MXPA00011219A - Cabergolina y pramipexol para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, en especial la enfermedad de parkinson - Google Patents

Abstract

Esta invención describe usos y tratamientos novedosos que comprenden cabergolina, pramipexol y nuevas combinaciones de cabergolina más pramipexol usadas para tratar pacientes. Se describe el uso de cabergolina o pramipexol para tratar PSP o MSA. También se describe un tratamiento de combinación de cabergolina y pramipexol proporcionado concurrentemente a un paciente en nesecidad del mismo para el tratamiento de varias enfermedades del sistema nervioso central y en particular para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson (PD), aunque también para PSP y MSA.

Description

CABERGOLINA Y PRAMIPEXOL PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, EN ESPECIAL LA ENFERMEDAD DE PARKINSON CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al campo de enfermedades y tratamientos para los trastornos del sistema nervioso central (CNS) , específicamente a tratamientos que comprenden cabergolma y pramipexol .

DESCRIPCIÓN DE LA INFORMACIÓN M. Asanuma, H. Hirata, Y. Kondo and N. Oga a. A case of progressive supranuclear palsy showing marked improvements of frontal hypoperfusion, as well as parkmsonism with amitriptyline . Rmsho-Shinkeigaku 1993 March Vol. 33 (3) pp. 317-321. Burn D.J., Sawle G.V. , and Brooks D.J. "Differential Diagnosis of parkmson's Disease, Múltiple System Atrophy, and Steele-Richardson-Olszewski syndrome . Discpmmant Analysis of Stpatal 18F-dopa PET data." J. Neurol . Neurosurg. Psychiatry 1994 March Vol. 57 (3), pp. 278-284. Brooks DJ, Ibanez V, Sawle GV et al. Stpatal D2 receptor status ín patients with Parkinson's disease, stpatomgral degeneration, and progressive supranculear palsy measured with [11C] -raclopride and positrón emission tomography. Ann Neurol 1992;31:184-192. Collins SJ, Ahlskog JE, Papsi JE, and Maraganore DM. Progressive supranuclear palsy: neuropathologically based diagnostic clinical entena. J Neurol Neurosurg and Psychiatry 1995;58:167-173. Foster NL, Aldrich MS, Bluemlem L, et al. Failure of cholinergic agonist RS-86 to improve cogmtion and movement ín PSP despite effeets on sleep. Neurology 1989;39:257- 261. Ghika J, Tennis M, Hoffman E, et al. ldzoxan treatment ín progressive supranuclear palsy. Neurology 1991;41:986-991. Guttman M, Seeman P. L-Dopa Reverses the Elevated Density of D2 Dopamme Receptors ín Parkmson's Diseased Stpatum. J Neural Trans 1985;64:93-103. Guttman M, Seeman P, Reynolds GP, Riederer P, Jellinger K, Tourtellotte WW. Dopamme D2 Receptor Density Remanís Constant ín Treated Parkinson's Disease. Ann Neurol 1986;19:487-492. Hauw JJ, Daniel SE, Dickson E, et al. Preliminary NINDS neuropathologic entena for Steele-Richardson- Olszewski syndrome (progressive supranuclear palsy) .

Neurology 1994 ;44 - 2015-2019. Jackson JA, Jankovic J, Ford J. Progressive supranuclear palsy. Clmical features and response to treatment ín 16 patients. Ann Neurol 1983, 13:273-278. Litvan 1, Chase TN. Traditional and experimental therapeutic approaches. In: Progressive Supranuclear Palsy: Clinical and research approaches. Ed. Litvan I and Agid Y. Oxford, New York 1992, pp. 254-269. Litvan 1, Blesa R, Clark K, etal . Pharmacological evaluation of the cholmergie system ín progressive supranuclear palsy. Ann Neurol 1994;36:55-61. Maruyama T, Tamaru F, Yamagisawa N, A Case of Progressive Supranuelear Palsy Dramatically Improved with L-threo-3 , 4-d?hydroxyphenylserme (L-DOPS) . Rinso-Shmkeigaku 1992 June, Vol: 32(6), pp. 606-611. Mierau J, Schingmtz G. Biochemical and pharmacological studies on pramipexole a potent and selective dopamine D2 receptor agonist. Eur J Pharmacol 1992;215:161-170. Neiforth KA, Golbe LI . Retrospective study of drug response m 87 patients with progressive supranuclear palsy. Clin Neuropharm 1993; 16:338-346. Neophytides A, Lieberman AN, Goldstein M, etal. The use of lisupde, a potent dopamine and serotonm agonist, ín the treatment of progressive supranuclear palsy. J Neurol Neurosur Psych 1982;45:261-263. Pascual J, Berciano J, Gpjalba B, et al Dopamine DI and D2 receptros ín progressive supranuclear palsy: An autoradiographic study. Ann Neurol 1992 ,-332-703-707. Peirot L, Desnos C, Blin J, et al. DI and D2-type dopamine receptors ín patients with Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy. J Neurol Sci 1988;86:291-306. Williams AC, Nutt J, Lake CR et al. Actions of bromocpptine ín the Shy-Drager and Steele-Richardson-Olszewski syndromes. In: K. Fuxe, D.B. Calne, eds.

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SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención describe nuevos usos y tratamientos que comprenden cabergolma, pramipexol y nuevas combinaciones de cabergolma más pramipexol . Se describe el uso de cabergolina o pramipexol para tratar PSP y MAS También se describe un tratamiento de combinación de cabergolma y pramipexol proporcionado concurrentemente o de manera alternativa a un paciente en necesidad del mismo para el tratamiento de varias enfermedades del sistema nervioso central y en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkmson (PD) , pero también para PSP y MAS.

DESCRIPCIÓN ADICIONAL DE LA INVENCIÓN Cabergolina es el nombre genérico para el ingrediente activo en las tabletas DOSTINEXR, vendidas en los Estados Unidos de América como un tratamiento para los trastornos hiperprolactinémicos, y CABASERE, vendidas en Europa como un tratamiento para la enfermedad de Parkinson. La síntesis y el uso de cabergolina se describe y reivindica en la Patente de los Estados Unidos No. 4,526,892, que se incorpora en la presente como referencia. El nombre químico para el compuesto es 1 [ (6-alilergolin-8ß-il) -carbonil] -1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilurea. La cabergolina y sus sales farmacéuticas son las más preferidas de una parte de la combinación del fármaco de esta invención, pero todos estos compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 4,526,892, también se deben considerar fármacos útiles que son una parte de las diferentes clases de fármacos que comprende esta invención.

La cabergolina tiene la siguiente fórmula estructural : Se pueden usar preparaciones farmacéuticas convencionales de cabergolma, por ejemplo, que consisten esencialmente de un portador farmacéutico inerte y una dosis efectiva de la substancia activa; por ejemplo, tabletas planas o revestidas, cápsulas, pastillas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, etc. Se prefieren las tabletas. CABASER®, se comercializa por Pharmacia & Upjohn Inc., una compañía farmacéutica principal. Una hoja de instrucciones del empaque que describe CABASER®, su farmacocinética, pacientes de enfermedad de Parkinson, estudios clínicos, indicaciones y uso, contraindicaciones y advertencias se proporcionan por Pharmacia & Upjohn. Esta hoja de instrucciones y sus descripciones se incorporan como referencia en esta solicitud. La respuesta a la dosis tanto para la eficacia como para los efectos laterales parece estar principalmente enlazada a la sensibilidad individual. Obtener la optimización de la dosis a través de la titulación lenta de dosis inicial, a partir de la dosis de inicio de 0.5 mg (pacientes "de novo") a 1 mg (pacientes que toman otros agonistas de dopamina) . En pacientes que ya reciben levodopa, disminuir gradualmente la dosis del levodopa en tanto que se incrementa la dosis de CABASER, hasta que se determina el equilibrio óptimo. En vista de la cinética perdurable de la cabergolma, ajustar la dosis diaria en intervalos semanales (semanas iniciales) o bisemanales usando incrementos de 0.5 a 1 mg, hasta la dosis óptima. La dosis terapéutica recomendada es de 2 a 4 mg diariamente como monoterapia en pacientes recientemente diagnosticados y de 2 a 6 mg diariamente como terapia auxiliar a levodopa/carbidopa. Administrar CABASER como una dosis diaria individual. Las dosis máximas mayores de 6 mg diariamente y hasta 20 mg diariamente se han administrado en una pequeña proporción de pacientes expuestos al fármaco durante los estudios de pre-registro. Bajo algunas circunstancias y con los pacientes apropiados, el nivel de dosis de cabergolma es donde la dosis inicial de cabergolma se administra al paciente a una dosis de 0.5 a 1 mg/paciente/día y se ajusta ascendentemente en intervalos semanales a una dosis terapéutica de 2, 4, 6, 8 ó 10 mg/paciente/día .

Aún no se ha investigado la segundad y eficacia en niños . La dosis precisa se determinará por el médico que atiende evaluando factores tal como el progreso del estado de la enfermedad, el peso y edad del paciente, si se administraron otros fármacos y en qué medida tal como L-dopa o levodopa, y otros factores tales como se evalúan típicamente por un médico antes de determinar la dosis y un fármaco del CNS que se va administrar a un paciente. El diclorhidrato de pramipexol monohidratado (pramipexol) es el nombre genérico para el ingrediente activo de Mirapex®. Este compuesto también se conoce por los nombres clínicos de diclorhidrato de 2-ammo-6-n-prop?l-ammo-4 , 5, 6, 7-tetrah?drobenzot?azol monohidratado y diclorhidrato de (S) -2-ammo-4 , 5, 6 , 7-tetrah?dro-6-prop?lammo-2 , 6-benzot?azol monohidratado. El compuesto de los análogos estructuralmente relacionados se reivindican en la Patente de los Estados Unidos No. 4,886,812, incorporada como referencia. El pramipexol , las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, incluyendo el diclorhidrato, son las más preferidas de una parte de la combinación de fármacos de esta invención pero todos estos compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 4,886,812 también se deben considerar fármacos útiles que son una parte de las diferentes clases de fármacos de esta invención. El pramipexol tiene la siguiente fórmula estructural : Se pueden usar preparaciones farmacéuticas convencionales de pramipexol, por ejemplo, que consisten esencialmente de un portador farmacéutico inerte y una dosis efectiva de la substancia activa; por ejemplo, tabletas planas o recubiertas, cápsulas, pastillas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, etc. Se prefieren las tabletas. El Mirapex® (pramipexol) se comercializa por Pharmacia & Upjohn Inc., una compañía farmacéutica principal. El Mirapex® se ha probado por la administración Norteamericana de Alimentos y Fármacos (F.D.A) y la hoja de instrucciones del empaque que describe Mirapex®, su farmacocinética, pacientes de enfermedad de Parkmson, estudios clínicos, indicaciones y uso, contraindicación y advertencias se proporciona por Pharmacia & Upjohn. Esta ho a de instrucciones del empaque y sus descripciones se incorporan como referencia en esta solicitud. Las dosis preferidas de pramipexol cuando se usa como se describe en esta invención, como un fármaco de combinación o concurrente administrado con cabergolma son las mismas dosis como se describe en la hoja de instrucciones de empaque mencionada anteriormente. La dosis se debe iniciar a un nivel sub-terapéutico para evitar los efectos adversos intolerables y la hipotensión ortoestática. El Mirapex® se debe titular gradualmente en todos los pacientes, iniciando desde 0.375 mg/día en pacientes con una función renal normal dada en tres dosis divididas y no se debe incrementar más frecuentemente que cada 5 a 7 días. Se pueden encontrar programas de dosis ascendente en la hoja de instrucciones del empaque. El tratamiento de mantenimiento puede se efectivo sobre un amplio intervalo y se recomienda sobre un intervalo de 1.5 a 4.5 mg/día, administrados en dosis igualmente divididas tres veces al día. El intervalo de dosis efectivo puede ser desde 0.1 a 10 mg/día/paciente, de manera preferente de 2-8 mg/día/paciente y de manera más preferente entre 2 y 5 mg/día/paciente . Bajo algunas circunstancias y con los pacientes apropiados, la dosis inicial de pramipexol se administra al paciente en una dosis de 0.5 a 1.0 ó de manera preferente 0.375 mg/paciente/día y se ajusta ascendentemente cada 5 a 7 días a una dosis terapéutica de 3, 4, 5, 6, ó 7 mg/paciente/día .

Las dosis se deben incrementar gradualmente. La provisión a pacientes que no experimentan efectos laterales intolerables, la dosis se debe titular para lograr un efecto terapéutico máximo. La dosis precisa se determinará por el médico que evalúa factores tal como son el progreso del estado de la enfermedad, el peso y edad del paciente, si se administraron otros fármacos y en qué medida tal como L-Dopa o levodopa, y otros factores tales como se evalúan típicamente por un médico antes de determinar la dosis de un fármaco de CNS que se va administrar a un paciente.

PARTE I El primer aspecto de esta invención describe una combinación de fármacos útiles en el tratamiento de varias enfermedades del sistema nervioso central y en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (PD) . Los dos fármacos que se van a combinar son cabergolina y/o sus derivados y pramipexol y/o sus derivados . El tratamiento concomitante o concurrente descrito en la presente requiere que tanto la cabergolina como el pramipexol se administren a un paciente que sufre de una enfermedad del CNS. Las dosis serán aproximadamente las mismas como se indicó anteriormente para cada fármaco y cada fármaco se administrará típicamente de forma separada.

Los fármacos se pueden administrar en formas separadas o combinadas (tableta o cápsula individual) , se pueden administrar de modo que algo de ambos fármacos estén en el paciente durante cualquier periodo de 24 horas o la administración de los fármacos se puede escalonar con cada fármaco que se da cada 24 horas, alternando con el otro fármaco. Los fármacos se pueden administrar con o sin la administración de levodopa. El levodopa se puede dar a una dosis de aproximadamente 800 mg/día pero la reducción de la dosis de levodopa se debe considerar. Las dosis proporcionadas en la presente no intentan guiar a un practicante sino más bien sólo tienen el propósito de describir la invención. Se deben tomar precauciones apropiadas y no se debe dar un fármaco CNS a menos que esté ba o la dirección y supervisión de un médico. El tratamiento concurrente es especialmente eficaz en el tratamiento de pacientes con formas avanzadas de PD, pero también es eficaz al tratar formas moderadas de la enfermedad. El tratamiento descrito en la presente proporciona beneficios especiales al paciente. Por primera vez, se proporciona un sistema de tratamiento con fármacos que ayuda al control del sistema completo de un paciente con PD, incluyendo las células pre y post-sinápticas . La cabergolma es un agonista D2 preferido y el pramipexol es un agonista D3 preferido. La provisión de los dos fármacos a un paciente de forma concurrente da a los pacientes un alivio sorprendente e inesperado de los síntomas de la enfermedad de Parkinson. El pramipexol proporciona una autoprotección, que es la protección del efecto pre-sináptico y terapia al mismo tiempo que la cabergolina proporciona efectos pos-sinápticos y actúa como un agente intensificador o de reemplazo de la dopamina. En otra modalidad de esta invención, se proporciona pramipexol a un paciente antes de la administración de cabergolina. El paciente se inicia con pramipexol, más tarde cuando la eficacia llega a ser necesaria, el paciente también se trata con cabergolina. De manera alternativa, se puede iniciar a un paciente con pramipexol y también una dosis muy baja de cabergolina, que es menos bien tolerada que el pramipexol. La cabergolina luego se puede titular con el objetivo de alcanzar la dosis óptima conforme los efectos benéficos del pramipexol tienden a llegar a la meseta o punto constante. Una combinación preferida de fármacos y dosis será con una combinación de hasta 18 mg de cabergolina y hasta 8 mg de pramipexol . Más preferido será hasta 12 mg de cabergolina y hasta 5 mg de pramipexol. Dependiendo de los pacientes, y después de titular desde una dosis baja, más preferido debe ser proporcionar a un paciente con hasta 8 mg de cabergolma y hasta 5 mg de pramipexol , con o sin levodopa. Se señala que el 1-Dopa o levodopa también se puede proporcionar en unión con la combinación de cabergolma y pramipexol . Sin ninguna descripción adicional se cree que la invención se describe completamente antes. El siguiente ejemplo, a continuación, se proporciona para ilustrar la invención sin restringirla de ningún modo. Se proporcionaron cuatro pacientes con enfermedad avanzada de Parkmson con una combinación de hasta 12 mg de cabergolina, hasta 5 mg de pramipexol y una dosis baja de 300 mg de 1-Dopa o levodopa. En todos los casos en la opinión del investigador, los síntomas mostraron mejora significativa.

PARTE II En un segundo aspecto de esta invención, se describe que ya sea la cabergolma o el pramipexol o la combinación, se pueden usar para tratar pacientes que tienen síntomas de las dos enfermedades que no se tratan típicamente con un agonista de D2. Estas enfermedades son la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y la atrofia multisistémica o MSA. La PSP es una enfermedad neurodegenerativa de etiología desconocida, descrita por primera vez en 1964 por Steele, Richardson y Olszewski J. Arch. Neurol. 1964 10:333-359. La PSP también se conoce como el síndrome de Steel-Richardson-Olszewski . Ver, Manyo Y., "Steele-Richardson-Olszewski syndrome" Nippon-Rinsho 1993, Nov. Vol. 51 (11), pp. 2962-2967. El síndrome empezó usualmente en la década de los setenta y se caracteriza por inestabilidad postural, parálisis de la mirada, cambios mentales, y signos parkinsonianos tal como bradicinesia y rigidez. Tiene un curso rápido y severo de afección. La PSP es una enfermedad neurodegenerativa inexorablemente progresiva caracterizada por inestabilidad postural, rigidez, bradicinecia, disfunción bulbar y pérdida de control de los movimientos voluntarios del ojo. Provoca discapacidad progresiva y muerte, usualmente el espacio de seis años de diagnosis. La PSP tiene muchas características en común con la enfermedad de Parkinson, un desorden con el cual frecuentemente se confunde . Se ha estimado que la PSP progresa más rápidamente que la enfermedad de Parkinson. El intervalo de vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson se ha estimado que es entre 15-20 años después de que se hace el diagnóstico. El intervalo de vida para pacientes con PSP se ha estimado que es de menos de 6 años. Los pacientes con PSP tienen varios sistemas afectados (dopamina, 5-HT y Ach) y se desconoce el progreso de el decaimiento neuronal . Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen principalmente afectado el sistema dopaminérgico, sin embargo, el 5-HT y el Ach se afectan a un menor grado. Sin embargo, diferente de la enfermedad de Parkinson, las buenas estrategias de tratamiento están corrientemente carentes para la PSP. La PSP se asocia con cambios neuropatológicos en la substancias nigra, caudado, putamen, globus pálido, núcleo subtalámico así como varios núcleos del tallo del cerebro (Hauw et al., 1994). El análisis neuroquímico post-morten ha mostrado cambios específicos en la PSP diferentes de aquellos encontrados en la Enfermedad de Parkinson (PD) (Kish et al., 1985). El agotamiento de dopamina estriatal es severo y es similar en magnitud cuando se compara a pacientes con enfermedad de Parkinson. Es muy probablemente que esto sea responsable de los síntomas parkinsonianos que reportan la mayoría de los pacientes. Los pacientes con PSP, sin embargo, no muestran la variación regional en el agotamiento de dopamina visto en PD. En la PSP, tanto el núcleo caudado como el putamen tienen un agotamiento severo de dopamina, en tanto que la PD el putamen tiene una mayor reducción. No se disminuye la serotonina en el estriato de los pacientes con PSP sino se reduce por aproximadamente 50% en PD. Se reducen los marcadores de las neuronas colinérgicas estriatales en la PSP debido a la pérdida celular colmérgica pero esto no es el caso en la PD. Esto puede dar cuenta de los cambios cognitivos en estos pacientes. Los niveles de norepinefpna estpatal no se cambian en la PSP. Los receptores de dopamina se han estudiado en cerebros con PD y PSP post-mortem (Pierot et al., 1998) e ín vivo con PET y SPECT. Los receptores de D-2 de dopamma son elevados en pacientes con PD no tratada usando el ensayo de los radioreceptores homogenados (Guttman y Seeman, 1985) . Esta supersensibilidad se invierte con tratamiento (Guttman et al., 1986). Los estudios de formación de imágenes ín vivo ha conformado estos hallazgos (Brooks et al., 1992). Sin embargo, la PSP, existe una reducción en la unión al receptor en comparación a los controles. La magnitud de la reducción es variable con informes de un cambio de 15-50 % (Pascual et al., 1990) . Los estudios de PE con racloprida (Brooks et al., 1992) han confirmado la unión reducida en el estpatum. Estos cambios en los estudios de formación de imágenes no son específicos para la PSP, puesto que otras formas de parkinsonismo secundario tienen hallazgos similares incluyendo la atrofia multisistémica. Los receptores de DI de dopamma no se reducen como se mide por los estudios post-mortem en PSP (Pascual et al., 1992). Ha habido especulación que la reducción de los receptores D-2 puede ser posiblemente responsable de la falla terapéutica de la terapia de reemplazo dopaminérgica. Puesto que la reducción observada en algunos estudios es mínima no es claro lo que es este efecto. A pesar que la PSP es una de las formas secundarias más comunes de parkinsonismo, ha habido poco de ensayos formalizados para valorar la terapia en esta condición. Litvan y Chase han revisado todos los informes publicados con respecto a la PSP y han resumido los resultados (Litvan y Chase 1992) . Comentan que la literatura es difícil de interpretar debido a la carencia de ensayos químicos controlados. Trescientos ochenta y un pacientes se han reportado entre 1965-1990. Golbe ha revisado retrospectivamente su experiencia terapéutica en 83 pacientes con PSP y concluyó que la terapia con L-Dopa fue el tratamiento más efectivo (Nieforth y Golbe, 1993) . La dosis varió de 750-1500 mg por día y la velocidad de respuesta fue de 54% mostrando una mejora suave a media moderada en base a las impresiones clínicas con 44% que no muestra efecto. La respuesta al tratamiento ha sido variable y la mayoría de los autores sugieren que si los pacientes responden, entonces que esa respuesta no es fuerte y usualmente es momentánea . Se ofrece a la mayoría de los pacientes un medicamento de combinación con L-dopa tal como Sinemet o Prolopa y se titula a mayores dosis en comparación a pacientes con PD. Puesto que la respuesta a L-dopa no es impresionante algunos algoritmos de clasificación de diagnóstico de PSP usan la carencia de la dosis a L-dopa como parte de los criterios para elaborar el diagnóstico (Collins et al., 1995). Los efectos secundarios más comunes que se han reportado son el desarrollo de alucinaciones (Litvan y Chase, 1992). Es interesante señalar que las discinesias inducidas por L-dopa no se han reportado. Se han usado agonistas de dopamina para tratar un pequeño número de pacientes con PSP (Litvan y Chase, 1992) . Se examinó prospectivamente la bromocriptina en un ensayo clínico controlado de placebo de doble ciego en 9 sujetos (Williams et al., 1979). Este estudio no pudo mostrar cualquier mejora significativa en 6/9 sujetos en dosis de hasta 90 mg/día. Los 3 restantes tuvieron una mejora modesta en sus síntomas parkinsonianos. En otros estudios, aproximadamente 25% de los sujetos respondieron con mejora a sus características parkinsonianas . Se debe señalar que en PD, la monoterapia con bromocriptina no ha sido exitosa en el tratamiento de la mayoría de los pacientes. También se ha usado pergolina en un pequeño número de pacientes . En un ensayo controlado, 2/3 de los sujetos tienen efectos anti-parkinsonianos suaves (Jackson et al., 1983). Esto puede ser debido a la mayor potencia de este fármaco en comparación a la bromocriptina y sus efectos agonistas en los receptores de DI . Se ha estudiado el tratamiento con lisuride en un pequeño número de pacientes con PSP. Neophytides encontró que en un ensayo controlado de 7 sujetos no hubo resultado significativos y dos pacientes tuvieron una mejora moderada (Neophytides et al., 1982) . En un intento por mejorar la neurotransmisión colinérgica, se han usado agonistas colinérgicos para tratar sujetos con PSP. Foster no reportó cambios motores o cognitivos consistentes en 10 pacientes en un estudio cruzado de doble ciego con RS-86 que es un agonista de MI y M2 relativamente no selectivo (Foster et al., 1989). Litvan usó fisostigmina en un pequeño número de pacientes con PSP en un estudio transversal doble ciego. No mostraron ninguna mejora en los síntomas parkinsonianos, estraoculares o pseudobulbares (Litvan et al., 1994). El idazoxan es un antagonista de alfa-adrenérgico experimental . Se ha usado en un estudio marcado abierto de 2 semanas a una dosis de 120 mg/día en dos pacientes (Ghika et al., 1991) . Hubo una mejora marginal que varió de 12-34% en estos sujetos pero fueron comunes los efectos secundarios simpatéticos . El nivel de dosis de cabergolina para tratar cualquiera de estas enfermedades PSP o MSA es la misma dosis proporcionada anteriormente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Atrofia multisistémica o MSA. Una descripción de la MSA aparece en Burn D.J., Sawle G.V., y Brooks D.J. "Differential Diagnosis of Parkinson Disease, Múltiple System Atrophy, and Steele-Richardson-Olszewski syndrome: Discriminant Analysis of Striatal 18F-dopa PET data". J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994 March Vol. 57 (3), pp. 278-284, incorporado en la presente como referencia.

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES ; 1. La administración concomitante de cabergolina y pramipexol o sus sales farmacológicamente aceptables a un paciente en necesidad de las mismas.
2. 2. La administración concomitante de cabergolma y pramipexol según la reivindicación 1 a un paciente que sufre de una enfermedad del sistema nervioso central .
3. 3. La administración concomitante de cabergolma y pramipexol según la reivindicación 2 a un paciente que sufre la enfermedad de Parkmson.
4. 4. Un método para tratar pacientes que sufren de enfermedad del sistema nervioso central, que comprende la administración al paciente tanto de cabergolina como pramipexol o sus sales farmacológicamente aceptables.
5. 5. Un método según la reivindicación 4, para el tratamiento de pacientes que sufren de la enfermedad de Parkmson.
6. 6. Un método según la reivindicación 5, en donde la dosis inicial de cabergolma que se administra al paciente es una dosis de 0.5 a 1 mg/paciente/día y se ajusta ascendentemente en intervalos semanales a una dosis terapéutica de 2 , 4, 6, 8 ó 10 mg/paciente/día y donde la dosis inicial de pramipexol se inicia a 0.375 mg/paciente/día y se ajusta ascendentemente cada 5 ó 7 días a una dosis terapéutica de 3 , 4, 5, 6 ó 7 mg/paciente/día.
7. 7. El método según la reivindicación 6, donde la cabergolina se administra al paciente a una dosis de 0.5 a 1 mg/paciente/día y se ajusta ascendentemente en intervalos semanales a una dosis terapéutica de 4 a 6 mg/paciente/día y el pramipexol se ajusta ascendentemente de manera semanal a una dosis de 5 a 6 mg/paciente/día
8. 8. El método según la reivindicación 7, donde la dosis terapéutica de cabergolma es 6 mg/paciente/día y la dosis terapéutica de pramipexol es 5 mg/paciente/día.
9. 9. Un método para tratar pacientes que sufren de parálisis supranuclear progresiva (PSP) que comprende la administración de una cantidad terapéutica de cabergolina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
10. 10. El método según la reivindicación 8, en donde la cabergolina se administra al paciente a una dosis de 0.5 a 1 mg/paciente/día y se ajusta ascendentemente en intervalos semanales a una dosis terapéutica de 2 , 4, ó 6 mg/paciente/día .
11. 11. El método según la reivindicación 7, donde la dosis terapéutica de cabergolina es de 6 mg/paciente/día .
12. 12. Un método para tratar pacientes que sufren de atrofia multisistémica o MSA que comprende la administración de una cantidad terapéutica de cabergolina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
13. 13. El método según la reivindicación 12, en donde la cabergolma se administra a un paciente en una dosis inicial de 0.5 a 1 mg/paciente/día y se ajusta ascendentemente en intervalos semanales a una dosis terapéutica de 2 , 4, 6 u 8 mg/paciente/día.
14. 14. El método según la reivindicación 13, en donde la dosis de cabergolina es de 4-6 mg por día.
15. 15. Un método para tratar pacientes que sufren de parálisis supranuclear progresiva (PSP) que comprende la administración de una cantidad terapéutica de pramipexol o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
16. 16. El método según la reivindicación 15, en donde el pramipexol se administra a un paciente en una dosis inicial de 0.5 a 1 mg/paciente/día y se ajusta ascendentemente en intervalos semanales a una dosis terapéutica de 3 , 4, 5 ó 6 mg/paciente/día.
17. 17. El método según la reivindicación 16, en donde la dosis inicial de pramipexol es de 0.375 mg/paciente/día y la dosis terapéutica es de 5 mg/paciente/día .
18. 18. Un método para tratar pacientes que sufren de atrofia multisistémica o MSA que comprende la administración de una cantidad terapéutica de pramipexol o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
19. 19. El método según la reivindicación 18, en donde el pramipexol se administra al paciente a una dosis de 0.5 a 1 mg/paciente/día y se ajusta ascendentemente en intervalos semanales a una dosis terapéutica de 3, 4, 5 ó 6 mg/paciente/día.
20. 20. El método según la reivindicación 19, en donde la dosis es de 5 mg por día.
21. 21. El uso de cabergolma por sí misma y/o cabergolina en combinación con pramipexol o el uso de pramipexol por sí mismo o sus sales farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la Enfermedad de Parkmson (PD) .
22. 22. El uso de cabergolma por sí misma y/o cabergolma en combinación con pramipexol o el uso de pramipexol por sí mismo o sus sales farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la atrofia mulsistémica o MSA.
23. 23. El uso de cabergolma por sí misma y/o cabergolma en combinación con pramipexol o el uso de pramipexol por sí mismo o sus sales farmacológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la parálisis supranuclear progresiva (PSP) .
24. 24. Una composición farmacéutica para el uso como un tratamiento de la Enfermedad de Parkmson (PD) y/o atrofia multisistémica (MSA) , y/o parálisis supranuclear progresiva (PSP) , que comprende cabergolina por sí misma y/o cabergolina en combinación con pramipexol o el uso de pramipexol por sí mismo o sus sales farmacológicamente aceptables.