MXPA99009253A - Actividades anti-virus de inmunodeficiencia humana y anti-virus de hepatitis b de la sintesis de nucleosidos de 1,3-oxaselenolano - Google Patents

Abstract

La presente invencióse refiere a:Un nucléosido de 1,3 -oxaselenolano de la fórmula:en donde B es una base de pirimidina y R es hidrógeno, acilo, unéster de mono-, di- o trisfosfato, un fosfato estabilizado, o un lípido deéter, o una sal famacéuticamente aceptable de los mismos, y en donde los nucleósidos exhiben un EC50 de menos de 10 micromolar en células PBM infectadas por VIH.

Description

ACTIVIDADES ANTI -VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y ANTI-VIRUS DE HEPATITIS B DE LA SÍNTESIS DE NUCLEÓSIDOS DE 1 , 3 -OXASELENOLANO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El gobierno Estadounidense tiene derechos en esta invención como resultado de la Investigación del Servicio de Salud Pública de los E.U. otorgada por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases y el Department of Veterans Affairs, el cual fundó parcialmente la investigación que conduce a esta invención. Esta invención se encuentra en el área de nucleósidos sintéticos y se dirige específicamente a nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolano y sus usos farmacéuticos, composiciones y método" de preparación . En 1981, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se identificó como una enfermedad que compromete severamente al sistema inmune humano y que casi sin excepción conduce a la muerte. En 1983, se determinó que la causa etiológica del SIDA es el virus de inmunodeficiencia humano (VIH) . En 1985, se reportó que la 3'-azido-3'-deoxitimidina de nucleósido sintético (AZT) inhibe la reproducción del virus de inmunodef iciencia . humano. Desde entonces, varios otros nucleósidos sintéticos, incluyendo 2 ' , 3 ' -dideoxiinosina (DDI), 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina (DDC), 2 ' , 3 ' - dideoxi - 2 ' , 3 ' -didehidrotimidina (D4T) y succinato de (ÍS, 4R)-4-[2 -amino- 6 -ciclopropil -amino) - 9H-purin- 9 - il]- 2 -ciclopenteno- 1 -metanol ("159U89"), han probado ser efectivos contra el VIH. En general, después de la fosforilación celular al 5' -trifosfato mediante quinasas celulares, estos nucleósidos sintéticos se incorporan en un filamento de cultivo del ADN viral, provocando el término de la cadena debido a la ausencia del grupo 3 ' -hidroxilo . También pueden inhibir de manera alternativa la transcriptasa inversa de enzima viral o polimerasa de ADN. El éxito de diversos nucleósidos sintéticos en la inhibición de la reproducción del VIH in vi vo o in vi tro ha conducido a varios investigadores a diseñar y examinar nucleósidos que sustituyen un heteroátomo para el átomo de carbono en la posición 3' del nucleósido. Norbeck, et al . , expusieron que la (±) -l-[(2ß,4ß) -2- (hicroximetil) -4-dioxolanil]t imina (referida como (±) -dioxolano-T) exhibe una modesta actividad contra el VIH (EC50 de 20µM en células de ATH8) y no es tóxica a las células de control no infectadas a una concentración de 200 µM. Tetrahedron Letters 30 (46), 6246, (1989) . La Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 0337713 y la Patente de E.U. No. 5,041,449, cedida a BioChem Pharma, Inc. exponen 1 , 3 -dioxolanos 2 - sustituidos -4 - sustituidos , racémicos, que exhiben actividad antiviral. Las solicitudes de PCT publicadas PCT/US91/ 09124 y PCT/US93/08044 exponen nucleósidos de ß-D-1,3-dioxolanilo purificados para el tratamiento de infección por VIH. La PCT expone el uso de nucleósidos de ß-D- 1 , 3 -dioxolanilo purificados para el tratamiento de infección por VHB . La PCT/US95/11464 expone que la (-)- (2S,4S) -1- (2 -hidroximetil -1,3 - dioxolan- 4 - il ) citosina es útil en el tratamiento de tumores y otra proliferación celular anormal. La Patente de E.U. No. 5,047,407 y la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 0382526, ambas de BioChem Pharma, Inc., exponen que algunos nucleósidos de 1 , 3 -oxat iolano 2 - sust i tuido- 5 -sustituido , racémicos, tienen actividad antiviral y reportan específicamente que la mezcla racémica de 2 -hidroximetil -5- (citosin-1-il) -1,3-oxatiolano (referida abajo como BCH-189) tiene aproximadamente la misma actividad contra el VIH que el AZT, con menos toxicidad. La Patente de E.U. No. 5,539,116 de Liotta, et al . , se dirige al (-) -enantiómero de BCH-189, conocido como 3TC, el cual se comercializa ahora para el tratamiento de VIH en humanos en los Estados Unidos. También se ha expuesto que el cis-2-hidroximetil -5- ( 5 - fluoroci tosin- 1 - il ) - 1 , 3 -oxat iolano (?,FTC") tiene una potente actividad de VIH. Schinazi, et al . , "Inhibición Selectiva de Virus de Inmunodeficiencia Humana mediante Racematos y Enantiómeros de cis - 5 -Fluoro- 1 -[2 - (Hidroximet il ) -1 , 3 -Oxatiolano-5 - il]Citosina" Agentes Antimicrobianos v Quimioterapia, Noviembre 1992, página 2423-2431. Ver también la Patente de E.U. No. 5,210,085; la Patente de E.U. No. 5,204,466, WO 91/11186 y WO 92/14743. Otro virus que provoca un serio problema de salud humana es el virus de la Hepatitis B (referido abajo como"VHB") . El VHB es la segunda causa de cáncer humano, después del tabaco. Se desconoce el mecanismo por el cual el VHB induce el cáncer. Se cree que puede accionar directamente el desarrollo del tumor o accionar indirectamente el desarrollo del tumor a través de inflamación crónica, cirrosis, y regeneración celular, asociados con la infección.

Después de un periodo de incubación de dos a seis meses, en el cual el huésped no está consciente de la infección, la infección del VHB puede conducir a hepatitis aguda y daño del hígado, lo que provoca dolor abdominal, ictericia y niveles elevados de ciertas enzimas en la sangre. El VHB puede provocar hepatitis fulminante, una forma de la enfermedad rápidamente progresiva, con frecuencia fatal, en la cual se destruyen secciones masivas del hígado . Los pacientes típicamente se recuperan de la hepatitis aguda. Sin embargo, en algunos pacientes, los altos niveles de antígenos virales persisten en la sangre por un periodo prolongado o indefinido, provocando una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden conducir a hepatitis persistente crónica. Los pacientes infectados con VHB persistente crónico son más comunes en los países en desarrollo. A mediados de 1991, existían aproximadamente 225 millones de portadores crónicos de VHB tan solo en Asia y en todo el mundo casi 300 millones de portadores. La hepatitis persistente crónica puede provocar fatiga, cirrosis del hígado y carcinoma hepatocelular , un cáncer primario del hígado .

En los países occidentales industrializados, los grupos de alto riesgo por infección de VHB incluyen a aquellos en contacto con portadores de VHB o sus muestras sanguíneas. La epidemiología del VHB es muy similar a la del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, lo cual explica porqué la infección con VHB es común entre pacientes con SIDA o complejos relacionados con el SIDA. Sin embargo, el VHB es más contagioso que el VIH. Tanto FTC como 3TC exhiben actividad contra el VHB. Ver Furman, et al . , "Actividades del Virus de Anti -Hepatitis B, Ci totoxicidades y Perfiles Anabólicos de los (-) y (+) Enantiómeros de cis-5-Fluoro-l-[2- (Hidroximet il ) - 1 , 3 -oxat iolano- 5 -il]Citosina" Agentes Ant imicrobianos y_ Quimioterapia , Diciembre 1992, página 2686-2692; y Cheng, et al . , Journal of Biological Chemistry, Volumen 267(20), 13938-13942 (1992) . Se ha desarrollado una vacuna derivada del suero humano para inmunizar pacientes contra VHB. Sin embargo, también se han producido vacunas más recientemente a través de ingeniería genética y se utilizan ampliamente en la actualidad. Desafortunadamente, las vacunas no pueden ayudar a aquellos ya infectados con VHB. También es prometedor el tratamiento diario con a-interferon, una proteína creada por ingeniería genética, pero esta terapia solamente es exitosa en aproximadamente un tercio de los pacientes tratados. Además, el interferon no puede administrarse de manera oral. Ya que los nucleósidos de 1 , 3 -dioxolano y 1 , 3 -oxat iolano han exhibido prometedoras actividades antivirales y anticancerígenas, era importante sintetizar una clase isoestérica de compuestos, nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolano en búsqueda de nucleósidos biológicamente interesantes. A pesar de su similitud estructural con los nucleósidos sustituidos por 3 ' -heteroátomos , la síntesis de los nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolano se ha evadido ya que es difícil la construcción del anillo de oxaselenolano. Por esta razón, parece que nunca se han reportado los nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolano . En vista del hecho de que el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, los complejos relacionados con el SIDA y el virus de la hepatitis B han alcanzado niveles epidémicos a nivel mundial y tienen efectos trágicos en el paciente infectado, permanece una fuerte necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos efectivos para tratar estas enfermedades . Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un método y composición para el tratamiento de pacientes humanos infectados con VIH. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método y composición para el tratamiento de pacientes humanos u otros animales huéspedes infectados con VHB. Un objeto adicional de la invención es proporcionar un método para la síntesis de nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolanilo . Todavía un objeto adicional de la invención es proporcionar nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolanilo y composiciones farmacéuticas que incluyen nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolanilo . SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se describe un método y composición para el tratamiento de infección por VIH o VHB en humanos y otros animales huéspedes, que incluye la administración de una cantidad efectiva de un nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el nucleósido de 1,3- oxaselenolano tiene l_a fórmula: en donde B es una base de purina o pirimidina y R es hidrógeno, acilo o un éster de fosfato, incluyendo monofosfato, difosfato o trifosfato. En otra modalidad, el nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolanilo se proporciona como una prodroga lipofílica o hidrofílica según se trata con más detalle abajo. En otra modalidad alternativa, el átomo de selenio se oxidiza en la molécula. Los nucleósidos de 1,3-oxaselenolanilo preferidos son aquellos que exhiben una actividad contra VIH o VHB a una concentración no mayor a apoximadamente 5 micromolar y más preferentemente aproximadamente 1 micromolar o menos en un ensayo in vitro tal como aquel descrito en detalle en esta aplicación. Para el tratamiento de VIH y de VHB, también se prefiere que el nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolanilo exhiba una toxicidad de ICS0 en un ensayo in vitro tal como aquel aquí descrito de más de 50 micromolar y más preferentemente, aproximadamente 100 micromolar o más. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano es preferentemente ya sea un ß-L-nucleósido o un ß-D- nucleósido, como un enantiómero aislado. En una modalidad, el nucleósido es un nucleósido ß-L- o ß-D- en forma substancialmente pura, es decir, substancialmente en la ausencia del nucleósido de ß-D- o ß-L- correspondiente. Los compuestos preferidos son 2-hidroximetil -4- (N-5' -citosin-1' -il) -1,3-oxaselenolano y 2 -hidroximet il -4 - (N- 5 ' -fluorocitosin- 1 '- il) - 1 , 3 -oxaselenolano . Se ha descubierto que el (-) -ß-L-enant iómero aislado de estos nucleósidos es más potente que sus contrapartes ß-D. Sin embargo, los (+)- enantiómeros de estos compuestos no son tóxicos a las células CEM. En otra modalidad, el compuesto activo o su derivado o sal puede administrarse en combinación o en alternación con otro agente antiviral, tal como otro agente anti-VIH o agente anti-VHB, según se dscribe con más detalle en la Sección IV. En general, durante la terapia de alternación, se administra de manera serial una dosis efectiva de cada agente, mientras que en la terapia en combinación, se administra una dosis efectiva de dos o más agentes juntos. Las dosis dependerán de la absorción, inactivación y velocidades de excreción de la droga, así como de otros factores conocidos por aquellos expertos en la materia. También debe observarse que los valores de las dosis también variarán con la severidad de la condición por aliviarse. Debe entenderse además que para cualquier sujeto en particular, los regímenes y horarios de dosis específicos deben ajustarse con el tiempo, de acuerdo a las necesidades individuales y al juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Los compuestos también pueden utilizarse para tratar virus de anemia infecciosa equina (EIAV) , virus de inmunodeficiencia felina y virus de inmunodeficiencia en simios. (Wang, S., Montelaro, R.,Schinazi, R.R., Jagerskí, B. y Mellors, J.W., : Actividad de inhibidores de transcriptasa inversos de nucleósidos y no -nucleósidos (NNRTI) contra virus de anemia infecciosa equina (EIAV) . Primera Conferencia Nacional de Retrovirus Humanos e Infecciones Relacionadas, Washington, DC, Dic. 12-16, 1993; Sellon, D.C., Anemia Infecciosa Equina, Vet. Clin, North Am . Equine Pract . Estados Unidos, 9:321-336, 1993; Philpott, M.S., Ebner, J.P., Hoover, E.A., Evaluación de la terapia de 9- (2- fosfonilmetoxiet il ) adenina para el virus de inmunodeficiencia felina mediante el uso de una reacción en cadena de polimerasa cuantitativa, Vet . Immunol . Immunopathol . 35:155166, 1992. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una ilustración de un proceso para la preparación de un nucleósido de 1,3-oxaselenolanilo de acuerdo a la presente invención, según se describe en el Ejemplo 1. La figura 2 es una ilustración de un proceso para la preparación de nucleósidos de 1,3-oxaselenolanilo ß-D y ß-L, de acuerdo a la presente invención, según se describe en el Ejemplo 3. La figura 3 es la estructura de cristal de rayos X de [2-(l'R, 2'S, 5 ' R) -ment il - (5 -uno- 1 , 3 -oxaselenolano) ]-L- carboxilato . La figura 4 es una ilustración de las estructuras de los enantiómeros de ( + ) - ß- Se -ddC , (- ) -ß-Se-ddC, ( + ) -ß-Se-FddC y ( - ) - ß- Se - FddC . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Según se utiliza en la presente, el término "enantiómero aislado" se refiere a una composición nucleósida que incluye al menos aproximadamente 95% a 100%, o más preferentemente sobre 97% de un solo enantiómero de ese nucleósido. El término "forma substancialmente pura" se refiere a una composición nucleósida de un enantiómero que incluye no más de aproximadamente 5% w/w del otro enantiómero, más preferentemente no más de aproximadamente 2% y más preferentemente se presenta menos de aproximadamente 1% w/w. El término base de purina o pirimidina incluye , sin limitarse , N€-alilpurinas , Ne acilpurinas, N6-benzilpurina , N6-halopurina , Nfc vinilpurina, N6-purina acetilénica, N6-acilpurina , N6-hidroxialquil purina, N6-tioalquil purina, N2 -alquilpurinas , N4-alquilpirimidinas , N4-acilpirimidinas , N4 -benzilpurina , N4-halopirimidinas , N4- vinilpirimidinas , N4-pirimidinas acet ilénicas , N4-acil pirimidinas, N4 - hidroxialquil pirimidinas, N6-tioalquil pirimidinas, timina, citosína, 6 -azapirimidina , incluyendo 6 -azacitosina , 2- y/o 4 -mercaptopirimidina , uracilo, C5-alquilpirimidinas , C5-benzilpirimidinas, halopirimidinas, C5-vinilipirimidina , C5-pirimidina acetilénica, C5-acil pirimidina, C5 -hidroxialquil purina, C5-amidopirimidina , C5- cianopirimidina , Cs-ni ropirimidina, C5 - amino ir imidina , alquilpurinas, N2 - alquil -6-tiopurinas, azacitidinil , 5 -azauracilil , trazolopiridinilo , imidazolopiridinilo , pirrolopirimidinilo y pirazolopirimidinilo . Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno en la base, pueden protegerse según sea necesario o se desee. Los grupos de protección adecuados se conocen bien por aquellos expertos en la materia e incluyen trimet ilsililo , -dimet ilhexilsililo , t-but ildiment ilsililo , y t-butildifenilsililo, trifilo, grupos alquilo, grupos acilo tales como acetilo y propionilo, metanosulfonilo y p-toluenosul fonilo . Las bases preferidas incluyen citosina, 5 - fluorocitosina , uracilo, timina, adenina, guanina, xantina, 2,6-diaminopurina , 6 -aminopurina y 6 - cloropurina . El término alquilo, según se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un hidrocarburo saturado, recto, ramificado o cíclico, primario, secundario o terciario, típicamente de C1 a C18 y específicamente incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciciohexilmetilo, 3 -met ilpent ilo , 2,2-dimet ilbut ilo y 2 , 3 -dimet ilbut ilo . El grupo alquilo puede sustituirse opcionalmente con una o más unidades seleccionadas del grupo que consiste en hidróxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea sin proteger o protegido, según sea necesario, como se sabe por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, como se contempló en Greene , e t al . , "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica", John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, incorporada en la presente para referencia. El término alquilo inferior, según se utiliza en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un grupo alquilo saturado, recto o ramificado, de Cx a C4. El término "protegido", según se utiliza en la presente y a menos que se defina de otro modo, se refiere a un grupo que se agrega a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para evitar se posterior reacción o con otros propósitos. Aquellos expertos en la materia de síntesis orgánica conocen una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno. El término arilo, según se utiliza en la presente y a menos que se especifique de otro modo, se refiere a fenilo, bifenilo o naftilo y preferentemente fenilo. El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente con una o más unidades seleccionadas del grupo que consiste en hidróxilo, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcarilo, aralquilo, amino, alquilamino , alcoxi , ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea sin proteger o protegido, según sea necesario, como se sabe por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, como se contempló en Greene , e t al . , "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica", John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. El término alcarilo o alquilarilo se refiere a un grupo alquilo con un átomo sustituyente de arilo . El término aralquilo o arilalquilo se refiere a un grupo arilo con un átomo sustituyente de alquilo . El término halo, según se utiliza en la presente, incluye cloro, bromo, yodo y fluoro. El término acilo se refiere a la unidad de la fórmula -C(0)R', en donde R' es alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heteroaromático, alcoxialquilo que incluye metoximet ilo ; arilalquilo que incluye benzilo; ariloxialquilo tal como fenoximet ilo ; arilo que incluye fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C a C4 o alcoxi de C± a C4, o el residuo de un aminoácido. Según se utiliza en la presente, un grupo de salida significa un grupo funcional que se separa de la molécula a la cual se sujeta bajo condiciones apropiadas . El término aminoácido incluye aminoácidos naturalmente ocurrentes y sintéticos, e incluye sin limitarse, alanilo, valinilo, leucinilo, isoleuccinilo , prolinilo, fenilalaninilo , triptofañilo , metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo , glutaminilo, aspartoil, glutaroil, lisinilo, argininilo e histidínilo. El término heteroarilo o heteroaromático, según se utiliza en la presente, se refiere a una unidad aromática que incluye al menos un azufre, oxígeno o nitrógeno en el anillo aromático. Los ejemplos no limitantes son furilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, isot iazolilo , imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, benzofuranilo , benzotiofenilo , quinolilo, i soquinol ilo , benzotienilo , isobenzofurilo , pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo , purinilo, carbazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , 1,2,4-tiadiazolilo, isooxazolilo , pirrolilo, quinazolinilo , piridazinilo , pirazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo , xantinilo, hipoxant inilo y pteridinilo. Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno en la base heterocíclica pueden protegerse según se desee o sea necesario. Los grupos protectores adecuados se conocen bien por aquellos expertos en la materia e incluyen trimet ilsililo , dimet ilhexilsililo , t -butildimet ilsililo y t-but ildifenilsililo , trifilo o trifilo sustituido, grupos alquilo, grupos acilo tales como acetilo y propionilo, metanosul fonilo y p- tolueno1 sul fonilo . El término prodroga lipofílica se refiere a un nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolanilo que contiene un átomo sustituyente covalente que puede separarse en la posición 5'-hidróxilo que vuelve al nucleósido más lipofílico que el nucleósido principal con un grupo 5 ' -hidróxi lo . El término prodroga hidrofílica se refiere a un nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolanilo que contiene un átomo sustituyente covalente en la posición 5'-hidróxilo que vuelve al nucleósido más hidrofílico que el nucleósido principal con un grupo 5'- hidróxilo . La invención, según se expone en la presente, es un método y composición para el tratamiento de infección por VIH o VHB e infecciones de otros virus con reproducción similar, en humanos u otros animales huéspedes, que incluye la administración de una cantidad efectiva de nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolanilo , un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolanilo con un grupo de salida 5', incluyendo un derivado acilado o fosforilado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención ya sea poseen actividad antiviral, tal como anti-VIH-1, anti-VIH-2, anti-VHB o actividad de virus de inmunodeficiencia anti-simios (anti-SIV) por sí mismos o se metabolizan en un compuesto que exhibe actividad antiviral. Los compuestos expuestos o sus derivados o sales farmacéuticamente aceptables, o las formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen estos compuestos, son útiles en la prevención y tratamiento de infecciones por VIH y otras condiciones relacionadas tales como complejos relacionados con el SIDA (ARC) , 1 infadenopatía generalizada persistente (PGL), condiciones neurológicas relacionadas con el SIDA, anticuerpo de anti-VIH positivo y condiciones de VIH positivo, sarcoma de Kaposi, trombocitopenia purpúrea e infecciones oportunistas. Además, estos compuestos o formulaciones pueden utilizarse de manera profiláctica para evitar o retrasar el progreso de la enfermedad clínica en los individuos que tienen anticuerpos de anti-VIH o antígenos de VIH positivos o que han estado expuestos a VIH. El compuesto o sus derivados o sales farmacéuticamente aceptables, o las formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen el compuesto o sus derivados o sales, también es útil en la prevención y tratamiento de infecciones por VHB y otras condiciones relacionadas tales como condiciones de anticuerpo de anti-VHB positivas y de VHB positivas, inflamación crónica del hígado provocada por VHB, cirrosis, hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica persistente y fatiga. Estos compuestos o formulaciones también pueden utilizarse de manera profiláctica para evitar o retrasar el progreso de la enfermedad clínica en individuos con anticuerpos de anti-VHB o antígenos de VHB positivos o que han estado expuestos a VHB. El compuesto puede convertirse en un éster farmacéuticamente aceptable mediante reacción con agentes apropiados de esterificación, por ejemplo, un haluro ácido o anhídrido. El compuesto o sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una manera convencional, por ejemplo, mediante el tratamiento con una base apropiada. El éster o sal del compuesto puede convertirse en el compuesto principal, por ejemplo, mediante hidrólisis . En resumen, la presente invención incluye las siguientes características: (a) nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolano según se perfilan arriba, y derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; (b) nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolano , y los derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para utilizarse en terapia médica, por ejemplo, para el tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o VHB ; (c) el uso de nucleósidos de 1,3-oxaselenolano y los derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismosen la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH o VHB ; (d) formulaciones farmacéuticas que comprenden nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolano o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; (e) procesos para la preparación . de nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolano ; y (f) el uso de nucleósidos de 1/3-oxaselenolanilo en el tratamiento de infecciones virales mediante la administración en combinación o alternación con otro agente antiviral. I. Compuesto Activo y Derivados y Sales Fisiológicamente Aceptables del Mismo Los compuestos activos expuestos en la presente son nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolano , en la forma racémica o como enantiómeros aislados. El compuesto activo puede administrarse como cualquier derivado que después de su administración al recipiente es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, el compuesto principal o que exhibe actividad por sí mismo. Los ejemplos no limitativos son las sales farmacéuticamente aceptables (alternativamente referidas como "sales fisiológicamente aceptables") y los derivados acilados o alquilados de 5' y N4pirimidina o Nd-purina del compuesto activo (alternativamente referidos como "derivados fisiológicamente activos") . En una modalidad, el grupo acilo es un éster de ácido carboxílico en el cual la unidad sin carbonilo del grupo éster se selecciona de alquilo o alquilo inferior, recto, ramificado o cíclico, alcoxialquilo incluyendo metoximet ilo , aralquilo incluyendo benzilo, ariloxialquilo tal como fenoximet ilo , arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido . con halógeno, alquilo de C a C4 o alcoxi de C? a C4, esteres de sulfonato tales como alquilo o aralquilo, sulfonilo incluyendo metanosulfonilo , fosfato, incluyendo pero sin limitarse, éster de mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitri t ilo , benzilo sustituido, t rialquilsil ilo (por ejemplo, dimetil-5-butilsililo) o difenilmet ilsi 1 ilo . Los grupos arilo en los esteres opcionalmente comprenden un grupo fenilo . Las modificaciones del compuesto activo, y especialmente en el N4pirimidinilo o N6purina y las posiciones 5' -O, pueden afectar la biodisponibilidad y velocidad del metabolismo de las especies activas, proporcionando así control en el suministro de las especies activas. Además, las modificaciones pueden afectar la actividad antiviral del compuesto, incrementando en algunos casos la actividad sobre el compuesto principal. Esto puede determinarse fácilmente al preparar el derivado y examinar su actividad antiviral de acuerdo a los métodos aquí descritos u otros métodos conocidos por aquellos expertos en la materia. Prodroqas Nucleótidas Cualquiera de los nucleótidos aquí descritos puede administrarse como una prodroga nucleótida para incrementar la actividad, biodisponibilidad, estabilidad o para alterar de otro modo las propiedades del nucleósido. Se conocen varios ligandos de prodroga nucleótida. En general, la alquilación, acilación u otra modificación lipofílica del mono, di o trifosfato del nucleósido incrementará la estabilidad del nucleótido. Los ejemplos de grupos de átomos sustituyentes que pueden reemplazar uno o más hidrógenos en la unidad de fosfato son alquilo, arilo, esferoides, carbohidratos, incluyendo azúcares, 1 , 2 -diacilglicerol y alcoholes. Muchos se describen en R. Jones y N. Bischofberger , An ti vi ral Research, 27 (1995) 1-17. Cualquiera de estos puede utilizarse en combinación con los nucleósidos expuestos para lograr un efecto deseado. En una modalidad, el nucleósido de 1,3-oxaselenolanilo se proporciona como prodroga lipofílica de 5 ' -hidróxilo . Los ejemplos no limitantes de las patentes de E.U. que exhiben átomos sustituyentes lipofílicos adecuados que pueden incorporarse de manera covalente en el nucleósido, preferentemente en la posición 5' -OH del nucleósido o preparaciones lipofílicas, incluyen las Patentes de E.U. Nos. 5,149,794 (Sept. 22, 1992, Yatvin, et al.) ; 5,194,654 (Marzo 16, 1993, Hostetler, et al.) ; 5,223,263 (Junio 29, 1993, Hostetler, et al.) ; 5,256,641 (Oct. 26, 1993, Yatvin, et al.) ; 5,411,947 (Mayo 2, 1995, Hostetler, et al.) ; 5,463,092 (Oct. 31, 1995, Hostetler, et al.) ; 5,543,389 (Agosto 6, 1996, Yatvin, et al.) ; 5,543,390 (Agosto 6, 1996, Yatvin, et al.) ; 5,543,391 (Agosto 6, 1996, Yatvin, et al.) ; y 5,554,728 (Sept. 10, 1996, Basava, et al.) , todas las cuales se incorporan en la presente para referencia . Las solicitudes de patente extranjeras que exponen átomos sustituyentes lipofílicos que pueden anexarse a los nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolanilo de la presente invención, o preparaciones lipofílicas, incluyen WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO/15132, EP 0350287, EP 93917054.4, y WO 91/19721. Los ejemplos no limitantes adicionales de derivados de nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolanilo son aquellos que contienen átomos sustituyentes según se describe en las siguientes publicaciones. Estos nucleósidos de 1 , 3 - oxaselenolanilo , derivados, pueden utilizarse para las indicaciones descritas en el texto o de otro modo como agentes antivirales, incluyendo como agentes anti-VIH o antiVHB. Ho , D.H.W. (1973) Distribución de quinasa y deaminasa de lß-D-arabinofuranosilcitosina en tejidos de hombre y ratón. Cáncer Res . 33, 2816-2820; Holy, A. (1993) Análogos Nucléotidos Modificados con Fósforo, Isopolares. En: de Clercq (ed.) , Avances en Diseño de Droga Antiviral, Vol. I, JAI Press, pp . 179-231; Hong, C.I., Nechaev, A., y West, C.R. (1979a) Síntesis y actividad antitumorosa de conjugados de lß-3 -arabinofuranosilcitosina de cortisol y cortisona. Bi ochem . Bi ophys . Rs . Commun . 88, 1223-1229; Hong, C.I., Nechaev, A., Kirisits, A.J. Buchheit, D.J. y West, C.R. (1980) Conjugados nucleósidos como agentes ant i tumorosos potenciales. 3. Síntesis y actividad antitumorosa de conjugados de 1 - ( ß-D-arabinofuranosil ) ci tosina de cort icoesteroides y alcoholes lipofílicos seleccionados. J. Med . Chem . 28, 171-177; Hostetler, K.Y., Stuhmiller, L.M., Lenting, H.B.M. van den Bosch, H. y Richman, D.D. (1990) Síntesis y actividad antiretroviral de análogos fosfolípidos de azidot imidina y otros nucleósidos antivirales. J. Bi ol . Chem . 266, 11714-11717; Hostetler, K.Y., Korba, B. Sridhar, C., Gardener, M. (1994a) Actividad antiviral de fosfat idil -dideoxicit idina en células infectadas con hepatitis B y toma hepática mejorada en un ratón. An ti vi ral Res . 24, 59-67; Hostetler, K.Y., Richman, D.D., Sridhar, C.N. Felgner, P.L., Felgner, J., Ricci, J., Gerdener, M.F. Selleseth, D.W. y Ellis, M.N. (1994b) Fosfatidilazidotimidína y fosfatidil -ddC : Determinación de toma en tejidos linfoides de ratón y actividades antivirales en células infectadas por virus de inmunodeficiencia humana y en ratones infectados por virus de leucemia Rauscher. An timi crobi al Agen ts Chemo ther . 38, 2792-2797; Hunston, R.N., Jones, A. A. McGuigan, C., Walker, R.T., Balzarini, J., y De Clercq, E. (1984) Síntesis y propiedades biológicas de algunos fosfotriésteres cíclicos derivados de 2 ' -deoxi - 5 - fluorouridina . J. Med. Chem. 27, 440-444; Ji , Y.H., Moog, C, Schmitt, G., Bischoff, P. y Luu, B. (1990) ; Diésteres de ácido monofosfórico de 7ß-hidroxicolesterol y de nucleósidos de pirimidina como agentes antitumores potenciales; síntesis y evaluación preliminar de actividad antitumorosa. J". Med . Chem . 33, 2264-2270; Jones, A.S., McGuigan, C, Walter, R.T. Balzarini, J. y DeClercq, E. (1984) Síntesis, propiedades y actividad biológica de algunos fosforamidatos cíclicos nucleósidos. J . Chem . Soc . Perkin Trans. Y., 1471-1474; Juodka, B.A. y Smart, J. (1974) Síntesis de ditribonucléosido a derivados aminoácidos (P—N) . Coll. Czech. Chem. Comm. 39, 363-968; Kataoka, S., Imai, J., Yamaji, N., Kato, M., Saito, M., Kawada, T. e Imai, S. (1989) Derivados de cAMP alquilados; síntesis selectiva y actividades biológicas. Nucl ei c Aci ds Res . Sym . Ser . , 21, 1-2; Kataoka, S., Uchida, R. y Yamaji, N. (1991) Una síntesis conveniente de triésteres benzílicos y metílicos (cAMP) de fosfato 3', 5' cíclico de adenosina. He terocycl es 32, 1351-1356; Kinchington, D., Harvey, J.J., O'Connor, T.J., Jones, B . CN . M . , Devine, K.G., Taylor-Robinson, D., Jeffri.es, D.J. y McGuigan, C. (1992) Comparación de efectos antivirales de los derivados de fosforamidato y fosforodiamidato de zidovudina contra VIH y VLU in vi tro . Antiviral Chem. Chemother. 3, 107-112; Kodama, K., Morozumi, M., Saitoh, K.I., Kuninaka, H., Yoshio, H. y Saneyoshi, M. (1989) Actividad antitumorosa y farmacología de l-ß-D-arabinofuranosilcitosina-5 ' - estearil fosfato; un derivado oralmente activo de 1-ß-D-arabinofuranosilcitosina . Jpn . J. Cáncer Res. 80, 679-685; Korty, M. y Engels, J. (1979) Los efectos de los esteres benzílicos ácidos y 3 ', 5 '- fosfóricos de adenosina y guanosina en el miocardio ventricular de conejillos de indias. Naunyn- Schmiedeberg ' s Arch. Pharmacol. 310, 103-111; Kumar, A., Goe, P.L., Jones, A.S., Walker, R.T., Balzarini, J. y De Clercq, E. (1990) Síntesis y evaluación biológica de algunos derivados de nucleósidos de fosforamidato cíclico. J. Med . Chem . 33, 2368-2375; LeBec, C, y Huynh-dinh, T. (1991) Síntesis de derivados de triéster de fosfato lipofílico de 5 - fluorouridina y arabinocit idina como prodrogas anticáncer. Te trahedron Le t t . 32, 6553-6556; Lichtenstein , J., Barner, H.D. y Cohén S.S. (1960) El metabolismo de nucleótidos suministrados de manera exógena por Escherichia coli., J. Biol. Chem. 235, 457-465; Luchty, J., Von Daeniken, A., Friederich, J. Manthey, B., Zweifel, J., Schlatter, C. y Benn, M.H. (1981) Síntesis y propiedades toxicológicas de tres cianoepit ioalcanos naturalmente ocurrentes. Mitt. Geg . Lebensmi ttelunters . Hyg . 72, 131-133 {Chem. Abstr. 95, 127093); McGuigan C. Tollerfield, S.M. y Riley, P.A. (1989) Síntesis y evaluación biológica de algunos derivados de triéster de fosfato de la droga anti-viral Ara. Nucleic Acids Res. 17, 6065- 6075; McGuigan, C., Devine, K.G., O'Connor, T.J., Galpin, S.A., Jeffries, D.J. y Kinchington, D. (1990a) Síntesis y evaluación de algunos derivados novedosos de fosforamidato de 3'-azido-3'-deoxit imidina (AZT) como compuestos anti-VIH. Antiviral Chem. Chemotherk 1, 107-113; McGuigan, C., O'Connor, T.J., Nicholls, S.R., Nickson, C. y Kinchington, D. (1990b) Síntesis y actividad anti-VIH de algunos derivados novedosos de fosfato dialquílico sustituido de AZT y ddCyd . Antiviral Chem. Chemother. 1, 355-360; McGuigan, C, Nicholls, S.R., O'Connor, T.J. y Kinchington, D. (1990c) Síntesis de algunos derivados novedosos de fosfato dialquílico de nucleósidos 3 ' -modificados como drogas anti-SIDA potenciales. Antiviral Chem.

Chemo ther . 1, 25-33; McGuigan, C, Devine, K.G., O'Connor, T.J. y Kinchington, D. (1991) Síntesis y actividad anti-VIH de algunos derivados de fosforamidato haloalquí lica de 3'-azido-3 ' deoxitilmidina (AZT) ; actividad potente del compuesto de tricloroet ilmetoxialanilo . An ti viral res . 15, 255-263; McGuigan, C., Pathirana, R.N., Mahmood, N., Devine, K.G. y Hay, A.J. (1992) Derivados de arilfosfato de actividad de retención de AZT contra VIH1 en líneas celulares que son resistentes a la acción del AZT. An ti viral Res . 17, 311-321; McGuigan, C, Pathirana, R.N., Choi, S.M., Kinchington, D. y O'Connor, T.J. (1993a) Derivados de fosforamidato de AZT como inhibidores de VIH; estudios en el término caróxilo. An ti viral Chem . Chemo ther . 4, 97-101; McGuigan, C., Pathirana, R.N., Balzarini, J. y De Clerq, E. (1993b) Suministro intracelular de nucléotidos de AZT bioactivo mediante derivados de arilfosfato de AZT. J". Med . Chem . 36, 1048-1052. Los derivados de fosfonato de hidrógeno alquílico del agente anti-VIH de AZT puede ser menos tóxico que el análogo nucléosido principal. An ti viral Chem . Chemo ther . 5, 271-277; Meyer, R.B., Jr. , Shuman, D.A. y Robins, R.K. (1973) Síntesis de fosforamidatos 3 ', 5 '- cíclicos de nucleósido de purina. Te trahedron Le t t . 269-272; Nagyvary, J. Ghil, R.N., Kirchner, C.R. y Stevens, J.D. (1973) Estudios sobre esteres neutrales de de AMP cíclico, Bi ochem . Bi ophys . Res . Commun . 55, 1072-1077; Namane, A. Goyette, C., Fillion, M.P., Fillion, G. y Huynh-Dinh, / T. (1992) Suministro cerebral mejorado de AZT mediante el uso de una prodroga de glicosil fosfotriéster . J. Med. Chem. 35, 3939-3044; Nargeot, J. , Nerbonne, J.M., Engels, J. y Leser, H.A. (1983) Nati. Acad. Sci. U.S. A. 80, 2395-2399; Nelson, K.A., Bentrude, W.G., Stser, W.N. y Hutchinson, J.P. (1987) La cuestión de equilibrio de giro para los anillos de fosfato de los 3 ', 5 ' -monofos fatos cíclicos nucleósidos. Estudios cristalográfico de 1HNMR y rayos X de los diaesterómeros de 3 ',5'-monofosfato cíclico de fenilo de timidina. J. Am . Chem. Soc. 109, 4058-4064; Nerbonne, J.M., Richard, S., Nargeot, J. y Lester, H.A. (1984) Nuevos nucleótidos cíclicos fotoact ivablesque producen saltos intracelulares en concentraciones de AMP cíclico y GMP cíclico. Nature 301, 74-76; Neumann, J.M., Hervé, M., Debouzy, J.C., Guerra, F.I., Gouyette, C., Dupraz, B. y Huynh-Dinh, T. (1989) Síntesis y estudios de transporte de transmembrana mediante el NMR de un fosfolípido glucosílico de timidina. J. Am . Chem. Soc. 11, 4270-4277; Ohno , R. , Tatsumi, N., Hirano, M., Imai, K., Mizoguchi, H. , Nakamura, T. , Kosaka, M. , Takatuski , K. , Yamaya, T., Tomaya, K., Yoshida, T., Masaoka, T., Hashimoto, S., Ohshima, T., Kimura, Y., Yamada, K. y Kimura, J. (1991) Tratamiento de síndromes mielodispát icos con 1 -ß-D- rabinofuranosilcitosina- 5' -estearil fosfato administrado de manera oral. Oncology 48, 451-455. Palomino, E., Kessle, D. y Horwitz, J.P. (1989) Un sistema vehicular de dihidropiridina para el suministro prolongado de 2 ' , 3 ' dideoxinucléosidos al cerebro. J. Med. Chem. 32, 622-625; Perkins, R.M., Barney, S., Wittrock, R., Clark, P.H., Levin, R., Lambert, D.M., Petteway, S.R., Seraf inowska, H.T., Bailey, S.M., Jackson, S., Harnden, M.R., Ashton, R. , Sutton, D., Harvey, J.J. y Brown, A.G. (1993) Actividad del BRL47923 y su prodroga oral, SB203657A contra una infección por virus de leucemina murina de Rauscher en ratones. Antiviral Res. 20 (Suppl. Y) 84; Piantadosi, C., Marasco, C.J., Jr . , Morris-Natschke, S.L., Meyer, K.L., Gumus , F., Surles, J.R., Ishaq, K.S., Kucera, L.S., Iyer, N., Wallen, C.A., Piantadosi, S. y Modest, E.J. (1991) Síntesis y evaluación de conjugaods novedosos de nucleósido lípido de éter para la actividad anti-VIH-1. J. Med. Chem. 34, 1408-1414; Pompón, A., Lefebvre, Y., Imbach, J.L., Kahn, S. y Farquhar, D. (1994) Trayectorias de descomposición de los esteres tnono-y bis (pivaloiloximet ilo) de azidot imidina- 5 ' -monofosfato en extracto celular y en un medio de cultivo de tejido; una aplicación de la técnica del HPLC de limpieza de ISRP en línea. Antiviral Chem. Chemother. 5, 91-98; Postemark, T. (1994) AMP cíclico y GMP cíclico. Anu . Rev. Pharmacol. 14, 23-33; Prisbe, E.J., Martin, J.C.M., McGree, D.P.C., Barker, M.F., Smee, D.F., Duke, A.E., Matthews, T.R. y Verheyden, J.P.J. (1986) Síntesis y actividad del virus de antiherpes de los derivados de fosfato y fosfonato de 9 -[ ( 1 , 3 -dihidroxi-2 -propoxi ) met iljguanina . J. Med. Chem. 29, 671-675; Pucch, F., Gosselin, G., Lefebvre, I., Pompón, A., Aubertin, A.M., Dirn, A. e Imbach, J.L. (1993) Suministro intracelular de monofosfato nucleósido a través de un proceso de activación mediado por reductasa. Antiviral Res. 22, 155-174; Pugaeva, V.P., Kochkeva, S.I., Mashbits, F.D. y Eizengart, R.S. (1969) . Determinación toxicológica y mediciones estándares de la salud para el sulfuro de etileno en la atmósfera industrial. Gig . Trf. Prof.

Zabol. 13, 47-48 (chem. Abstr. 72, 212); Robins, R.K. (1984) El potencial de análogos de nucleótidos como inhibidores de retrovirus y tumores. Pharm. Res. 11-18; Rosowsky, A., Kim, S.H., Ross y J. Wick, M.M. (1982) Esteres de 5 ' - (alquilfosfato) lipofílicos de 1 -ß -D- arabinofuranosilcitosina y sus derivads de N4 - ac i l o y 2 , 2 ' -anhidro-3 ' , 0 -acilo como prodrogas potenciales. J. Med. Chem. 25, 171-178; Ross, W. (1961) Sensibilidad incrementada de los resultados del paseante hacia las mostazas aromáticas de nitrógeno que contienen cadenas laterales básicas que siguen pretratamiento de glucosa. Biochem. Pharm. 8, 235-240; Ryu , E.K., Ross, R.J., Matsushita, T., MacCoss, M., Hong, C.I. y West, C.R. (1982) . Conjugados de fosfolípido-nucleósido 3. Síntesis y evaluación biológica preliminar de 5 ' difosfato[-] , 2 -diacilgl icerones de 1 -ß-D-arabinofuranosilcitosina . J. Med. Chem. 25, 1322-1329; Saffhill, R. y Hume, W.J. (1986) La degradación de 5 -yododeoxiurindina y 5-bromoeoxiuridina mediante el suero proveniente de diferentes fuentes y sus consecuencias por el uso de estos compuestos para su incorporación en el ADN. Chem. Biol. Interact. 57, 347-355; Saneyoshi, M., Morozumi, M., Kodama, K., Machida, J., Kuninaka, A. y Yoshino, H. (1980) Nucleósidos y nucleótidos sintéticos XVI. Síntesis y evaluaciones biológicas de unas series de 5' -alquilo o arilfosfatos de 1-ß-D-arabinofuranosilcitosina . Chem. Pharm. Bull. 28, 2915-2923; Sastry, J.K., Nehete, P.N., Khan, S., Nowak, B.J., Plunkett, W., Arlinghaus, R.B. y Farquhar, D. (1992) Análogo de 5 ' -monofosfato de dideoxiuridina permeable a la membrana que inhibe la infección por virus de inmunodef iciencia humana. Mol. Pharmacol. 41, 441-445; Shaw, J.P., Jones, R.J., Arimilli, M.N., Louie, M.S., Lee, W.A. y Cundy, K.C. (1994) Biodisponibilidad oral del PMEA a partir de prodrogas de PMEA en ratas macho Sprague-Dawley. 9th Annual AAPS Meeting. San Diego, CA (Abstract) . Shuto, S., Ueda, S., Imamura, S., Fukukuawa, K., Matsuda, A. y Ueda, T. (1987) Una síntesis fácil de una etapa de 5'-fosfatidilnucleósidos mediante una reacción enzimátíca de dos fases. Tetrahedron Lett. 28, 199-202; Shuti, S., Itoh, H., Ueda, S., Imamura, S., Kukukawa, K., Tsujino, M., Matsuda, A. y Ueda, T. (1988) Una síntesis enzimática fácil de 5' - (3-sn-fosfatidil ) nucleósidos y sus actividades antileucémicas. Chem. Pharm. Bull. 36, 209-217. Un grupo de prodroga de fosfato preferido es el grupo S-acil -2 - t ioet ilo , también referido como "SATE" . II. Preparación de los Compuestos Activos Hasta la fecha, se ha evadido la producción de nucleósidos de 1 , 3 -oxaselanolanilos debido a las dificultades encontradas en la construcción del anillo de 1 , 3 -oxaselenolano . En la presente se proporciona ahora un proceso para la producción de este anillo. En la figura 1 se ilustra una modalidad del proceso. También se proporcionan procesos para la preparación de nucleósidos aislados de 1 , 3 -oxaselenolanilo (es decir, 2R, 5S) de ß-D (es decir, 2S, 5R) y ß-L. En la figura 2 se ilustra un ejemplo de este proceso. En la figura 1 se proporciona el esquema de numeración para los compuestos utilizados en los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 1 Preparación del anillo de 1,3-oxaselenolano Se preparó selenocianato mediante el método de Kirby de excelente producción. En la primer etapa, el etilbromoacetato (BrCH2C02Et) reacciona con acetato de selenilo de potasio en alcohol para formar selenocianato 2. Con objeto de construir lactona 5, se intentó inicialmente reducir el selenocianato 2 con NaBH4 e hídrolizar el éster resultante con NaOh acuoso hasta el ácido acético de selenol, el cual podría utilizarse para la construcción del sistema anular de oxaselenolano 5. Sin embargo, el ácido acético de selenol se descompone durante la acidificación con Hcl a pH 2. Se ha reportado que los selenoles pueden oxidizarse fácilmente mediante el oxígeno en el aire para estabilizar los dímeros que pueden reducirse nuevamente a selenoles por H3P02. Se descubrió que la reducción del bis (ácido selenoacét ico) a selenol así como la iteración pueden tomar lugar en una reacción de un crisol sin el aislamiento de los compuestos intermedios. De esta manera, el dímero 3 se preparó al 81% producido por reflujo 1 con KSeCN en etanol durante 1 hora, seguido por reducción con NaBH4 a 0°C durante 20-30 minutos . En comparación con el procedimiento recientemente reportado para la preparación de diselenuros, este método tiene las ventajas de condiciones de reacción más suaves, una producción elevada y una preparación más fácil. Se preparó entonces la lactona 5 al 33% producida por hidrólisis de 3 con reflujo de ácido acético acuoso (50%) durante 24 horas, seguido por reducción a ácido acético de selenol con H3P02, el cual se condensó in si tu con 2 -benzoiloxíacetaldehído en la presencia de H3P02 bajo nitrógeno. Para la reducción de la lactona 5, se encontró que el DIBAL-H puede reducir selectivamente la lactona sobre el éster en THF, mientras que no se observó ninguna selectividad en el tolueno. De esta manera, se preparó acetato de azúcar 7 mediante reducción de DIBAL-H de 5 en THF, seguida por acetilación in si tu con anhídrido acético. La condensación del acetato 7, sin purificación, con bases sililadas en la presencia de SnCl4 o TMSOTf, dio mezclas inseparables de isómeros a- y ß- 8a y 8b. El retiro del grupo protector de benzoilo de 8a y 8b mediante metilamina o amoniaco en metanol dio los nucleósidos finales como una mezcla de /ß Se obtuvo el nucleósido de a- citosina mediante la recristalización repetida de la mezcla de a/ß a partir de MeOH/Et20 y después metanol, mientras que se obtuvo el nucleósido de ß-citosina (9a) mediante la separación por HPLC del licor principal (C18-Columna. 20% de MeOH en H20) . Los nucleósidos de ß y a- 5 - fluoro-ci tosina se obtuvieron mediante la separación cromatográfica del dióxido de silicio de la mezcla de a/ß. Las estructuras de los nucleósidos de selenolano sintetizados, se confirmaron mediante análisis elemental, NMR de 1H y 13C. Las valoraciones estereoquímicas se determinaron en base a los experimentos de 2D-NOESY en los cuales se observó una correlación entre 2'-H y 5'-H del ß-isómero 9b mientras se observó una ausencia de esta correlación en un a-isómero 10b. La valoración estereoquímica también se soportó por los desplazamientos químicos hacia arriba de 2 ' -H en 9a y 9b en comparación con 10a y 10b debido a la desprotección de las bases heterocíclicas . Estereoquímica Ya que los carbonos 1' y 4' de la unidad de 1 , 3 -oxaselenolanilo del nucleósido son quirales, sus átomos sustituyentes diferentes al hidrógeno (la base de pirimidina o de purina y los grupos de CHOR, respectivamente) pueden ser ya sea cis (en el mismo lado) o trans (en lados opuestos) con respecto al sistema anular de azúcar. Por consiguiente, los cuatro isómeros ópticos se representan por las siguientes configuraciones (cuando se orienta la unidad de azúcar en un plano horizontal de tal manera que el átomo de oxígeno se encuentra en la parte posterior) : cis (con ambos grupos "arriba", lo cual corresponde a la configuración de los nucleósidos naturalmente ocurrentes) , cis (con ambos grupos "abajo", lo cual es una configuración no naturalmente ocurrente) , trans (con el átomo sustituyente C2 ' "arriba" y el átomo sustituyente C4 ' "abajo"), y trans (con el átomo sustituyente C2 ' "abajo" y el átomo sustituyente C4 ' "arriba") . Los "D-nucleósidos" son cis nucleósidos en una configuración natural y los "L-nucleósidos" son cis nucleósidos en la configuración no naturalmente ocurrente . Los enantiómeros de nucleósido de 1,3-oxaselenolanilo se obtuvieron de dos maneras; mediante cromatografía quiral del nucléosido según se describe en el Ejemplo 2 y mediante cristalización fraccional de disastereómeros de L-mentol de 1 , 3 -oxaselenolano , seguida por condensación del nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolanilo resuelto, con la base deseada en la presencia de un ácido Lewis que no racemiza el anillo de oxaselenolano. Ejemplo 2 Resolución de enantiómeros de ß-D y ß-L de 2 -hidroximetil -4- (n- 5 ' -citosin-1' -il) -1.3-oxaselenolano y 2 -hidroximetil -4 - (n- 5 ' -fluoroci osin- 1' -il) -1,3 -oxaselenolano mediante cromatografía quiral El 2 -hidroximetil -4 - (n-5' -citosin-1' -il) -1 , 3 -oxaselenolano y 2 -hidroximetil -4 - (N- 5 ' -fluorocitosin- 1 ' - il ) -1,3 -oxaselenolano se resolvieron mediante cromatografía quiral. El compuesto (racémico, ca. 2 mg) se disolvió en una cantidad mínima (ca. 400 µL) de metanol (grado de HPLC) . Se utilizaron las siguientes condiciones para la resolución: sistema de HPLC Waters; Columna: Chiralpak AS 4.6 x 250 mm ; Fase móbil: 2-propanol. Velocidad de flujo: 0.80 mL/min; Detector: UV-260 nm; Gas de rocío: Helio; Velocidad de rocío: 25 mL/min/recipiente del solvente; Cantidad de inyección: 20 µL de la solución cada vez; Momentos de retención; ( - ) - (2S , 5R) -ß-L- 2 ' , 3 ' -dideoxi - 3 ' -seleno-citidina, 5.50 min; ( + ) - (2R, 5S ) -ß-D-2 ' , 3 ' -dideoxi -3 ' -seleno- citidina, 6.92 min; ( - ) - ( 2S , 5R) -ß-L-2 ' , 3 ' -dideoxi -5-fluoro-3 ' - seleno-citidina, 5.97 min; ( + ) - (2R,5S) -ß-D-2' ,3' -dideoxi - 5 - fluoro- 3 ' -seleno-citidina, 9.62 min. Las purezas ópticas de los compuestos resueltos fueron >95% ee . Ejemplo 3 Resolución de enantiómeros de ß-D y ß-L de compuestos intermedios de 1 , 3 -oxaselenolanilo mediante su conversión a diaestereómeros , seguida por separación de diaestereómeros mediante cristalización fraccional Se agregó ( - ) -L-mentolcarboxial a una mezcla de ( - ) -L-mentol (30 g, 0.2 mol) y ácido gluox-ílico (36.8 g, 0.4 mol) en tolueno (1000 mi) p-TsOH (5 g) y la mezcla de reacción se agitó a 100 C durante 3 horas. Cuando la reacción terminó, el p-TsOH se neutralizó con Et3N y se evaporó hasta la sequía. El residuo se disolvió en CHC13 (500 mi) , se enjuagó con agua (3x500 mi) , se recolectó la capa orgánica, se secó (Na2S04) y se evaporó. El aceite se cristalizó a partir de petróleo para dar ya sea (-) -L-mentolcarboxial como cristales blancos 20 g (50%) : mp 82°C; XH NMR (CHC13) d 9.40 (s, 1H, CHO), 4.78 (dt, J=4.45, 11 Hz , 1H, 1-H) , 0.75-2.03 (m,19H); 13C NMR (CHC13) d 184.41, 170.22, 87.13, 46.79, 40.40, 34.00, 31.42, 26.11, 23.28, 21.94, .68, 16.15. Anal. Caled para C12H20O3 : C, 67.89; H, 9.50; Encontrado: C, 67.65; H,9.67. M/S m/e 212.3 (M+) . [2-(l'R,2'S,5'R) -mentil- (5-uno-l, 3 -oxaselenolano) ]- L-carboxilato (11) y [2 - ( 1 ' R, 2 ' S , 5 ' R) -mentil - ( 5 -uno -1, 3 -oxaselenolano- ) ] -D- carboxilato . A una solución de (-) -L-mentolcarboxial (6.4 g, 30 mmol) en tolueno (100 mi) se agregó (SeCH2COOH)2 (4.15 g, 15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó poco a poco hasta los 100°C bajo una atmósfera de argón con agitación. Se agregó ácido hipofosforoso ( solución de agua al 50%, 2.7 mi) gota a gota durante una hora. La mezcla de reacción se hizo entonces volver a fluir de manera adicional durante una hora con fuerte agitación bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se evaporó hasta 20 mi, se diluyó con EtOAc (250 mi) , y se enjuagó con agua (3x500 mi) . La capa orgánica se recolectó, se secó (Na2SQ4) Y se evaporo El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre Si02 utilizando la mezcla EtOAc-Hex (1:10, V/V) como eluyente, para dar 11 como un sólido de 3.9 g (77.6%) . La cristalización de los compuestos de la mezcla a partir de hexanos a temperatura ambiente dio 11 como finas agujas incoloras: mp 106.5 ° C ; [a]25D = 59.86° (c 0.5, CHCL3) ; XH NMR (CHC13) d 5.83 (s, 1H, 2'-H) , 4.77 (dt, J=4.45, 12 Hz, 1H, 1-H), 3.97 (d, J=15.34 Hz, 1H, 4'-Hb), 3.67 (dt, J=15.35 Hz, 4J=21.17 Hz, 1H, 4'-H3) , 0.75-2.03 (m,19H); 13C NMR (CHC13) d 173.97, 168.67, 76.88, 63.84, 47.07, 40.46, 34.02, 31.38, 26.07, 23.23, 22.65, 21.93, 20.71, 16.11. Anal. Caled para C14H2204Se: C, 50.45; H, 6.65; Encontrado: C, 50.65; H, 6.62. M/S m/e 333 (M+) . Líquido principal de cristalización a -5°C; [a]25D = 111.71° (c 0.5, CHCL3) ; XH NMR (CHC13) d 5.83 (s, 1H, 2'-H), 4.78 (dt, .7=4.45, 12 Hz , 1H, 1-H), 3.95 (d, .7=15.41 Hz, 1H, 4'-Ha) , 3.68 (dt, "=15.45 Hz , J"=19.35 Hz, 1H, 4'-Ha), 0.75-2.03 (m,19H) ; 13C NMR (CHC13) d 173.98, 168.63, 76.15, 63.76, 46.95, 39.88, 34.01, 31.32, 26.22, 23.24, 22.98, 21.94, 20.74, 16.14. Anal. Caled para C14H2204Se: C, 50.45; H, 6.65; Encontrado: C, 50.47; H, 6.63. M/S m/e 333 (M+) . 1-ß-L- (2 ' -hidroximetil - 1 , 3 ' - oxaselenolan- 5 ' il ) - 5 -fluoroci tosina (15) y 1 -a-L- (2 ' -hidroximetil - 1 ', 3 ' -oxaselenolano- 5' -il) -5-fluorocitosina (16) . A una solución de tri - ert-butoxialuminohidruro de litio (6 mmol, 6 mi de 1M de solución en el THF) de la lactona en solución 11 (1 g, 3.33 mmol) en los 5 mi, se agregó THF gota a gota a 10°C durante una hora con agitación bajo una atmósfera de argón. Entonces se agregó lentamente anhídrido acético (2 g, 20 mmol) con agitación a -5-0°C. La mezcla de reacción se agitó adicíonalmente durante una hora,s e diluyó con EtOAc (100 mi) , se enjuagó con agua (3x100 mi) , se secó (Na2S04) y se concentró hasta la sequía para dar un 5' -acetato crudo 13. El acetato de azúcar 13 se disolvió en CH2C12 (5 mi) y se agregó lentamente a 5 - fluroci tosina sililada, preparada mediante agitación de la mezcla de 5-fluorocitosina (0.34 g, 2.63 mmol), 2 , 4 , 6 - col idina (0.8 mi, 6.61 mmol) y t rifulorometanosul fonato de tert-but ildimet ilsililo (1.32 g, 5.08 mmol) durante una hora bajo una atmósfera de argón. A la mezcla resultante se agregó yodotrimet ilsilano (0.35 g, 1.75 mmol) , se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con CHC13 (100 mi) , se vació en Na2S203 acuoso (100 mi), se enjuagó con agua, se secó (Na2S04) y se concentró hasta la sequía. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre dióxido de silicio, utilizando CHC13 como eluyente para dar el crudo 13 como sólido (0.15 g, 11.2 %) .

XH NMR (CHC13) d 8.35 (d, J"=6.3 Hz , 1H, 6-H), 7.55, 7.53 (2xbr s, 2H, NH2 ) , 6.45 (M, 1-H, 5 ' -H) , 6.14 (m, 1H, 2'-H), 4.79 (m, 1H, 1-H), 3.66 (m,2H, 6'- Hab) . Una solución del compuesto 14 (0.15 g, 0.33 mmol) en THF (lOml) a temperatura ambiente bajo argón durante una hora. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente 1 hora, se enfrió bruscamente con MeOH (5 mi) y la mezcla resultante se aplicó a una columna corta con dióxido de silicio. La columna se eluyó con la mezcla EtOAc -Hex-MeOH (1:1:1, V/V, 100 mi) . El eluyente se concentró hasta la sequía y dio como resultado un sólido purificado sobre Si02, utilizando CHCl3-EtOH (20:1, V/V) como eluyente para dar la mezcla de nucleósidos ß-L- (15) y a-L- (16) como un sólido blanco de 0.033 g (34%) . La mezcla se volvió a separar en la columna sobre Si02 utilizando como eluyente la mezcla de cuatro solventes EtOAc -Hex-CHC13 -EtOH (5:5:2:1, V/V) . l-ß-L- (2' -hidroximetil - 1 ' , 3 ' -oxaselenolano- 5' -il) - 5 -f luoroci tosina (15) . Sólido blanco (0.01 g, 10.2%) ; mp 186-189°C (MeOH) ; [a]25D = -55.69° (c 0.35, MEOH) ; UV (H2) )?max 280.0 nm (e 10646, pH2 ) , 280.0 nm (e 7764, pH 11) ; 1R NMR (DMSO-d6) d 8.07 (d, .7=7.1 Hz, 1H, 6-H) , 7.92, 7.67 (2xbr s, 2H, NH2 , D20 intercambiable) , 6.06 (t, J"=2.96 Hz, 1-H, 5' -H) , 5.42 (t, J=4.82 Hz , 1H, 2' -H) , 5.34 (t, J"=5.68 Hz , 1H, OH, D20 intercambiable) , 3.81 (m, 1H, 6' -Ha) ; 3.68 (m, 1H, 6' -Hb) , 3.39 (dd, J"=4.84 Hz, 1H, 4' -Hb) , 3.08 (dd, .7=8.11 Hz, 1H, 4' -Ha) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 157.7 (C = 0) , 153.3 (4-C) , 137.6 (6-C) , 135.2 (5-C) , 88.3 (5' -C) , 78.2 (2' -C) , 64.0 (6' -C) , 28.9 ( 4 ' - C ) ; Anal. Caled para C8H10O3N3FSe : C, 32.67; H, 3.43, N 14.29; Encontrado: C, 32.62; H, 3.51, N, 14.41; M/S m/e 295 (M+) . 1-a-L- (2 ' -hidroximetil- 1' , 3 ' -oxaselenolano- 5 ' -il) -5 -fluoroci tosina (16) . Sólido blanco (0.013 g, 13.2%); mp 193-195°C (MeOH); [a]2SD = +84.20° (c 0.26, MEOH) ; UV (H20)?max 279.5 nm (e 7638, pH 7), 287.5 nm (e 9015, pH 2); 281.0 nm (e6929, pH 11) ; H NMR (DMSO-d6) d 7.91 (d, J=7.1 Hz, 1H, 6-H), 7.88, 7.63 (2xbr s, 2H, NH2, D20 intercambiable), 6.35 (t, J=4.95 Hz, 1-H, 5'-H), 5.63 (dd, J=4.83 Hz, 1H, 2'-H), 5.28 (t, J"=5.67 Hz, 1H, OH, D20 intercambiable), 3.70 (m, 1H, 6'-Ha); 3.53 (m, 1H, 6'-Hb), 3.47 (dd, J=4.82 Hz, 1H, -Ha) 3.24 (dd, J=7 Hz 1H, •H h ' i 'C NMR (DMSO-d6) d 157.8 (C=0), 153.2 (4-C), 137.3 (6-C), 134.9 (5-C), 88.6 (5'-C), 80.9 (2'-c), 65.5 (6'-C), 29.4 (4'-C); Anal. Caled para C8H10O3N3FSe : C, 32.67, H, 3.43, N, 14.29; Encontrado: C, 32.59; H, 3.49, N, 14.20; M/S m/e 295 (M+) . La síntesis de los nucleósidos 8 y 9 se ha llevado a cabo de la misma manera a partir de una lactona 3 (1 g, 3.33 mmol) para dar 1-ß -D- (2 ' -hidroximetil - 1 ', 3 ' -oxaselenolano-5'-il) -5-fluorocitosina 8. Sólido blanco (0.007 g, 8.5%); mp 186-189°C (meOH) ; [a] 5D = +56.21° (c 0.33, MeOH); UV (H20)?max 280.0 nm (e 8576, pH 7), 289.0 nm (e 10456, pH 2) ; 280.0 nm (e 7795, pH 11) : 1H NMR (DMS0-d6) d 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H, 6-H) , 7.92, 7.67 (2xbr s, 2H, NH2 , D20 intercambiable) , 6.06 (5, J"=2.96 Hz, 1-H, 5' -H) , 5.42 (5, J"=4.82 Hz, 1-H, 2' -H) , 5.34 (5, J"=5.68 Hz, 1H, OH, D20 intercambiable) , 3.81 (m, 1H, 6' -Ha) ; 3.68 (m, 1H, 6' -Hb) , 3.39 ( dd , J"=4.84 Hz, 1H, 4' -Hb) , 3.08 ( dd , .7=8.11 Hz , 1H, 4' -Ha) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 157.7 (C = 0) , 153.3 (4-C) , 137.6 (6-C) , 135.2 (5-C) , 88.3 (5' -C) , 78.2 (2' -C) , 64.0 (6' -C) , 28.9 (4' -C) ; Anal. Caled para C8H10O3N3FSe: C, 32.67; H, 3.43, N 14.29; Encontrado: C, 32.57; H, 3.39, N, 14.35; M/S m/e 295 (M+) . 1-a-D- (2 ' -hidroximetil - 1 ' , 3 ' -oxaselenolano- 5' -il) - 5 -f luoroci tosina 9. Sólido blanco (0.01 g, 10%) ; mp 193 - 195°C (MeOH) ; [a] 5D = -85.49° (c 0.31, MeOH) ; UV (H20)?max 279.5 nm (e 7644, pH 7) , 287.5 nm (e 9067, pH 2) , 281.0 nm (e 6983, Ph 11) ; *H NMR (DMSO-d6) d 7.91 (d, .7=7.1 Hz, 1H, 6-H) , 7.88, 7.63 (2xbr s, SH, NH2 , D20 intercambiable) , 6.35 (5, J"=4.95 Hz, 1-H, 5' -H) , 5.63 (DD, "=4.83 Hz , 1H, 2' -H) , 5.28 (5, J"=5.67 Hz , 1H, OH, D20 intercambiable) , 3.70 (m, 1H, 6' -Ha) ; 13C NMR (DMSO-d6) d 157.8 (C=0) , 153.2 (4-C) , 137.3 (6-C) , 134.9 (5-C) , 88.6 (5' -C) , 80.9 (2' -C) , 65.5 (6' - C) , 29.4 (4'-C); Anal. Caled para C8H10O3N3FSe : C, 32.67; H, 3.43, N 14.29; Encontrado: C, 32.67; H, 3.48, N, 14.47; M/S /e 295 (M+) . La Tabla 1 proporciona los resultados de separación para ( + ) -ß - Se- FddC , ( - ) - ß- Se- FddC , (+)-a- Se-FddC, ( - ) -a- Se-FddC y (-)-ß-Se-ddC y compara los tiempos de retención y las longitudes de onda de absorción de estos compuestos con (-)-ß-FTC y (+)-ß- FTC. Tabla 1. Resultados de la Separación La Tabla 2 proporciona los factores de resolución y separación de los compuestos separados en el ChiralPak AS. El factor de separación se define como el tiempo de retención del segundo isómero eluído menos el tiempo de resolución por la diferencia entre el tiempo de retención del primer isómero eluído y el tiempo de resolución. El factor de resolución se define como dos veces la diferencia del tiempo de retención de isómeros (+) y (-) por la amplitud de banda de los dos picos. Tabla 2. Comparación de las separaciones en el ChiralPak AS. Condiciones cromatográficas : fase móvil; 2-propanol; se inyectaron 100 µg en 10 µl de metanol; detección de UV a 254 n ; Velocidad de flujo a ml/min. a Factor de separación = (tiempo de retención del segundo isómero eluído - tiempo de resolución)/ tiempo de retención del primer isómero eluído - tiempo de resolución) . b Factor de resolución = 2 x [diferencia del tiempo de retención de isómeros ( + ) y (-)]/ (la amplitud de banda de los dos picos) .

La Tabla 3 da los efectos de diversas proporciones de solvente y la paratión quiral de velocidad de flujo del ß-Se-ddC racémico. Tabla 3. Los efectos de diversas proporciones de solvente y la paratión quiral de velocidad de flujo del ß-Se-ddC racémico Los derivados de mono, di y trifosfato de los nucleósidos activos pueden prepararse según se describe de acuerdo a los métodos publicados. El monofosfato puede prepararse de acuerdo a 1 procedimiento de Imai, et al . , J . Org . Chem . , 34 (6) , 1547-1550 (Junio 1969) . El difosfato puede prepararse de acuerdo al procedimiento de Davisson, et al . , J . Oro. Chem. , 52(9), 1794-1801 (1987) . El trifosfato puede prepararse de acuerdo al procedimiento de Hoard, et al . , J . Am . Chem. Soc. , 87 (8) , 1785-1788 (1965) . III. Terapias de Combinación y Alternación Se ha reconocido que pueden surgir variantes del VIH y del VHB resistentes a drogas, después de un tratamiento prolongado con un agente antiviral. En su mayoría, la resistencia a la droga ocurre típicamente por la mutación de un gen que codifica una enzima utilizada en el ciclo de vida viral y más típicamente en el caso del VIH, la transcriptasa inversa, la proteasa o la polimerasa de ADN y en el caso del VHB, la polimerasa de ADN. Recientemente, se ha demostrado que la eficacia de una droga contra infección por VIH puede prolongarse, aumentarse o restablecerse mediante la administración del compuesto en combinación o alternación con un segundo, y tal vez tercer, compuesto antiviral que induce una mutación diferente a la provocada por la droga de inicio. De manera alternativa, la farmacocinésis , biodistribución u otros parámetros de la droga pueden alterarse por tal terapia de combinación o alternación. En general, se prefiere típicamente la terapia de combinación sobre la terapia de alternación debido a que induce múltiples tensiones simultáneas sobre el virus. En una modalidad, el segundo agente antiviral para el tratamiento de VIH puede ser un inhibidor de transcriptasa inversa (un "RTI") , el cual puede ser ya sea un nucleósido sintético (un "NRTI") o un compuesto no nucleósido (un "NNRTI") . En una modalidad alternativa, en el caso del VIH, el segundo (o tercer) agente antiviral puede ser un inhibidor de proteasa. En otras modalidades, el segundo (o tercer) compuesto puede ser un análogo de pirofosfato o un inhibidor de enlace por fusión. En "Mutaciones en genes retrovirales asociados con resistencia a la droga". In terna ti onal An ti vi ral News , Volumen 1(4), International Medical Press 1996, de Schinazi, et al . , se encuentra una lista que compila datos de resistencia de in vi tro e in vi vo para varios compuestos antivirales. Los compuestos preferidos para la terapia de combinación o de alternación para el tratamiento de VHB incluyen FTC (el (-) -enantiómero o el racemato), L-FMAU, interferon, ß-D-dioxolanil -guanina (DXG) , ß -D-dioxolanil - 2 , 6 -diaminopurina (DAPD) , y ß-d-dioxolanil - 6 -cloropurina (ACP), famcicloviro, pencicloviro , BMS-200475, bis bom PMEA (adefoviro, dipivoxilo) ; lobucaviro, gancicloviro y ribavarin . Los ejemplos preferidos de agentes antivirales que pueden utilizarse en combinación o alternación con los compuestos expuestos en la presente para la terapia del VIH incluyen 2-hidroximet il -5- (5-fluorocitosin-l-il) -1,3 -oxat iol ano (FTC) ; el (-) enantiómero de 2 -hidroximetil - 5 - (ciostin-1-il) -1 , 3 -oxatiolano (3TC) ; carboviro, acicloviro, inferieron, AZT, DDI, DDC, D4T, CS-92 (3 ' -azido -2 ' , 3 -dideoxi - 5 -metil -citidina) y nucleósidos de ß-D-dioxolano tales como ß-D-dioxolanil -guanina (DXG) , ß-D-dioxolanil - 6 -cloropurina (ACP) y MKC-442 (6-benzil-l-(etoximet il ) - 5 - isopropil uracilo. Los inhibidores de proteasa preferidos incluyen crixovan (Merck) , nelfinaviro (Agouron) , ritonaviro (Abbot), saquinaviro (Roche) y DMP-450 (DuPont Merck) . Los ejemplos no limitativos de compuestos que pueden administ arse en combinación o alternación con cualquiera de los nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolenilo incluyen succinato de (lS,4R)-4- [2 - amino- 6 - ciclopropil -amino) -9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno- 1 -metanol ("1592", un análogo de carboviro; Glaxo Wellcome); 3TC: ( - ) - ß -L- 2 ' , 3 ' -dideoxi -3 '- tiacitidina (Glaxo Wellcome) ; a-APA R18893: a-nitro - añil ino- fenilacetamida ; A-77003; inhibidor de proteasa en base a simetría C2 (Abbot) ; A-75925: inhibidor de proteasa en base a simetría C2 (Abbott); AAP-BHAP: análogo de bisheteroarilpiperazina (Upjohn) ; ABT-538: inhibidor de proteasa en base a simetría C2 (Abbott) ; AzddU: 3 ' -azido-2 ', 3 ' -dideoxiuridina ; AZT: 3' -azido-3' -deoxit imidina (Glaxo Wellcome); AZT-p-ddl: ácido 3'-azido-3 ' -deoxit imidilil- (5',5')-2',3'-dideoxiinosínico (Ivax) : BHAP : bisheteroarilpiperazina; BILA 1906: N- { ÍS - { { {3 -[2S -{(1,1 -dimet i let i 1 ) amino]carbonil} -4R-]3 -piridini 1met il ) tio]-l-piperídinil]- 2 R- hidroxi - 1S - ( fenilmetil) -propil]amino]carbonil] -2 -met i lpropi 1} -2 -quinolinocarboxamida (Bio Mega/Boehringer-Ingelheim) ; BILA 2185: N- ( 1 , 1 -dimet ilet il ) - 1 - [2S -[[2 -2 , 6-dimetilfenoxi ) - 1 -oxoet il]amino]2 -R-hidroxi-4-fenilbut il]4R-piridini ltio- 2 -piperidinacarboxamída (Bio Mega/Boehringer- Ingelheim) ; BM+51.0836: derivado de tiazolo- isoindol inona ; BMS 186.318: inhibidor de proteasa de VIH-1 derivado de aminodiol (Bristol-Meyers-Squibb) ; d4API : 9 -[2 , 5 -dihidro- 5 - ( fosfonometoxi ) - 2 - furanojadenina (Gilead) ; d4C: 2 ' , 3 ' -didehidro-2 ' , 3 ' -dideoxici t idina ; d4T: 2',3'-didehidro-3' -deoxi timidina (Bristol -Myers -Squibb) ; ddC : 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina (Roche) ; ddl : 2', 3'-dideoxiinosina (Bristol -Myers - Squibb) ; DMP-266: 1 1 , 4 -dihidro-2H-3 , 1 -benzoxazin- 2 -uno ; DMP-450: {[4 - (4-a, 5-a, 6-b, 7-b) ]-hexahidro- 5, 6-bis (hidroxi) -1,3-bis (3 -amino) fenil]metil) -4, 7-bis (fenilmetil) -2H-1, 3 -diazepin-2 -uno}bismesilato (Avid) ; DXG : (-)-ß-D-dioxolano-guanosina (Triangle) ; EBU-dM: 5-etil-l-etoximet il - 6 - (3 , 5 -dimet ilbenzil ) uracilo ; E-EBU: 5-et il - 1 -etoximet il - 6 -benziluracil ; DS : sulfato dextrano; E-EPSeU: 1- (etoximetil) - ( 6 - feni lseleni 1 ) -5 -etiluracil ; E-EPU: 1- (etoximetil) - ( 6 - fenil - t io) -5-etiluracil; FTC : ß - 2 ' , 3 ' - dideoxi - 5 - f luoro -3 ' -tiacidina (Triangle); HBY097: S-4-isopropoxicarbonil - 6 -metoxi - 3 - (met ilt io-met il ) -3,4-dihidroquinoxalin-2 (1H) -tiona; HEPT : l-[2-hidroxietoxi ) met il]6 -( fenil tio) t imina ; VIH-1: virus de inmunodef iciencia humana tipo 1; JM2763: 1,1'-(1,3 -propanodiil )-bis-l,4,8,ll-tetraazaciclotetradecano (Johnson Matthey) ; JM3100: 1 , 1 ' -[1 , 4 -fenilenobis- (metileno) ]-bis-l,4,8,ll-tetraazaciclot etradecano (Johnson Matthey) ; KNI-272: (2S,3S) -3 -amino-2 -hidroxi - -ácido fenilbut írico-que contiene tripéptido; L-697,593; 5 -et il - 6 -met il -3 - (2 -ftalimido-etil) piridin-2 (1H) -uno; L-735, 524: inhibidor de proteasa de VIH-1 de amida hidroxi-aminopentano (Merck); L-697, 661: 3 - {[ ( -4 , 7 -dicloro-1 , 3 -benzoxazol -2 - il ) met il]amino} -5-etil-6-metilpiridin-2 (1H) -uno; L-FDDC: ( 0 ) -ß-L- 5 - fluoro-2 ', 3 ' -dideoxicitidina ; L-FDOC: citosina de (-)-ß-L-5 -fluoro-dioxolano; MKC-442 : 6 -benzil - 1 -etoximetil -5 - isopropiluracilo (I-EBU: Triangle/Mi tsubishi ) ; Nevirapiña : 11 - ciclopropil -5, ll-dihidro-4 -metil - 6H-dipiridol[3,2-b:2' ,3' -ejdiazepin- 6 -uno ( Boehringer - Ingelheim) ; NSC648400: 1 -benziloximet i 1 - 5 - et il - 6 - (alfa-piridiltio) uracilo (E-BPTU) ; P9941: [2 -piridilacetil-IlePheAla-i (CHOH) ]2 (Dupont Merck); PFA: fosfonoformato (foscarnet: Astra) ; PMEA: 9- (2-fosfonilmetoxietil) adenina (Gilead) ; PMPA : (R)-9-(2-fosfonilmetoxipropil ) adenina (Gilead) ; Ro 31-8959: inhibidor de proteasa de VIH-1 derivado de hidroxietilamina (Roche) ; RPI-312: inhibidor de proteasa de peptidilo, amida de 1 -[ ( 3 s ) - 3 - (n-alfa-benziloxicarbonil ) - 1 -asparginil ) -amino-2 -hidroxi -4 -fenilbut iril] -n- tert -but il - 1 -prol ina ; 2720: 6-cloro-3 , 3 -dimet il -4 - ( i sopropeniloxicarboni 1 ) - 3 , 4 -dihidro- quinoxalina-2 ( 1H) t iona ; SC-52151: inhibidor de proteasa de isoesterehidroxiet ilúrea (Searle); SC-55389A: inhibidor de proteasa de isoesterehidroxietilúrea (Searle); TIBO R82150: (+)- (5S) -4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6- (3-metil-2-butenil ) imidazo[4 ,5, l-j ][l,4]-benzodiazepin-2 (1H) -tiona (Janssen) ; TIBO 82913: ( + ) - ( 5S ) -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- 9-cloro-5-metil-6- (3 -met il -2 -butenil) imidazo-[4,5, ljk][l,4]benzo-diazepin-2 (1H) -tiona (Janssen); TSAO-m3 T : [2 ' , 5 ' -bi s -O- ( tert -but ildimet ilsilil) -3' -spiro-5' - (4' - amino -1 ' , 2 ' -oxat iol -2 ' , 2 ' -dióxido) ]-b-D-pentofuranosil-N3-metiltimina; U90152: 1 -[3 -[1 -met ilet il ) -amino] - 2 -piridinil]-4-[[5-[ (met i 1 sul fonil ) -amino]- lH-indol-2 il]carbonil]piperazina ; UC : derivados de t iocarboxaniluro (Uniroyal); UC-781 = N- [4 -cloro-3 - ( 3 -metil -2 -buteni loxi ) fenil]-2 -metil - 3 -furancarbotioamida ; UC-82 = N-[4 - cloro- 3 - ( 3 -met il -2 -buteniloxi) fenil] - 2met il - 3 - t iofenocarbot ioamida ; VB 11, 328: inhibidor de proteasa de hidroxietil-sulfonamida (Vértex) ; VS-478: inhibidor de proteasa de hidroxiet ilsul fonamida (Vértex) ; XM 323: inhibidor de proteasa de urea cíclica (Dupont Merck) .

IV. Habilidad de los nucleósidos de 1.3-oxaselenolanilo para inhibir la reproducción de VIH y VHB La habilidad de los nucleósidos para inhibir el VIH puede medirse mediante diversas técnicas experimentales. La técnica utilizada en la presente, y descrita abajo en detalle, mide la inhibición de ls reproducción viral en células mononucleares sanguíneas periféricas (PBM) , humanas, estimuladas por fi tohemaglut inina (PHA), infectadas con VIH-1 (clase LAV) . La cantidad de virus producida se determina al medir la enzima de transcriptasa inversa codificada con virus. La cantidad de la enzima producida es proporcional a la cantidad de virus producida. Ejemplo 4 Actividad de anti-VIH de los nucleósidos de 1 , 3 - oxaselenolanilo Se examinó la actividad de anti-VIH de 2-hidroximet il -4- (N- 5 ' -citosin-1' -il) -1,3-oxaselenolano y 2 -hidroximetil - 4 - (N- 5 ' -fluorocitosin- 1 ' - il ) -1,3 -oxaselenolano . Las células de PBM estimuladas con fitohemaglut inina , de tres días de vida, (10s células/ml) de hepatitis B y donadores saludables seronegat ivos de VIH-1, se infectaron con VIH-1 (clase LAV) a una concentración de aproximadamente 100 veces el 50% de la dosis de infección del cultivo de tejido (TICD 50) por mi y se cultivaron en la presencia y ausencia de diversas concentraciones de compuestos antivirales. Aproximadamente una hora después de la infección, el medio, con (2 veces la concentración final en el medio) o sin el compuesto a examinarse, se agregó a los matraces (5 mi ; volumen final 10 mi) . Se utilizó AZT como un control positivo. Las células se expusieron al virus (aproximadamente 2 x 105 dpm/ml , según se determinó por el ensayo de transcriptasa inversa) y después se colocaron en una incubadora de C02. Se obtuvo VIH-1 (clase LAV) del Centro de Control de Desastres, Atlanta, Georgia. Los métodos utilizados para el cultivo de las células de PBM, la recolección del virus y la determinación de la actividad de transcriptasa inversa, fueron aquellos descritos por McDougal, et al . , (J. Immun. Meth 76, 171-183, 1985) y Spira, et al . , (J. Clin. Meth 25, 97-99, 1987), excepto en que la fungizona no se incluyó en el medio (ver Schinazi, et al . , Antimicrob. Agents Chemother. 32, 1784-1787 (1988) ; Id., 34 .1061-1067 (1990)) .

En el día 6, las células y el sobrenadante se transfirieron a un tubo de 15 mi y se centrifugaron a aproximadamente 900 g durante 10 minutos. Se retiraron 5 mi de sobrenadante y el virus se concentró por centrifugación a 40,000 rpm durante 30 minutos (rotor Ti Beckman 70.1) . El granulo de virus solubilizado se procesó para la determinación de los niveles de transcriptasa inversa. Los resultados se expresan en dpm/ml de sobrenadante muestra. Los virus provenientes de volúmenes de sobrenadante más pequeños (1 mi) también pueden concentrarse por centrifugación antes de la solubilización y determinación de los niveles de transcriptasa inversa. La concentración mediana efectiva (EC50) se determinó mediante el método de efecto mediano (Antimicrob. Agents Chemother. 30, 491-498 (1986)) . En resumen, la inhibición porcentual del virus según se determinó a partir de las mediciones de transcriptasa inversa, se gráfico contra la concentración micromolar del compuesto. La EC50 es la concentración del compuesto en la cual existe una inhibición del 50% del cultivo viral. Las células de PBM humanas, no infectadas, estimuladas por mitogen (3.8 x 105 células/ml) se cultivaron en la presencia y ausencia de droga bajo condiciones similares a aquellas utilizadas para el ensayo antiviral arriba descrito. Las células se contaron después de 6 días mediante el uso de un hemacitómetro y el método de exclusión azul de tripano, según se describe por Schinazi, et al . , (Antimicrobial Agente and Chemotherapy, 22 (3) , 499 (1982)) . El IC50 es la concentración del compuesto que inhibe el 50% del crecimiento celular normal. La Tabla 4 proporciona los valores de EC50 (concentración de nucleósidos que inhibe la reproducción de los virus al 50% en células de PBM, factor de error estimado 10%) y los valores de IC50 (concentración de nucleósidos que inhibe el 50% del crecimiento de células de PBM humanas, no infectadas, estimuladas con mitogen, células de CEM y en células Vero) de 2 -hidroximetil -4 - (N- 5 ' - citosin- 1 '- il )- 1 , 3 -oxaselenolano y 2 -hidroximetil -4 - (N-5 ' -fluorocitosin-1' -il) -1,3 -oxaselenolano . Tabla 4. Actividades anti-VIH de nucleósidos de oxaselenolano La Tabl5 proporciona la pureza porcentual. Los valores de EC50 (µM) , valores de EC90 (µM) y valores de IC50 en la célula de PBM de ß-Se-ddC racémico, sus isómeros ( + ) - y (-) - y para ß-Se-FddC y sus isómeros (+) - y (-) - . Tabla 5. Actividad anti-VIH y Ci otoxicidad de Racematos y Enantiómeros de Nucleósidos de Citosina de Oxaselenolano La actividad anti-VIH de ß-Se-ddC, sus isómeros ( + )- y (-)- y el ß-Se-FddC racémico, sus isómeros ( + ) - y (-) -, también se examinaron en las células de PBM infectadas con VIH que exhiben una mutación en el codón 184 en el gen de transcriptasa inversa. Los resultados se proporcionan en la Tabla 6. Como se indicó, el (-) -ß-Se-ddC y racémico 55 - exhibe actividad significativa contra el virus mutado . Tabla 6. Efecto de los Nucleósidos de Citosina de Oxaselenolano contra VIH-1 M184, Clonado Compuesto Enantiómero % Virus EC50µM EC90µM Fl Fl Pureza EC50 EC90 ß-Se-ddC 50 xxBRU 1.84 6.90 ß-Se-ddC =100 xBRU 0.11 0.95 ß-Se-ddC :96 xxBRÜ 8.62 35.1 ß-Se-FddC +_ 50 M184V 108 337 59 49 M184V >50 >50 >455 >53 ß-Se-FddC - =100 M184V >50 >50 >6 >1 ß-Se-FddC + =96 Nota: Fl (incremento de doblez) ECS0 =EC50 datos provenientes del virus clonado/ duración de EC50 a partir de xxBRU Ejemplo 5 Actividad de anti-VHB de los Nucleósidos de Oxaselenolanilo La habilidad de los compuestos activos para inhibir el desarrollo de virus en cultivos celulares de 2.2.15 (células HepG2 transformadas con virion de hepatitis) puede evaluarse según se describe en detalle abajo. Se ha descrito un resumen y descripción del ensayo para efectos antivirales en este sistema de cultivo y se ha descrito el análisis del ADN de VHB (Korba y Milman, 1991, Antiviral Res . , 15:217) . Las evaluaciones antivirales se llevan a cabo en dos pasos dew células por separado. Todas las perforaciones, en todas las placas, se siembran a la misma densidad y al mismo tiempo. Debido a las variaciones inherentes en los niveles de ADN de VHB tanto intracelular como extracelular, solamente las depresiones mayores a 3.5-dobleces (para el ADN de virion de VHB) o 3.0 dobleces (para los compuestos intermedios de reproducción de ADN de VHB) de los niveles promedio de estas formas de ADN de VHB en las células no tratadas, se consideran estadísticamente significativas (P<0.05) . Los niveles de ADN de VHB integrados en cada preparación de ADN celular (la cual permanece constante sobre una base por célula en estos experimentos) se utilizan para calcular los niveles de formas intracelulares de ADN de VHB, asegurando mediante esto que se comparen cantidades iguales de ADN celular entre las muestras separadas. Los valores típicos para el ADN extracelular de virion de VHB en células no tratadas, varían desde 50 hasta 150 pg/ml de medio de cultivo (promedio de aproximadamente 76 pg/ml) .

Los compuestos intermedios de reproducción de ADN intracelulares de VHB en células no tratadas, varían desde 50 hasta 100 µg/pg de ADN celular (promedio de aproximadamente 74 pg/µg de ADN celular) . En general, las depresiones en los niveles de ADN de VHB intracelular debidas al tratamiento con compuestos antivirales son menos pronunciadas y ocurren de manera más lenta que las depresiones en los niveles de ADN de virion de VHB (Korba y milman, 1991, Antiviral Res . , 15:217) . La manera en la cual se llevan a cabo los análisis de hibridi zación para estos experimentos da como resultado una equivalencia de aproximadamente 1.0 pg de ADN de VHB intracelular para 2-3 copias genómicas por célula y 1.0 pg/ml de ADN de VHB extracelular para 3 x 105 partículas virales/ml . Pueden llevarse a cabo análisis de toxicidad para determinar si cualquier efecto antiviral observado se debe a un efecto general sobre la viabilidad celular. Un método que puede utilizarse es la medición de la toma de tintura roja neutral, un ensayo estándar y ampliamente utilizado para la viabilidad celular en una variedad de sistemas huéspedes de virus, incluyendo VSH y VIH. Los análisis de toxicidad se llevan a cabo en placas de cultivo de tejido de fondo plano, de 96 perforaciones. Las células para los análisis de toxicidad se cultivan y tratan con compuestos de prueba con la misma programación descrita para las siguientes evaluaciones antivirales. Cada compuesto se examina en 4 concentraciones, cada una en cultivos por triplicado (perforaciones "A", "B" y "C"9. La toma de tintura roja natural se utiliza para determinar el nivel relativo de toxicidad. La absorción de la tintura interna a 510 nm (As?n) se utilizó para el análisis cuantitativos. Los valores se presentan como un porcentaje de los valores promedio de As?n en 9 cultivos por separado de células no tratadas, mantenidas en la misma placa de 96 perforaciones que los compuestos de prueba. Ejemplo 6 Uso de nucleósidos de 1/3-Oxaselenolanilo para Tratar la Proliferación Celular Anormal Algunos de los nucleósidos de 1,3-oxaselenolanilo aquí descritos, pueden utilizarse para tratar la proliferación celular anormal, incluyendo tumores y cáncer. El grado de actividad antiprol iferat iva puede determinarse fácilmente mediante el ensayo del compuesto de acuerdo al siguiente procedimiento en una célula de CEM u otro á9 ensayo de línea celular proliferativa o de tumor. Las células de CEM son células de linfoma humano (una línea celular de T- linfoblastoide que puede obtenerse de ATCC, Rockville, MD) . La toxicidad de un compuesto para las células de CEM proporciona información útil con respecto a la actividad del compuesto contra los tumores. La toxicidad se mide como Ic50 micromolar. El IC50 se refiere a la concentración de compuestos de prueba que inhiben el crecimiento del 50% de las células tumorosas en el cultivo. Mientras menor es el ICS0, más activo es el compuesto como agente antitumoroso. En general, el nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolanilo exhibe actividad antitumorosa y puede utilizarse en el tratamiento de proliferación anormal de células si exhibe una toxicidad en el CEM u otra línea celular de tumor inmortalizada de menos de 10 micromolar, más preferentemente menos de aproximadamente 5 micromolar, y más preferentemente de menos de 1 micromolar. Las soluciones de droga, incluyendo la cicloheximida como control positivo, se colocan en placas por triplicado en un medio de cultivo de 50 µl a 2 veces la concentración final y se dejan equilibrar a 37 °C en una incubadora de C02 al 5%.

Las células de fase logarítmica se agregan en un medio de cultivo de 50 µl a una concentración final de 2.5 x 103 (CEM y Sk-MEL-28), 5 x 103 (MNAN, MDA- MB-435S, SKMES-1, DU-145, Lncap), o 1 x 104 (PC-3, MCF-7) células/perforación y se incubaron durante 3 (DU-145-PC-3, MNAN), 4 (MCF-7, SK-MEL-28, CEM), o 5 (SK-MES-1, MDA-MB-435S, LNCap) días a 37°C bajo una atmósfera de aire con C02 al 5%. Las perforaciones de control incluyen medios solos (en blanco) y células más el medio sin droga. Después del periodo de cultivo, se agregaron 15 µl de la solución de tintura de ensayo del equipo de Título Celular 96 (Promega. Madison. Wl) a cada perforación y las placas se incuban 8 horas a 37°C en una incubadora de C02 al 5%. Se agrega la solución tope de ensayo del equipo de Título Celular Promega 96 a cada perforación y se incuba de 4-8 horas en la incubadora. La absorción se lee a 570 nm, suprimiendo en el medio solamente las perforaciones que utilizan una lectura de placa de Biotek Biokinetics (Biotek, Winooski, VT) . Se calcula una inhibición porcentual promedio del crecimiento en comparación con el control sin tratar. IC50, IC90, el valor de declive y de r se calculan mediante el método de Chou y Talaly. Chou T-C, Talalay P.

Análisis cuantitativo de relaciones de dosis -efecto : Los efectos combinados de múltiples drogas o inhibidores de enzima. Adv Enzyme Regul . 1984; 22 :27-55. IV. Preparación de Composiciones Farmacéuticas Los humanos que sufren de enfermedades provocadas por cualquiera de las enfermedades aquí descritas, incluyendo infección por VIH, infección por VHB o proliferación celular anormal, pueden ser tratados mediante la administración al paciente de una cantidad efectiva de un nucleósido de 1,3-oxaselenolanilo opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los materiales activos pueden administrarse mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo, de manera oral, parenteral, intravenosa, intradérmica , subcutánea o tópica, en forma líquida o sólida. El compuesto activo se incluye en el vehículo farmacéuticamente aceptable o diluyente en una cantidad suficiente para suministrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto para inhibir la reproducción viral in vi vo , especialmente la reproducción de VIH y VHB, sin provocar efectos tóxicos serios en el paciente tratado. Por "cantidad inhibidora" se entiende una cantidad de ingrediente activo suficiente para ejercer un efecto inhibidor según lo medido mediante, por ejemplo, un ensayo tal como los aquí descritos . Una dosis preferida del compuesto para todas las condiciones arriba mencionadas se encontrará en el rango desde aproximadamente 1 hasta 50 mg/kg, preferentemente de 1 a 20 mg/kg, de peso corporal por día, más generalmente de 0.1 hasta aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del recipiente por día. El rango de dosis efectiva de los derivados farmacéuticamente aceptables puede calcularse en base al peso del nucleósido principal por suministrarse. Si el derivado exhibe actividad por sí mismo, la dosis efectiva puede estimarse como arriba mediante el us del peso del derivado, o mediante otros medios conocidos por aquellos expertos en la materia. El compuesto se administra de manera conveniente en unidad o cualquier forma de dosis adecuada, incluyendo pero sin limitarse a una que contiene de 7 a 3000 mg , preferentemente de 70 a 1400 mg de ingrediente activo por forma de dosis de unidad. Normalmente es conveniente una dosis oral de 50-1000 mg .

De manera ideal, el ingrediente activo debe administrarse para lograr concentraciones de plasma pico del compuesto activo desde aproximadamente 0.2 hasta 70 pM, preferentemente de aproximadamente 1.0 hasta 10 µM . Esto " puede lograrse, por ejemplo, mediante la inyección venosa de una solución al 0.1 hasta 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina o administrada como un bolus del ingrediente activo. La concentración del compuesto activo en la composición de la droga dependerá de las proporciones de absorción, inactivación y excreción de la droga así como otros factores conocidos por aquellos expertos en la materia. Debe observarse que los valores de las dosis también variarán con la severidad de la condición por aliviarse. Debe entenderse además que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosis específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y al juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los rangos de concentración aquí establecidos son solamente ejemplif icativos y no intentan limitar el alcance o práctica de la composición reivindicada. El ingrediente activo puede administrarse en una sola vez o puede dividirse en un varias dosis más pequeñas a administrarse en intervalos de tiempo variantes. Un modo preferido de administración del compuesto activo es el oral. Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse en tabletas. Con el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y utilizarse en la forma de tabletas, pastillas o cápsulas. Los agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles, y/o los materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas y lo similar pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como una celulosa microcristalina, tragacanto de goma o gelatina; un excipiente tal como un almidón o lactosa, un agente desintegrador tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como un estearato de magnesio o Esterotes; un deslizador tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Cuando la forma de unidad de dosis es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como aceite graso. Además, las formas de unidad de dosis pueden contener otros diversos materiales que modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, goma laca u otros agentes entéricos . El compuesto puede administrarse como un componente de un elíxir, suspensión, jarabe, agua, oblea, goma de mascar o lo similar. Un jarabe puede contener, en adición a los compuestos activos, sacarosa como un agente endulzante y ciertos preservativos, tinturas y colorantes y sabores. El compuesto o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede mezclarse con otros materiales activos que no deterioran la acción deseada, tales como antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios u otros agentes antivirales nucleósidos o no nucleósidos, según se discute en mayor detalle abajo. Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica , subcutánea o tópica, pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para la inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol benzílico o parabenos de metilo ; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes alargadores tales como ácido et ilenodiaminatetraacét ico ; reguladores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la toxicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede encerrarse en ampolletas, jeringas desechables o múltiples vías de dosis hechas de vidrio o plástico. Si se administra de manera intravenosa, los vehículos preferidos son solución salina fisiológica o solución salina regulada por fosfato (PBS) . En una modalidad preferida, los compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán al compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Pueden utilizarse polímeros biocompat ibles , biodegradables, tales como vinilacetato de etileno, pol ianídridos , ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán aparentes a aquellos expertos en la materia. Los materiales también pueden obtenerse de manera comercial en Alza Corporation . Las suspensiones liposomales (incluyendo liposomas orientados a células infectadas con anticuerpos monoclonales para antígenos virales) también se prefieren como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo a métodos conocidos por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la Patente de E.U. No. 4,522,811 (la cual se incorpora en la presente en su totalidad para referencia) . Por ejemplo, pueden prepararse formulaciones de liposoma al disolver lípido (s) apropiado (s) tal (es) como fosfat idiletanolamina estearoil, fosfat idilcolina estearoil, fosfat idilcolina aracadoil y colesterol) en un solvente orgánico que después se evapora, dejando atrás una película delgada de lípido seco sobre la superficie del contenedor. Se introduce entonces en el contenedor una solución acuosa del compuesto activo o sus derivados de monofosfato, difosfato y/o trifosfato. El contenedor se revuelve entonces de manera manual para liberar al material lípido de los lados del contenedor y para dispersar los agregados lípidos, formando mediante esto la suspensión liposomal . La invención se ha descrito con referencia a sus modalidades preferidas. Las variaciones y modificaciones de la invención serán obvias a aquellos expertos en la materia a partir de la anterior descripción detallada de la invención. Se pretende que todas estas variaciones y modificaciones se incluyan dentro del alcance de esta invención.

Claims (57)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como proiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones . 1. Un nucléosido de 1 , 3 -oxaselenolano de la fórmula: en donde B es una base de purina o de pirimidina y R es hidrógeno, acilo, un éster de mono-, di- o trifosfato, un fosfato estabilizado, o un lípido de éster, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y en donde los nucleósidos exhiben un ECS0 de menos de 10 micromolar en células PBM infectadas por VIH.
2. 2. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 1, caracterizado porque B es una base de pirimidina.
3. 3. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 1, caracterizado porque B es una base de purina.
4. 4. El nucleósido de 1 , 3 - oxaselenolano según la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque R es hidrógeno .
5. 5. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque R es acilo .
6. 6. El nucleósido de 1 , 3 - oxaselenolano según la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque R es monofosfato.
7. 7. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque R es difosfato.
8. 8. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque R es trifosfato.
9. 9. El nucleósido de 1 , 3 - oxaselenolano según la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque R es un fosfato estabilizado.
10. 10. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 3, caracterizado porque R es un éter lípido.
11. 11. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 1, caracterizado porque B es citosina .
12. 12. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 1, caracterizado porque B es 5 - fluorocitosina .
13. 13. El nucleósido de 1 , 3 - oxaselenolano según la reivindicación 1, caracterizado porque B es guanina .
14. 14. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 1, caracterizado porque es 2 -hidroximetil -4- (N-5 ' -citosin-1' -il) -1,3-oxaselenolano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
15. 15. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 1, caracterizado porque es 2 -hidroximetil -4- (N- 5 ' -fluorocitosin-1' -il) -1,3-oxaselenolano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
16. 16. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 1, caracterizado porque es (-) -ß-L- 2 -hidroximetil -4- (N-5'-citosin-l'-il) -1,3-oxaselenolano como un enantiómero aislado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. 17. El nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 1, caracterizado porque es ( - ) -ß-L- 2 -hidroximetil -4- (N-5 ' -fluorocitosin-1' -il) -1 , 3 -oxaselenolano como un enantiómero aislado o una sal faramcéut icamente aceptable del mismo.
18. 18. Una composición farmacéutica para el tratamiento de infección por VIH o VHB en humanos y otros animales huéspedes, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 1 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. 19. Una composición farmacéutica para el tratamiento de infección por VIH o VHB en humanos y otros animales huéspedes, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 2 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. 20. Una composición farmacéutica para el tratamiento de infección por VIH o VHB en humanos y otros animales huéspedes, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 3 junto con un" vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. 21. Una composición farmacéutica para el tratamiento de infección por VIH o VHB en humanos y otros animales huéspedes, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano según una de las reivindicaciones 4 a 17 junto con un vehículo farmacéuticamente acep able .
22. 22. El método para el tratamiento de VIH en humanos, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un nucleósido de de 1 , 3 -oxaselenolano de la fórmula: en donde B es una base de purina o de pirimídina y R es hidrógeno, acilo, o un éster de fosfato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y en donde los nucleósidos exhiben un ECS0 de menos de 10 micromolar en células de PBM infectadas por VIH.
23. 23. El método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 22, caracterizado porque B es una base de pirimidina.
24. 24. El método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 22, caracterizado porque B es una base de purina.
25. 25. El método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 22, caracterizado porque R es hidrógeno.
26. 26. El método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 22, caracterizado porque R es acilo.
27. 27. El método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 22, caracterizado porque R es monofosfato.
28. 28. El método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 22, caracterizado porque R es difosfato.
29. 29. El método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 22, caracterizado porque R es trifosfato.
30. 30. Un método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 22, caracterizado porque R es hidrógeno.
31. 31. Un método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 22, caracterizado porque R es acilo .
32. 32. Un método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 22, caracterizado porque R es monofosfato.
33. 33. Un método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 23, caracterizado porque R es di trifosfato .
34. 34. Un método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 24, caracterizado porque R es trifosfato.
35. 35. Un método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 25, caracterizado porque el nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano es 2 -hidroximetil - -(N- 5 '- citosin- 1 '- il )- 1 , 3 -oxaselenolano o una sal 55 - farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. 36. Un método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 26, caracterizado porque el nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano es 2 -hidroximetil -4 - (N-5 '- fluorocitosin-1 ' -il) - 1 , 3 -oxaselenolano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. 37. Un método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 27, caracterizado porque el nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano es (-)-ß-L-2-hidroximetil -4- (N-5 ' -citosin-1' -il) - 1 , 3 -oxaselenolano como un enantiómero aislado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. 38. Un método para el tratamiento de VIH según la reivindicación 28, caracterizado porque el nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano es (-)-ß-L-2-hidroximetil -4- (N-5 ' -fluorocitosin-1' -il) -1,3-oxaselenolano como un enantiómero aislado o una sal faramcéut icamente aceptable del mismo.
39. 39. Un método para el tratamiento de VHB en humanos y otros animales huéspedes, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva para VIH de un nucleósido de de 1,3-oxaselenolano de la fórmula: en donde B es una base de purina o de pirimidina y R es hidrógeno, acilo, o un éster de fosfato, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en forma racémica o como un enantiómero aislado.
40. 40. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque B es una base de pirimidina.
41. 41. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque B es una base de purina.
42. 42. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque R es hidrógeno.
43. 43. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque R es acilo .
44. 44. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque R es monofosfato.
45. 45. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque R es di trifosfato .
46. 46. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque R es trifosfato.
47. 47. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque R es hidrógeno.
48. 48. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque R es acilo.
49. 49. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque R es monofosfato.
50. 50. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque R es difosfato.
51. 51. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque R es trifosfato.
52. 52. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque el nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano es 2 -hidroximetil -4 -(N- 5 ' -citosin- 1 '- il )- 1 , 3 -oxaselenolano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
53. 53. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque el nucleósido de 1 , 3 -oxaselenolano es 2 -hidroximetil -4 - (N- 5 '- fluorocitosin- 1 '- il )- 1 , 3 -oxaselenolano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
54. 54. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque el nucleósido de 1, 3 -oxaselenolano es (-) -ß-L-2-hidroximetil-4- (N-5 ' -citosin-1' -il) -1, 3 -oxaselenolano como un enantiómero aislado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
55. 55. Un método para el tratamiento de VHB según la reivindicación 39, caracterizado porque el nucleósido de 1, 3 -oxaselenolano es (-) -ß-L-2-hidroximetil-4- (N-5 ' -fluorocitosin-1' -il) -1, 3 -oxaselenolano como un enantiómero aislado o una sal faramcéuticamente aceptable del mismo.
56. 56. El uso de nucleósidos de 1, 3 -oxaselenolano según la reivindicación 1 y los derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infección por VIH o VHB.
57. 57. El uso de nucleósidos de 1 , 3 -oxaselenolano según la reivindicación 1 y los derivados y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento de infecciones virales mediante su administración en combinación o alternación con otros agentes antivirales.