MXPA00008732A - Aparato y metodo para la administracion de terapia genetica minimamente invasiva. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un aparato y metodo para la administracion de una substancia terapeutica (64) a un tejido corporal de una manera minimamente invasiva. El aparato incluye un miembro tubular alargado flexible (12), que tiene un extremo proximo (14) y un extremo distante (16). Se proporciona una palanca de control (50), para hacer posible, que el extremo distante (16) del miembro tubular (12) sea flexionado de manera controlable de una manera transversal para colocar el extremo distante (16) del miembro tubular (12), cerca del tejido corporal que va a ser tratado. Una aguja hueca (62) es colocada en el extremo distante (16) del miembro tubular (12), para administrar la substancia terapeutica (64) dentro del tejido corporal. Tambien se incluye un aparato marcador (78) para indicar la localizacion en donde se ha hecho una inyeccion en el tejido. Esto hace posible que el cirujano rastree las areas en las cuales se han hecho las inyecciones de modo que la substancia terapeutica (64) pueda ser distribuida de manera equitativa en un area deseada de tratamiento. Tambien se describe un metodo para usar el aparato, en donde un pulmon de un paciente (120) es colapsado parcialmente para hacer posible el acceso a las areas del corazon (128). La substancia terapeutica (64) puede ser inyectada dentro del miocardio del paciente (138) pasando la aguja (62) directamente a traves de pericardio del paciente (126). La presente invencion es particularmente util para el tratamiento de la enfermedad isquemica cardiaca por medio de terapia genetica.

Description

APARATO Y MÉTODO PARA LA ADMISTRACION DE TERAPIA GENÉTICA MÍNIMAMENTE INVASIVA Campo del Invento. La presente invención se refiere a un aparato terapéutico médico y un método de tratamiento. En particular, el aparato es adecuado para el tratamiento de un tejido objetivo de un paciente por medio de una inyección de cantidades previamente determinadas de una substancia dentro del tejido corporal en localizaciones sucesivas dentro del cuerpo del paciente. Una aplicación particular en la cual la presente invención puede ser aplicada, en la administración de substancias terapéuticas al corazón para inducir la angiogénesis para mejorar el flujo sanguíneo en el tejido del corazón.

Antecedentes del Invento. A pesar de los avances recientes en el tratamiento de la enfermedad isquémica cardiaca, todavía existe un número significativo de pacientes para los cuales las terapias convencionales tales como la angioplastía y la cirugía del marcapaso de las coronarias no son opciones posibles. En particular, se requieren terapias alternativas para pacientes en un número de circunstancias. Por ejemplo, los pacientes con la enfermedad de la arteria coronaria difusa de pequeños vasos, no puede ser tratada por medio de la cirugía de marcapasos coronaria convencional debido al tamaño pequeño y la gran cantidad de segmentos de vasos enfermos. En otros pacientes, la oclusión nueva de un vaso enfermo puede ocurrir a pesar de los procedimientos múltiples angioplasticos o las cirugías de marcapaso. Por consiguiente, existe la necesidad de métodos de intervención alternativos. Un método alternativo promisorio para la enfermedad isquémica cardiaca es administración de substancias que promueven la angiogénesis a los tejidos del corazón para inducir la angiogénesis. La angiogénesis es un proceso biológico complejo que da como resultado el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos dentro del tejido. La angiogénesis es un proceso esencial común en varias condiciones normales y patológicas incluyendo el desarrollo embriológico, la curación de heridas, el desarrollo de neoplasmas y similares. Angiogénesis también ha sido inducida en el tejido del corazón por medio de la repercusión de tejido comprometido por la isquemia del miocardio. Varios factores de crecimiento han sido identificados y están íntimamente relacionados con la iniciación y promoción de la angiogénesis en los tejidos dentro de un cuerpo vivo. Estos factores de crecimiento generalmente son proteínas las cuales estimulan la reproducción de células endoteliales en un tejido objetivo. El tejido debe ser expuesto a los factores de crecimiento por un período de tiempo, por ejemplo, un número de días. Además, el factor de crecimiento debe ser limitado al tejido objetivo de modo que la angiogénesis no sea inducida en órganos sensibles no enfermos, tales como la retina, o en tumores ocultos.

El factor de crecimiento puede ser administrado al tejido objetivo a través del uso de catéteres que permanecen introducidos durante un período de tiempo. Sin embargo, un método preferido de administración del factor de crecimiento es transferencialmente genética mediante un vector adenoviral de replicación deficiente. De acuerdo con este método, una cantidad de adenovirus que contiene el componente genético deseado, es administrada al área de tratamiento por medio de la inyección en una solución. En el pasado, el procedimiento de tórax abierto había sido usado para administrar la solución del tratamiento. De acuerdo con este tratamiento, el tórax del paciente es abierto quirúrgicamente, para exponer el corazón. La solución que contiene el adenovirus es entonces administrada al tejido del corazón utilizando una jeringa para hacer un número de inyecciones en un patrón similar a una rejilla con un cirujano haciendo el seguimiento de la localización de cada inyección. Una vez que es inyectado el adenovirus causa que las células en el tejido objetivo expresen la proteína del factor de crecimiento deseada, y esta expresión de la proteína a partir de la células tratadas continuará por el período de tiempo deseado. Los estudios anteriores han mostrado la posibilidad y la eficacia de los factores de crecimiento promotores de la angiogénesis de expresión localizada, utilizando una terapia de transferencia genética mediada adenoviral.

Sin embargo, es deseable poder proporcionar la terapia anteriormente descrita sin la necesidad de realizar una cirugía de tórax abierto en el paciente. De acuerdo con lo anterior, la presente invención establece un aparato y un método para proporcionar un tratamiento de terapia genética al corazón u otros órganos internos de una manera mínimamente invasiva. La presente invención también proporciona un aparato y método para la administración de substancias promotoras de la angiogénesis a un área del tejido enfermo con mayor facilidad y eficiencia, y con el trauma reducido y el tiempo de recuperación del paciente. Por consiguiente, la presente invención podría ser potencialmente útil a cientos de miles de pacientes con la enfermedad isquémica cardiaca severa los cuales no son candidatos para el marcapasos quirúrgico o la angioplastía de balón.

Sumario del Invento. La presente invención, se refiere a un método y aparato nuevos de inyección con invasión mínima. La presente invención es útil, por ejemplo, en la terapia de transferencia genética para inyectar un factor promotor de la angiogénesis dentro de un tejido vivo, tal como dentro del mioardio. El aparato de inyección, incluye, un cuerpo tubular flexible alargado que tiene un extremo próximo y un extremo distante. Una aguja hueca es montada en el extremo distante del cuerpo tubular. La aguja tiene la capacidad de penetrar en el tejido objetivo para administrar la substancia terapéutica al tejido. Además, se pueden montar en una platina medios de marcado en el extremo distante del miembro del tubo tubular. Cuando la substancia terapéutica es administrada al tejido corporal, los medios de marcado, dejan una marca discernible en el tejido objetivo de modo que el cirujano puede rastrear las áreas del tejido que han sido tratadas viendo a través de un endoscopio, o por otros medios. La platina y la aguja están fijas, en relación una con otra de modo que la platina, haciendo contacto, con la superficie del tejido, asegura que la aguja penetre en el tejido objetivo a la misma profundidad en cada inyección. También se pueden incluir medios de control con un aparato para colocar de manera controlable el extremo distante del miembro tubular con el objeto de facilitar la colocación apropiada en la inserción de la aguja. Además también se pueden incluir medios de medición para controlar la cantidad de substancia terapéutica inyectada en cada sitio de inyección sucesivo. De acuerdo con el método de la presente invención, una substancia terapéutica puede ser inyectada dentro de un tejido vivo sucesivamente en una pluralidad de localizaciones dentro del cuerpo de una manera mínimamente invasiva. Las inyecciones pueden ser hechas con una variedad de propósitos y en una variedad de tejidos corporales. Sin embargo, la presente invención es especialmente adecuada para administrar terapia genética al corazón. En particular, un factor de promoción de angiogénesis puede ser introducido dentro de los territorios del miocardio en cantidades previamente determinadas en una pluralidad de puntos para inducir el crecimiento de vasos de derivación, los cuales pueden permitir hacer puentes de las arterias coronarias angostas y/o fluidas. El tratamiento también puede ser usado para inducir el crecimiento de vasos nuevos en los territorios del miocardio que son abastecidos de manera deficiente por la vasculatura coronaria nativa. El método de tratamiento también puede ser usado para administrar substancias terapéuticas a otros tejidos corporales de una manera mínimamente invasiva. En un método adicional de la presente invención, un pulmón del paciente puede ser colapsado mediante la introducción de gas dentro de la cavidad torácica del paciente. Esto aumenta el área de trabajo para la inyección de la substancia terapéutica y aumenta el acceso al tejido del corazón. La administración de la substancia terapéutica al miocardio puede ser hecha de una manera transpericardial, en vez de una forma dentro del pericardio. Se puede colocar un electrodo en el extremo distante de la aguja hueca, y conectarlo a un ECG, para determinar cuando la aguja ha penetrado al miocardio del paciente. La penetración en el miocardio por medio de la aguja se mostrará como una lesión actual en el ECG. Después de la administración de la substancia terapéutica por una o más inyecciones de la manera descrita anteriormente, se pueden formar una pluralidad de percaditomías, en el pericardio utilizando un aparato de pericardiotomía. Esto permite el drenaje de cualesquiera derrames del pericardio. El procedimiento completo puede ser realizado con el paciente consciente y sin anestesia general.

Breve Descripción de los Dibujos. La Figura 1 es una vista ampliada en sección transversal, del aparato de administración de la presente invención. La Figura 2 ilustra una vista del extremo del aparato de la Figura 1 tomado a lo largo de la línea 2-2. La Figura 3 ilustra el aparato de administración de la Figura 1 con la porción distante flexionada de manera transversal. La Figura 4 ilustra el aparato de administración de la Figura 3 con la aguja y la platina de marcado extendidas. La Figura 5 ilustra el aparato de administración de la Figura 4 después de la inyección de una porción de la substancia terapéutica. La Figura 6 ilustra el aparato de administración de la Figura 5 durante la inyección de la substancia terapéutica dentro del tejido. La Figura 7 ilustra un patrón típico de inyección para la administración de una substancia terapéutica a una área del tejido. La Figura 8 ilustra una sección transversal del tórax del paciente mostrando la introducción de un trocar para colapsar un pulmón de acuerdo con el método de la presente invención. La Figura 9 ilustra una vista de planta de un paciente durante la realización de un método de la presente invención. La Figura 10 es una vista aumentada del tórax de la Figura 9, ilustrando la administración de una substancia terapéutica.

La Figura 1 1 ilustra la formación de pericardiotomías de acuerdo con un método de la presente invención.

Descripción Detallada del Invento. La presente invención está enfocada a un método de aparato para la administración de tratamiento terapéutico a tejidos del cuerpo. El aparato incluye un aparato de administración 10, tal y como se ilustra en las Figuras 1 y 2, con capacidad de inyectar una substancia terapéutica dentro del tejido corporal a través de un método mínimamente invasivo. El aparato 10 puede ser insertado a través de un puerto toracoscópico no mostrado, dando el acceso toracoscópico al corazón del paciente u otro tejido. El aparato puede ser usado de manera ventajosa para inyectar una substancia en un patrón similar a una rejilla o diferente de modo que por medio de inyecciones sucesivas de una cantidad previamente determinada de la substancia que tiene una movilidad de difusión predecible, pueda ser tratada el área completa. El aparato de administración 10 incluye un miembro tubular alargado flexible 12 que tiene un extremo próximo 14 y un extremo distante 16. El miembro tubular 12 está construido de un material flexible tal como poliuretano, cloruro de polivinil, polietileno, u otros materiales biocompatibles flexibles adecuados.

El miembro tubular 12 incluye un lumen 18 el cual pasa desde el extremo próximo 14 al extremo distante 16, y el cual tiene una sección transversal generalmente circular. Una tapa 20 es montada en el extremo próximo 14 del miembro tubular 12 e incluye una agujero circular 22 para, permitir el paso de una jeringa 24. La jeringa 24 incluye un cuerpo cilindrico que tiene un émbolo 26, y un émbolo 28 montado de manera deslizable dentro del mismo. El émbolo 28 es montado en el extremo distante de la flecha del émbolo 26, y un botón para el dedo pulgar en el émbolo 30 está montado en el extremo próximo de la flecha del émbolo 26. La flecha del émbolo 26 puede incluir cuerdas de tornillos u otras graduaciones 26, formadas a lo largo de su longitud, un tope del émbolo 31 es montado de manera movible en el cilindro del émbolo 26, y que se puede colocar en una distancia previamente determinada 33 desde el extremo próximo 35 de la jeringa 24. El tope del émbolo 31 asegura que cuando el émbolo 28 es oprimido, solamente una cantidad previamente determinada de la substancia terapéutica es introducida a partir de la jeringa 24. Después de la administración de la substancia, el tope del émbolo 31 se vuelve ajustar moviendo hacia atrás la flecha del émbolo 26 hasta una distancia previamente determinada 33 esto puede ser realizado, girando el tope del émbolo 31 hacia atrás a lo largo de ias cuerdas 29 o similares. Por medio de esto la jeringa 24 es colocada para administrar la siguiente dosis previamente determinada de la substancia terapéutica en la siguiente localización de inyección. También se pueden usar otros medios para medir la cantidad de la substancia terapéutica administrada. Por ejemplo, un mecanismo de trinquete (no mostrado) puede ser incorporado dentro de la aguja para hacer posible la administración consistente de cantidades sucesivas constantes de la substancia terapéutica de una manera alícuota, el medico oprime el botón del émbolo 30 hasta que el mecanismo de trinquete tiene el movimiento hacia delante a una distancia previamente determinada. El mecanismo de trinquete entonces se volvería a ajustar para hacer posible que el émbolo fuera liberado en una distancia adicional previamente determinada y sucesivamente, se coloca un soporte cilindrico 33 dentro del lumen 18 del miembro tubular 12. El soporte cilindrico 32 tiene una apertura circular 34 a través del mismo, para recibir y sostener la jeringa 24. La jeringa 24 se puede deslizar de manera axial dentro del agujero circular 22 en la tapa 20 y la apertura circular 34 en el soporte cilindrico 32. Un resorte 33 es montado de manera fija y concéntrica a la jeringa 24 entre el soporte cilindrico 32 y el tope del anillo anular del resorte anular 38. El tope del resorte 38, es un miembro de forma de disco montado en la jeringa 24, y está fijo a la jeringa 24 de modo que se mueve axialmente conforme la jeringa 24 es movida axialmente. Un segundo miembro de tope 40 es montado de manera fija en la jeringa 24 cerca de la tapa 20. El segundo miembro de tope 40 también es un miembro con forma de disco, el cual es fijado al exterior de la jeringa 24. El segundo miembro de tope 40Q, evita que la jeringa 24 sea avanzada demasiado lejos dentro del cuerpo tubular 12, cuando la jeringa 24 es movida de manera axial en la dirección distante en relación con el cuerpo tubular 12. Una palanca de control 50 es controlada en un lado del cuerpo tubular 12 para controlar la posición del extremo distante 16 del cuerpo tubular 12. La palanca de control 50 es montada a manera de pibote al cuerpo tubular 12 en el punto del pibote 51 , y está conectada a un cable de control 52 el cual está conectado a extremo distante 16 del cuerpo tubular 12 en una manera de compensación. El cable de control 52 puede ser retenido dentro de los ojales 54 localizados dentro del lumen 18 del cuerpo tubular 12, o pueden ser retenidos dentro de un lumen separado (no ilustrado) o por otros medios, como es sabido en el arte. Además, se puede usar una rueda, una carátula, una palanca de mando u otro aparato como medios de control en lugar de la palanca de control 50 para controlar la actitud del extremo distante 16. Tal y como se ilustrada en la Figura 3, cuando la palanca de control 50 es jalada en la dirección próxima, se puede ver que el cable de control 53 jalará al extremo distante 16 del cuerpo tubular 12. Esto ocasiona que el cuerpo tubular 12 se doble o flexione de manera transversal de modo que el eje distante 16 esté colocado en una dirección oblicua en relación con el eje principal del cuerpo tubular 12. Un mecanismo de ajuste (no mostrado) puede ser incluido para detener la palanca de control 50 en una posición particular deseada. Además, otros aparatos de control pueden sustituir la palanca 50, como es conocido en el arte. Por ejemplo, se puede usar una perilla encordada (no mostrada) en lugar de la palanca 50, siendo la perilla girada en una dirección para jalar el cable de control 52, y girada en otra dirección para liberar la tensión del cable de control 52. Un tubo flexible 60 es conectado al extremo distante de la jeringa 24, en una conexión fluida con la jeringa 24. El extremo distante del tubo flexible 60 es conectado a una aguja hueca 62 de tipo hipodérmico. Una substancia terapéutica 64 contenida dentro de la jeringa 24 puede ser expelida a través de la aguja 62 oprimiendo el botón del émbolo de la jeringa 30. Esto hace que la substancia terapéutica de la jeringa 24 pase a través del tubo flexible 60 y fuera del extremo distante de la aguja 62. Para evitar que la aguja 62 penetre en un tejido no objetivo de manera accidental durante la colocación del aparato 10, se monta una copa en el eje distante 16 del cuerpo tubular 12 para servir como protección. La copa 70 es un miembro cilindrico hueco, e incluye una pared que tiene un extremo distante 72 el cual se extiende por lo menos hasta el lugar de la punta de la aguja 62 cuando la aguja 62 está en la posición retractada, tal y como lo ilustran las Figuras 1 y 3. Por consiguiente, en la medida en que la aguja 62 es retractada, la copa 70 evitará que la aguja 62 haga contacto con áreas que no son objetivos durante la colocación del aparato 10 dentro de un paciente.

Una platina cilindrica 76 es colocada dentro de la copa 70, y es conectada al tubo flexible 60 y la aguja 62. La platina 76 se mueve hacia delante dentro de la copa 70 conforme la aguja 62 es extendida. Como la aguja 62 y la platina 76 están fijas en relación una con la otra, cuando la aguja 62 es insertada dentro del tejido objetivo 80, tal y como lo ilustra la Figura 6, la platina 76 hará contacto con la superficie del tejido y evitará una penetración adicional de la aguja 62. Esto asegura que la aguja 62 pueda ser insertada a una profundidad consistente en cada sitio de inyección sucesivo. También, si la superficie del tejido objetivo 80 es curva, la platina 76 al oprimir contra el tejido objetivo 80 aplanará la curvatura, asegurando por lo tanto de manera adicional que la aguja 62 penetre a una profundidad consistente. La platina 76 incluye un aparato marcador, tal como un anillo marcador realzado 78 en su lado exterior distante para hacer una marca discernible en la superficie cuando la aguja es insertada dentro del tejido. El anillo marcador 78 es un anillo resaltado que circula concéntricamente la aguja 62. El anillo 78 puede ser construido de una substancia polimerica absorbente saturada con un tinte visual, tal como azul de metileno. Cuando el anillo 78 es oprimido contra el tejido, el anillo 78 dejará una marca discernible con la forma del anillo en el tejido. La marca con la forma del anillo indicará al cirujano que área del tejido ya ha recibido una inyección de la substancia terapéutica 64. Las substancias marcadoras alternativas para usarse con la presente invención pueden incluir agentes de contraste o tintes fluoroscópicos los cuales permiten el uso del ecocardiográfico o la vista fluoroscópica de las marcas del tinte y los patrones de colocación. Los medios marcadores alternativos, tales como, almohadillas realzadas, anillos cuadrados, un rociador, u otros aparatos pueden ser usados en vez de un anillo como aparato marcador 78. Tal y como se ilustra en la Figura 4, la jeringa 24 se puede mover de manera axial hacia delante en la dirección distante en relación con el cuerpo tubular 12 para extender la aguja 22 y la platina 76. La jeringa 24 es movida hacia delante contra la inclinación del resorte 36, comprimiendo de este modo el resorte 36. Conforme la aguja 24 es movida de manera distante, el tubo flexible 60, la aguja 62 y la platina 76 también se mueven de manera distante de modo que la aguja 62 y el anillo marcador 78 se extienden más allá del extremo distante 72 de la copa 70. Un segundo miembro de tope 40 es fijado a la jeringa 24 en un lugar el cual asegura que cuando el segundo miembro de tope 40 hace contacto con la tapa 18, la aguja 62 y el anillo marcador 78 se han extendido de manera correcta más allá del eje distante 72 de la copa 70. La jeringa 24 puede ser retenida en la posición hacia delante por medio de un seguro (no mostrado) por la mano del cirujano, o por otros medios. A la liberación de la jeringa 24 el resorte 36 forzará la jeringa 24 hacia atrás en la dirección próxima, retractando de esta manera la aguja 62 y la platina 76 para entrar nuevamente a la copa 70. Esto hace posible que la aguja 72 sea retractada de manera correcta después de cada inyección de modo que la aguja 62 no penetre de manera accidental en áreas que no son objetivo. El tubo flexible 60 tiene la capacidad de seleccionar o doblar en dirección transversal, tal y como se ¡lustra en las Figuras del 3-5, pero tiene la fuerza de columna suficiente de modo que conforme la aguja 24 es movida hacia delante, el tubo flexible 60 empujará la platina 76 y la aguja 62 de manera distante de modo que la aguja 62 pueda penetrar en el tejido objetivo 80, tal y como se ¡lustra en la Figura 10. Los materiales adecuados para usarse como tubo flexible 60, incluyen, hipotubo, tubo de cloruro de polivinilo, u otros materiales biocompatibles lo suficientemente rígidos. Además, para evitar que el tubo 60 se llegue a pandear, entre el espacio del tubo flexible 60 y la pared del lumen 68 y del lumen 18, del cuerpo tubular 12, pueden ser lo suficientemente pequeño de modo que la pared del lumen 18 soporte el tubo flexible 60. Tal y como se ilustra en la Figura 10, una vez que la aguja 62 ha penetrado en el tejido objetivo 80, el anillo marcador 78 que se encuentra en la platina 76 hará contacto con la superficie del tejido 80. Entonces, tal y como se ¡lustra en la Figura 5, el botón del émbolo 30 es oprimido para que una cantidad de substancia terapéutica 64 sea inyectada dentro del tejido 80 el tope del émbolo 31 hace contacto con el próximo 35 de la jeringa 24 asegurando de este modo que sea administrada una dosis previamente determinada de la substancia terapéutica. Posteriormente la aguja 62 es retirada del tejido objetivo 80, y el anillo marcador 78 deja una marca discernible en el tejido objetivo 80. El extremo distante del aparato 10 entonces se vuelve a colocar en el siguiente sitio objetivo para la siguiente inyección. De esta manera, un área del tejido 80 puede ser tratada con la substancia terapéutica 64 sin traslaparse. En la Figura 7 se ilustra un patrón típico similar a una rejilla para dicho tratamiento, mostrando una pluralidad de marca con forma de anillo 82 formadas en la superficie del tejido 80 por el anillo marcador 78 durante las inyecciones sucesivas. Cuando se determina la cantidad de solución que va a hacer expelida desde la aguja 62, los factores tomados en consideración influyen la proximidad de sitios de inyección de cada una de las inyecciones, y la movilidad de la solución dentro del tejido 80. Con el objeto de simplificar este proceso, el área cubierta por el anillo 78 es preferentemente la misma área de dispersión estimada de la cantidad de inyección previamente determinada de la substancia terapéutica dentro del tejido. Además, la cantidad del líquido suministrado variará en correspondencia con el tipo de tratamiento que este siendo administrado. Por consiguiente, el espacio de los sitios de inyección, el volumen de la substancia terapéutica que va a ser administrada, la movilidad de la substancia terapéutica en el tejido, el área de cobertura deseada, y la profundidad de administración son todos factores los cuales pueden ser tomados en consideración cuando se determina el espaciamiento de los patrones de inyección.

El patrón geométrico ilustrado en la Figura 7 proporciona una cobertura difusa con un traslape mínimo, y con áreas sin cubrir mínimas dentro de la geometría general. La distancia que se extiende en la aguja 62 más allá de la platina 76 puede ser ajustada de paciente a paciente y para usos particulares usando agujas de diferentes longitudes. Una razón para el control de la profundidad de la penetración de la aguja cuando se están tratando enfermedades isquémicas cardiacas es asegurar que la punta de la aguja está localizada de una manera subepicardial, por ejemplo en una profundidad de aproximadamente 5mm. La platina asegura que la punta de la aguja siempre este localizada en la misma profundidad del tejido durante cada inyección. Esto asegura una administración uniforme de la substancia terapéutica en toda el área de tratamiento. Por supuesto para algunos propósitos de tratamiento, se podrían administrar cantidades de liquido diferentes en áreas diferentes del tejido controlando la cantidad del liquido suministrado desde la aguja durante cada inyección. Las características adicionales del aparato 10 pueden incluir una fuente de luz de fibra óptica (no mostrada) localizadas en la punta distante del aparato 10. La fuente de luz puede emitir desde la platina 76, desde el extremo de la copa 70 o desde otras localizaciones. La fuente de luz ayudaría en la visualización del tejido objetivo antes de la inyección, y también en la percepción visual de las marcas con formas de anillos 82 siguientes a la inyección y contacto del tejido objetivo con el anillo marcador 58.

Aunque se podrá apreciar que las dimensiones particulares del aparato 10 pueden variar para aplicaciones particulares, la modalidad preferida del aparato 10 es de entre 12 y 18 pulgadas de longitud general. El diámetro máximo de la modalidad preferida es menor de 12 mm. para la porción del aparato 10 que es insertada dentro del paciente. Esto hace posible que el aparato 10 encaje a través del puerto toracoscópico de 12 ó 15 mm. El aparato de la presente invención puede ser utilizado para inyectar una variedad de líquidos dentro de los tejidos por una variedad de razones terapéuticas. En un método preferido de la presente invención, el aparato de administración es usado para administrar un compuesto promotor de angiogénesis a una porción de la pared del miocardio que está sufriendo de un suministro sanguíneo insuficiente. El tratamiento puede ser usado independientemente para la promoción de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, o puede ser usado en conjunto con otros procedimientos tales como la angioplastía, cirugía de marcapaso, revascularización trasmiocardial, o similares. El aparato de la presente invención hace posible la administración rápida precisa y efectiva de cantidades controladas de la substancia promotora de la angiogénesis en un área de cobertura deseada con un traslape mínimo. Se han identificado varios factores de crecimiento y están íntimamente involucrados en la iniciación y promoción de la angiogénesis. Se encuentran incluidos en esta familia de factores de crecimiento angiogénicos el factor de crecimiento de fibroblasto ácido ("aFGF"), y el factor de crecimiento de fibroblasto básico ("bFGF"), un factor de crecimiento vascular endotelial ("VEGF"). En particular el VEGF a mostrado tener la capacidad de promover la angiogénesis en varios modelos de isquemia crónica, incluyendo el miorcadio isquémico en experimentos tanto en porcinos como en caninos, y también en miembro trasero isquémico de los animales de laboratorio. Un método preferido de administración del VEGF, es la forma de codificación CADN o genética en un vector adenoviral de replicación de eficiente ("Ad"). Una cantidad del adenovirus que lleva un componente genético deseado es administrado al área de tratamiento por medio de una solución inyectada. Los estudios anteriores han mostrado la posibilidad y eficacia de la expresión localizada segura y sostenida del VEGF utilizando la terapia de transferencia genética mediada adenoviral. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, una cantidad previamente determinada de un factor promotor de angiogénesis es cargada en la jeringa 24, y el tope del émbolo 31 es colocado en una distancia previamente determinada 33 para administrar 0.1 ce del factor promotor de angiogénesis. Se tiene acceso al corazón del paciente por medio de una incisión de toracomía de 7 cm o menor, o, en un método toracoscopico, por medio de un puerto de 15 mm. Se pueden utilizar puertos adicionales para proporcionar la visualización y manipulación del tejido. Se forma una incisión pericardial, y se emplazan las suturas permanentes. Con el corazón colocado de manera apropiada, utilizando aparatos retráctiles, o similares, la copa 70 del aparato es colocada adyacente a la pared del miocardio. Entonces la aguja 62 es extendida para penetrar en el tejido objetivo hasta que el anillo 78 hace contacto con el tejido. El émbolo 28 entonces es oprimido hasta que el tope del émbolo 31 hace contacto con el extremo próximo 35 de la jeringa 24 para administrar el factor promotor de la angiogénesis al tejido miorcadiaco isquémico de la manera descrita anteriormente. Posteriormente la aguja 62 es retirada y se vuelve a colocar en el siguiente sitio objetivo. El tope del émbolo 31 se mueve hacia atrás a lo largo de la varilla del émbolo 26 a una distancia previamente determinada 33 para administrar una segunda dosis de la substancia promotora de la angiogénesis. Se inyectan áreas adicionales de tejido hasta que el área objetivo completa ha sido tratada. Un procedimiento típico puede comprender 10 inyecciones de 0.1 ce cada una para un total de 1 .0 ce de substancia promotora de angiogénesis que está siendo administrada en un área de 10CM2. Por supuesto, las cantidades especificas de la substancia administrada, y el área cubierta serán dictadas por el tratamiento especifico que este siendo ¡mplementado, y las especificidades anteriores no tienen la intención de ser limitativas, y solamente se proporcionan para describir la mejor modalidad de tratamiento.

Después de la inyección en el tejido, el factor promotor de la angiogénesis inicia el proceso de complejo de angiogénesis en el tejido tratado, induciendo de este modo el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Este tratamiento es de beneficio para el tejido del corazón en el cual los vasos sanguíneos existentes están obstruidos o se han hecho angostos, y también es de beneficio en tejidos del corazón en los cuales tienen una administración deficiente de la vasculatura coronaria nativa por razones congénitas. De acuerdo con un método adicional de uso de la presente invención, un pulmón del paciente puede ser colapsado parcialmente para proporcionar un acceso más grande al tejido del corazón. Esto adelanta uno de los objetivos principales de la presente invención, el cual es administrar una substancia de terapica genética a un paciente de una manera altamente no invasiva. Por lo tanto, la presente invención puede ser usada haciendo solamente pequeñas incisiones el en tórax del paciente, y puede ser realizada sin anestesia general. Normalmente, cualquier operación que tiene una comunicación abierta con la cavidad torácica dará como resultado el colapso de los pulmones debido a la pérdida de presión intratorácica negativa que permite que los pulmones permanezcan expandidos por la presión atmosférica externa. Una apertura dentro del espacio torácico da como resultado una compensación de la presión atmosférica con la presión del interior de la cavidad torácica, dejando a los pulmones sin apoyo. La cirugía torácica convencional utiliza anestesia general, intubación traqueal, y ventilación de presión positiva para permitir la inflación del pulmón y la ventilación cuando la capacidad torácica es abierta. Más recientemente, se ha estado usando un tubo endotraqueal de lumen doble el cual aisla los dos pulmones, haciendo posible que un pulmón sea ventilado mientras que el otro pulmón es colapsado para hacer posible que se opere en el mismo. Los requerimientos para el acceso al pericardio o el miocardio para administrar la substancia terapéutica 64, es tener un campo de operación lo suficientemente grande o (ventana) en la cavidad torácica para permitir la visualización de la manipulación instrumental del pericardio mientras que se mantiene la ventilación normal y sin el uso de anestesia general. Aunque los paciente puedan tolerar el colapso completo de uno de los pulmones por períodos cortos de tiempo, el colapso completo de un pulmón por un período de tiempo prolongado, es potencialmente preocupante y posiblemente peligroso. Por lo tanto la meta es proporcionar un espacio de trabajo dentro de la cavidad torácica mientras que se mantiene una ventilación de presión normal negativa y, por lo tanto, una pared del tórax cerrada. El método de la presente invención realiza esto imitando la patofisiología normal del neumotor asparcial. El pulmón de un paciente es colapsado parcialmente introduciendo aire u otro gas dentro del espacio torácico. Posteriormente la instrumentación es instruida por medio de puertos herméticos y la administración transpericardiaca, de la substancia terapéutica realizada. La ventaja de este método es que el colapso parcial del pulmón proporciona el espacio en la cavidad torácica en el cual se puede acceder al tejido del corazón, mientras se evita el problema de tener que manipular instrumentos alrededor de un pulmón completamente expandido durante el procedimiento terapéutico. Con la pared del tórax sellada, la porción expandida parcialmente del pulmón será ventilada de acuerdo con las dinámicas de la pared torácica normal, evitando de este modo los efectos dañinos del colapso total del pulmón. En la práctica, tal y como se ilustra en la Figura 8, un anestésico local es administrado al paciente, y un trocar 1 12 es introducido dentro de la pared torácica en un espacio aproximadamente del sexto intercostal en la línea axilar anterior. El trocar 1 12 es de un diseño convencional, y tiene una membrana autoselladora (no mostrada) que puede ser mantenida hermética, pero la cual también puede permitir el paso de los instrumentos, tales como una cámara endoscópica, refractores, aparatos de administración 10 o similares. Una vez que el trocar 1 12 está en su lugar, se introducen aproximadamente 1500 Ml de C02 dentro de la cavidad torácica 1 14 del paciente a través del sello del trocar 1 12. El gas administrado desde un suministro de gas 1 16 a través de la línea de administración 1 18 al trocar 1 12. La introducción del gas dentro de la cavidad torácica de paciente 1 14 colapsa de manera parcial uno de los pulmones del paciente 120. Durante el procedimiento, el paciente es mantenido en una posición con la cabeza ligeramente abajo, para permitir la acumulación del gas en la porción inferior de la cavidad torácica 1 14, el cual es generalmente el espacio de trabajo deseado. Después de la introducción del gas, la línea de administración de gas 1 18 es removida, y una cámara endoscópica convencional 124 es introducida a través del trocar 1 12, tal y como lo ilustra la Figura 9. La cámara endoscópica 124 es utilizada para visualizar el pericardio 126 del corazón del paciente 128, y el espacio de trabajo que lo rodea. Entonces es introducido un segundo trocar autosellante 130, a través del tórax del paciente el cual también tiene acceso en la cavidad torácica del paciente 1 14. Entonces luego es introducido un retractor toracoscópico del pulmón convencional del pulmón 134 a través del segundo trocar 130, y es usado para retractar todavía más la porción colapsada del pulmón 120 lejos del corazón 128. El retractor 130 puede ser del tipo de sujeción del retractor ilustrado, o puede ser un retractor que se expande de manera mecánica, un retractor inflable, u otro tipo de retractor conocido en el arte. Un tercer trocar autosellante 136 es introducido posteriormente para tener acceso también a la cavidad torácica del paciente 1 14. El aparato de administración 10 de la presente invención puede ser introducido entonces a través del tercer trocar 136 para administrar la substancia terapéutica 164 al miocardio 138 del corazón del paciente 128.

Ventajosamente, la administración de la substancia terapéutica 68 puede realizarse por medio de la inyección directamente a través del pericardio 126. Esto es preferido debido a que grandes cantidades del paciente los cuales son elegibles para el procedimiento pueden haber ya tenido intervenciones quirúrgicas a corazón abierto anteriores por consiguiente, el pericardio de estos pacientes puede estar ablado con un tejido de cicatriz. Por lo tanto, la administración transpericardiaca de la substancia terapéutica 64 es realizada de manera más fácil que la administración de inyecciones desde dentro del pericardio 126. Sin embargo, tal y como se ilustra en la Figura 10, cuando se utiliza la administración transpericardica, un medio para determinar cuando ha ocurrido la penetración del miocardio es deseable para asegurar la administración adecuada de la substancia terapéutica 64. Uno de dichos medios es la inclusión de un electrodo 144 en una punta de la aguja hueca 162. El electrodo 144 puede estar aislado de la aguja 62, y localizado en la punta de la misma, o la aguja 62 misma puede servir como electrodo 144 si la aguja está hecha de una substancia conductora. La conexión eléctrica de este electrodo 144 a un electrocardiógrafo ("ECG") 146 se hace operando un conector eléctrico 148 a lo largo de la longitud interior del cuerpo tubular 12 a un ECG 146 localizado fuera del cuerpo del paciente. Los cables están desde la superficie del ECG 150 son aplicados al paciente también. Cuando el electrodo 144 entra en el miocardio del paciente 138, este evento se presenta como una lesión actual en el ECG 146. Por consiguiente, el aparato de administración 10 es manipulado alrededor de la superficie pericardiaca, de la manera descrita anteriormente, manipulando la palanca de control 50. Se hacen una serie de inyecciones, estando marcada la localización de cada una de ellas en el pericardio 126 por el anillo marcador 78. Eventualmente el área de tratamiento completa es atravesada, y el aparato de administración es retirado a través del tercer trocar autosellador 136. Tal y como se ¡lustra en la Figura 1 1 , un aparato de pericardiotomía 160 es introducido entonces a través del tercer trocar 136. El aparato de pericardiotomía 160 puede ser cualquiera de una cantidad de aparatos de corte laparoscópicos convencionales con capacidad para formar aberturas en el pericardio 126. El aparato de pericardiotomía 160 es usado para formar una serie de pericardiotomías en el pericardio 126 para permitir el drenaje de derrames o efusiones potenciales pericardiacas. Dichos derrames pueden ser un efecto lateral del gen VEGF presente en la substancia terapéutica 64. Después de este procedimiento, el aparato de pericardiotomía 160, el endoscopio 124 y el retractor 134 son retirados de los trocares 1 12, 136 y 130, respectivamente. Los trocares 1 12, 130 y 136 son retirados en una secuencia inversa a la de la inserción. El gas también es retirado de la cavidad torácica antes de retirar el trocar final. Al paciente se le pide que haga una respiración profunda conforme el último trocar está siendo removido, y la incisión del trocar es sellada utilizando suturas de hilo. Por lo tanto la presente invención establece un método y un aparato para la administración de cantidades previamente determinadas de substancia terapéutica a tejidos biológicos sucesivamente en una pluralidad de localizaciones para lograr un tratamiento terapéutico en un área deseada del tejido rápida y de manera exacta. Otros usos y beneficios descritos de la presente invención podrán ser apreciados por los expertos en el arte. Por lo tanto, aunque se han descrito las modalidades preferidas de la presente invención se reconocerá que se le pueden hacer una variedad de cambios y modificaciones, sin salirse del espíritu de la materia de la invención y el alcance el cual está establecido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (26)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes Reivindicaciones:

1 .- Un aparato para administrar una substancia terapéutica a un tejido corporal, comprendiendo dicho aparato: un miembro tubular flexible alargado que tiene un extremo próximo y un extremo distante; una aguja hueca montada a dicho extremo distante de dicho miembro similar, siendo capaz dicha aguja de penetrar en el tejido corporal para administrar una substancia terapéutica al tejido; y un aparato marcador montado en un extremo distante de dicho miembro tubular, por medio del cual dicho aparato marcador deja una indicación discernible cuando la substancia terapéutica ha sido administrada al tejido corporal.

2.- El aparato tal y como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizado además porque, dicho aparato marcador incluye una platina, estando montada dicha aguja en dicha platina, incluyendo dicha platina un anillo marcador en la misma, por lo que cuando dicha aguja penetra en el tejido corporal, dicho anillo marcador hará contacto con la superficie del tejido para crear una marca discernible en el mismo.

3.- El aparato tal y como se describe en la Reivindicación 2, caracterizado además porque, dicho anillo marcador incluye un material absorbente saturado con un tinte.

4.- El aparato tal y como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizado además porque, incluye medios de control montados cerca del extremo próximo de dicho cuerpo tubular, teniendo la capacidad dichos medios de control de hacer que la porción distante de dicho cuerpo tubular se flexione de manera transversal para colocar de manera controlable dicha aguja.

5.- El aparato tal y como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizado además porque, , incluye un electrodo localizado en dicho extremo distante para proporcionar una indicación eléctrica cuando dicha aguja ha penetrado en el tejido corporal objetivo.

6.- El aparato tal y como se describe en la Reivindicación 1 , caracterizado además porque, incluye una copa montada en dicho extremo distante de dicho cuerpo tubular, haciendo que dichas agujas y dichos medios marcadores, se mantengan en una posición retractada en dicha copa durante la colocación de dicha aguja en relación con el tejido corporal, siendo extendida subsecuentemente dicha aguja y dichos medios marcadores desde dicha copa cuando se intenta que dicha aguja penetre al tejido corporal.

7.- El aparato tal y como se describe en la Reivindicación 6, caracterizado además porque, incluye una jeringa la cual contiene la substancia terapéutica, y un tubo flexible, estando dicha jeringa en comunicación fluida con dicha aguja a través de dicho tubo flexible, siendo dicha jeringa movible en relación con dicho cuerpo tubular para extender dicha aguja y dichos medios marcadores.

8.- Un aparato para administrar una substancia terapéutica a un tejido corporal, comprendiendo dicho aparato: un miembro tubular alargado flexible, teniendo dicho miembro tubular un extremo próximo y un extremo distante; medios de control para hacer posible que dicho extremo distante de dicho miembro tubular se flexione de una manera controlable y de una manera transversal para colocar dicho extremo distante de dicho miembro tubular cerca del tejido corporal; una aguja hueca colocada en dicho extremo distante de dicho miembro tubular para administrar la substancia terapéutica dentro del tejido corporal; y medios marcadores para indicar cuando se ha hecho una inyección en el tejido.

9.- El método tal y como se describe en la Reivindicación 8, caracterizado además porque,, dichos medios marcadores incluyen una platina, siendo montada dicha aguja sobre dicha platina, incluyendo dicha platina un anillo marcador en la misma, por medio de la cual cuando dicha aguja penetra al tejido corporal, dicho anillo marcador hará contacto con la superficie del tejido para crear una marca discernible en el mismo.

10.- El aparato tal y como se describe en la Reivindicación 9, caracterizado además porque, dicho anillo marcador incluye un material absorbente saturado con un tinte.

1 1 .- El aparato tal y como se describe en la Reivindicación 8, caracterizado además porque, dichos medios de control incluyen la conexión de un cable a una palanca de control de dicho extremo próximo a dicho extremo distante de dicho cuerpo tubular.

12.- El aparato tal y como se describe en la Reivindicación 8, caracterizado además porque, , incluye una copa montada en dicho extremo distante de dicho cuerpo tubular, siendo mantenidas dicha aguja y dichos medios marcadores en una posición retractada en dicha copa durante la colocación de dicha aguja en relación con el tejido corporal, siendo extendible subsecuentemente dicha aguja y dichos medios marcadores desde dicha copa cuando dicha aguja se intenta que penetre en el tejido corporal.

13.- El aparato tal y como se describe en la Reivindicación 12, caracterizado además porque, incluye una jeringa que contiene la substancia terapéutica, y un tubo flexible, estando dicha jeringa en comunicación fluida con dicha aguja a través de dicho tubo flexible, siendo dicha jeringa movible en relación con dicho cuerpo tubular para extender dicha aguja y dichos medios marcadores.

14.- Un método para administrar una substancia terapéutica a un área de un tejido corporal dentro del cuerpo de un paciente, comprendiendo dicho método: proporcionar un cuerpo tubular alargado que tiene un extremo próximo y un extremo distante, teniendo dicho cuerpo tubular una aguja colocada en dicho extremo distante; insertar dicho cuerpo tubular dentro del cuerpo del paciente; colocar dicho extremo distante y dicha aguja cerca del tejido corporal que va a ser tratado; penetrar dicho tejido corporal con dicha aguja; inyectar dicha substancia terapéutica; y marcar dicho tejido para indicar la localización de la inyección.

15.- El método tal y como se describe en la Reivindicación 14, caracterizado además porque, , incluye los pasos de volver a colocar dicho extremo distante y dicha aguja cerca del tejido corporal en una localización adyacente al primer sitio de inyección para hacer inyecciones sucesivas.

16.- El método tal y como se describe en la Reivindicación 15, caracterizado además porque, dicha substancia terapéutica es una substancia promotora de angiogénesis.

17.- El método tal y como se describe en la Reivindicación 14, caracterizado además porque, , dicho cuerpo tubular es insertado dentro de un paciente a través de un puerto insertado dentro de una incisión en el cuerpo del paciente.

18.- El método tal y como se describe en la Reivindicación 14, caracterizado además porque, , dicha aguja es retenida en una posición retractada durante la colocación de dicha aguja en relación con el tejido corporal, y siendo dicha aguja extendida posteriormente para penetrar en el tejido.

19.- El método tal y como se describe en la Reivindicación 14, caracterizado además porque, , la substancia terapéutica es retenida dentro de una jeringa en comunicación fluida con dicha aguja, teniendo dicha jeringa un émbolo el cual es oprimido para inyectar la substancia terapéutica.

20.- El método tal y como se describe en la Reivindicación 14, caracterizado además porque, , se incluye una platina para hacer contacto con el tejido durante la inyección, estando fijas dicha platina y dicha aguja en relación una con la otra, y dichos medios marcadores comprenden un anillo realzado localizado en la superficie de dicha platina, por medio del cual, cuando la aguja penetra en el tejido, dichos medios marcadores y dicha platina hacen contacto con la superficie del tejido para controlar la profundidad de la penetración de dicha aguja mientras también marca dicho tejido.

21 .- El método tal y como se describe en la Reivindicación 14, caracterizado además porque, incluye el paso de colapsar por lo menos parcialmente un pulmón del paciente antes de la inserción de dicho cuerpo tubular dentro del cuerpo del paciente.

22. Un método de administración de una substancia terapéutica al tejido del corazón de un paciente, comprendiendo dicho método los pasos de: colapsar por lo menos parcialmente uno de los pulmones del paciente; insertar un aparato de administración dentro de la cavidad torácica del paciente a través de una apertura en la pared torácica del paciente, teniendo dicho aparato de administración una aguja para inyectar la substancia terapéutica dentro del tejido del corazón: y la administración de la substancia terapéutica al corazón del paciente pasando la aguja a través del pericardio del paciente y dentro del tejido del corazón.

23.- El método tal y como se describe en la Reivindicación 22, caracterizado además porque, incluye el paso de marcado de la localización de dicha inyección, marcando la superficie de la penetración.

24.- El método tal y como se describe en la Reivindicación 22, caracterizado además porque, incluye adicionalmente el paso de formar pericardiotomías en dicho pericardio después de la administración de la substancia terapéutica.

25.- El método tal y como se describe en la Reivindicación 22, caracterizado además porque, incluye adicionalmente el paso de la introducción de gas dentro de la cavidad torácica del paciente para facilitar el colapso por lo menos parcial del pulmón del paciente.

26.- El método tal y como se describe en la Reivindicación 22, caracterizado además porque, incluye adicionalmente los pasos de indicar cuando el tejido del corazón del paciente ha sido penetrado proporcionando un electrodo el cual hace contacto con el tejido del corazón del paciente durante la inyección, estando dicho electrodo en conexión eléctrica con un aparato para indicar cuando el tejido del corazón del paciente hace sido penetrado. R E S U M E N La presente invención se refiere a un aparato y método para la administración de una substancia terapéutica (64) a un tejido corporal de una manera mínimamente invasiva. El aparato incluye un miembro tubular alargado flexible (12), que tiene un extremo próximo (14) y un extremo distante (16). Se proporciona una palanca de control (50), para hacer posible, que el extremo distante (16) del miembro tubular (12) sea flexionado de manera controlable de una manera transversal para colocar el extremo distante (16) del miembro tubular (12), cerca del tejido corporal que va a ser tratado. Una aguja hueca (62) es colocada en el extremo distante (16) del miembro tubular (12), para administrar la substancia terapéutica (64) dentro del tejido corporal. También se incluye un aparato marcador (78) para indicar la localización en donde se ha hecho una inyección en el tejido. Esto hace posible que el cirujano rastree las áreas en las cuales se han hecho las inyecciones de modo que la substancia terapéutica (64) pueda ser distribuida de manera equitativa en un área deseada de tratamiento. También se describe un método para usar el aparato, en donde un pulmón de un paciente (120) es colapsado parcialmente para hacer posible el acceso a las áreas del corazón (128). La substancia terapéutica (64) puede ser inyectada dentro del miocardio del paciente (138) pasando la aguja (62) directamente a través de pericardio del paciente (126). La presente invención es particularmente útil para el tratamiento de la enfermedad isquémica cardiaca por medio de terapia genética.