MXPA99008171A - Agentes terapeuticos - Google Patents

Abstract

Se describen los compuestos de la fórmula I incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual:R1 representa hidrógeno, 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3- 8, un grupo cicloalquenilo de C5-7 o un grupo alquilo de C1-6 (fenilo opcionalmente sustituido), en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos de la fórmula ORA en la cual RA representa H o un grupo alquilo de C1-6, siempre y cuando este grupo de la fórmula ORA no estéubicado en el carbono unido a nitrógeno;R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8, halo, hidroxi, un grupo alquilo de C1-6 (fenilo opcionalmente sustituido), fenilo opcionalmente sustituido o R4;y R3 representa un grupo de la fórmula (a) en la cual el anillo fenilo además estáopcionalmente sustituido, y A representa NH, O, NHSO2, SO2NH, una cadena alquileno de C1-4, NHCO, NHCO2, CONH, NHCONH, CO2óS(O)p en la cual p es 0, 1ó2,óA estáausente y R5 estáunido directamente al anillo fenilo;y R5 representa fenilo opcionalmente sustituido y, además, cuando A estáausente, R5 representa:a) un grupo ftalimido opcionalmente sustituido por halo,ób) un grupo pirazolilamino en el cual el anillo pirazol estáopcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente:hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido;R4 representa un grupo heterocíclico;los cuales sonútiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas y trastornos del sistema inmune en mamíferos;también se describen los procesos para preparar estos compuestos y las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.

Description

AGENTES TERAPÉUTICOS Esta invención se refiere a las 4-amino-7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidinas sustituidas, novedosas que tienen actividad terapéutica como inhibidores de la proteína tirosina cinasa, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a los procesos para su preparación.

Antecedentes de la invención Las proteínas tirosina cinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de los residuos de tirosina específicos en la proteína. La modificación posterior a la traducción de estas proteínas sustrato, con frecuencia las propias enzimas, actúan como un interruptor molecular regulando la proliferación y activación celular. La actividad anormal de la PTK ha sido observada en múltiples estados de enfermedad que incluye los trastornos proliferativos benignos y malignos, así como enfermedades resultantes de la activación inadecuada del sistema inmune (autoinmunidad, rechazo del aloinjerto y enfermedad injerto contra hospedero) - Se considera que los compuestos que inhiben selectivamente las PTK sensibles pueden ser agentes terapéuticos útiles. Los compuestos de la fórmula A: en la cual Ri es arilo, R2 es hidrógeno, alquilo inferior o halo, y R3 es arilo, se describen como inhibidores de la proteína tirosina cinasa ppßOc_src en WO96/10028. Los compuestos de la fórmula A en la cual Ri es cicloalquilo inferior o cicloalquenilo inferior no sustituido o sustituido, y R2 y R3 son como se definió anteriormente, se describen en la solicitud copendiente W097/28161. Los compuestos de la fórmula A en la cual Ri es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido y R2 y R3 son como ya se definió, se describen en la solicitud copendiente 097/32879. Los compuestos de la fórmula B: en donde X es -N ó CR7, donde R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o S-alquilo inferior; Y es -N ó -CH; Ri y R2 cada uno son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi o aciloxi, ó Ri y R2 ambos son hidroxi protegidos con un grupo protector del hidroxi individual o con un solo grupo protector dihidroxi, o Ri y R2 están ausentes y hay un doble enlace entre los átomos de carbono a los cuales Ri y R2 están unidos; R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi; R es inter alia: (a) hidrógeno, (b) amino, (c) halógeno, (d) hidroxi ó R3 y R4 tomados juntos son =0, o tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo espirocíclico; R5 es inter alia hidrógeno, alquilo inferior o amino; y Rß es inter alia alquilo inferior, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; se describen como inhibidores de adenosina cinasa en O96/40686.

Compendio de la invención La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I: incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual: Rl representa hidrógeno, 2-fenil-l, 3-dioxan-5-ilo, un grupo alquilo de CI-6? un grupo cicloalquilo de C3-8A un grupo cicloalquenilo de C5-7 o un grupo alquilo de C1-6 (fenilo opcionalmente sustituido) , en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos de la fórmula ORA en la cual RA representa H o un grupo alquilo de C?-ß, siempre y cuando este grupo de la fórmula ORA no este ubicado en el carbono unido a nitrógeno; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo de C?_6, un grupo cicloalquilo de C3-8, halo, hidroxi, un grupo alquilo de C1-6 (fenilo opcionalmente sustituido) , fenilo opcionalmente sustituido o R4; y R3 representa un grupo de la fórmula (a) ATkARs (a) en la cual el anillo fenilo además está opcionalmente sustituido, y A representa NH, 0, NHSO2, S02NH, una cadena alquileno de C?_ 4, NHCO, NHCO2, CONH, NHCONH, C02 ó S(0)p en la cual p es 0, 1 ó 2, ó A esta ausente y R5 está unido directamente al anillo fenilo; R5 representa fenilo opcionalmente sustituido y, además, cuando A está ausente, R5 representa: a) un grupo ftalimido opcionalmente sustituido por halo, o b) un grupo pirazolilamino en el cual el anillo pirazol está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido; R4 representa un grupo heterocíclico seleccionado de: tienilo, benzo (b) tienilo, piridilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: un grupo alquilo de C1--6; un grupo cicloalquilo de C3-6; un grupo alcoxi de C-e; un grupo alquiltio de Ci-ß; hidroxi; feniilo opcionalmente sustituido; un grupo alquilo de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido) ; un grupo alquiltio de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido) ; o un grupo alcoxi de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido) ; en donde el término fenilo opcionalmente sustituido significa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: a) un grupo alquilo de C1-6, b) un grupo alcoxi de C?_6 c) fenoxi, d) hidroxi, e) fenilalquilo de C1-6, f) halo, g) un grupo de la fórmula NR10R11 en la cual Rio y n independientemente representan hidrógeno, un grupo alquilo de i-ß fenilo, un grupo alcanoilo de C1-6 un grupo carbonilo (alcoxi de C1-6) f 5-hidroxi-l-fenil-3-pirazolilo o benzoilo que este opcionalmente sustituido por alquilo de Ci-6, alcoxi de C?_6 o halo, h) un grupo de la fórmula -CORg en la cual R9 representa hidroxi, un grupo alcoxi de C?_6 fenoxi o un grupo de la fórmula NR10R11 en la cual Rio y R11 son como se definió anteriormente, i) un grupo ftalimido opcionalmente sustituido por halo, j) el anillo fenilo es benzofusionado formando naftilo o k) nitro.

En los compuestos preferidos de la fórmula I: Ri representa un grupo alquilo de C?_6, un grupo cicloalquilo de C3-8 o un grupo alquilo de Ci-ß fenilo opcionalmente sustituido, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos de la fórmula OR , en la cual RA representa H o un grupo alquilo de C?-?, siempre y cuando este grupo de la fórmula 0RA no esté ubicado en el carbono unido a nitrógeno; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo de C?-ß un grupo cicloalquilo de C3-.8, halo, hidroxi, un grupo alquilo de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido) , fenilo opcionalmente sustituido o R ; y R3 representa un grupo _de l-a fór,mula (a) (a) en la cual el anillo fenilo está además opcionalmente sustituido, y A representa NH, 0, NHSO2, SO2NH, una cadena alquileno de C?_ 4, NHCO, NHC02, CONH, NHCONH, C02 ó S(0)p en la cual p es 0, 1 ó 2, o A está ausente y R5 está unido directamente al anillo fenilo; y Rs representa fenilo opcionalmente sustituido y, además, cuando A esta ausente R5 representa: a) un grupo ftalimido opcionalmente sustituido por halo, o b) un grupo pirazolilamino en el cual el anillo pirazol está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido; R4 representa un grupo heterocíclico seleccionado de: tienilo, benzo (b) tienilo, piridilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: un grupo alquilo de Ci-ß; un grupo cicloalquilo de C3-6; un grupo alcoxi de C?_6; un grupo alquiltio de C1-6; hidroxi; fenilo opcionalmente sustituido; un grupo alquilo de C1-6 (fenilo opcionalmente sustituido) ; un grupo alquiltio de C1-6 (fenilo opcionalmente sustituido); o un grupo alcoxi de C1-6 (fenilo opcionalmente sustituido) ; en donde el término fenilo opcionalmente sustituido significa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: a) un grupo alquilo de C1--6, b) un grupo alcoxi de C1-6, c) fenoxi, d) hidroxi, e) fenilalquilo de C?_6, f) halo, g) un grupo de la fórmula NR10R.11 en la cual R?o y R11 independientemente representan hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 fenilo o un grupo alcanoilo de C1-6, un grupo carbonilo (alcoxi de Ci-ß) 5-hidroxi-l-fenil-3-pirazolilo o benzoilo que este opcionalmente sustituido por alquilo de C?_6, alcoxi de C1-6 o halo, h) un grupo de la fórmula -COR9 en la cual Rg representa hidroxi, un grupo alcoxi de C1-6, fenoxi o un grupo de la fórmula NR10R11, en la cual Rio y Rn son como se definió anteriormente, i) un grupo ftalimido opcionalmente sustituido por halo, o j ) el anillo fenilo es benzofusionado formando naftilo.

Descripción detallada de la invención De preferencia, Ri representa un grupo alquilo de C3-6 (por ejemplo propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo o hexilo), un grupo cicloalquilo de C3-.8 (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo) , o un grupo cicloalquenilo de C5-7 (por ejemplo ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo) en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxi, siempre y cuando un grupo hidroxi no este ubicado en el carbono unido a nitrógeno. De mayor preferencia, Ri representa isopropilo, terbutilo, 2-hidroxietilo, ciclopentilo, neopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, 4-hidroxiciclopent-2-enilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2, 3, 4-trihidroxiciclopentilo, 1,3-dihidroxiprop-2-ilo ó 2, 3-dihidroxipropilo. De preferencia R2 representa hidrógeno o halo (por ejemplo cloro, bromo o yodo) . De mayor preferencia, R2 es hidrógeno o cloro. De preferencia, R3 representa un grupo de la fórmula (a) en la cual el anillo fenilo además está opcionalmente sustituido, y A representa 0, NHS02, NHCO, ó S(0)p en la cual p es 0, 1 ó 2 y R5 representa fenilo opcionalmente sustituido. De mayor preferencia, A representa 0 ó S. De mayor preferencia A representa O. De mayor preferencia, R3 representa 2-fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 4- (feniltio) fenilo, 4- (4-metoxifenoxi) fenilo, 4- (fenilsulfinil) fenilo, 4- ( fenilsulfonil) fenilo, 4- (4-hidroxifenoxi) fenilo, 4 (bencensulfonamido) fenilo, 4- (benzamido) fenilo, 4- (4-acetamidofenoxi) fenilo, 4- (2-nitrofenoxi) fenilo, 4- (4-aminofenoxi) fenilo, 4- (3-aminofenoxi) fenilo, 4- (2-aminofenoxi) fenilo, 4- (3-acetamidofenoxi) fenilo, 4- [4- (N- etilacetamido) fenoxi] fenilo, 4- (2-acetamidofenoxi) fenilo, 4- (2-acetamido-4-nitrofenoxi) fenilo, 4- (3-carboxi-4-nitrofenoxi) fenilo, 4- (2-carboxi-4-nitrofenoxi) fenilo, 4- (4-trifluorometil-2-nitrofenoxi) fenilo, 4-benzamido-3-metoxifenilo, 4-benzamido-3-hidroxifenilo, 4-bencensulfonamido-3-metoxifenilo, 4-bencensulfonamido-3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4- (4-ter-butilbencensulfonamido) fenilo, 4- (2-hidroxifenoxi) fenilo, 4- (4-clorobenzamido) -3-hidroxifenilo, 4- (3-metoxi-4-nitrofenoxi) fenilo, 4- (4-metoxicarbonil-2-nitrofenoxi) fenilo, 4- (4-carboxi-2-nitrofenoxi) fenilo, 4- (5-cloro-2-nitrofenoxi) fenilo, ó 4 [4-nitro-2- (2, 2-dimetilpropiona ido) fenoxifenilo.

En un grupo preferido de los compuestos de la fórmula I Ri representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, bencilo, ó 2-hidroxietilo; R2 representa hidrógeno, metilo, halo, hidroxi ó fenilo y R3 representa, 2-fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 4- (4-cloro-N-ftalimido) -3-tolilo, 3-cloro-4- (3-clorofenoxi) fenilo, 4- (4-metilaminofenil amino) fenilo, 4-( -metilaminofenilamino) -2-metoxifenilo, 4- (4-metilaminobencil) fenilo, 4-anilino-2-metoxifenilo, 3-hidroxi-4- (4-metilbenzamido) fenilo, 3-hidroxi-4- (2-metoxibenzamido) fenilo, 4- (4-clorobenzamido) -3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4- (2-naftalensulfonamido) fenilo, 3-hidroxi-4- [4- (ter-butil) bencensulfonamido] fenilo, 4- [N- (5-hidroxi-l-fenilpirazol-3-il) amino] fenilo, ó 4-fenoxicarbonilamino-3-hidroxifenilo.

Un segundo grupo preferido de compuestos de la fórmula I esta representado por la fórmula Ib y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual Ri representa hidrógeno, un grupo alquilo de C?_6, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquenilo de C5-7 o un grupo alquilo de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido) en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos de la fórmula ORA en la cual R representa H o un grupo alquilo de C?_6, siempre y cuando un grupo de la fórmula ORA no esté ubicado en el carbono unido a hidrógeno; R2 representa hidrógeno o halo; Rx representa un grupo alquilo de C1--6, un grupo alcoxi de C?_4, halo o hidroxi; Ry representa un grupo alquilo de C1--6. un grupo alcoxi de C1--4, halo, hidroxi, nitro, o un grupo de la fórmula NRIQRH en la cual Rio y Rn independientemente representan hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, fenilo, un grupo alcanoilo de C -6, un grupo carbonil (alcoxi de Ci-ß) , o Ry representa un grupo de la fórmula -CORg, en la cual R9 representa hidroxi, un grupo alcoxi de C1-6, fenoxi o un grupo de la fórmula NR10R11, en la cual Rio y R11 son como ya se definió; y m y n independientemente representan 0, 1 ó 2. Los valores preferidos de los sustituyentes de los compuestos de la fórmula Ib se proporcionan más adelante. De preferencia, Ri representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-.8, un grupo cicloalquenilo de C5-7 en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están sustituidos opcionalmente por uno o más grupos de la fórmula ORA en la cual RA representa H o un grupo alquilo de C1-6, siempre y cuando un grupo de la fórmula OR no esté ubicado en el carbono unido a nitrógeno. De mayor preferencia, Ri representa isopropilo, ter-butilo, 2-hidroxietilo, ciclopentilo, neopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, 4-hidroxiciclopent-2-enilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2, 3, 4-trihidroxiciclopentilo, 1,3-dihidroxiprop-2-ilo o 2, 3-dihidroxipropilo. De preferencia R2 representa hidrógeno o cloro. De preferencia Rx representa hidroxi o un grupo alcoxi de C1-4. De mayor preferencia, Rx representa hidroxi o metoxi. De preferencia, Ry representa un grupo alquilo de C?_ , un grupo alcoxi de C?-4, nitro, acetamido, amino, N-metilacetamido, carboxi, hidroxi o halo. De preferencia, m representa 0 ó 1. De mayor preferencia, m representa 0. De preferencia, n representa 0 ó 1. De mayor preferencia n representa 0 ó 1 y Ry representa hidroxi, amino o acetamido . Se entenderá que cualquier grupo mencionado en la presente que contenga una cadena de tres o más átomos significa un grupo en el cual la cadena puede ser lineal o ramificada. Por ejemplo, un grupo alquilo puede consistir en propilo, lo cual incluye n-propilo e isopropilo, y butilo que incluye n-butilo, sec-butilo, isobutilo y ter-butilo . El término "halo" como se utiliza en la presente significa flúor, cloro, bromo y yodo.

Los compuestos de la fórmula I pueden existir como sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Los ejemplos de estas sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metansulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos, [por ejemplo (+) -tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas] , succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos como ácido glutámico. Estas sales pueden ser preparadas por los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ciertos compuestos de la fórmula I que tienen sustituyentes ácidos pueden existir como sales con bases farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye estas sales. Los ejemplos de estas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de lisina y sales de arginina. Estas sales pueden prepararse por los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en más de una forma fisica (por ejemplo diferentes formas de cristal) y la presente invención incluye cada forma física (por ejemplo cada forma cristalina) de los compuestos de la fórmula I y mezclas de las mismas. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina, y la presente invención incluye cada forma cristalina y mezclas de las mismas. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales también pueden existir en la forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirales, y existir en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de la fórmula I contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas, y la presente invención incluye ambos enantiómeros y mezclas de enantiómeros. Los enantiómeros pueden ser resueltos por los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante la formación de sales de diasterómeros que pueden ser separados, por ejemplo por cristalización; la formación de derivados o complejos diasteroisoméricos que pueden ser separados, por ejemplo por cristalización, cromatografía gas líquido o líquida; la reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía gas líquido o líquida en un medio quiral, por ejemplo un soporte quiral como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se apreciará que donde se convierte el enantiómero deseado en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación antes descritos, se requiere otro paso para liberar la forma enantiomérica deseada. De otra manera, los enantiómeros específicos pueden ser sintetizados por síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica. Cuando un compuesto de la fórmula I contiene más que un centro quiral, este puede existir en formas diasteroisoméricas . Los pares diasteroisoméricos pueden ser separados por los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por cromatografía o cristalización, y los enantiómeros individuales dentro de cada par pueden ser separados como ya se describió. La presente invención incluye cada diasterómero de compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos.

Los compuestos específicos de la fórmula I son: 4-amino-5- (2-fenoxifenil) -7- (ter-butil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- (3-fenoxifenil) -7- (ter-butil) pirrólo [2, 3-d]pirimidine 4-amino-7-metil-5- (4-fenoxifenil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -ß-fenil-7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-ß-metil-5- (4-fenoxifenil) -7— (terbutil) pirrólo [2,3-d] pirimidina 4-amino-6-hidroxi-5- (4-fenoxifenil) -7- (ter-butil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-7-butil-5- (4-fenoxifenil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-cloro-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (4-metilaminofenilamino) fenil] -7-ter-butil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (4-metilaminofenilamino) -2-metoxifenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (4-metilaminobencil) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-Üidroxi-4- (4-metilbenzamido) fenil] -7-ter-butil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-hidroxi-4- (2-metoxibenzamido) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (4-clorobenzamido) -3-hidroxifenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-hidroxi-4- (2-naftalensulfonamido) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5-{3-hidroxi-4- [4- (terbutil) bencensulfonamido] fenil} -7- (terbutil) pirrólo [2,3-d] pirimidina 4-amino-5-{4- [N- (5-hidroxi-l-fenilpirazol-3-il) amino] fenil}-7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- (4-fenoxicarbonilamino-3-hidroxifenil) -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (4-cloro-N-ftalimido) -3-metilfenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (2-metilfenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (3-metilfenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrólo [2,3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (2-metoxifenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrolo-[2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (3-metoxifenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrolo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (2-clorofenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrolo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrolo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (2-etoxicarbonilfenoxi) fenilo] -7- (terbutil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (3-etoxicarbonilfenoxi) fenilo] -7- (ter-butil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amíno-5- [4- (2-carbamoilfenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrolo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (3-carbamoilfenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrolo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (2-hidroxifenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrólo-[2, 3-d] irimidina 4-amino-5- [4- (3-hidroxifenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrolo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- (2-metil-4-fenoxifenil) -7- (ter-butil) pirrólo [2,3- ] pirimidina 4-amino-5- (3-metil-4-fenoxifenil) -7- (ter-butil) pirrólo [2,3-d] pirimidina 4-amino-5- (2-metoxi-4-fenoxifenil) -7-ter-butil) pirrólo [2,3-d] pirimidina 4-amino-5- (3-metoxi-4-fenoxifenil) -7- (ter-butil) pirrolo-[2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- (2-cloro-4-fenoxifenil) -7- (ter-butil) pirrólo [2,3-d]piriidina 4-a?t?ino-5- (3-cloro-4-fenoxifenil) -7- (ter-butil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- (2-etoxicarbonil-4-fenoxifenil) -7- (terbutil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-araino-5- (3-etoxicarbonil-4-fenoxifenil) -7- (terbutil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- (2-carbamoil-4-fenoxifenil) -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- (3-carbamoil-4-fenoxifenil) -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- (2-hidroxi-4-fenoxifenil) -7- (ter-butil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- (3-hidroxi-4-fenoxifenil) -7- (ter-butil) pirrolo-[2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [2-cloro-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [2-metil-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-metil-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [2-metoxi-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-metoxi-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [2-etoxicarbonil-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-etoxicarbonil-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [2-carbamoil-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-carbamoil-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [2-hidroxi-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-hidroxi-4- (3-clorofenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amins-5- [2-cloro-4- (2-clorofenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [2-cloro-4- (4-clorofenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-cloro-4- (3-metilfenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (3-carbetoxifenoxi) -3-clorofenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [4- (3-carbamoilfenoxi) -3-clorofenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-cloro-4- (3-hidroxifenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-metil-4- (3-metilfenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-metoxi-4- (3-metoxifenoxi) fenil] -7- (ter-butil)pirrolo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-hidroxi-4- (3-hidroxifenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-metil-4- (3-metoxifenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [3-metoxi-4- (3-metilfenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [2-metoxi-4- (3-metilfenoxi) fenil] -7- (terbutil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 4-amino-5- [2-metil-4- (3-metoxifenoxi) fenil] -7- (ter-butil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina 7-ter-butil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 7-ter-butil-6-cloro-5- (4-fenoxifenil) 7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 7-isopropil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin- 4-ilamina 5- ( 4-bifenilil ) -7-ter-butil-7H-pirrolo- [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamina 7-neopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 7-ter-butil-5- [4- (4-metoxifenoxi) fenil] 7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 7-ter-butil-5- [4- (fenilsulfinil) fenil] -7H-pirrolo- [2,3-d] pirimidin-4-ilamina 7-ter-butil-5- [4- (fenilsulfonil) fenil] -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 4- [4- (4-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenol N- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenil] bencensulfonamida N- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenil] benzamida N- { 4- [4- (4-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo- [2 , 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] fenil } acetamida 7-isopropil-5- [4- (2-nitrofenoxi) fenil] -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 5- [4- (4-aminofenoxi) fenil] -7-terbutil-7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 5- [4- (3-aminofenoxi) fenil] -7-terbutil-7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 5- [4- (2-aminofenoxi) fenil] -7-terbutil-7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina N-3- [4- (4-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenil} acetamida N-{4- [4- (4-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fení1} -N-metilacetamida N-{2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] fenil }acetamida N-{2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenil } acetamida N-{2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] 5-nitrofenil} acetamida ácido 5- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin- 5-il) fenoxi] -2-nitrobenzóico ácido 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 5-il) fenoxi] -2-nitrobenzóico 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7- il] etanol 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentanol 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopent-2-enol 6-cloro-7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) 7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 5- (4-fenoxifenil) -7- (2-fenil-l, 3-dioxan-5-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] ciclopentanol 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentan-1, 2, 3-triol 7-ciclopentil-5- (2-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin- 4-ilamina 7-ciclopentil-5- (3-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 4-ilamina 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il]propan-l, 3-diol 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il]propan-l, 2-diol N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenil] benzamida N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-hidroxifenil] benzamida N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenil] bencensulfonamida N[4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) 2-hidroxifenil] bencensulfonamida N[4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) 2-hidroxifenil] -4-terbutilbencensulfonamida 7-ciclopentil-5- [4- (2-metoxi) fenoxifenil] pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-ilamina 2- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenol 7-isopropil-5- [4- (3-metoxi-4-nitrofenoxi) fenil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il-fenoxi] -3-nitrobenzoato de metilo 4- [4- (4-amino-7Hpirrolo [2, 3-d] -pirimidin-5-il) fenoxi] fenol N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -4-ter-butilbencensulfonamida 7-ciclopentil-5- [4- (2-metoxi) fenoxifenil] -7Hpirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-hidroxi-fenil] -4-clorobenzamida 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina - [4- (5-cloro-2-nitrofenoxi) fenil] -7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina y N- { 2- [ 4- ( 4-amino-7Hpirrolo [2 , 3-d] pirimidin-5-il ) fenoxi] -5-nitrofenil} -2, 2-dimetilpropionamida y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la forma, donde sea adecuado de enantiómeros individuales, racematos u otras mezclas de enantiómeros.

Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en diferentes formas tautoméricas o como isómeros geométricos diferentes, y la presente invención incluye todos los tautómeros y/o isómeros geométricos de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en diferentes conformaciones estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación limitada alrededor de un solo enlace simétrico, por ejemplo, debido a impedimento estérico o tensión del anillo puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye todos los isómeros conformacionales de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en forma zwiteriónica, y la presente invención incluye todas las formas switeriónicas de los compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. La presente invención también incluye las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, el término "compuesto activo" define un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo. Durante el uso terapéutico, el compuesto activo puede ser administrado por vía oral, rectal, parenteral o tópica, de preferencia por vía oral. Así, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden tomar la forma de cualquiera de las composiciones farmacéuticas conocidas para la administración oral, rectal, parenteral o tópica. Los portadores farmacéuticamente aceptables, adecuados para uso en estas composiciones son bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las composiciones de la invención pueden contener de 0.1-99% en peso del compuesto activo. Las composiciones de la invención generalmente se preparan en forma de dosificación unitaria. De preferencia, la forma de dosificación unitaria del ingrediente activo es de 1-500 mg . Los excipientes que se utilizan en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones para administración oral son las composiciones preferidas de la invención, y estas son formas farmacéuticas conocidas para tal administración, por ejemplo tabletas, cápsulas, jarabes y suspensiones acuosas u oleosas. Los excipientes que se utilizan en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas pueden ser preparadas mezclando el compuesto activo con un diluyente inerte como puede ser fosfato de calcio, en presencia de agentes desintegradores, por ejemplo almidón de maíz, y aceites lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, y' tableteando la mezcla por los métodos conocidos. Las tabletas pueden ser formuladas en una forma conocida por los expertos en la técnica para obtener una liberación prolongada de los compuestos de la presente invención. Estas tabletas pueden, si se desea, ser provistas con recubrimientos entéricos por los métodos conocidos, por ejemplo mediante el uso de acetato ftalato de celulosa. De la misma manera, las cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda, que contengan el compuesto activo con o sin excipientes adicionados, pueden ser preparadas por los medios convencionales y, si se desea, provistas con recubrimientos entéricos en una forma conocida. Las tabletas y cápsulas pueden convenientemente cada una contener 1 a 500 mg de compuesto activo. Otras composiciones para administración oral incluyen, por ejemplo suspensiones acuosas que contengan el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente suspensor no tóxico como carboximetilcelulosa de sodio, y suspensiones oleosas que contengan un compuesto de la presente invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite de cacahuate. El compuesto activo puede ser formulado en granulos con o sin excipientes adicionales. Los granulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o pueden ser adicionados a un portador líquido adecuado (por ejemplo agua) antes de la ingestión. Los granulos pueden contener desintegrantes (por ejemplo el par efervescente farmacéuticamente aceptable formado a partir de un ácido y una sal carbonato o bicarbonato) para facilitar la dispersión en el medio líquido. Las composiciones de la invención adecuadas para administración rectal son las formas farmacéuticas conocidas para tal administración, por ejemplo, supositorios con manteca de cacao o bases de polietilen glicol. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser administradas por vía parenteral (por ejemplo por vía subcutánea, intramuscular, intradérmica y/o intravenosa [como puede ser por inyección y/o por infusión] ) en las formas de dosificación farmacéutica conocidas para la administración parenteral (por ejemplo suspensiones estériles en medio acuoso y/o oleoso y/o soluciones estériles en solventes adecuados, de preferencia isotónicos con la sangre del paciente propuesto) . Las formas de dosificación parenteral pueden ser esterilizadas (por ejemplo por microfiltración y/o utilizando agentes esterilizadores adecuados [como puede ser óxido de etileno] ) . Opcionalmente, uno o más de los siguientes coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, adecuados para la administración parenteral pueden ser adicionados a las formas de dosificación parenteral: anestésicos locales, preservadores, agentes amortiguadores y/o mezclas de los mismos. Las formas de dosificación parenteral pueden ser almacenadas en recipientes sellados, estériles, adecuados (por ejemplo, ampolletas y/o pequeños frascos) hasta su uso. Para mejorar la estabilidad durante el almacenamiento, la forma de dosificación parenteral puede ser congelada después de llenar el recipiente y el fluido (por ejemplo agua) puede ser eliminado a presión reducida. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por vía nasal en las formas farmacéuticas conocidas para tal administración (por ejemplo roclos, aerosoles, soluciones nebulizadas y/o polvos) . También es posible utilizar los sistemas de dosificación conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo aerosoles y/o inhaladores) . Las composiciones para administración tópica pueden contener una matriz en la cual los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención se dispersan de manera que los compuestos se mantengan en contacto con la piel a fin de administrar los compuestos por vía transdérmica. Una composición transdérmica adecuada puede ser preparada mezclando el compuesto farmacéuticamente activo con un vehículo tópico, como puede ser un aceite mineral, petrolato y/o una cera, por ejemplo cera de parafina o cera de abejas, junto con un acelerante transdérmico potencial como puede se dimetilsulfóxido o propilen glicol. De otra manera, los compuestos activos pueden ser dispersados en una crema farmacéuticamente aceptable o base de ungüento. La cantidad de compuesto activo contenido en una formulación tópica debe ser tal que una cantidad terapéutica eficaz del compuesto sea suministrada durante el tiempo durante el cual se propone que la formulación tópica este sobre la piel. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados por infusión continua desde una fuente externa, por ejemplo por infusión intravenosa o desde una fuente del compuesto colocada dentro del cuerpo. Las fuentes internas incluyen depósitos implantados que contienen el compuesto que va a ser infundido el cual se libera en forma continua por ejemplo por osmosis, e implantes que pueden ser: (a) líquidos como una suspensión o solución en un aceite farmacéuticamente aceptable del compuesto que va a ser infundido por ejemplo en la forma de un derivado escasamente soluble en agua como puede ser una sal dodecanoato, o (b) sólido en la forma de un soporte implantado, por ejemplo de una resina sintética o material ceroso, para el compuesto que va a ser infundido. El soporte puede ser un solo cuerpo que contiene todo el compuesto o una serie de cuerpos diferentes cada uno conteniendo parte del compuesto que va a ser suministrado. La cantidad de compuesto activo presente en una fuente interna debe ser tal que una cantidad terapéutica eficaz del compuesto sea suministrada durante un periodo prolongado. En algunas formulaciones puede ser benéfico utilizar los compuestos de la presente invención en la forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo como se obtiene por molienda por energía de fluido. En las composiciones de la presente invención el compuesto activo puede, si se desea, estar asociado con otros ingredientes farmacológicamente activos, compatibles. La presente invención también consiste en el uso de un compuesto de la fórmula I como un medicamento. Las familias Src y Syk de las cinasas desempeñan funciones importantes en la regulación de la función inmune. La familia Src actualmente incluye Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yes, Hck, y Blk. En la actualidad se entiende que la familia Syk incluye solo Zap y Syk. La familia Janus de las cinasas esta involucrada en la transducción del factor de crecimiento y las señales pro-inflamatorias de la citosina a través de diferentes receptores. En virtud de su capacidad para inhibir una o más de estas cinasas, los compuestos de la fórmula I pueden funcionar como agentes inmunomoduladores útiles para el mantenimiento de los haloinjertos y el tratamiento de los trastornos autoinmunes. Debido al fenómeno de rechazo, hospedero contra injerto para órganos sólidos o injerto contra hospedero para médula ósea, los transplantes están limitados por la toxicidad de los agentes inmunosupresores y sería benéfico un medicamento eficaz con índice terapéutico mejorado. Los experimentos dirigidos a genes han demostrado la función importante del Src en la biología de los osteocleastos, células responsables de la resorción ósea. Los compuestos de la fórmula I, mediante su capacidad para regular Src, también pueden ser útiles en el tratamiento de la osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia inducida por tumor y en el tratamiento de la metástasis ósea. Diversas tirosina cinasas han demostrado ser protooncógenos. El rompimiento del cromosoma (en el punto de rompimiento de la ltk cinasa en el cromosoma 5) , la translocación como en el caso del gen Abl con BRC (cromosoma Philadelphia) o la truncación de otros como cKit, dan como resultado la creación de proteínas desreguladas convirtiéndolas de productos proto- a oncógenos. En otros tumores, la oncogénesis es impulsada por una interacción de receptor del ligando autocrino o exocrino/factor de crecimiento. Mediante la inhibición de la actividad de tirosina cinasa de estas proteínas, el proceso de la enfermedad puede ser interrumpido. La restenosis vascular es un proceso de proliferación de células endoteriales dependiente de PDGF. La inhibición profiláctica de la actividad de la PDGFr cinasa puede ser una estrategia eficaz para evitar este fenómeno. Así, los compuestos de la fórmula I que inhiben la actividad cinasa de c-kit, c-fms, EGFr, BCR, Abl, PDGFr, KDR/Flk-1, tie-1, tie-2 y otros receptores puede ser de valor en el tratamiento de enfermedades proliferativas benignas y neoplásticas. Los compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos o las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéutica eficaz de los mismos pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades proliferativas benignas y neoplásticas y de trastornos del sistema inmune. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, tiroiditis, diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria de los intestinos, miastenia gravis y lupus eritematoso sistémico; soriasis, rechazo de transplantes de órgano, por ejemplo, rechazo de riñon, enfermedad injerto contra hospedero, enfermedades proliferativas benignas y neoplásticas, cánceres humanos como cáncer de pulmón, de mama, estómago, vejiga, colon, páncreas, ovarios, de próstata, y rectal y leucemia, y enfermedades que incluyen la vascularización inadecuada por ejemplo retinopatía diabética, neovascularización, coroidal debida a la degeneración macular relacionada con la edad y hemangiomas en lactantes, en seres humanos. Además, estos inhibidores pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que incluyen edema mediado por VEGF, ascitis y exudados, incluido, por ejemplo edema mascular y síndrome de deficiencia respiratoria en adultos (ADRS) . Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en la profilaxis de las enfermedades anteriores. Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo en la fabricación ;de un medicamento para tratar trastornos proliferativos y/o enfermedades del sistema inmune de mamíferos, particularmente seres humanos. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento para el tratamiento para enfermedades proliferativas y/o trastornos del sistema inmune que consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la fórmula I a un mamífero, particularmente un ser humano, en necesidad del mismo. Los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I ahora serán descritos. Estos procesos forman otro aspecto de la presente invención. Los procesos de preferencia se llevan a cabo a presión atmosférica.

Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados condensando un compuesto de la fórmula II: en la cual Ri, R2 y 3 son como ya se definió, con formamida a una temperatura en el intervalo de 50 a 250°C, opcionalmente en presencia de un catalizador, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina . Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I en la cual Ri, R2 son como se definió anteriormente y R3 representa bromo o yodo con un compuesto de la fórmula III: R3B(OH)2 III en la cual R3 es como se definió inicialmente, en presencia de un catalizador, por ejemplo compuestos de paladio (0), por ejemplo Pd(PPh3)4. Los compuestos de la fórmula I en la cual Ri representa un grupo alquilo o un grupo alquilo de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido) pueden ser preparados alquilando un compuesto de la fórmula IV: en la cual R2 y R3 son como ya se definió, con un compuesto de la fórmula RiX en la cual Ri representa un grupo alquilo o un grupo alquilo de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido) y X representa un grupo saliente, por ejemplo halo o tosiloxi.

Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V. en la cual Ri, R2 y R3 son como ya se definió, y Y representa un grupo saliente, por ejemplo halo o fenoxi, con amoniaco o una sal de amonio, por ejemplo acetato de amonio, a un temperatura en el intervalo de 15-250°C, de preferencia en un recipiente presurizado. Los compuestos de la fórmula I en la cual R2 representa cloro, bromo o yodo pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI. en la cual Ri y R3 son como ya se definió, con un agente halogenante, por ejemplo un agente yodante, por ejemplo N-yodosuccinimida o un agente brominante, por ejemplo N-bromosuccinimida o un agente clorante, por ejemplo N-clorosuccinimida . Los compuestos de la fórmula en la cual R3 representa AR5 en la cual R representa NHCO pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VII. en la cual Ri y R2 son como ya se definió y Y representa amino, con un compuesto de la fórmula R5COX en la cual X representa un grupo saliente, por ejemplo cloro. De manera alternativa, los compuestos de la fórmula VII en la cual Y representa halo, por ejemplo cloro, pueden reaccionar con un compuesto de la fórmula R5COX y el producto reacciona con amoniaco para obtener un compuesto de la fórmula I. Los métodos análogos también pueden ser utilizados cuando A representa NHSO2. Los compuestos de la fórmula I en la cual R3 representa ARs, en la cual A representa 0 pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VIII. en la cual Ri y R2 son como ya se definió, y X es halo, con un compuesto de la fórmula R5OH. Los compuestos de la fórmula I en la cual R3 representa AR5, en la cual A representa 0, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX: en la cual Ri y R2 son como ya se definió, con un compuesto de la fórmula R5X en la cual X representa halo, de preferencia un halo activado por la presencia de otros sustituyente, por ejemplo nitro. Los compuestos de la fórmula II pueden ser preparados como se muestra en el Esquema I, en el cual IPA representa propan-2-ol, H NaOEt Esquema 1 Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos en otros compuestos de la fórmula I mediante las reacciones químicas conocidas. Por ejemplo, un grupo alcoxi puede ser disociado para obtener hidroxi, los grupos nitro pueden ser reducidos a aminas, las aminas pueden ser aciladas o sulfoniladas, y los compuestos N-acilo pueden ser hidrolizados a aminas. Los compuestos de la fórmula I en la cual R3 representa AR5, en la cual A representa S pueden ser oxidados para obtener compuestos de la fórmula I en la cual A representa SO y S02, respectivamente, por los métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de la fórmula III estén a la disposición en el comercio o pueden ser preparados por los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula IV en la cual R2 representa hidrógeno pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 2. El grupo amino puede ser protegido antes del paso final y luego puede ser desprotegido después del paso final del esquema 2 por los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula IV en la cual R2 es diferente de hidrógeno pueden ser preparados por métodos análogos .

J.Med.Chem 1990, SS 1984 Esquema 2 De otra manera, en el Esquema 2 R3 puede ser copulado primero, antes de la aminación. De otra manera, un sustituyente Ri, como ya se definió, puede estar presente antes de llevar a cabo cualquier proceso. Los compuestos de la fórmula V pueden ser preparados en el Esquema 3.

Esquema 3 Los compuestos de la fórmula VI en la cual R3 representa hidrógeno pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 4. El material inicial puede ser preparado como se describe en J.Med.Chem., 1983, 31_ 390 y las referencias mencionadas en la misma. Los compuestos en los cuales R3 es diferente de hidrógeno pueden ser preparados por métodos semejantes .

Esquema 4 Los compuestos de la fórmula VII pueden ser preparados copulando un compuesto 5-yodo en una forma semejante a la descrita para la preparación de los compuestos de la fórmula IV.

Los expertos en la técnica apreciarán que en casos donde un sustituyente es idéntico o semejante a un grupo funcional que ha sido modificado en unos de los procesos anteriores, que estos sustituyentes requerirán la protección antes de llevar a cabo el proceso, seguido por la desprotección después del proceso. De otra manera, ocurrirán reacciones laterales de competencia. De otra manera, es posible utilizar otro de los procesos antes descritos en el cual el sustituyente no interfiera. Los ejemplos de los grupos protectores y métodos adecuados para su adición y separación pueden encontrarse en el libro de texto "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. . Green, John Wiley y Sons, 1981. Por ejemplo, los grupos protectores adecuados para las aminas son formilo o acetilo. La potencia in vitro de los compuestos para inhibir estas tirosina cinasas pueden ser determinadas por los procedimientos que se describen más adelante. La potencia de los grupos puede ser determinada por la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, el péptido sintético (Z. Songyang et al., Nature. 373:536-539) en tirosina por lck o zap70 cinasas mediante un compuesto de prueba con relación a un control.

Expresión de ZAP70 El vector de expresión baculoviral utilizado fue pVL1393. (Pharmingen, los Angeles Ca.) la secuencia de nucleótidos que codifican para los aminoácidos M(H)6 LVPRGS fue colocada 5' para la región codificante de la entidad de ZAP70 (aminoácidos 1-619) . Los residuos de histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteína (vide infra) . El puente LVPRGS constituye una secuencia de reconocimiento para el desdoblamiento proteolítico por trombina, permitiendo la separación por afinidad de la etiqueta de la enzima. Fueron infectadas células de insecto SF-9 en una multiplicidad de infecciones de 0.5 y cosechadas 24 horas posteriores a la infección.

Extracción y purificación de ZAP70 Células SF-9 fueron lisadas en una solución amortiguadora que contenía tris 20 mM, pH 8.0, 137 mM NaCl, 10% glicerol, 1% tritón X-100, 1 mM PMSF, 1 µg/ml leupeptina, 10 ug/ml aprotinina y ortovanadato de sodio 1 mM. El lisado soluble fue aplicado a una columna HiTrap de separosa quelante (Pharmacia) equilibrada en HEPES 50 mM, pH 7.5, NaCl 0.3 M. La proteína de fusión fue eluida con imidazol 250 mM. La enzima fue almacenada en solución amortiguadora que contenía HEPES 50 mM, pH 7.5, NaCl 50 mM y DTT 5 mM.

Fuente de Lck El Lck o formas truncadas de Lck pueden obtenerse en el comercio (por ejemplo de Upstate de Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y.) y Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz Ca.)) o purificadas a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas utilizando los métodos convencionales .

Ensayo El protocolo que se utilizó para la medición de la actividad de tirosina cinasa se ha descrito previamente (Current Protocols in Immunol., John Wiley and Sons, páginas 11.4.1-11.5.6 1995). En breve, todas las reacciones fueron realizadas en un buffer de cinasa que contenía MOPSO 50 mM, pH 6.5, MnCl2 2 mM, DTT 5 mM, BSA 0.1%, ATP 2-200 µl, péptido 30-200 µM, DMSO 5% y ATP 33P (8Ci/mM) . El compuesto y la enzima fueron mezclados en el recipiente de reacción y la reacción se inicio por adición de ATP y la mezcla de sustratos. Después de la terminación de la reacción por la adición del buffer para retención 2x, EDTA, (20 mM) , una porción de la mezcla fue colocada por puntos sobre filtros de fosfocelulosa. Las muestras colocadas fueron lavadas tres veces en ácido fosfórico 75 mM a temperatura ambiente durante 5 a 15 minutos. La incorporación de la radio marca fue ensayada por cuenta de centello de líquido. Los compuestos ejemplificados en la presente invención tienen una IC50 menor que 5 µm contra Lck. Los compuestos preferidos de la presente invención son inhibidores selectivos de Lck. Los compuestos de la fórmula I pueden tener utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades que incluyen las identificadas, incluidas aquellas no mencionadas en la presente, y -las PTKs todavía no identificadas que son inhibidas por los compuestos de la fórmula I.

Modelos in vi tro para activación de células T: Con la activación por mitógeno o antígeno, las células T son inducidas a secretar IL-2, un factor de crecimiento que da soporte a su fase proliferativa subsecuente. Por tanto, es posible medir la producción de IL-2 a partir de la proliferación celular de células T primarias o líneas de células T adecuadas como un suplente para la activación de las células T. Estos dos ensayos están bien descritos en la literatura y sus parámetros bien documentados (en Current Protocols in Immunology, vol 2,7.10.1-7.11-2). En breve, las células T pueden ser activadas por co-cultivo con células estimuladoras halogénicas, un proceso denominado reacción de linfofositos [sic] mezclados, de un sentido. Las células mononucleares de sangre periférica respondedoras y estimuladoras son purificadas por gradiente Ficoll-Hypaque (Pharmacia) mediante las instrucciones del fabricante. Las células estimuladoras son inactivadas mitóticamente por tratamiento con mitomicina c (Sigma) o irradiación gamma. Las células respondedoras y estimuladoras son cultivadas en una proporción de dos a uno en presencia o ausencia del compuesto de prueba. Por lo común, 10 respondedoras se mezclan con 5 x 10 estimuladoras y se plaquean (200 µl de volumen) en una placa de microtitulación de fondo en U (Costar Scientific) . Las células son cultivadas en RPMl 1640 complementado con suero bovino fetal inactivado por calor (Hyclone Laboratories) o se combinan en suero AB humano de donadores masculinos, 2-mercaptoetanol 5 x 10 —5 M y DMSO 0.5%. Los cultivos son pulsados con 0.5 µCi de H timidina (Amersham) un día antes de la cosecha (por lo común el día tres) . Los cultivos se cosechan (cosechador Betaplate, Wallac) y se valoran los isótopos captados por centelleo de líquido (Betaplate, Wallac) . El mismo sistema de cultivo puede ser utilizado para ensayar la activación de células T mediante la medición de la producción de IL-2. De 18 a 24 horas después de iniciar el cultivo, los sobrenadantes se retiran y la concentración de IL-2 se mide por ELISA (sistemas R y D) siguiendo las instrucciones del fabricante. La eficacia in vivo de los compuestos puede ser programada en modelos animales conocidos para medir directamente la activación de las células T o para cuales células T han sido probadas los efectores. Las células T pueden ser activadas in vivo mediante ligación de la porción constante del receptor de células T con un anticuerpo monoclonal anti-CD3 (Ab) . En este modelo de ratón BALB/c se dan 10 µg de anti-CD3 Ab por vía intraperitoneal dos horas antes del desangramiento. Los animales que reciben un fármaco de prueba son pretratados con una sola dosis del compuesto una hora antes de la administración de anti-CD3 Ab. Los niveles de suero de las citosinas pro-inflamatorias interferon-gamma (IFN-?) y el factor a de necrosis tumoral TNF-a) , indicadores de la activación de las células T, se miden por ELISA. Un modelo semejante emplea sebadura de células T in vivo con un antígeno específico como keyhole limpet hemocyanin (KLH) seguida por un desafío secundario in vitro de drenado.de células de glangeolinfoide con el mismo antígeno. Como en lo anterior, la medición de la producción de citosina se utiliza para valorar el estado de activación de las células cultivadas. En breve, ratones C57BL/6 son inmunizados por vía subcutánea con KLH 100 µg emulsificado en coadyuvante completo de Freund (CFA) en el día cero. Los animales son pretratados con el compuesto un día antes de la inmunización y posteriormente en los días 1, 2 y 3 posteriores a la inmunización. El drenado de los ganglios linfoides son cosechados en el día 4 y sus células cultivadas a 6 x 10 por ml en medio de cultivo tisular (RPMl 1640 complementado con suero bovino fetal inactivado por calor (Hyclone Laboratories) 5 x 10" M de 2-mercaptoetanol y 0.5% de DMSO) durante 24 y 48 horas. Los sobrenadantes del cultivo entonces son ensayados para los niveles del factor de crecimiento de células T autócrino interleucina-2 (IL-2) y/o de IFN-? por ELISA. Los compuestos líderes también pueden ser probados en modelos animales de enfermedades humanas. Estos son ejemplificados por encefalomielitis autoinmune, experimental (EAE) y artritis inducida por colágeno (CÍA) . Los modelos para EAE que imitan los aspectos de la esclerosis múltiple en humanos han sido descritos en ratas y ratones (FASEB J. 5:2560-2566, 1991; en modelo murino: Lab Invest. 4 (3) :278, 1981; en modelo de roedor: J. Inmmunol 146 (4): 1163-8, 1991) . En breve, ratones y ratas son inmunizados con una emulsión de proteína básica de mielina (MBP) , o derivados péptidos neurogénicos de la misma, y CFA. La enfermedad aguda puede ser inducida con la adición de toxinas bacterianas como as-o de ella pertussis . La enfermedad recurrente o remitente es inducida por transferencia de células T a partir de animales inmunizados por MBP/péptido. La CÍA puede ser inducida en ratones DBA/1 por inmunización con colágeno tipo II (J. Immunol: 142(7) :2237-2243) . Los ratones desarrollarán signos de artritis en los primeros 10 días después del desafío con antígeno y puede ser clasificados durante los 90 días después de la inmunización. En los modelos EAE y CÍA es posible administrar un compuesto como profilaxis o en el momento del inicio de la enfermedad. Los fármacos eficaces deben reducir la severidad o incidencia, o ambos. Asimismo, los compuestos pueden ser probados en modelos de haloinjerto en ratón, en piel (revisar Ann.Rev. Inmmunol . , 10:33-58, 1992; Transplantation: 57 (12) 1701-1706, 1994) o en corazón (Am. J.Anat : 113-273, 1963). En breve, injertos de piel de espesores completos se transplantan de ratones C57BL/6 a ratones BALB/c. Las injertos son examinados a diario, comenzando en el día 6, para evidencia de rechazo. En el modelo de transplante de corazón en ratones recién nacidos, los ratones de los recién nacidos son transplantados de manera ectópica de los ratones C57BL/6 en los pabellones de las orejas de ratones adultos CBA/J. Los corazones comienzan a latir de 4 a 7 días posteriores al transplante y el rechazo puede ser evaluado visualmente utilizando un microscopio de disección para observar el cese del latido. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que se proporcionan a manera de ejemplo solamente. El producto final de cada uno de estos ejemplos fue caracterizado por uno o más de los siguientes procedimientos: cromatografía de líquidos de alta resolución; análisis elemental, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectroscopia de infrarrojo y espectroscopia de masas de alta resolución.

Ejemplo 1 a) ter-butilamina (15 ml) fue adicionada con agitación a una solución de 2-bromo-4' -fenoxiacetofenona (12.7 g) , preparada por bromación de 4' -fenoxiacetofenona de acuerdo con Tetrahedron Letters, 1993, 3_4 3177) en propan-2-ol y la mezcla fue calentada a 80°C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada a 0°C y se adicionó ácido clorhídrico concentrado (10 ml) . La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y el sólido fue recolectado por filtración para obtener clorhidrato de 4 ' -fenoxi-2- (ter-butilamina) acetofenona (3.75 g) , p.f. 210-212°C. (b) (1) clorhidrato de 4 ' -fenoxi-2- (ter-butilamina) acetofenona (3.75 g) fue adicionado en una porción a etóxido de sodio (preparado disolviendo sodio (93 mg) en etanol (50 ml) ) y la mezcla fue agitada a 40°C durante 40 minutos bajo nitrógeno. 2 ) En un recipiente separado se disolvió sodio (331 mg) en etanol (50 ml) y se adicionó malononitrilo (858 mg) . La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego a esta solución fue adicionada una solución de 4' -fenoxi-2- (ter- butilamino) acetofenona obtenida en la parte (1) en una 1 porción, excluyendo el cloruro de sodio precipitado. La mezcla resultante fue calentada a 50°C durante 3 horas y luego a 80°C durante 2 horas. El solvente fue eliminado a presión reducida y el aceite resultante fue separado entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica fue separada, secada y evaporada para obtener un sólido negro. Este sólido fue disuelto en etanol caliente y triturado con agua, filtrado y secado para obtener 2-amino-3-ciano-4- (4-fenoxifenil) -1- (terbutil) pirrol .

Una mezcla de 2-amino-3-ciano-4- (4-fenoxifenil) -1- (terbutil) pirrol (1.9 g) , formamida (30 ml) y 4- dimetilaminopiridina (10 mg) fue calentada a 180°C durante 6 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el agua fue adicionada para precipitar un sólido oscuro, el sólido fue recolectado por filtración, lavado con agua, después hervido en etanol y el material insoluble recolectado por filtración en caliente y secado. El sólido fue purificado por HPLC preparativa sobre una columna de sílice utilizando diclor metano/propan-2-ol/etanol, 98:1:1 como la fase móvil para obtener 7-ter-butil-5- (4-fenoxifenil) -7H- pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (4-amino-5- (4- fenoxifenil) -7- (ter-butil) -pirrólo [2, 3-d] pirimidina) , p.f .157-158°C. 1H-NMR(d6 DMSO) 5 8.15 (lH,s), 7.50-7.35 (4H,m) 7.30 (lH,s) 7.15 (lH,t), 7.10 (4H,m) 6.05 (2H,brs) , 1.75 (9H,s) .

Ejemplo 2 a) Una solución de 2-bromo-4' -fenoxiacetofenona (20.0 g) en tolueno (150 ml) fue adicionada a una solución de isopropilamina (8.1 g) en tolueno (100 ml) con agitación mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción abajo de 15°C. La mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos a esta temperatura, después agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla fue filtrada y el residuo fue lavado con éter. Se adicionó ácido oxálico (10.0 g) en éter (200 ml) al filtrado combinado y los lavados y la mezcla filtrada para obtener oxalato de 2-isopropilamino-4' -fenoxiacetofenona. La sal oxalato fue convertida en la sal clorhidrato por tratamiento con ácido clorhídrico concentrado. La sal sólida fue recolectada por filtración y utilizada directamente en la siguiente etapa.

El producto crudo (3.07 g) de a) anterior fue suspendido en metanol (60 ml) y malononitrilo (1.0 g) fue adicionado con agitación. El nitrógeno fue burbujeado a través de la suspensión la cual fue enfriada en un baño de agua de hielo y luego se adicionó hidróxido de potasio (1.75 g) en agua (2 ml) . Después de agitar durante 15 minutos a esta temperatura, la mezcla fue calentada a ebullición bajo reflujo y luego hervida durante 1 hora mientras el nitrógeno fue burbujeado a través de la mezcla. La mezcla fue enfriada y adicionada al agua (200 ml) a través de la cual se burbujeó nitrógeno. La goma obtenida fue disuelta en éter y separada. La capa acuosa fue extraída dos veces con éter y las capas etéreas combinadas fueron secadas, filtradas y evaporadas para obtener una goma que solidificó con el reposo bajo nitrógeno, durante la noche para obtener 2-amino-3-ciano-l-isopropil-4- (4-fenoxi-fenil) pirrol .

El producto (2.75 g) de b) fue disuelto en formamida (120 ml) y se burbujeó amoniaco mientras la mezcla era agitada y calentada en un baño de aceite a 200-205°C durante 2.5 horas. La mezcla fue enfriada y adicionada a agua de hielo, luego filtrada para obtener un sólido de color beige que fue lavado con agua. Se encontró que este sólido es una mezcla del producto deseado y 5-amino-5- [4- (4-bromofenoxi) fenil] -7-isopropilpirrolo [2, 3-d] pirimidina. La mezcla fue hidrogenada en propan-1-ol, formato de amonio y 10% paladio sobre carbón con agitación, bajo nitrógeno en una forma semejante a la descrita en el ejemplo 5 para obtener un sólido. Este sólido fue purificado por cromatografía en columna instantánea sobre sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (19:1) como la fase móvil para obtener 7-isopropil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 155-156°C.

Ej emplo 3 a) 4-fenoxifenona (150.0 g) fue disuelta en ácido acético (2 1) y agitada a 50°C mientras se adicionó en porciones tribromuro de piridinio (251.6 g) . La solución de color café fue adicionada al agua (3 1) y la mezcla fue extraída con tolueno (1 x 800 ml y luego 2 x 400 ml) . Los extractos de tolueno combinados fueron lavados con agua y luego con solución acuosa de bicarbonato de sodio hasta que cesó la efervescencia. Los extractos combinados de tolueno, fueron separados, secados y filtrados y utilizados directamente en la parte b) siguiente. b) La solución de 2-bromo-4' -fenoxiacetofenona en tolueno obtenida en a) fue adicionada a una solución de ciclometilamina (154 ml) en tolueno (1 1) con agitación, bajo nitrógeno, durante 1.5 horas mientras se mantenía la temperatura abajo de 5°C. La mezcla fue entonces agitada durante 2.5 horas manteniendo la temperatura abajo de 10°C y luego la mezcla fue filtrada. El filtrado fue tratado gota a gota con ácido clorhídrico concentrado (120 ml) mientras se mantenía la temperatura abajo de 10°C. El precipitado fue recolectado por filtración y triturado con propan-2-ol/éter (1:1) para obtener un sólido que fue secado al vacío a 40°C durante 6.5 horas para obtener clorhidrato de 2-ciclopentilamino-4' -fenoxiacetofenona.

El producto de b) (35.1 g) fue adicionado a una solución de malononitrilo (9.5 g) en metanol (500 ml) bajo nitrógeno, y luego una solución acuosa de hidróxido de potasio (17.0 g) en agua, (75 ml) fue adicionada gota a gota durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura entre 0 y 5°C. La mezcla fue luego hervida a reflujo durante 2.5 horas. Más malononitrilo (1.0 g) en metanol (10 ml) fue adicionado y la mezcla fue hervida a reflujo durante otras 3 horas. La mezcla fue dejada en reposo a temperatura durante 18 horas y luego el metanol fue eliminado a presión reducida y el residuo se mantuvo en nitrógeno. El residuo fue disuelto en diclorometano (600 ml) y lavado con agua, luego salmuera, y luego secado, filtrado y evaporado para obtener un sólido de color café que fue triturado con dietiléter para obtener 2-amino-3-ciano-l-ciclopentil-4- (4-fenoxifenil) pirrol que fue utilizado directamente en la siguiente parte de este ejemplo.

El producto de c) (25.9 g) fue disuelto en una mezcla de formamida (155 ml) , N,N-dimetilformamida (52 ml) y ácido fórmico (20.2 ml) y la mezcla fue calentada bajo nitrógeno a una temperatura interna de 166°C durante 24 horas. La mezcla fue enfriada y vaciada en agua (3.5 1) y luego extraído con acetato de etilo (3 x 1500 ml) . Los extractos combinados de acetato de etilo fueron lavados con agua, secados, filtrados y evaporados para obtener un sólido que fue triturado con éter y filtrado para obtener un sólido que fue recristalizado a partir de alcohol industrial metilado para obtener 7-ciclopentil- 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 178-179°C.

Ejemplo 4 Este ejemplo se realizó en la misma forma que el ejemplo 2. 2-Bromo-4' -fenilacetofenona (25.0 g) en acetonitrilo (150 ml) se hizo reaccionar con ter-butilamina (28.4 ml) para obtener bromhidrato de 4' -fenil-2- (ter-butilamina) acetofenona (5.31 g) p.f. 234-237°C (con descomposición) . Este compuesto reaccionó con malononitrilo (1.7 g) e hidróxido de potasio (3.0 g) en agua (4 ml) en metanol (100 ml) bajo nitrógeno para obtener 2-amino-4- (4-bifenilil) -3-ciano-l- (ter-butil) pirrol (3.75 g) que fue suspendido en formamida (200 ml) saturado con amoniaco y luego la mezcla fue calentada a 200-205°C durante 2 horas mientras pasaba amoniaco a través de la mezcla. Después de enfriar la mezcla fue adicionada a agua de hielo (600 g) bajo nitrógeno y el sólido recolectado por filtración, purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (19:1) como la fase móvil para obtener 5- (4-bifenilil) -7-ter-butil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 212-214°C.

Ej emplo 5 Este ejemplo se realizó en la misma forma que el ejemplo 2. Se hizo reaccionar neopentilamina (18.4 g) en tolueno (100 ml) con 2-bromo-4' -fenoxiacetofenona (33.0 g) en tolueno (150 ml) para obtener clorhidrato de 2-neopentil-4' -fenoxiacetofenona (13.6 g) el cual reaccionó con hidróxido de potasio (7.3 g) en agua (10 ml) y malononitrilo (3.2 g) en metanol (200 ml) bajo nitrógeno para obtener 2-amino-3-ciano-l-neopentil-4- (4-fenoxifenil) pirrol (6.9 g) que se disolvió en formamida (250 ml) saturada con amoniaco y reaccionó para obtener un producto crudo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (19:1) como la fase móvil para obtener una mezcla del producto deseado y 4-amino-5- [4- (4-bromofenoxi) fenil] -7-neopentilpirrolo [2, 3-d] pirimidina. Esta mezcla fue purificada hidrogenando el producto crudo (1.15 g) en propan-1-ol (40 ml) , formato de amonio (1.1 g) y paladio 10% sobre carbón (0.3 g) con agitación bajo nitrógeno. La mezcla fue filtrada. El filtrado fue concentrado a presión reducida para obtener un residuo que fue tomado en metanol caliente y luego enfriado y se adicionó agua para inducir la cristalización. La mezcla fue enfriada y el sólido recolectado por filtración, y secado para obtener 7-neopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 158-158.5°C.

Ejemplo 6 Este ejemplo se realizó en la misma forma que el ejemplo 2. 2-Bromo-4' -feniltioacetofenona (159.0 g) , propan-2-ol (400 ml) y ter-butilamina (100 ml) fue hervido a reflujo durante 18 horas bajo nitrógeno para obtener clorhidrato de 4 ' -feniltio-2- (ter-butilamina) acetofenona 874.0 g) que reaccionó con malononitrilo (21.63 g) en metanol (2000 ml) e hidróxido de potasio (0.668 mol) para obtener 2-amino-3-ciano-4- (4-feniltiofenil) -1- (ter-butil) pirrol (33.44 g) que se disolvió en formamida (1100 ml) y se calentó a 170-180°C durante 2 horas con gas amoniaco burbujeando a través de la mezcla de reacción para obtener 7-ter-butil-5- (4-feniltiofenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-4-ilamina, p.f. 151.5-152.5°C.

Ejemplo 7 Este ejemplo se realizó en la misma forma que el ejemplo 3. Se hizo reaccionar 4- (4-metoxifenoxi) acetofenona (50.8 g) con tribromuro de piridinio (67.0 g) en ácido acético (650 ml) para obtener 2-bromo-4' - (4-metoxifenoxi) cetofenona (80.0 g) que reaccionó con ter-butilamina (70 ml) en propan- 2-ol (250 ml) para obtener clorhidrato de 2- (ter-butil) 4' - (4-metoxifenoxi) acetofenona (33.3 g) que se disolvió en metanol (475 ml) y reaccionó con malononitrilo (9.5 g) e hidróxido de potasio (16.6 g) para obtener 2-amino-3-ciano- 4- (4-metoxifenoxifenil) -1- (ter-butil) pirrol. Este material (20.0 g) fue'disuelto en formamida (650 ml) y se burbujeo amoniaco mientras la mezcla fue calentada a 190°C durante 2 horas para obtener, con el tratamiento y la cromatografía instantánea en columnas sobre sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (19:1) como la fase móvil, 7-ter-butil-5- [4- (4-metoxifenoxi) fenil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 171-172°C.

Ejemplo a) En una forma semejante al ejemplo 10 b) , se hizo reaccionar 4-cloro-5-yodo-7-isopropilpirrolo- [2, 3- d] pirimidina (0.57 g) , con ácido 4-nitrofenilbóico (0.30 g) utilizando cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.126 g) para obtener 4-cloro-7-isopropil-5- (4-nitrofenil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina que fue reducida utilizando una mezcla de cloruro de amonio (22 mg) , polvo de hierro (0.45 g) en agua (2 ml) y alcohol industrial metilado (10 ml) para obtener 4-cloro-5- (4-aminofenil) -7-isopropilpirrolo [2, 3-d] pirimidina que se hizo reaccionar con amoniaco en 1,4-dioxeno [sic] en un recipiente sellado para obtener 4-amino-5- (4-aminofenil) -7-isopropil-7-pirrolo [2, 3-d] pirimidina.

Cloruro de benzo±lo (101 mg) en diclorometano (1.0 ml) fue adicionado a una mezcla de 4-amino-5- (4-aminofenil) -7-isopropilpirrolo [2, 3-d] pirimidina (175 mg) en diclorometano (7 ml) y trietilamina (73 mg) a 0°C bajo nitrógeno con agitación. La mezcla fue agitada a 0°C durante 4 horas y luego se dejó calentar a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y luego fue interrumpida por la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) con enfriamiento con hielo. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas y evaporadas para obtener un sólido amarillo pálido que fue purificado por HPLC preparativa para obtener N- (4-{4-amino-7-isopropíl-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidin-5-il}fenil) -benzamida, p.f. 192-195°C.

Ejemplo 9 a) A una solución de ter-butilamina (154 ml) en acetonitrilo (100 ml) fue adicionada durante 10 minutos a una solución de 2-cloro-4' -yodo acetofenona (158.0 g) , preparada como se describe en Organic Magnetic Resonance 12 (12), 1979 páginas 691-695) en acetonitrilo (700 ml) con agitación bajo nitrógeno a 20°C. La mezcla fue calentada a 30°C con lo cual se formó una sólido, después ocurrió una ligera exoterma y precipito clorhidrato de ter-butilamina. La mezcla se mantuvo abajo de 37°C por enfriamiento ocasional. La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 horas después se filtro y el residuo fue lavado con acetonitrilo. El filtrado combinado y los lavados fueron reducidos en volumen y luego tomados en una mezcla de éter (700 ml) y agua (500 ml) . La mezcla fue agitada mientras el pH se ajustó a 9 utilizando ácido clorhídrico diluido. La mezcla fue filtrada para eliminar el clorhidrato de ter-butilamina. El filtrado fue acidificado con ácido clorhídrico diluido para obtener clorhidrato de 4' -yodo-2- (ter- butilamina) acetofenona (102.0 g) . Este producto reaccionó con malononitrilo (29.9 g) e hidróxido de potasio (52.3 g) en metanol (1.5 1) y agua (100 ml) en la misma forma que en el ejemplo 2, para obtener 2- amino-3-ciano-4- (4-yodofenil) -1- (ter-butil) pirrol ( 63.2 g) , p.f .166.5-167°C. b) El producto de a) reaccionó con formamida (2 1) mientras pasaba amoniaco a través de la solución en una forma semejante al ejemplo 2, para obtener un sólido crudo que fue recristalizado a partir de tolueno para obtener 4- amino-5- (4-yodofenil) -7- (ter-butil) pirrólo [2,3- d]pirimidina, p.f. 188-189°C. c) el producto (600 mg) de b) , 4-acetamidofenol (828 mg) carbonato de potasio (702 mg) , cloruro de cobre (I) (60 mg) , 8-hidroxiquinolina (96 mg) y dimetilacetamida (15 ml) se agitó e hirvió a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla fue diluida con agua (100 ml) y acetato de etilo (50 ml) , basificada con solución de hidróxido de sodio 5 M (1 ml) y filtrada. El filtrado fue separado y la capa orgánica fue lavada con agua, secada y evaporada para obtener un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo como fase móvil para obtener N-{4- [4- (4-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo [2, 3- d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenilj-acetamida. Esta estructura fue confirmada por NMR H.

Ejemplo 10 a) 4-cloro-5-yodopirrolo [2, 3-d] pirimidina (10.0 g, véase el ejemplo 17) fue adicionado en porciones con agitación, bajo nitrógeno, a 0°C, a una suspensión de hidruro de sodio (1.6 g) de una dispersión 60% en ac.eite mineral (en N, N-dimetilformamida (250 ml) . Cuando se terminó la adición, la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y cuando no se observó más desprendimiento de gas, fue adicionada gota a gota una solución de bromuro de isopropilo (34.0 ml) en N, N-dimetilformamida (20 ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, después interrumpida por la adición gota a gota de agua (300 ml) con enfriamiento externo con hielo. La mezcla fue entonces lavada con acetato de etilo (3 x 300 ml) , las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas, filtradas y evaporadas para obtener 4- cloro-5-yodo-7-isopropilpirrolo- [2, 3-d] pirimidina como un sólido amarillo, p.f. 116-118°C. La estructura fue confirmada por NMR H. b) Una mezcla de 4-cloro-5-yodo-7-isopropilpirrolo [2,3- d] pirimidina (2.8 g) ácido 4-metoxibencenborónico (1.32 g) , cloruro de bis (trifenilfosfonina) paladio (II) (625 mg) tolueno (85 ml) etanol (11 ml) , agua (22 ml) y bicarbonato de sodio (2.2 g) fue calentada bajo nitrógeno a 105°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se separo entre acetato de etilo (100 ml) y salmuera (100 ml) . La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue lavada con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua secadas, filtradas y evaporadas a presión reducida para obtener un aceite negro que solidificó con el enfriamiento. Este material fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo (7:3) como fase móvil. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y concentradas a presión reducida para obtener un aceite amarillo que solidificó con el reposo para obtener 4-cloro-7-isopropil-5- (4- metoxifenil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina. La estructura fue confirmada por NMR- H. c) Una mezcla de 4-cloro-7-isopropil-5- (4- metoxifenil) pirrólo- [2, 3-d] pirimidina (1.6 g) , amoniaco concentrado (80 ml G.E. 0.880) y 1,4-dioxano (80 ml) fue calentado en un recipiente a presión a 120°C durante 18 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue eliminado a presión reducida para obtener un residuo sólido que fue separado entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas, filtradas y evaporadas para obtener 4-amino-7-isopropil-5- (4-metoxifenil) pirrólo [2, 3-d] -pirimidina. La estructura fue confirmada por NMR H.

Una solución de tribromuro de boro (14.4 ml de una solución 1 M de diclorometano) fue adicionada gota a gota a una solución en agitación de 4-amino-7-isopropil-5- (4-meto ifenil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina (1.35 g) en diclorometano (100 ml) a -10°C bajo nitrógeno. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a 0°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se adicionó tribromuro de boro adicional (9.6 ml de una solución 1 M en diclorometano) a -10°C, y se permitió que la mezcla se calentará a 0°C y se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción fue interrumpida por la adición gota a gota de una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) . Se permitió que la mezcla reposara durante la noche y que se separara la capa de diclorometano. El material insoluble en la interfase fue separado por filtración y secado para producir 4-amino-5- (4- hidroxifenil) -7- pirrólo [2, 3-d] pirimidina. La estructura fue confirmada por NMR H. e) Una mezcla de 4-amino-5- (4-hidroxifenil) -7- isopropilpirrolo [2, 3-d] -pirimidina (0.29 g) , 2- fluoronitrobenceno (0.15 g) , carbonato de potasio (0.149 g) y N, N-dimetilformamida (4.0 ml) fue agitada y calentada a 120°C durante 5 horas. La mezcla fue evaporada a sequedad a presión reducida y el residuo fue separado entre acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml) . La capa orgánica fue separada, lavada con agua y luego con solución diluida de hidróxido de sodio, y después con salmuera, después secada, filtrada y evaporada para obtener un sólido que fue triturado con éter para obtener 7-isopropil-5- [4- (2-nitrofenoxi) fenil] -7H- pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. La estructura fue confirmada por NMR H.

Ejemplo 11 Una mezcla de 7-isopropil-5- [4- (2-nitrofenoxi) fenil] -7H-pirrólo [2, 3-d] -piridin-4-ilamina (0.15 g) , formato de amonio (3 equivalentes), 10% de paladio sobre carbón (15 mg) y etanol (5 ml) fue hervida a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. Después de una hora fue adicionado más formato de amonio (100 mg) . La mezcla fue enfriada y filtrada a través de sílice. El cojincillo de filtro fue lavado con alcohol industrial metilado (2 x 10 ml) . El filtrado fue evaporado y el residuo fue extraído con acetato de etilo. El acetato de etilo fue separado a presión reducida para obtener un residuo que fue obtenido por cromatografía instantánea sobre en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo como la fase móvil para obtener 5- [4- (2-aminofenoxi) fenil] -7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-4-ilamina . La estructura fue confirmada por NMR H.

Ejemplo 12 Trietilamina (56 mg) fue adicionada a una solución para obtener 4-amino-5- [4- (2-aminofenoxi) fenil] -7-isopropilpirrolo [2, 3-d] pirimidina (67 mg) en acetonitrilo anhidro (5.0 ml) seguido por cloruro de acetilo (14.6 mg) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se adicionó más cloruro de acetilo (7.3 mg) en acetonitrilo (0.25 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla fue evaporada a sequedad a presión reducida y el residuo fue separado entre agua (2 ml) y diclorometano (2 ml) . La mezcla fue filtrada a través de un cartucho Empore® que fue lavado con diclorometano (2 ml) . La capa de diclorometano fue separada y evaporada para obtener N-{2- [4- (4-amino- (7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] fenil}acetamida . La estructura fue confirmada por NMR H.

Ejemplo 13 Una mezcla de N-{4- [4- (4-amino- (7-ter-butil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenil}acetamida (1.8 g) , preparado como se describió en el Ejemplo 9, alcohol industrial metilado (5 ml) e hidrato de hidrazina (30 ml) fue hervido a reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua (100 ml) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml) para obtener 5- [4- (4-amino-fenoxi) fenil] -7-ter-butíl-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. La estructura fue confirmada por NMR H.

Ejemplo 14 En una forma semejante al Ejemplo 9, 4-amino-5- (4-yodofenil) -7-ter-butil-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (1.8 g) , 3-aceta idofenol (2.48 g) carbonato de potasio (2.1 g) , cloruro de cobre (I) (0.09 g) , 8-hidroxiquinolina (0.15 g) y dimetilacetamida (40 ml) fueron agitados y calentados a 180°C bajo nitrógeno durante 24 horas para obtener N-{3-[4-(4-amino- (7-ter-butil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenil}-acetamida. Esta estructura fue confirmada por NMR1H.

Ejemplo 15 Una mezcla de N-{4- [4- (4-amino- (7-ter-butil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] fenil}acetamida (0.6 g) , hidrato de hidrazina (5 ml) y alcohol industrial metilado (2 ml) fue calentado en un baño de vapor durante 2 días y luego tratado como se describió en el Ejemplo 14 para obtener un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como fase móvil para obtener 4-amino-5- [4- (3-amino-fenoxi) fenil] -7-ter-butil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Esta estructura fue confirmada por NMR H.

Ejemplo 16 En una forma semejante al Ejemplo 9, una mezcla de 4-amino-5- (4-yodo fenil) -7-ter-butil-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (100 mg) , carbonato de potasio (104 mg) , N-metil- (4-acetamido) fenol (120 mg) , 8-hidroxiquinolina (8 mg) , cloruro de cobre (I) (5 mg) y dimetilacetamida (8 ml) proporcionó N-{4- [4- (4-amino-7-ter-butil-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] fenil}-N-metilacetamida. Esta estructura fue confirmada por NMR H.

Ejemplo 17 a) Se adicionó yodo (52.9 g) a una solución en agitación de 4-cloro-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (29.1 g, J. Chem. Soc. 1960, 131) en N,N-dimetilformamida (400 ml) . Se adicionaron granulos de hidróxido de potasio (31.9 g) en porciones a la mezcla enfriada de modo que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuviera alrededor de 20°C, y esta mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se adicionó una solución de tiosulfato de sodio (900 ml de una solución acuosa al 10%) en una corriente estacionaría manteniendo la temperatura a 30°C por enfriamiento externo. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y los extractos combinados fueron secados, filtrados y evaporados a presión reducida para obtener un residuo que fue adicionado a agua (1 1) y extraído con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Los extractos de acetato de etilo combinados fueron secados y evaporados para obtener un sólido que fue recristalizado a partir de acetato de etilo. El sólido obtenido fue agitado con metanol (800 ml) y filtrado para eliminar algo del material insoluble. El filtrado fue evaporado a sequedad para obtener un sólido amarillo pálido que fue identificado como 4-cloro-5-yodo-pirrolo [2, 3-d] -pirimidina, p.f. 219-221°C. 4-cloro-5-yodo-pirrolo [2, 3-d] -pirimidina (5.0 g) fue adicionado bajo nitrógeno a una mezcla de hidruro de sodio (0.8 g) de una dispersión al 60% en aceite mineral) en N, N-dimetilformamida (100 ml) a 0°C, y luego la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente. Cuando cesó el desprendimiento de hidrógeno, gota a gota fue adicionada una solución de bromuro de isopropilo (17 ml) en N, N-dimetilformamida (50 ml) . La mezcla fue agitada durante 20 horas a temperatura ambiente y luego interrumpida con agua (150 ml) . La mezcla fue extraída con acetato de etilo para obtener 4-cloro-5-yodo-7-isopropiIpirrolo [2, 3-d] pirimidina.

Una mezcla de 4-cloro-5-yodo-7-isopropílpirrolo [2,3-d]pirimidina (0.57 g) , ácido 4-nitrofenilporónico (0.30 g) , cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.126 g) , tolueno (15 ml), etanol (2 ml) , agua (4 ml) y bicarbonato de sodio (0.45 g) fue calentada bajo nitrógeno a 105°C durante 8 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y luego separada entre salmuera (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) . La capa acuosa fue además extraída con acetato de etilo y los extractos combinados de acetato de etilo fueron lavados con agua, secados, filtrados y evaporados para dejar un sólido que fue purificado por cromatografía instantánea en columnas sobre sílice utilizando ciciohexano con cantidades crecientes de acetato de etilo como fase móvil para obtener 4-cloro-7-isopropil-5- (4- nitrofenil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina. d) Una mezcla de 4-cloro-7-isopropil-5- (4- nitrofenil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina (1.0 g) , polvo de hierro (1.76 g) , cloruro de amonio (86 mg) , agua (8 ml) y alcohol industrial metilado (40 ml) fue hervida a reflujo durante 1 hora. La mezcla fue filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue tratado con acetato de etilo y lavado con agua. El extracto de acetato de etilo fue secado, filtrado y evaporado para obtener 5- (4-aminofenil) -4-cloro-7-isopropil-pirrolo [2, 3- d] pirimidina. e) cloruro de bencensulfonilo (0.27 g) en diclorometano (5 ml) fue adicionado gota a gota con agitación a una solución de 5- (4-aminofenil) -4-cloro-7-isopropil-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.40 g) y trietilamina (155 mg) en diclorometano (15 ml) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla fue agitada a 0°C durante 1 hora y luego calentada a temperatura ambiente y agitada a esta temperatura durante 18 horas. Se adicionó agua (20 ml) y la mezcla fue extraída con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con bicarbonato de sodio, secadas, filtradas y evaporadas para obtener N- [4- (4-cloro-7-isopropilpirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenil] bencensulfonamida Una mezcla de N- [4- (4-cloro-7-isopropil pirrólo [2,3-d]pirimidin-5-il) fenil] bencensulfonamida (0.34 g) , amoniaco concentrado (30 ml) , GE 0.880) y 1,4-dioxano (30 ml) fue calentada con agitación a 120°C en un recipiente a presión durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente fue eliminado a presión reducida para obtener un residuo que fue separado entre agua (40 ml) y acetato de etilo (40 ml) . La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue además extraída con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Los extractos combinados de acetato de etilo fueron lavados, secados, filtrados y evaporados para obtener un sólido que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/ciclohexano (8:2) como fase móvil. Las fracciones adecuadas fueron recolectadas, combinadas y concentradas para obtener N- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3- d]pirimidin-5-il) fenil] bencensulfonamida, p.f. 238- 240°C.

Ejemplo 18 Una mezcla de 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina (0.20 g) , N-clorosuccinimida (80 mg) y dicloromentano (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue concentrada a presión reducida y el residuo fue separado entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada, secada y evaporada para obtener un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columnas sobre sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (95:5) como fase móvil. Las fracciones adecuadas fueron recolectadas, combinadas y evaporadas para obtener 7- (ter-butil) -6-cloro-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina, p.f. 136.8-137.8°C.

Ejemplo 19 Una solución de peryodato de sodio (0.60 g) disuelto en agua (16 ml) fue adicionada a una solución de 4-amino-5- [4- (feniltio) fenil] -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina (1.0 g) en ácido acético glacial (30 ml) con agitación mientras se mantenía la temperatura abajo de 5°C. La mezcla fue agitada durante 66 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue adicionado a agua (300 ml) . Esta mezcla fue basificada con bicarbonato de sodio sólido, filtrada para separar una cantidad pequeña del sólido que fue desechada y el filtrado extraído con acetato de etilo para obtener un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (9:1) como fase móvil para obtener un sólido que fue nuevamente sometido a cromatografía bajo las mismas condiciones para obtener 7- (ter-butil) -5- (4-fenilsulfinilfenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina, p.f. 180-182°C.

Ejemplo 20 Una solución de peroximonosulfato de potasio (4.93 g) en agua (10 ml) fue adicionada gota a gota con agitación a una solución de 4-amino-5- [4- (feniltio) fenil] -7- (ter-butil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina (1.0 g) en metanol (5 ml) y ácido acético glacial (5 ml) manteniendo la temperatura abajo de 5°C. La mezcla entonces fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y luego diluida con agua (50 ml) . La mezcla fue extraída con acetato de etilo para obtener un sólido que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (9:1) como fase móvil. Las fracciones adecuadas fueron combinadas y concentradas para obtener un sólido que fue triturado con éter de petróleo, punto de ebullición 60-80°C, para obtener 7- (ter-butil) -5- (4-fenilsulfonilfenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 222-224°C.

Ejemplos 21a y 21b Una mezcla de 7- (ter-butil) -4-amino-5- [4-metoxifenoxi) fenil] -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (1.1 g, Ejemplo 7), ácido acético glacial (25 ml) y ácido bromhídrico acuoso (25 ml) de una solución al 48% p/v fue hervida a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y luego fue adicionada a agua de hielo y acetato de etilo. Esta mezcla fue agitada mientras se adicionaba lentamente bicarbonato de sodio sólido en exceso. La capa de acetato de etilo fue separada, lavada con agua, secada y evaporada para obtener un residuo sólido que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/trietilamina (19:1) como fase móvil con una cantidad creciente de metanol. Las fracciones adecuadas fueron recolectadas, combinadas y evaporadas para obtener 4- [4- (4-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo pirimidin-5-il) -fenoxi] fenol, p.f. 254-255°C (Ejemplo 21a) y 4- [4- (4-amino-7-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi]fenol p.f. 304-305 (Ejemplo 21b).

Ejemplo 22 Una mezcla de 5- (4-fenoxifenil-7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (0.50 g) , carbonato de etileno (0.16 g) , N, N-dimetilformamida (20 ml) y una cantidad catalítica de polvo de hidróxido de sodio fue hervida a reflujo durante 1 hora. La mezcla fue evaporada a presión reducida y el residuo fue triturado con agua (30 ml) . La mezcla fue filtrada para obtener un sólido que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/alcohol industrial metilado (9:1) como la fase móvil para obtener 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-7-il] etanol . p.f. 144.5-145°C.

Ejemplo 23 Hidruro de sodio (60 mg, de una dispersión al 60% en aceite mineral) fue adicionado a una solución de 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (302 mg) en N, N-dimetilformamida anhidra (20 ml) con agitación bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se adicionó óxido de ciclopenteno (200 mg) y la mezcla fue calentada a 150°C durante 3 horas y luego a 170°C durante 1 hora. La mezcla fue concentrada a presión reducida y el residuo fue triturado con agua y filtrado para obtener un sólido. Este sólido fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/alcohol industrial metilado (9:1) como fase móvil para obtener 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]cilopentanol, p.f. 162-162.5°C (después de la recristalización a partir de metanol/agua) .

Ejemplo 24 Una mezcla de 5- (4-fenoxifenil-7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (600 mg) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (40 ml) y dimetilsulf xido anhidro (30 ml) fue agitada a reflujo en un baño de hielo/agua y luego fue adicionada una solución de monoepóxido de ciclopentadieno (200 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) a través de una jeringa, bajo nitrógeno, a 0°C. Esta mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 66 horas y luego el tetrahidrofurano fue separado a presión reducida y se adiciono agua al residuo. La mezcla se dejó en reposo durante 18 horas y luego fue extraída con acetato de etilo para obtener un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/alcohol industrial metilado (9:1) como fase móvil para obtener 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopent-2-enol, como un aceite. La i estructura fue confirmada por NMR H y espectro de masas.

Ejemplo 25 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] ciclopent-2-enol (110 mg) fue hidrogenado en etanol (20 ml) con hidrógeno gaseoso a presión atmosférica utilizando 10% de paladio sobre carbón (50 mg) como catalizador. El catalizador fue separado por filtración y el filtrado fue evaporado para obtener 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] ciclopentanol, como un aceite. La estructura fue confirmada por NMR H y espectro de masas.

Ejemplo 26 Una mezcla de 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopent-2-enol (188 mg) , 4-metilmorfolina-N-óxido (63 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Fue adicionado a la mezcla tetróxido de osmio (0.42 ml) de una solución al 2.5% p/v en ter-butanol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y luego fue sometida a cromatografía directamente utilizando cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/alcohol industrial metilado (9:1) como fase móvil para obtener 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentan-1, 2, 3-triol, como un aceite. La i estructura fue confirmada por NMR H y espectro de masa.

Ejemplo 27 a) Una mezcla de 4-clsro-7-ciclopentil-5-yodopirrolo [2,3- d] pirimidina (1.26 g) y (2-fenoxifenil) trifluoroborato de potasio (1.0 g) preparado haciendo reaccionar 2- fenoxibromo benceno con butillitio en tetrahidrofurano, a -70°C seguido por borato (IV) de triisopropilo seguido por fluoruro ácido de potasio, por un método análogo al que se describe en J. Org. Chem. 1995, 60, 3020-3027), en tolueno desgasificado (40 ml) , etanol (10 ml) y agua (10 ml) fue agitada bajo nitrógeno y fue adicionado cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.25 g) seguido por bicarbonato de sodio (2.0 g) . La mezcla fue agitada y calentada a 105°C durante 16 horas y luego enfriada a temperatura ambiente. La mezcla fue separada y la capa superior fue evaporada a presión reducida para obtener un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando éter de petróleo/éter (2:1) como fase móvil para obtener 4-cloro-7-ciclopentil-5- (2-fenoxifenil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina que fue utilizada directamente en la siguiente parte de este ejemplo.

Una mezcla del producto de a) anterior (0.79 g) , 1,4-dioxano (60 ml) y solución acuosa concentrada de amoniaco (60 ml) , G.E. 0.880) fue agitada y calentada a 120°C durante 18 en un recipiente a presión. La mezcla fue evaporada a presión reducida y el residuo fue separado entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, secada y evaporada para obtener una goma que fue cristalizada a partir de metanol para obtener 7-ciclopentil-5- (2-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 109-110°C.

Ejemplo 28 Este ejemplo se llevo a cabo en una forma semejante al Ejemplo 27, salvo que el material inicial fue 3-fenoxibromobenceno para obtener 4-ciclopentil-5- (3-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamina, p.f. 127-5-128°C.

Ejemplo 29 a) 2-fenil-l, 3-dioxan-3-ol (4.89 g) en piridina anhidra (20 ml) fue agitado a 0.2°C mientras fue adicionada gota a gota con agitación una solución de cloruro de 4- toluensulfonilo recién purificado (5.9 g) en piridina anhidra (80 ml) mientras se mantenía la temperatura abajo de 2°C. La mezcla fue agitada durante 100 minutos a 2°C y luego adicionada a agua (500 ml) . El líquido fue decantado y la goma residual fue disuelta en éter, secada y evaporada para obtener un residuo que fue cristalizado a partir de metanol para obtener 2-fenil- 1, 3-dioxan-3-i1-4-toluensulfonato, p.f.125.3-125.9°C. b) una mezcla de hidruro de sodio 4-amino-5- (4- fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidina bromhidrato (0.6 g) [sic] hidruro de sodio (80 mg) de una dispersión al 60% del aceite mineral) y N, N-dimetilformamida anhidra (30 ml) fue agitada bajo nitrógeno durante 30 minutos. El sulfonato de 4-tolueno de a) (0.76 g) fue adicionado y la mezcla fue calentada a 145°C durante 16 horas. El solvente fue eliminado a presión reducida y el agua fue adicionada al residuo. La mezcla fue filtrada para obtener un sólido que fue purificado por cromatografía instantánea en columna utilizando acetato de etilo/alcohol industrial metilado (9:1) como fase móvil para obtener 5- (4-fenoxifenil) -7- (2-fenil-1, 3- dioxan-5-il) -7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina . La estructura fue confirmada por NMR H y espectro de masas.

Ejemplo 30 Fue adicionado ácido clorhídrico diluido (45 ml de una solución 2 M) a 5- (4-fenoxifenil) -7- (2-fenil-1, 3-dioxan-5-il) -7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (170 mg) y la mezcla fue calentada a ebullición bajo reflujo. Fue adicionado propan-1-ol (30 ml) y la mezcla fue hervida a reflujo durante 6 horas y luego el propanol fue destilado. La mezcla fue evaporada a presión reducida para obtener un residuo que fue triturado con acetato de etilo y luego filtrado para obtener un sólido que fue disuelto en metanol y purificado por cromatografía para obtener 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]propan-l, 3-diol. La estructura fue confirmada por NMR H y espectro de masas .

Ejemplo 31 a) Hidruro de sodio (0.28 g) de una dispersión al 60%) en aceite mineral) fue adicionado a una solución de 4- cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (1.96 g) en N, N-dimetilformamida anhidra (40 ml) con agitación bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla fue luego agitada durante 30 minutos y fue adicionado gota a gota bromuro de alilo (0.62 ml) . Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, fue adicionado más bromuro de alilo (0.20 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue adicionada a agua con agitación y el sólido precipitado fue recolectado por filtración y secado para obtener 4- cloro-5-yodo-7- (prop-l-en-3-il) -7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidina que fue utilizada directamente en b) . b) El producto de a) (2.05 g) fue disuelto en tetrahidrofurano (50 ml) y agitado a temperatura ambiente con N-óxido de 4-metilmorfolina (850 mg) y luego fue adicionada una solución de tetróxido de osmio en ter-butanol (5 ml) de una solución al 2.5% p/v) . La mezcla se dejó en reposo durante 18 horas, después fue evaporada a presión reducida para obtener un sólido que fue disuelto en tolueno/propan-2-ol (2:1) luego filtrada en caliente y el filtrado evaporado para obtener 3- [4- cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il]propan-l, 2- diol . c) Una mezcla de b) (1.90 g) , ácido 4-fenoxifenilborónico (1.14 g) , tolueno desgasificado (100 ml), etanol desgasificado (25 ml) , agua desgasificada (25 ml) fue agitada bajo nitrógeno, y luego se adicionó cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.40 g) seguido por bicarbonato de sodio (2.0 g) . La mezcla fue hervida a reflujo con agitación durante 18 horas. La mezcla fue tratada como se describe en el Ejemplo 10b) para obtener un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/alcohol industrial metilado (9:1) como fase móvil para obtener 3- [4-cloro-5- (4-fenoxifenil) -7H- pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]propan-l, 2-diol . d) 3- [4-cloro-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin- 7-il]propan-l, 2-diol (0.6 g) fue disuelto en 1,4-dioxano (60 ml) y se adicionó amoniaco acuoso concentrado (60 ml) , G.E. 0.880). La mezcla fue agitada y calentada a 120°C durante 18 horas en un recipiente a presión. La mezcla fue evaporada a presión reducida para obtener un residuo que fue separado entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue separada, lavada con agua, secada y evaporada para obtener un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando acetato de etilo/alcohol industrial metilado (9:1) como fase móvil para obtener 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 7-il]propan-l, 2-diol. La estructura fue confirmada por NMR H y espectro de masas, Ejemplo 32 a) En una forma semejante al Ejemplo 17b, el 4-cloro-5- yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina se hizo reaccionar con hidruro de sodio N, N-dimetilformamida a 0°C y luego con bromociclopentano para obtener, después del tratamiento, 4-cloro-7-ciclopentilo-5-yodopirrolo [2, 3-d] pirimidina. b) 2-metoxianilina fue bromado con 2, 4, 4, 6-tetrabromo-2, 5- ciclohexandien-1-ona para obtener 4-bromo-2- metoxianilina que se hizo reaccionar con di-ter- butildicarbonato en tetrahidrofurano para proteger el grupo amino. El producto fue tratado con butillitio a - 78°C y luego con cloruro de trimetil estaño para obtener trimetilestanato de 4-ter-butoxi-carbonilamino-3- metoxifenilo . c) El producto de a) (4.91 g) y el producto de b) (5.45 g) se hicieron reaccionar juntos en la presencia de trifenilarsina (1.07 g) y tris (dibenciliden acetona) dipaladio (0) (0.65 g) en N, N-dimetilformamida (100 ml) a 65°C con agitación bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente luego adicionada a agua. Esta mezcla fue extraída con acetato de etilo para obtener un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo (19:1) con cantidades gradualmente crecientes de acetato de etilo como fase móvil para obtener 4-cloro-7-ciclopentil-4- (4- terbutoxicarbonilamino-3-meetoxifenil) -pirrólo [2, 3- d] pirimidina como sólido. d) El producto de c) (3.58 g) en diclorometano (150 ml) se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (15 ml) en diclorometano (50 ml) a 0°C para obtener, después del tratamiento, 5- (4-amino-3-metoxifenil-4-cloro-7- ciclopentilpirrolo [2, 3-d] pirimidina como un aceite. e) El producto de d) (0.5 g) se hizo reaccionar con cloruro de benzoilo para obtener N- [4- (4-cloro-7-ciclopentil-7H- pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -benzamida después de cromatografía. La estructura fue confirmada i por NMR H y espectro de masas. f) El producto de e) (0.42 g) reaccionó con amoniaco concentrado acuoso (30 ml, G.E. 0.880) en 1,4-dioxano (30 ml) en un recipiente a presión a 120°C para obtener después del tratamiento y la cromatografía N-[4-(4- amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) -2- metoxifenil] benzamida. La estructura fue confirmada por NMR H. Y espectro de masas.

Ejemplo 33 Una solución de tribromuro de boro en diclorometano (0.9 ml) de una solución 1 M fue adicionada gota a gota con agitación a una solución del producto del Ejemplo 32, N-[4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] benzamida (130 mg) en diclorometano (6 ml) a - 10°C bajo nitrógeno, después de la adición, se permitió que la mezcla de reacción se calentará a 0°C y fue agitada a 0°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción fue interrumpida por la adición gota a gota de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) a 0°C. Hubo una exoterma y la temperatura de la mezcla se elevó a 10°C. Se permitió que la mezcla se calentará a temperatura ambiente, después se extrajo con diclorometano para obtener N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-hidroxifenil] benzamida, p.f. 173-175°C (con descomposición) la estructura fue confirmada por NMR H y espectro de masas.

Ejemplo 34 - (4-amino-3-metoxifenil) -4-cloro-7-ciclopentilpirrolo [2, 3-d]pirimiaina (0.50 g, preparada en una forma semejante al Ejemplo 32) se hizo reaccionar con cloruro de bencensulfonilo (0.31 g) en piridina (5 ml) y diclorometano (1 ml) a 0°C, y el producto obtenido después del tratamiento se hizo reaccionar con amoniaco en una forma semejante al ejemplo 32 para obtener N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] bencensulfonamida, p.f. 113-115°C. La estructura fue confirmada por NMR H y espectro de masas.

Ejemplo 35 En una forma semejante al Ejemplo 33, N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] bencensulfonamida se hizo reaccionar con tribromuro de boro en diclorometano a -10°C para obtener N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-hidroxifenil]bencensulfonamida, p.f. 265-267°C. La estructura fue confirmada por NMR H.y espectro de masas.

Ejemplos 36a y 36b N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-hidroxifenil] -4-ter-butilbencensulfonamida, p.f. 278-280°C (Ejemplo 36a) fue preparado en una forma semejante a los Ejemplos 34 y 35 a partir de N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil ] -4-ter-butilbencensulfonamida (Ejemplo 36b) .

Ejemplo 37 a) En una forma semejante al Ejemplo 17c) 4-cloro-5-yodo-7- ciclopentipirrolo- [2, 3-d] pirimidina (1.80 g) reaccionó con ácido 4- (2-metoxifenoxi) fenilborónico para obtener 4-cloro-7-ciclopentil-5- [4- (2-metoxi) fenoxifenil] - pirrólo [2, 3-d] pirimidina. b) El producto de a) (1.2 g) reaccionó con amoniaco (50 ml, G.E. 0.880) en 1,4-dioxano a 120°C, en un recipiente a presión para obtener 7-ciclopentil-5- [4- (2- metoxifenoxi) fenil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina Ejemplos 38a y 38b 2- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenol, p.f. 107-109°C, (Ejemplo 38a) fue preparado de 7-ciclopentil-5- [4 (2-metoxi) fenoxifenil] -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (Ejemplo 38b) en una forma semejante al Ejemplo 33.

Ejemplo 39 N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-hidroxifenil] -4-clorobenzamida se prepara en una forma semejante al Ejemplo 33.

Ejemplo 40 En una forma semejante al Ejemplo 18, el hemihidrato de 7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (2.5 g) reaccionó con N-clorosuccinimida (0.90 g) en diclorometano (80 ml) para obtener 6-cloro-7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina.

Ejemplo 41 Una mezcla de 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7- (terbutil) pirrólo [2, 3-d] -pirimidina (5.8 g) , ácido acético glacial (55 ml) y ácido bromhídrico (55 ml de una solución al 48%) hirvió a reflujo durante 18 horas bajo nitrógeno. La mezcla fue enfriada y se recolecto un sólido por filtración. Este sólido fue lavado con metanol y luego con éter para obtener bromhidrato de 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] -pirimidina, p.f. 288-292°C. La sal bromhidrato fue convertida en la base libre por calentamiento con una solución diluida de hidróxido de sodio (100 ml de una solución al 5% p/v) y etanol (60 ml) con agitación y eliminando el etanol por destilación. La mezcla fue enfriada y el sólido fue recolectado por filtración y lavado con agua para obtener 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina.

Ejemplos 42-48 (Método General) A una mezcla de fluorobenceno (1.25 equivalentes molares) y carbonato de potasio (2 equivalentes molares) en un tubo sellado con un tapón fue adicionado, a través de un automuestreador de líquidos Wilson 215, 4-amino-5- (4-hidroxifenil) -7-isopropilpirrolo [2, 3-d] pirimidina (1 equivalente molar) como una solución patrón en N,N- dimetilformamida (6 g en 240 ml) . Las reacciones fueron calentadas con agitación a 120°C durante 4 horas y a 140°C durante otra hora y luego evaporada a sequedad en un evaporador con centrífuga. Los residuos de la reacción fueron disueltos en acetato de etilo/trietilamina (1 ml) (9:1) y eluidos a través de una almohadilla de sílice (3 g Si?2 12 mm de diámetro x 20 mm de altura) con acetato de etilo/trietilamina 9:1 (4 x 2 ml). Los eluyentes de la columna combinados fueron evaporados para producir los productos como sólidos serosos, untuosos o espumas expandidas .

Cantidades de reactivo Rendimientos/LCMS Los compuestos preparados en los Ejemplos 42 a 48 fueron: Ejemplo 42 N-{2- [4- (amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5- il) fenoxi] -5-nitrofenil}acetamida; Ejemplo 43 Ácido 5- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidin-5-il) fenoxi] -2-nitrobenzóico; Ej emplo 44 Ácido 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] -5-nitrobenzóico; Ejemplo 45 7-isopropil-5- [4- (3-metoxi-4-nitrofenoxi) fenil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina; Ejemplo 46 4- [4- (4-¿mino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] -3-nitrobenzoato de metilo; Ejemplo 47 - [4- (5-cloro-2-nitrofenoxi) fenil] -7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina; Ej emplo 48 N-{2- [ 4- ( 4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin- 5-il) fenoxi] -5-nitrofenil}-2 , 2-dimetilpropionamida; Ejemplo A El uso de los compuestos de la presente invención en la manufactura de composiciones farmacéuticas se ilustra mediante la siguiente descripción. En esta descripción el término "compuesto activo" define cualquier compuesto de la invención, pero específicamente cualquier compuesto que sea el producto final de uno de los ejemplos anteriores. a) Cápsulas En la preparación de cápsulas, 10 partes en peso del compuesto activo y 240 partes en peso de lactosa se desagregan y mezclan. La mezcla se llena en cápsulas de gelatina dura, conteniendo cada cápsula una dosis unitaria o parte de una dosis unitaria del compuesto activo. b) Tabletas Las tabletas se preparan de los siguientes ingredientes Partes en peso Compuesto activo 10 Lactosa 190 Almidón de maíz 22 Polivinilpirrolidona 10 Estearato de magnesio 3 El compuesto activo, la lactosa y algo del almidón se desagregan, se mezclan y la mezcla resultante se granula con una solución de polivinilpirrolidona en etanol. El granulado seco se mezcla con el estearato de magnesio y el resto del almidón. La mezcla luego se comprime en una máquina tableteadora para obtener tabletas cada una con un contenido de una dosis unitaria o una parte de una dosis unitaria del compuesto activo. c) Tabletas con recubrimiento entérico Las tabletas se preparan por el método describo en (b) anterior. Las tabletas se cubren con recubrimiento entérico en una forma convencional utilizando una solución al 20% de acetato ftalato de celulosa y dietil ftalato al 3% en etanol/diclorometano (1:1). d) Supositorios En la preparación de los supositorios, 100 partes en peso del compuesto activo se incorpora en 1300 partes en peso de base de triglicéridos para supositorio y la mezcla se forma en supositorios que contienen una cantidad terapéutica eficaz del ingrediente activo.

Claims (30)

1. RE I VIND I CAC I ONE S
2. Los compuestos de la fórmula I incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual:
3. Ri representa hidrógeno, 2-fenil-1, 3-dioxan-5-ilo, un grupo alquilo de C?_6, un grupo cicloalquilo de C3--8, un grupo cicloalquenilo de C5--7 o un grupo alquilo de C1--6 (fenilo opcionalmente sustituido) , en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos de la fórmula OR en la cual RA representa H o un grupo alquilo de C?_6, siempre y cuando este grupo de la fórmula 0RA no este ubicado en el carbono unido a nitrógeno;
4. R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3--8, halo, hidroxi, un grupo alquilo de C1-6 (fenilo opcionalmente sustituido) , fenilo opcionalmente sustituido o R4; y R3 representa un grupo de la fórmula (a) e (a) en la cual el anillo J AR fenilo además está opcionalmente sustituido, y
5. A representa NH, O, NHSO2, S02NH, una cadena alquileno de Ci- 4, NHCO, NHCO2, CONH, NHCONH, C02 ó S(0)p en la cual p es 0, 1 ó 2, ó A esta ausente y R5 está unido directamente al 'anillo fenilo;
6. R5 representa fenilo opcionalmente sustituido y, además, cuando A está ausente, R5 representa: a) un grupo ftalimido opcionalmente sustituido por halo, o b) un grupo pirazolila ino en el cual el anillo pirazol está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido;
7. R4 representa un grupo heterocíclico seleccionado de: tienilo, benzo (b) tienilo, piridilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: un grupo alquilo de ~e; un grupo cicloalquilo de C3--6; un grupo alcoxi de C1--6; un grupo alquiltio de C?_6; hidroxi; fenilo opcionalmente sustituido; un grupo alquilo de C?-6 (fenilo opcionalmente sustituido) ; un grupo alquiltio de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido) ; o un grupo alcoxi de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido) ; en donde el término fenilo opcionalmente sustituido significa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: a) un grupo alquilo de C?_ß, b) un grupo alcoxi de C?-6, c) fenoxi, d) hidroxi, e) fenilalquilo de C?-6, f) halo, g) un grupo de la fórmula NRioRn en la cual Rio y Rn independientemente representan hidrógeno, un grupo alquilo de C?-6, fenilo, un grupo alcanoilo de C?-6, un grupo carbonilo (alcoxi de C -e) , 5-hidroxi-l-fenil-3-pirazolilo o benzoilo que éste opcionalmente sustituido por alquilo de Ci-6, alcoxi de C?-6 o halo, h) un grupo de la fórmula -CORg en la cual Rg representa hidroxi, un grupo alcoxi de C?_6, fenoxi o un grupo de la fórmula NR10R11, en la cual Rio y R11 son como se definió anteriormente, i) un grupo ftalimido opcionalmente sustituido por halo, j) el anillo fenilo es benzofusionado formando naftilo o k) nitro. 2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales Ri representa un grupo alquilo de C?_6, un grupo cicloalquilo de C3-8 o un grupo alquilo de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido, en donde los grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos de la fórmula ORA, en la cual RA representa H o un grupo alquilo de C?_6, siempre y cuando este grupo de la fórmula 0RA no esté ubicado en el carbono unido a nitrógeno;
8. R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo de C1--6. un grupo cicloalquilo de C3.-8, halo, hidroxi, un grupo alquilo de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido) , fenilo opcionalmente sustituido o R4; y R3 representa un grupo de la fórmula (a) en la cual el anillo fenilo está además opcionalmente sustituido, y
9. A representa NH, O, NHSO2, SO2NH, una cadena alquileno de Ci-4, NHCO, NHC02, CONH, NHCONH, C02 ó S(0)p en la cual p es 0, 1 ó 2, o A está ausente y R5 está unido directamente al anillo fenilo; y R5 representa fenilo opcionalmente sustituido y, además, cuando A esta ausente R5 representa: a) un grupo ftalimido opcionalmente sustituido por halo, o b) un grupo pirazolilamino en el cual el anillo pirazol está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido;
10. R4 representa un grupo heterocíclico seleccionado de: tienilo, benzo (b) tienilo, piridilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: un grupo alquilo de C1--6; un grupo cicloalquilo de C3--6; un grupo alcoxi de C1--6; un grupo alquiltio de C?-6/ hidroxi; fenilo opcionalmente sustituido; un grupo alquilo de C1--6 (fenilo opcionalmente sustituido); un grupo alquiltio de C1--6 (fenilo opcionalmente sustituido) ; o un grupo alcoxi de C1--6 (fenilo opcionalmente sustituido) ; en donde el término fenilo opcionalmente sustituido significa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: a) un grupo alquilo de C1--6, b) un grupo alcoxi de Cj-ß, c) fenoxi, d) hidroxi, e) fenilalquilo de C1-6, f) halo, g) un grupo de la fórmula NR10R11 en la cual Rio y n independientemente representan hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, fenilo o un grupo alcanoilo de Ci-e, un grupo carbonilo (alcoxi de Ci-ß) , 5-hidroxi-l-fenil-3-pirazolilo o benzoilo que este opcionalmente sustituido por alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-g o halo, h) un grupo de la fórmula -CORg en la cual Rg representa hidroxi, un grupo alcoxi de C?-6, fenoxi o un grupo de la fórmula NR10 11, en la cual Rio y n son como se definió anteriormente, i) un grupo ftalimido opcionalmente sustituido por halo, o j) el anillo fenilo es benzofusionado formando naftilo. 3. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 en los cuales Ri representa un grupo alquil de C3-6, un grupo cicloalquilo de C3_8 o un grupo cicloalquenilo de C5-7, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos hidroxi, a condición de que un grupo hidroxi no esté ubicado en el carbono unido a nitrógeno. 4. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en los cuales Ri representa isopropilo, terbutilo, 2-hidroxietilo, ciclopentilo, neopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, 4-hidroxiciclopent-2-enilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2, 3, 4-trihidroxiciclopentilo, 1, 3-dihidroxiprop-2-ilo ó 2, 3-dihidroxipropilo . 5. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en los cuales R2 representa hidrógeno o halo. 6. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en los cuales R2 representa hidrógeno o cloro. 1. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los cuales R3 representa un grupo de la fórmula (a) en la cual el anillo fenilo además está opcionalmente sustituido, y
11. A representa 0, NHS02, NHCO ó S(0)p en la cual p es 0, 1 ó 2, y R5 representa fenilo opcionalmente sustituido. 8. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los cuales A representa
12. NHS02. 9. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los cuales A representa NHCO. 10. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en las cuales A representa O ó S. 11. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los cuales A representa O. 12. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los cuales R3 representa 2-fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 4- (feniltio) fenilo, 4- (4-metoxifenoxi) fenilo, 4- (fenilsulfinil) fenilo, 4- (fenilsulfonil) fenilo, 4- (4-hidroxifenoxi) fenilo, 4 (bencensulfonamido) fenilo, 4- (benzamido) fenilo, 4- (4-acetamidofenoxi) fenilo, nitrofenoxi) fenilo, 4- (4-aminofenoxi) fenilo, 4-(3-aminofenoxi) fenilo, 4- (2-aminofenoxi) fenilo, 4- (3-acetamidofenoxi) fenilo, 4-[4-(N-metilacetamido) fenoxi] fenilo, 4- (2-acetamidofenoxi) fenilo, 4- (2-acetamido-4-nitrofenoxi) fenilo, 4- (3-carboxi-4-nitrofenoxi) fenilo, 4- (2-carboxi-4-nitrofenoxi) fenilo, 4- (4-trifluorometil-2-nitrofenoxi) fenilo, 4-benzamído-3-metoxifenilo, 4-benzamido-3-hidroxifenilo, 4-bencensulfonamido-3-metoxifenilo, 4-bencensulfonamido-3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4- (4-ter-butilbencensulfonamido) fenilo, 4- (2-hidroxifenoxi) fenilo, 4- (4-clorobenzamido) -3-hidroxifenilo, 4- (3-metoxi-4-nitrofenoxi) fenilo, 4- (4-metoxicarbonil-2-nitrofenoxi) fenilo, 4- (4-carboxi-2-nitrofenoxi) fenilo, 4- (5-cloro-2-nitrofenoxi) fenilo, ó 4 [4-nitro-2- (2, 2-dimetilpropionamido) fenoxifenilo .
13. 13. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en los cuales Ri representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, bencilo, ó 2-hidroxietilo; R2 representa hidrógeno, metilo, halo, hidroxi ó fenilo y R3 representa, 2-fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 4- (4-cloro-N-ftalimido) -3-tolilo, 3-cloro-4- (3-clorofenoxi) fenilo, 4- (4-metilaminofenil amino) fenilo, 4- (4-metilaminofenilamino) -2-metoxifenilo, 4- (4-metilaminobencil) fenilo, 4-anilino-2-metoxifenilo, 3-hidroxi-4- (4-metilbenzamido) fenilo, 3-hidroxi-4- (2-metoxibenzamido) fenilo, 4- (4-clorobenzamido) -3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4- (2-naftalensulfonamido) fenilo, 3-hidroxi-4- [4- (ter-butil) bencensulfonamido] fenilo, 4- [N- (5-hidroxi-1-fenilpirazol-3-il) amino] fenilo, ó 4-fenoxicarboni1amino-3-hidroxifenilo.
14. 14. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual los compuestos de la fórmula I están representados por la fórmula Ib y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual Rl representa hidrógeno, un grupo alquilo de C?_6, un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquenilo de C5-7 o un grupo alquilo de C1-6 (fenilo opcionalmente sustituido) en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos de la fórmula ORA en la cual RA representa H o un grupo alquilo de C?-6, siempre y cuando un grupo de la fórmula ORA no esté ubicado en el carbono unido a hidrógeno; R2 representa hidrógeno o halo; Rx representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-4, halo o hidroxi; Ry representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-4, halo, hidroxi, nitro, o un grupo de la fórmula NR10R11 en la cual Rio y Rn independientemente representan hidrógeno, un grupo alquilo de C?_6, fenilo, un grupo alcanoilo de C?-6, un grupo carbonil (alcoxi de C±-ß) , o Ry representa un grupo de la fórmula -COR9, en la cual Rg representa hidroxi, un grupo alcoxi de C?_6, fenoxi o un grupo de la fórmula NR10R11, en la cual Rio y R11 son como ya se definió; Y y n independientemente representan 0, 1 ó 2.
15. 15. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 14, en los cuales: Ri representa un grupo alquilo de C?_6, un grupo cicloalquilo de C3--8, un grupo cicloalquenilo de C5-.7 en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están sustituidos opcionalmente por uno o más grupos de la fórmula 0RA en la cual R representa H o un grupo alquilo de C?_6, siempre y cuando un grupo de la fórmula ORA no esté ubicado en el carbono unido a nitrógeno.
16. 16. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 14 ó la reivindicación 15, en los cuales, Ri representa isopropilo, ter-butilo, 2-hidroxietilo, ciclopentilo, neopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, 4-hidroxiciclopent-2-enilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2, 3, 4-trihidroxiciclopentilo, 1,3-dihidroxiprop-2-ilo o 2, 3-dihidroxipropilo .
17. 17. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en los cuales R2 representa hidrógeno o cloro.
18. 18. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en las cuales Rx representa hidroxi o un grupo alcoxi de C?_4.
19. 19. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en los cuales Ry representa un grupo alquilo de C?-4, un grupo alcoxi de C?- , nitro, acetamido, amino, N-metilacetamido, carboxi, hidroxi o halo.
20. 20. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en los cuales m representa 0 ó 1.
21. 21. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 20, en los cuales m representa 0.
22. 22. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, en los cuales n representa 0 ó 1.
23. 23. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, en los cuales n representa 0 ó 1 y Ry representa hidroxi, amino o acetamido.
24. 24. Un compuesto seleccionado de: 7-ter-butil-5- ( 4-f enoxif enil ) -7H-pirrolo- [ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamina 7-ter-butil-6-cloro-5- (4-fenoxifenil) 7H-pirrolo- [2,3-d] pirimidin-4-ilamina 7-isopropil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin- 4-ilamina 5- (4-bifenilil) -7-ter-butil-7H-pirrolo- [ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamina 7-neopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 7-ter-butil-5- [4- (4-metoxifenoxi) fenil] 7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 7-ter-butil-5- [4- (fenilsulfinil) fenil] -7H-pirrolo- [2,3-d] pirimidin-4-ilamina 7-ter-butil-5- [4- (fenilsulfonil) fenil] -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 4- [4- (4-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenol N- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenil] bencensulfonamida N- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenil] benzamida N- { 4- [ 4- ( 4-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo- [ 2 , 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] fenil} acetamida 7-isopropil-5- [4- (2-nitrofenoxi) fenil] -7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 5- [4- (4-aminofenoxi) fenil] -7-terbutil-7H-pirrolo- [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 5- [4- (3-aminofenoxi) fenil] -7-terbutil-7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 5- [4- (2-aminofenoxi) fenil] -7-terbutil-7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina N-3- [4- (4-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenil} acetamida N-{4- [4- (4-amino-7-ter-butil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenil} -N-metilacetamida N-{2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] fenil}acetamida N-{2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenil } acetamida N-{2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] 5-nitrofenil}acetamida ácido 5- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin- 5-il) fenoxi] -2-nitrobenzóico ácido 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 5-il) fenoxi] -2-nitrobenzóico 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] etanol 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentanol 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] ciclopent-2-enol 6-cloro-7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) 7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 5- (4-fenoxifenil) -7- (2-fenil-l, 3-dioxan-5-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentanol 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentan-1, 2, 3-triol 7-ciclopentil-5- (2-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 4-ilamina 7-ciclopentil-5- (3-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 4-ilamina 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il]propan-l, 3-diol 3- [4-amino-5- ( 4-fenoxif enil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] propan-l, 2-diol N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-metoxifenil] enzamida N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-hidroxifenil] benzamida N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenil] bencensulfonamida N[4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) 2-hidroxifenil] bencensulfonamida N[4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) 2-hidroxifenil] -4-terbutilbencensulfonamida 7-ciclopentil-5- [4- (2-metoxi) fenoxifenil]pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina 2- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] fenol 7-isopropil-5- [4- (3-metoxi-4-nitrofenoxi) fenil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il-fenoxi] -3-nitrobenzoato de metilo 4- [4- (4-amino-7Hpirrolo [2, 3-d] -pirimidin-5-il) fenoxi] fenol N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -4-ter-butilbencensulfonamida 7-ciclopentil-5- [4- (2-metoxi) fenoxifenil] -7Hpirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-hidroxi-fenil] -4-clorobenzamida 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 5- [4- (5-cloro-2-nitrofenoxi) fenil] -7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina y N- { 2- [4- (4-amino-7Hpirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) fenoxi ] -5-nitrofenil }-2, 2-dimetilpropionamida y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
25. 25. Las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-24, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
26. 26. Un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas o trastornos del sistema inmune, o ambos que consiste en la administración de una cantidad terapéutica, eficaz, de un compuesto de la fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-24 a un mamífero, particularmente un ser humano, en necesidad del mismo.
27. 27. El compuesto de la fórmula I como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para uso como un medicamento.
28. 28. El compuesto de la fórmula I como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas benignas y neoplásticas y de trastornos del sistema inmune.
29. 29. El uso de un compuesto de la fórmula I como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 1-24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas o trastornos del sistema inmune, o ambos.
30. 30. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I que consiste en: a) condensar un compuesto de la fórmula II en la cual Ri, R2 y R3 son como se definió anteriormente, con formamida a una temperatura en intervalo de 50 a 250°C, opcionalmente en presencia de un catalizador, o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V en la cual Ri, R2 y R3 son como se definió anteriormente y Y representa un grupo saliente, con amoniaco o una sal de amonio a una temperatura en el intervalo de 15-250°C; o (c) la reacción de un compuesto de la fórmula VIII en la cual Ri y R2 son como se definió anteriormente y X es halo, con un compuesto de la fórmula R5OH para obtener los compuestos de la fórmula I en la cual R3 representa AR5, en la cual A representa 0; o (d) la reacción de un compuesto de la fórmula IX en la cual Ri y R2 son como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula R5X, en la cual X representa halo, para obtener los compuestos de la fórmula I, en la cual R3 representa AR5, en la cual A representa O. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen los compuestos de la fórmula I incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la cual: Ri representa hidrógeno, 2-fenil-1, 3-dioxan-5-ilo, un grupo alquilo de C\- f un grupo cicloalquilo de C3--8, un grupo cicloalquenilo de C5-7 o un grupo alquilo de C?_6 (fenilo opcionalmente sustituido) , en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos de la fórmula ORA en la cual RA representa H o un grupo alquilo de Ci-g, siempre y cuando este grupo de la fórmula 0RA no este ubicado en el carbono unido a nitrógeno; R2 representa hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-ß, un grupo cicloalquilo de C3_8, halo, hidroxi, un grupo alquilo de C1-6 (fenilo opcionalmente sustituido) , fenilo opcionalmente sustituido o R4; y R3 representa un grupo de la fórmula (a) en la cual el anillo fenilo además está opcionalmente sustituido, y A representa NH, 0, NHSO2, SO2NH, una cadena alquileno de Ci- 4, NHCO, NHCO2, CONH, NHCONH, C02 ó S(0)p en la cual p es 0, 1 ó 2, ó A esta ausente y R5 está unido directamente al anillo fenilo; Y R5 representa fenilo opcionalmente sustituido y, además, cuando A está ausente, R5 representa: a) un grupo ftalimido opcionalmente sustituido por halo, o b) un grupo pirazolilamino en el cual el anillo pirazol está opcionalmente sustituido por uno o más de lo siguiente: hidroxi o fenila opcionalmente sustituido; R4 representa un grupo heterocíclico; los cuales son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas y trastornos del sistema inmune en mamíferos; también se describen los procesos para preparar estos compuestos y las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.