MXPA00007585A - Semicarbazidas substituidas y el uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a las semicarbazidas substituidas representadas por la formula (I) o una sal o profarmaco aceptable farmaceuticamente del mismo, en donde: R1 y R2 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; R3, R4 , R5 y R6 son independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo, o R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y R5 y R6 junto con el atomo de nitrogeno al cual los mismos estan unidos, forma un heterociclo, incluyendo la piperidina, piperazina, morfolina; A1 y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o insaturado parcialmente o heterociclo saturado o insaturado parcialmente, cualquiera de los cuales esta substituido opcionalmente, X es uno de O, S, NR7, CH2,C(O), NR7C(O), C(O)NR7, SO, SO2 o un enlace covalente; en donde R7 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; n es 0, 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2, o 3. la invencion tambien esta dirigida al uso de las semicarbazidas substituidas para el tratamiento del dano neuronal a continuacion de la isquemia global y focal, para el tratamiento o la prevencion de las condiciones neurodegenerativas tales como la esclerosis lateral amiotrofica (ALS), y para el tratamiento, la prevencion o el mejoramiento del dolor tanto agudo como cronico, como anticonvulsivos, y como depresivos antimaniacos, como agentes antimigrana, como anestesicos locales, como antiarritmicos y para el tratamiento o la prevencion de la neuropatia diabetica.

Description

SEMICABAZIDAS SUBSTITUIDAS Y EL USO DE LAS MISMAS /Antecedentes de la Invención Campo de la Invención Esta invención se refiere al campo de la quimica medicinal. En particular, la invención se refiere a semicarbazidas substituidas novedosas y al descubrimiento de que estos compuestos son anticonvulsivos y actúan como bloqueadores de los canales de sodio (Na+) .

Técnica de Antecedentes Relacionada Varias clases de fármacos útiles terapéuticamente, incluyendo anestésicos locales tales como lidocaina y bupivacaina, antiarritmicos tales como la propafenona y amioclarona, y los anticonvulsivos tales como la lamotrigina, fenitoina y carbamazepina, se ha mostrado que comparten un mecanismo de acción común bloqueando o modulando la actividad del canal de Na+ (Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)). Cada uno de estos agentes se cree que actúa por interferencia del flujo de entrada rápido de los iones de Na+.

REF.: 122005 Recientemente, otros bloqueadores del canal de Na+ tales como BW619C89 y lifarizina se ha mostrado que van a ser neuroprotectores en los modelos de animal de isquemia global y focal y están actualmente en ensayos clínicos (Graham et al., J. Pharmacol. Exo. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995); SCRIP 1870:8 (1993); SCRIP 1773:14 (1992)). La actividad neuroprotectora de los bloqueadores del canal de Na+ se debe a su efectividad en reducir la concentración de glutamato extracelular durante la isquemia por la inhibición de la liberación de este neurotransmisor de aminoácido excitotóxico. Los estudios han mostrado que a diferencia de los antagonistas del receptor del glutamato, los bloqueadores del canal de Na+ previenen el daño hipóxico a la substancia blanca de los mamíferos (Stys et al., J. Neurosci. 12:430-439 (1992')). Por consiguiente, los mismos ofrecen las ventajas de tratar ciertos tipos de ataques o trauma neuronal en donde el daño a los tractos de la substancia blanca es prominente. Otro ejemplo del uso clínico de un bloqueador del canal de Na+ es el riluzol. Este fármaco se ha mostrado que prolonga la supervivencia en un subconjunto de pacientes con ALS (Bensimm et al., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994) ) y subisiguientemente ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del ALS. Además de los usos clínicos mencionados anteriormente, la carbamazepina, la lidocaina y la fenitoina son utilizadas ocasionalmente para tratar el dolor neuropático, tal como el de la neurología trigeminal, la neuropatía diabética y otras formas de daños a los nervios (Taylor y Meldrum, Trens Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)), y la carbamazepina y lamotrigina han sido utilizadas para el tratamiento de la depresión maníaca (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55:70-76 (1994)). Se ha establecido que existen al menos cinco a seis sitios sobre los canales de Na+ sensibles al voltaje, los cuales se unen a las neurotoxinas específicamente (Catterall, W.A. , Science 242:50-61 (1988)). Los estudios han revelado además que los antiarrítmicos terapéuticos, los anticonvulsivos y los anestésicos locales cuyas acciones son mediadas por los canales de Na+, ejercen su acción por la interacción con él lado intracelular del canal de Na+ e inhiben alostéricamente la interacción con el sitio 2 del receptor de la neurotoxina (Catterall, W.A. Ann. Rev. Pharmacol, Toxicol. 10:15-43 (1980)). La Solicitud Publicada Internacional del PCT WO96/40628 describe las semicarbazonas representadas por la siguiente Fórmula: en donde R?-R son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo con Ci-g, cicloalquilo con C3-9, - cicloalquilo, ciano, alcoxi con C1-9, o ariloxi con C6-?o, 5 es hidrógeno, alquilo con C?-9, cicloalquilo con C3-9, o arilo con Ce-io/ y X es oxígeno o azufre. Los compuestos se describe que van a ser útiles como anticonvulsivos. Sin embargo, no se sugiere o está implicado que las semicarbazidas, las cuales pueden ser preparadas por la reducción de las semicarbazonas, también actuarán como anticonvulsivos. Dimmock et al., J. Med. Chem. 39-3984-3997 (1996) describe (ariloxi) aril semicarbazonas que exhibieron actividades anticonvulsivas cuando se administran intraperitonealmente a los ratones u oralmente a las ratas. Sin embargo, no se sugiere o está implicado que las semicarbazidas, las cuales pueden ser preparadas por la reducción de las semicarbazonas, también actuarán como anticonvulsivos .

Breve Descripción de la Invención La presente invención está relacionada con el descubrimiento sorprendente de que las semicarbazidas substituidas novedosas representadas por la Fórmula I son anticonvulsivos y actúan como bloqueadores de los canales de sodio (Na+) . Aunque las semicarbazidas de la Fórmula I pueden ser preparadas por la reducción de las semicarbazonas, las semicarbazidas y semicarbazonas correspondientes son dos clases diferentes de compuestos. La semicarbazida es una base debido a la presencia del nitrógeno N-l básico. La semicarbazona no es una base pero el grupo NH sobre el nitrógeno N-2 es ligeramente ácido. El doble enlace C=N en la semicarbazona la hace una molécula relativamente rígida. El enlace sencillo C-N en la semicarbazida la hace una molécula' relativamente no rígida. Por lo tanto es un descubrimiento sorprendente que las semicarbazidas de esta invención como las representadas por la Fórmula I sean anticonvulsivas y actúen como bloqueadores de los canales de sodio (Na+) , de manera similar a las semicarbazonas. La invención también está relacionada con el tratamiento de un desorden en respuesta al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero que padece de actividad excesiva de dichos canales por la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se. describió aquí. La presente invención también está dirigida al uso de un compuesto de la Fórmula I para el tratamiento del daño neuronal a continuación de la isquemia global y focal, y para el tratamiento o prevención de las condiciones neurodegenerativas tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), como depresivos antimaniacos, como anestésicos locales, como antiarrítmicos, como anticonvulsivos y para el tratamiento o prevención de la neuropatía diabética y para el tratamiento del dolor incluyendo el dolor tanto agudo como crónico y el dolor de cabeza de la migraña. Un primer aspecto de la presente invención está dirigido a las semicarbazidas substituidas novedosas de la fórmula I . Un segundo aspecto de la presente invención está dirigido a los compuestos novedosos de la Fórmula I como bloqueadores de los canales de sodio. Un tercer aspecto de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de la pérdida neuronal a continuación de la isquemia global y focal; el tratamiento, la prevención o el mejoramiento del dolor incluyendo el dolor agudo y crónico, y el dolor neuropático; el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de las condiciones neurodegenerativas; el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de la depresión maniaca; el tratamiento de la anestesia local, las arritmias, y la convulsión por la administración de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero que tenga la necesidad de tal tratamiento. Un cuarto aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para el tratamiento de los desórdenes resposables del bloqueo de los canales del ion de sodio, que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I en una mezcla con uno o más portadores o diluyentes aceptables farmacéuticamente . Un quinto aspecto de la presente invención está dirigido a los métodos de preparación de los compuestos novedosos de la Fórmula I .

Descripción Detallada de la Invención La presente invención surge del descubrimiento que las semicarbazidas substituidas novedosas de la Fórmula I son anticonvulsivas y actúan como el bloqueador del canal de Na+. En vista de este descubrimiento, los compuestos de la Fórmula I son útiles para el tratamiento de los desórdenes en respuesta al bloqueo de los canales del ion de sodio. Los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención son las semicarbazidas substituidas novedosas representadas por la Fórmula I: o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde: Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo, o R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un heterociclo, incluyendo la piperidina, piperazina, morfolina; Ai y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o insaturado parcialmente o heterociclo saturado o insaturado parcialmente, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente; X es uno de 0, S, NR7, CH2, C(0), NR7C(0), C(0)NR7, SO, S02 o un enlace covalente; en donde R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; n es 0, 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2, o 3. Los compuestos preferidos que están considerados dentro del alcance de la Fórmula I incluyen los compuestos en donde Ai y A2 son ambos porciones de arilo, preferentmente ambas porciones de fenilo, que están cada una substituidas independientemente de manera opcional por uno a cuatro substituyentes seleccionados independientemente del grupo qué consiste de halógeno, nitro, amino, alquilo con C?_6, haloalquilo con C?_6, cicloalquilo con C3_8, ciano, alcoxi con C?_6, o ariloxi con ß-iOf Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo con C?_6, cicloalquilo con C3_8, o arilo con Ce-io; R3, R4, Rs y Re son independientemente hidrógeno o alquilo con C?_6, X es 0; y n y m son 0. Los compuestos_ preferidos dentro de la Fórmula I también incluyen aquellos compuestos en donde i es un grupo arilo substituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de fenilo y naftilo, y A2 es un grupo arilo o heteroarilo substituido opcionalmente, seleccionado del grupo que consiste de piridilo, pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, furanilo, tiofenilo, naftilo, quinolilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3, 4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y quinoxalinilo. También están incluidos el bifenilmetilo y el trifenilmetilo. Los compuestos preferidos adicionales dentro de la Fórmula I también incluyen aquellos compuestos en donde Ax es un grupo arilo substituido opcionalmente, seleccionado del grupo que consiste de fenilo o naftilo, y A2_ es un carbociclo o heterociclo substituido opcionalmente, seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclohexenilo, adamantilo, exo-norbornilo y ciclopentenilo. Los compuestos preferidos adicionales dentro de la Fórmula I incluyen aquellos compuestos en donde Ai es un grupo arilo o heteroarilo substituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de piridilo, pirimidinilo, 1, 3, 5-triazinilo, naftilo, quinolilo, furanilo, y tiofenilo, y A2 es un grupo arilo o heteroarilo substituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3, 4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y naftilo. Los compuestos preferidos adicionales dentro de la Fórmula I incluyen aquellos compuestos en donde Ai es un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado parcialmente, substituido opcionalmente, seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, y A2 es un grupo arilo o heteroarilo substituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, furanilo, tiofenilo, quinolinilo, 3, 4-metilendioxifenilo, 3, 4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, o naftilo. Los compuestos ejemplares preferidos que pueden ser empleados en este método de la invención incluyen, sin limitación: 1- (4-fenoxibencil) semicarbazida; 1- (4- (4-fluorofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-clorofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- ( 4-bromofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-metoxifenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-trifluorometilfenoxi) bencil) - semicarbazida; 1- (4- (4-metilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (3, 4-difluorofenoxi)bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) bencil) - semicarbazida; 1- (4- ( -nitrofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (3-metilfenoxi) encil) semicarbazida; 1- (4- (4-t-butilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-propilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-s-butilfenoxi)bencil) semicarbazida; 1- (4- (3, 4-metilendioxifenoxi) bencil) - semicarbazida; 1- (4-ciclohexiloxibencil) semicarbazida; 1- (4-cicloheptiloxibencil) semicarbazida; 1- (4- (5-indaniloxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (6-quinoliniloxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorobencil) - semicarbazida; 1- (4- (tetrahidropiraniloxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-fluorofenoxi) bencil-4-metilsemicarbazida; y 1- (4- (4-fluorofenoxi) bencil) -2-metil- semicarbazida.

Puesto que los compuestos de la Fórmula I son bloqueadores de los canales de sodio (Na+) , un número de enfermedades y condiciones mediadas por el influjo del ion sodio pueden ser tratadas empleando estos compuestos. Por lo tanto, la invención está relacionada con un método de tratamiento, prevención o mejoramiento de la pérdida neuronal asociada con los accesos o ataques, la isquemia global o focal, el trauma del SNC, la hipoglicemia y la cirugía, el trauma de la médula espinal; así como el tratamiento o mejoramiento de las enfermedades neurodegenerativas que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, el tratamiento o mejoramiento de la ansiedad, las convulsiones, el glaucoma, el dolor de cabeza de la migraña, y los espasmos musculares. Los compuestos de la Fórmula I también son útiles como depresivos antimaniacos, como anestésicos locales, y como antiarrítmicos; así como para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento del dolor incluyendo el dolor quirúrgico, crónico y neuropático. En cada caso, los 'métodos de la presente invención requieren la administración a un animal que tenga la necesidad de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un bloqueador del canal de sodio de la presente invención, o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente . Específicamente, las semicarbazidas substituidas preferidas están representadas por las Fórmulas II-VI. En particular, una modalidad preferida está representada por las Fórmulas II: o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde: i R2? R3? R4r s, Rß/ X, n y m son como se definieron previamente con respecto a la Fórmula I; y R9, Rio, Rii, y R12 independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado parcialmente, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, ' heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o R9 y Rio o Rn y Ri2 son tomados junto con los átomos de carbono a los cuales los mismos están unidos para formar un carbociclo o heterociclo. Los ejemplos de los puentes formados por Rg y R10 o Ru y R?2 tomados conjuntamente son -0CH20-, -0CF20-, -(CH2)3-, -(CH2) -, -0CH2CH20-, -CH2N(R?8)CH2-, -CH2CH2N (Rlß) CH2-, -CH2N(R?8)CH2CH2-, y -CH=CH-CH=CH-; en donde R18 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; i3r Ri f is íe y R17 independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado parcialmente, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquila?quilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o uno de RX3 y R?4, o R14 y Rx5, o R15 y R16, o R16 y Ri7 son tomados junto con los átomos de carbono a los cuales los mismos están unidos para formar un carbociclo o heterociclo. Los ejemplos de los puentes formados por R13 y Ri4, o R?4 y R15, o R?5 y R?6, o R?6 y R? tomados conjuntamente son -0CH20-, -0CF20-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -0CH2CH20-, -CH2N(R18)CH2-, -CH2CH2N(R?8)CH2-, -CH2N (R18) CH2CH2-, y -CH=CH-CH=CH-; en donde Ri8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. Otra modalidad_ preferida de la invención incluye las semicarbazidas substituidas representadas por la Fórmula III y la Fórmula IV: o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde: R?-R6, R9-R12? R13-R17 n, m, Ai, A2 y X son como se definieron previamente con respecto a las fórmulas I y II. Los compuestos preferidos dentro de la Fórmula III incluyen aquellos compuestos 'en donde A2 es un grupo arilo o heteroarilo substituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de piridilo, pirimidinilo, 1,3,5-tríazinilo, naftilo, quinolilo, furanilo, y tiofenilo. Los compuestos dentro de la Fórmula IV incluyen aquellos compuestos en donde Ai es un grupo arilo o heteroarilo substituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de piridilo, pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, naftilo, quinolilo, furanilo, y tiofenilo.

Otra modalidad preferida de la invención incluye las semicarbazidas substituidas representadas por la Fórmula V y la Fórmula VI: o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde: R?-R6, R9-R?2, Ri3-Ri f n, m y' X son como se definieron previamente con respecto a las Fórmulas I y II; y Bi es un carbociclo saturado o insaturado parcialmente, substituido opcionalmente o heterociclo saturado o insaturado parcialmente, substituido opcionalmente; y B2 es un carbociclo saturado o insaturado parcialmente, substituido opcionalmente o heterociclo saturado o insaturado parcialmente, substituido opcionalmente.

Bi y B2 preferidos incluyen independientemente ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo o piperidinilo. Generalmente, los compuestos preferidos de las Fórmulas I-VI son aquellos compuestos en donde Ri y R2 son hidrógeno o alquilo, más preferentemente hidrógeno, metilo o etilo, y en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo con C?_4. Los valores preferidos de X en las Fórmulas I-VI son 0. Los valores preferidos de R5-R6 con respecto a las Fórmulas I-VI son hidrógeno o alquilo con C1-4. Los valores preferidos de Rg-R?2, y R?3-R?, con respecto a las Fórmulas II-VI incluyen hidrógeno, halo, haloalquilo con Ci-Ce, arilo con C6-C?0, cicloalquilo con C4_C7, alquilo con C?_C6, alquenilo con C2_C6, alquinilo con C2-C6, C2-C6 aril (Ci-Cd) alquilo, C6-C?0 aril (C2-C6) alquenilo, e-Cío aril (C2-Cg) alquinilo, hidroxialquilo con C?_C6, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido con Ci-Cß, hidroxi, tiol, aciloxi con Ci-Ce, azido, alcoxi con C - ß, o carboxi. Alternativamente, Rg y Ri0 o Rn y Ri2, o dos de R13 a Ri7 adyacentes pueden formar un puente seleccionado del grupo que consiste de -0CH20-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -0CH2CH20-, -CH2N(R18)CH2-, -CH2CH2N(R?8)CH2-, -CH2N (R18) CH2CH2-, y -CH=CH-CH=CH-; en donde Ri8 es hidrógeno o alquilo con C?_C6. Con respecto a los métodos novedosos de tratamiento de la presente invención, un subconjunto preferido adicional de semicarbazidas sustituidas incluye los compuestos de la Fórmula I, en donde Ai y A2 son porciones de fenilo, que están substituidas independientemente cada una por uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo con C?_6, cicloalquilo con C3_8, ciano, alcoxi con Ci-e o ariloxi con Ce-io; Ri y R2 es hidrógeno, alquilo con C?-6, o cicloalquilo con C3_8; R3 y R4 son hidrógeno, o alquilo con C?-6,* X es 0; n y m son 0. Los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención incluyen: 1- (4-fenoxibencil) semicarbazida; 1- (4- (4-fluorofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-clorofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-bromofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-metoxifenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-trifluorometilfenoxi) bencil) - semicarbazida; 1- (4- (4-metilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (3, 4-difluorofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-cloro-2-fluorofenoxi)bencil) - semicarbazida; 1- (4- (4-nitrofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (3-metilfenoxi)bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-t-butilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-propilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-s-butilfenoxi)bencil) semicarbazida; 1- (4- (3, 4-metilendioxifenoxi) bencil) - semicarbazida; 1- (4-ciclohexiloxibencil) semicarbazida; 1- (4-cicloheptiloxibencil) semicarbazida; 1- (4- (5-indaniloxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- ( 6-quinoliniloxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorobencil) - semicarbazida; 1- (4- (tetrahidropiraniloxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-fluorofenoxi) bencil-4-metilsemicarbazida; y 1- (4- (4-fluorofenoxi)bencil) -2-metil- semicarbazída .

Los grupos de arilo útiles son arilo con C6-?4, especialmente arilo con Ce-io- Los grupos de arilo con Ce-?4 típicos incluyen los grupos de fenilo, naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo.

Los grupos de cicloalquilo útiles son el cicloalquilo con C3-8. Los grupos de cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo y cicioheptilo. Los grupos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados, útiles, son los grupos de cicloalquilo como se definieron anteriormente, los grupos de cicloalquenilo, tales como los grupos de ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, los grupos de bicicloalquilo tales como los grupos de norbornilo, así como los grupos de tetrahidronaftilo e indanilo. Los grupos de halo o halógeno útiles incluyen flúor, cloro, bromo e yodo. Los grupos de alquilo útiles incluyen grupos de alquilo con C?_?0, • ramificados y de cadena recta, más preferentemente los grupos de alquilo con Ci-ß- Los grupos de alquilo con C1-10 típicos, incluyen grupos de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo. También está contemplado un grupo de trimetileno substituido sobre dos posiciones adyacentes en el anillo de benceno de los compuestos de la invención. Los grupos de alquenilo útiles son los grupos de alquenilo con C2_6, preferentemente el alquenilo con C2_4.

Los grupos de alquenilo con C2_4, típicos, incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, y sec-butenilo. Los grupos de alquinilo útiles son los grupos de alquinilo con C2_6, preferentemente alquinilo con C2_4. Los grupos de alquinilo con C2_, típicos incluyen los grupos de etinilo, propinilo, butinilo, y 2-butinilo. Los grupos de arilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos de alquilo con C?_?o, mencionados anteriormente, substituidos por cualquiera de los grupos de arilo con C6~?4 mencionados anteriormente. Los valores útiles incluyen bencilo, fenetilo y naftilmetilo. Los grupos de arilalquenilo útiles incluyen cualquiera de los grupos de alquenilo con C2-4 mencionados anteriormente, substituidos por cualquiera de los grupos de arilo con C6-?4 mencionados anteriormente. Los grupos de arilalquinilo útiles incluyen cualquiera de los grupos de alquinilo con C2-4 mencionados anteriormente, substituidos por cualquiera de los grupos de arilo con Cß-14 mencionados anteriormente. Los valores útiles incluyen el feniletinilo y fenilpropinilo. Los grupos de cicloalquilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos de alquilo con C?-?o mencionados anteriormente, substituidos por cualquiera de los grupos de cicloalquilo mencionados anteriormente.

Los grupos de haloalquilo útiles incluyen los grupos de alquilo con Ci-io substituidos por uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo los grupos de fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo y triclorometilo. Los grupos de hidroxialquilo útiles incluyen los grupos de alquilo con C?-?o substituidos por hidroxi, por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo. Los grupos de alcoxi útiles incluyen oxígeno substituido por uno de los grupos de alquilo con C?_?o mencionados anteriormente. Los grupos de alquiltio útiles incluyen azufre substituido por uno de los grupos de alquilo con C?_?0 mencionados anteriormente. Los grupos de acilamirio útiles son cualquier acilo con Ci-e (alcanoilo) fijado o unido a un nitrógeno del amino, por ejemplo acetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido, hexanoilamido así como grupos de acilo substituidos con C2_e substituidos con arilo. Los grupos de aciloxi útiles son cualquier acilo con C?-6 (alcanoilo) unido a un grupo oxi (-0-), por ejemplo acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y semejantes.

Los grupos heterocíclicos saturados o saturados parcialmente, útiles, incluyen los grupos de tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanílo, pirazolidinilo y pirazolinilo. Los grupos de heterocicloalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos de alquilo con Ci-io mencionados anteriormente, substituidos por cualquiera de los grupos heterocíclicos mencionados anteriormente. Los grupos de heteroarilo útiles incluyen cualquiera de los siguientes: tienilo, benzo [b] tienilo, nafto [2, 3-b] tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinolinilo, pteridinilo, 5aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, 1, 4-dihidroquinoxalin-2, 3-diona, 7-aminoisocumarina, pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona, 1,2-benzoisoxazol-3-ilo, 4-nitrobenzofurazan, bencimidazolilo, 2-oxindolilo y 2-oxobencimidazolilo. En donde el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un anillo, tal átomo de nitrógeno puede estar en la forma de un N-óxido, por ejemplo un N-óxido de piridilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de pirimidinilo y semejantes. Los grupos de heteroarilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos de alquilo con C?_?o mencionados anteriormente, substituidos por cualquiera de los grupos de heteroarilo mencionados anteriormente. Los grupos de heteroarilalquenilo útiles incluyen cualquiera de los grupos de alquenilo con C2_ mencionados anteriormente, substituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente. Los grupos de heteroarilalquinilo útiles incluyen cualquiera de los grupos de alquinilo con C2_ mencionados anteriormente, substituidos por cualquiera de los grupos de heteroarilo mencionados anteriormente. Los grupos de amino útiles incluyen -NH2, -NHR14, y -NR?4Ri5, en donde R?4 y R?5 son grupos de alquilo o cicloalquilo con C?_?0 como se definieron anteriormente. Los grupos de aminocarbonilo útiles son los grupos de carbonilo substituidos por -NH2, -NHR?4, y -NR?4R?5, en donde Ri4 y R?5 son los grupos de alquilo con Ci-io- Los substituyentes opcionales sobre cualquiera de los anillos de arilo, heterocíclicos, de heteroarilo, y de cicloalquilo en las Fórmulas I-VI incluyen cualquiera de los grupos de halo, haloalquilo, arilo, heterociclo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, aminocarbonilo, y alquiltiol mencionados anteriormente. Los substituyentes opcionales preferidos incluyen: halo, haloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, nitro, alquilo, alcoxi y amino. Ciertos de los compuestos de la Fórmula I pueden existir como isómeros ópticos y la invención incluye tanto las mezclas racémicas de tales isómeros ópticos como los enantiómeros individuales que pueden ser separados de acuerdo con los métodos que son bien conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica. Los ejemplos de las sales de adición aceptables farmacéuticamente incluyen sales de adición acida orgánicas e inorgánicas tales como el clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, ácido acético, ácido dicloracético y oxalato. Los ejemplos de los profármacos incluyen los esteres o amidas de la Fórmula I con Ri-Rß como hidroxialquilo o aminoalquilo, y estos pueden ser preparados haciendo reaccionar tales compuestos con anhídridos tales como el anhídrido succínico. La invención también está dirigida a un método para el tratamiento de los desórdenes en respuesta al bloqueo de los canales de sodio en los animales que padecen de ésto. Las modalidades preferidas particulares de las semicarbazidas substituidas para su uso en el método de esta invención están representadas por la Fórmula I definida previamente. Los compuestos de esta invención pueden ser preparados utilizando los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, o por los métodos novedosos de esta invención. Los compuestos con las Fórmulas I-VI pueden ser preparados como es ilustrado por la reacción ejemplar en el Esquema I a partir de la reducción de las semicarbazonas correspondientes .

Esquema 1 Los compuestos de la presente invención fueron evaluados por ensayos electrofisiológicos en las neuronas del hipocampo disociadas para la actividad bloqueadora del canal de sodio. Estos compuestos también podrían ser ensayados por la unión al canal de sodio dependiente del voltaje, neurona!, utilizando las membranas del prosencéfalo de la rata y [3H]BTX-B. Los canales de sodio son proteínas de la transmembrana grandes que son expresados en varios tejidos. Los mismos son canales sensibles al voltaje y son responsables del incremento rápido de la permeabilidad del Na+ en respuesta a la despolarización asociada con la acción potencial en muchas células excitables incluyendo las células de los músculos, de los nervios y cardiacas. Un aspecto de la presente invención es el descubrimiento del mecanismo de la acción de los compuestos de' aquí, descritos como los bloqueadores del canal de Na+ específico. Con base en el descubrimiento de este mecanismo, estos compuestos están contemplados para que sean útiles en el tratamiento o la prevención de la pérdida neuronal debido a la isquemia focal o global, y al tratamiento o la prevención de los desordenes neurodegenerativos incluyendo ALS, ansiedad, y epilepsia. Los mismos también se espera que sean efectivos en el tratamiento, prevención o mejora del dolor neuropático, el dolor quirúrgico y el dolor crónico. Los compuestos también se espera que sean útiles como antiarrítmicos, anestésicos y depresivos antimaniacos. La presente invención está dirigida a los compuestos de las Fórmulas I que son bloqueadores de los canales de sodio sensibles al voltaje. De acuerdo con la presente invención, aquellos 'compuestos que tienen propiedades de bloqueo del canal de sodio preferidos exhiben una IC50 de aproximadamente 100 µM o menos en el ensayo electrofisiológico descrito aquí. Preferentemente, los compuestos de la presente invención exhiben una IC50 de 10 µM o menor. Más preferentemente, los compuestos de la presente invención exhiben una IC50 de aproximadamente 1.0 µM o menor. Las semicarbazidas substituidas de la presente invención pueden ser probadas para verificar su actividad de bloqueo del canal de Na+ por los siguientes ensayos de unión y electrofisiológicos .

Ensayo Electrof i sológico: Preparación de la célula : las células HEK-293 que expresan de manera estable la isoforma hSkMl de los canales de Na+ (regalo generoso del Dr. A. L. George, Vanderbilt University Medical School) se cultivaron utilizando las técnicas estándares, como se describió previamente (Verdoorn, T.A, et al., Neuron 4:919-928 (1990)). Para electrofisiología, las células fueron colocadas en placas sobre cajas de Petri de 35 mm (pre-recubiertas con poli-D-lisina) a una densidad de 1:40 en el día de la re-siembra desde los cultivos confluentes. Las células son adecuadas paara los registros durante 2-3 días después de la colocación en placas. Registros de afianzamiento de parches de las corrientes de Na+ sensibles al vol taje: Los registros de los afianzamientos o fijaciones del voltaje de las células completas se hicieron utilizando técnicas de fijación de parches (Hamill et al., Pfluegers Arch. 391:85-100 (1981)) con un amplificador Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA) . Los registros se hicieron dentro del intervalo de 2-3 horas después de la disociación de las neuronas. La cámara de registro se superfusionó continuamente con la solución externa (150 mM de NaCl, 5.4 mM de KCl, 1.8 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, 10 mM de glucosa, pH 7.4 (NaOH)) a una velocidad de aproximadamente 1 ml/min. Las pipetas registradoras fueron jaladas desde los capilares de pared delgada (WPI, Sarasota, Fl) y se pulieron con fuego. Las resistencias de las pipetas variaron desde i hasta 3 MO cuando las pipetas fueron llenadas con la solución interna que contiene (en mM) : 110 CsF, 10 NaCl, 5 MgCl2, 11 EGTA, 10 HEPES, pH ajustado a 7.4 con CsOH. La osmolalidad se ajustó con una diferencia de 15-20 mmoles/kg entre las soluciones interna y externa (inferior dentro de la celda) . Los fármacos y los lavados intermedios fueron aplicados a través de una red lineal de tuberías de flujo (Drummond Microcaps, 2-µl, 64-mm de longitud) . Los compuestos son disu'eltos en dimetilsulfóxido (DMSO) para fabricar una solución en almacenamiento 30 mM, la cual se diluyó subsiguientemente en la solución externa para dar las concentraciones finales de 0.1-100 µM. A la concentración más elevada (1%), el DMSO inhibió el tamaño de la corriente de Na+ solo ligeramente. Las corrientes fueron registradas a temperatura ambiente (22-25 °C) , se filtró a 5 Hz con un filtro Bessel -de 8 polos, activo (Frequency Devices, Haverhill, MA) , se digitalizó a intervalos de 10-50 µs, y se almacenó utilizando la interconexión analógica/digital Digidata 1200 con el programa Pclamp6/Clampex (Axon Instruments) . La resistencia en serie se canceló típicamente por el ~75% cuando es necesario. La potencia inhibidora de los fármacos se evaluó midiendo las reducciones en la amplitud máxima de las corrientes de Na+ inducidas por las concentraciones crecientes de los compuestos probados. Las corrientes de Na+ se produjeron graduando el voltaje de la membrana desde los potenciales de retención sobre el intervalo de -100 mV hasta -50 mV, hasta un potencial del impulso de -10 mV. La duración del impulso de prueba fue de 5-10 mseg, repetido a una frecuencia de < 1 Hz. Las curvas de concentración-inhibición fueron ajustadas con la ecuación 1: I/ Icontrol = 1 ( 1 + ( [compuesto /IC50 ) Ec, en donde Icontroi es la corriente de Na+ máxima en la ausencia del antagonista, [compuesto] es la concentración del fármaco, e IC50 es la concentración del compuesto que produce la inhibición máxima intermedia.

Ensayo de Unión : La capacidad de los compuestos de la presente invención para modular ya sea el sitio 1 o el sitio 2 del canal de Na+ se determinó siguiendo los procedimientos descritos totalmente en Yasushi, J. Biol. Chem. 261:6149-6152 (1986) y Creveling, Mol. Pharmacol. 23:350-358 (1983), respectivamente. Las membranas del prosencéfalo de la rata fueron utilizadas como fuentes de las proteínas del canal del Na+. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cloruro de colina 130 µM a 37 °C durante 60 minutos de incubación con [3H] saxitoxina y [3H] batracotoxina como los radioligandos para el sitio 1 y el sitio 2, respectivamente. Los compuestos de la presente invención pueden ser probados para verificar la actividad anticonvulsiva in vivo después de la inyección iv, po o ip utilizando un número de pruebas anticonvulsivas en los ratones (modelo de acceso audiogénico en ratones DBA-2, accesos inducidos por pentilentetrazol en ratones, prueba de electrochoques máxima (MES) ) . Los compuestos pueden ser probados para verificar su actividad neuroprotectora después de la isquemia focal y global producida en ratas o gerbos de acuerdo con los procedimientos descritos en Buchan et al. (Stroke, Suppl. 148-152 (1993)) y Sheardown et al. (Eur. J. Pharmacol. 236:347-353 (1993)) y Graham et al. (J. Pharmacol. Exp.

Therap. 276:1-4 (1996) ) .

Los compuestos pueden ser probados para verificar su actividad neuroprotectora después de la lesión de la médula espinal traumática de acuerdo con los procedimientos descritos en Wrathall et. al. (Exp. Neurology 137:119-126 (1996)) e Iwasaki et. al. (J. Neuro Sci. 134:21-25 (1995) ) . Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en donde los compuestos de la presente invención están contenidos en una cantidad la cual es efectiva para lograr su propósito propuesto. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de las cantidades efectivas de cada componente están dentro de la experiencia de la técnica. Típicamente, los compuestos pueden ser administrados a los mamíferos, por ejemplo los seres humanos, oralmente a una dosis de '0.0025 hasta 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, por día del peso corporal del mamífero que es tratado contra la epilepsia, las enfermedades neurodegenerativas, como anestésicos, substancias antiarrítmicas, contra la depresión maniaca, y contra el dolor. Para la inyección intramuscular, la dosis es generalmente de manera aproximada de la mitad de la dosis oral.

En el método de tratamiento o prevención de la pérdida neuronal en la isquemia global y focal, el trauma del cerebro y de la médula espinal, la hipoxia, la hipoglicemia, el estado de epilepsia y la cirugía, el compuesto puede ser administrado por inyección intravenosa a una dosis de aproximadamente 0.025 hasta aproximadamente 10 mg/kg. La dosis oral unitaria puede comprender desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg, preferentemente de manera aproximada 0.1 hasta aproximadamente 10 mg del compuesto. La dosis unitaria puede ser administrada una o más veces diariamente como una o más tabletas conteniendo cada una desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10, convenientemente de manera aproximada 0.25 hasta 50 mg del compuesto o sus solvatos. Además de la administración del compuesto como una materia prima química, los compuestos de la invención pueden ser administrados como parte de una preparación farmacéutica que contiene los portadores aceptables farmacéuticamente que comprenden excipientes y auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones las cuales pueden ser utilizadas farmacéuticamente. De manera preferente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones las cuales pueden ser administradas oralmente y las cuales pueden ser utilizadas para el tipo preferido de administración, tales como las tabletas, grageas, y las cápsulas, y también las preparaciones las cuales pueden ser administradas rectalmente, tales como supositorios, así como las soluciones adecuadas para la administración por inyección u oralmente, contienen desde aproximadamente 0.01 hasta 99 por ciento, preferentemente desde aproximadamente 0.25 hasta 75 por ciento del (de los) compuesto (s) activo (s), junto con el excipiente. También están incluidos dentro del alcance de la presente invención las sales aceptables farmacéuticamente, no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición acida son formadas mezclando una solución de la 2-aminoacetamida particular de la presente invención con una solución de un ácido no tóxico aceptable farmacéuticamente tal como el ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, ácido dicloroacético, y semejantes. Las sales básicas son formadas mezclando una solución de la 2-aminoacetamida particular de la presente invención con una solución de una base no tóxica aceptable farmacéuticamente tales como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, el hidróxido de colina, el carbonato de sodio y semejantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas a cualquier animal que experimente los efectos benéficos de los compuestos de la invención. Los principales entre tales animales son los mamíferos, por ejemplo, los seres humanos, aunque la invención no está propuesta para estar así limitada. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas por cualesquiera medios que logren su propósito propuesto. Por ejemplo, la administración puede ser por las rutas parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, o bucal. Alternativa, o concurrentemente, la administración puede ser por la ruta oral. La dosificación administrada puede ser dependiente de la edad, la salud, y el peso del receptor o paciente, la clase del tratamiento concurrente, si es que existe alguno, la frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención son fabricadas de una manera la cual es conocida por sí misma, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado convencional, granular, fabricación de grageas, disolución, o liofilización. Por consiguiente, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas combinando el compuesto activo con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de los granulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener núcleos de tabletas o grageas. Los excipientes adecuados, en particular, son rellenadores tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o sucrosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, po ejemplo fosfato de tricalcio y fosfato de calcio e hidrógeno, así como aglutinantes tales como pasta de fécula, utilizando, por ejemplo, fécula de maíz, fécula de trigo, fécula de arroz, fécula de papa, gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio, y/o polivinil pirrolidona. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes tales como las féculas mencionadas anteriormente y también carboximetilo-fécula, polivinil pirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como el alginato de sodio. Los auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como el estearato de magnesio o el estearato de calcio, y/o el polietilenglicol. Los núcleos de grageas son provistos con recubrimientos adecuados los cuales, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, se pueden utilizar soluciones de sacáridos concentradas, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, las soluciones de las preparaciones de celulosa adecuadas tales como el ftalato de acetilcelulosa o el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, son utilizadas. Las materias colorantes o pigmentos pueden ser agregados a las tabletas o recubrimiento de las grageas, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar las combinaciones de las dosis del compuesto activo. Otras preparaciones farmacéuticas las cuales pueden ser utilizadas oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave hechas de gelatina, así como cápsulas selladas, suaves, de gelatina, y un pla'stificante tal como el glicerol o el sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los compuestos activos en la forma de granulos los cuales pueden ser mezclados con rellenadores tales como la lactosa, aglutinantes tales como féculas, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos son disueltos o suspendidos preferentemente en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, o parafina líquida. Además, se pueden agregar estabilizadores.

Las preparaciones farmacéuticas posibles las cuales pueden ser utilizadas rectalmente incluyen, por ejemplo, supositorios, los cuales consisten de una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible utilizar cápsulas rectales de gelatina las cuales consisten de una combinación de los compuestos activos con una base. Los materiales base posibles incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilen glicoles, o hidrocarburos de parafina. Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en la forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua' y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como las suspensiones de inyección aceitosa, apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o esteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilen glicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) . Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener substancias las cuales incrementan la viscosidad de la suspensión que incluyen, por ejemplo carboximetil celulosa, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, del método y las composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros encontrados normalmente en terapia clínica y las cuales son obvias para aquellos expertos en la técnica están dentro del espíritu y alcance de la invención.

Ejemplo 1 1- [4- (4-Fluoro enoxi)bencil] semicarbazida Una mezcla de la 4- (4-fluorofenoxi )benzaldehido semicarbazona (100 mg, 0.37 mmoles) y 5% de Pd/C (45 mg) en 15 ml de MeOH se hidrogenó a 1 atm de hidrógeno toda la noche. El catalizador se removió por filtración al vacío sobre celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto crudo el cual se purificó por cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo/MeOH 19:1 con algunas gotas de TEA por 100 ml de la mezcla del solvente para dar 30 mg (38%) del compuesto del título como un polvo blanco: RMN X (DMSO-d6) 3.74 (S, 2H) , 4.97 (sa, 1H), 5.79 (sa, 2H) , 6.91 (d, 2H) , 7.00-7.04 (m, 3H) , 7.17-7.23 (m, 2H), 7.34 (d, 2H) .

Ejemplo 2 1- [4- (4-Fluorofenoxi)bencil] -2-metilsemicarbazida Una mezcla de la 4- (4-fluorofenoxi )benzaldehido-2' -metil semicarbazona (103 mg, 0.36 mmoles) y 5% de Pd/C (45 mg) en 15 ml de MeOH se hidrogena a 1 atm de hidrógeno toda la noche. El catalizador se removió por filtración al vacío sobre Celite y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar 101 mg (97%) del compuesto del título como un sólido blanco: RMN R1 (DMSO-d6) 2.91 (s, 3H) , 3.79 (d, 2H), 4.50 (t, 1H), 5.94 (sa, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.20 (t, 2H) , 7.37 (d, 2H) .

Las siguientes semicarbazidas se prepararon a partir de las semicarbazonas correspondientes utilizando un procedimiento similar: 1- [4- (cicloheptiloxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (ciclohexilmetoxi) bencil] semicarbazida; 1- [3-fluoro-4- (4-fluorofenoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (5-indanoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (3, 4-metilendioxifenoxi) bencil] semicarbazida; 1- [3- (3-metilfenoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (trifluorometil) bencil] -2-semicarbazida; 1- [3-fluoro-4- (4-fluorofenoxi)bencil] -2-metil- semicarbazida; 1- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftoxi) bencil] - semicarbazida; 1- [3-fluoro-4- (4-fluorofenoxi) -1-feniletil] - semicarbazida; 1- [4- (3, -difluorofenoxi) bencil] -2-metilsemicarbazida; 1- [4- (3, 5-difluorofenoxi) encil] semicarbazida; 1- [4- (bencil) bencil] semicarbazida; 1- [4- (3, 4-metilendioxifenoxi)bencil] -2- meti1semicarbazida; 1- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftoxi) bencil] -2- metilsemicarbazida; 1- [3-fluoro-4- (5-indanoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (exo-2-norbornoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (exo-2-norbornoxi) bencil] -2-metilsemicarbazida; 1- [3-cloro-4- (4-fluorofenoxi)bencil] semicarbazida; 1- [3-cloro-4- (4-fluorofenoxi) encil] -2- metilsemicarbazida; 1- [4- (fenoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (fenoxi ) bencil] -2' - etilsemicarbazida; 1- [3- [4- (2-butil) fenoxi) bencil] semicarbazida; Las siguientes semicarbazidas pueden ser preparadas a partir de las semicarbazonas correspondientes utilizando un procedimiento similar: 1- [4- (ciclohexiloxi) bencil] semicarbazida; 1- [3- (4-metilfenoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (3, 4-difluorofenoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (2, 4-difluorofenoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (2, 4-difluorofenoxi) bencil] -2-metilsemicarbazida; 1- [4- (2-fuorobenciloxi) bencil] semicarbazida.

Ejemplo 3 1- [4- (4-Fluorofenoxi)bencil] semicarbazida como anticonvulsi o La capacidad de la 1- [4- (4-fluorofenoxi) bencil] -semicarbazida para bloquear los accesos inducidos por electrochoques máximos (MES) se determinó por el siguiente procedimiento. Los accesos fueron inducidos por la aplicación de una corriente (50 mA, 60 impulsos/seg, 0.8 mseg de anchura del impulso, 1 seg de duración, D.C.) utilizando un dispositivo Ugo Basile ECT (modelo 7801) . Los ratones fueron limitados en su movimiento sujetando la piel de manera floja sobre su superficie dorsal y electrodos corneales recubiertos con una solución salada fueron mantenidos o retenidos ligeramente contra las dos córneas. Se aplicó corriente y se observó a los ratones durante un período de hasta 30 segundos para verificar la presentación de una respuesta extensora de la pata trasera, tónica. Un acceso tónico se definió como una extensión de la pata o garra trasera en exceso de 90 grados desde el plano del cuerpo. La 1- [4- (fluorofenoxi) bencil] semicarbazida se administró iv a los ratones 10 minutos antes del procedimiento de prueba. El compuesto exhibió protección contra MES con una ED50 (la dosis protectora al 50% de los animales) de 4.2 mg/kg. La 1- [3-fluoro-4- (4-fluorofenoxi) bencil] semicarbazida se probó po en los ratones y se encontró que tiene una ED50 de 3.2 mg/kg.

Ejemplo 4 Actividad de la 1- [4- (4-fluorofenoxi)bencil] -semicarbazida como un Bloqueador del Canal de Sodio La 1- [4- (4-fluorofenoxi) bencil] semicarbazida se probó en los ensayos electrofisiológicos y de unión descritos anteriormente y produjo la inhibición dependiente de la dosis de las células HEK-293 con corrientes registradas de sodio con compuertas de voltaje que expresan establemente los canales de sodio hSkMl. El efecto bloqueador de este compuesto sobre las corrientes de Na+ fue altamente sensible al voltaje de sujeción, indicando que la 1- [4- (4-fluorofenoxi) bencil] -semicarbazida se une a los canales de Na+ sensibles al voltaje en su estado inactivo y tiene una potencia débil hacia los canales de Na+ en su estado de reposo (Ragsdale et al., Mol. Pharmacol. 40:756-765 (1991); Kuo y Bean, Mol. Pharmacol. 46:716-725 (1994)). La constante de disociación antagonista aparente (Kd) de este compuesto para los canales de sodio inactivados es de ~7.5 µM. Habiéndose descrito ahora totalmente esta invención, se sobreentenderá por aquellos expertos en la técnica que esta misma puede ser efectuada dentro de un intervalo de condiciones, formulaciones y otros parámetros, amplio y ' equivalente, sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas aquí son incorporadas totalmente para referencia en su totalidad.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula I: o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, caracterizado porque: Ri y 2 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; R3, R4, R5 y Re son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo, o R3 y R son como se definieron anteriormente, y R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un heterociclo, incluyendo la piperidina, piperazina, morfolina; Ai y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o insaturado parcialmente o heterociclo saturado o insaturado parcialmente, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente; X es uno de O, S, NR7, CH2, C(0), NR7C(0), C(0)NR7, SO, S02 o un enlace covalente; en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; n es 0, 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2, o 3.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ai y A2 es fenilo substituido opcionalmente con hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o halógeno; y X es 0.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ai es fenilo substituido opcionalmente con hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o halógeno; y A2 es 3, 4-metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, indanilo o naftilo, substituido opcionalmente con hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o halógeno.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II: o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde: RÍA R2r R3 R4f Rs Re, X, n y m son como se definieron previamente con respecto a la Fórmula I; y R9, Rio, Rn, y Ri2 independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado parcialmente, heteroarilo, alquilo, alquenilo, ' alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o R9 y Rio o R11 y R12 son tomados junto con los átomos de carbono a los cuales los mismos están unidos para formar un carbociclo o heterociclo. Los ejemplos de los puentes formados por R9 y Rio o Rn y R12 tomados conjuntamente son -OCH20-, -OCF20-, -(CH2)3-, ~(CH2)4-, -OCH2CH20-, -CH2N(R?8)CH2-, -CH2CH2N (R18) CH2-, -CH2N(R?8)CH2CH2-, y -CH=CH-CH=CH-; en donde Ris es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; Ri3r R?4/ is, Ri6 y R17 independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado parcialmente, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, nitro, amino, ureido, ciano, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol; o uno de R13 y RH, o R14 y R15, o Ri5 y Ríe, o R16 y R?7 son tomados junto con los átomos de carbono a los cuales los mismos están unidos para formar un carbociclo o heterociclo. Los ejemplos de los puentes formados por Ri3 y R?4, o Ri4 y R?5, o Ri5 y R?6, o Ri6 y R7 tomados conjuntamente son -0CH20-, -OCF20-, ~(CH2)3-, -(CH2)4-, -0CH2CH20-, -CH2N(R?8)CH2-, -CH2CH2N(R18)CH2-, -CH2N (R18) CH2CH2-, y -CH=CH-CH=CH-; en donde R?8 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula III o la Fórmula IV: o una sal o fármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, caracterizado porque: R?-R6, R9-R12, Ri3-Ri7r n, m, Ai, A2 y X son como se definieron previamente con respecto a las Fórmulas I y II.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: A2 es un grupo de arilo o heteroarilo substituido opcionalmente que incluye piridilo, pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, naftilo, quinolilo, furanilo, y tiofenilo.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: Ai es un grupo de arilo o heteroarilo substituido opcionalmente que incluye piridilo, pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, naftilo, quinolilo, furanilo, y tiofenilo.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula V o la Fórmula VI: o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, caracterizado porque: Ri-Re, RT-RI.?/' Ri3~Ri7 n, m y X son como se definieron previamente con respecto a las Fórmulas I y II; y Bi es un carbociclo saturado o insaturado parcialmente, substituido opcionalmente o heterociclo saturado o insaturado parcialmente, substituido opcionalmente; y B2 es un carbociclo saturado o insaturado parcialmente, substituido opcionalmente o heterociclo saturado o insaturado parcialmente, substituido opcionalmente .

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Bi es ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque B2 es ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, tetrahidrofuranilo tetrahidropiranilo, pirrolidinilo o piperidinilo.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es la: 1- (4-fenoxibencil) semicarbazida; 1- (4- (4-fluorofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-clorofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-bromofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-metoxifenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-trifluorometilfenoxi) bencil) - semicarbazida; 1- 4- (4-metilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- 4- (3, 4-difluorofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- 4- (4-cloro-2-fluorofenoxi) bencil) - semicarbazida; 1- 4- (4-nitrofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- 4- (3-metilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- 4- (4-t-butilfenoxi)bencil) semicarbazida; 1- 4- (4-propilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- 4- (4-s-butilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- 4- (3, 4-metilendioxifenoxi) bencil) - semicarbazida; 1- 4-ciclohexiloxibencil) semicarbazida; 1- 4-cicloheptiloxibencil) semicarbazida; 1- 4- (5-indaniloxi)bencil) semicarbazida; 1- 4- (6-quinoliniloxi)be?cil) semicarbazida; 1- 4- (4-fluorofenoxi) -3-fluorobencil) - semicarbazida; 1- 4- (tetrahidropiraniloxi) bencil) semicarbazida; 1- 4- (4-fluorofenoxi)bencil-4-metilsemicarbazida; 1- 4- (4-fluorofenoxi) bencil) -2-metil- semicarbazida; 1- (4-trifluorometil) bencil] -2' -metil-semicarbazida; 1- 3- (4-metilfenoxi) encil) semicarbazida; 1- [ (4-ciclohexilmetoxi) bencil] semicarbazida; 1- [3-fluoro-4- (4-fluorofenoxi)bencil] - semicarbazida; 1- [3-fluoro-4- (4-fluorofenoxi) bencil] -2' -metil- semicarbazida; 1- [4- (5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftoxi) bencil] - semicarbazida; 1- [3-fluoro-4- (4-fluorofenoxi) -1-feniletil] - semicarbazida; 10 1- [4- (3, 4-difluorofenoxi) bencil] -2- metilsemicarbazida; 1- [4- (3, 5-difluorofenoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (bencil) bencil] semicarbazida; 1- [4- (3, 4-metilendioxifenoxi) encil] -2- 15 metilsemicarbazida; l-[4-(5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftoxi) bencil] -2- metilsemicarbazida; 1- [3-fluoro-4- (5-indanoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (exo-2-norbornoxi) bencil] semicarbazida; 20 1- [4- (exo-2-norbornoxi) bencil] -2- metilsemicarbazida; 1- [3-cloro-4- (4-fluorofenoxi) bencil] - semicarbazida; 1- [3-cloro-4- (4-fluorofenoxi)bencil] -2- 25 metilsemicarbazida; 1- [4- (fenoxi) bencil] -2-metilsemicarbazida; y 1- [3- [4- (2-butil) fenoxi ) bencil] semicarbazida;

12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente .

13. Un método de tratamiento de un desorden en respuesta al bloqueo de los canales de sodio en un mamífero que padece de lo mismo, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que tenga la necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula I : o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde: Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo,_ haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; R3, R4, Rs y Rß son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo, o R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un heterociclo, incluyendo la piperidina, piperazina, morfolina; Ai y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o insaturado parcialmente o heterociclo saturado o insaturado parcialmente, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente; X es uno de 0, S, NR7, CH2, C(0), NR7C(0), C(0)NR7, SO, S02 o un enlace covalente; en donde R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; n es 0, 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2, o 3.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ai y A2 ambos son porciones de arilo substituidas opcionalmente.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: Ai y A2 son porciones de fenilo las cuales están substituidas opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo con C?-6, halógeno, hidroxi, alcoxi con C1-4 o trifluorometilo; Ri y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno o metilo; R5 y R6 independientemente son hidrógeno, alquilo con C1-6, o cicloalquilo con C3-7; y X es 0, CH2, o NH.

16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 1- ( 4-fenoxibencil ) semicarbazida; 1- (4- (4-fluorofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-clorofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-bromofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-metoxifenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-trifluorometilfenoxi) bencil) - semicarbazida; 1- (4- (4-metilf noxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (3, 4-difluorofenoxi ) bencil) semicarbazida; 1- (4- ( -cloro-2-fluorofenoxi) bencil) - semicarbazida; 1- (4- (4-nitrofenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (3-metilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-t-butilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-propilfenoxi)bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-s-butilfenoxi)bencil) semicarbazida; 1- (4- (3, 4-metilendioxifenoxi) bencil) - semicarbazida; 1- (4-ciclohexiloxibencil) semicarbazida; 1- (4-cicloheptiloxibencil) semicarbazida; 10 1- (4- (5-indaniloxi)bencil) semicarbazida; 1- (4- (6-quinoliniloxi)bencil) semicarbazida; 1- (4- (4-fluorofenoxi) -3-fluprobencil) - semicarbazida; 1- (4- (tetrahidropiraniloxi) bencil) semicarbazida; 15 1- (4- (4-fluorofenoxi ) bencil-4-metilsemicarbazida; 1- (4- (4-fluorofenoxi) bencil) -2-metil- semicarbazida; 1- (3-fluoro-4- (4-fluorofenoxi) bencil) - semicarbazida; 20 1- (3- (4-metilfenoxi) bencil) semicarbazida; 1- (4-trifluorometil) bencil) -2' -metil- semicarbazida; 1- [3-fluoro-4- (4-fluorofenoxi) bencil] -2-metil- semicarbazida; 25 1- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftoxi) bencil] - semicarbazida; 1- [3-fluoro-4- ( 4-fluorofenoxi ) -1-feniletil] - semicarbazida; 1- [4- (3, 4-difluorofenoxi)bencil] -2- metilsemicarbazida; 1- [4- (3, 5-difluorofenoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (bencil) bencil] semicarbazida; 1- [4- (3, 4-metilendioxifenoxi) bencil] -2- metilsemicarbazida; 1- [4- (5, 6,7, 8-tetrahidro-2-naftoxi) bencil] -2- metilsemicarbazida; 1- [3-fluoro-4- (5-indanoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (exo-2-norbornoxi) bencil] semicarbazida; 1- [4- (exo-2-norbornoxi) bencil] -2- metilsemicarbazida; 1- [3-cloro-4- (4-fluorofe?oxi) bencil] - semicarbazida; 1- [3-cloro-4- (4-fluorofenoxi) bencil] -2- metilsemicarbazida; 1- [4- (fenoxi) bencil] -2-metilsemicarbazida; 1- [4- (fenoxi) bencil] -2' -metilsemicarbazida; y 1- [3- [4- (2-butil) fenoxi) bencil] semicarbazida.

17. Un método para el tratamiento, prevención o mejoramiento de la pérdida neuronal a continuación de la isquemia global y focal; el tratamiento, prevención o mejoramiento de las condiciones neurodegenerativas; el tratamiento, la prevención o el mejoramiento del dolor; el tratamiento, la prevención o el mejoramiento de la depresión maniaca; la provisión de anestesia local; o el tratamiento de las arritmias, o el tratamiento de las convulsiones, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que tenga la necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula I: o una sal o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde: Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo, o R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un heterociclo, incluyendo la piperidina, piperazina, morfolina; Ai y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o insaturado parcialmente o heterociclo saturado o insaturado parcialmente, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente; X es uno de 0, S, NR7, CH2, C(0), NR7C(0), C(0)NR7, SO, S02 o un enlace covalente; en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; n es 0, 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2, o 3.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el método es para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento del dolor y el dolor es uno del dolor neuropático, el dolor quirúrgico o el dolor crónico.

19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: i y A2 son porciones de fenilo las cuales están substituidas opcionalmente por uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo con C?_6, halógeno, hidroxi, alcoxi con C?_4 o trifluorometilo; Ri y 2 son hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno o metilo; Rs y R6 independientemente son hidrógeno, alquilo con C1-6, o cicloalquilo con C3-7; y X es 0, CH2, o NH.

20. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: Ai es un grupo arilo substituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de fenilo y naftilo, y A2 es un grupo arilo o heteroarilo substituido opcionalmente, seleccionado del grupo que consiste de piridilo, pirimidinilo, 1, 3, 5-triazinilo, furanilo, tiofenilo, naftilo, quinolilo, 3, 4'-metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y quinoxalinilo.

21. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: Ai es un grupo arilo substituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de fenilo o naftilo, y A2 es un carbociclo o heterociclo substituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste de ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinílo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, ciclohexenílo, adamantilo, exo-norbornilo y ciclopentenilo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a las semicarbazidas substituidas representadas por la fórmula (I) o una sal o profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, en donde: Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; R3, R4, R5 y Re son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo, o R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, forman un heterociclo, incluyendo la piperidina, piperazina, morfolina; Ai y A2 son independientemente arilo, heteroarilo, carbociclo saturado o insaturado parcialmente o heterociclo saturado o insaturado parcialmente, cualquiera de los cuales está substituido opcionalmente; X es uno de O, S, NR7, CH2, C(O), NR7C(0), C(0)NR7, SO, S02 o un enlace covalente; en donde R7 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o carboxialquilo; n es 0, 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2, o 3. La invención también está dirigida al uso de las semicarbazidas substituidas para el tratamiento del daño neuronal a continuación de la isquemia global y focal, para el tratamiento o la prevención de las condiciones neurodegenerativas tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), y para el tratamiento, la prevención o el mejoramiento del dolor tanto agudo como crónico, como anticonvulsivos, y como depresivos antimaniacos, como agentes antimigraña, como anestésicos locales, como antiarrítmicos y para el tratamiento o la prevención de la neuropatía diabética.