MXPA00006575A - Compuestos azapoliciclicos condensados con arilo - Google Patents
Compuestos azapoliciclicos condensados con ariloInfo
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Abstract
Se reivindican compuestos de la fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1, R2, R3 y n se definen como en la memoria descriptiva, intermedios en la síntesis de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y procedimientos para usar tales compuestos en el tratamiento de trastornos neurológicos y psicológicos.
Description
COMPUESTOS AZAPOLICICL1COS CONDENSADOS CON ARILO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a compuestos azapolicíclicos condensados con arilo, como se define más específicamente por la fórmula I mostrada más adelante. Los compuestos de fórmula I se unen a sitios receptores específicos nicotínicos de acetilcolina presentes en las neuronas y son útiles para modular la función colinérgica. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación, la colitis ulcerosa, la pioderma gangrenosa y la enfermedad de Crohn), el síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, dsfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adiciones a la nicotina (y/o productos del tabaco), al alcohol, a las benzodiacepinas, a los barbituratos, a los opiáceos o a la cocaína), cefalalgias, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), trastorno obesivo-compulsivo, psicosis, Corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia menor o pequeño mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y Síndrome de Tourette. Los compuestos de esta invención también pueden usarse en combinación con un antidepresivo, tal como, por ejemplo, un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI), para tratar tanto la disminución cognitiva como la depresión asociada con AD, PD, apoplejía, Corea de Huntington o lesión traumática cerebral (TBI); en combinación con agonistas muscarínicos para estimular los receptores muscarínicos y nicotínícos centrales para el tratamiento, por ejemplo, de la ALS, disfunción cognitiva, disminución cognitiva relacionada con la edad, AD, PD, apoplejía, Corea de Huntington y TBI; en combinación con factores neurotróficos, tales como NGF para maximizar la activación colinérgica para el tratamiento, por ejemplo, de la ALS, la disfunción cognitiva, la disminución cognitiva relacionada con la edad, AD, PD, apoplejía, Corea de Huntington y TBI; o en combinación con agentes que ralentizan o detienen ia AD, tales como potenciadores de la cognición, inhibidores de la agregación amiloidea, inhibidores de secretasa, inhibidores de la quinasa tau, agentes antiinflamatorios neuronales y terapia con agentes semejantes a estrógenos. En la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 08/963,852 que se presentó el 4 de Noviembre de 1997, se mencionan otros compuestos que se unen a sitios receptores nicotínicos de las neuronas. La solicitud anterior pertenece al mismo propietario que la presente solicitud y se presenta aquí por referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a compuestos azapollicíclicos condensados con arilo de fórmula:
en la que: R1 es hidrógeno, alquilo (C?-C6), alquenilo (C3-Ce) no conjugado, bencilo, XC(=O)R13 o -CH2CH2-O-alquilo (d-C4); R2 y R3 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquenilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxi, nitro, amino, halo, ciano, -SOq-alquilo (C?-C6), donde q es cero, uno o dos, alquilamino (C?-C6)-, [alquil (C,-C6)]2amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O) R13, aril-alquilo (Co-C3)- o aril-alquil (C0-C3)-O-, donde dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquilo (C0-C3)- o heteroaril-alquil (C0-C3)-O-, donde dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y X2- alquilo(C0-C6)- y X2alcoxi(C?-C6)-alquilo(C0-Ce), donde X2 está ausente o X2 es alquilamino(C?-C6)- o [alquil(C?- y donde las porciones alquilo(Co-C6)- o alcoxi(C?-C6)-alquilo(C0-C6)- de dicho X2- alquilo(C0-C6)- y X2alcoxi(C?-C6)-alquilo(Co-C6)- contiene al menos un átomo de carbono, y donde de uno a tres de los átomos de carbono de dichas porciones alquilo(C0-C6)- o alcoxi(C?-C6)-alquilo(Co-C6)- puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualesquiera de tales heteroátomos tienen que estar separados por al menos dos átomos de carbono, y donde cualquiera de las porciones alquilo de dichos alquilo(C0-C6.- o alcoxi(C-?-C6)-alqu¡lo(C0-C6)-puede estar opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, y donde uno de los átomos de carbono de cada uno de las porciones alquilo de dicho aril-alquilo(Co-C3) y dicho heteroarilo-alquilo(Co-C3) puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo(C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, halo (por ejemplo cloro, fluoro, bromo o yodo), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, nitro, ciano, amino alquilaminoíCi-Cß), [alquil(C?-C6)]2amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13; o R2 y R3, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o un anillo carbocíclico bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o ¡nsaturado, donde de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos, y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos, que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula I, pueden reemplazarse opcionalmente e independientemente por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes en el caso de los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes en el caso de los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, entre alquilo(Co-C6)- o alcoxi(C?-C6)-alquilo(Co-C6)-, donde el número total de átomos de carbono no excede de seis y donde cualquiera de las porciones alquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno a siete átomos de flúor, nitro, oxo, ciano, halo, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, amino, alquilaminoíC Cß)-, [alquil(C?-C6)]2amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13; cada uno de R4, R5, R6, R7, R8 y R13 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo(C?-C6), o R5 y R6, o R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperizina, -N-alquil(C?-C6)piperizina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina, donde el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona; y cada X es, independientemente, alquileno(C?-C6);
con la condición de que: (a) al menos uno de R1, R2 y R3 tiene que ser distinto de hidrógeno, y (b) cuando R2 y R3 son hidrógeno, R1 no puede ser hidrógeno, alquilo(C?-C6) o alquenilo(C3-C6) no conjugado; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Son ejemplos de grupos heteroarilo que pueden ser cada uno de R2 y R3, los siguientes: tienilo, oxazoilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolilo y los siguientes grupos:
donde uno de R9 y R18 es hidrógeno o alquilo (C-?-C6), y el otro es un enlace al anillo de benceno de fórmula I. Son ejemplos de compuestos esta invención los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R2 y R3, junto con el anillo de benceno de fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado entre los siguientes:
donde R10 y R17 se seleccionan, independientemente, entre alquilo(Co-C6)- y alcox¡(C?-C6)-alquilo(Co-C6)-, donde el número total de átomos de carbono no excede de seis y donde cualquiera de las porciones alquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno a siete átomos de flúor, nitro, ciano, halo, amino, alquilamino (d-Ce), [alqui^d-Ce^amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, fenilo y heteroarilo monocíclico, donde dicho heteroarilo se define como R2 y R3 en la definición de los compuestos de la fórmula I indicada anteriormente. Otras modalidades de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en la que R2 y R3, junto con el anillo de benceno de fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclico seleccionado entre los siguientes:
donde R10 y R17 se definen como se ha indicado anteriormente y m es cero, uno o dos, y donde uno de los átomos de carbono del anillo A puede reemplazarse opcionalmente con oxígeno o -N-alquilo (C -C6). Otras modalidades de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que ni R2 ni R3 están unidos al anillo de benceno de fórmula I mediante un átomo de oxígeno. Otras modalidades de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R2 y R3 no forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclico junto con el anillo de benceno de fórmula I. Otras modalidades de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula I, en la que uno o ambos de R2 y R3 es -C(=O)R13, donde R13 es alquilo(C?-C6). Modalidades adicionales de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula I, en la que uno o ambos de R2 y R3 es -C(=O)R13, donde R13 es alquilo(C?-C6) o alquilo(C?-C3) sustituido opcionalmente con de uno a siete átomos de flúor. Otras modalidades se refieren a compuestos de la fórmula l, en la que uno de R2 y R3 es CF3, flúor, ciano o C2Fs- Otras modalidades de esta invención se refieren a compuestos de la fórmula I en la que R1 no es metilo. Son ejemplos de compuestos específicos de la fórmula I los siguientes: clorhidrato de 6-metil-5,7-dioxo-6,13-diazatetraciclo
[9.3.1.02 10.04'8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo
[9.3.1.02'10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 5,7-dimet¡l-6-oxo-5,7,13-triazatetraciclo
[9.3.1.02-10.04,8]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
clorhidrato de 5,7-dioxo-6,13-diazatetraciclo
[9.3.1.02 10.04'8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 5-oxo-6,13-diazatetraciclo
[9.3.1.02'10.04 8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 6-oxo-5,7,13-diazatetraciclo
[9.3.1.02'10.04 8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 4,5-difluoro-10-aza-triciclo [6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; clorhidrato de 5-fluoro-10-aza-triciclo [6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo; clorhidrato de 4-etinil-5-fluoro-10-aza-tr¡ciclo [6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno; clorhidrato de 5-etinil-10-aza-triciclo [6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo; clorhidrato de 5-cloro-10-aza-triciclo [6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo; clorhidrato de 4-etinil-5-cloro-10-aza-triciclo [6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; clorhidrato de 5-oxa-7-metil-6-oxo-7,13-diazatetraciclo [9.3.1.02 10.04'8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 4-fluoro-5-trifluorometil-10-aza-tr¡ciclo
[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno;
clorhidrato de 4-cloro-5-trifluorometil-10-aza-triciclo
[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno; clorhidrato de 5-trifluorometil-10-aza-triciclo [6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbon¡trilo; clorhidrato de 4-etin¡l-5-trifluorometil-10-aza-triciclo
[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno; clorhidrato de 6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciclo
[9.3.1.02'10.048]pentadeca-2(10),3,8-tr¡eno; clorh id rato de 7-d i metila m ino-5-tia-5-d ioxa-6 , 13-d iazatetraciclo [9.3.1.02,10.04 8]pentadeca-2(10),3,8-trieno; clorhidrato de 6,7-dioxa-5,8,14-triazatetraciclo
[10.3.1.02'11.04 9]hexadeca-2(11 ),3, 9-trieno;
y clorhidrato de 5,8-dimetil-6,7-dioxa-5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.02'11.0 ,9]hexadeca-2(1 1 ),3,9-trieno. Esta invención también se refiere a compuestos de la fórmula
en la que P es hidrógeno, metilo, COOR16, donde R16 es alquilo (C-i-Cß), alilo,
2,2,2-tricloroetilo o alquilo (C?-C6); -C(=O)NR5R6, donde R5 y R6 se definen como en la fórmula I anterior; -C(=O)H, -C(=O)-alquiio (C?-C6), donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituida con 1 a 3 átomos de halo, preferiblemente con 1 a 3 átomos de flúor o de cloro; bencilo o t-butoxicarbonilo (t-Boc); y R14 y R15 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; -C(=O)-alquilo (C-i-Cß), ciano, hidroxi, nitro, amino, -O-alquilo (C?-C6) o halo; con la condición de que R14 y R15 no pueden ser los dos hidrógeno cuando P es hidrógeno, alquilo(C?-C6) o alquenilo(C3-C6) no conjugado. Tales compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula I. La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula:
en la que R2 y R3 se definieron arriba; y P' es COOR16, donde R16 es alilo, 2,2,2-tricIoroetilo o alquilo (C?-C6); -C(=O)NR5R6, donde R5 y R6 se definen como en la reivindicación 2; -C(=O)H, -C(=O)-alquilo (C-i-Cß), donde la porción alquilo puede estar opcionalmente sustituida con 1 a 3 átomos de halo, preferiblemente con 1 a 3 átomos de flúor o de cloro; bencilo o t-butoxicarbonilo (t-Boc). A menos que se indique otra cosa, el término "halo", según se usa en este documento, incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique otras cosa, el término "alquilo", según se usa en este documento, incluye porciones alquilo lineales, ramificadas o cíclicas y puede incluir porciones alquilo lineales y cíclicas, así como porciones ramificadas y cíclicas. El término "alcoxi", según se usa en este documento, significa
"alquil-O", donde "alquilo" se define como se ha indicado anteriormente. El término "alquileno", según se usa en este documento, significa un radical alquilo que tiene dos sitios de unión disponibles (es decir, -alquilo-), donde "alquilo" se define como se ha indicado anteriormente. A menos que se indique otra cosa, el término "uno o más sustituyentes", según se usa en este documento, se refiere a un número de uno al número máximo de sustituyentes posibles basándose en el número de sitios de unión disponibles. El término "tratamiento", según se usa en este documento, se refiere a la inversión, alivio, inhibición del progreso de, o prevención del trastorno o afección al que se aplica tal término, o de uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", según se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, según se define "tratamiento" en el párrafo inmediatamente anterior. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, así como mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. La presente invención también se refiere a todas las formas radiomarcadas de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos radiomarcados preferidos de fórmula I son aquellos en los que los radiomarcadores se seleccionan entre 3H, 11C, 14C, 8F, 123l y 125l. Tales compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión tanto en animales como en el ser humano. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para uso en la reducción de la adicción a la nicotina o para ayudar a dejar o reducir el uso de tabaco en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en la reducción de la adicción a la nicotina o para ayudar a dejar o reducir el uso del tabaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento para reducir la adicción a la nicotina o para ayudar o dejar o reducir el uso del tabaco en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para reducir la adicción a la nicotina o para ayudar a dejar o reducir el uso del tabaco.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionada entre la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación, la colitis ulcerosa, la pioderma gangrenosa y la enfermedad de Crohn), el síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos de sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardiacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adiciones a la nicotina (y/o a productos del tabaco), al alcohol, a las benzodiacepinas, a los barbituratos, a los opiáceos o a la cocaína), cefalalgias, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), psicosis, Corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia menor o pequeño mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende administrar un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación, la colitis ulcerosa, la pioderma gangrenosa y la enfermedad de Crohn), el síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias, cardíacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo dependencias o adicciones a la nicotina (y/o a productos del tabaco), al alcohol, a las benzodiacepinas, a los barbituratos, a los opiáceos o a la cocaína), cefalalgias, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), psicosis, Corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia menor o pequeño mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para reducir la adicción a la nicotina o para ayudar a dejar o reducir el uso del tabaco en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para reducir la adicción a la nicotina o para ayudar a dejar o a reducir el uso del tabaco. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación, la colitis ulcerosa, la pioderma gangrenosa y la enfermedad de Crohn), el síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o a productos del tabaco), al alcohol, a las benzodiacepinas, a los barbituratos, a los opiáceos o a la cocaína), cefalalgias, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), psicosis, Corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia menor o pequeño mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y Síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del trastorno o afección. Esta invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Son ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, las sales del ácido clorhídrico, del ácido p-toluenosulfónico, del ácido fumárico, del ácido cítrico, del ácido succínico, del ácido salicílico, del ácido oxálico, del ácido bromhídrico, del ácido fosfórico, del ácido metanosulfónico, del ácido tartárico, del malato, del ácido di-p-toluoil tartárico y del ácido mandélico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Excepto cuando se indique otra cosa, de R1 a R18, m, P y la fórmula estructural I de los esquemas de reacción y de la discusión que se muestran a continuación, se definen como se ha indicado anateriormente.
ESQUEMA 1
IB
ESQUEMA 2
ESQUEMA 2 (continuación)
ESQUEMA 3
IB ESQUEMA 4
ESQUEMA 5
ESQUEMA 6 10
ESQUEMA 6 (continuación)
ESQUEMA 7
(anillo A = presente o (anillo A = presente o ausente) ausente) XII XIII
/
(anillo A = presente o ausente) XIIIA
(anillo A = presente o ausente) XIV
IG: (R2 y R3 forman el anillo A) lll: (anillo A = ausente ESQUEMA 8
XV XVI XVII F o alcoxi (C1-C6)) XIX XVIII
XXI ESQUEMA 9
IL
ESQUEMA 10
IQ Los esquemas 1-10 ilustran procedimientos para la síntesis de ompuestos de la fórmula I.
Haciendo referencia al esquema 1 , el material de partida de fórmula lll se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético en presencia de piridina, para formar el compuesto de fórmula IV. Esta reacción típicamente se realiza en cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente. El compuesto de fórmula IV después se convierte en el derivado dinitro de fórmula NA por el siguiente procedimiento. El compuesto de fórmula
IV se añade a una mezcla de 4 o más equivalentes de ácido trifluorometanosulfónico (CF3SO2OH) y 2 a 3 equivalentes de ácido nítrico, en un disolvente hidrocarbonado clorado tal como cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno. Se deja que la mezcla resultante reaccione durante aproximadamente 5 a 24 horas. Las dos reacciones anteriores generalmente se realizan a una temperatura que varía entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 0°C, durante aproximadamente 2 horas, y después se deja calentar a la temperatura ambiente durante el tiempo restante. La reducción del compuesto de fórmula HA usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, produce el compuesto de fórmula IIB. Esta reducción puede realizarse, por ejemplo, usando hidrógeno y un catalizador de paladio, tal como hidróxido de paladio, y realizando la reacción en metanol a aproximadamente la temperatura ambiente. Haciendo referencia al esquema 2, el compuesto de fórmula HA se convierte en el correspondiente compuesto en el que el grupo protector trifluoroacetilo se reemplaza por un grupo protector t-Boc (VIA) mediante la reacción primero con un hidróxido o carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (o amonio) y después la reacción del producto aislado de la reacción anterior con dicarbonato de di-t-butilo. La reacción con el hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo (o amonio) generalmente se lleva a cabo en un alcohol acuoso, dioxano o tetrahidrofurano (THF) a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 70°C, preferiblemente a aproximadamente 70°C, durante aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. La reacción de la amina aislada desprotegida o de una sal de adición de ácidos de tal amina, procedente de la reacción anterior, con dicarbonato de di-t-butilo preferiblemente se realiza en un disolvente tal como THF, dioxano o cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente. Esta reacción puede realizarse en presencia o en ausencia de una base. Cuando el reactivo es una sal de la amina, se prefiere el uso de una base. El compuesto resultante de fórmula VIA puede convertirse en el correspondiente derivado diamino de fórmula VIB usando el procedimiento descrito anteriormente para convertir el compuesto dinitro de fórmula HA en el correspondiente compuesto diamino de fórmula IIB: La conversión del compuesto de fórmula VI B en el compuesto deseado de fórmula Vil puede realizarse mediante la reacción del compuesto de fórmula VIB con un compuesto de la fórmula XXIIA en la que R10 es hidrógeno, alquilo (C-pCe) opcionalmente sustituido con uno o siete átomos de flúor, aril-alquilo (Co-C3) donde dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, o heteroaril-alquilo (C0-C3) donde dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C1-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor y ciano. El disolvente preferido para esta reacción es una mezcla 10:1 de etanol:ácido acético. La temperatura de reacción puede variar entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 100°C. Preferiblemente, es de aproximadamente 60°C. Otros disolventes apropiados incluyen ácido acético, etanol e isopropanol. Segelstein et al.. Tetrahedron Lett., 1993 34, 1897, describen procedimientos alternativos para preparar compuestos de la fórmula Vil y el compuesto de la fórmula VIB. La eliminación del grupo protector t-Boc del compuesto de fórmula Vil produce el correspondiente compuesto de fórmula I A. El grupo protector puede retirarse usando procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula Vil puede tratarse con un ácido anhidro, tal como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido metanosulfónico o el ácido trifluoroacético, preferiblemente el ácido clorhídrico en acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 70°C, durante aproximadamente una a 24 horas. El compuesto de fórmula Vil puede convertirse en el correspondiente compuesto de fórmula IB, haciéndolo reaccionar con un compuesto de la fórmula R17Z, donde R17 se define como se ha definido R10 anteriormente y Z es un grupo saliente, tal como halo o sulfonato (por ejemplo, cloro, bromo, mesilato o tosilato), en presencia de una base tal como un hidruro, hidróxido o carbonato de metal alcalino, preferiblemente hidróxido potásico, en un disolvente polar tal como agua, dimetiisulfóxido (DMSO), THF o DMF, preferiblemente una mezcla de DMSO y agua, y después retirando el grupo protector como se ha descrito anteriormente. La reacción con R17Z generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 50°C, durante aproximadamente 5 horas. El esquema 3 ilustra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de la fórmula IB a partir del compuesto de la fórmula VIA. Este procedimiento es el procedimiento preferido para fabricar compuestos de la fórmula IB donde R17 es un grupo voluminoso, tal como un grupo que contiene arilo o heteroarilo, o cuando R17 no puede unirse, como se ilustra en el esquema 2, mediante procedimientos de alquilación o sustitución de arilo. Haciendo referencia al esquema 3, el compuesto de fórmula VIA se hace reaccionar con el compuesto apropiado de fórmula R17NH2 en un disolvente polar tal como THF, DMF o DMSO, preferiblemente THF, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente cuatro a dieciocho horas. El compuesto resultante de fórmula XXIII después se convierte en el correspondiente compuesto de la fórmula XXIV mediante reducción del grupo nitro a un grupo amino, usando procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica. Tales procedimientos se han mencionado anteriormente para la conversión de los compuestos de la fórmula HA en un compuesto de la fórmula IIB en el esquema 1 y se han ejemplificado en los ejemplos experimentales 12B y 18B. Después puede realizarse el cierre del anillo de imidazol para formar el correspondiente compuesto de fórmula XXV, mediante la reacción del compuesto de fórmula XXIV de la reacción anterior con un compuesto de la fórmula
XXIIA en la que R10 se define como se ha indicado anteriormente, según se ha descrito anteriormente para convertir los compuestos de la fórmula VI B en los de la fórmula Vil. La eliminación del grupo protector del compuesto de fórmula XXV produce el correspondiente compuesto de fórmula IB. Esto puede realizarse usando procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente para formar compuestos de la fórmula IA a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula Vil. El esquema 4 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula IC, en la que R10 y R17 son como se han definido anteriormente.
Haciendo referencia al esquema 4, el compuesto de fórmula VIB se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
(aducto de adición de bisulfito sódico y etano diona) en agua u otro disolvente polar, tal como THF, DMF o DMSO, preferiblemente una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua tal como THF, durante aproximadamente una a cuatro horas. La temperatura de reacción puede variar entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 100°C, y preferiblemente es aproximadamente la temperatura de reflujo. Como alternativa, el compuesto de fórmula VIB puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula (doble reacción de condensación) en un disolvente polar tal como THF, agua o ácido acético, preferiblemente una mezcla de agua y THF. Esta relación típicamente se realiza a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente dos a cuatro horas. Después puede formarse la quinoxolina deseada de fórmula IC desprotegiendo el compuesto formado en cualquiera de las reacciones anteriores, usando el procedimiento descrito anteriormente para convertir un compuesto de la fórmula Vil en uno de la fórmula IA. El esquema 5 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I en la que R2 y R3, junto con el anillo de benceno al que están unidos, forman un sistema de anillo de benzoxazol. Tal como compuestos, en el que R1 es hidrógeno, se representa en el esquema 5 como el compuesto químico de fórmula IE. Haciendo referencia al esquema 5, el compuesto de fórmula XXII, en el que Y es nitro, halo, trifluorometanosulfonato o una sal de diazonio, se hace reaccionar con acetato de potasio u otro carboxilato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, en un disolvente tal como dimetiisulfóxido (DMSO), DMF o acetonitrilo, preferiblemente DMSO. Generalmente, se deja que esta reacción proceda durante aproximadamente 12-24 horas. Las temperaturas de reacción apropiadas varían entre aproximadamente 70°C y aproximadamente 140°C. Se prefiere una temperatura de aproximadamente 100°C. La reacción anterior produce el compuesto de fórmula VIH, que después puede convertirse en el compuesto deseado que tiene la fórmula IE por el siguiente procedimiento. En primer lugar, el compuesto de fórmula VIH se reduce mediante la reacción con hidrógeno y un catalizador de paladio o platino, tal como hidróxido de paladio en metanol, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, para formar el correspondiente derivado amino. El producto de esta reacción después se hace reaccionar con un cloruro de ácido de la fórmula R10COCI o un anhídrido de ácido de la fórmula (R10CO)2O, en la que R10 es alquilo (C?-C6), o con un compuesto de la fórmula R10C(OC2H5)3, en un disolvente inerte apropiado tal como decalina, clororbenceno o xilenos. Se prefiere una mezcla de xilenos. Esta reacción típicamente se realiza a una temperatura de aproximadamente 120-150°C, preferiblemente a aproximadamente 140°C. Cuando se usa R10COCI como reactivo, se prefiere añadir una cantidad estequiométrica de trietilamina (TEA) u otra base de amina terciaria orgánica y una cantidad catalítica de ácido piridinio p-toluenosulfónico o p-toluenosulfonato de piridinio (PPT) a la mezcla de reacción. Cuando se usa R10C(OC2H5)3 como reactivo, es preferible añadir una cantidad catalítica de PPT a la mezcla de reacción. La eliminación del grupo protector del nitrógeno trifluoroacetilo produce el compuesto deseado de la fórmula IE. Esto puede realizarse usando procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto protegido con un alcanol inferior y un hidróxido o carbonato acuoso de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (o de amonio), carbonato sódico acuoso, a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente 70°C, durante aproximadamente dos a seis horas. El esquema 6 ilustra la preparación de compuestos de la formula
I en la que R1 es hidrógeno y R2 y R3, junto con el anillo de benceno al que están unidos, forman un sistema de anillo de benzotiazol. Haciendo referencia al esquema 6, el compuesto de fórmula lll se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético para formar el correspondiente compuesto en el que el nitrógeno del anillo está protegido por un grupo trifluoroacético y el compuesto con el nitrógeno protegido resultante se hace reaccionar después con dos equivalentes de anhídrido trifluorometanosulfónico y un equivalente de ácido nítrico para formar el correspondiente compuesto de fórmula IX, donde hay un solo sustituyente nitro sobre el anillo de benceno. La reacción con ácido trifluoroacético típicamente se realiza en presencia de piridina. Las dos reacciones anteriores, típicamente se realizan en un disolvente inerte a la reacción, tal como un disolvente hidrocarbonato clorado, preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente.
La transformación anterior también puede realizarse usando otros procedimientos de nitración conocidos para los especialistas en la técnica. La reducción del grupo nitro para dar un grupo amina, puede realizarse como se ha descrito anteriormente para proporcionar un compuesto de la fórmula IX'. El compuesto de la fórmula IX' después se hace reaccionar con un haluro o anhídrido de ácido carboxílico de la fórmula R10COX o (R10CO)2O en la que X es halo y R10 es hidrógeno o alquilo (C?-C6), y piridina, TEA u otra base de amina terciaria, para formar un compuesto de la fórmula X, que después puede convertirse en el compuesto deseado que tiene la fórmula XI mediante la reacción del mismo con el reactivo de Lawesson que se representa a continuación.
La reacción con R10COX, donde X es halo, o con (R10CO)2O, generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción con reactivo de Lawesson generalmente se realiza en un disolvente inerte a la reacción, tal como benceno o tolueno, preferiblemente tolueno, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. El cierre del anillo de benzotiazol y la desprotección del nitrógeno para formar el compuesto deseado de fórmula IF puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XI con ferricianuro de potasio e hidróxido sódico, en una mezcla de agua y metanol (NaOH/H2O/CH3OH), a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 1.5 horas. El esquema 7 ilustra un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula lll, que se usa como material de partida para el proceso del esquema 1 , o un compuesto de la fórmula IG, en la que R2 y R3 forman un anillo (marcado con la letra "A" en el esquema), como se ha definido anteriormente en la definición de los compuestos de la fórmula I. Haciendo referencia al esquema 7, el compuesto de fórmula XII, en la que X1 y X2 se seleccionan, independientemente, entre cloro, fluoro, bromo y yodo, pero en el que al menos uno de X1 y X2 es Br" o I", se hace reaccionar con ciclopentadieno en presencia de metal magnesio, en THF, dioxano u otro disolvente etéreo, a una temperatura de aproximadamente 100°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, para formar un compuesto de la fórmula XIII. La reacción del compuesto resultante de fórmula XIII con N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) y tetróxido de osmio en acetona a aproximadamente la temperatura ambiente, produce el correspondiente compuesto de la fórmula XI 11 A. El compuesto que tiene la fórmula XI HA después se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula XIV usando el siguiente procedimiento. En primer lugar, el compuesto de fórmula XI HA se hace reaccionar con peryodato sódico en una mezcla de un hidrocarburo clorado, preferiblemente dicloroetano (DCE) y agua, o con tetraacetato de plomo en un disolvente hidrocarbonato clorado, a una temperatura de aproximadamente
0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, para generar un intermedio dialdehído o glical. El producto de esta reacción después se hace reaccionar con bencilamina y triacetoxiborohidruro sódico en un disolvente hidrocarbonado clorado a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, para formar el compuesto deseado de fórmula XIV. La eliminación del grupo bencilo del compuesto de fórmula XIV produce el compuesto de fórmula lll (cuando el anillo A está ausente) o IG (cuando el anillo A está presente). Esto puede realizarse usando procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar opcionalmente la base libre con un equivalente de ácido clorhídrico (para formar la correspondiente sal de adición de ácidos), seguido por hidrógeno e hidróxido de paladio en metanol a aproximadamente la temperatura ambiente.
En la etapa de aminación reductora descrita anteriormente y a lo largo de todo este documento, también puede usarse alternativas a la bencil amina, tales como amoniaco, hidroxilamina, alcoxiaminas, metilamina, alilamina y bencilaminas sustituidas (por ejemplo, difenilmetilamina y 2- y 4-alcoxi bencilaminas sustituidas). Pueden usarse en forma de bases libres o en forma de sus sales, preferiblemente sus sales acetato, y pueden retirarse posteriormente por los procedimientos descritos para cada uno por T. W. Greene y G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991 , John Wiley & Sons, Nueva York, NY. También puede usarse el procedimiento del esquema 7 para preparar compuestos de la fórmula I en la que R2 y R3 no forman un anillo y no son hidrógeno, reemplazando el material de partida de fórmula XII por el compuesto apropiado que tiene la fórmula
Los esquemas 8, 9 y 10 ilustran los procedimientos para preparar compuestos de la fórmula I en la que R1 es hidrógeno y R2 y R3 representan una diversidad de sustituyentes diferentes, como se ha definido anteriormente, pero no forman un anillo. El esquema 8 ilustra una variación del procedimiento mostrado en el esquema 7, que puede usarse para fabricar un compuesto idéntico al de fórmula lll, con la excepción de que el anillo de benceno está sustituido con un grupo fluoro o un grupo alcoxi (R18 en el esquema 8). Este compuesto se representa en el esquema 8 como la estructura química 1 H. Haciendo referencia al esquema 8, en el que, por ejemplo, R18 es F, se hace reaccionar
1 ,3-difluorobenceno con una base fuerte, tal como una dialquilamina de metal alcalino o un alquilo (o arilo) de metal alcalino en un disolvente etéreo, tal como éter etílico o THF, a una temperatura inferior a -50°C, seguido por inactivación con yodo o N-yodosuccinamida, para formar 1 ,3-difluoro-2-yodobenceno. El compuesto 1 ,3-difluoro-2-yodobenceno (de fórmula estructural XVI en el esquema 8) después se convierte en el compuesto de fórmula IH por una serie de reacciones (representadas en el esquema 8 como XVI?XVII?XVHI?XIX?IH) que son análogas a las de la serie de reacciones descrita anteriormente e ilustrada en el esquema 7 para convertir los compuestos de la fórmula XIII en los de la fórmula IG o lll. La conversión del compuesto de fórmula XVI en el compuesto de fórmula XVII también puede realizarse mediante el tratamiento de una mezcla del compuesto de fórmula XVI y ciclopentadieno con un reactivo de alquil litio, preferiblemente n-butil litio, en un disolvente hidrocarbonado inerte, tal como éter de petróleo o metil ciciohexano, a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0°C. El compuesto de fórmula IH después puede convertirse en el correspondiente derivado de nitrógeno protegido de fórmula XX usando los procedimientos descritos anteriormente, para sintetizar el compuesto de fórmula IV del esquema 1. La nitración del compuesto de fórmula XX usando el procedimiento descrito anteriormente para preparar el compuesto de fórmula IX del esquema 6, produce el compuesto de fórmula XXI en el que el anillo de benceno está sustituido con un grupo flúor y otro nitro o un grupo alcoxi y un grupo nitro. El compuesto de fórmula XXI puede usarse para fabricar una diversidad de compuestos de la fórmula I, en la que uno de R2 y
R3 es flúor, usando procedimientos que son bien conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, convirtiendo primero el grupo nitro en un grupo amino y convirtiendo el grupo amino en una diversidad de otros sustituyentes, como se ilustra en el esquema 10, y después eliminado el grupo protector de nitrógeno. El compuesto de fórmula XXI actúa como equivalente funcional regioisomérico de los compuestos que tienen fórmulas HA, VIA y XXII, ya que el átomo de flúor de fórmula XXI reacciona análogamente a los grupos nitro e y de las fórmulas HA, VIA y XXII y, por lo tanto, puede someterse a la misma serie de reacciones que se han descrito anteriormente para estos tres últimos compuestos, proporcionando un medio alternativo para preparar los productos de tales reacciones. Análogamente, el grupo alcoxi de fórmula XXI (R18=alcox¡) puede convertirse en un grupo hidroxilo antes o después de la introducción del grupo nitro, y después puede convertirse en productos isoméricos como se ha descrito anteriormente. Además, la sal trifluorometanosulfonato de tal derivado hidroxi puede actuar como un grupo Y como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula I en la que R2= -O-alquilo(CrC6), alquilo (C?-C6) o arilo, donde arilo se define como se ha indicado anteriormente en la definición de la fórmula I, y R3 es H o uno de los otros sustituyentes descritos anteriormente en la definición de la fórmula I, pueden prepararse como se ha descrito e ¡lustrado anteriormente en el esquema 8 reemplazando uno de los átomos de flúor del compuesto de fórmula XV o con
-O- alquilo (C-i-Cß), alquilo (C?-C6) o arilo, respectivamente. El esquema 9 ¡lustra procedimientos para preparar compuestos de la fórmula I en la que: (a) R1 es hidrógeno y R2 es R7R8NO2S-; (b) tanto R1 como R2 son cloro; y (c) R1 es hidrógeno y R2 es R13C(=O)-. Estos compuestos se denominan en el esquema 9, respectivamente, compuestos de las fórmulas IJ, IK e IL. Haciendo referencia al esquema 9, los compuestos de la fórmula IJ pueden preparase mediante la reacción del compuesto de fórmula IV con dos o más equivalentes de un ácido halosulfónico, preferiblemente ácido clorosulfónico, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción del derivado de ácido clorosulfónico así formado con una amina que tiene la fórmula R7R8NH, en la que R7 y R8 son como se han definido anteriormente, seguido por la eliminación del grupo protector de nitrógeno, produce el compuesto deseado que tiene la fórmula IJ. Los compuestos de la fórmula IK pueden prepararse mediante la reacción del compuesto de fórmula IV con tricloruro de yodo en un disolvente hidrocarbonado clorado, seguido por la eliminación del grupo protector de nitrógeno. La reacción con tricloruro de yodo típicamente se realiza a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, y preferiblemente se realiza a aproximadamente la temperatura ambiente. De una forma similar, los compuestos mono- o dibromados o mono-o diyodados análogos pueden preparase mediante la reacción del compuesto de IV con N-yodosuccinimida o N-bromosuccinimida en un disolvente de ácido trifluorometanosulfónico, seguido por la eliminación del grupo protector de nitrógeno como se ha descrito anteriormente. La reacción del compuesto de IV con un haluro de ácido de la fórmula R13COCI o con un anhídrido de ácido de la fórmula (R13CO)2O, con o sin un disolvente inerte a la reacción tal como un disolvente hidrocarbonado clorado, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, seguido por la desprotección de nitrógeno, produce el compuesto de fórmula IL. La reacción con el haluro de ácido o el anhídrido de ácido puede realizarse usando otros ácidos de Lewis conocidos u otros procedimientos de acilación de Friedel-Crafts que son conocidos en la técnica. Las reacciones descritas en este documento en las que NO2, - SO2NR7R8, -COR13, I, Br o Cl se ¡ntroducen en el compuesto de fórmula IV, como se representa en el esquema 9 y se ha descrito anteriormente, puede realizarse sobre cualquier compuesto análogo en el que R2 es hidrógeno, alquilo (C-i-Cß), halo, alcoxi (C?-C6) o -NHCONR7R8, produciendo compuestos de la fórmula I en la que R2 y R3 se definen como en la definición de los compuestos de la fórmula I anterior. Los compuestos que son idénticos a los de la fórmula IL, pero que retienen el grupo protector de nitrógeno, pueden convertirse en los correspondientes compuestos sustituidos con O-acilo, es decir, aquellos en los que el grupo -C(=O)R13 de fórmula IL se reemplaza por un grupo -O- C(=O)R13, usando procedimientos de Baeyer-Villiger bien conocidos para los especialistas en la técnica. Los compuestos resultantes pueden hidrolizarse parcialmente, como se describe en el ejemplo 35, para producir los correspondientes compuestos sustituidos con hidroxi, y después alquilarse para formar los correspondientes compuestos sustituidos con alcoxi. También, como se describe en el ejemplo 36, tales compuestos O-acil sustituidos pueden usarse para preparar benzoisoxazoles sustituidos de forma variable. El esquema 10 ilustra procedimientos para fabricar compuestos de la fórmula I en la que: (a) R1 es hidrógeno y R2 es cloro; (b) R1 es hidrógeno y R2 es ciano; (c) R1 es hidrógeno y R2 es amino; y (d) R1 es hidrógeno y R2 es R13C(=O)N(H)-. Estos compuestos se denominan en el esquema 10, respectivamente, compuestos de la fórmula IM, IN, IP e IQ. Los compuestos de fórmula IM pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula IX', mediante la generación de una sal de diazonio con, por ejemplo, un nitrito de metal alcalino y un ácido mineral fuerte (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico) en agua, seguido por la reacción con una sal de haluro de cobre, tal como cloruro de cobre (I). La desprotección del nitrógeno por los procedimientos descritos anteriormente produce el compuesto deseado de fórmula IM. También pueden usarse procedimientos alternativos para la generación de sales de diazonio, como se sabe y practica por los especialistas en la técnica. La reacción anterior generalmente se realiza a temperaturas que varían entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente a temperaturas de aproximadamente 60°C, durante aproximadamente 15 minutos a una hora. La reacción de la sal de diazonio, preparada como se ha descrito anteriormente, con yoduro de potasio en un medio acuoso, proporciona el derivado de yoduro análogo. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. El compuesto resultante o su forma protegida N-terc-butilcarbonato análoga, puede usarse para preparar el correspondiente derivado ciano mediante reacción con cianuro de cobre (I) y cianuro sódico en DMF, N,N-dimetilpropilurea (DMPU) o DMSO, preferiblemente DMF, a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 180°C, preferiblemente a aproximadamente 150°C. La desprotección de nitrógeno como se ha descrito anteriormente, proporciona el compuesto deseado de fórmula IM. El derivado de yodo descrito anteriormente también puede usarse para acceder a una diversidad de sustituyentes distintos, tales como sustituyentes arilo, acetileno y vinilo, así como a los correspondientes esteres carbonílicos y amidas, mediante procedimientos catalizados por paladio y níquel conocidos por los especialistas en la técnica, tales como los acoplamientos de Heck, Suzuki y Stille y las carbonilaciones de Heck. La desprotección de nitrógeno del compuesto de fórmula IX' proporciona el compuesto de la fórmula IP. El compuesto de fórmula IX' puede hacerse reaccionar con un grupo acilo que tiene la fórmula R13COCI o (R13CO)2O usando los procedimientos descritos anteriormente, seguido por la desprotección de nitrógeno para proporcionar compuestos de la fórmula IQ. De una forma similar, el tratamiento de la amina protegida con un compuesto que tiene la fórmula R13SO2X, donde X es cloro o bromo, seguido por desprotección de nitrógeno, proporciona el correspondiente derivado de sulfonamida. Otros grupos protectores de amina adecuados que pueden usarse, de manera alternativa, en los procedimientos descritos a lo largo de este documento, incluyen -COCF3, -COCCI3, -COOCH2CCI3, -COO-alquilo (C-?-C6) y -COOCH2C6H5. Estos grupos son estables bajo las condiciones descritas en este documento y pueden eliminarse por los procedimientos descritos para cada uno en "Protective Groups in Organic Chemistry" de Greene, mencionado anteriormente. En cada una de las reacciones discutidas anteriormente o ilustradas en los esquemas 1-10 anteriores, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Generalmente, son aceptables presiones de aproximadamente 0.5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, siendo preferida por motivos de conveniencia la presión ambiental, es decir, de aproximadamente 1 atmósfera. Las compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo, "los compuestos activos") pueden administrarse mediante las rutas oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefiere la administración transdérmica y la oral. Estos compuestos se administran, de la forma más deseable, en dosis que varían entre aproximadamente 0.25 mg y aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 300 mg por día en una sola dosis o en dosis divididas, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y de la afección del sujeto a tratar y de la ruta de administración particular elegida. Sin embargo, de la forma más deseable, se emplea un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y por día. No obstante, pueden producirse variaciones dependiendo del peso y de la afección de las personas a tratar y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo e intervalo de tiempo durante el cual se está realizando tal administración. En algunos casos, los niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se emplearán dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día. Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las varias rutas indicadas anteriormente. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de dosificación que varían entre aproximadamente un 5.0% y aproximadamente un 70% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, de patata o tapioca) ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden usarse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para formar comprimidos.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes y, si se desea, con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, puede emplearse una solución de un compuesto activo en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH mayor de 8), si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para los fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
También es posible administrar los compuestos activos por vía tópica, y esto puede realizarse por medio de cremas, parches, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
Ensayo biológico La eficacia de los compuestos activos en la supresión de la unión de nicotina a sitios receptores específicos se determina mediante el siguiente procedimiento, que es una modificación de los procedimientos de Lippiello, P.M. y Fernandes, K.G. (en The Binding of L-.3HlNicotine To A Single Class of High-Affinitv Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm.. 29, 448-54. (1986)) y Anderson, D.J. y Arneric, S.P. (en Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cvstesine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylchol¡ne in Rat Brain. European J. Pharm.. 253. 261-67 (1994)).
Procedimiento Se enjaularon ratas Sprague-Dawley macho (200-300 g) de Charles River en grupos, en jaulas colgantes de alambre de acero inoxidable, y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/obscuridad (periodo de luz 7 a.m.-7 p.m.). Las ratas recibieron Purina Rat Chow convencional y agua ad libitum. Las ratas se sacrificaron por decapitación. Se retiraron los cerebros inmediatamente después de la decapitación. Se prepararon membranas de tejido cerebral de acuerdo con los procedimientos de Lipiello y
Fernandez (Molec Pharmacol). 29, 448-454, (1986) con algunas modificaciones. Se retiraron los cerebros enteros, se aclararon con tampón enfriado con hielo y se homogeneizaron a 0°C en 10 volúmenes de tampón (p/v) usando una instalación Brinkman Polytron™ 6, durante 30 segundos. El tampón constaba de Tris HCl 50 Mm con un pH de 7.5 a la temperatura ambiente. El homogeneizado se sedimentó por centrifugación (10 minutos);
50.000 x g; 0 a 4°C. El sobrenadante se retiró vertiéndolo y las membranas se resuspendieron suavemente con el Polytron y se centrifugaron de nuevo (10 minutos; 50,000 x g; 0 a 4°C). Después de la segunda centrifugación, las membranas se resuspendieron en tampón de ensayo a una concentración de 1.0 g/100 ml. La composición del tampón de ensayo convencional era Tris HCl 50 mM, NaCI 120 mM, KCl 5 mM, MgCI2 2 mM, CaCI2 2mM y tenía un pH de 7.4 a la temperatura ambiente. Se realizaron ensayos rutinarios de tubos de ensayo de vidrio de borosilicato. La mezcla de ensayo típicamente constaba de 0.9 mg de proteína de membrana en un volumen de incubación final de 1.0 ml. Se prepararon tres series de tubos, donde los tubos de cada serie contenían 50 µl de vehículo, blanco o compuesto de ensayo, respectivamente. A cada tubo se añadieron 200 µl de [3H]-nicotina en tampón de ensayo, seguido por 750 µl de la suspensión de membrana. La concentración final de nicotina en cada tubo de 0.9 nM. La concentración final de citisina en el blanco fue de 1 µM. El vehículo constaba de agua desionizada que contenía 30 µl de ácido acético 1 N por 50 ml de agua. Los compuestos de ensayo y la citisina se disolvieron en vehículo.
Los ensayos se iniciaron agitando en un aparato Vortex después de la adición de la suspensión de membrana al tubo. Las muestras se incubaron a una temperatura de 0 a 4°C en un baño de agua agitado con hielo. Las incubaciones se terminaron mediante filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B™ usando un recolector de tejido de colector múltiple Brandel™. Después de la filtración inicial de la mezcla de ensayo, los filtros se lavaron dos veces con tampón de ensayo enfriado con hielo (5 m cada uno). Después, los filtros se colocaron en viales de recuento y se mezclaron vigorosamente con 20 ml de Ready Safe™ (Beckman) antes de la cuantificación de la radiactividad. Las muestras se contaron en un contador de centelleo líquido LKB Wallach Rackbeta™ con una eficacia del 40-50%. Todas las determinaciones se realizaron por triplicado.
Cálculos La unión específica (C) a la membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que contenían sólo vehículo y membrana (A) y la unión no específica en las muestras que contenían la membrana y citisina (B), es decir, Unión específica = C = (A) - (B) La unión específica en presencia del compuesto de ensayo (E) es la diferencia entre la unión total en presencia del compuesto de ensayo (D) y la unión no específica (B), es decir, (E) = (D) - (B).
% de inhibición = (1 ((E)/(C)) por 100. Los compuestos de la invención que se ensayaron, mostraron valores de Cl50 menores de 10 µM. Los siguientes ejemplos experimentales ilustran, pero no limitan el alcance de esta invención.
EJEMPLO 1 10-Aza-tr¡ciclo,6.3.1.0 .2,7 '1dodeca-2,7 ,5-trieno
A) 1 ,4-dihidro-1 ,4-metano-naftaleno (Basado en su totalidad o en parte en a) Witting, G.; Knauss, E. Chem. Ber. 1958, 91, 895. b) Muir, D. J.; Stothers, J. B. Can J. Chem. 1993, 71, 1920). Se agitaron limaduras de magnesio (36.5 g, 1.5 M) en THF anhidro (250 ml) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, con 2 I de capacidad, seco y equipado con un embudo de adición no compensador de 250 ml, con un adaptador de flujo de nitrógeno (N2), un agitador mecánico y un condensador eficaz equipado con un adaptador de flujo de N2. El matraz se agitó y se calentó a reflujo mediante una camisa calefactora desmontable. Se añadió 2-fluorobromobenceno (2 g) seguido por 1 ml de bromuro de etilmagnesio 3N (EtMgBr en THF). En el embudo de adición se introdujo una mezcla de ciclopentadieno (94.4 g, 1.43 M, preparado por el procedimiento descrito en: Org, Syn Col. Vol. V 414-418) y bromofluorobenceno (250 g, 1.43 M), que se mantuvo a 0°C en otro matraz con un baño de hielo, y se transfirió al embudo de adición mediante una cánula. Se introdujeron pequeñas porciones (~ 1 ml) de la mezcla íntima para ayudar a la iniciación (~ 4x).
Después de ~ 15 minutos, la reacción se inició (exotermia y condensación de vapor), se retiró la camisa calefactora y el contenido del embudo de adición se añadió gota a gota a una velocidad tal que permitiera mantener el reflujo (1.5 horas). Se volvió a aplicar la camisa calefactora y se mantuvo el reflujo durante 1.5 horas (TLC 100% en hexanos Rf 0.67). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con H2O (500 ml) y cuidadosamente con HCl 1 N (200 ml, que produce el desprendimiento de H2 del Mg no consumido). A esta mezcla se añadieron ~ 50 ml de HCl concentrado para disolver los sólidos. Tiempo total de adición/inactivación ~ 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro sódico (NaCI) (300 ml) y se extrajeron los hexanos del producto hasta que dejó de retirarse producto activo al permanganato potásico (KMnO4). (4 x ~ 250 ml). La capa orgánica reunida se lavó con solución saturada de NaHCO3 (250 ml) y con bicarbonato sódico Na SO4, se secó y se concentró hasta dar un aceite (~ 200 g). El producto se destiló a 78-83°C @ 15 mm (131 g, 64%). (En la pág. 419 de Fieser y Fieser, Vol. I, Reagents for Organic Synthesis, Wiley, NY., NY.; 1967, se describe un procesamiento alternativo).
B) 1 ,2,3,4-Tetrahidro-1 ,4-metano-naftaleno-2,3-diol (Excepto en el procedimiento de procesamiento y la cantidad usada de OsO , basado en VanRheenen, V.; Cha, D.Y.; Hartley, W. M. Org. Syn. 1988, 6, 342.) En un matraz de fondo redondo con 3 bocas, de 2 I, equipado con un adaptador de flujo de N2 y un agitador mecánico, se puso 1 ,4-dihidro-1 ,4-metano-naftaleno (79.5 g, 560 mmoles) agitado en acetona (800 ml) y H2O (100 ml), y N-óxido de N-metil morfolina (67.5 g 576 mmoles). A esta mezcla se añadió tetróxido de osmio (OsO4) (15 ml de una solución al 15% en moles de t-BuOH, 1.48 mmoles, 0.26% en moles) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 60 horas, la reacción se filtró y el producto blanco se aclaró con acetona y se secó con aire (60.9 g). Las aguas madre se concentraron hasta dar un sólido aceitoso: la trituración con acetona, filtración y aclarado con acetona proporcionaron (27.4 g total 88.3 g, 89%). (TLC 50% EtOAc/hexanos Rf ~ 0.5). p.f. 176-177.5°C.
C) 10-Bencil-10-aza-triciclor6.3.1.02 71dodeca-2(7).3.5-trieno (Basado en Abdel-Magid, A.F.; Carson, K.G.; Harris, B.D.; Maryanoff, C.A.; Shah, R.D. J. Org. Chem. 1996, 61 , 3849; y Mazzocchi, P.H.; Stahly, B.C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455). Se agitó 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-metano-naftaleno-2,3-d¡ol (40 g, 227.3 mmoles) en H2O (1050 ml) y 1 ,2-dicloroetano (DCE) (420 ml) en un matraz de fondo redondo de 2 1 , bajo nitrógeno y con un baño de agua fría (~ 10°C). A esta solución se añadieron peryodato sódico (NalO ) (51 g, 239 mmoles) y cloruro de trietilbencil amonio (Et3BnNCI) (50 g). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora (ligera exotermia inicial), después las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCE (200 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (4 x 200 ml), o hasta que no se observó más reacción en el yoduro de almidón en el lavado acuoso), y después se secó a través de un tapón de algodón. A esto se añadió bencil amina (25.5 g 238.6 mmoles), la mezcla se agitó durante 2 minutos y después se transfirió inmediatamente al triacetoxiborohidruro sódico NaHB (oAc)3/DCE (véase más adelante) durante 10 minutos. En otro matraz de fondo redondo 2 I, bajo nitrógeno, se agitó magnéticamente NaHB (oAc)3 (154 g, 0.727 mmoles) en DCE (800 ml) a 0°C (baño de hielo). A esto se añadió la mezcla anterior durante 10 minutos, sin demora después de mezclar el dialdehído y la amina. La mezcla naranja resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30-60 minutos. La reacción se inactivo mediante la adición cuidadosa de solución saturada de carbonato sódico (Na2CO3) (~ 300 ml) en primer lugar y la mezcla se agitó durante 1 hora (pH 9). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 300 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI (200 ml), se secó mediante un tapón de algodón y después se evaporó hasta obtener un aceite rojo. Este se disolvió en un mínimo de Et2O y se filtró a través de una capa de sílice (3 x 4 pulgadas) (7.62 x 10.16 cm) eluyendo con acetato de etilo al 15%
(EtOAc)/hexanos + 1 % de una solución de hidróxido amónico acuoso al 37%
(NH OH) para retirar el color rojo inicial. La concentración produjo un aceite amarillo claro (48.5 g, 194.8 mmoles, 85.7%). (TLC EtOAc al 10%/hexanos Rf
0.75). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.16 (m, 7H), 6.89 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.80 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 2.42 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.27 (m, 1 H), 1.67 (d, J= 10.0 Hz, 1 H). APCI MS m/e 250.3 [(M+1 )*].
D) 10-Aza-triciclo r6.3.1.02,71dodeca-2 (7).3.5-trieno (Para una síntesis alternativa, véase; Mazzocchi, P.H.; Stahly, B.C. J. Med. Chem. 1979, 22, 455). Se agitó 10-bencil-10aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2 (7),3,5-trieno (70.65 g, 284 mmoles) en EtOAc (250 ml) y se trató con HCl 3 N en EtOAc (1.03 eq.) lentamente con refrigeración (baño de hielo). El precipitado resultante se filtró y aclaró con EtOAc. Los sólidos se disolvieron en MeOH (250 ml) en un frasco Parr. A esto se añadió Pd (OH)2 (7 g de 20% en peso/C) y la mezcla se agitó bajo 50-40 psi (344, 737-275.79 kPa) de H2 durante 24 horas o hasta que se hizo la TLC. La reacción se filtró a través de una capa de Celite y se concentró hasta dar un sólido aceitoso. Este se destiló azeotrópicamente con metanol (MeOH) (3x), después se trituró con acetona, se trató con éter etílico (Et2O) hasta precipitar el producto y se filtró. La concentración de las aguas madre y un segundo tratamiento proporcionaron un sólido blanquecino (48.95 g, 251 mmoles, 88%). (TLC MeOH al
%/CH2CI2 (NH3) Rf 0.2). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.68 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.41 (m, 1 H), 1.95 (d, J= 11.0 Hz, 1 H). APCI MS m/e 160.2 [(M+1 )+J.
EJEMPLO 2 Clorhidrato de 4-fluoro-10-aza-tr¡ciclo_6.3.1.02'71dodeca-2 (7).3.5-trieno
A) 6-Fluoro-1 ,4-dihidro-1 ,4-metano-naftaleno (Eisch, J. J.; Burlinson, N.E. J. Amer. Soc. 1976, 98, 753-761. Paquette, L.A.; Cottrell, D.M.; Snow, R.A. J. Amer. Chem. Soc, 1977, 99, 3723-3733.) Se agitaron limaduras de magnesio (0.66 g 27.2 mmoles) en THF anhidro (10 ml) en un matraz de 75 ml de 3 bocas secado a la llama equipado con un embudo de adición no compensador con adaptador de flujo de N2, un agitador magnético y un condensador eficaz equipado con un adaptador de flujo de N2. E I matraz se agitó y se calentó a reflujo mediante una camisa calefactora desmontable. Se añadió 2,5-difluorobromobenceno (0.1 g) seguido por EtMgBr 3 N en THF (0.1 ml). En el embudo de adición se introdujo una mezcla íntima de ciclopentadieno (1.71 g, 25.9 mmoles) y 2,5-difluorobromobenceno (5.0 g, 25.9 mmoles). Se introdujeron pequeñas porciones (~ 0.2 ml) de la mezcla íntima para ayudar a la iniciación (~ 4 x).
Después de ~ 15 minutos, la reacción se había iniciado (exotermia y condensación de vapor) y se mantuvo el calentamiento cuando fue necesario durante la adición del contenido del embudo de adición. Después, la reacción se mantuvo a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con H2O (20 ml) seguido por una solución acuosa de HCl 1 N (20 ml) para disolver los sólidos. Se añadió una solución acuosa saturada de NaCI (30 ml) y el producto se extrajo con hexanos (4 x 25 ml). La capa orgánica reunida se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró a través de un tapón de sílice aclarando con hexanos y se concentró para dar un aceite. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos proporcionó un aceite (780 mg, 19%). (TLC hexanos Rf 0.38). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.10 (m, 1 H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.80 (s a, 1 H), 6.78 (s a, 1 H), 6.59 (m, 1 H), 3.87 (s a, 2H), 2.32 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 2.25 (d, J= 7.0 Hz, 1 H).
B) 6-Fluoro-1 ,2,3.4-tetrahidro-1 ,4-metano-naftaleno-2,3-diol Se agitaron 6-fluoro-1 ,4-dihidro-1 ,4-metano-naftaleno (680 mg, 4.22 mmoles) y N-óxido de N-metil morfolina (599 mg, 4.43 mmoles) en acetona (50 ml) y H2O (5 ml). A esto se añadió una solución de OsO4 (0.2 ml, solución al 2.5% en peso en T-BuOH, 0.02 mmoles). Después de 72 horas, se añadieron florisil (5 g) y solución acuosa saturada de NaHSO3 (3 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El florisil se filtró y el filtrado se concentró produciendo un producto cristalino que se trituró con acetona y se filtró (524 mg, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.10 (dd, J= 8.0, 5.0 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J= 8.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (ddd, J= 8.0, 8.0, 2.3 Hz), 3.79 (s, 2H), 3.18 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 2.22 (d, J= 10.0 Hz, 1 H), 1.92 (dd, J= 10.0, 1.5 Hz, 1 Hz), GCMS m/e 194 (M+).
C) 10-Benc¡l-4-fluoro-10-aza-tr¡ciclor6.3.1.0^ldodeca-2,7),3,5 trieno Se agitaron vigorosamente 6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-metano-naftaleno-2,3-diol (524 mg, 2.68 mmoles) y Et3NBnCI (10 mg) en docloroetano (15 mg) y H2O (45 ml), después se trataron con peryodato sódico (0.603 mg, 2.82 mmoles). Después de 1.5 horas, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCE (2 x 20 ml). La capa orgánica reunida se lavó con H2O (4 x 20 ml) hasta que no se observó reacción en el papel de yoduro de almidón y después con una solución acuosa saturada de NaCI (20 ml). La capa orgánica se secó a través de un tapón de algodón, se trató con bencil amina (0.308 ml, 2.82 mmoles), se agitó durante 2 minutos y después se transfirió a un embudo de adición. Esta solución se añadió durante - 10 minutos a una mezcla enfriada (0°C) y agitada vigorosamente de NaHB (OAc)3 (1.82 g, 8.58 mmoles) en DCE (50 ml). Después de completar la adición, la mezcla se agitó sin refrigeración durante 2 horas. La mezcla se inactivo con una solución acuosa saturada de Na2 CO3 (100 ml) y se agitó durante 1 hora, después las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 ml). La capa orgánica reunida se lavó con solución acuosa saturada de NaCI (50 ml), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró. La cromatografía en gel de sílice proporcionó un aceite (520 mg,
80%). (TLC acetona al 2%/CH2CI2 Rf 0.40). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (m, 1 H), 6.88 (m, 2H), 3.48 (s,
2H), 3.06 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 1 H), 1.69 (d, J= 10.5
Hz, 1 H).
D) Clorhidrato de 4-fluoro-10-aza-triciclo.6.3.1.02'71dodeca-2.7).3.5-trieno Se reunieron 10 bencil-4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2 (7),3,5-trieno (390 mg, 1.461 mmoles), formiato amónico (3.04 g 48.2 mmoles) y Pd (OH)2 al 10%/C (30 mg) en MeOH (50 ml) y se llevaron a reflujo bajo N2 durante 1.5 horas. Se añadió formiato amónico (1.0 g) y se continuó el reflujo durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite que se aclaró con MeOH. El filtrado se concentró. Los residuos se trataron con solución acuosa saturada de Na2CO3 (30 ml) y el producto se extrajo con cloruro de metileno (CH2CI2) (3 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCI (50 ml), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró. El residuo se trató con HCl 2 N MeOH (5 ml) y se concentró, después se recogió en un mínimo de MeOH y se saturó con EÍ2O.
Después de agitar durante 18 h, se recogieron los cristales blancos por filtración (86 mg, 28%). (TLC MeOH al 5%/CH2CI2 (NH3) Rf 0.27). (datos para base libre) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.06 (m, 1 H), 6.83 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.61 (dd, J = 12.0 Hz, 2H), 2.37 (m, 1 H), 1.87 (d, J= 11.5 Hz, 1 H). APCI MS m/e 178.2 [(M+1)+j. (Sal HCl) p.f. 260-262°C.
EJEMPLO 3 Clorhidrato de 4-metil-10-aza-triciclorß.3.1.02' 1dodeca-2 _7).3.5-trieno
El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y 2, a partir de 2-fluoro-5-met¡lbromobenceno. (Datos para la base libre). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.04 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1 H) 6.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 2.32 (s, 3H), 1.87 (d, J= 11.5 Hz, 1 H). APCI MS m/e 174.2 [(M+1) ]. (sal HCl) p.f. 254-255°C. Análisis Calculado para C12 H12 F3 HCl 1/ 3H2O: C, 53.44; H, 5.11; N, 5.19. Encontrado: C, 53.73; H, 4.82; N, 5.15.
EJEMPLO 4 Clorhidrato de 4-trifluorometil-10-aza-triciclo,6.3.1.02'71dodeca-2 7),3,5- trieno
(Véase Grunewaid, G. L.; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, B.;
Pleiss, M. A.; Salí, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J. J.Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327. Grunewaid, G. L.; Markovinch, K. M.; Salí, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208). El compuesto del título se preparó por los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2 a partir de 2-fluoro-trifluorometilbromobenceno. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.71 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz,
1 H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.46 (m, 4H), 3.21 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.41 (m,
1 H), 2.16 (d, J= 1 1.5 Hz, 1 H). APCI MS m/e 228.2 [(M+1)4]. (Sal HCl) p.f. 244-246°C. Análisis Calculado para C12H12F3N HCl 1/ 3H2O: C, 53.44; H,
.11 ; N, 5.19. Encontrado: C, 53.77; H, 4.82; N, 5.18.
EJEMPLO 5 Clorhidrato de 3-trifluoromet¡l-10-aza-triciclo_6.3.1.02'71dodeca-2 ,7).3.5- trieno
(Grunewaid, G. L.; Markovich, K. M.; Salí, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208).
El compuesto del título se preparó por los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2, a partir de 2-fluoro-6-trifluorometilbromobenceno. 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) d 7,65 (s, 2H), 7,52 (m, 1 H), 3,65 (s a, 1 H), 3,49-3,43 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,42 (m, 1 H), 2,18 (d, j=1 1.5 Hz, 1 H). APC MS m/e 228,2[(M+1 )+]. (Sal HCl) p.f. 275-277°C.
EJEMPLO 6 Clorhidrato de 3-fluoro-10-aza-triciclo.6.3.1.02 71dodeca-2(7).3.5-trieno
A) 2,6-Difluorovodobenceno (Roe, A.M.; Burton, R.A.; Willey, G. L.; Baines, M.W.; Rasmussen, A. C. J. Med. Chem. 1968, 1 1 , 814-819. Tamborsky, C,; Solosky, E. J. Org. Chem. 1966, 31 , 746-749. Grunewaid, G.L.; Arrington, H.S.; Bartlett, W. J.; Reitz, T. J.; Salí, D. J. J. Med Chem. 1986, 29, 1972-1982.) Se añadió 1 ,3-difluorobenceno (57.05g, 0.5 M) en THF (75 ml) a una solución agitada a -78°C de n-butil litio (n-BuLi) (200 ml, 2.5 M/hexanos, 0.5 M) y THF (500 ml) bajo N2. Controlando la velocidad de adición, se mantuvo la temperatura interna por debajo de -70°C. El tiempo total de adición fue de ~ 0.5 horas. La suspensión resultante se agitó durante 0.5 horas más y después se trató la dispersión con una solución de yodo (126.9 g, 0.5 M) en THF (300 ml) a una velocidad que mantenía una temperatura interna por debajo de -70°C. Después de completar la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se trató con H2O (100 ml) y solución acuosa al 10% de Na2S2?3
(100 ml) y se agitó. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con hexanos (2 x 250 ml). La capa orgánica reunida se lavó con solución acuosa al 10% de Na2S2O3 (100 ml), H2O (100 ml), solución acuosa saturada de NaCI
(100 ml), se secó (Na2S4), se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo
(106.5 g). La destilación a ~ 1 -5 mm y a ~ 80°C produjo un aceite amarillo claro (89.5 g, 75%). 1H RMN (400 Mhz, CDCI3) d 7,30 (m, 1 H), 6,87 (m, 2H), GCMS m/e 240 (M+).
B) 5-Fluoro-1 ,4-dihidro-1 ,4-metano-naftaleno Una solución de 2,6-difluoroyodobenceno (5.0 g, 20.8 mmoles) y ciclopentadieno (2.07 g, 31.3 mmoles) se agitó a 0°C en éter P. (70 ml, 40-46°C) bajo N2 y se trató con n-BuLi (8.74 ml, 2.5 M en hexanos, 21.8 mmoles) gota a gota durante 10 minutos. La reacción se interrumpió después de 15 minutos mediante la adición de solución acuosa de HCl 1 N y el producto se extrajo con hexanos (3 x 50 ml). La capa orgánica reunida se lavó con H2O (50 ml), solución acuosa saturada de NaCI (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice proporcionó el producto en forma de aceite (1.5 g, 45%). (TLC hexanos Rf 0,55). 1H RMN (400 Mhz, CDCI3) d 7,08 (ddd, J=7.0, 1.0, 0.8 Hz, 1 H), 6,96 (ddd, J=8.5, 8.3, 7.0 Hz, 1 H), 4,25 (s a, 1 H), 3,98 (s a, 1 H), 2,36 (ddd, J=7.2, 1.7, 1.7 Hz, 1 H), 2,30 (ddd, J=7.2, 1.7, 1.5 Hz, 1 H). GCMS m/e 160
(M+)
C) Clorhidrato de 3-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.027ldodeca-2(7).3.5-trieno El compuesto del título se preparó por los procedimientos descritos en los ejemplos 2B, C y D a partir de 5-fluoro-1 ,4-dih¡dro-1 ,4-metano-naftaleno. 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) d 7,36 (ddd, J=8.3, 7.3, 5.0 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 3,62 (s a, 1 H), 3,42-3,30 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,38 (m, 1 H), 2,12 (d, J=11.5 Hz, 1 H). APCI MS m/e 178,4 [(M + 1 )]. p.f. 269-271 °C.
EJEMPLO 7 Clorhidrato de 4-nitro-10-azatriciclorß.3.1.Q2,7ldodeca-2(7),3.5-trieno
A) 1-(10-Aza-triciclor6.3.1.027ldodeca-2(7).3.5-trien-10-in-2.2,2-trifluoro-etanona Se agitó la sal clorhidrato de 10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno (12.4 g, 63.9 mmoles) en CH2CI2 (200 ml). Esta mezcla se enfrió (baño de hielo) y se trató con piridina (12.65 g, 160 mmoles) seguido por anhídrido de trifluoroacético (TFAA) (16.8 g, 11.3 ml, 80 mmoles) en un embudo de adición durante 10 minutos. Después de ~ 3 horas, la solución se vertió en HCl acuoso 0.5 N (200 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI (3 x 50 ml) y la capa orgánica reunida se lavó con HCl acuoso 0.5 N (50 ml, H2O (2 x 50 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). Esta solución se secó a través de un tapón de algodón, después de diluyó con EtOH al ~ 3% y se filtró a través de una capa de sílice de 2 pulgadas (5.08 cm) eluyendo con EtOAc al ~ 3%/CH2CI2. La concentración produjo un aceite transparente que cristalizó para dar agujas blancas (15.35 g, 60.2 mmoles, 94%). (TLC EtOAc al 30%/hexanos Rf 0,53). 1H RMN (400 Mhz, CDCI3) d 7,18 (m, 4H), 4,29 (d a, J=12.6 Hz, 1 H), 3,84 (d a, J=12.6 HZ, 1 H), 3,51 (dd, J=12.6, 1.5 Hz, 1 H), 3,21 (s a, 1 H), 3,10 (s a, 1 H), 3,10 (d a, J=12.6 Hz, 1 H), 2,37 (m, 1 K), 1 ,92 (d, J=10.8 Hz, 1H). GCMS m/e 255 (M+). p.f. 67-68°C.
B) 1-(4-Nitro-10-aza-triciclor6.3.1.02'7ldodeca-2(7),3.5-trien-10-¡n-2,2.2-trifluoro etanona (Basada en el procedimiento descrito por Coon, C.L.; Blaucher, W.G.;Hill, M.E.J Org. Chem. 1973, 25, 4243). A una solución de ácido trifluorometanosulfónico (2.4 ml, 13.7 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) agitada a 0°C, se añadió lentamente ácido nítrico (0.58 ml, 27.4 mmoles) generando un precipitado blanco. Después de 10 minutos, la mezcla resultante se enfrió a -78°C y se trató con 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.12'7]dodeca-2(7),3,5-tr¡en-10-¡l)-2,2,2-trifluoro-etanona (3.5 g, 13.7 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) gota a gota desde un embudo de adición durante 5 minutos. La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos, y después se calentó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo agitado vigorosamente (100 g). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con
H2O (3 x 30 ml). La capa orgánica reunida se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y H2O (20 ml), después se secó a través de un tapón de algodón y se concentró para dar un aceite naranja que solidificó tras un período de reposo (4.2 g). La cromatografía produjo el producto puro en forma de un sólido cristalino (3.2 g, 78%). (TLC EtOAc al 30%/hexanos Rf
0,23). 1H RMN (400 Mhz, CDCI3) d 8,12 (d a, J=8.0 HZ, 1 H), 8,08 (s a,
1 H), 7,37 (d a, J=8.0 Hz, 1 H), 4,38 (d a, J=12.6 Hz, 1 H), 3,94 (d a, J=12.6 Hz,
1 H), 3,59 (d a, J=12.6 Hz, 1 H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,18 (d a, J=12.6 Hz, 1 H),
2,48 (m, 1 H), 2,07 (d, J=10.8 Hz, 1 H). GCMS m/e 300 (M).
C) Clorhidrato de 4-nitro-10-azatriciclor6.3.1.027ldodeca-2(7),3.5-trieno Se agitó 1-(4-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-¡l)-2,2,2-trifluoro-etanona (182 mg, 0.61 mmoles) con Na2CO3 (160 mg, 1.21 mmoles) en MeOH (3 ml) y H2O (1 mi) a 70°C durante 18 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se extrajo con HCl acuoso 1 N (2 x 20 ml) y la capa acuosa se basificó a pH ~ 10 con Na2CO3 (s) y el producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó a través de un tapón de algodón y se concentró hasta dar un aceite. Este se disolvió en MeOH y se trató con HCl MeOH 1 N, se concentró hasta producir sólidos que se recristalizaron en MeOH/Et2O produciendo el producto en forma de un sólido blanco (73 mg, 50): (TLC
MeOH al 5%/CH2CI2 (NH3) Rf 0,38). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,21 (s, 1 H), 8,18 (dd, J=8.0, 2.0
Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3,43 (s a, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J=13.0,
13.0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1 H), 2,08 (d, J=1 1.5 Hz, 1 H). APCI MS m/e 205,1 [(M +
1 )*]p.f. 265-270°C.
EJEMPLO 8 Clorhidrato de 4-amino-10-azatriciclor6.3.1.0¿ ldodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno (500 mg, 2.08 mmoles) en 1 ,4-dioxano (40 ml) y se trató con solución acuosa saturada de Na2CO3 (15 ml). A esta mezcla se añadió dicarbonato de di-t-butilo (1.8 g, 8.31 mmoles). Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con H2O (50 ml), se extrajo con CH2CI2 (4 x 30 ml), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró proporcionando un aceite (500 mg, 91 %). Este aceite (500 mg, 1.64 mmoles) se disolvió en MeOH (30 ml), se trato con Pd al 10%/C (~ 50 mg) y se hidrogenó bajo una atmósfera de H2 (45 psi) (310.26 kPa) durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se concentró hasta obtener un aceite transparente (397 mg, 88%).
Este aceite (50 mg, 0.18 mmoles) se agitó en HCl 3 N en EtOAc
(3 ml) durante 2 horas y después se concentró para dar un sólido blanco (25 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,38-7,10 (3H), 3,60 (s a, 2H),
3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1 H), 1 ,98 (d, J=1 1.5 Hz, 1 H). APC MS m/e 175,1 [(m + 1)+]p.f. 189-192°C.
EJEMPLO 9 Clorhidrato de Ni-p?-azatriciclorß.3.1.02 71dodeca-2(7).3.5-trien-4- illacetamida
A) 1-(4-Amino-10-aza-tric¡clor6.3.1.0271dodeca-2(7).3.5-trien-10-il)-2.2.2-trifluoroetanona La hidrogenación de 1-(4-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3l5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoruro-etanona (2.0 g, 6.66 mmoles) bajo atmósfera de H2 (40 psi) (275.79 kPa) y Pd al 10%/C (200 mg) en MeOH durante 1.5 horas, la filtración a través de Celite y la concentración produjeron un aceite amarillo (1.7 g). (TLC 50% EtOAc/hexanos Rf 0,27). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6,99 (m, 1 H), 6,64 (s a, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,17-3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1 ,90 (d, J=10.8 Hz, 1 H). GCMS m/e 270 (M+).
B) N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02'71dodeca-2(7),3.5-trien-4-ip-acetamida Se agitó 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (850 mg, 3.14 mmoles) en CH2CI2 (5 ml), se trató con trietilamina (0.53 ml, 3.76 mmoles) y cloruro de acetilo (0.23 ml, 3.2 mmoles) y después se agitó durante 18 horas. El tratamiento convencional con NaHCO3 produjo un aceite que se cromatografió produciendo un aceite transparente (850 g, 87%). (EtOAc al 50%/hexanos Rf 0,28).
C) Clorhidrato de N1-í10-azatriciclor6.3.1.02 7ldodeca-2(7).3,5-trien-4-iOacetamida Se agitó N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamida (100 mg, 0.32 mmoles) con Na2CO3 (70 mg, 0.64 mmoles) en MeOH (10 ml) y H2O (2 ml) a 70°C durante 18 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se extrajo con HCl acuoso 1 N (3 x 20 ml) y la capa acida se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). La capa acuosa se basificó hasta pH ~ 10 con Na2CO3 (s) y el producto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (sulfato sódico (Na2SO4)) y se concentró hasta dar un aceite. Este material se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3 N en EtOAc (3 ml), se concentró y se recristalizó en MeOH/Et2O proporcionando un sólido (40 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,98 (s, 1 H), 9.02 (m a, NH), 7,65 (s, 1 H), 7,55 (s a, NH), 7,38 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3,33 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1 H), 2,00 (s, 3H), 1 ,96 (d, J=10.5 Hz, 1 H).
APCI MS m/e 217,2 [(M+1 )"*].p.f. 225-230°C.
EJEMPLO 10 Clorhidrato de 6-met¡l-5-tia-7.13-diazatetrac¡clor9.3.1.02 10.0481pentadeca- 2(10),3.6,8-tetraeno
A) N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-tric¡clor6.3.1.027ldodeca-2(7).3.5-trien-4-il)tioacetamida Se reunieron N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamida (850 mg, 2.72 mmoles) y 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfoetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (1.1 g, 2.72 mmoles) en tolueno (10 ml) y la mezcla se llevó a reflujo durante 1.5 horas. Después de enfriar la reacción, se trató con EtOAc/solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se cromatografió en gel de sílice produciendo el producto (410 mg, 44%). (EtOAc ai 50%/hexanos Rf 0.38).
B) Clorhidrato de 6-metil-5-tia-7.13-diazatetraciclor9.3.1.02,10.04 81pentadeca-2(20).3.6,8-tetraeno El aceite anterior, 2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluorot¡oacetil-10-aza-tr¡ciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamida, (360 mg, 1.05 mmoles), se disolvió en MeOH (10 ml) y NaOH 1 N (5 ml) y se añadió a ferricianuro potásico (K3Fe(CN)6) (1.72 g, 5.23 mmoles) en H2O (10 ml). Esta mezcla se calentó a 60°C durante 1.5 horas, se enfrió, se concentró y se trató con EtOAc/H2O. Este material se agitó en dioxano (20 ml) y se trató con H2O
(50 ml) y Na2CO3 hasta conseguir un pH de 10. A esto se añadió dicarbonato de di-t-butilo (436 mg, 2.0 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró, se trató con H2O y se extrajo con CH2CI2. El producto se cromatografió (sílice EtOAc al 30%/hexanos Rf 0.41 ) produciendo un aceite
(100 mg). El producto anterior se trató con HCl 3N/EtOAc (3 ml), se calentó a reflujo durante - 15 minutos y después se concentró hasta dar un sólido que se destiló azeotrópicamente con CH2CI (2x). Estos sólidos se disolvieron en una cantidad mínima de MeOH, después se saturaron con Et2O y se agitaron. El polvo blanco cristalino resultante se recogió por filtración (40 mg, 14%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.46 (s, NH), 7.65 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.65 (m a, NH), 3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.23 (m, 1 H), 2.06 (d, J = 10.8 Hz, 1 H). APCI MS m/e 231 ,1 [(M + 1 )4]. p.f. 183-184°C.
EJEMPLO 11 4.5-Dinitro-10-aza-triciclor6.3.1.02.71dodeca-2.7),3,5-trieno
A) 1-.4,5-D¡nitro-10-aza-tr¡c¡clo[6.3.1.02-71dodeca-2(7).3.5-trien-10-¡n-2.2.2-tr¡fluoro-etanona (Basado en el procedimiento descrito en Coon, C. L.; Blucher, W. G.; Hill, M. E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243. Para un ejemplo adicional de nitración relacionado, véase: Tañida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512). A una solución de ácido trifluorometanosulfónico (79.8 ml, 902.1 mmoles) en CH2CI2 (550 ml) agitada a 0°C, se añadió lentamente ácido nítrico (19.1 ml, 450.9 mmoles) generando un precipitado blanco. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (50 g, 196 mmoles) en CH2CI2 (300 ml) desde un embudo de adición durante 30 minutos. La reacción se agitó a 0°C durante 2.5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada vigorosamente de H2O (500 ml) y hielo (400 g). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2 (3 x 300 ml). Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con H2O (3 x 300 ml). Las capas acuosas reunidas se volvieron a extraer con CH2CI2 (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml) y H2O (200 ml), después se secaron a través de un tapón de algodón y se concentraron hasta producir sólidos. La trituración con EtOAc/hexanos produjo sólidos blanquecinos que se filtraron y secaron (52 g, 151 mmoles, 77%). Las aguas madre se cromatografiaron para dar 4.0 g más para un total de 56.0 g
(82.8%). (TLC EtOAc al 50%/hexanos Rf 0.29). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.77 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 4.39 (d a,
J = 13.0 Hz, 1 H), 3.98 (d a, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1 H), 3.49 (s a, 1 H), 3.44 (s a, 1 H), 3.24 (d a, J = 12.6 Hz, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.14 (d, J =
1 1.5 Hz, 1 H). GCMS m/e 345 (M+).
B) 4.5-Dinitro-10-aza-tric¡clor6.3.1.02'7ldodeca-2(7),3.5-trieno Se reunieron 1-(4,5-dinitro-10-aza-tric¡clo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3.7 g, 10.7 mmoles) y Na2CO3 (2.3 g, 21.4 mmoles) en MeOH (50 ml) y H2O (20 ml), y después la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H2O, se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml) y después se secó a través de un tapón de algodón. Después de la concentración, el residuo se cromatografió proporcionando sólidos pardos. (1.9 g, 71 %). (TLC MeOH al 5%/CH2CI2 (NH3) Rf 0.36). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.69 (s, 2H), 3.17 (s a, 2H), 3.1 1 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.53 (m, 1 H), 2.07 (d, J = 11.0 Hz, 1 H). GCMS m/e 249 (M+).
EJEMPLO 12 Clorhidrato de 6-metil-7-propil-5,7-13- triazatetraciclor9.3.1.02'10.04,81pentadeca-2(10),3.5.8-tetraeno
A) Ester terc-butílíco del ácido 4,5-dinitro-10-aza-tric¡clof6.3.1.027ldodeca-2(7).3.5-tr¡eno-10-carboxílico Se agitó 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno, (1.9 g, 7.6 mmoles) en 1 ,4-dioxano (75 ml) y se trató con solución acuosa saturada de Na2CO3 (10 ml). A esta mezcla se añadió dicarbonato de di-t-butilo (3.31 g, 15.2 mmoles). Después de agitar durante 6 horas, la reacción se trató con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se cromatografió proporcionando el producto (1.9 g, 71 %). (TLC EtOAc al 30%/hexanos (NH3) Rf 0.58). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) - 7.77 (s a, 1 H), 7.72 (s a, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.39 (s a, 1 H), 3.27 (s a, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.02 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H).
B) Ester terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-tr¡ciclo[6.3.1.02,71dodeca-2(7).3,5-trieno-10-carboxílico Se hidrogenó 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca- 2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (1.9 g, 5.44 mmoles) en MeOH bajo una atmósfera de H2 (45 psi) (310.26 kPa) sobre Pd al 10%/C (100 mg) durante 1.5 horas, después se filtró a través de una capa de Celite y se concentró para dar sólidos blancos (1.57 g, 100%). (TLC MeOH al 5%/CH2CI2 (NH3) Rf 0.14).
C) Ester terc-butílico del ácido 6-metil-5.7,13-triazatetrac¡clo[9.3.1.02'10.04'8lpentadeca-2(10).3.5,8-tetraeno-13-carboxílico (Para las condiciones, véase: Segelstein, B.E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897). Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (700 mg, 2.42 mmoles) en EtOH (10 ml) y ácido acético (HOAc) (1 ml) y se trató con 1-etoxietilenamolonitrilo (329 mg, 2.42 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H2O y solución acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y después se secó (Na2SO4). Después de la filtración y la concentración, el residuo se cromatografió proporcionando sólidos de color pardo (247 mg, 36%). (TLC MeOH al 5%/CH2CI2 (NH3) Rf 0.28).
D) Ester terc-butílico del ácido 6-metil-7-propil-5,7-13-triazatetraciclor9.3.1.02 10.04 ,81pentadeca-2(10).3.5.8-tetraeno-13-carboxí ico (Para las condiciones, véase: Pilarski, B. Liebigs Ann. Chem.
1983, 1078). Se agitó éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico (80 mg, 0.267 mmoles) en solución acuosa al 50% de NaOH (3 ml) y DMSO
(1 ml) y después se trató con 1-yodopropano (0.03 ml, 0.321 mmoles). Esta mezcla se calentó a 40°C durante 2 horas, después se enfrió, se trató con
H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O (3x), después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta dar un aceite (90 mg, 0.253 mmoles). (TLC MeOH al 5%/CH2CI2 (NH3) Rf 0.15).
E) Clorhidrato de 6-metil-7-propil-5.7.13-triazatetrac¡clor9.3.1.02 0.048lpentadeca-2(10),3,5.8-tetraeno Se disolvió éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13 carboxílico (90 mg, 0.253 mmoles) en HCl 3 N en EtOAc (5 ml) y se calentó a 100°C durante 0.5 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, se suspendió en EtOAc y se filtró proporcionando un sólido blanco (25 mg, 34%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.56 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.83
(m a, NH), 7.74 (s, 1 H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.28 (m, 1 H), 2.15 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H), 1.85 (m, 2H), 0.97 (m, 3H). p.f. 147-150°C.
EJEMPLO 13 Clorhidrato de 5.7.13-triazatetraciclor9.3.1.02 10.0481pentadeca-2(10).3,5,8- tetraeno
A) Ester terc-butílico de 5,7,13-tr¡azatetraciclor3.3.1.02 "l0.04 81pentadeca-2(10).3.5,8-tetraeno-13-carboxíl¡co (Para las condiciones, véase; Segelstein, B.E.; Chenard, B. L.; Macor, J. E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897). Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (1.0 g, 3.45 mmoles) en EtOH (10 ml) y HOAc (1 ml) y se trató con etoximetilenomalonitrilo (421 mg, 3.45 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H2O y solución acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y después se secó (Na2SO4). Después de la filtración y concentración, el residuo se cromatografió proporcionando sólidos de color pardo (580 mg, 56%). (TLC MeOH al 5%/CH2CI2 (NH3) Rf 0.28).
B) Clorhidrato de 5.7.13-tr¡azatetraciclo[9.3.1.02 10.04 81-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno El éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo^.S.I .O^^.O^^pentadeca^íl OJ.S.d.d-tetraeno-IS-carboxílico se convirtió en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el ejemplo 12E. 1H RMN (400 MHz, D2O) d 8.95 (s, 1 H), 7.67 (s, 2H), 3.45 (s a,
2H), 3.31 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 1 H), 1.99 (d,
J = 11.5 Hz, 1 H). APCI MS m/e 200,1 [(M + 1 )*]. p.f. >250°C.
EJEMPLO 14 Clorhidrato de 7-metil-5.7.13-triazatetraciclor9.3.1.02'10.04 B1pentadeca- 2(10).3,5.8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 12D, se convirtió el éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02 'l0.04'8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título, mediante la reacción con yodometano seguido por desprotección como se ha descrito en el ejemplo 12E. 1H RMN (400 MHz, D2O) d 8.97 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.67 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.33 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.34 (m, 1 H), 2.03 (d, J = 11.5 Hz, 1 H). APCI MS m/e 214,2 [M + 1 )*].
EJEMPLO 15 Clorhidrato de 6-metil-5.7.13-triazatetraciclor9.3.1.02 10.04'81pentadeca- 2(10. ,3,5,8-tetraeno
Se convirtió el éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04'8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el ejemplo 12E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (m a, NH), 7.77 (m a, NH), 7.70 (s, 1 H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (d a, J = 11.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (m, 1 H), 2.10 (d, J = 10.8 Hz, 1 H). GCMS m/e 213.5 (M+).
EJEMPLO 16 Clorhidrato de 6.7-dimetil-5.7.13-triazatetraciclo_9.3.1.02 10.0481pentadeca- 2(10).3.5.8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 12D, se convirtió el éster terc-butílico del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclot?.S.I .O^^.O^^pentadeca^ílOJ.S.d^-tetraeno-IS-carboxílico en el compuesto del título por reacción con yodometano seguido por desprotección como se ha descrito en el ejemplo 12E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.52 (s, NH), 7.84 (s, 1 H), 7.82 (m a, NH), 7.72 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (m, 1 H), 2.12 (d, J = 11 .0 Hz, 1 H). APCl MS m/e 228,2 [M +
1 )*]. p.f. 225-230°C.
EJEMPLO 17 Clorhidrato de 7-propil-5.7.13-triazatetraciclo .9.3.1.02'10. 04'81 pentadeca-2 (10).3.5.8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 12D, se convirtió el éster terc-butílico del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02'10.04,8] pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeo-13-carboxílico en el compuesto del título por reacción con yodopropano seguido por desprotección como se ha descrito en el ejemplo 12E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.52(s.1 H), 9.45(sa.NH), 7.97(s.1 H), 7.85(s.1 H), 7.83(ma.NH), 4.43(m.2H), 3.49(m.2H), 3.33(m.2H), 3.08(m.2H), 2.28(m.1 H), 2.15(d.J=1 1.0Hz.1 H), 1.92(m.2H), 0.93(m.3H). APCl MS m/e 242.2[(M+1 )+].p.f.170-171 °C (subí.).
EJEMPLO 18 Clorhidrato de 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo_9.3.1.02 0.0481pentadeca- 2(10),3.58-tetraeno
A) Ester terc-butílico del ácido 4-butílamino-5-nitro-10-aza-tric¡clo[6.3.1.02 71dodeca-2(7),3,5-trieno-10 carboxílico Para las condiciones, veáse; Senskey, M.D.; Bradshaw, J.D.; Tessier, C.A.; Youngs, W.J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217.) Se reunieron el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxíIico (500 mg,1.43 mmoles) y 1-butilamina (1.42 ml, 14.3 mmoles) en THF (5 ml) y se agitaron durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con H2O (3x30 ml), después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta dar un aceite. Este aceite se pasó a través de una columna de filtro de gel de sílice para retirar la impurezas iniciales eluyendo con EtOAc al 30%/hexanos (510 mg, 1.41 mmoles, 99%).
B) Ester terc-butílico del ácido 4-buti!amino-5-amino-10-aza-triciclor6.3.1.027ldodeca-2(7).3.5-trieno-10-carboxí íco Se trató éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (460 mg, 1.27 mmoles) con formiato amónico (850 mg, 12.7 mmoles) y Pd(OH)2 al 10%C (50 mg) en MeOH (20 ml), se llevó a reflujo durante 1 hora y después se filtró a través de una capa de Celite y se concentró. Los sólidos se trataron con solución acuosa saturada de Na2CO3) se extrajeron con CH2CI2 (3x30 ml) y se secaron por filtración a través de un tapón de algodón para dar un aceite (400 mg,
100%).
C) Ester terc-butílico del ácido 7-butil-5,7,13-triazatetraciclor9.3.1.02 10-04 8lpentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciclo-[6.3.1.027]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (440 mg, 1.27 mmoles) en EtOH (20 ml) y HOAc (2 ml) y se trató con etoximetilenomalononitrilo (168 mg, 1.52 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H2O y solución acuosa saturada de Na2CO3, después se extrajo con EtOAc (3x50 ml) y se secó (Na2SO ). Después de la filtración y concentración, el residuo se cromatografió proporcionando un aceite amarillo. (400 mg, 89%). (TLC MeOH al 5%/CH2CI2 (NH3) Rf 0,70).
D) Clorhidrato de 7-butil-5.7.13-triazatetraciclor9.3.1.02 10.04 81-pentadeca-2(10).3.5.8-tetraeno Se convirtió el éster terc-butílico del ácido 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título por los procedimientos descrito en ejemplo 12E.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d9.93(sa.NH), 9.68(s.1 H),
7.99(s.1 H), 7.92(ma.NH), 7.87(s.1 H), 4.50(m.2H), 3.49(m.2H), 3.30(m.2H),
3.08(m.2H), 2.26(m.1 H), 2.15(d.J=11.0 Hz.1 H), 1.88 (m.2H), 1.32(m.2H),
0.82(t, J=7.0 Hz.3H). APCl MS m/e 256.2 [(M+1 )+]. P.f. 204-208°C.
EJEMPLO 19 Clorhidrato de 7-¡sobutil-5.7.13-triazatetraciclo_9.3.1.02 10.0481pentadeca- 2(10..3.5.8-tetraeno
Se convirtieron el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo6.3.1.02 ,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico e isobutilamina en el compuesto del título utilizando los procedimiento descritos en el ejemplo 18A-D. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.74(s.1 H), 7.52(s.1 H), 7.14(s.1 H), 3.90(dd,J=7.5.2.0 Hz,2H), 3.04-2.97(m,4H), 2.70(dd,J=12.8.2.3 Hz), 2.42(m,1 H), 2.19(m,1 H), 1.98(d,J=10.5 Hz,1 H), 0.93(m,6H). APCl MS m/e 256.2 [(M+1 )"*"]. p.f. 147-150°C (subí.).
EJEMPLO 20 Clorhidrato de 6-metil-7-isobutil-5.7.13- triazatetraciclor9.3.1.02'10.04 81petadeca-2(10).3.5.8-tetraeno
A) Ester terc-butílico del ácido 6-metil-7-isobut¡l-5.7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02 10.04 8lpetadeca-2(10),3.5.8-tetraeno-13-carboxílico El éster terc-butílico del ácido 4-amino-5-isobutilamino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (250 mg, 0.74 mmoles) del ejemplo 19B se disolvió en EtOH (10 ml) y HOAc (2 ml) y se procesó con 1-etoxietilenomalononitrilo (1 18 mg, 0.87 mmoles). La reacción avanzó como en ejemplo 18c (18h) y se trató de forma similar proporcionando el producto (TLC MeOH al 3%/CH2C12 (NH3) Rf 0,57).
B) Clorhidrato de 6-metil-7-isobutil-5.7.13-triazatetraciclo-[9.3.1.02 10.04 81pentadeca-2(10),3,5.8-tetraeno Se convirtió el éster terc-butílico del ácido 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.02'10.04'8]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el ejemplo 12E. APCl MS m/e 270.3[M+1 )+].pf. 129-130°C (subí.).
EJEMPLO 21 Clorhidrato de 7-fenil-5.7.13-triazatetraciclor9.3.1 ,02,10.0481pentadeca- 2(10).3.5.8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 18A, se convirtieron el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina en el éster terc-butílico del ácido 4-fenilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico a 75°C durante 4 horas, en la etapa de acoplamiento. Después, éste se convirtió en el compuesto del título utilizando los procedimientos descritos en los ejemplo 18B, C y D. 1HRMN (400 MHz.DMSO-de) d 9.08 (1 H), 7.78-7.57 (m,7H), 3.47-3.00 (m,6H), 2.23(m,1 H), 2.09(d,J=1 1.5 Hz,1 H).APCI MS m/e 276.2[(m+1 )+].p.f. 210-213°C
EJEMPLO 22 Clorhidrato de 6-metil.7-fenil-5.7.13-triazatetraciclor9.3.1.02 0- (T'a1pentadeca-2(10).3.5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 21 y en el ejemplo 20, se convirtieron el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina en el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.79(s.1 H), 7.73-7.56(m,5H),
7.32(s,1 H), 3.46-2.99(m,6H), 2.66(s,3H), 2.23(m,1 H), 2.08(d,J=11.0 Hz,1 H).
APCl MS m/e 290.2[(M+1 )+].p.f.>250°C.
EJEMPLO 23 Clorihidrato de 7-neopentil-5.7.13-triazatetraciclo,9.3.1.02'9.0481pentadeca- 2(10).3.5.8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos 18A-D, se convirtieron el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-tricicIo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3.5-trieno-10-carboxíl¡co y neopentilamina en el compuesto del título. Precursor t-Boc GCMS m/e 369 (M+). (sal HC1 ) p.f.>250°C
EJEMPLO 24 Clorhidrato de 6-metil-7-neopentil-5,7.13- triazatetraciclo_9.3.1.02'10.04'81pentadeca-2(10).3.5.8-tetraeno
Utilizando los procedimiento descritos en los ejemplos 21 y 20, se convirtieron el éster terc-butílico del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y neopentilamina en el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.31 (s,1 H), 7.27(s,1 H),
7.02(sa,NH), 4.41 (t,J=13.0 Hz,2H), 3.90(s,3H), 3.47-3.26(m,6H), 2.20(m,1 H),
2.00(d,J=1 1.5 Hz,1 H), 0.90(s,9H). Precursor t-Boc APCl MS m/e
384.2[(M+1 )+].p.f. >250°C.
EJEMPLO 25 Clorhidrato de 6.7-dimetil-5.8.14-trlazatetraciclop 0.3.1.02 11.0491hexadeca- 2(11 ).3.5.7.9-pentaeno
(Basado en el siguiente procedimiento: Jones, R. G.;
McLaughlin, K.C.; Org. Syn. 1963, 4, 824. b) Ehrlich, J., Bobert, M.T.J. Org. Chem. 1947, 522.) Se calentó el éster terc-butílico del ácido 4.5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxíl¡co (100 mg, 0.35 mmoles) a 80°C en H2O (5 ml). A esto se añadió butano 2,3-diona (0.034 ml, 0.38 mmoles) bajo N2 durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica reunida se lavó con H2O (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentro y se cromatografió sobre gel de sílice proporcionando un aceite (120 mg, 100%). El aceite se disolvió en HC1 2 N en MeOH (5 ml), se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se concentró. La recristalización en MeOH/Et2O proporcionó en polvo blanco (150 mg, 43%). (TLC EtOAc Rf 0.14).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.85 (S,2h, 3.50(SA,2h), 3.32
(d,J=12.5 Hz, 2H), 3.10 (d,J=12.5 Hz, 2H), 2.64 (s.6H), 2.24 (m,1 H), 2.13
(d,J=1 1.0 Hz, 1 H). Precursor t-Boc APCl MS m/e 340.3 [(M+1 )4].
EJEMPLO 26 Clorhidrato de 5.8.14-triazatetracicloH 0.3.1.02 11.049l-hexadeca- 2(11 ).3.5.7.9-pentaeno
A) 1 -,4,5-Diamino-10-aza-triciclor6.3.1.027ldodeca-2(7),3,5-trien-10-¡n-2.2,2,-trifluoroetanona Se hidrogenó 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo [6.3.1.02,7]dodeca-2(7))3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3.0 g, 8.70 mmoles) en MeOH (30 ml) bajo H2 (45 psi) (310.26 kPa) sobre Pd(OH)2 (300 mg de 20% en peso/C, 10% en peso). Después de 2.5 horas, la reacción se filtró a través de una capa de celite y se aclaró con MeOH (30 ml). La solución se concentró para dar un aceite pardo claro que cristalizó (2.42 g 96%). (TLC MeOH al 10%/CH2CI2Rf0.56). APCl MS m/e 286.2[(M+1 )+]. p.f. 129-131°C.
B) 1-(5,8,14.triazatetraciclo[10.3.1.02 11.04 9l-hexadeca-2(11 ).3.5.7.9-pentaeno)-2,2.2-trifluoro-etanona Se agitó 1-(4,5-diamino-10-aza-tricilo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (500 mg, 1.75 mmoles) en THF (2 ml). Esta mezcla se trató con H2O (2 ml) y con el compuesto de adición hidratado de glioxal y bisulfito sódico (931 mg, 3.50 mmoles), y después se agitó a 55°C durante 2.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La capa orgánica reunida se lavó con H2O (2 x 30 ml), se secó (Na2SO ), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice produciendo un polvo blanquecino (329 mg, 60%). (TLC EtOAc al
%/hexanos Rf 0,40). p.f. 164-166°C.
C) Clorhidrato de 5.8.14-tr¡azatetrac¡clop?.3.1.02-11.04 9l-hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno Se suspendió 1 -(5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02 11.04'9]-hexadeca-2(11 ),3,5,7,9-pentaeno)-2,2,2-trifluoro-etanona (320 mg, 1.04 mmoles) en MeOH (2.0 ml) y se trató con Na2CO3 (221 mg, 2.8 mmoles) en H2O (2.0 ml). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas, después se concentró, se trató con H2O (20 ml) y se extrajo con CH2C12 (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó a través de un tapón de algodón y se concentró para dar un aceite amarillo claro (183 mg, 83%) que solidificó tras el reposo (p.f. 138-140°C). Este material se disolvió en MeOH (10 ml), se trató con HCl 3 M/EtOAc (3 ml), se concentró y se destiló azeotrópicamente con MeOH (2 x 20 ml) para dar sólidos que se recristalizaron en MeOH/Et2O produciendo el producto en forma de un sólido blanco (208 mg, 97%). (TLC MeOH al 5%/CH2C12 (NH3) Rf 0,26).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.94 (s, 2H), 8.12 (s, 2H), 3.70 (m,
2H), 3.54 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.49 (m, 1 H), 2.08 (d,
J= 11.0 Hz, 1 H). GCMS m/e 21 1 (M+). p.f. 225-230°C.
EJEMPLO 27 Clorhidrato de 14-metil-5.814-triazatetraciclo _10.3.1.02'11.0 91 hexadeca-2 (11 ).3.5.7.9-pentaeno
Se trató 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02,11.04 9]-hexadeca-2 (11),3,5,7,9-pentaeno (207 mg, 0.98 mmoles) con solución acuosa de formalina al 37% (1 ml) y ácido fórmico (1 ml), después se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se vertió en agua, se hizo básica (NaOH, pH ~ 11) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se concentró y se cromatografió en gel de sílice produciendo un sólido amarillo. Este material se agitó en MeOh (2 ml) y se trató con EtOAc HCl 3 N (2 ml). Después de la concentración, los sólidos se recristalizaron en MeOH/Et2O produciendo el producto en forma de un sólido blanco (70 mg, 27%). (MeOH al 2%/CH2C12 (NH3) Rf 0.47). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.71 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 3.37 (sa, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.32 (m, 1 H), 2.18 (sa, 3H), 1.84 (d, J= 11.0 Hz, 1 H). APCl MS m/e 226.2 [(M+1 )+]. p.f. >250°C.
EJEMPLO 28 Clorhidrato de 5-oxa-7. 13-diazatetraciclo-r9.3.1.02'10. 04,81 pentadeca-2 (10.,3,6.8-tetraeno
A) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclor6.3.1.02 71-doceca-2 (7), 3,5-tr¡en-10-il)-etanona Se disolvieron 1-(4, 5-d¡n¡tro-10-aza-tric¡clo[6.3.1.02,7]dodeca-2 (7),3,5-trien-10-¡l)-2I2)2-trifluoro-etanona (900 mg, 2.61 mmoles) y acetato potásico (KOAc) (2.6 g, 26.1 mmoles) en DMSO (10 ml) y la mezcla se calentó con agitación a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y diluyó con H2O (50 ml), después se extrajo con EtOAc al 80%/hexanos (6 x 25 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía para dar un aceite (575 mg, 70%). (TLC EtOAc al 50%/hexanos (NH3) Rf 0.56).
B) 2,2,2-Trifluoro-1 -(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo
[6.3.1.027ldodeca-2(7). 3.5-trien-10-il)-etanona Se hidrogenó 2,2,2-trifluoro-1 -(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclo [6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-¡l)-etona (575 mg, 1.82 mmoles) en MeOH bajo una atmósfera de H2 a (45 psi) (310.26 kPa) sobre Pg al 10%/C (80 mg) durante 1.5 horas, después se filtró a través de una capa de Celite y se concentró hasta que se obtuvieron sólidos blancos (450 mg, 86%). (TLC MeOH al 5%/CH2C12 (NH3) Rf 0.6).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 6.67-6.59 (m, 2H), 4.12 (m, 1 H),
3.73 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.07 (m, 2H), 2.24 (m, 1 H), 1.94 (d,
J=10.5 Hz, 1 H). GCMS m/e 286 (M+).
C) 2,2.2-Trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo T9.3.1.02 10. 04 81 pentadeca-2 (10). 3,6,8-tetraeno)-etonona (Goldstein, S.W.; Dambek, P.J.J. Het. Chem. 1990, 27, 335.) Se reunieron 2,2,2-trifluoro-1 -(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo
[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (150 mg, 0.524 mmoles), ortoformiato de trimetilo (0,19 ml, 1.73 mmoles), ácido piridinio-p-toluenosulfónico (PPTS, 18 mg, 0.07 mmoles) y xilenos (10 ml) bajo nitrógeno y se agitaron a 135°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se trató con H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía, para dar un aceite (1 10 mg, 71 %). (TLC EtOAc 20%/hexanos Rf 0.40).
D) Clorhidrato de 5-oxa-7,13-diazatetraciclo-r9.3.1.02 10.0481 pentedeca-2 (10),3,6,8-tetraeno Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetrac¡clo-[9.3.1.02 10.04'8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona (110 mg, 0.37 mmoles) en MeOH (5 ml) y se trató con Na2CO3 (78 mg, 0.74 mmoles) en H2O
(2 ml). La mezcla agitada se calentó a 80°C durante 2 horas, se concentró para dar sólidos, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). El producto se extrajo en solución acuosa de HCl 1 N (2 x 40 ml), que se lavó con EtOAc y después se neutralizó con solución acuosa saturada de Na2CO3 a pH ~ 10. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml), se secó (Na2SO4), se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice produciendo un aceite. (TLC
MeOH al 5%/CH2C12 (NH3) Rf 0.19). El aceite se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3 N en EtOAc (4 ml), después se concentró, se agitó en un mínimo de CH2C12 y se saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recogió por filtración (55 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz CD3OD) d 8.47 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 3.41 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (d, J= 12.5 Hz 2H), 2.47 (m, 1 H), 2.15 (d, J= 1 1.0 Hz, 1 H). APCl MS m/e 201.03 [(M + 1 )+].
EJEMPLO 29 Clorhidrato de ß-metil-5-oxa-7.13-diazatetraciclor9.3.1.02 10.04'81pentadeca- 2 (10),3,6,8-tetraeno
A) 2,2.2-Trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo- Í9.3.1.02-10.04-8lpentadeca-2 (10).3,6.8-tetraeno)-etanona Se reunieron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (150 mg, 0.524 mmoles), ortoacetato de trietilo (0.34 ml, 1.83 mmoles), ácido piridinio-p-toluenosulfónico (PPTS, 20 mg, 0.08 mmoles) y xilenos (10 ml) bajo nitrógeno y la mezcla se agitó a 135°C durante 18 horas. El tratamiento, el aislamiento y la purificación como en el Ejemplo 28C proporcionaron el compuesto del título
(90 mg, 55%).
B) Clorhidrato de 6-meti!-5-oxa-7,13-diazatetracic!o- [9.3.1.02 10.04 8lpentadeca-2 (10).3.6,8-tetraeno Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(6-met¡l-5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.02,10.04,8]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona (90 mg, 0.30 mmoles) en MeOH (5 ml) y se trató con Na2CO3 (61 mg, 0.58 mmoles) en H2O (2 ml). La mezcla agitada se calentó a 80°C durante 2 horas, se concentró hasta que se obtuvieron sólidos, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La solución se secó (Na2S?4), se concentró y se cromatografió en gel de sílice produciendo un aceite. (TLC MeOH al 10%/CH2C12 (NH3) Rf 0.18). 1H RMN (base libre) (400 MHz, CDC13) d 7.40 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 3.02-2, 98 (m, 4H), 2.72 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.46 (m. 1 H), 1.98 (d, J=10.5 Hz, 1 H). El aceite se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3 N en EtOAc (4 ml), después se concentró, se agitó en un mínimo de CH2C12 y se saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recogió por filtración (10 mg, 13%). APCl MS m/e 215,2 [(M + 1 )+]. p.f. >250°C.
EJEMPLO 30 Clorhidrato de 2-fluoro-N-(5-hidroxi-10-aza-triciclo rß.3.1.02 71dodeca-2 (7),3.5-trien-4-il)-benzamida
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-1-(4-h¡drox¡-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etona (150 mg, 0.524 mmoles), cloruro de 2-fluorobenzoilo (0,07 ml, 0.576 mmoles), ácido piridinio-p-toluensulfónico (PPTS, 20 mg, 0.08 mmoles), piridina (0.046 ml, 0.576 mmoles) y xilenos (5 ml) bajo nitrógeno y se agitaron a 135°C durante 18 horas, después de 24 horas, se añadió más PPTS (50 mg) y el material se agitó a 135°C durante 24 horas más. El tratamiento anterior proporcionó el producto bruto (145 mg, 0.375 mmoles), que se mezcló con Na2CO3 (s) (80 mg, 0.75 mmoles) en MeOH (5 ml) y H2O (2 ml) y se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua, después se extrajo con CH2C12 (4 x 40 ml), se secó a través de un tapón de algodón y después se cromatografió para retirar las impurezas iniciales (MeOH al 5%/CH2C12 (NH3)). El material bruto se trató con exceso de HCl 3 N en EtOAc y se concentró, después se disolvió en un mínimo de MeOH y la solución se saturó con Et2O y se agitó. Después de agitar durante 4 horas, el producto se recogió por filtración (85 mg, 68%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.99 (m, 2H), 7.59 (m, 1 H), 7.36 7.23 (m, 2H), 6.82 (s, 1 H), 2.99 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 1.96 (d, J=10.5 Hz, 1 H). APCl MS m/e313.1 [ (M + 1 ) *]. P.F. 125-130°C (subí.) EJEMPLO 31 Clorhidrato de 4-cloro-10-azatriciclo rß.3.1.02'71 dodeca-2 (7),3.5-trieno
A) 1 -(4-Cloro-10-aza-triciclo T6.3.1.0271dodeca-2(7).3.5-trien-10-il^^^-trifluoro-etanona Se preparó cloruro de cobre (I) (CuCl) como se indica a continuación: se disolvieron CuSO4 (4.3 g) y NaCI (1.2 g) en H2O caliente (14 ml). Se disolvieron bisulfito sódico (NaOH) (690 mg) en H2O (7 ml) y se añadieron a la solución acida caliente durante 5 minutos. Los sólidos blancos precipitados se filtraron y se lavaron con agua. Se disolvió 1-(4-amino-10-aza-triciclo [6.3.1.02,7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-¡l)-2,2,2-tr¡fluoro-etanona (460 mg, 1.7 mmoles) en H2O (2 ml) y solución de HCl concentrada (1 ml), después se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (NaNO2) (275 mg) en (1 ml). A la solución resultante se añadió CuCl (202 mg, preparado como se ha descrito anteriormente, 2.04 mmoles) en solución concentrada de HCl (2 ml) durante 10 minutos (se observa desprendimiento de gas). La solución resultante se calentó a 60°C durante 15 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Después de secar sobre Na2SO4, la solución se filtró y se concentró para dar un aceite que se filtró a través de una capa de sílice para retirar el material inicial eluyendo con EtOAc al 50%/hexanos para producir un aceite (470 mg, 95%).
B) Clorhidrato de 4-cloro-10-azatric¡clo[6.3.1.0271dodeca-2(7).3.5-trieno Se calentaron a reflujo 1 -(4-cloro-10-aza-triciclo [6.3.1.02l7]dodeca-2(7),3,5-tr¡en-10-il)-2,2,2-tr¡fluoro-etona (470 mg, 1.62 mmoles) y Na2CO3 (344 mg, 3.24 mmoles) en MeOH (30 ml) y H2O (10 ml). Después de 2 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua, después se extrajo con EtOAc (4 x 40 ml), se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. El material bruto se trató con exceso de HCl 3 N en EtOAc y se concentró, después se disolvió en un mínimo de CH2CI2 y la solución se saturó con hexanos y se agitó. Después de agitar durante 4 horas, el producto se recogió por filtración (155 mg, 42%). 1H RMN (base libre) (400 MHz, CDCI3) d 7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.00-2.94 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.38 (m, 1 H), 1.92 (d, J=10.5 Hz, 1 H). 1H). RMN (sal HCl) (400 MHz, DMSO-d6) d 7.30-7.20 (m, 3H), 3.30-3.15 (m, 6H), 2.37 (m, 1 H), 1.89 (d, J=11.0 Hz, 1 H). APCl MS m/e 194.1 [(M + D -
EJEMPLO 32 Clorhidrato de cianuro de 10-azatriciclo rß.3.1.0~2.7~1dodeca-2(7).3.5- trien-4-ilo
A) 1 -(4-Yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.02 71dodeca-2(7).3,5-trien-10- ¡l)-trifluoro-etona Se disolvió 1-(4-amino-10-aza-triciclo [6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3.5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (500 mg, 1.85 mmoles) en H O (5 ml) y solución concentrada de H2SO4 (0.5 ml), después se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (NaNO2) (140 mg, 2.04 mmoles) en H2O (2 ml). Se añadió durante 10 minutos yoduro potásico (460 mg, 2.78 mmoles) en una solución de H2SO4 1 N (0.5 ml) ( la reacción se volvió de color rojo oscuro). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se inactivo con NaHSO3 y agua (pH 2.5) y después se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Después del secado (Na2SO4), la solución se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo que se cromatografió en el gel de sílice produciendo un aceite amarillo. (260 mg, 37%). (TLC EtOAc al 30%/hexanos Rf 0.70). (con una cantidad de 5.4 g procediendo como se ha indicado anteriormente, se produjo 5 g, 67%).
B) Ester terc-butílico del ácido 4-yodo-10-aza-triciclo [6.3.1.02,71 dodeca-2-(7),3,5-trieno-10-carboxílico Se agitaron 1-(4-yodo-10-aza-tríciclo[6.3.1.02-7] dodeca-2(7),3,5-triten-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (5 g, 13.1 mmoles) y solución acuosa saturada al 37% de NH4OH (50 ml) en MeOH (250 ml) durante 2 horas, después la mezcla se concentró y se destiló azeotrópicamente con MeOH (2 x 50 ml). El producto resultante se agitó en 1 ,4-dioxano (75 ml) y se trató con una solución saturada de Na2CO3 (15 ml). A esto se añadió dicarbonato de di-t-butilo (5.71 g, 26.2 mmoles). Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con H2O (50 ml) y se extrajo con CH2CI2 (4 x 30 ml), se secó (Na2S?4), se filtró, se concentró y se cromatografió en gel de sílice (TLC EtOAc al 20%/hexanos) proporcionando el producto en forma de un aceite (4.9 g, 98%).
C) Ester terc-butílico del ácido 4-c¡ano-10-aza-triciclo[6.3.1.0271 dodeca-2(7).3,5-trieno-10-carboxílico (Utilizando los procedimientos descritos en: House, H.O.; Fischer, W. F. J. Org. Chem., 1969, 3626). Se combinaron CuCN (108 mg, 1.21 mmoles) y NaCN (59 mg, 1.21 mmoles) en DMF seco (6 ml) y se calentaron a 150°C bajo N2. La solución se produjo en 20 minutos. A esto se añadió éster terc-butílico del ácido 4-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (232 mg, 0.6 mmoles) en DMF (3.5 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a 150°C. La reacción se enfrió y se diluyó con solución acuosa saturada al
50% de NaCI y se extrajo con EtOAc al 50%/hexanos (3 x 30 ml). Después del secado (Na2SO ), filtración y concentración, el producto se aisló por cromatografía (86 mg, 50%). (TLC EtOAc al 20%/hexanos Rf 0.28).
D) Clorhidrato de cianuro de 10-azatricic o [6.3.1.0~2.7~1dodeca- 2.7),3.5-tr¡n-4-Ho Se trató el éster terc-butílico del ácido 4-ciano-10-aza-triciclo
[6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico con HCl 3 N en EtOAc (6 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas, después se concentró y se disolvió en un mínimo de MeOH que se saturó con Et2O y se agitó durante 18 horas. El producto se recogió por filtración (49 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.66 (s a, NH, 7.86 (s a, NH)
7.74-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.33-2.97 (m, 6H), 2.17 (m, 1 H), 2.01 (d, J = 11.0 Hz, 1 H). GCMS m/e 184 (M+). p.f. 268-273°C.
EJEMPLO 33 Clorhidrato de 3-(10-azatriciclor6.3.1.02 71dodeca2(7),3,5-tr¡en-4 -in-5-metil- 1 ,2.4-oxadiazol
Se agitó éster terc-butílico del ácido 4-ciano-10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (300 mg, 1.1 mmoles) en EtOH (10 ml). A esto se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (382 mg, 5.5. mmoles) y NaOH (242 mg, 6.05 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo.
Después de 45 minutos, la reacción se enfrió, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró produciendo un sólido amarillo (110 mg, 0.35 mmoles). Este sólido se disolvió en piridina (1 ml), se trató con cloruro de acetilo (0.33 ml, 0.415 mmoles) y se calentó a
110°C durante 18 horas. La reacción se enfrió, se trató con H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y solución acuosa saturada de NaCI, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice produjo el producto (50 mg, 0.15 mmoles). (EtOAc al
%/hexanos Rf 0.18). Este producto se trató con HCl 2 N en MeOH (10 ml), se calentó a 70°C durante 1 hora, se enfrió, se concentró y se recristalizó en
MeOH/ET2O proporcionando el producto (15 mg). APCl MS m/e 242.2
[(M+lfi.
EJEMPLO 34 Clorhidrato de 1-(10-azatriciclorß.3.1.0271dodeca 2(7).3.5-trien-4-il.-1- etanona
A) 1-,4-Acetil-10-aza-tr¡c¡clo[6.3.1.027ldodeca-2(7).3.5-trien-10-¡l)-2.2,2-trifluoro-etanona Se disolvieron 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0 -7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-ii)-2,2,2-trifluoro-etanona (253 mg, 1.0 mmoles) y AcCI (0.68 ml, 10 mmoles) en DCE (3 ml) y la mezcla se trató con cloruro de aluminio (AICI3) (667 mg, 5.0 mmoles). La mezcla amarilla resultante se agitó durante 30 minutos, después se vertió sobre hielo y solución acuosa saturada de
NaHCO3. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se extrajo con
CH2CI2 (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó a través de un tapón de algodón y después se concentró dando un aceite de color naranja-amarillo (255 mg,
86%).
B) Ester terc-butílico del ácido 4-acetil-10-aza-tric¡clo[6.3.1.02-7ldodeca-2(7).3,5-tr¡eno-10-carboxílico Se agitaron 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1.3 g, 4.37 mmoles) y solución acuosa de NH4OH al 37% (10 ml) en MeOH (30 ml) durante 3 horas, la mezcla después se concentró y se destiló azeotrópicamente con MeOH (2 x 50 ml). (Este producto podría convertirse en la sal HCl directamente: véase el siguiente ejemplo). El producto resultante se agitó en 1 ,4-dioxano (20 ml) y se trató con solución acuosa saturada de Na2CO3 (5 ml). A esto se añadió dicarbonato de di-t-butilo (1.91 g, 8.74 mmoles). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se trató con H2O (50 ml), se extrajo con CH2CI2 (4 x 30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y se cromatografió produciendo un aciete (1.3 g, 100%). (TLC EtOAc al 40%/hexanos Rt 0.56).
C) Clorhidrato de 1-(10-azatriciclo[6.3.1.02-71dodeca-2(7).3,5-trien-4-i!,-1 -etanona Se trató el éster terc-butílico del ácido 4-acetil-10-aza-tric¡clo[6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-tr¡eno-10-carboxílico (190 mg, 0.63 mmoles) con exceso de HCl 3 N EtOAc, se calentó a 70°C durante 1 hora y después se concentró y se disolvió en un mínimo de MeOH. La solución resultante se saturó con Et2O y se agitó. Después de 18 horas, el producto blanco cristalino se recogió por filtración (81 mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.75 (s a, NH), 7.89 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (s a, NH), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 3.33 (s a, 2H), 3.22 (s, a, 2H), 3.00 (m a, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (m, 1 H), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, 1 H). GCMS m/e 201 (M+). p.f. 198-202°C.
EJEMPLO 35 Clorhidrato de 1 Q-azatricilorß.3.1.0271dodeca-2(7).3.5-trien-4-ol
A) 10-Fluoroacet¡l-10-aza-tr¡ciclor6.3.1.027ldodeca-2(7),3.5-trien-4-¡l éster del ácido acético Se agitaron 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02.7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2,5 g, 8.41 mmoles) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) (7.5 g, 42 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) y la mezcla se calentó a 40°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, después se trató con dimetilsulfuro (Me2S) (3 ml, 40.8 mmoles) y se agitó durante 24 horas. La mezcla resultante se vertió en hielo y solución acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml) y después se extrajo con Et2O
(4 x 40 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
Na2CO3 (3 x 40 ml), después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró produciendo un aceite (1.83 g, 69%). TLC EtOAc Rf 0.80).
B) 2,2.2-Tr¡fluoro-1-.4-h¡droxi-10-aza-triciclol6.3.1.02 71dodeca-2(7).3.5-trien-10-il)-etanona Se agitó 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo-[6.3.1.02 7]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il éster de ácido acético (900 mg, 2.87 mmoles) en MeOH (20 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) durante 48 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H2O, se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 ml) y después se secó a través de un tapón de algodón. La cromatografía en gel de sílice produjo el producto puro (420 mg, 54%). (TLC MeOH al 5%/CH2CI2 Rf 0.44). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.05 (m, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H),3.48 (m, 1 H), 3.21 (s a, 1 H), 3.16 (s a, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.97 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H).
C) Clorhidrato de 10-azatriciclor6.3.1.0 2/;.7H?dodeca-2(7).3.5-trien-4 ol Se disolvió 2,2,2-trifluoro-1 -(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.02 7]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (50 mg, 0.184 mmoles) en MeOH/H2O (3/1 , 5 ml), se trató con Na2CO3(s) (40 mg, 0.369 mmoles) y se calentó a
65°C durante 2 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H2O, se extrajo con CH2CI (3 x 20 ml) y después se secó a través de un tapón de algodón. La filtración a través de un tapón de gel de sílice produjo un aceite (MeOH al
%/CH2CI2) que se trató con HCl 3 N en EtOAc (3 ml), después se concentró, se disolvió en un mínimo de MeOH que se saturó en Et2O y se agitó. Después de 18 horas, el producto blanco cristalino se recogió por filtración (10 mg, 25%). 1H RMN (400 MHz, CDOD3) d 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J
= 2.0 Hz, 1 H). 6.72 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 3.32-3.28 (4H), 3.09 (dd, J =
14.5, 12.0 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H). APCl MS m/e
176.2 [(M + 14]. p.f.308 (desc.) C.
EJEMPLO 36 Clorhidrato de 7-metil-5-oxa-6.13-diazatetraciclo-r9.3.1.02-10.0481 pentadeca-2.4(8).6.9-tetraeno
A) 1-(4-Acetil-5-hidrox¡-10-aza-triciclo-[6.3.1.027ldodeca-2- (7).3.5-trin-10-¡l)-2,2.2-trifluoro-etanona Se combinó 10-trifluoroacetil-10-aza-tricloro[6.3.1.027]dodeca-2-(7),3,5-trien-4-il éster de ácido acético (800 mg, 2.55 mmoles) con AICI3 (1.0 g, 7.65 mmoles) y la mezcla se calentó a 170°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se trató con solución acuosa de HCl 1 N (20 ml), se extrajo con EtOAc y se secó (Na2SO4). La cromatografía produjo un aceite (190 mg, 24%). (TLC
EtOAc Rf 0.75%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 12.58 (s, 0.5 H), 12.52 (s, 0.5H),
7.53 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H9, 3.28 (s a, 1 H), 3.24 (s a, 1 H), 3.14 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.97 (d a, J = 1 1.1 Hz, 1 H).
B) 2.2,2-Tr¡fluoro-1-,4-hidroxi-5-(1-hidrox¡ímino-etil)-10-aza-triciclor6.3.1.02 7ldodeca-2,7).3.5-trien-10-ill-etanona Se reunieron 1 -(4-acetil-5-hidroxi-10-aza-tric¡clo-[6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-tr¡en-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (190 mg, 0.605 mmoles), HCl de hidroxilamina (99 mg, 1.21 mmoles) y NaOAc (118 mg, 1.21 mmoles) en MeOH (4 ml) y H2O (1 ml) y la mezcla se calentó a 65°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc, que se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró produciendo un aceite amarillo (177 mg, 93%).
C) 2.2,2-Trifluoro-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo-r9.3.1.02-10.04 8lpentadeca-2.4 (8).6,9-tetraeno-etanona El aceite anterior, 2>2,2-trifluoro-1-[4-hidroxi-5-(1-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-etanona (177 mg, 0.54 mmoles) se agitó en DCE (3 ml), se trató con trietilamina (0.4 ml, 2.8 mmoles) y anhídrido acético (Ac2O) (0.3 ml, 2.8 mmoles), y después se agitó durante 18 horas. La reacción se trató con H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo que se disolvió en DMF anhidra (3 ml) y se trató con NaH al
60% en aceite (32 mg, 1.08 mmoles). Después de agitar durante 18 horas, se introdujo más NaH al 60% en aceite (3 3mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivo con H2O (5 ml) y se extrajo con EtOAc al
80%/hexanos (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (3 x 20 ml), se secó (Na2S?4), se filtró y se concentró y cromatografió produciendo un aceite
(EtOAc al 40%/hexanos Rf 0.56).
D) Clorhidrato de 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetrac¡clo-r9.3.1.02-10.04 8lpentadeca-2.4(8).6.9-tetraeno Utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 9C, se convirtió 2,2,2-trifluoro-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.02-10.048]-pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno-etanona en el compuesto del título. Este se trató con HCl 3N en EtOAc (3 ml), se concentró y se disolvió en un mínimo de CH2CI2 que se saturó con hexanos y se agitó. Después de 18 horas, el producto blanco cristalino se recogió por filtración (18 mg, 13% del total). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.72 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 3.42-2.98 (m, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.23 (m, 1 H), 2.08 (d, J=10.5 Hz, 1 H). APCl MS m/e 215.2 [(M+1 )+j.
EJEMPLO 37 Clorhidrato de 4-,2-metil-2H-pirazol-3-ii)-10-aza-triciclor6.3.1.0271dodeca- 2-(7). 2.5-trieno v clorhidrato de 4-(1-metiMH-pirazol-3-il)-10-aza-triciclo- r6.3.1.0271dodeca-2(7).3.5-trieno
Se calentaron a 140°C durante 18 horas 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]dodeca-2-(7),3,5-trieno-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1.0 g, 3.3 mmoles) y dimetilformamida dimetilacetal (DMF-DMA) (4.0 g, 33.6 mmoles). Después de enfriar, se filtró un precipitado cristalino y se aclaró con EtOAc (690 mg, 58%). El sólido anterior, 3-dimetilamino-1-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclote.S.I .O^ldodeca^^J.S.d-trieno^-i -propenona, (200 mg, 0.56 mmoles) se disolvió en EtOAc (2 ml) y se trató con HCl 5 N en EtOH (0.1 ml) seguido por metil hidracina (0.6 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó (Na2S04) y se concentró. La cromatografía en gel de sílice produjo una mezcla 3/1 de productos regioisoméricos (130 mg, 68%). (TLC EtOAc al 50%/hexanos Rf 0.40). El aceite anterior (130 mg, 0.388 mmoles) y Na2CO3 (s) (82 mg, 0.775 mmoles) se agitaron en MeOH (10 ml) y H2O (5 ml) durante 18 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua, se extrajo con CH2CI2, se secó a través de un tapón de algodón y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice y se concentró hasta dar un aceite. La sal se generó con HCl 2 N en MeOH, se concentró y se recristalizó en
MeOH/EtOAc produciendo una mezcla 3/1 de pirazoles regioisoméricos (85 mg, 58%). (MeOH al 5%/CH2CI2 (NH3) Rf 0.25). Precursor de TFA APCl MS m/e 336.2 [(M+1 )+].
EJEMPLO 38 Clorhidrato de 4,5-dicloro-IO-azatríciclo .6.3.1.0 2'.7 '?,dodeca-2(7). 2.5-trieno
A) 1-(4.5-D¡cloro-10-aza-triciclo .6.3.1.02-7ldodeca-2 (7).3.5-trien-10-il)-2.2.2-trifluoro-etanona (Basado en Campigne, E.; Thompson , W. J. Org. Chem. 1950, 72 (629). Se agitó 1 -(10-aza-triciclo[6.3.1.02 7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (539 mg, 2.1 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) y se trató con ICI3 (s) (982 mg, 4.21 mmoles). La solución naranja resultante se agitó durante 0.5 horas, se vertió en solución acuosa saturada de NaHSO3 (25 ml), se extrajo con CH2CI2 (3 x 25 ml), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró para dar un aceite (570 mg, 84%) (TLC EtOAc al 50%/hexanos Rf 0.62).
B) Clorhidrato de 4,5-d¡cloro-10-azatriciclor6.3.1.02 71dodeca-2
(7), 3,5-trieno Se agitó 1-(4,5-dicloro-10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]dodeca-2(7), 3,5-trien-10-il)2,2,2-trifluoro-etanona (570 mg, 1.75 mmoles) en MeOH (25 ml) y se trató con Na CO3 (s) (5 g, 47 mmoles) en MeOH (25 ml) y se trató con Na2CO3 (s) (5 g, 47 mmoles) en H2O (5 ml). La mezcla agitada se calentó a 70°C durante 4 horas, se concentró hasta que aparecieron sólidos, se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). El producto se extrajo en solución acuosa de HCl 1 N (2 x 40 ml), que se lavó con EtOAc, después se neutralizó con solución acuosa saturada de Na2SO3 hasta pH - 10. El producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 40 ml), se filtró a través de un tapón de algodón y se concentró hasta dar un aceite (400 mg, 100%). El aceite se disolvió en MeOH, se trató con HCl 3 N en EtOAc (4 ml) y se concentró, después se disolvió en un mínimo de MeOH que se saturó con Et2O y se agitó durante 18 horas. El producto se recogió por filtración (210 mg, 45%). (TLC EtOAc al 50%/hexanos (NH3) Rf 0.08). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.58 (s, 2H), 3.33-2.97 (m, 6H), 2.18 (m, 1 H), 1.99 (d, J=10.5 Hz, 1 H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) d 141.02, 130.60, 126.58, 45.54, 40.55, 38.30, GCMS m/e 227, 229 (M+). p.f. 283-291 °C.
EJEMPLO 39 Clorhidrato de N4,N4-dimetil-10-azatriciclor6.3.1.02 71dodeca-2(7).3.5- trieno-4-sulfonamida
A) Cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo .6.3.1.02 71dodeca-2 (7), 3,5-trieno-4-sulfonilo Se agitó 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]dodeca-2(7), 3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (530 mg, 2.1 mmoles) a ácido clorosulfónico (2 ml, 30 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla se inactivo con hielo, se extrajo con EtOAc, se secó (Na2S?4), se filtró y se concentró proporcionando un aceite (640 mg, 87%). (TLC EtOAc al 30/hexanos Rf 0.15).
B) Clorhidrato de N4,N4-d¡metil-10-azatriciclor6.3.1.02 71dodeca-2 (7). 3,5-trieno-4-sulfonilo Se agitó cloruro de 10-tr¡fluoroacet¡l-10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo (320 mg, 0.9 mmoles) en THF (10 ml) y la mezcla se trató con Me2NH al 40%/H2O (1.5 ml). Después de 10 minutos, la mezcla se concentró y se cromatografió en gel de sílice (TLC EtOAc al 30%/hexanos Rf 0.31 ) produciendo un aceite (256 mg, 78%). Este material se disolvió en MeOH (6 ml) y NH OH (2 ml) y se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró y se destiló azeotrópicamente en MeOH (3x). El aceite resultante se disolvió en MeOH y se trató con HCl 3 N en EtOAc (4 ml), se concentró y se disolvió en un mínimo de MeOH, que se saturó con Et2O y se agitó durante 18 horas. El producto se recogió por filtración en forma de un polvo blanco (163 mg, 59%). (TLC MeOH al 10%/CH2CI2 (NH3) Rf
0.54). 1H RMN (datos, base libre) (400 MHz, CDCI3) d 7.64 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.07 (dd, J=12.5, 2.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.45 (m, 1 H), 2.00 (d, J=1 1.0 Hz, 1 H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 128.43, 124.16, 122.75, 46.67, 46.55, 42.11 , 39.44, 37.81. GCMS m/e 266 (M+). (Datos sal HCl) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.68-7.52 (3H), 3.38 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.22 (m, 1 H), 2.04 (d, J=1 1.0 Hz, 1 H). GCMS m/e 266 (M+). Análisis Calculado para C13H18N2O2HCI: C, 51.56; H, 6.32; N, 9.25. Encontrado: C, 51.36; H, 6.09; N, 9.09.
EJEMPLO 40 Clorhidrato de 4-(1 -pirrolidinilsulfoniP-10-azatriciclo.6.3.1.02 71dodeca- 2,7).3.5-trieno
El análogo de pirrolidina se preparó a partir de cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo (320 mg, 0.9 mmoles) como en la etapa de acoplamiento descrita en el ejemplo
39B con la sustitución de pirrolina. El producto TFA se aisló en forma de un aceite (314 mg, 89%). La desprotección y conversión en la sal como en el ejemplo 39B produce un polvo blanco (189 mg, 63%). (TLC MeOH al
%/CH2CI2 (NH3) Rf 0.60). (TLC EtOAc al 50%/hexanos Rf 0.65). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.30-3.15 (m, 8H), 3.00 (m, 2H), 2.39 (m, 1 H), 1.98 (d, J=1 1.5 Hz, 1 H), 1.72 (m, 4H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 146.91 , 144.08, 136.65, 127.90, 124.18, 122.36, 50.43, 47.87, 46.80, 46.63, 42.1 1 , 39.63, 25.10. APCl MS m/e 293 [(M+1 )*]. (Datos sal HCl) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.78 (s a, NH), 8.1 (s a, NH), 7.73 (d, J=1 .5 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.39-3.01 (10 H), 2.21 (m, 1 H), 2.04 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 1.66 (m, 4H). GCMS m/e 292 (M+). Análisis calculado para C13H-|8N2O2HCM/2MeOH: C, 54.07; H, 6.47; N, 8.51. Encontrado: C, 53.98, H, 6.72; N, 8.12.
EJEMPLO 41 Clorhidrato de 5,13-diazatetraciclor9.3.1.02 7.0481-pentadeca-2,4(8),9-trien- 6-ona
(El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos en Quallich, G.J.; Morrissey, P.M. Synthesis 1993, 51-53, tratando el éster terc-butílico del ácido 4,5-dihitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0 2.7 ]-1dodeca-2(7), 3,5-trieno-10-carboxílico como un equivalente para dar un radical orto fluoro fenilo). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.42 (s, NH), 9.88 (s a, NH),
7.52 (s a, 1 H), 7.15 (s a, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 3.41 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.35-3.13 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.12 (m, 1 H), 1.95 (d, J=11.5 Hz, 1 H).
APCl MS m/e 215.2 [(M+1)+].
EJEMPLO 42 Clorhidrato de 6-oxo-5-oxa-7.13-diazatetraciclor9.3.1.02 10.0481pentadeca- 2(10).3.6.8-tetraeno
(Para referencias, véase: Nachman, R. J.J. Het. Chem, 1982, 1545). Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (317 mg, 1.11 mmoles) en THF (10 ml), se trató con carbonildiimidazol (269 mg, 1.66 mmoles) y se calentó a 60°C durante 18 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se lavó con solución acuosa de HCl 1 N (3x10 ml). La capa orgánica se secó a través de un tapón de algodón, se concentró y se cromatografió en gel de sílice (EtOAc al 50%/hexanos) proporcionando un aceite (130 mg). Este material se convirtió en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el ejemplo 9C.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.78 (s, NH), 9.56 (s a, NH),
7.63 (s a, NH), 7.24 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 3.26 (s a, 2H), 3.16 (t a, J=9.5 Hz,
1 H), 2.93 (s a, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1.97 (d, J=11.0 Hz, 1 H). APCl MS m/e 217.2
KM + 1 )1.
EJEMPLO 43 Clorhidrato de 3-trifluorometil-10-aza-tr¡c¡clor6.3.1.0271dodeca-2(7).3.5- trieno
(véase Grunewaid, G.L.; Paradkar, V.M.; Pazhenchevsky, B.;
Pleiss, M.A.; Salí, D.J.; Seibel, W.L.; Reitz, T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321- 2327. Grunewaid, G. L.; Markovich, K.M.; Salí, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30,
2191-2208). El compuesto del título se preparó por los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2 a partir de 2-fluoro-6-trifluorometilbromobenceno. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.67-7.50 (3H), 3.65 (s a, 1 H),
3.49-3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 1 H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.42 (m, 1 H), 2.18 (d,
J=11.5 Hz, 1H). APCl MS m/e 228.2 [(M+1)+j. (sal HCl) p.f. 275-277°C. Análisis calculado para C12H12F2N-HCI 1/3H2O: C, 53.44; H, 5.11 ; N, 5.19.
Encontrado: C, 53.73, H, 4.83; N, 5.16.
EJEMPLO 44 Clorhidrato de 3-fenil-10-aza-triciclorß.3.1.02 7ldodeca-2 (7. ,3.5-trieno
A) 5-Fluoro-1 ,4-dihidro-1 ,4-metano-naftaleno y 5-yodo-1 ,4-dihidro-1 ,4-metano-nafta eno (Eisch, J.J.; Burlinson, N. E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761. Paquette, L. A.; Cottrell, D. M.; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733). Se agitaron limaduras de magnesio (9.37 g, 385 mmoles) en THF anhidro (1000 ml) en un matraz de 3 bocas, de 2 1 , secado a la llama, equipado con un embudo de adición no compensado, con un adaptador de flujo de N2, un agitador magnético y un condensador eficaz equipado con un adaptador de flujo de N2. El matraz se agitó y se calentó a reflujo por medio de una camisa calefactora desmontable. Se añadió 2,6-difluoro-yodobenceno (0.3 g) seguido por EtMgBr 3 N en THF (0.3 ml). En el embudo de adición se introdujo una mezcla intima de ciclopentadieno (24.24 g, 367 mmoles) y 2,6-difluoro-yodobenceno (88.0 g, 367 mmoles). Se introdujeron pequeñas porciones (~ 1 ml) de la mezcla intima para ayudar a la iniciación (~ 4x).
Después de - 15 minutos, la reacción se inició (exotermia y condensación de vapor) y el calentamiento se mantuvo cuando fue necesario durante la adición del contenido del embudo de adición. Después, la reacción se mantuvo a reflujo durante - 1 hora (no MP por GCMS).
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con
H2O (200 ml) seguido por una solución acuosa de HCl 1 N (200 ml) hasta disolver los sólidos. El producto se extrajo con hexanos (4 x 150 ml). La capa orgánica reunida se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml), se secó (Na2S?4), se filtró a través de un tapón de sílice con aclarado con hexanos y se concentró para dar un aceite (70 g). La cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos produjo dos lotes (9.0 y 21.0 g) que contenían principalmente 5-yodo-1 ,4-dihidro-1 ,4-metano-naftaleno. (TLC hexanos Rf
0.63).
B) 5-Yodo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-metano-naftaleno-2,3-diol Se agitó 5-yodo-1 ,4-dihidro— 1 ,4-metano-naftaleno (20 g) y N-óxido de N-metil morfolina (17.61 g, 130 mmoles) en acetona (90 ml) y H2O (13 ml). A esto se añadió una solución de OsO4 (0.2 ml, solución al 2.5% en peso de t-BuOH, 0.02 mmoles). Después de 144 horas, se añadieron florisil (5 g) y solución acuosa saturada de NaHSO3 (3 ml) y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró produciendo un aceite que se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos a EtOAc al 100% para producir un sólido amarillo (13.73 g). APCl MS m/e 301.1 [(M + 1 )+
trieno Se agitaron vigorosamente 5-yodo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-metano-naftaleno-2,3-diol (8.33 g, 27.6 mmoles) y Et3NBnCI (10 mg) en dicloroetano (25 ml) y H2O (75 ml), y la mezcla después se trató con peryodato sódico (6.17 g, 29.0 mmoles). Después de 1.5 horas, las capas se secaron y la capa acuosa se extrajo con H2O (4 x 30 ml) hasta que no se observó reacción en el papel de yoduro de almidón, y después con solución acuosa saturada de NaCI (30 ml). La capa orgánica se secó a través de un tapón de algodón, se trató con bencilamina (3.16 ml, 29.0 mmoles), se agitó durante 2 minutos y después se transfirió a un embudo de adición. Esta solución se añadió durante - 10 minutos a una mezcla agitada vigorosamente y enfriada (0°C) de NaHB (OAc)3 (18.72 g, 88.0 mmoles) en DCE (150 ml). Después de completar la adición, la mezcla se agitó sin enfriamiento durante 2 horas. La mezcla se inactivo con solución acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml) y se agitó durante 1 hora, después las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). La capa orgánica reunida se lavó con solución acuosa saturada de NaCI (50 ml), se secó a través de un tapón de algodón y se concentró. La cromatografía en gel de sílice produjo un aceite (6.3 g, 61 %) (TLC EtOAc al 5%/hexanos Rf 0.10). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6,98-6.94 (m, 3H), 3,58 (AB dd, J = 14.2 Hz, 2H), 3.26 (s a, 1 H), 3.21 (s a, 1 H), 3.04 (d a, J = 10.2 Hz, 1 H), 2,83 8d a, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.47 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.39 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 2.43 (m, 1 H),
1.72 (d, J = 10.5 Hz, 1 H). APCl MS m/e 376.0 [(M + 1 )+].
trieno (Para un discusión, véase: Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.) Se combinaron 10-bencil-3-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]-dodeca-2(7),3,5-trieno (375.3 mg, 1.0 mmoles), acetato potásico (785 mg, 8.0 mmoles) y ácido fenil borónico (183 mg, 1.5 mmoles) en 10/1 de EtOH/H2O (5 ml). La mezcla se desgasificó (3 ciclos de vacío/N2), se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (57.5 mg, 0.05 mmoles) y se calentó a 90°C durante 18 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con H2O y se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO ), se filtró y se concentró produciendo un aceite (180 mg, 55%). (TLC EtOAc al 4%/hexanos Rf 0.18). GCMS m/e 325 (M)+.
E) Clorhidrato de 3-fenil-10-aza-triciclor6.3.2.027ldodeca-2(7),3.5-trieno Se convirtió 10-bencil-3-fenil-10-aza-triciclo[6.3.1.027]dodeca-2(7),3,5-trieno en el compuesto del título utilizando las condiciones descritas en el ejemplo 2D. (TLC MeOH al 10%/CH2CI2 (NH3) Rf 0.30). (Datos para la base libre).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.46-7.15 (8H), 3.17 (s a, 1 H), 3.01
(m, 2H), 2.93 (d J = 13.0 Hz, 1 H), 2.72 (dd, JH = 10.5 2.5 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J
= 10.5, 2.5 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 h), 1.91 (D, j =
.5 Hz, 1 H). APCl MS m/e 236.2 [(M + 1 )+]. (Sal HCl) p.f. 262-265°C. Análisis
Calculado para C17H?7N.NCM/3H2O; C, 73.26; H, 6.86; N, 5.19. Encontrado:
C, 73.50; H, 6.77; N, 5.04.
EJEMPLO 45 Clorhidrato de 3-hidroxi-1 Oaza-triciclo.6.3.1.02 71dodeca-2-(7).3,5-trieno
A) Acido 10-benc¡l-3-borónico-10-aza-triciclof6.3.1.02 71dodeca-2(7).3.5-trieno Se agitó 10-bencil-3-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.02"7]dodeca-2(7),3,5-trieno (3.0 g, 7.99 mmoles) en THF anhidro (40 ml) a -78°C bajo nitrógeno y se trató gota a gota con n-BuLi (3.84 ml de una solución 2.5 M en hexanos, 9.59 mmoles). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota borato de tri-isopropilo (4.61 ml, 20.0 mmoles). Después de -0.5 horas, la reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3, se agitó durante 5 minutos, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en Et2O al 30%/hexanos y se extrajo con solución acuosa de NaOH 1 N (4 x 50 ml). Las capas básicas acuosas reunidas se trataron con HCl concentrado para conseguir un pH de 8 y se extrajeron con EtOAc (4 x 25 ml), se secaron (Na2SO4) y se purificaron. La cromatografía en gel de sílice eluyendo primero con EtOAc al 3%/hexanos para retirar los componentes no polares y después con MeOH al 5%/CH2CI2 produjo el compuesto del título.
(TLC EtOAc al 25%/hexanos Rf 0.60).
B) 10-Benc¡l-3-hidroxi-10-aza-triciclor6.3.1.0 2.7l-,-dodeca-2(7),3.5 trieno Se disolvió ácido 10-bencil-3-borónico-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]-2(7),3,5-trieno (140 mg, 0.48 25 mmoles) en THF (5 ml), se trató con N-óxido de N-metilmorfolina (64.5 mg, 0.48 mmoles) y se llevó a reflujo durante 1 hora. La reacción se concentró y se cromatografió en gel de sílice proporcionando el producto. (TLC EtOAc al 25%/hexanos Rf 0.18). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.18-7.15 (3H), 7.04 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1 H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 3.53 (s a, OH), 3.51 (AB d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.28 (s a, 1 H), 3.06 (s a, 1 H), 2.91 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 2.79 (ddd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 2.42 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H), 2.39 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 1.65 (d, J = 10.5 Hz, 1 H). APCl MS m/e 266.5 [(M + 1 )"].
C) Clorhidrato de 3-hidroxi-10-aza-triciclo-[6.3.1.0 .2.7l-1dodeca-2(7).3.5-trieno Se convirtió 10-bencil-3-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.02 7]dodeca-2(7),3,5-trieno (160 mg, 0.60 mmoles) en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el ejemplo 1 D.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.15 (dd, J = 8.0, 7.5, 1 H), 6.84 (d,
J = 7.5 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (s a, 1 H), 3.33-3.25 (3H), 3.16 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.02 (d, J = 11.0 Hz, 1 H). APCl MS m/e 175.8 [(M + 1)4]. Sal HCl) p.f. 253-255°C.
EJEMPLO 46 Clorhidrato de 4.5-difluoro-10-aza-triciclor6.3.1.0 2".7 '! _dodeca-2(7).3.5-trieno
El compuesto del título se preparó por los procedimientos descritos en los ejemplos 1 y 2, a partir de 2,4,5-trifluorobromobenceno. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.31 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.48-3.13 (6H), 2.38 (m, 1 H), 2.11 (d, J = 11.5 Hz, 1 H). APCl MS m/e 196.2 [(M + 1 ) ]. (Sal HCl) p.f. 301-303°C. Análisis calculado para C11HHF2N.HCI.I/6H2O: C, 56.30; H, 5.30; N, 5.97. Encontrado: C, 56.66; H, 5.41 ; N, 5.96.
EJEMPLO 47 Clorhidrato de 6-etil-5-oxa-6.13-diazatetraciclof9.3.1.02 10.0481pentadeca- 2(10),3,6,8-tetraeno
Se convirtieron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02-7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona y cloruro de propionilo en el compuesto del título, siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 30 y en Goldstein, S.W.; Dambeck, P.J.J. Het. Chem. 1990, 27, 335.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.64 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 3.48 (d,
J = 2.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.20 (2H), 3.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 1 H), 2.17 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 1 .42 (t, J = 7.5 Hz, 3H). APCl MS m/e 229.2 [(M + 1 )1.
EJEMPLO 48 Clorhidrato de 6-isopropil-5-oxa-7,13- diazatetraciclor9.3.1.02 10.04 81pentadeca-2(10),3.6,8-tetraeno
Se convirtieron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-tric¡clo[6.3.1.02 7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona y cloruro de isobutirilo en el compuesto del título, siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 47. (TLC EtOAc al 25%/ hexanos Rf 0.14). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.65 (2H), 3.49 (s a, 2H), 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.33-3.19 (3H), 2.45 (m, 1 H), 2.18 (d, J = 1 1.5 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H). APCl MS m/e 243.2 [(M + 1 )*]. (sal HCl) p.f. 249-251 °C.
EJEMPLO 49 Clorhidrato de 6-bencil-5-oxa-7,13- diazatetrac¡clor9.3.1.02 10.04 81pentadeca-2(10),3.6,8-tetraeno
Se convirtieron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.02'7]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona y cloruro de fenil-acetilo en el compuesto del título, siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 47. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.63 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.36-7.24 (5H), 4.29 (s, 2H), 3.46 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.18 (2H), 2.42 (m, 1 H), 2.15 (d, J = 1 1.5 Hz, 1 H). APCl MS m/e 291.2 [(M + 1 )*]. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.
Claims (14)
1.- Un compuesto de la fórmula en la que R1 es hidrógeno, alquilo (C-?-C6), alquenilo (C3-C6) no conjugado, bencilo, XC(=O)R13 o -CH2CH2-O-alquilo (C?-C4); R2 y R3 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquenilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxi, nitro, amino, halo, ciano, -SOq-alquilo (Ci-Cß), donde q es cero, uno o dos, alquilamino (d-Cß)-, [alquil (C?-C6)]2am¡no-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O) R13, aril-alquilo (C0-C3)- o aril-alquil (Co-C3)-O-, donde dicho arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquilo (Co-C3)- o heteroaril-alquil (Co-C3)-O-, donde dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y X2- alquilo(C0-C6)- y X2alcox¡(C?-C6)-alqu¡lo(Co-C6), donde X2 está ausente o X2 es alquilamino(C?-Ce)- o [alquil(C?-C6)]2amino-, y donde las porciones alquilo(C0-C6)- o alcoxi(C?-C6)-alqu¡lo(Co-C6)- de dicho X2- alquilo(C0-C6)- y X2alcoxi(C?-C6)-alquilo(C0-C6)- contiene al menos un átomo de carbono, y donde de uno a tres de los átomos de carbono de dichas porci nes alquilo(Co-C6)- o alcoxi(CrC6)-alquilo(Co-C6)- puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualesquiera de tales heteroátomos tienen que estar separados por al menos dos átomos de carbono, y donde cualquiera de las porciones alquilo de dichos alquilo(Co-C6)- o alcoxi(C?-C6)-alquilo(C0-C6)- puede estar opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, y donde uno de los átomos de carbono de cada uno de los radicales alquilo de dicho aril-alquilo(Co-C3) y dicho heteroariio-alquilo(Co-C3) puede reemplazarse opcionalmente por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo(C?-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi(C?-Ce) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, halo (por ejemplo cloro, fluoro, bromo o yodo), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, nitro, ciano, amino alquilamino(C?-C6), [alquil(CrC6)]2am¡no-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13; o R2 y R3, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o un anillo carbocíclico bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o insaturado, donde de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos, y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos, que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula I, pueden reemplazarse opcionalmente e independientemente por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde dichos anillos monocíclicos y bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes en el caso de los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes en el caso de los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, entre alquilo(C0-C6)- o alcoxi(C-?-C6)-alqu¡lo(Co-C6)-, donde el número total de átomos de carbono no excede de seis y donde cualquiera de las porciones alquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno a siete átomos de flúor, nitro, oxo, ciano, halo, alquenilo(Co-C6), alquinilo(C2-C6), hidroxi, amino, alquilamino(CrC6)-, [alquil(CrC6)]2amino-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 y -XC(=O)R13; en donde R4, R5, R6, R7, R8 y R13 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo(C?-C6), o R5 y R6, o R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperizina, -N-alquil(C?-C6)piperizina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina, donde el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona; y cada X es, independientemente, alquileno(C?-C6); con la condición de que: (a) al menos uno de R1, R2 y R3 tiene que ser distinto de hidrógeno, y (b) cuando R2 y R3 son hidrógeno, R1 no puede ser hidrógeno, alquilo(C?-C6) o alquenilo(C3-C6) no conjugado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R2 y R3, junto con el anillo de benceno de fórmula I, forman un sistema de anillo bicíclico seleccionado entre los siguientes: donde R10 y R17 se seleccionan, independientemente, entre alquilo(Co-C6)- o alcoxi(C?-C6)-alquilo(Co-C6)-, donde el número total de átomos de carbono no excede de seis y donde cualquiera de los radicales alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; nitro, ciano, halo, amino, alquilamino (C-?-C6), [alqui d-CeJj^mino-, -CO2R4,- CONR5R6, SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, fenilo y heteroarilo monocíclico, donde dicho heteroarilo se selecciona entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde R4, R5, R6, R7, R8 y R13 son como se definió en la reivindicación 1.
3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R2 y R3, junto con el anillo de benceno de fórmula I, no forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclico.
4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que uno o los dos de R2 y R3 son -C(=O)R13 donde R13 es alquilo (d-Ce).
5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que uno de R2 y R3 es -COR13, donde R13 es alquilo (C C6) o alquilo (C C3) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor.
6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que uno de R2 y R3 es CF3, flúor, ciano o C2F .
7.- Una composición farmacéutica para uso en la reducción de la adición a la nicotina o para ayudar a dejar o reducir el uso de tabaco en una mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es eficaz para reducir la adición a la nicotina o para ayudar a dejar o reducir el uso del tabaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina o para ayudar a dejar o reducir el tabaco en un mamífero.
9.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación, la colitis ulcerosa, la pioderma gangrenosa y la enfermedad de Crohn), el síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico dolor agudo, esprue celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adiciones a la nicotina (y/o a productos del tabaco), al alcohol, a las benzodiacepinas, a los barbituratos, a los opiáceos o a la cocaína), cefalalgias, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), psicosis, Corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución epilepsia menor o pequeño mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y Síndrome de Tourette en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionada entre la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación, la colitis ulcerosa, la pioderma gasgrenosa y la enfermedad de Crohn), el síndrome del intestino irritable, distonía espática, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastorno del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adiciones a la nicotina (y/o a productos del tabaco), al alcohol, a las benzodiacepinas, a los barbituratos, a los opiáceos o a la cocaína), cefalalgias, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), psicosis, Corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución congnitiva relacionada con la edad, epilesia, incluyendo epilepsia menor o pequeño mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero.
11.- Un compuesto de la fórmula en la que P es hidrógeno, metilo, COOR16, donde R16 es alquilo (C-?-C6), alilo o 2,2,2-tricloroetilo; -C(=O)NR5R6, donde R5 y R6 se definen como en la fórmula I anterior; -C(=O)H, -C(=O)-alquilo (C?-C6), donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halo, preferiblemente con 1 a átomos de flúor o de cloro; bencilo, t-butoxicarbonilo (t-Boc) o trifluoroacetilo; y R14 y R15 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C-i-Cß) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor; -C(=O) -alquilo (C?-C6), ciano, hidroxi, nitro, amino, -O-alquilo (C?-C6) y halo; con la condición de que R14 y R 5 no pueden ser los dos hidrógeno cuando P es hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) o alquenilo (C3-Cß) no conjugado.
12.- El uso de un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para reducir la adicción a la nicotina o para ayudar a dejar o reducir el tabaco en un mamífero.
13.- El uso de un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionada entre la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación, la colitis ulcerosa, la pioderma gangrenosa y la enfermedad de Crohn), el síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastornos de pánico, depresión, trastornos bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción congnitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, parálisis supramuscular progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o a productos del tabaco), al alcohol, a las benzodiacepinas, a los barbituratos, a los opiáceos a la cocaína), cefalalgias, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), psicosis, Corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, disminución congnitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia menor o pequeño mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y síndrome de Tourette en un mamífero.
14.- Un compuesto de la fórmula en la que R2 y R3 son como se han definido en la reivindicación 1 ; y P' es COOR16, donde R16 es alilo, 2,2,2-tricloroetilo o alquilo (C?-C6); -C(=O)NR5R6 donde R5 y R6 se definen como en la reivindicación 1 ; -C(=O)H, -C(O=O)alquilo (Ci-Cß) donde el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halo, preferiblemente con 1 a 3 átomos de flúor o de cloro; bencilo o t-butoxicarbonilo (t-Boc).
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60/070,245 | 1997-12-31 |
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| MXPA00006575A true MXPA00006575A (es) | 2001-06-26 |
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