MXPA99009046A - Proceso para preparar halogenuros de acido o-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso novedoso para preparar halogenuros deácido O-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroxímico de la fórmula (1, haciendo reaccionar una oxima de carboxamida de la fórmula (11), en donde R1 es como se especificóanteriormente con un derivado de 3-amino-2-hidroxipropano reactivo, diazotizando la oxima de carboxamida O-substituida asíobtenida con nitrito de sodio en presencia de halogenuro de hidrógeno, descomponiendo la sal de diazonio y si se desea, separando los enantiómerosópticamente activos y/o haciendo reaccionar la base resonante con unácido orgánico o mineral, en donde la oxima de carboxamida de la fórmula (11) se hace reaccionar con una sal de 3- hidroxi acetidinio de la fórmula (III), en donde R2 y R3 son como se definieron anteriormente y, Y es un anión formador de sal, en un medio alcohólico inferior, preferiblemente etanólico, opcionalmente conteniendo agua y que se hace alcalino con un hidróxido de metal alcalino, y antes de diazotizar el intermediario de oxima de carboxamida O-substituida obtenido, la mezcla de reacción es neutralizada y el solvente orgánico es removido. El proceso de acuerdo con la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (1) con un rendimiento más alto comparado con los procesos de la técnica anterior.

Description

PROCESO PARA PREPARAR HALOGENUROS DE ACIDO 0-Í3- AMINO-2-HIDROXI-PROPlL)-HlDROXiMICO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un proceso novedoso para preparar halogenuros de ácido 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroxímico de la fórmula (I) en donde: R1 es fenilo, piridilo o tienilo o fenilo substituido, en donde uno o más substituyentes pueden ser halógeno y/o haloalquilo y/o nitro, X es halógeno, R2 y R3 son independientemente uno del otro alquilo inferior de cadena recta o ramificada o R2 y R3 junto con el nitrógeno que se conectan al mismo forman un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros, saturado, el cual puede contener átomos heterogéneos adicionales y puede ser substituido.

La invención también se refiere a un proceso para preparar las sales de adición de ácido y formas ópticamente activas de los compuestos anteriores.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los halogenuros de ácido 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroxímico de la fórmula general (I) son bien conocidos como substancias activas en el tratamiento de cambios patológicos en el sistema vascular con relación a diabetes mellitus, especialmente con angiopatías diabéticas. Estos compuestos particularmente se describen en, por ejemplo WO-A-90/04584. Los halogenuros de ácido 0-(3-amino-2-hidroxi-prop¡I)-hidroxímico de la fórmula general (I) pueden ser preparados en muchas formas diferentes, algunas de ellas también se describen en WO-A-90/04584. Aunque las rutas de síntesis conocidas para fabricar son adecuadas permiten la preparación de los compuestos de la fórmula (l), no son suficientes para la preparación de dichos compuestos a escala industrial. Su desventaja es que necesitan de reactivos que sean difíciles de manejar o preparar o comprendan reacciones desfavorables con producciones no satisfactorias debido a la posibilidad de reacciones laterales. La urgente necesidad de compuestos de la fórmula (I) requiere de un proceso novedoso, el cual sea seguro, tenga una producción satisfactoria y pueda ser realizado bajo condiciones industriales.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene por objeto proporcionar un proceso para preparar halogenuros de ácido 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroxímico a escala industrial La presente invención proporciona un proceso industrialmente aplicable para preparar los compuestos de la fórmula (I): i) haciendo reaccionar un compuesto de amidoxima de la fórmula (I I) con una sal de 3-hidroxi-acetidinio de la fórmula (I I I), en donde: R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente, y Y- es un anión formador de sal, en un medio básico-alcohólico, ii) neutralizando la mezcla y removiendo el solvente orgánico, iií) haciendo reaccionar el residuo con nitrito de sodio en un medio acuoso en presencia de ácido clorhídrico, iv) descomponiendo la sal de diazonio así obtenida, y v) aislando el producto crudo de la fórmula (1) de la mezcla. Las reacciones de compuestos de amidoxima de la fórmula II y derivados 3-amino-2-hidroxipropano adecuadamente substituidos (usualmente derivados 1 -halo- o 1 ,2-epoxi) se describen en la patente de Gran Bretaña No. 1 .582.029. Sin embargo, las sales de 3-hidroxi acetidinio de la fórmula (III) son reactivos más adecuados que los derivados 1 -halo o 1 ,2-epoxi utilizados en las reacciones conocidas. Principalmente, los compuestos de la fórmula (I II) son materiales sólidos que pueden ser fácilmente preparados, aislados y almacenados a diferencia de los reactivos antiguamente utilizados, los cuales son difíciles de aislar y manejar y generalmente son materiales líquidos. El uso de éstos se hizo conocido a partir de WO- A-90/081 31 , pero en el proceso descrito ahí ni éstos ni los otros dos reactivos se hacen reaccionar directamente con los compuestos de la fórmula (I I), pero con un complejo de amidoxima preparada de los mismos con hidróxido alcalino o alcoholato alcalino o de dimetilformamida o 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona en un medio conteniendo dimetil formamida. De esta manera, se aislaron derivados de amidoxima O-substituidos los cuales, sin embargo, aparecen solamente como intermediarios no aislados en la secuencia de reacción de acuerdo con la presente invención. Con base en las observaciones, se hicieron esfuerzos para eliminar el complejo tecnológicamente difícil formando a partir del proceso y evitar el uso de dimetil formamida como solvente. La dimetil formamida es peligrosa para la salud ya que ocasiona cáncer, además es difícil de regenerar y purificar y extremadamente difícil de que quede libre de agua. Esto es especialmente importante ya que la impureza de la dimetil formamida debe ser reducida al mínimo como se presenta en WO-A-90/08131. Además, se prefiere que el solvente contenga solamente una cantidad muy pequeña de agua, prácticamente menos de 1% para lograr un rendimiento apropiado. Una desventaja adicional de utilizar la dimetil formamida es que se descompone cuando se expone a la luz quedando así contaminada por los compuestos tóxicos desarrollados. Se ha encontrado que la reacción puede ser realizada con seguridad y facilidad haciendo reaccionar los compuestos de las fórmulas (II) y (III) directamente en un medio alcohólico básico, el cual también puede contener agua. Con respecto a la producción de la síntesis, es muy difícil que el intermediario de oxima de carboxamida O-substituida no se aisle de la mezcla de reacción, pero directamente reaccione más después de neutralizar la mezcla de remover el solvente orgánico. También se ha encontrado que los productos laterales formados durante los pasos presentados todos pueden ser removidos a través de un solo paso de aislamiento adecuado y, de esta manera, la síntesis es apropiada para la fabricación del producto en le pureza deseada. Con base en estas observaciones, la invención proporciona un proceso para preparar compuestos de la fórmula (I), en donde: R1 es fenilo, piridilo o tienilo, o fenilo substituido, en donde uno o más substituyentes pueden ser halógeno y/o haloalquilo y/o nitro, X es halógeno, R2 y R3 son independientemente uno del otro alquilo inferior de cadena recta o ramificada, o R2 y R3 junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, el cual puede contener un átomo heterogéneo adicional y puede ser substituido, y las sales de adición de ácido y formas ópticamente activas de los mismos haciendo reaccionar una oxima de carboxamida de la fórmula (II), en donde el significado de R1 es como se especificó anteriormente con un derivado de 3-amino-2-hidroxi-propano reactivo, diazotizando la oxima de carboxamida O-substituida resultante con nitrito de sodio en presencia de sal halogenada, descomponiendo la sal de diazonio, aislando el producto obtenido y, si se desea, separando los enantiómeros ópticamente activos y/o haciendo reaccionar la base resultante con un ácido orgánico o mineral; el cual comprende hacer reaccionar la oxima de carboxamida de la fórmula (II) con una sal de 3-hidroxi acetidinio de la fórmula (III), en donde R2 y R3 tienen el significado presentado anteriormente, y, Y" es un anión formador de sal en un medio alcohólico de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente etanólico, que se hace alcalino con un hidróxido alcalino, el medio conteniendo opcionalmente agua mientras se neutraliza la mezcla de reacción y se remueve el solvente orgánico de la misma antes de diazotizar el intermediario de oxima de carboxamida O-substituido resultante.

MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Un modo preferido para realizar el proceso de acuerdo con la invención es como sigue: La oxima de carboxamida de la fórmula (II) y la sal de 3-hidroxi acetidinio de la fórmula (III) se hacen reaccionar a una relación estequiométrica, sin embargo, puede ser ventajoso aplicar el compuesto de la fórmula (III) en un ligero exceso. La reacción puede realizarse con cualquier orden de adición de los reactivos, preferiblemente el compuesto de la fórmula (II) se agrega a la solución básica-alcohólica del compuesto de la fórmula (III). Como sofvente, preferiblemente se utiliza un alcanol de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia etanol, y la reacción se lleva a cabo preferiblemente con calentamiento, muy preferiblemente al punto de ebullición del solvente. Después de la terminación de la reacción, la mezcla es enfriada y neutralizada con un aceite mineral, de preferencia ácido clorhídrico, y el alcohol es destilado convenientemente a presión más baja. Después de remover el solvente, la mezcla de reacción es diluida con agua, el ácido clorhídrico concentrado necesario para la diazotización es agregado, se enfría a la temperatura de diazotización y es diazotizado a través de la adición del nitrito de sodio bajo enfriamiento a una temperatura de 0 a +5°C. La sal de diazonio se descompone in situ en el derivado de halogenuro de hidroximoilo correspondiente. Para aislar el producto crudo, la mezcla de reacción se hace alcalina con un compuesto alcalino inorgánico, extraído con un solvente orgánico no miscible con agua, preferiblemente acetato de etilo, el extracto se seca y se concentra, o directamente se forma una sal de adición de ácido del producto agregando un ácido adecuado a la mezcla y separando la sal de adición de ácido a través de filtración. El producto crudo puede ser purificado a través de recristalización o a través de cualquier otro medio conocido en la técnica. Utilizando el proceso anterior, se puede preparar un producto apropiadamente puro con un rendimiento económicamente satisfactorio. La ventaja de la presente invención yace en el hecho de que se hace posible producir halogenuros de ácido 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroxima a través de un método seguro y simple también bajo condiciones industriales. La invención además se ilustra en los siguientes ejemplos: EJEMPLO 1 (Z)-2-Butenodioato de cloruro de N-r2-hidroxi-3-(1-piperidinip-3- piridin-carboximidoilo Se disolvieron 50.4 kg de cloruro de 2-hidroxi-4-azoniaspiro- [3,5]-nonano en 28 litros de agua bajo agitación. A la solución, se le agregaron 11.4 kg de hidróxido de sodio y la mezcla de tipo leche resultante se agitó durante una hora más. Mientras se agitaba, se agregaron a la misma 420 litros de etanol y 35 kg de oxima de 3-piridin-carboxamida y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1-5 horas seguido por enfriamiento de la mezcla de reacción. Se destilaron 270-290 litros de alcohol y se agregaron 110 litros de agua desionizada y 45.5 litros de ácido clorhídrico concentrado seguido por la destilación del etanol restante. Al residuo oleoso, se le agregaron 160 litros de ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento, de manera que la temperatura permaneció por debajo de 30°C. La solución después se enfrió a 0°C y para la diazotización, se agregó una mezcla de 17.7 kg de nitrito de sodio y 60 litros de agua desionizada bajo agitación permanente y enfriamiento, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción de entre 0 y + 5°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora más a esta temperatura y para la descomposición del exceso de nitrito, se agregaron 1.5 kg de urea. Después de la descomposición total del nitrito (aproximadamente a 1.5 horas), a la mezcla de reacción se le agregaron 350 litros de acetato de etilo seguido por la alcalinación a través de la adición de 150-200 litros de hidróxido de sodio concentrado bajo agitación y enfriamiento intenso. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con 2 x 70 litros de agua y se secó sobre 15 kg de Na2SO4 anhidro. El agente de secado se filtró, se lavó con 20 litros de acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron y la cantidad de la base de cloruro de N-[2-hidroxi-3-(piperidin-1-il)-propox¡-3-piperidin-carbox¡midoilo fue determinada. Se agregó ácido maleico en una cantidad calculada (21-22 kg) y la mezcla se agitó durante 4 horas. El producto se separó en una centrífuga, se lavó con 30 litros de acetona y el producto crudo resultante se disolvió en 70 litros de acetona caliente y se recristalizó. El producto se separó en una centrífuga y se lavó con 30 litros de acetona. Después de la recristalización, se obtuvieron 50-55 kg del (Z)-2-butenodioato de cloruro de N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi]-3-piridin-carboximidoilo (1:1) como cristales de color rosa-beige. (p.f. 123-124°C, acetona, rendimiento: 53%).

LB_ (v, KBr/cm-1): 3350, 2941, 1580, 1480, 1350, 1022, 982, 867, 702. 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6; ref.: DMSO-d6 = 2, 5.d(ppm): 9.00 (1H, s); 8.74 (1H, d); 8.18 (1H, d), 7.56 (1H, dd); 6.03 (2H, s); 5.85-6.00 (1H, s/br); 4,21-4.37 (3H. m); 3.2-3.33 (2H, m); 2.49-2.55 (4H, m); 1.54-1.77 (6H, m). 13C-NMR (63 MHz, solvente: DMSO-d6; ref DMSO-d6 = 39.3.5 (ppm): 167.0 (COOH); 151.4, 127.9, 134.3, 123.5, 147.2 (piridina 2-3-4-5-6); 135.4 (CH = CH); 134.9 (C/C1/ = NO); 77.2 (NOCH2); 63.5 (CHOH, 58.3 (NCH2); 52.9, 22.1, 21.2 (piperidina).

De acuerdo con el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 2 Clorhidrato de cloruro de N-r2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxi1- benzimidoilo (p.f.: 140-144°C, isopropanol, rendimiento: 66%) LR (KBr): 3234, 2951, 1504, 1448, 1389, 1289, 1119, 1059, 972, 768, 690.

EJEMPLO 3 (Z)-2-butenodioato de cloruro de N-f 2-hidrox¡-3-ri -(4-metil)- p¡peraz¡n¡p-propoxi)-3-piridina-carboxim¡doilo (1:2) (p.f.: 174-175°C, etanol, rendimiento: 48%) IR. (KBr): 3207, 1693, 1578, 1456, 1358, 1304, 1020, 974, 864, 702.

EJEMPLO 4 Clorhidrato de cloruro de N-r2-hidroxi-3-(dimetilamino)-propoxp- 3-piridin-carboximidoilo (p.f.: 118-119°C, acetona, rendimiento: 67%) J_R (KBr): 3425, 3289, 2951, 2667. 1818, 1443, 1337, 1238, 1178, 1115, 1078, 1049, 997, 910, 804, 781, 696, 683 ctrT1.

EJEMPLO 5 (Z)-2-butenodioato de cloruro de N-r2-hidroxi-3-(4-morfolinil)- propoxil-3-piridin-carboximidoilo (p.f.: 137-138°C, isopropanol, rendimiento: 52%) JR.(KBr): 3310, 1580, 1483, 1464, 1443, 1354, 1072, 1024, 982.

EJEMPLO 6 Clorhidrato de cloruro de N-r2-hidroxi-3-(1 -piperidiniD-propoxil- 2-tiofen-carboximidoilo (p.f.: 115-123C0, isopropanol-hexano, rendimiento: 38%) 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6; ref.: DMSO-d6 = 2.5d(ppm); 10.2 (1H, s/br); 7.81, 7.63, 7.20 (1H, 1H, 1H, d, d, dd); 5.98 (1H, s/b); 4,42 (1H, s/b), 4.35 (2H, d); 3.60-2.90 (6H, m); 1.95-1.60 (4H, m); 1.45-1.20 (2H, m). 3C-NMR (63 MHz, DMSO-d6; ref.: DMSO-d6 = 39.3d(ppm): 133.8 [C(CI) = N]; 132.1, 130.3, 130.1, 127.6 (tiofeno 3-2-5-4); 76.8 (NOCH2); 63.2 (CHOH); 58.5 (CH2N); 53.3, 51.8 (piperidina 2 x NCH2) 22.0, 21.9, 21.0 (piperidina 3 x CH2).

EJEMPLO 7 Clorhidrato de cloruro de N-r2-hidroxi-3-(1 -piperidiniD-propoxi'l- 2-trif luorometil benzimidoilo (p.f.: 119-123°C, acetato de etilo, rendimiento: 30%) JR. (KBr): 3366, 2937, 2854, 2737, 2673, 2538, 1616, 1570, 1439, 1404, 1337, 1290, 1236, 1199, 1165, 1129, 1101, 1074, 1030, 984, 972, 933, 901, 829, 804, 788, 717, 699, 685, 646 c?tf1.

EJEMPLO 8 Clorhidrato de cloruro de N-r2-hidrox¡-3-(1 -piperidiniD-propoxil- 2'-nitrobenzimidoilo (p.f.: 159-162°C, isopropanol, rendimiento: 43%) IR. (KBr): 3298, 2983, 2932, 2746, 1593, 1574, 1535, 1445, 1391, 1354, 1317, 1288, 1242, 1198, 1117, 1092, 1069, 1020, 968, 947, 914, 852, 793, 756, 708, 577 cm"1.

EJEMPLO 9 (Z)-2-Butenodioato de cloruro de ( + )N-r2-hidroxi-3-(1-piperidin-1- il)-propoxil-3-piridin-carboximidoilo (1:1) Se hicieron reaccionar cloruro de 2-hidroxi-4-azoniaspiro[3.5]nonano y 3-piridin-carboxamida de acuerdo con el Ejemplo 1 siguiendo los pasos de reacción para separar el cloruro de N-[2-hidroxi-3-(1-piperidin-1-il)-propoxi]-3-piridin-carboximidoilo con acetato de etilo. Se agregaron gota a gota 15 g (50 mmoles) de cloruro de N-[2-hidroxi-3-(1 -piperidin-1 -fl)-propoxi]-3-piridin-carboximidoilo en acetato de etilo, a un anhídrido mixto preparado a partir de 13.52 g (50 mmoles) de N-(t-butoxicarbonil)-L-fenilalanina y 5.0 mi de cloroformiato de etilo en diclorometano a través de un método per se y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Para aislar el éster así obtenido, la solución se extrajo con 2 x 200 mi de una solución de ácido acético acuoso (10%) y 1 x 200 mi de agua, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo oleoso se disolvió en 140 mi de acetona a la solución se le agregaron 3.0 g de ácido maleico. De esta manera, se obtuvieron 5.2 g (7.8 mmoles, 16%) de la sal de (Z)-2-butenodioato de cloruro de (-)N-[2-(N'-BOC-/L/-fenilalaniloxi)-3-(1-piperidinil)-propoxi]-3-piridin-carboximidoilo (1:1) (p.f-: 146.5-148°C). Se hicieron hervir 5.2 g de la sal preparado anteriormente en metanol durante 1 hora. La solución se destiló a sequedad y el residuo se cristalizó a partir de 50 mi de acetato de etilo dando 3.18 g (98%>) de la sal de (Z)-2-butenodioato de cloruro de ( + ) N-[2-hidroxi-3-(1-piperidin-1-il)-propoxi]-3-piridin-carboximidoilo (1:1), (p.f.: 136-137°C). El IR y el espectro NMR del compuesto correspondieron a aquellos del compuesto racémico. De acuerdo con la espectroscopia de desplazamiento quiral el compuesto fue un enantiómero homogéneo. El isómero (-) puede ser preparado en una forma análoga, pero utilizando N-(t-butoxicarbonil)-/D/-fenilalanina como reactivo. El método de acuerdo con la invención se comparó con el método descrito en la técnica anterior mencionado previamente. Se hizo reaccionar oxima de 3-piridin-carboxamida con 3-piperidino-2-hidroxi-1 -cloropropano preparado de acuerdo con el método descrito en la patente de Gran Bretaña No. 1.582.029 en un medio alcohólico absoluto. Después de terminar la reacción, la solución se hizo alcalina, el producto se extrajo con benceno y a partir de la base, se formó diclorhidrato con ácido clorhídrico gaseoso. El clorhidrato de oxima de 0-(3-piperidino-2-hidrox¡-1-propil)-3-piridin-carboxamida así obtenido se diazotizó de acuerdo con el método descrito en la patente de Hungría No. 207.988, la sal de diazonio se descompuso y el producto resultante se hizo reaccionar con ácido maleico dando el producto de acuerdo con el Ejemplo 1. El rendimiento final del proceso con base en el producto de partida fue de 38%, mientras que el mismo en el Ejemplo 1 fue de 53%, el cual se elevó hasta un 60% durante ia producción comercial. Se puede establecer que el proceso de acuerdo con la invención proporciona los compuestos de la fórmula (1) con un rendimiento más alto comparado con los procesos de la técnica anterior. Una ventaja adicional del proceso de acuerdo con la invención es la posibilidad de evitar el solvente. Para preparar 1 kg del producto de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente invención, solo fueron necesarios 17 kg de solvente, mientras que el mismo de acuerdo con los procesos antiguamente conocidos representaron 40 kg. Una ventaja adicional del proceso de acuerdo con la invención a escala industrial es que el tiempo de tecnología necesario para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) es más corto. Para producir un lote del producto relacionado a un volumen de reactor de 3 m3 de acuerdo con la invención, se necesitaron 4 desplazamientos consecutivos mientras que los procesos de la técnica anterior necesitaron 8 desplazamientos. En resumen, el proceso de acuerdo con la presente invención proporciona un método para preparar los halogenuros de ácido Ó-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroxímico con un rendimiento más alto y con costos tecnológicos substancialmente reducidos que los procesos previamente conocidos.

Claims (2)

REIVINDICACIONES

1.- Un proceso para preparar halogenuros de ácido O-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroxímico de la fórmula (I), en donde: R1 es fenilo, piridilo o tienilo, o fenilo substituido, en donde uno o más substituyentes pueden ser halógeno y/o haloalquilo y/o nitro, X es halógeno, R2 y R3 son independientemente uno del otro alquilo inferior de cadena recta o ramificada, o R2 y R3 junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, el cual puede contener un átomo heterogéneo adicional y puede ser substituido, y las sales de adición de ácido y formas ópticamente activas del mismo haciendo reaccionar una oxima de carboxamida de la fórmula (II), en donde el significado de R1 es como se especificó anteriormente con un derivado de 3-amino-2-hidroxi-propano reactivo, diazotizando la oxima de carboxamida O-substituida así obtenida con nitrito de sodio en presencia de halogenuro de sodio, descomponiendo la sai de diazonio, y si se desea, separando los enantiómeros ópticamente activos y/o haciendo reaccionar la base resultante con un ácido orgánico o mineral; en donde la oxima de carboxamida de la fórmula (II) se hace reaccionar con una sal de 3-hidroxi acetidinio de la fórmula (III), en donde R2 y R3 son como se definieron anteriormente, y, Y es un anión formador de sal, en un medio alcohólico de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente conteniendo agua y que se hace alcalino con un hidróxido de metal alcalino, y antes de diazotizar el intermediario de oxima de carboxamida O-substituido obtenido, la mezcla de reacción es neutralizada y el solvente orgánico es removido.

2.- El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza etanol como el alcohol de 1 a 4 átomos de carbono. RESUMEN La presente invención se refiere a un proceso novedoso para preparar halogenuros de ácido 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroxímico de la fórmula (I), haciendo reaccionar una oxima de carboxamida de la fórmula (II), en donde R1 es como se especificó anteriormente con un derivado de 3-amino-2-hidroxipropano reactivo, diazotizando la oxima de carboxamida O-substituida así obtenida con nitrito de sodio en presencia de halogenuro de hidrógeno, descomponiendo la sal de diazonio y si se desea, separando los enantiómeros ópticamente activos y/o haciendo reaccionar la base resultante con un ácido orgánico o mineral, en donde la oxima de carboxamida de la fórmula (II) se hace reaccionar con una sal de 3-hidroxi acetidinio de la fórmula (III), en donde R2 y R3 son como se definieron anteriormente y, Y" es un anión formador de sal, en un medio alcohólico inferior, preferiblemente etanólico, opcionalmente conteniendo agua y que se hace alcalino con un hidróxido de metal alcalino, y antes de diazotizar el intermediario de oxima de carboxamida O-substituida obtenido, la mezcla de reacción es neutralizada y el solvente orgánico es removido. El proceso de acuerdo con la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) con un rendimiento más alto comparado con los procesos de la técnica anterior. 1/1 X R' ^ R2 N - O - CH2 - CH - CH2 - N; (I) R3 OH NH, R'-C N-OH (II) R2 HO- K Y (III) R3