MXPA00013019A - Ciclosporina novedosa con perfil de actividad mejorado. - Google Patents
Ciclosporina novedosa con perfil de actividad mejorado.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una ciclosporina novedosa, su uso farmacéutico y una composición farmacéutica que la contien
Description
C ICLOSPOR INA NOVEDOSA CON PERFIL DE ACTIVIDAD MEJORADA
La presente invención trata de una ciclosporina (Cs) novedosa, de su utilización farmacéutica así como de una composición farmacéutica que la contiene. Las Cs son una clase de undecapéptidos cíclicos, poli-N-metilados, que tienen varias actividades farmacológicas, en particular que son agentes inmunosupresores, antiinflamatorios, antiparasitarios, supresores de resistencia a las drogas (anti-MDR) y antivirales. La primera ciclosporina aislada a partir de un cultivo de champignon es la ciclosporina A, que se encuentra en estado natural y que se representa por la siguiente fórmula:
Estructura de la ciclosporina A 10 1 1 1 2 3 MeLeu Me Val — MeBmt Abu Sar I 9 MeLeu I D-Ala Ala — — MeLeu Val MeLéu 8 7 6 5 4
Abu = ácido L- -aminobutírico Ala = L-alanina MeBmt = N-metil-(4R)-4-[(E)-2-buten¡l]-4-metil-L-treonina Leu = L-leticina MeLeu = N-metil-L-leucina MeVal = N-metil-L-valina Nva = L-norvalina Sar = sarcosina Tr = L-treonina Val = L-valina
Los ácidos aminados descritos enseguida de su abreviación convencional son de configuración L a menos que se especifique otra cosa. Desde que esta primera ciclosporina fue descubierta se han aislado e identificado un gran número de otras variedades igualmente como las variedades no naturales obtenidas mediante métodos sintéticos o semi-sintéticos, o igualmente mediante la aplicación de técnicas de cultivos o modificados. La producción de la ciclosporina A está descrita por [Kobel y colaboradores, European Journal o applied Microbiology and biotechnology 14,237-240 (1982)]. Se describe también la fabricación de ciclosporinas artificiales producidas por método puramente sintético desarrollado por R. Wenger - ver Traber y colaboradores, 1, Traber y colaboradores, 2 y Kobel y colaboradores, EU 4,108,985; 4,210,581; 4,220,641; 4,288,431; 4,554,351 y 4,396,542; EP 34 567 y 54 782; WO 86/02080; Wenger 1, Transpl. Proc. 15, Suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24,77 (1985); y Wenger 3, Progress in the chemistry of organic Natural Products 50, 123 (1 986). La ciclosporina A (CsA) , aislada hace veinte años a partir del Tolypocladuim inflatum tiene una fuerte actividad inmunosupresiva . Ha revolucionado el trasplante de órganos y se utiliza normalmente en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Para una visión reciente de la utilización de la CsA y sus mecanismos de acción ver Wenger y colaboradores: Cyclosporine Chemistry, Structure-activity relationship and ode of actino, Progress ¡n Clinical Biochemistry and Medecine, Vol . 2 , 1 76 (1986). El efecto terapéutico de la CsA resulta principalmente en la supresión selectiva de la activación de los linfocitos T. Esta actividad inmunosupresora se explica por el hecho de que la CsA se une a un receptor proteico intracelular, la ciclofilina A (CiF) forman un complejo CiF-CsA que va a interactuar con la calcineurina (CaN) e inhibir así su actividad de fosfatasa. Así la transcripción de familias de genes con activación precoz será bloqueada (cf. O'Keefe , S . J ; Tamura, J ; Nature 1 992, 357, 692-694) . La materia de la presente invención es la producción de una ciclosporina novedosa con fuerte actividad inhibidora del H IV-1 (virus de la inmunodeficiencia humana), que no tiene la actividad inmunosupresora de la CsA. El modo de infección de H IV de tipo 1 es único entre los retrovirus pues necesita la incorporación específica en su virion de la proteína celular CiF que va a interactuar con la poliproteína Gag (cf. Eltaly Kara Franke, Bi-Xing Chen Journal of virology, sept.
1995. Vol 69, N° 9). Se sabe que la CiF se une a la CsA y la CaN en un complejo terciario. Dependiendo de la función nativa de la CiF y de catalizar la isomerización de las uniones peptidil-prolil, una etapa limitante e importante en el proceso que permite a las proteínas adquirir una estructura tridimensional definitiva. La CiF protege igualmente a las células contra los choques térmicos o sirve de proteína acompañante. Al contrario de la CsA, el producto del gen Gag del HIV-1 obstaculiza la formación de un complejo terciario con la CiF y la CaN. De hecho, el virus H IV tiene necesidad de la CiF para unirse con el producto del gen Gag de manera para constituir sus propios viriones (Cf: Franke, E. K. ; 1994 Nature 372:359-362). En presencia de CsA hay competencia directa con la políproteína procedente del gen Gag de HIV-1 para unirse a la CiF . Esta CsA va a actuar en dos niveles en la duplicación del ciclo viral. Antes que todo al nivel del cambio de posición hacia el núcleo del complejo pre-integrado después en la producción de partículas virales infecciosas. La Patente de E. U. 4,814,323 describe ya una actividad anti-HIV de la CsA, dependiendo de que ésta presente también una actividad fuerte inmunosupresora que no está adecuada para el tratamiento de pacientes infectados por el virus H IV. Recientemente se ha desarrollado otro tipo de ciclosporina, se trata de derivados en posición 4 tales como Melle4 Cs, MeVal4 Cs, o (4-OH) MeLeu -Cs, para no citar sino las sustancias más anti-H IV y las menos inmunosupresoras. El derivado [(4-OH) MeLeu4-Cs] se sintetiza mediante la oxidación de la ciclosporina A con la ayuda de un microorganismo. Otra Patente WO 97/04005 emplea el método de preparación de la Patente EP 484 281 as í como y el método desarrollado por Seebach EP 1 94972 con el fin de producir los derivados en posición 3, tal como por ejemplo la (D)-MeSer3-(4-OH)MeLeu4-ciclosporina. Esta substancia posee una afinidad mejorada con la CiF , pero no tiene más que una actividad anti-H IV limitada con respecto al derivado de referencia Mel le4-Cs (N IM 81 1 ). El carácter más hidrófilo de esta substancia impide su penetración en las células y en el organismo. Esto se refleja directamente en la actividad anti-H IV reducido de esta substancia (cf: Cristos Papageorgiou, J. J. Sanglier et René Traber - Bioorganic & Medicinal Chimistry Letters, Vol 6, N° 1 , pp 23-26, 1996). Las substancias descritas en esta invención presentan la doble ventaja de conservar la misma afinidad con la CiF que la observada para la [(4-OH) Mel_eu4]-Cs o la ciclosporina A aunque tiene una actividad anti-H IV idéntica incluso superior a la de los derivados de referencia (MeVal -Cs o Me lle -Cs) y claramente superior a la actividad anti-H IV de la ciclosporina A o de la (4-OH) el_eu4-Cs. La materia de la invención es la de proporcionar una ciclosporina novedosa, que no tenga la actividad inmunosupresora de la CsA y que tenga un perfil mejorado de actividad . Esta nueva familia de Cs está caracterizada por la fórmula (I): rX-U-Y-Z-Val-Mel_eu-Ala-(D) Ala-MeLeu- eLeu-M eVal— ,
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 (I ) en la cual: X es -MeBmt o 6.7 dihydro-MeBmt- U es -Abu , Nva, Val, Tr Y es Sar o (D)-MeSer o (D)- aAla o (D)-MeSer (OAcilo) Z es (N-R)aa o aa = {Val, He, Tr, Fe , Tir, Tr (OAc) , Tr (Od ),
Fe (G2), FeCH2(G3), Tir (OG3)} con R = {alquilo > CH3}; Gi = {fenil-COO H , fenil-COOMe, fenil-COOEt}; G2 = {CHzCOO H, CH2COOMe(Et)}; CH2PO(O Me)2, C H2PO(OH)2}; G3 = {PO(OH)2, PO(OCH2CH = CH2)2, CH2COOH , CH2COO Me(Et)}.
Así , reemplazando el grupo MeLeu natural en posición 4 por un grupo N-(alquilo) aa (o alquilo >CH3), se mejora la actividad anti-H IV 1 de este derivado. La nueva molécula de ciclosporina así obtenida ofrece la ventaja inesperada y sorprendente de presentar una estabilidad muy mejorada en la metabolización que todas las otras ciclosporinas conocidas hasta el presente. Esta nueva molécula resiste mucho mejor los fenómenos de oxidación y de degradación que tienen lugar en la célula. De este hecho, el período de vida "in-vivo" de esta nueva N-alquil aa Cs se encuentra particularmente prolongado. Además, esta nueva N-alquil aa4 ciclosporina tiene una afinidad elevada para CiF y presenta una actividad anti-HIV igual o superior a las mejores ciclosporinas existentes. La Figura 1 representa la estructura general de esta nueva ciclosporina. Los grupos R1 , R2, R3 y R4 serán descritos más completamente en la Tabla I I I . Así, transformando estas cuatro posiciones claves ha sido posible conservar una muy buena afinidad a la ciclofilina, e impedir la formación de un complejo terciario con la CaN y sobre todo aumentar de manera particularmente ventajosa su estabilidad a la oxidación enzimática y por consecuencia su actividad anti-HIV. Esta ciclosporina novedosa está, entonces, caracterizada principalmente por la presencia en la posición 4 de un residuo con R > C H3 y R < -C 10H21. Se utilizará como substituyente del nitrógeno, por ejemplo, etilo, propilo, butilo o pentilo, pero estos ejemplos no son limitativos. Esta ciclosporina novedosa es particularmente activa cuando el residuo en posición 4 es un ácido aminado N-etilado (ver dibujos 2 y 3). La invención reivindica igualmente la composición farmacéutica de la substancia tal como se describe por la fórmula (l). Esta puede estar asociada con una solución aceptable desde un punto de vista farmacéutico. La fórmula galénica así producida permite aumentar la solubilidad en agua o mantener la composición bajo la forma de microemulsiones en suspensión en agua. El objetivo de esta invención es igualmente proporcionar un nuevo medicamento que pueda ser utilizado, por ejemplo, en el tratamiento y prevención del S I DA (S índrome de I nmuno Deficiencia Adquirida). Se utilizará muy particularmente la ciclosporina modificada en posición 4 por un residuo Z que es N-etilo-valina para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y la prevención del SIDA. La aplicación para la prevención del S I DA no es limitativa. Esta substancia puede ser empleada también, por ejemplo, por sus propiedades antiinflamatorias. En lo que concierne al procedimiento de fabricación de esta ciclosporina novedosa hemos utilizado las técnicas clásicas descritas en la literatura as í como ciertos métodos específicos desarrollados en laboratorio. El procedimiento de síntesis de la CsA se describe en: R. Wenger (Helv. Chim. Acta Vol 67 p. 502.525 (1 984)). El procedimiento de abertura de la ciclosporina A protegida (OAc) se describe en Peptides 1996. La molécula de CsA se trata mediante el reactivo de Meerwein (C H3)3OBF4 después separada mediante tratamiento con ácido en metanol o hidrolizada con agua, con el fin de transformarla en un péptido lineal de 1 1 residuos de aminoácidos: H-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OCH3. Este procedimiento ha sido presentado en la conferencia internacional de la sociedad europea de Péptidos (E PS-24) en Ed imburgo 8-1 3 de septiembre de 1 996 y publicado en PEPTI DES 1 996 por R. Wenger. Este péptido lineal se trata después de acuerdo con el procedimiento clásico de Edman con el fin de separar su útlimo residuo de aminoácido (MeLeu) y de proporcionar nuestro producto de partida: el decapéptido H-Val- MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu- eVal- eBmt(OAc)-Abu-Sar-O Me. Este producto se utiliza enseguida en las siguientes etapas: Preparación de (1 ) (protección): Boc-Val- eLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu- eValMeBmt(OAc}-Abu-Sar-OMe (1 ) A una solución de 2.83 g (2.46 mmoles) del decapéptido H-Val- MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-OMe en 120 mi de dioxano se agregan 0.72 mi (4.1 8 mmoles) de una solución de diisopropiletilamina y 0.65 g (2.95 mmoles) de anh ídrido de Boc en 50 mi de dioxano. Se agregan otra vez 1 7 mi de agua a la solución que se mezcla durante dos horas a temperatura ambiente. El solvente se evapora después y la mezcla reactiva resultante se disuelve en 300 mi de acetato de etilo, después se lava 3x con una solución al 5% de ácido cítrico, 3x con una solución saturada de NaHC03 y finalmente 3x con una solución de NaCI. Las fases orgánicas se secan en medio de Na2SC>4 anhidro, se filtran y el solvente se evapora finalmente con vacío. Se obtienen así 3 g (98%) del decapéptido protegido (Boc-decapéptido-metil-éster). El producto se utiliza después para las rutas de síntesis siguientes sin etapa de purificación complementaria. Esta substancia se hidroliza, después de activada y condensada con un aminoácido correspondiente con el fin de producir un nuevo péptido con once residuos, producto de partida para la ciclización y la producción de una ciclosporina novedosa con las propiedades deseadas.
Preparación de (2) (hidrolizado del éster): Boc-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeValMeBmt(OAc)-Abu- Sar-O H (2) A 4.08 g (3.26 mmoles) del compuesto precedente (1 ) en 146 mi de tetrahídrofurano se agregan gota a gota (a 1 5° C) 1 92 mg (4.56 mmoles) de LJOH/H2O disueltos en 36 mi de agua. Se agita todo a 1 5° C. La reacción se completa al término de 1 20 horas después de la adición sucesiva de 5 porciones respectivamente de 1 .4 equivalentes de UOH/H2O cada una. La solución obtenida se neutraliza mediante HCI 0. 1 N y el solvente se evapora después. El producto sólido recuperado se disuelve entonces en 500 mi de acetato de etilo y se lava 2x con una solución al 5% de ácido cítrico y 2x con una solución de salmuera. Las fases acuosas se extraen 4x por intermedio de 50 mi de acetato de etilo y las fases orgánicas reagrupadas se secan entonces con Na2S04 anhidro, se filtran y evaporan. Se obtienen así 3.84 g (95%) del compuesto (2). El producto se utiliza entonces sin purificaciones complementarias.
Preparación de (3) (adición de un nuevo aminoácido): Boc-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu- eLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-EtVal-OtBu (3) 6. 18 g (5 mmoles) del compuesto (2) se disuelven en 250 mi de diclorometano anhidro bajo argón. La solución se enfría entonces y se agregan lentamente bajo argón 3.9 mi de N-metilmorfolina (10 mmoles; pH 8.5) y 1 .1 mi (10 mmoles) de isobutilcloroformiato. La solución se agita d urante 1 5 minutos a -15° C. Se agrega entonces durante 20 minutos una solución de 2.4 g (12 mmoles) de H-N Et Val-OtBu disueltos en 40 mi de diclorometano anhidro . La mezcla se agita entonces 1 hora a -1 5° C, después 1 hora a 0° C y finalmente toda la noche a temperatura ambiente. Enseguida, se agregan 400 mi de diclorometano después se efectúan 3 extracciones mediante una solución de ácido cítrico a( 5% seguidas de 3 extracciones mediante una solución saturada de NaH C03 y finalmente 3 últimas extracciones con una solución saturada en NaCI. Las fases orgánicas se secan con Na2SÜ4 anhidro después se filtran y finalmente se evapora el solvente. Se recuperan después de cromatografía 4.42 g (62%) de undecapéptido puro.
Preparación de (4) (desprotección): H-Val-MeLeu-Ala-(D)-Ala- eLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt(OAc)-Abu-Sar-EtVal-OH (4) 830 mg (0.58 mmol) de undecapéptido protegido (4) se disuelven en 15 mi de diclorometano puro. A esta solución se agregan d urante 3 minutos a temperatura ambiente 3.2 mi de ácido trifluoroacético. La reacción es seguida por una H PLC que se revela completo al término de 1 h 30. El solvente se evapora y el restante del ácido trifluoroacético se evapora 2x en presencia de acetato de etilo. El producto bruto (900 mg) se purifica mediante cromatografía [1 50 g de gel de s ílice (0.4-0.63)], utilización como eluyentes de dicJorometano/metanol/trietilamina (1 7: 3: 0.05) para eluir 700 mg (95%) de undecapéptido desprotegido (4) puro .
Preparación de (5) (ciclización): MeBmt(OAc) 1-EtVal4-Cs (5) 275 mg de TF FH (1 .04 mmoles) se disuelven bajo argón en 3.45 I de diclorometano anhidro. El undecapéptido desprotegido (4) [438 mg (0.347 mmol)] se disuelve entonces en 40 mi de diclorometano anhidro y 0.52 mi (3.82 mmoles) de colidina son agregados. Esta solución de péptido ligeramente básica se añadió gota a gota a la solución de TFFH durante 20 min utos bajo argón y agitación vigorosa . Después de 1 h 30 todo el material de partida está ciclado. Para aprisionar el exceso de TFF H se agregan 5 mnl de agua, después la solución se evapora. Se agregan 200 mi de diclorometano, después todo se lava respectivamente 3x con una solución 0. 1 N de H CI acuoso, 3x con una solución de salmuera, después se seca con Na2S04, se filtra y el solvente se evapora. Se obtienen 360 mg de un aceite amarillento. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 1 00 g de gel de sílice (0.04-0.0063 mm) y 1 % de metanol en acetato de etilo como eluyente. Se producen así 250 mg (54%) del derivado (5) puro.
Separación del grupo acetato de MeBmt(OAc)-EtVal4-Cs (5) y producción de EtVal4-Cs (6) : A una solución de 700 mg (0.562 mmol) del derivado de Cs (5) en 28 mi de MeO H se agregan gota a gota bajo argón 1 .44 mi de una solución 0.45 molar de NaOC H3 en MeOH (0.647 mmol). [La solución de NaOCH3 en metanol se prepara mediante adición de sodio al MeOH puro]. La reacción se completa después de 48 h bajo agitación a temperatura ambiente. La mezcla se lleva a pH 5 medrante adición de 50% de ácido acético en agua. Los solventes se eliminan al vacío. E1 producto bruto se disuelve en 200 mi de acetato de etilo y se extrae 2x con agua. La fase acuosa se re-extrae con 50 mi de acetato de etilo, después las fases orgánicas combinadas se lavan 2x con una solución de salmuera se secan mediante Na2S04, se filtran y el solvente se evapora. El producto obtenido (750 mg) se cromatografía sobre 180 g de gel de s ílice (0.04-0.063 mm) utilizando una solución de acetona/hexano 1 : 1 (fracciones de 20 mi). Se producen así 550 mg (82%) de (EtVal4) Cs (6).
Preparación de H-EtVal-Ot-Bu : A una suspensión de 5 g (23.8 mmoles) de H-ValOtBu x HCI en 1 I trimetiloxoformiato, se agregan bajo argón 4. 1 mi (23.83 mmoles) de diisopropiletilamina. Al cabo de 1 0 minutos la suspensión se vuelve clara. A esta solución se agregan gota a gota en condiciones anhidras 13.5 mi (0.24 mmol) de acetaldehído disuelto en 30 mi de trimetiloxoformiato. La reacción se agita durante 45 minutos bajo argón a temperatura ambiente . Utilizando un vacío suave se elimina el exceso de acetaldeh ído por evaporación durante 1 h 30. A esta solución, se agregan bajo argón 25 g (0. 1 12 mmoi) de NaBH(OAc)3 sólido. Después de 1 5 minutos la solución se enfría a 0o C y se agregan lentamente 500 mi de una solución acuosa de HCI al 2%. El trimetiloxoformiato se evapora al vacío y el resto de la solución acuosa se diluye en 300 mi de agua . Esta solución se extrae entonces 2x con 1 00 mi de éter dietílico. La fase orgánica se re-extrae enseguida 3x con una solución de H CI acuoso al 0. 1 N .
Las fases acuosas recombinadas se enfrían a 0o C, después el pH se líeva hasta 9 en medio de NaOH (2N). La solución se vuelve entonces turbia . La suspensión acuosa se extrae 4x por medio de 1 00 mi de éter dietílico. Las fases orgánicas recombinadas se secan enseguida mediante Na2S04 se filtran y el solvente se evapora finalmente. 4.2 g de un aceite amarillento resultante de esta etapa se purifican mediante clomatog rafía utilizando 900 g de un gel de sílice (0.04-0.063 mm) así como una mezcla de hexano/acetato de etilo
8:2 como eluyente. Se obtienen finalmente 3. 1 3 g (65%) de H- EtLeu-OtBu puro. Los resultados de la Tabla I muestran la afinidad de los derivados de Cs con la ciclofilina A en una prueba ELI SA competente descrita por Quesniuaux en Eur. J . I mmunology 1 987 , 1 7 , 1 359-1 365. En esta prueba después de la incubación con la ciclofilina, se agrega a la Cs a probar de la Cs ligada a la BSA (suero de albúmina) . Se calcula entonces la concentración requerida para obtener 50% de inhibición (C I 50) de la reacción testigo en ausencia de competidor. Los resultados se expresan mediante el índice de unión I L que es la relación de la C I50 del derivado y de la C l50 de la CsA. Un índice de unión ( I L) de 1 .0 indica que el compuesto probado se liga también como la CsA. Un valor inferior a 1 .0 indica que el derivado se liga mejor que la CsA , de la misma manera un valor superior a 1 .0 significa que el derivado se liga menos bien a la CyP que las CsA.
TABLA I
La Cs se considera que es inmunosupresora cuando : actividad en la reacción de mezcla linfocitaria (MLR) es superior 5% . La reacción (M LR) se describe por T. Meo en "I mmunological ethods", L. Lefkovits y B . Devis, Eds, Académie Prev. N.Y. pp; 227-239 (1 979). Las células de la rata (0.5. 106) que vienen de ratón Balb/c (hembras, 8 a 1 0 semanas) son co-incubadas 5 d ías en presencia de células de la rata tratadas que vienen de ratón CBA (hembras, 8 a 10 semanas). Las células han sido tratadas mediante mitomicina C o han sido irradiadas con 2000 rads. Las células alogénicas de rata no irradiadas presentan una respuesta proliferante en las células Balb/c que se puede medir mediante la incorporación en el AD N de un precursor marcado. Cuando las células estimuladoras son irradiadas (o tratadas con mitomicina C) las células de Balb/c no presentan más una respuesta proliferante sino con servan sin embargo su antigenicidad. La C I 50 calculada en la prueba de MLR se compara con la C I50 que corresponde a la CsA en un experimento paralelo. Se encuentra así el índice I R que es la relación de la C l 50 de la prueba M LR de los derivados sobre la C l50 de la ciclosporina A. De la misma manera que para el índice de un ión (I L) precedente, un valor de 1 .0 para el I R significa una actividad similar a la CsA. Igualmente, un valor inferior significa una mejor actividad y un valor superior a 1 .0 demuestra una actividad del compuesto inferior a la de la CsA. Un valor de I R > 20 muestra que la substancia es no inmunosupresora. Los valores de inmunosupresión de los derivados se dan en la Tabla I . La Tabla I I describe el porcentaje de protección después de una infección por H IV de una descendencia celular C EM-SS . La protección de esta descendencia en presencia de un derivado de Cs se compara con la infección de una descendencia cultivada en ausencia de derivado de Cs (testigo controlado) . Se establece u n valor medio a una concentración del derivado de 2.1 0"6 molar. La medida de esta actividad anti-H IV ha sido efectuada mediante el NCI (National Center Institute) en Washington en los E . U . A.
TABLA I I
Un mejor porcentaje de protección contra la infección por el H IV obtenido por el compuesto EtVal -Cs (comparado con las dos otras referencias conocidas por ser 1 0 x mejores que la CsA) demuestra la ventaja de la sustitución por un N-etilo en posición 4. Esta observación es aún más válida cuando se compara la afinidad a la CiF de cada substancia. Se obtienen por el derivado EtVal4-Cs una afinidad a la CiF parecida a la de la CsA (I L = 1 .0) entonces como los derivados EtVal4-Cs y Melle -Cs demuestran una afinidad a la CiF superior (IL = 0.6 y 0.5 respectivamente). Una afinidad a la CiF más débil de EtVal4-Cs corresponde una actividad anti-HIV más fuerte. Esto demuestra bien el valor de esta derivación novedosa.
TABLA III
Claims (7)
- REIVINDICACIONES 1. Ciclosporina de síntesis caracterizada por la fórmula: rX-U-Y-Z— Val- eLeu-Ala-(D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal— i 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 en la cual: X es -MeBmt o 6.7 dihydro-MeBmt- U es -Abu, Nva, Val, Tr Y es Sar o (D)-MeSer o (D)-MaAla o (D)- eSer (OAcilo) Z es (N-R)aa o aa = {Val, lie, Tr, Fe, Tir, Tr (OAc), Tr (Od),
- Fe (G2), FeCH2(G3), Tir (OG3)} con R = {alquilo > CH3}; Gi = {fenil-COOH, fenil-COOMe, fenil-COOEt}; G2 = {CH2COOH, CH2COOMe(Et), CH2PO(OMe)2, CH2PO(OH)2}; G3 = {PO(OH)2, PO(OCH2CH = CH2)2, CH2COOH, CH2COOMe(Et)}. 2. La ciclosporina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el residuo Z en posición 4 es (R)Val con R >
- 3. La ciclosporina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el residuo Z en posición 4 es N-etil-Valina.
- 4. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto caracterizado por la fórmula: r-X-U-Y-Z-Val-MeLeu-Ala-(D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal— , 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 en la cual: X es -MeBmt o 6.7 dihydro-MeBmt- U es -Abu , Nva , Val, Tr Y es Sar o (D)-MeSer o (D)-MaAla o (D)- eSer (OAcilo) Z es (N-R)aa o aa = {Val, He, Tr, Fe , Tir, Tr (OAc) , Tr (Od ), Fe (G2), FeCH2(G3) , Tir (OG3)} con R = {alquilo > CH3}¡ Gi = {fenil-COO H, fenil-COOMe, fenil-COOEt}; G2 = {CH2COO H , CH2COO e(Et), CH2PO(O Me)2, CH2PO(OH)2}; G3 = {P O(OH)2, PO(OCH2CH = CH2}2, CH2COOH, CH2COOMe(Et)}.
- 5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque está asociada con una solución aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
- 6. La utilización de la ciclosporina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de u n medicamento destinado al tratamiento y la prevención del S I DA.
- 7. La utilización de la ciclosporina de acuerdo con la reivindicación 3 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y la prevención del S I DA.
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