente de dosis; y (3) BHT, un antioxidante similar a TBHQ, ' también disminuye los niveles de lípidos en plasma . Experimento 1 Se alimentaron ratas (12/grupo) con una dieta semisintética alta en grasas (que contiene 15% de aceite de maíz despojado de tocoferol más 1% de colesterol) conteniendo todos los nutrientes necesarios como se describe por el National Research Council (NRC, 1978) . Los tratamientos evaluados consistieron de la dieta semisintética más los siguientes agentes de prueba: (1) control (sin agente de prueba); (2) alfa-tocoferol, 0.156 mmoles/kg de dieta equivalente a 100 IU/kg; (3) gamma-tocoferol 0.156 mmoles/kg; (4) TBHQ, 0.156 mmoles/kg equivalente a 25.9 mg/kg de dieta. Las ratas se alimentaron con estos tratamientos de dieta durante 12 semanas y después la mitad de las ratas en cada grupo se cambiaron a dietas inferiores en grasas conteniendo 5% de aceite de maíz y sin colesterol. Debido a que las ratas consumieron 11% más de la dieta baja en grasas para mantener la misma ingesta calórica, los niveles de nutrientes y agentes de prueba se ajustaron en consecuencia. Se recolectaron muestras sanguíneas después de 24 semanas de la prueba en tubos que contiene EDTA sódico como anticoagulante. El plasma separado de estas muestras de sangre se analizó por colesterol y triglicéridos usando equipos comerciales estándar obtenidos de Sigma. Muy inesperadamente, este estudio mostró que la TBHQ reduce el colesterol y triglicéridos en sangre, especialmente en ratas alimentadas con una dieta alta en grasas. Específicamente, las ratas alimentadas con una dieta control alta en grasas sin TBHQ tuvo niveles de colesterol de 79 mg/100 ml , mientras que el grupo alimentado con la misma dieta pero suplementado con TBHQ el colesterol fue 44.6 mg/100 ml . Los valores de triglicéridos correspondientes fueron 157.2 mg/100 ml y 39.1 mg/100 ml, respectivamente. El efecto de TBHQ fue menor o ausente en la dieta baja en grasas. Esto se debe probablemente al hecho de que la absorción de TBHQ se mejora por la grasa. Además, TBHQ puede afectar la acción enzimática que se estimula solamente por altas grasas en la dieta. A este respecto, la dieta alta en grasas de la rata en este ejemplo, contiene un porcentaje calórico derivado de grasa comparable al de la dieta humana típica. Como tal, la dieta baja en grasas de rata tiene relevancia limitada a la nutrición humana y sus efectos sobre lípidos de plasma. Experimento 2 Sesenta ratas Fisher-334 endocriadas (12/grupo de dieta) se alimentaron con una dieta semisintética alta en .grasas que contiene 15% de aceite de maíz, 1% de colesterol, levadura torula, sacarosa, y mezcla completa de vitaminas y minerales con selenio y metionina de suplemento (puesto que la levadura torula es baja en este aminoácido) . Las ratas se dividieron en grupos de dieta como sigue: (1) TBHQ a dos dosis (25 mg/kg de dieta o 200 mg/kg de dieta) (2) BHT a dos dosis (25 mg/kg de dieta o 200 mg/kg de dieta) (3) Control sin TBHQ o BHT El colesterol en plasma y los triglicéridos en plasma se midieron (usando una prueba enzimática estándar) por triplicado para cada rata a intervalos de dos semanas. Los resultados se presentan en la Tabla 1 posterior. Tabla 1 * Las entradas de la columna que tiene letras diferentes indican que las entradas son estadísticamente diferentes Cp<0.05) . Los datos en la Tabla 1 apoyan las siguientes conclusiones: (1) BHT incrementa los niveles en plasma de colesterol y triglicéridos en un modelo de rata; (2) TBHQ no incrementa el colesterol o triglicéridos en plasma, y tiene una tendencia a disminuir los niveles de estos lípidos; y (3) TBHQ parece ser un mejor antioxidante sintético que BHT desde un punto de vista de enfermedad cardiovascular. Mientras que el estudio se llevó a cabo con ratas, los descubrimientos se aplican a los humanos debido a que la rata ha mostrado ser un buen modelo para muchas condiciones relacionadas al metabolismo de lípidos y la salud. Véase, por ejemplo, Stone, et al . , Annals of Nutrition and Metabolism, 30:94-103, 1986, para una discusión del uso de un modelo de rata para estudiar la influencia de factores de dieta sobre la composición en plasma y para alteraciones en los niveles de lipoproteína. Véase también Mahley, et al . , PNAS USA, 76:1746-1750, 1979, en donde la rata se usó como un modelo en el cual estudiar el metabolismo de lipoproteínas humanas. Finalmente, véase Mahley et al . , J. Lipid Research, 18:314-324, 1997 que establece que las ratas son particularmente resistentes al desarrollo de hipercolesterolemia . En general, los efectos de los factores de dieta o fármacos que influencian los niveles de colesterol o triglicéridos en plasma son mayores en humanos que en ratas. Esto sugiere que los efectos de TBHQ en la disminución de colesterol y/o triglicéridos en plasma serían mayores en humanos que en ratas, debido a que las ratas son una especie estricta. La invención ha sido descrita en detalle con referencia particular a las modalidades preferidas de la misma, pero se entenderá que pueden efectuarse variaciones y modificaciones dentro del e spíritu y alcance de la invención

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para reducir el colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre en un sujeto mamífero caracterizado porque comprende la etapa de: administrar una cantidad efectiva de ter-butilhidroquinona o una sal de la misma tal que el nivel de colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre se reduce.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la ter-butilhidroquinona o la sal se administra junto con compuestos sinergísticos seleccionados del grupo que consiste de BHA, BHT, propilgalato, vitamina E, vitamina C, tocoferoles, tocotrienoles, beta-carotenos, otros carotenoides , ácido lipoico de fitoquímicos, isoflavones, coenzima Q10.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un diluyente farmacéutico se usa con la ter-butilhidroquinona.
4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la concentración de la ter-butilhidroquinona en el diluyente excede 200 ppm p/p.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de ter-butilhidroquinona es de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg .
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto mamífero es un humano.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la forma de la ter-butilhidroquinona es una de una tableta, cápsula, alimento, líquido o bebida.
8. Una preparación en forma de unidad de dosificación adaptada para administración para obtener un efecto que reduce el colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre, caracterizado porque comprende por unidad de dosificación de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ter-butilhidroquinona y sales farmacológicamente aceptables de la misma, y un diluyente farmacéutico.
9. La preparación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la unidad de dosificación incluye compuestos sinergísticos seleccionados del grupo que consiste de BHA, BHT, propilgalato, vitamina E, vitamina C, tocoferoles, tocotrienoles, beta-carotenos, otros carotenoides, ácido lipoico de fitoquímicos , isoflavones, coenzima Q
10. 10. La preparación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación se adapta para administración oral.
11. La preparación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación es una tableta.
12. La preparación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación es una cápsula.
13. La preparación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación es una porción de alimento. 1 . La preparación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación es una porción de bebida. 15. La preparación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación es un líquido. 16. La preparación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la concentración de ter-butilhidroquinona o su sal en el diluyente excede 200 ppm p/p. 17. Un equipo para administrar oralmente una preparación en forma de unidad de dosificación para obtener un efecto que reduce el colesterol en sangre y/o triglicéridos en sangre, caracterizado porque comprende: una unidad de dosificación de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ter-butilhidroquinona y sales farmacológicamente aceptables de la misma; un diluyente farmacéutico; e instrucciones para administrar oralmente la preparación . 18. El equipo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la unidad de dosificación incluye compuestos sinergísticos seleccionados del grupo que consiste de BHA, BHT, propilgalato, vitamina E, vitamina C, tocoferoles, tocotrienoles, beta-carotenos, otros carotenoides, ácido lipoico de fitoquímicos, isoflavones, coenzima Q10. 19. El equipo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la forma de unidad de dosificación es una tableta. 20. El equipo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la forma de unidad de dosificación es una cápsula. 21. El equipo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la forma de unidad de dosificación es una porción de alimento. 22. El equipo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la forma de unidad de dosificación es una porción de una bebida. 23. El equipo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la concentración de ter-butilhidroquinona o su sal en el diluyente excede 200 ppm p/p.