MXPA00010055A - Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos - Google Patents

Abstract

Las tienilazolilalcoxietanaminas de la fórmula (1) (Ver Fórmula) donde R1 es unátomo de hidrógeno, un ha1ógeno o un radical alquilo inferior;R2, R3 y R4 representan, independientemente, unátomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior;y Az representa un heterociclo aromático nitrogenado de 5 miembros, N- metilsustituido, que contiene de uno a tresátomos de nitrógeno, tienen actividad analgésica en mamíferos, incluido humanos;los compuestos (i) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción de un derivado de hidroxitienilazol (N) con un derivado de una N-(efil)amina apropiada;los compuestos (N) son intermedios Otiles de síntesis de los compuestos (1);los compuestos (1) tienen aplicación en medicina humana y/o veterinaria.

Description

TIENILAZOLILALCQXIETANAMINAS. SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas tienilazolilalcoxietanaminas, de fórmula general (I), así como sus sales fisiológicamente aceptables, a los procedimientos para su preparación, a su aplicación como medicamentos en terapéutica humana y/o veterinaria y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

(I) Los nuevos compuestos objeto de la presente invención pueden ser utilizados en la industria farmacéutica como intermedios y para la preparación de medicamentos. La invención también se refiere a nuevos derivados de tienilazolilcarbinoles, de fórmula general (IV), útiles como materiales de partida o intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula general (I).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En nuestra patente EP 289380 hemos descrito diversos derivados de fenilpirazolilcarbinoles, de fórmula general (II) en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R2 representa un radical aminoalquilo y Het representa un azol. Nosotros hemos descubierto ahora que la sustitución de un anillo de benceno por un anillo de tiofeno, da lugar a nuevos compuestos de fórmula general (I), que representan unas interesantes propiedades biológicas y que los hacen especialmente útiles para su utilización en terapéutica humana y/o veterinaria. Los compuestos objeto de esta patente son útiles como agentes con actividad analgésica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos compuestos con potente actividad analgésica. Los compuestos objeto de la presente invención responden a la fórmula general (I) (i) en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno o un radical alquilo inferior; R2, R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; y Az representa un heterociclo aromático nitrogenado de cinco miembros, N-metil sustituido, que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno de formula general (lll) Z1— |— Z2 ll '' ^N CH3 en la cual Z1 , Z2 y Z3, independientemente, representan un átomo de nitrógeno o CH, con la condición de que, al menos, uno de Z1 , Z2 o Z3 es CH.

El término "alquilo inferior" representa una cadena carbonada lineal o ramificada que incluye de 1 a 4 átomo de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutílo, sec-butilo y ferc-butilo. Los nuevos compuestos de fórmula general (I) tienen como mínimo un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto pueden ser preparados enantioméricamente puros o como racematos. Los racematos de los compuestos (I) pueden ser resueltos en sus isómeros ópticos por métodos convencionales, como por ejemplo separación mediante cromatografía quiral o por cristalización fraccionada de sus sales diastereoisómeras, las cuales pueden prepararse por reacción de los compuestos (I) con ácidos enantioméricamente puros. Asimismo, también pueden obtenerse por síntesis enantioselectiva utilizando precursores quirales, preferentemente los tienilazolilcarbinoles enantioméricamente puros. La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromohídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metanosulfónico, canfosulfónico, etc. En una modalidad, la invención provee un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es un átomo de halógeno en donde dicho átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro o bromo. En una modalidad particular, la invención provee un compuesto de fórmula (I) seleccionado del siguiente grupo: [1] 5-{-[2-(dimetilamino)atox¡]-2-th¡enilmetil}-1-met¡l-1 /-/-pirazol; [2] Citrato de 5-{a-[2-(d¡metilam¡no)etoxi]-2-t¡enilmet¡l}-1-metil-1 H-pirazol; [3) 5-{ -[2-(dimetilamíno)etoxi]-3-tienilmetil}-1-1 H-pirazol; [4] 2-{a-[2-(d?met?lam?no)etox?]-2-t?en?lmet?l}-1-met?l-1 H-?m?dazol, [5] 5-{a-[2-(d?met?lam?no)etox?]-3-met?l-2-t?emlmet?l}-1-met?l-1H-pirazol, [6] 5-{a-[2-(d?met?lam?no)etox?]-5-met?l-2-t?en?lmet?l}-1 -met?l-1 H-pirazol, [7] 5-{a-[2-(d?met?lam?no)etox?]-5-bromo-2-t?en?lmet?l}-1-met?l-1H-pirazol, [8] 5-{a-[2-(d?met?lam?no)etox?]-4-bromo-2-t?en?lmet?l}-1-met?l-1 H-pirazol, [9] 5-{1-[2-(d?met?lam?no)etox?]-1-(2-t?en?l)et?l}-1-met?l-1 H-p?razol, [10] (+)-5-{a-[2-(d?met?lam?no)etox?]-2-t?en?lmet?l}-1-met?l-1H-pirazol, [11] (-)-5-{a-[2-(d?met?lam?no)atox?]-2-t?en?lmet?l}-1-met?l-1H-pirazol, [12] Citrato de (+)-5-{ -[2-(d?met?lam?no)etox?]-2-t?en?lmet?l}-1-met?l-1 H-p?razol, [13] Citrato de (-)-5-{a[2-(d?met?lam?no)etox?]-2-t?en?lmet?l}-1-met?l-1H-p?razol, [14] D-toluoiltartrato de (+)-5-{ -[2-(d?met?lam?no)etox?]-2-t?en?lmet?l}-1-met?l-1 H-p?razol, y [15] D-toluoiltartrato de (-)-5-{a-[2-(d?met?lam?no)etox?]-2-t?en?lmet?l}-1 -met?l-1 H-pirazol Los nuevos derivados de fórmula general (I), en la cual R1 , R2, R3, R4 y Az tiene la significación indicada anteriormente, pueden ser preparados según los métodos que se indican a continuación: Método A Por reacción de un compuesto de fórmula general IV R2 L -Az S OH (IV) con un compuesto de fórmula general V X. , 4 R3 R4 (V) en las cuales R1 a R4 y Az tiene la significación indicada anteriormente y X representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro, o un grupo saliente tal como tosiloxi o mesiloxi. La reacción del compuesto de fórmula general IV con un compuesto de fórmula general V en forma de base o de sal, se efectúa en presencia de un disolvente adecuado como por ejemplo un hidrocarburo tal como benceno o tolueno o bien en disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o tetracloruro de carbono o en éteres tales como tetrahidrofurano o en disolventes dipolares apróticos tales como dimetilsulfóxido o dimetilformamida. La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como las bases minerales como por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico o los carbonatos o bicarbonatos de sodio o potasio. La reacción se efectúa preferentemente en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio o los éteres corona, en un intervalo de temperaturas comprendido entre la temperatura ambiente y la de reflujo de disolvente.

Método B Por reacción de un compuesto de fórmula general VI R2 R1~ " -Az -S" Y (VI) con un compuesto de fórmula general Vil (Vil) en las cuales R1 a R4 y Az tiene la significación indicada anteriormente e Y representa un átomo de halógeno, preferentemente cloro, o un grupo saliente tal como tosiloxi o mesiloxi o un radical hidroxilo. La reacción del compuesto de fórmula general VI con un compuesto de fórmula general Vil en forma de base o de sal, se efectúa en presencia de un disolvente adecuado como por ejemplo un hidrocarburo tal como benceno o tolueno o bien en disolventes halogenados tales como cloruro de metileno o tetracloruro de carbono o en éteres tales como tetrahidrofurano o en otros disolventes dipolares apróticos tales como dimetilsulfóxido o dimetilformamida. La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como las bases minerales tales como hidróxido sódico o hidróxido potásico o los carbonatos o bicarbonatos de sodio o potasio. La reacción puede efectuarse en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de trietilbencilamonio o los éteres corona, en un intervalo de temperaturas comprendido entre la temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente. Cuando Y representa un radical hidroxilo la reacción se efectúa preferentemente en presencia de un ácido fuerte tal como ácido sulfúrico, en presencia o no de un disolvente adecuado tal como benceno y en un intervalo de temperaturas comprendido entre la temperatura ambiente y la de reflujo del disolvente.

Método C Por reducción de un compuesto de fórmula general Vil (vi») en la cual R1 y Az tienen la significación mencionada anteriormente, se obtiene un compuesto intermedio de fórmula general IV en la cual R1 y Az tienen las significaciones mencionadas anteriormente y R2 representa un átomo de hidrógeno. La reducción se efectúa con hidruros tales como hidruro de aluminio y litio en el seno de un disolvente apropiado como por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano, dimetiléter o dioxano, o bien con hidruro de boro y sodio en el seno de alcoholes tales como metanol o etanol, o bien con hidrógeno en el seno de un disolvente adecuado tal como alcoholes, hidrocarburos o éteres con un catalizador adecuado como niquel-Raney, óxido de platino o paladio. En el caso de la hidrogenación la presión de hidrógeno está comprendida preferentemente entre 1.01 y 20.2 barias (1 y 20 atm), las temperaturas oscilan entre 20 y 100°C y el tiempo de reacción entre 1 y 24 horas.

Método D Por adición de compuestos organometálicos a compuestos carbonílicos, por ejemplo, por reacción de un compuesto carbonílico de fórmula general IX (IX) con reactivos organometálicos de fórmula general Az-M [método D-1], o bien [método D-2], por reacción de un compuesto carbonílico de fórmula general X Az— p— R2 O (X) con reactivos organometálicos de fórmula general XI <A (XI) en las cuales R1 , R2 y Az tienen la significación mencionada anteriormente y M representa un átomo de litio o la función MgX de los reactivos de Grignard, donde X representa un halógeno, preferentemente un átomo de bromo, se obtiene un compuesto intermedio de fórmula general IV en la cual R1 , R2 y Az tienen las significaciones mencionadas anteriormente.

Método E Las sales de los compuestos de fórmula general (I) se preparan por reacción de un compuesto de fórmula general (I) con un ácido inorgánico tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en el seno de un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter etílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización las sales correspondientes.

Método F La preparación de los compuestos enantioméricamente puros de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención se basa en la resolución óptica de una amina racémica mediante el empleo de un ácido ópticamente activo en el que al menos uno de sus enantiómeros es capaz de formar una sal diastereoisómera entre un enantiómero del compuesto de fórmula general (I) y un enantiómero de un ácido quiral, tal como el ácido tartárico y sus derivados dibenzoíltartárico, ditoluiltartárico y otros, los ácidos málico, mandélico y sus derivados, el ácido canforsulfónico y sus derivados, entre otros. El ácido quíral empleado puede ser utilizado bien individualmente o bien formando parte de mezclas con otros ácidos inorgánicos u orgánicos, quirales o no quirales, tales como clorhídrico, p-toluensulfónico, metansulfónico, en proporciones que oscila entre el 0.5%y el 50% molar. Preferentemente, el ácido quiral se selecciona entre el ácido (-)-d?toluoil-L-tartárico y el ácido (+)-ditoluil-D-tartárico, bien solos o bien mezclados, individualmente, con el ácido p-toluensulfónico. El procedimiento se lleva a cabo en el seno de un disolvente apropiado tal como agua, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol, fer-butanol, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, etilenglicol, 1 ,2-dimetoxietano, y en general cualquier disolvente susceptible de ser utilizado en un procedimiento químico. El procedimiento puede ser efectuado a temperaturas comprendidas entre -20°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La sal diastereoisómera, una vez formada, puede ser separada por métodos convencionales tales como cristalización fraccionada, cromatografía y otros. Este procedimiento de resolución puede ser utilizado para resolver mezclas racémicas de un compuesto de fórmula general (I) (es decir, aquéllas en las que los dos enantiómeros se encuentran en una proporción 1 :1 ) o para resolver mezclas no racémicas de un compuesto de fórmula general (I) (en las que uno de los enantiómeros es mayoritario), obtenidas por cualquier método físico o químico.

La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables La invención también se refiere al empleo de un compuesto de fórmula general (I) y sus sales fisiológicamente aceptables en la elaboración de un medicamento con actividad analgésica La invención también se refiere a nuevos derivados de tienilazolilcarbmoles, de fórmula general (IV) R2 R AA -Az S OH (IV) en la cual R1 es un átomo de hidrógeno o alógeno, o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Az es N-metilpirazol Los compuestos de la fórmula (IV) son útiles como materiales de partida o intermediarios en la síntesis de los compuestos de fórmula general (I) En una modalidad en particular, al invención provee un compuesto de la fórmula (IV) seleccionado del siguiente grupo. [16] 5-(a-h?drox?-2-t?en?lmet?l)-1-met?l-1 H-p?razol [17] 5-( -h?drox?-3-met?l-2-t?en?lmet?l)-1-met?l-1 H-p?razol,

[18] 5-(a-hidroxi-5-metil-2-tienilmet¡l)-1-metil-1 /-/-pirazol; [19] 5-(a-hidroxi-5-bromo-2-tienilmetil)-1-metil-1H-pirazol; [20] 5-( -hídroxi-4-bromo-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol; y [21] 5-[1 -hidroxi-1 -(2-tienil)etil]-1 -metil-1 H-pirazol. En los ejemplos siguientes se indica la preparación de nuevos compuestos de acuerdo con la invención. Se describen también algunas formas de empleo típicas para los diferentes campos de aplicación, así como fórmulas galénicas aplicables a los compuestos objeto de la invención. Los ejemplos que se indican a continuación, dados a simple título de ilustración, no deben de ningún modo limitar la extensión de la invención.

MÉTODO A: EJEMPL0 1 Preparación de 5-fa-f2-(dim?tilamino)etoxil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H- pirazol A una mezcla de 18 g de 5-( -hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol, 26.7 g de clorhidrato de N-(2-cloroetil)dimetilamina, 150 mi de NaOH 50%, 300 mi de tolueno y 1 g de bromuro de tetrabutilamonio se agita a reflujo durante 24 horas. Se enfría, se separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se evapora a sequedad. Se obtienen 21.4 g (87%) de 5-{ -[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmet¡l}-1 -metil-1 H-pirazol como un aceite.

Los compuestos identificados por los ejemplos 3 a 9 se obtienen por el mismo método de preparación descrito para el ejemplo 1 y los datos para la identificación de los productos se presentan en el cuadro 1.

MÉTODO B: EJEMPLO 1 Preparación de 5-fa-r2-(dimetilamino)etox¡l-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H- pi razol Una mezcla de 8.7 g 5-(a-hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pírazol, 6.23 g de 2-(dimetilamino)etanol y 0.5 mi de ácido sulfúrico concentrado en 80 mi de tolueno se agita a reflujo conectada a un Dean-Stark durante 8 horas. Se enfría, se separa la fase orgánica, se lava con bicarbonato sódico y agua, se seca sobre sulfato sódico y se evapora a sequedad. Se obtienen 4.7 g (40%) de 5-{a[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol. Los compuestos identificados por los ejemplos 3 a 9 se obtienen por el mismo método de preparación descrito para el ejemplo 1 y los datos para la identificación de los productos se presentan en el cuadro 1.

MÉTODO C: EJEMPLO 16 Preparación de 5-(a-hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol A una solución de 3.2 g de 5-(a-oxo-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol en 100 mi de metanol se le añaden 3.2 g de hidruro de boro y sodio. Se agita durante 1 hora y se añade agua. A continuación se extrae con cloroformo, se lava con agua se seca sobre sulfato sódico y se evapora a sequedad. Se obtienen 2.9 g (90%) de un aceite que es 5-( -hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol. Los compuestos identificados por los ejemplos 17 a 20 se obtienen por el mismo método de preparación para el ejemplo 16 y los datos para la identificación de los productos se presentan en el cuadro 3.

MÉTODO D: EJEMPLO 16 Preparación de 5-(a-hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol A una solución, enfriada a -5°C y bajo atmósfera de nitrógeno, de 11.6 g de N-metilpirazol en 100 mi de tetrahidrofurano anhidro se le añade gota a gota 100 mi de solución 1.6 M de butillitio en hexano. Sobre la suspensión formada se añade, gota a gota a -78°C, una solución de 15.9 g de 2-tiofenocarboxaldehido en tetrahidrofurano anh. La reacción se mantiene en agitación durante 4 horas, se deja subir la temperatura hasta -20°C y se hidroliza con 100 mi de agua. Se evapora el tetrahidrofurano y la fase acuosa se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se evapora a sequedad. El crudo resultante se suspende en éter de petróleo y se decanta. Se obtienen 23.5 g (85%) de un aceite que es 5-( -hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol. Los compuestos identificados por los ejemplos 17 a 21 se obtienen por el mismo método de preparación descrito para el ejemplo 16 y los datos para la identificación de los productos se presentan en el cuadro 3.

MÉTODO E: EJEMPLO 2 Preparación de citrato de 5-fa-f2-(dimetilaminoletoxil-2-tienilmetil)-1 - meti 1-1 H-pirazol A una solución de 20.5 g de 5-{a-[2-(dimetilam?no)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol en 50 mi de etanol abs. se le añade una solución de 16.2 g de ácido cítrico monohidrato en 40 mi de etanol. Precipitan 31 g (88%) de citrato de 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-p?razol como un solido blanco de p f 115-116°C Los datos para la identificación del producto se presentan en el cuadro 1 Los compuestos identificados por los ejemplos 12 y 13 se obtienen por el mismo método de preparación descrito para el ejemplo 2 y los datos para la identificación de los productos se presentan en el cuadro 2 MÉTODO F EJEMPLO 11 Preparación de (-)-5-fa-f2-(dimetilamino>etoxP-2-tien?lmetil)-1 -metil-1 H- pirazol A una solución de 16 6 g de (±)-5-{a-[2-(d?met?lam?no)etox?]-2-t?en?lmet?l}-1-met?l-1H-p?razol en 63 mi de isopropanol se le añaden 12 09g de acido (-)-d?-0,0'-p-toluo?l-L-tartar?co La solución se calienta y se le añaden 5 95 g de acido p-toluensulfonico monohidrato A continuación se deja enfriar y se le añaden 158 mi de éter etílico Precipitan 9 4 g de L-ditoluoiltartrato como un solido blanco cuya proporción diastereoisomera determinada por 1H-RMN, electroforesis capilar y HPLC en columna quiral AGP (a-glicoprotema) es (94 6), 9 2 g de este solido se tratan con 0 16 g (0 06 equivalentes) de acido p-toluensulfonico monohidrato y se recpstalizan en 44 mi de isopropanol Se obtienen 6 8 g de L-ditoluoiltartrato (954 4 6) La siguiente recpstalizacion en 30 mi de isopropanol con 91 3 mg (0 046 equivalentes) de ácido p-toluensulfónico monohidrato conduce a 55.5 g de sal (97.7:2.3). una última recristalización en isopropanol con 38.1 mg (0.023 equivalentes) de ácido p-toluensulfónico monohidrato rinde 4.34 g de L-ditoluoiltartrato de (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol (ejemplo 15) con una pureza enantiomérica del 98.5% (97% ee) determinada por HPLC en columna quiral AGP ( -glicoproteína) como un sólido blanco de p.f.: 130-131 °C; [a]o=-85.4 (c=2.0 MeOH). Por alcanilización de la sal L-ditoluoiltartrato de (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol (ejemplo 15) se obtiene cuantitativamente (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol; [cc]D=-31.8 (c=2.0 CH2CI2). Los compuestos identificados por los ejemplos 10 y 14 s4e obtienen por 4el mismo método de preparación descrito para el ejemplo 11 y 15 y los datos para la identificación de los productos se presentan en el cuadro 2.

CUADRO 1 CUADRO 2 R2 Tfn — — Az O N-CH3 H3C CUADRO 3 R2 Tfn- -Az OH CONTINUACIÓN CUADRO 3 Actividad analgésica: Inhibición de las contorsiones inducidas por fenilbenzoauinona en ratón Se ha utilizado el método descrito por Siegmund (E. Siegmund, et al., Proc. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729). Se utilizan ratones Swiss, machos de 17-22 gramos de peso en grupos de cuatro animales como mínimo. Las contorsiones se inducen por inyección i.p. de fenil-p-benzoquinona (25 ml/Kg de una solución 0.02% en etanol/agua-5% v/v-con azul de Evans en una proporción del 0.1 % p/v) y se cuentan durante 15 minutos a partir del momento de la inyección. Los productos a ensayar se suspenden en goma arábiga (5% p/v) y agua destilada y se administran por vía oral, la dosis de 160 mg/Kg, 60 minutos antes de la inyección de fenilbenzoquinona. Se determina la inhibición de las contorsiones producida por cada producto, tomando como referencia las contorsiones de un grupo de animales testigo que solamente reciben el vehículo por vía oral, 60 minutos antes de administrarles la fenilbenzoquinona. Los resultados obtenidos con algunos de los productos se indican, a título de ejemplo, en el cuadro 4.

CUADRO 4 Actividad analgésica: Inhibición de los contorsiones inducidas por fenilbenzoquinona en ratón Dosis de producto: 160 mq/Kq, p,o. Producto % Inhibición de las contorsiones Ejemplo 1 71 Ejemplo 2 65 Ejemplo 5 45 E jemplo 9 37 Ejemplo 12 52 Ejemplo 13 87 Acido acetilsalicílico 51 N-acetil-p-aminofenol 34 Teniendo en cuenta sus buenas propiedades farmacodinámicas, los derivados de tienilazolialcoxietanamina de acuerdo con la invención, pueden ser utilizados de manera satisfactoria en terapéutica humana y animal, en particular en el tratamiento de dolores de intensidad moderada a fuerte, como por ejemplo en ciática, dorsalgias, esguinces, fracturas, luxaciones, dolores postoperatorios de todo tipo, dolores de origen dental, etc. En terapéutica humana, la dosis de administración de los compuestos de la presente invención es función de la gravedad de la afección a tratar. Normalmente estará comprendida entre 100 y 400 mg/día. Los compuestos de la invención se administrarán por ejemplo en forma de cápsulas, de comprimidos, de soluciones o de suspensiones inyectables.

A continuación se indica, a título de ejemplos, dos formas galénicas particulares de los compuestos objeto de la presente invención.

Formulaciones farmacéuticas Ejemplo de fórmula por inyectable (im/iv): Ejemplo 2 20 mg Cloruro sódico c.s. HCl, 0.1 N ó NaOH 0.1 N c.s. Agua para inyección c.s.p. 1 mi Ejemplo de fórmula por comprimido Ejemplo 2 30 mg Almidón de maíz 46 mg Dióxido silicio coloidal 46 mg Estearato magnésico 1.15 mg Povidona K-90 4.60 mg Almidón pregelatinizado 4.60 mg Celulosa microcristalina 23 mg Lactosa c.s. o. 230 ma

Claims (15)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general ( en la cual R1 es un átomo de hidrógeno, un halógeno o un radical alquilo de 1 a 4átomos de carbono; R2, R3 y R4 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y Az representa un anillo heterociclo aromático nitrogenado de 5 miembros, N-metilsustituido, que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, de fórmula general (lll) donde Z1 , Z2 y Z3, independientemente, representan un átomo de nitrógeno o CH, con la condición de que, al menos uno de Z1 , Z2 o Z3 es CH; y sus sales fisiológicamente aceptables. 2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que halógeno representa un átomo de flúor, cloro o bromo. 3.- Un compuesto según la reivindicación 1 , seleccionado entre el siguiente grupo: [1] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol; [2] Citrato de 5-{ -[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol; [3] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol; [4] 2-{a-[2-(dimet¡lamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-imidazol; [5] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metil-2-tienilmet¡l}-1-metil-1 H-pirazol; [6] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol; [7] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-bromo-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol; [8] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-bromo-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol; [9] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-(2-tienil)etil}-1-metil-1 H-pirazol; [10] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol; [11] (-)-5-{ -[2- (dimetilamino)etoxi]-2-tien¡lmetil}-1-metil-1 H-pirazol; [12] Citrato de (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol; [13] Citrato de (-)-5-{a-[2-(dimetilam¡no)etoxi]-2-tien¡lmetil}-1-metil-1 H-pirazol; [14] D-toluoiltartrato de (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol; y [15] D-toluoiltartrato de (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tien¡lmet¡l}-1 -metil-1 H-pirazol. 4.- Procedimiento para la obtención de un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV) R2 RA3 -Az S OH (IV) en la que R1 , R2 y Az tienen la significación indicada en la reivindicación 1 ; con un compuesto de fórmula general (V) x?^R4 R3 R4 (V) en la que R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , y X representa un átomo de halógeno o un grupo saliente. 5.- Procedimiento para la obtención de un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VI) R2 R1 A- 3 -Az S' Y (VI) en la que R1 y R2 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 , e Y representa un átomo de halógeno, un grupo saliente o un grupo hidroxilo; con un compuesto de fórmula general (Vil) (Vil) en la que R3 y R4 tienen la significación indicada en la reivindicación 1. 6.- Procedimiento para la obtención de un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , enantioméricamente puro, que comprende efectuar la resolución de las mezclas racémicas de fórmula general (I) por formación de una sal con un ácido enantioméricamente puro. 7.- Procedimiento para la obtención de una sal fisiológicamente aceptable de un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (I) con un ácido inorgánico o con un ácido orgánico en presencia de un disolvente. 8.- Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene, al menos, un derivado de tienilazolilalcoxietanamina de fórmula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 9 - Empleo de un derivado de tienilazohlalcoxietanamina de formula general (I), o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la elaboración de un medicamento con actividad analgésica en mamíferos, incluido el hombre 10 - Un compuesto de fórmula general (IV), como intermedio para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 (IV) en la cual R1 y R2 tienen las significaciones mencionadas en la reivindicación 1 y Az representa N-metilpirazol 11 - Un compuesto según la reivindicación 10, seleccionado entre el siguiente grupo [16]] 5-( -h?drox?-2-t?en?lmet?l)-1-met?l-1H-p?razol, [17] 5-(a-h?drox?-3-met?l-2-t?en?lmet?l)-1-met?l-1H-p?razol, [18] 5-(a-h?drox?-5-met?l-2-t?en?lmet?l)-1-met?l-1H-p?razol, [19] 5-(a-h?drox?-5-bromo-2-t?en?lmet?l)-1-met?l-1 H-p?razol, [20] 5-(a-h?drox?-4-bromo-2-t?en?lmet?l)-1-met?l-1H-p?razol, y [21] 5-[1 -h?drox?-1 -(2-t?en?l)et?l]-1 -met?l-1 H-pirazol 12 - Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (IV), según la reivindicación 10, en el que R2 representa un átomo de hidrógeno, que comprende efectuar la reducción de un compuesto de fórmula general (VIII) R A,A"Ar -Az s o (VIII) en la que R1 tiene la significación indicada en la reivindicación 1 , y Az representa N-metilpirazol. 13.- Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicha reducción se efectúa mediante el empleo de un reductor seleccionado del grupo formado por los hidruros metálicos o con hidrógeno en presencia de un catalizador. 14.- Procedimiento par la obtención de un compuesto de fórmula general (IV), según la reivindicación 10, que comprende adicionar a un compuesto carbono de fórmula general (IX) (IX) en la que R1 y R2 tienen la significación indicada en la reivindicación 1 ; un reactivo organometálico de fórmula general Az-M en la que Az representa N-metilpirazol, y M representa un átomo de litio o la función MgX de los reactivos de Grignard, donde X representa un halógeno. 15.- Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (IV), según la reivindicación 10, que comprende adicionar a un compuesto carbonílico de fórmula general (X) Az— p— R2 O (X) en la que R2 tiene la significación indicada en la reivindicación 1 y Az representa N-metilpirazol, un reactivo organometálico de fórmula general (XI) ?G XI en la que R1 tiene la significación indicada en la reivindicación 1 , y M representa un átomo de litio o la función MgX de los reactivos de Grignard, donde X representa un halógeno.