MXPA99007030A - Derivados de sulfonil urea - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula:en el que Rl y R2 son tal como se han definido anteriormente,útil en el tratamiento y estado seleccionado entre el grupo formado por meningitis y salpingitis. choque séptico, coagulación intravascular diseminada, y/o el síndrome de distrés respiratorio en adultos, inflamación aguda o crónica, artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesiones por repercusión, vasculítis, hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injertos, y enfermedad del hu'sped frente al injerto, enfermedades auto-inmunes que incluyen la diabetes mellitus del tipo 1 y la esclerosis múltiple, enfermedades periodonatas, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis sistémica, formación queloide, tumores que producen la IL-1 como un factor de crecimiento autocrino, caquexia, enfermedad de Alzheimer, lesión por percusión, depresión, ateroesclerósis 11 osteoporósis en un mamífero, incluyendo un humano.

Description

DERIVADOS DE SULFONIL UREA FUNDAMENTOS DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de urea substituidos útiles en el tratamiento de la inflamación en articulaciones, sistema nervioso central, tracto gastrointestinal, endocardio, pericardio, pulmón, ojos, oídos, piel y sistema urogenital. Más particularmente, esta invención se refiere a sulfonil ureas arilo y heteroarilo substituidas que son inhibidores útiies de la transformación y liberación de interleucina-1a e interleucina-1 ß. La consideración de la IL-1 como un mediador importante de la inflamación está basada en numerosos estudios que demuestran esta actividad proinflamatoria de la citocina. In vivo, estos efectos se manifiestan como una estimulación de la resorción del cartílago, una inducción del reclutamiento de leucocitos y la respuesta de la fase aguda, y la producción de fiebre y un estado de tipo de choque. Los cambios mediados por la unión de la IL-1 a su receptor, incluyen la regulación de la adhesión de moléculas y quimiocinas, la estimulación de la síntesis de metaloproteasas, la síntesis incrementada de ciclooxigenasa-2 y fosfolipasa A2, incrementándose, de esta forma, la producción de prostaglandinas, la inducción de óxido nítrico sintasa, incrementándose, de esta forma, la producción de óxido nítrico y la estimulación de la síntesis de I L-6, dando como resultado cambios en la síntesis de proteínas de fase aguada. En respuesta a los estímulos inflamatorios, se producen dos formas distintas de 1L-1 (IL-1 a y IL-ß) medíante monocítos y macrófagos. El producto de traducción inicial de IL-1 ß humana es un polipéptido de 31 kDa, el cual, es incompetente para unirse a receptores de IL-1 sobre células diana. Con el fin de promover su actividad biológica, la prolL-1 ß debe, en primer lugar, escindirse mediante una tiol proteasa, con el fin de generar una especie de polipéptido maduro de 17 kDa. Esta proteasa, la interleucina-1 convertasa (ICE), es un es un miembro de una nueva familia de proteasas citosólicas que requieren un resto de ácido aspártico en el substio P1 de sus substratos. Al contrario que la prolL-1 ß, la prolL-1a de 31 kDa es competente para unirse a receptores de IL-1 ; sin embargo, esta citocina es transformada igualmente en una especie de 1 JkDa por una proteasa distinta de la ICE. Ambas formas de IL-1 son sintetizadas sin secuencias señal y, como resultado de ello, estas citocinas se acumulan dentro del citoplasma de monocitos y macrófagos activados por LPS. Por ello, a diferencia de la mayoría de las citocinas secretadas que son transformadas a través del aparato secretor tradicional de la célula que implica el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi, la IL-1 debe ganar su acceso al compartimento extracelular a través de una nueva vía secretora. Los elementos mecánicos de esta vía permanecen desconocidos. No obstante, estudios recientes han demostrado que la síntesis de la IL-1 ß no está emparejada con su secreción. Los agentes que sirven como un estímulo para promover la transformación post-traducción de la IL-1 ß (tanto la escisión proteolítica por la ICE como la liberación de las especies maduras de 1 J kDa) incluyen el ATP, células T citolíticas, e ionóforos tales como nigericina. De manera importante, los macrófogos peritoneales múridos activados por LPS requieren, igualmente, jn vivo, un estímulo secundario para promover una liberación eficaz de IL-1 ß madura, y el ATP ha demostrado servir para este destino. De acuerdo con ello, la producción de IL-1 ß está altamente regulada, tanto in vitro como jn vivo, por la exigencia de estímulos separados para promover la transcripción, traducción y maduración/liberación post-traducción. Las vías terapéuticas que aspiran a inhibir la ICE como una forma de regular la producción de IL-1 , es probable que estén igualmente limitadas, ya que los inhibidores de ICE: 1 ) no bloquean la liberación de la prolL-1 ß, la cual podría ser transformada extracelularmente por otras proteasas, con ei fin de generar una especie citocina activa biológicamente madura, y 2) no disminuyen la producción de IL-1a por monocitos/macrófagos activados. De acuerdo con ello, una vía terapéutica que prevenga la activación de la transformación y liberación post-traducción de la IL-1 , es probable que proporcione una eficacia superiro a la de un inhibidor de la ICE mediante el bloqueo de la extemalización de ambas especies citocinas. Las células de mamíferos capaces de producir IL-1 incluyen, aunque sin estar limitado a ellas, caratinocitos, células endoteliales, células mesangiales, células epiteliales tímicas, fibroblastos dérmicos, condrocitos, astrocitos, células de glioma, fagocitos mononucleares, granulacitos, linfocitos T y B y células NK. Las actividades de la interleucina —1 son numerosas. La inyección subcutánea de IL-1 produce fiebre, insomnio anorexia, mialgias generalizadas, artralgias, dolor de cabeza, y, bajo una exposición incrementada, hipotensión. Igualmente, se ha observado marginación de neutrófilos y máxima infiltración extravascular de los leucocitos polimorfonucleares (PMN). Igualmente, la IL-1 estimula los condrocitos para que liberen metaloproteasas de la matriz, dando como resultado la degradación de la matriz del cartílago. De acuerdo con ello, los estados de enfermedad en los cuales los inhibidores de la transformación y liberación de la IL-1 de la fórmula I pueden ser útiles como agentes terapéuticos, incluyen, pero sin estar limitados a ellos, enfermedades infecciosas en las que existe infección activa en cualquier sitio del cuerpo, tal como meningitis y salpingitis; complicación de infecciones que incluyen el choque séptico, la coagulación intravascular diseminada, y/o el síndrome de distrés respiratoria en adultos; la inflamación aguda o crónica debida a antígenos, anticuerpos y/o deposición de complementos; estados inflamatorios que incluyen la artristis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarrditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesiones por reperfusión y vasculitis. Las enfermedades inmunobásicas que pueden responder a los inhibidores de transformación y liberación de la IL-1 de la fórmula I, incluyen, pero sin estar limitados a ellos, los estados que implican células T y/o macrófagos tales como hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injertos, y enfermedad del huésped frente al injerto, las enfermedades auto-inmunes incluyen la diabetes mellitus del tipo 1 y la esclerosis múltiple. Igualmente, los inhibidores de la transformación y la inhibición de la IL-1 de la fórmula I puede ser útiles en el tratamiento de huesos y resorción de cartílagos, así como en enfermedades que dan como resultado una deposición excesiva de matriz extracelular. Dichas enfermedades incluyen enfermedades periodonatas, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis sistémica y formación queloide. Igualmente, los inhibidores de la transformación y liberación de la IL-1 de la fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento de ciertos tumores que producen la IL-1 como un factor de crecimiento autocrino y en la prevención de la caquexia asociada con ciertos tumores. Igualmente, los inhibidores de la transformación y liberación de la IL-1 de la fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neuronales con un componente inflamatorio, incluyendo, pero sin estar limitadas a ellas, la enfermedad de Alzheimer, la depresión y la lesión por percusión. Los inhibidores de la transformación y liberación de la IL-1 pueden ser, igualmente, útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, en las cuales, el reclutamiento de monocitos dentro del espacio subendotelial juega un papel, tal como el desarrollo de placas ateroescleróticas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula: o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en la que: R1 es (C-?-C6) alquilo opcionalmente substituido por (C-?-C6) alquilamino, (C-?-C6) alquiltio, (C?-C6)alcoxi, trifluorometilo, (C6-C?0) arilo, (C5-C9)heteroarilo, (C6-C10) arilamino, (C6-C?0) ariltio, (C6-C-?0) ariloxi, (C5-C9) heteroarilamino, (C5-C9) heteroariltio, (C5-C9) heteroariloxi, (Cß-C-io) aril (C6-C?o)-arilo (C3-C6) cicloalquilo, hidroxi (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alquil (hidroximetileno), piperacinilo, (Cß-C-io) aril (CrC6) alcoxi, (C5-C9) heteroaril (C?-C6) alcoxi, (CrC6) acilamino, (C-?-C6) aciltio, (CrC6) aciloxi, (C-?-C6) alquilsulfinilo, (C6-C10) arilsulfinilo, (C?-C6) alquilsulfonilo, (C6-C-?o) arilsulfonilo, amino, (C?-C6) alquilamino o ((C-i-Cß) alquil)2 amino; o R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente un grupo de la fórmula: II en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles opcionales; n es 0, 1 , 2 ó 3; A, B, D, E y G son cada uno de ellos independientemente, oxígeno, azufre, nitrógeno o CR5R6, en la que R5 y Rd están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, (C -C6) alquilo opcionalmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre (d-Cß) alquilamino, (CrC6) alquiltio, (C?-C6) alcoxi, hidroxi, ciano, perfluoro (C?-C6)alquilo, (C6-C10?0) arilo, (C5-C9) heteroarilo, (C6-C?0) arilamino, (C6-C?o) ariltio, (Ce-Cío) ariloxi en el que el grupo arilo está opcionalmente substituido por (C -C6) alcoxi, (C?-C6) acilo, carboxi, hidroxi o halo; (C5-C9) heteroarilamino, (C5-C9) heteroariltio, (C5-C9) heteroariloxi, (C6-C?0) aril (Cedo) arilo, (C3-C6) cicloalquilo, hidroxi, píperacinilo, (Ce-C o) aril (C -CT) alcoxi, (C5-C9) heteroaril (C -C6) alcoxi, (Ci-Ce) acilamino, (Ci-Cß) aciltio, (Ci-Cß) aciloxi, (C?-C6) alquilsulfinilo, (C6-C?o) arilsulfinilo, (Ci-Cß) alquilsulfonilo, (Cedo) arilsulfonilo, amino (Ci-Cß) alquilamino o ((Ci-Cß) alquil)2amino; halo, ciano, amino, hidroxí, perfluoro (C?-C6) alquilo, perfluoro (C?-C6) alcoxi, (C2-Ce) alquenilo, carboxi (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, (C?-C6) alquilamino, ((C1-Cß) alquil)2amino, (d-C6) alquilsulfonilamido, (C?-C6) alquilsulfinilo, aminosulfonilo, (C -Cß) alquilaminosulfonilo, ((C?-C6) alquil2)aminosulfonilo, (C?-C6) alquiltio, (d-Cß) alcoxi, perfluoro (d-C6) alquilo, (C6-C?o) arilo, (C5-C9) heteroarilo, (C6-C?0) arilamino, (Ce-Cío) ariltio, (Ce-Cío) aril (C?-C6) alcoxi, (C5-Cg) heteroarilamino, (C5-C9) heteroariltilo, (C5-C9) heteroariloxi, (C3-Ce) cicloalquilo, (C?-C6) alquil (hidroximetileno), piperidilo, piridinilo, tienilo, furanilo, (d-C6) alquilpiperidilo, (C?-C6) acilamino, (CI-CT) aciltio, (CI-CT) aciloxi, R7(C?-Ce) alquilo en el que R7 es (CI-CT) acilpiperacino, (Ce-Cío) arilpiperacino, (C5-C9) heteroarilpiperacino, (d-Cß) alquilpiperacino, (Ce-Cío) aril (Ci-Cß) alquilpiperacino, (C5-C9) heteroaril (d-Cß) alquilpiperacino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, (d-C6) alquilpiperidilo (Ce-Cío) arilpiperidilo, (C5-C9) heteroarilpiperidilo, (d-C6) alquilpiperidil (C Cß) alquilo, (C6-C?0) arilpiperidil (C?-C6) alquilo, (C5-C9) heteroarilpiperidil (d-Cß) alquilo o (C?-C6) acilpiperidilo; o un grupo de la fórmula: en la que: s es 0 a 6; t es 0 ó 1 ; X es oxígeno o NR8 en el R8 es hidrógeno, (C?-C6) alquilo o (C3-C7) cicloalquil (d-Ce) alquilo; Y es hidrógeno, hidroxi, (C?-C6) alquilo, opcionalmente substituido por halo, hidróxi o ciano; (d-Cß) alcoxi, ciano, (C2-C6) alquinilo, (C6-C?0) arilo en el que el grupo arilo está opcionalmente substituido por halo, hidroxi, carboxi, (C?-C6) alquilo, (d-Cß) alcoxi; perfluoro (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alcoxi (C?-C6) alquilo o NR9R10 en el que R9 y R10 están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre el grupo formado por hidrógeno, (d-C6) alquilo opcionalmente substituido por (d-C6) alquilpiperidilo, (C6-do) arilpiperidilo (C5-C9) heteroarilpiperidilo, (C6-C?0) arilo, (C5-C9) heteroarilo o (C3-C6)cicloalquilo; piperidilo, (Ci-Cß) alquilpiperidilo, (C6-C?0) arilpiperidilo, (C5-C9) heteroarilpi- Peridilo, (C?-C6) acilpiperidilo, (C6-C?0) arilo, (C5-C9) heteroarilo, (C3-C6) cicloalquilo, R11 (C2-C6) alquilo, (C1-C5) alquil (CHR11) (d-C6) alquilo en el que R11 es hidroxi, (C?-C6) aciloxi, (C?-C6) alcoxi, piperacino, (C?-C6) acilamino, (CrC6) alquiltio, (C6-C?o) ariltio, (C6-C?0) alquilsulfinilo, (C6-C?0) arilsulfinilo, (C?-C6) alquilsulfoxilo, (C6-C?0) arilsulfoxilo, amino, (C?-C6) alquilamino, ((Cr C6) alquil)2amino, (C?-C6) acilpiperacino, (C?-C6) alquilpiperacino, (C6-C?0) aril (C?-C6) alquilpiperacino, (C5-C9) heteroaril (d-C6) alquiipiperacino, morfolino, tiomorfolino, píperidíno o pirrolidino; R 2 (C?-C6) alquilo, (C1-C5) alquil (CHR12) (C -C6) alquilo en el que R12 es piperidilo o (d-C6) alquilpiperidilo; y CH (R13) COR14 en el que R14 es tal como se define más adelante y R13 es hidrógeno, (d-C6) alquilo, (Ce-Cío) aril (C?-C6) alquilo, (C5-C9) heteroaril (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alquiltio (d-C6) alquilo, (C6-C?0) ariltio (d-C6) alquilo, (d-C6) alquilsulfinil (C?-C6) alquilo, (C6-C?0) arilsulfinil (C?-C6) alquilo, (d-C6) alquílsulfonil (C?-C6) alquilo, (C6-C?0) arilsulfonil (C?-C6) alquilo, hídroxi (C?-C6) alquilo, amino (C?-C6) alquilo, (C?-C6) alquilamino (C?-C6) alquilo, ((C?-C6) alquilamino)2 (d-C6) alquilo, R15R16NCO (C?-C6) alquilo o R15OCO (C?-C6) alquilo en la R 5 y R16 están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre el grupo formado por hidrógeno, (d-C6) alquilo, (Ce-Cío) aril (C?-C6) alquilo y (C5-C9) heteroaril (d-C6) alquilo; y R14 es R17O o R17R18N en el que R17 y R18 están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre el grupo formado por hidrógeno, (d-C?) alquilo, (Ce-C o) aril (Ci-Cß) alquilo y (C5-C9) heteroaril (d-C6) alquilo; O un grupo de fórmula: en la que: u es 0, 1 ó 2; R19 es hidrógeno, (d-C6) alquilo o perfluoro (CI-CT) alquilo; R20 es hidrógeno, (d-Cß) alquilo, (Ci-Cß) carboxialquilo o (C6-C 0) aril (d-Cß) alquilo; o un grupo de la fórmula: en ia que: a es 0, 1 ó 2; b es O, ó 1 ; c es 1 , 2 ó 3; * d es 0 ó 1 ; e es 0, 1 , ó 2; J y L son cada uno de ellos independientemente oxígeno o azufre; R21 es hidrógeno, hidroxi, fluoro, (d-C6) alquilo, (d-Cß) alcoxi, halo (Ci-Cß) alquilo, amino, (d-Cß) acilamino o NR26R27 están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, (d-C6) alquilo o (C6-do) arilo; y R22 es hidrógeno, (d-C6) alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, halo, (d-Cß) alquiltio, (C?-C6) alquilsulfinilo o (C Cß) alquilsulfonilo; o cuando n es 1 y B y D son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos para formar un grupo de la fórmula: en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles opcionales; m es 0 ó 1 ; y T, U, V y W son cada uno de ellos independientemente oxígeno, azufre, CO, nitrógeno o CR5R6 en el que R5 y R6 son tal como se ha definido anteriormente; o cuando A y B, o cuando n es 1 y B y D, o D y E, o E y G, son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos para formar un grupo (C5-C6) cicloalquilo opcionalmente substituido por hidroxi o un grupo benzo; o cuando n es 1 y D y E son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos para formar un grupo de la fórmula: en la que la línea de trazos representa un enlace doble opcional; R23 es hidrógeno, (C?-C6) alquilo, halo, amino o (C?-C6) alcoxi; J es C o SO; K es oxígeno, NR24 en el que R24 es hidróxi, (Ci-Cß) alcoxi o (Cedo) aril (Ci-Ce) alcoxi; o hidroxi; o R25SO2 en el que R25 se define tal como anteriormente para R1 o (C3-C7) cicloalquilamino; y con la condición de que los grupos de la fórmulas II y VI no pueden tener dos oxígenos, dos azufres o un oxígeno y un azufre definidos en posiciones adyacentes; con la condición de que R2 debe ser aromático; con la condición de que cuando o bien a ó e es 0, en otro deber ser 1 ; con la condición de que cuando b y d son 1 , la suma de a, c y e no puede ser 6 ó 7; y con la condición de que cuando A, B, D, E, G, T, U, V y W representan un carbono sp2, no existe R6. El término "alquilo", tal como aquí se usa, a menos de que indique lo contrario, incluye radicales hidrocarburados monovalentes saturados conteniendo partes lineales, ramificadas o cíclicas o combinaciones de las mismas. El término "alcoxi", tal como aquí se usa, incluye grupos O-alquilo, en los que el "alquilo" es tal como se ha definido anteriormente. El término "arilo", tal como aquí se usa, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico derivado a partir de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo, opcionalmente substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el cuerpo formado por fluoro, cloro, trifluorometilo, (C?-C6) alcoxi, (Ce-Cío) ariloxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y (d-C6) alquilo. El término "heteroarilo" tal como aquí se usa, a menos que se Indique lo contrario, incluye un radical orgánico derivado a partir de un compuesto heterocíclico aromático mediante loa eliminación de un hidrógeno, tal como piridilo, furilo, piroílo, tienilo, isotiazoliio, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, piracinilo, pirmidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados entre el grupo formado por fluoro, cloro, trifluorometilo, (Ci-Cß) alcoxi, (Ce-Cío) ariloxi, trifluorometoxi, d-fluorometoxi y (Ci-Ce) alquilo. El término "acilo", tal como aquí se usa, a menos de que se indique lo contrario, incluye un radical de la fórmula general RCO, en la que R es alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo o arilalquiloxi y los términos "alquilo" o "arilo" son tal como se han definido anteriormente. El término "aciloxi", tal como aquí se usa, incluye grupo O-acilo en los que el "acilo" es tal como se ha definido anteriormente. Los compuestos preferidos de la fórmula I, incluyendo aquellos en los que R1 es un grupo de la fórmula: en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles; n es 0 ó 1 ; A es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; B y E son ambos independientemente CR5, en el que R5 es hidrógeno, ciano, halo, (C -CT) alquilo opcionalmente substituido por uno o dos hidroxi; (C3-C7) cicloalquilaminosulfonilo, (Ci-Cß) alquilaminosulfonilo, o un grupo de la fórmula: en la que: s es 0; t es 0; y Y es hidrógeno, (d-Cß) alquilo, opcionalmente substituido por halo; o (C -C6) alcoxi (d-C6) alquilo; o un grupo de la fórmula: en la que: a es O ó 1 ; b es O ó 1 ; c es 1 ó 2; d es O ó 1 ; e es O ó 1 ; J y L son cada uno de ellos independientemente oxígeno o azufre; R21 es hidrógeno, hidroxi o (C?-C6) alquilo, opcionalmente sustituido por halo; y R22 es hidrógeno o (Ci-Cß) alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, halo, (d-Cß) alquiltio, (d-C6) alquilsulfinilo o (d-C6) alquilsulfonilo; o un grupo de la fórmula: en la que: u es 0 ó 1 ; R19 es (C Cß) alquilo o trifluorometilo; y R20 es hidrógeno; D es CR5, en el que R5 es hidrógeno, (CrC6) alquilo o halo; G es CR5, en el que R5 es oxígeno, azufre o CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; o cuando n es 1 y B y D son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos para formar un grupo de la fórmula: en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles; m es 0; T es oxígeno, nitrógeno o CR5, en el que R5 es hidrógeno; U es CO o CR5, en el que R5 es hidrógeno; y W es nitrógeno o CR5, en el R5 es hidrógeno; o cuando es 1 y D y E son ambosCR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos aydacentes a los cuales están unidos para formar un grupo de la fórmula: en la que la línea de trazos representa un enlace doble opcional; R23 es hidrógeno o (C1-C6) alquilo; J es C o SO; K es oxígeno, NR24, en el que R24 es hidroxi; o hidroxi. Otros compuestos preferidos de la Fórmula I incluyen aquellos en los que R2 es un grupo de la Fórmula: en la que las líneas de trazos representan enlace dobles opcionales; n es 1 , A es CR5, en el que R5 es halo o (C -C6) alquilo; B es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; D es CR5, en el que R5 es hidrógeno, halo ciano, o un grupo de la Fórmula: en la que: s es 0; t es 0; y Y es NH2; E es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; y G es CR5, en el que R5 es halo o (C1-C6) alquilo; o cuando A y B, o E y G, son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos para formar un grupo (C5-C6) alquilo. Otros compuestos preferidos de la Fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es un grupo de la Fórmula; en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles; n es 0 ó 1 ; A es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; B y E son ambos independientemente CR5, en el que R5 es hidrógeno, ciano, halo, (Ci-Cß) alquilo opcionalmente sustituido por uno o dos hidroxi; (C3-C ) cicloalquilamino-sulfonilo, (C?-C6) alquilaminosulfonilo, o un grupo de la Fórmula: en la que: s es 0; t es 0; y Y es hidrógeno, (d-C6) alquilo opcionalmente substituido por halo; o (C?-C6) alcoxi (d-Cß) alquilo; O un grupo de la Fórmula: en ia que: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; c es 1 ó 2; d es O ó 1 ; e es O ó 1 ; J y L son cada uno de ellos independientemente oxígeno o azufre; R21 es hidrógeno, hidroxí o (C?-C6) aluilo opcionalmente sustituido por halo; y R22 es hidrógeno o (d-C6) alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, halo, (d-Cß) alquiltio, (C?-C6) alquilsulfinilo o (d-Cß) alquilsulfonilo; o un grupo de la Fórmula: en el que: u es 0 ó 1 , R19 es (C?-C6) alquilo o trifluorometilo; y R20 es hidrógeno; D es CR5, en el que R5 es hidrógeno, (C?-C6) alquilo o halo; G es CR5, en el que R5 es oxígeno, azufre o CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; o cuando n es 1 y B y D son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos para formar un grupo de la Fórmula: en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles opcionales; m es O; T es oxígeno, nitrógeno o CR5, en el que R5 es hidrógeno; U es CO o CR5, en el que R5 es hidrógeno; y W es nitrógeno o CR5, en el que R5 es hidrógeno; o cuando n es 1 y D y E, son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos para formar un grupo de la Fórmula: vp en la que la línea de trazos representa un enlace doble opcional; R23 es hidrógeno o (d-Cß) alquilo; J es C o SO; K es oxígeno, NR24 en el que R24 es hidroxi; o hidroxi; y R2 es un grupo de la Fórmula: en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles opcionales; n en 1 ; A es CR5, en el que R5 es halo o (C?-C6) alquilo; B es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; D es CR5, en el que R5 es hidrógeno, halo, ciano o un grupo de la Fórmula: en la que: s es 0; t es 0; y Y es NH2; E es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; y G es CR5, en el que R5 es halo o (d-C6) alquilo; 0 cuando A y B, o E y G, son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos adyacentes con los cuales están unidos para formar un grupo (CS-CT) cicloalquilo. Los compuestos preferidos específicos de la Fórmula I incluyen los siguientes: 1 -(4-cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-[3-(1 -hidroxi-1 -metiletil) benncenosulfoniljurea; 1 -(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)furan-2-sulfonil]urea; 1 -(1 ,2,3,5,6, 7-hexahidro-4-aza-s-indacen-8-il)-3-[4-(1 -hidroxi- 1 -metil-etil)furan-2-sulfonil]urea; 1 -(1 ,2,3,5,6J-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1 -hidroxi- 1 -metil-etil)tiofeno-2-sulfonil]urea; 1 -(4-[1 ,3]dioxalan-2-il-furan-2-sulfonil)-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea; 1 -(2,6-diisopropilfenil)3-[4-(1 -hidroxi- 1 -metil-etil)furan-2-sulfoniljurea; 1 -(2,6-diisopropilfeniI)-3-[4-(1 -hidroxi- 1 -metil-etil)tiofeno-2-sulfoniljurea; 1 -(4-acetil-tiofeno-2-sulfonil)- 3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-¡l)urea; 1 -(1 H-benzoimidazol-5-sulfonil)-3-(1 ,2,3,5,6,7-haxahidro-s- ¡ndacen-4-il)urea; 1 -(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)tiofeno-2-sulfonil]urea; 1-(8-cloro-1 ,2,3,5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidrox¡-1-metil-etil)furan-2-sulfonil]urea; 1-(4-acetil-furan-2-sulfonil)-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexanidro-s-indacen-4-il)urea; 1-(8-fluor-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-íl)-3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)furan-2-sulfonil]urea; 1-(4-flúor-2,6-diisopropil-fenil)-3-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)bencenosulfonil]urea; 1 -(6-flúor-1 H-benzoimidazol-5-sulfonil)-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea; 1-(4-cloro-2,6-diisopropíl-fenil)-3-(1 H-indol-6-sulfonil)urea; 1 -(4-cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-(5-flúor-1 H-indol-6-sulfonil)urea; 1-[1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-u-il)-3-(1 H-indol-6-sulfonil)urea; 1 -(5-flúor-1 H-indol-6-sulfonil)-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-5-indacen- 4-¡l)urea; 1-[4-cloro-2,6-diisopropiI-fenil]-3-[2-flúor-5-(2-metil-(1 ,3)dioxolan-2-il)bencenosulfonil]urea; 3-[3-[4-cloro-2,6-diisopropil-fenil]ureídosulfonil]-N-metil-bencenosulfonamida; 1 -[2-flúor-5-(2-metil-(1 ,3)dioxolan-2-il)benceno-sulfonil]-3-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-indacen-4-il)urea; y 3-[3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)ureidosulfonil]-N-metil-bencenosulfonamida. Igualmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la meningitis y salpingitis, el choque séptico la coagulación intravascular diseminada, y/o el síndrome de distrés respiratoria en adultos, la inflamación aguda o crónica, artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritris, hapatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesiones por reperfusión, vasculitis, hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injertos, y enfermedad del huésped frente al injerto, enfermedades auto-inmunes que incluyen la diabetes mellitus del Tipo 1 y la esclerosis múltiple, enfermedades periodonatas, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis sistémica, formación queloide, tumores que producen la IL-1 como un factor de crecimiento autocrino, caquexia, enfermedad de Alzheimer, lesión por percusión, depresión, ateroesclerosis (incluyendo la cardiomiopatía, miocarditis e insuficiencia cardíaca) y osteoporosis en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración de una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, eficaz en dichos tratamientos o inhibición y un vehículo aceptable farmacéuticamente. Igualmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un estado seleccionado entre el grupo de la meningitis y salpingitis, choque séptico, coagulación intravascular diseminada, y/o síndrome de distrés respiratorio en adultos, inflamación aguda o crónica, artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesiones por reperfusión, vasculitis, hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injertos, y enfermedad del huésped frente al injerto, enfermedades auto-inmunes que incluyen la diabetes mellitus del Tipo 1 y la esclerosis múltiple, enfermedades periodonatas, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis sistémica, formación queloide, tumores que producen la IL-1 como un factor de crecimiento autocrino, caquexia, enfermedad de Alzheimer, lesión por percusión, depresión, ateroesclerosis (incluyendo la cardiomiopatía, miocarditis e insuficiencia cardíaca) y osteoporosis en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, eficaz en el tratamiento de dicho estado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes esquemas de reacción ¡lustran la preparación de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, n A, B, D, E y G en los esquemas de reacción y en la exposición que sigue, son tal como se han definido anteriormente.

PREPARACIÓN A XII XI PREPARACIÓN B XIV XIII PREPARACIÓN C XVI XV PREPARACIÓN D XVIII XVII ESQUEMA 1 VIII En la reacción 1 de la preparación A, el compuesto de la fórmula XII se convirtió en el compuesto isocianato correspondiente de la fórmula XI medíante la reacción de XII con trifosgeno en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropíletilamína o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno, y un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, benceno o cloruro de metileno. La mezcla se agitó y calentó a reflujo durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. En la reacción 1 de la preparación B, el compuesto de la fórmula XIV se convirtió en el compuesto sulfonamida correspondiente de la fórmula XIII mediante la adición de un alquil-litio, tal como n-butil-, sec-butil- o terc-butil-litio, a una solución agitada de XIV en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente -70°C hasta aproximadamente -85°C, preferiblemente aproximadamente — 78°C. Después de aproximadamente 15 minutos, se agregó dióxido de azufre líquido a la mezcla de reacción así formada, se agitó aproximadamente a -78°C durante 5 minutos y, a continuación, se calentó a temperatura ambiente durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. A continuación, la mezcla (a) se concentró en vacío, y se trató o bien con un reactivo de coloración, tal como N-clorosuccinimida en un disolvente polar; tal como cloruro de metileno, seguido de tratamiento con amoníaco gaseoso o acuoso, o bien (b) se trató con ácido hidroxilamino o sulfónico en agua en presencia de un tampón, tal como acetato sódico. En la reacción 1 de la preparación C, el compuesto de la fórmula XVI se convirtió en el compuesto sulfonamida correspondiente de la fórmula XV mediante la adición de una solución de nitrato sódico en agua a una solución agitada de XVI en una mezcla de ácido acético y ácido clorhídrico. A continuación, se agregó ácido acético saturado con dióxido de azufre gaseoso seguido de cloruro cuproso. La mezcla de reacción así formada se agitó a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 10°C, preferiblemente aproximadamente 0°C, durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. A continuación, el cloruro de sulfonilo resultante se trató con amoníaco gaseoso o acuoso burbujeado a través de una solución del cloruro de sulfonilo en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno o éter. En la reacción 1 de la preparación D, el compuesto de la fórmula XVIII se convirtió en el compuesto sulfonamida correspondiente de la fórmula XVII mediante la reacción de XVIII con ácido clorosulfónico en un disolvente aprótico polar, tal como cloroformo a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 10°C, preferiblemente aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción así formada se calentó aproximadamente a 60°C. Después de un período de un tiempo comprendido entre aproximadamente 1.5 horas hasta aproximadamente 2.5 horas, preferiblemente 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió una vez más nuevamente hasta una temperatura aproximadamente de 0°C y se vertió sobre hielo. A continuación, el cloruro de sulfonilo resultante se trató con amoníaco gaseoso o acuoso burbujeado a través de una solución del cloruro de sulfonilo en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno o éter. En la reacción 1 del esquema 1 , el compuesto isocianato de la fórmula X y el compuesto sulfonamida de la fórmula IX se convirtieron en el compuesto de sulfonil urea correspondiente de la fórmula Vil mediante la reacción de IX y X en presencia de una base, tal como hidruro sódico, hidróxído sódico, trietilamina o 1 , 8-diazabiciclo [5. 4. 0] un-dec-7-eno, y un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, acetona o dimetilformamida. La mezcla de reacción así formada se calentó a reflujo durante un período de tiempo comprendido entre aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 14 horas, preferiblemente 12 horas.

INHIBICIÓN DE LA LIBERACIÓN INDUCIDA POR ATP DE IL-1 B Se purificaron células mononucleares procedentes de 100 ml de sangre aislada usando LSM (Organon Teknika). La sangre heparinizada (a cada jeringa de 50 ml se agregaron 1.5 ml de 1000 unidades/ml de heparina para inyectina de Apotheconis) se diluyó con 20 ml de medio (RMI 1640, FBS al 5%, penicilina/estreptomicina al 1%, HEPES 25 mM, pH 7.3). Treinta ml de la sangre diluida se dispusieron en capa sobre 15 ml de LSM (Organon Teknika) en un tubo de centrífuga del polipropileno cónico de 50 ml. Los tubos se centrifugaron a 1200 rpm durante 30 minutos en una centrífuga Sorvall de sobremesa a temperatura ambiente. Las células mononucleares localizadas en la interfase del plasma y LSM, se separaron, se diluyeron con medio con el fin de lograr un volumen final de 50 ml, y se recogieron mediante centrifugación tal como se ha indicado anteriormente. El sobrenadante se descartó y el sedimento de células se lavó 2 veces con 50 ml de medio. Antes del segundo lavado, se extrajeron 10 µl de muestra de las células suspendidas para recuento; en base a este recuento, las células lavadas se diluyeron con el medio hasta una concentración final de 2.0 x 106 células/ml. A cada cavidad de placas de 96 cavidades se agregó 0.1 ml de la suspensión de células. Los monocitos se dejaron adherir durante 2 horas y, a continuación, las células no adherentes se eliminaron mediante aspiración y las células unidades se lavaron dos veces con 100 µl de medio. A cada cavidad se agregaron 100 µl de medio, y las células se incubaron durante una noche a 37°C en un incubadora de dióxido de carbono al 5%. Al día siguiente, a cada cavidad se agregaron 25 µl de 50 mg/ml de LPS (en medio) y las células se activaron durante 2 horas a 37°C. Los agentes de ensayo se diluyeron con dimetil sulfóxido hasta una concentración final de 10 mM. A partir de esta solución madre, los compuestos se diluyeron, primeramente, 1 :50 [5 µl de solución madre 10 mM + 245 µl de Medio Chase (RPMI 1640, HEPES 25 mM, pH 6.9, FBS al 1 %, penicilina/estreptomicina al 1%, 10 ng/ml de LPS y bicarbonato sódico 50 mM]. Se preparó una segunda dilución mediante la dilución de 10 µl del agente de ensayo 200 µM a 90 µl de Medio Chase, proporcionando una concentración final del agente de ensayo 20 µM, en este punto, la concentración del dímetil sulfóxido era del 0.2%. Los monocitos activados con LPS, se lavaron, una vez, con 100 µl de Medio Chase y, a continuación, se agregaron a cada cavidad 100 µl de Medio Chase (contenido dimetil sulfóxido al 0.2%). A las cavidades apropiadas, se agregaron 0.01 1 ml de las soluciones del agente de ensayo 20 µM, y los monocitos se incubaron durante 30 minutos a 37°C. En este punto, se introdujo ATP 2 mM mediante la adición de 12 µl de una solución madre 20 mM (previamente ajustada a pH 7.2 con hidróxido sódico) y las células se incubaron durante un período de tiempo adicional de 3 horas a 37°C. Las placas de 96 cavidades se centrifugaron durante 10 minutos a 2000 rpm en una centrífuga Sorvall de sobremesa con el fin de eliminar las células y los restos celulares. De cada sobrenadante se extrajo una parte alícuota de 90 µl y se transfirió a una placa de fondo redondo de 96 cavidades, y esta placa se centrifugó una segunda vez con el fin de asegurar que se habían eliminado todos los restos celulares. Treinta µl del sobrenadante resultante se agregaron a cada cavidad de una placa ELISA de IL-1 ß, la cual, contenía, igualmente, 70 µl de PBS y FBS al 1 %. La placa ELISA se incubó durante 1 noche a 4°C. La placa ELISA (R&D Systems) se manipuló siguiendo las instrucciones del juego.

Cálculo de datos y análisis : La proporción de inmunorreactividad de la IL-1 ß en las muestras de Medio Chase, se calculó de la forma siguiente: % control = (X-B) /) (TOT-B) x 100 en la que: X = OD a 450 nm de la cavidad del compuesto de ensayo.

B = OD a 450 mn de las cavidades de reactivo en blanco de la placa de ELISA. TOT = OD a 450 nm de las células que se trataron únicamente con sulfóxido de dimetilo al 0.2%. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes; en general, los compuestos eficaces terapéuticamente de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que varían desde aproximadamente 5.0% hasta aproximadamente 70% en peso. Para administración oral, pueden usarse comprimidos conteniendo diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, conjuntamente con diversos desintegrantes tales como almidón (y, preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, conjuntamente con aglomerantes para granulación tal como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatión y goma arábiga. Adicionalmente, son frecuentemente muy útiles para fines de compactación, los agentes de lubricación tales como estearato magnésico, lauril sulfato sódico y talco. Igualmente, pueden usarse composiciones sólidas de un tipo similar tales como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos relacionados con estas incluyen, igualmente, azúcar de leche o lactosa, así como polietileno glicoles de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si así se desea, agentes emulsificantes y/o de suspensión, así como, conjuntamente con diluyentes tales como agua, etanol, propileno glicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para administración parenteral (para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso) usualmente se prepara una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Pueden usarse soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención bien en aceite de sésamo o de cacahuete, o bien propileno giicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ajustarse y tamponarse adecuadamente, preferiblemente a un pH superior a 8, si es necesario, y, en primer lugar, hacer isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. La presente invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes, pero no esta limitada a los detalles de los mismos.

PREPRAR \CION A Cloruro de 3-terc-butilsulfamoii-bencenosulfonilo Una solución de 1.46 gramos (20 moles) de t-butilamina y 2.02 gramos (20 mmoles) de trietilamina en tetrahidrofurano, se agregó gota a gota, a una solución de 5.5. gramos (20 mmoles) de cloruro de 1 , 3-bencenodisulfonilo en tetrahidrofurano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó en vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyéndose con cloruro de metileno, proporcionado 3.86 gramos del compuesto del epígrafe en forma de un aceite.

PREPARACIÓN B Terc-buti I-amida metilamida del ácido benceno-1 , 3-disulfónico Cinco ml de una solución al 33% de metilamina en etanol se agregaron a una solución de 1.8 gramos (7 ml) de cloruro de 3-terc-butilsulfamoii-bencenosulfonilo en acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 2 horas. La capa de acetato de etilo se separó y se concentró en vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyéndose con metanol al 5% en diclorometano, proporcionando 1.32 gramos del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco.

PREPARACIÓN C Terc-butil-amida dimetilamida del ácido benceno-1 , 3-disulfónico Se dejó burbujear dimetilamina gaseosa durante 3 minutos dentro de una solución de 1 .8 gramos (7 ml) de cloruro de 3-terc-butilsulfamoil-bencenosulfonilo en acetato de etilo. Se agregó agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró en vacío, hasta un sólido, el cual se trituró con hexano/éter isopropílico, proporcionando 1.59 gramos del compuesto del epígrafe, p.fus. 100-102°C.

PREPARCJON D Amida terc-butil amida del ácido benceno-1 , 3-disulfónico Se agregaron 20 ml de hidróxido amónico concentrado a una solución de 1 gramo (3, 2 mmoles) de cloruro de 3-terc-butilsulfamoil-bencenosulfonil en acetato de etilo. Se agitó vigorosamente durante 8 horas. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato magnésico en vacío, proporcionando 320 mg del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco. P.fus. 151 -154°C.

PREPARACIÓN E Terc-butil-amida ciclopropilamida del ácido benceno-1 , 3-disulfónico Una mezcla de 5 ml de ciclopropilamina y 10 ml de agua se agregó a una solución de 1 gramos (3.9 mmoles) de 3-terc-butilsulfamoil-bencenosulfonilo en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró en vacío hasta un aceite, el cual, cristalizó en éter isopropílico, proporcionando 839 mg del compuesto del epígrafe en forma de un sólido.

PREPARACIÓN F Terc-butilamida ciclobutilamida del ácido benceno-1 , 3-disulfónico Usando un procedimiento similar al descrito en la preparación E, se agregaron 4 ml de ciclobutilamida a 1 gramos (3.9 mmoles) de cloruro de 3-terc-butilsulfamoil-bencenosulfoniio, proporcionando 813 mg del compuesto del epígrafe.

PREPARACIÓN G Amida metilamida del ácido benceno-1. 3-disulfónico Una solución de 1.3 gramos (4.3 mmoles) de terc-butilamida metilamida del ácido benceno-1 , 3-disulfónico en 15 ml de ácido trifluoroacético conteniendo 1 gota de anisol se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El ácido trifluoroacético se evaporó en vacío y el residuo se trituró con cloruro de metileno, proporcionando 330 mg del compuesto del epígrafe, p.fus.: 124-126°C. Los compuestos de los epígrafes de las preparaciones H-J se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito en la preparación G, usando el material de partida indicado.

PREPARACIÓN H Amida dimetilamida del ácido benceno-1,3-disu.fónico Terc-butil-amída dimetilamída del ácido benceno-1 ,3-disulfónico. P.fus: 166-167°C.

PREPARACIÓN I Amida ciclopropilamida del ácido benceno-1 ,3-disulfónico Terc-butil-amida ciclopropilamida del ácido benceno-1 ,3-disulfónico. P.fus: 120-121 °C.

PREPARACIÓN J Amida ciclobutilamida del ácido benceno-1 ,3-disulfónico Terc-butil-amida ciclobutilamida del ácido benceno-1 ,3-disulfónico. P.fus: 128-130°C.

PREPARACIÓN K 3-Metilsulfanil-bencenosulfonamida Una solución de n-butil-litio 1 ,6 M (12.5 ml, 20 mmoles) en hexano se agregó a una solución de m-bromotioanisol (4.06 gramos, 20 mmoles). La solución así formada se agitó a -78°C durante 3 horas. A continuación, se burbujeó dióxido de azufre dentro de la reacción hasta que se volvió acida. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 noche. Se agregó una solución de N-clorosuccinimida (2.4 gramos, 78 mmoles) en cloruro de metileno y después de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se evaporó en tetrahidrofurano. El residuo se suspendió en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se mezcló con hidróxido amónico concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa de cloruro de metileno se secó y se evaporó. El residuo se trituró con cloruro de metileno, proporcionando 1.5 gramos del compuesto del epígrafe. P.fus.: 126-127°C.

PREPARACIÓN L 3-Metanosulfinil-bencenosulfonamida Una mezcla de 3-metilsulfanil -bencenosulfonamida (406 mg, 2 mmoles) y N- clororsuccinimida (268 mg, 2 mmoles) en metanol, se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El metanol se evaporó y el residuo se suspendió con cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó, proporcionando 250 mg del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco.

PREPARACIÓN M 3-Metanosulfonil-bencenosulfonamida A una solución de 3-metilsulfanil-bencenosulfonamida (500 mg, 2.5 mmoles) en acetona, se agregó una solución acuosa de OXONER (3.2 gramos, 5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se evaporó a sequedad en vacío. El residuo se triruró con acetona y se filtró. El filtrado se evaporó, proporcionado 460 mg del compuesto del epígrafe.

PREPARACIÓN N 1 -(3-Bromofenil) ciclobutanol A una solución de 1 ,3-dibromobenceno (2.36 gramos, 10 mmoles) en tetrahidrofurano a -78°C, se agregó una solución 1.6 M de n-butil-litio (6.3 ml, 10 mmoles) en hexano y se agitó durante 4 horas. A continuación, se agregó en una sola porción ciclobutanona (700 mg, 10 mmoles). Después de agitación durante 2 horas a -78°C, la reacción se interrumpió con ácido clorhídrico 2 N. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó y se evaporó, proporcionando 2.5 gramos de producto bruto, el cual, se purificó sobre gel de sílice, eluyéndose con cloruro de metileno al 50% en hexano, proporcionando 1.5 gramos del compuesto del epígrafe.

PREPARACIÓN O 3-(1 -Hidroxiciclobutill) bencenosulfonamida Una solución de 1.6 M de n-butil-litio (8 ml, 12.8mmoles) en hexano se agregó una solución 1-(3-bromo-fenil) ciclobutanol (1.44 gramos, 6.4 mmoles) en tetrah id ro-fu rano a -78°C. Después de 30 minutos, la reacción se dejó calentar 0°C. Se burbujeó dióxido de azufre dentro de la mezcla de reacción y se agitó durante un período adicional de 30 minutos. El tetrahídrofurano se evaporó y se agregó una solución acuosa de acetato sódico (4.1 gramos, 50 mmoles) y ácido hidroxilaminosulfónico (1.85 gramos, 16 mmoles). Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y, a continuación, se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se evaporó.

El residuo se purificó sobre el gel de sílice con diclorometano/éter, proporcionando 70 mg del compuesto del epígrafe.

PREPARACIÓN P 1-(3-Bromofenil) ciclopentanol Usando un procedimiento similar al de la preparación N, a partir de 2.36 gramos de 1 ,3-dibromobenceno, 6.3 ml de n-butll-litio 1.6 M y 840 mg de ciclopentanona, se obtuvieron 1.56 gramos de 1-(3-bromofenil)en forma de ciclopentanol en forma de un aceite.

PREPARACIÓN Q 3-(1 -Hidroxiciclopentil) -6-bencenosulfonamida Usando un procedimiento similar al de la preparación O, a partir de 1.5 gramos de 1- (3-bromofenil) cilopentanol, 7.9 ml de n-butil-litio 1.6 M, 1.85 gramos de ácido hidroxilamino-O-sulfónico y 4.1 gramos de NaOAc, se obtuvieron 220 mg de 3- (1 -hidroxiciclopentil) bencenosulfonamida, en forma de un sólido de color blanco a partir de diclometano. P.fus.; 146-148°C.

PREPARACIÓN R 1-(3-Bromofenil) ciclohexanol Usando un procedimiento similar al de la preparación N, a partir de 20 gramos (85 mmoles de 1 ,3-dibromo-benceno, 53 ml de n-butil-litio 1.6 M en hexano y 8.3 gramos de ciciohexanona, se obtivieron 4.9 gramos de 1- (3-bromofenil) ciclohexanol en forma de un sólido de color blanco.

PREPARACIÓN S 3-(1 -Hidroxiciclohexil) bencenosulfonamida Se agregó una solución 1.6 M de n-butil-litio (12.35 ml, 19.8 mmoles) en hexano a una solución de 1- (3-bromofenil) ciclohexanol (2.4 gramos, 9.4 mmoles) en tetrahidrofurano a -78°C. La reacción se agitó durante 1 hora y, a continuación, se burbujeó dióxido de azufre dentro de la solución hasta que esta se volvió acida al mojar el papel de pH. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 12 horas. Se agregó N-clorosuccinimída (1.38 gramos, 10.3 mmoles), disuelta en diclorometano, y la reacción se agitó durante 2 horas. Se evaporó el tetrahidrofurano y el residuo se suspendió con cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó hasta 2.1 gramos de cloruro de 3- (1-hidroxiciclohexil) bencenosulfonilo en forma de un aceite de color pardo. Este se disolvió en cloruro de metileno y se agregó, gota a gota, a 20 ml de amoníaco líquido. El amoníaco se dejó evaporar y se residuo se purificó sobre gel de sílice con diclorometano/metanol, proporcionando 250 mg del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco. Los compuestos de los epígrafes de las preparaciones T-V se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito en la preparación K, usando el material de partida indicado.

PREPARACIÓN T 3-(2-Metil- M .31d¡oxolan-2-il)bencenosulfonamida 2-(3-Bromofenil) -2- metil - [1 ,3] dioxolano. P.fus.: 96-98°C.

PREPARACIÓN U 3 - ri .31Dioxolan-2-il bencenosulfonamida 2-(3-Bromofenil) - [1 ,3] dioxolano. P.fus.: 55-58°C.

PREPARACIÓN V 2-Fluoruro-5-(2-metil-ri ,31-d¡oxolan-2-il) bencenosulfonamida 2-[3-Bromo-4-fluorofenil] -2- metil - [1 ,3] dioxolano. P.fus.: 149- 150°C.

PREPARACIÓN W (2- r4-Bromo-2-n¡trofen¡p vinil ) dimetil amina Una solución de 27 gramos (0.125 moles) de 4-bromo-1-metil-2-nitrobenceno y 1 ml (0.31 moles) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal en 120 ml de DMF, se calentó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriamiento, la reacción se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. A continuación, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, proporcionando 36 gramos del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color púrpura.

PREPARACIÓN X (2- r4-Bromo-2-nitrofenin etilideno ) hidracida del ácido acético i Una solución de 36 gramos de(2- [4-bromo-2-nitrofenil] vinil) dimetilamina bruta en 75 ml de dimetilformamida se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de 26 gramos de clorohidrato de semicarbacida en 200 ml de agua. A continuación, se agregaron 20 ml de ácido clorhídrico concentrado.

La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente.

Se filtró un precipitado de color tostado, se lavó con agua y se secó.

PREPARACIÓN Y 6-bromo-1 H-indol Una solución de 375 gramos de heptahidrato de sulfato de hierro (II) en 700 ml de agua se agregó a una suspensión de 35 gramos de (2- [4-bromo-2-nitrofenil] etilideno) hidracida del ácido acético bruto en 300 ml de hidróxido amónico concentrado. La mezcla agitada mecánicamente se calentó a reflujo durante 4 horas y, a continuación, se enfrió y filtró. El precipitado se trituró varias veces con acetato de etilo caliente. Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron y evaporaron, proporcionando 18 gramos del compuesto del epígrafe.

PREPARACIÓN Z Amida del ácido 1 H-indol-6-sulfónico A una suspensión de 3.5 gramos (0.03 moles) de KH al 35% en aceite mineral en éter a 0°C, se agregó, gota a gota, una solución de 6.0 gramos (0.03 moles) de 6-bromo-1 H-indol. Después de agitación durante 1 hora, la solución de color amarillo claro se enfrió a -78°C. Se agregaron, gota a gota, 36.5 ml (0.06 moles) de una solución 1.7 m de t-butil-litio en pentano.

Después de agitación durante 1 hora a -78°C, se burbujeó SO2 (gas) dentro de la solución durante 5 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 noche. Se agregó, en una sola porción, una solución de 4.1 gramos (0.03 moles) de N-clorosuccinimida. Después de agitación durante 1 hora, la reacción se filtró para separar la succinimida y el filtrado se evaporó hasta un sólido de color amarillo. Este se disolvió en tetrahidrofurano y se agregó a 20 ml de amoníaco líquido. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó, proporcionando 1.4 gramos del compuesto del epígrafe.

PREPARACIÓN AA 5-Fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol Una solución de 6.8 gramos (0.05 moles) de 5-fluoro-1 H-indol en 50 ml de éter, se enfrió a 0°Cbajo nitrógeno. Se agregaron, gota a gota, 507 ml de una solución de 0.15 M de borohidruro en zinc en éter. La reacción se dejó agitando durante 48 horas. La reacción se interrumpió con ácido clorhidrico diluido. El pH se ajustó a 8.0 con hidróxido sódico diluido. La capa etérea se separó, se secó y se evaporó, proporcionando 7 gramos del compuesto del epígrafe.

PREPARACIÓN BB 1 -(5-Fluoro-2,3-dihidro-indolil) etonona Se agregó, gota a gota, cloruro de acetilo (3 ml) a una solución de 7 gramos de 5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol bruto y 3 ml de trietilamina en 100 ml de CH2CI2 a 0°C. Después de 2 horas, la reacción se diluyó con agua. La capa de cloruro de metileno se separó, se secó y se evaporó, proporcionado 7.3 gramos del producto bruto, el cual se purificó sobre gel de sílice, eluyéndose por hexano/acetato de etilo, proporcionando 3.3 gramos del compuesto del epígrafe.

PREPARACIÓN CC Amida del ácido 1 -acetil-5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico Se enfrió ácido clorosulfónico (35 ml) a 0°C bajo nitrógeno. Se agregaron, en porciones, 3 gramos (0.016 moles) de 1-(5-fluoro-2.3-dihidro-indolil) etanona. La reacción se calentó a 50°C durante 3 horas, se enfrió y se vertió sobre hielo. El precipitado de color blanco resultante se separó por filtración y se disolvió en cloruro de metileno. Se agregó una solución de hidróxido amónico concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron en vacío y se agregó ácido clorhídrico diluido. El precipitado se filtró y se lavó con agua, proporcionando 3.6 gramos del compuesto del epígrafe.

PREPARACIÓN DD Amida del ácido 5-fluoro-2.3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico Una mezcla de 3.6 gramos de amida del ácido 1 -acetil-5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico y 30 ml de hidróxido sódico 2N, se calentaron a 100°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y el pH se ajustó a 7.0 con ácido acético. El precipitado resultante se filtró, proporcionando 3.0 gramos del compuesto del epígrafe.

PREPARACIÓN EE Amida del ácido 5-fluoro-1 H-indol-6-sulfónico Una mezcla de 3 gramos de dióxido de manganeso y 3 gramos de amida del ácido 5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-indol-6-sulfónico en 30 ml de dioxano, se calentó a 50°C durante 1 noche. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó, proporcionando el producto bruto, el cuai, se purificó sobre gel de sílice, eluyéndose con cloruro de metileno/acetato de etilo, -proporcionando 1.1 gramos del compuesto del epígrafe. P. fus. 181-182°C.

PREPARACIÓN FF 2-(3-Bromofenil) propan-2-ol A una solución agitada de bromuro de metilmagnesio (60 ml de una solución de 3.0 M en éter dietílico) a 0°C, se agregó, gota a gota, una solución de 3-bromoacetofenona (29.8 g) en 75 ml de éter dietílico. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 0.5 horas y se vertió sobre agua. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con tres porciones de éter dietílico. Las capas etéreas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado y se concentraron, proporcionando 30.4 gramos del compuesto del epígrafe. RMN 1H d 7.72 (ar s, 1 ), 7.49 (d, 1 , J=7.8), 7.37 (d, 1 , J=7.9), 7.25 (dd, 1 , J=7.8, 7.9), 4.19 (s, 1 ), 1.50 (br s, 6).

PREPARACIÓN GG 2-(3-Aminosulfonilfenil)propan-2-ol A una solución agitada de 2-(3-bromofenil) propan-2-ol (30 gramos) en tetrahidrofurano (1.5 I) a -78°C, se agregó metil-litio (1 10 ml de una solución 1.4 M en éter dietílico). La solución se agitó a -78°C durante 15 minutos y, a continuación, se agregó butil-litio (61 ml de una solución 2.5 M en hexano). La solución se agitó durante 15 minutos a -78°C, en cuyo momento, se formó una suspensión. A esta suspensión se agregó dióxido de azufre licuado (aproximadamente 5 equivalentes) en una sola porción. La suspensión se agitó a -78°C durante 5 minutos y, a continuación, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante un período adicional de 2 horas. La mezcla se concentró en vacío, proporcionando un sólido de color amarillo, el cual, se recogió en agua (418 ml). A la solución acuosa se agregó acetato sódico (190 gramos) y ácido hidroxilamino-O-sulfónico (47.3 gramos) y la solución se agitó durante una noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía rápida (2:1 , acetato de etilo/hexano), proporcionó 27 gramos del compuesto del epígrafe, p. fus. 107.2-108.2°C.

PREPARACIÓN HH 4-Cloro-2,6-diisopropilanilina A una solución agitada de 2,6-diisopropilanilina (47 gramos) en dimetilformamida (886 ml) se agregó N-cloro-succinimida (37.3 gramos) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución de color rojo oscuro resultante se vertió sobre agua (12 I) y se extrajo con éter dietílico. Los extractos etéreos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron en vacío. El aceite de color rojo oscuro resultante se purificó mediante filtración a través del gel de sílice, eluyéndose con 6:1 de hexano/cloruro de metileno, proporcionando 32 gramos del compuesto del epígrafe. RMN 1H d 7.02 (s, 2), 3.71 (ar s, 2), 2.91 (qq, 2, J= 6.9 Hz), 1 .27 (d, 6, J=6.9 Hz), 1.27 (d, 6, J=6.9 Hz), PREPARACIÓN II 4-Cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato A una solución agitada de 4-cloro-2,6-disiopropilaniIina (32 gramos) y trietilamina (7.8 ml) en tetrahidrofurano (505 ml), se agregó trifosgeno (14.9 gramos). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas con agitación. A continuación, el tetrahidrofurano se eliminó en vacío y el aceite resultante se recogió en pentano y se filtró a través de gel de sílice, proporcionando 33.3 gramos del producto. RMN 1H d 7.18 (s, 2), 3.22 (qq, 2, J=7.1 Hz), 1.25 (d, 6, J=7.1 Hz), 1.25 (d, 6, J=7.1 Hz).

PREPARACIÓN JJ 2-r3-rrr(4-cloro-2.6-d¡isopropilfenilamino)amino1carbon¡l-1am¡nol sulfonillfenil] -propan-2-ol] A una solución agitada de 2- (3-amínosulfonilfenil) propan-2-ol (26.5 gramos) en tetrahidrofurano se agregó hidruro sódico (5.2 gramos de una dispersión al 60% en aceite mineral) en varias porciones. Una vez concluido el desprendimiento de hidrógeno, se agregó 4-cloro-2,6-disio-propilfenilisocianato (30.8 gramos) en una soia porción, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura y se concentró en vacío. La espuma resultante se disolvió en agua, se basificó con hidróxido sódico 1 N, se extrajo con dos porciones de 1 :1 de éter/hexano. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y el sólido de color blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Esto proporcionó 50 gramos de un sólido de color blanco, el cual, se recristalizó en de acetato de etilo/hexano húmedo, proporcionando el compuesto del epígrafe, p.fus. 160.5-162. 0°C.

PREPARACIÓN KK Cloruro de 5-nitroisoftaioílo A una solución agitada de ácido 5-nitroísoftálico (10 gramos) en cloruro de metileno (943 ml), se agregó cloruro de oxalilo (12.3 ml) y N, N-dímetilformamida (1 gota). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La eliminación del disolvente en vacío proporcionó 10.63 gramos del compuesto del epígrafe. RMN 1H d 9.17(s,2), 9.07(s,1 ).

PREPARACIÓN LL 3,5-Diacetilnitrobenceno Se agitaron virutas de magnesio (2.27 gramos) con etanol (12 ml) y tetracioruro de carbono (1 gota). Una vez completado el desprendimiento de hidrógeno, se agregó malonato de dimetilo (15,19 gramos) en éter dietílico (30 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo hasta que se consumió todo el magnesio. Se agregó cloruro de 5-nitroisoftaloílo (10 gramos) en tetrahidrofurano (29 ml) a la mezcla y el reflujo se continuó durante un período adicional de 16 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con ácido sulfúrico al 10%. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró en vacío. El residuo aceitoso se recogió en ácido acético (72 ml) y agua (14 ml) y se agregó ácido sulfúrico (4 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo vigoroso durante 12 horas y, a continuación, se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se neutralizó con hidróxido sódico 3 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío, proporcionando 7.54 gramos del compuesto del epígrafe. RMN 1H d 8.90 (s, 2), 8.86 (s, 1 ), 2J8 (s, 6).

PREPARACIÓN MM 3,5-Diacetilanilina A una solución agitada de dihidrato de cloruro de estaño (II) (32.87 gramos) en ácido clorhídrico concentrado (93 ml) a 50°C, se agregó 3.5-diacetilnitrobenceno (7.54 gramos) El calor se eliminó inmediatamente y se produjo una exotermia. La mezcla se agitó durante 5 minutos, se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó con solución de carbonato potásico saturado. La fase acuosa se extrajo con varias porciones de acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró en vacío, proporcionando 3.01 gramos del compuesto del epígrafe. RMN 1H d 7.77(s, 1 ), 7.48(s, 2), 5.16(br s, 2), 2.55(s, 6).

PREPARACIÓN NN 3, 5-DiacetH bencenosulfonamida A una solución agitada de 3,5-diacetilanilina (3.00 gramos) en una mezcla de ácido acético (17 ml) y ácido clorhídrico (5J ml), se agregó una solución de nitrato sódico (1.27 gramos) en 2.1 ml de agua. La solución se agitó durante 20 minutos. Catorce ml de ácido acético se saturaron con dióxido de azufre gaseoso, y esta mezcla se agregó a la reacción, seguido de cloruro cuproso (0.63 gramos). Se produjo una espumación significativa. La mezcla de reacción se agitó durante una hora, se diluyó con agua, y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua y se concentraron. El aceite resultante se recogió en éter dietílico, y se burbujeó amoníaco gaseoso a través de la solución. La suspensión resultante se filtró, y el sólido se recogió en acetona y se filtró con el fin de eliminar el cloruro amónico. La eliminación de la acetona en vacío proporcionó 1.48 gramos del compuesto del epígrafe., p. fus. 179.2- 180. 7°C.

PREPARACIÓN OO 1 -r3-f G G (4-Cloro-2,6-diisopropilfenilamino) carbonil] aminol-sulfonill -5- acetilfenill etan-1-ona El compuesto del epígrafe se preparó tal como se ha descrito en el Procedimiento AA a partir de 3,5-diacetilbencenosulfonamida (0.35 gramos), 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato (0.37 gramos) e hidruro sódico (0.06 gramos de una dispersión al 60% en aceite mineral), en tetrahidrofurano (4 ml). Esto proporcionó 0.28 gramos del compuesto del epígrafe, p.fus. 201.9-203. 4°C.

PREPARACIÓN PP 3-Cloro-1 -indan-5-il-propan-1 -ona A una solución agitada de indano (300 gramos) y cloruro de 3-cloropropionoílo (323 gramos) en cloruro de metileno ( 2 I ) a 0°C, se agregó cloruro de aluminio (376 gramos) a lo largo de un período de 3 horas. Una vez completada la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta que cesó el desprendimiento de cloruro de hidrógeno. La reacción se interrumpió vertiéndola sobre una mezcla de 3.5 kg de hielo y 700 ml de ácido clorhídrico concentrado. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas de cloruro de metileno combinadas se lavaron con agua, solución de bicarbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró en vacío. El residuo se recristalizó en hexano, proporcionando 282 gramos de un sólido de color amarillo, p. fus 63.5-65.1°C.

PREPARACIÓN QQ 3.5,6,7-Tetrahidro-2H-s-indacen-1 -ona Se agregó gota a gota ácido sulfúrico concentrado (550 ml), con agitación a lo largo de un período de 2 horas, a 137 gramos de 3-cloro-1-indan-5-il-propan-1-ona. La solución de color negro espesa resultante se calentó a 90°C hasta que cesó el desprendimiento de cloruro de hidrógeno (usualmente 1-4 horas). A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre 5 kg de hielo. La suspensión resultante se agitó durante una noche y se filtró. El sólido se lavó con agua hasta que el agua fluyó transparente a través del filtro. A continuación, el sólido de color tostado se secó en vacío y se recristalizó a partir de hexano, proporcionando 90 gramos del compuesto del epígrafe, p.fus. 72.4-74.8°C.

PREPARACIÓN RR 1 ,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indaceno Una mezcla de 3,5,6,7-tetrahidro-2H-s-indacen-1-ona (90 gramos), etanol (1 m), paladio al 10% sobre carbono (1-2 gramos) y ácido clorhídrico concentrado (50 ml), se hidrogenó sobre un agitador Parr a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un relleno de Celite. El relleno se lavó con 1 I de éter dietílico. El filtrado se diluyó con agua yl a fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con 1 I de éter, y los extractos etéreos combinados se lavaron con agua, y se saturaron con solución de bicarbonato sódico y salmuera. Los extractos etéreos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron en vacío. El sólido de color amarillo pálido resultante se recristalizó en metanol, proporcionando 61 gramos del compuesto del epígrafe en forma de cristales incoloros, p.fus. 56.6-58.5°C.

PREPARACIÓN SS 1 -(1 ,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)etanona A una solución agitada de 1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno (30 gramos) y cloruro de acetilo (14.2 ml) en 120 ml de benceno a 0°C, se agregó 30 gramos de cloruro de aluminio a lo largo de un período de 1 hora. El baño de enfriamiento se retiró y la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. A continuación, la mezcla de color rojo intenso se vertió sobre una mezcla de 270 gramos de hielo y 50 ml de ácido clorhídrico concentrado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron en vacío, proporcionando un sólido de color amarillo, el cual se recristalizó en hexano, proporcionando 34 gramos del compuesto del epígrafe, p.fus. 69.1-76.1 °C.

PREPARACIÓN TT Oxido de 1 -(1 ,2,3,5,6J-hexahidro-s-indacen-4-il)etanona Una mezcla de 1-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)etanona (33 gramos), etanol (250 ml), clorhidrato de hidroxilamina (58.5 gramos) y piridina (80 ml), se calentó a reflujo durante un período de 12 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. A continuación. El residuo se trató con 500 ml de agua y se extrajo con cloroformo-metanol. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró en vacío, proporcionando 32 gramos del compuesto del epígrafe en forma de una mezcla de los isómeros E y Z, p. Fus. 178.6-182.3°C.

PREPARACIÓN UU N-(1,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-il)acetamida Una mezcla de 1 -(1 , 2,3,5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)etanona oxima (85 gramos) en 270 ml de ácido trifluoroacético, se agregó, gota a gota, a una solución a reflujo agitada de 90 ml de ácido trifluoroacético a lo largo de un período de 1/2 horas. La solución de color púrpura resultante se mantuvo, a continuación, a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el ácido trifluoroacético se eliminó en vacío. El sólido de color oscuro se trituró con acetato de etilo/hexanos, proporcionando 85 gramos de un sólido de color gris, el cual, se usó sin purificación adicional, p.fus. 257.4-259.1 °C.

PREPARACIÓN W 1 , 2,3,5,6, 7-Hexahidro-s-indacen-4-il-amína Una suspensión de N-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)acetamida (1 10 gramos) en 1 1 ml de ácido sulfúrico al 25%, se trató con suficiente etanol como para obtener una solución (aprox. 11 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante un período de dos días. La solución de color negro resultante se trató con carbón vegetal a reflujo, se filtró en caliente y se enfrió a 0°C. A continuación, la solución se neutralizó cuidadosamente con solución de hidróxido sódico al 20%. A continuación, la suspensión resultante se filtró y se lavó con agua, hasta que el filtrado fluyó neutro. A continuación, el sólido de color tostado se aisló y se secó en vacío, proporcionando 80 gramos del compuesto del epígrafe, p.fus. 94.5-96.6°C, el cual, se usó sin purificación adicional. En caso necesario, el compuesto del epígrafe puede recristalizarse en metanol para proporcionar un sólido de color blanco.

PREPARACIÓN WW 1,2,3,5,6,7,-Hexahidro-s-indaceno A una solución agitada de 1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il-amina (77 gramos) en tetrahidrofurano (1.5 I) y trietilamina (68.3 ml), se agregó trifosgeno (43.9 gramos) en una sola porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 1/2 hora y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se recogió en pentano y se filtró a través de un tapón de gel de sílice. La eliminación del pentano en vacío proporcionó 80 gramos de un sólido de color blanco, p.fus. 35.0-36.2°C.

PREPARACIÓN XX 3-f 1 -Hidroxi-1 -metiPetilfurano A una solución agitada de 24.97 ml de bromuro de metil magnesio (solución 3M en éter dietílico) a 0°C, se agregó 4.82 ml de 3-furoato de etilo en éter dietílico. La mezcla se calentó suavemente usando un baño de agua caliente durante 30 minutos. Una vez terminado el calentamiento, la mezcla se vertió sobre agua-hielo, cuidadosamente acidificada usando una solución tamponada, y se extrajo con éter dietílico. Los extractos etéreos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron en vacío. El alcohol terciario de furano se purificó usando cromatografía de columna rápida con 6:1 de hexano/acetato de etilo. Recuperación: 2.89 gramos (64%). RMN 1H (400 MHz, acetona-d6)delta 1.45(s, 3H), 1.46(s, 3H), 3.89(ar s, 1 H), 6.45(ar s, 1 H), 7.41 (ar s, 1 H), 7.42(ar, r 1 H).

PREPARACIÓN YY 2-Aminosulfonil-3-(1 -hidroxi-1 -metiDetilfurano A una mezcla agitada de 2.89 gramos del alcohol terciario de furano en THF a -78°C, se agregó 17.19 ml de metil litio (solución 1.4 M en éter dietílico), seguido 5 minutos después de 18.51 ml de sec-butil litio (solución 1.3 M en ciclohexanos). La mezcla se continuó agitando 78°C durante 40 minutos y se agregaron 5.02 ml de SO2 líquido. La temperatura se mantuvo a — 78°C durante 5 minutos y, a continuación, se calentó a temperatura ambiente con agitación continuada durante 2 horas. A continuación, el THF se eliminó en vacío y el sulfinato de litio se disolvió en 76.4 ml de agua, seguido de la adición de 7J8 gramos de ácido hidroxilamino-O-sulfónico y 31 gramos de acetato sódico. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 noche y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron en vacío. La sulfonamida se purificó usando cromatografía de columna rápida con 2:1 de hexano/acetato de etilo. Recuperación: 1.91 gramos (41 %), p.fus. 110.1-111.6°C.

PREPARACIÓN ZZ 3-(1 -Hidroxi-1 -metiDetiltiofeno A una solución agitada de 3.17 ml de bromuro de metil magnesio (solución 3 M en éter dietílico) a 0°C, se agregó 1 gramo de 3-acetiltiofeno en éter dietílico. A continuación, la mezcla se dejó agitando durante 30 minutos mientras se calentaba a temperatura ambiente. Después de la terminación de este período, la mezcla se vertió sobre agua-hielo, se acidificó y se extrajo con éter dietílico. Los extractos etéreos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron en vacío. Recuperación: 800 mg (71 %). RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) delta 1.50(s, 6H), 400(br s. 1 H), 7.15(dd, 1 H, J = 1 .4, 5), 7.23 (m, 1 H), 7.33(dd, 1 H, J = 3.1 , 5).

PREPARACIÓN AAA 2-Aminosulfonil-3-(1 -hidroxi-1 -metiPetiltiofeno A una mezcla agitada de 800 ml del alcohol terciario de tiofeno en THF a 78°C, se agregó 4.22 ml de metil litio (solución 1 .4 M en éter dietílico), seguido 5 minutos después de 4.55 ml de sec-butil litio (solución 1.3 M en ciclohexanos). La mezcla se continuó agitando a -78°C durante 40 minutos y se agregaron 1.23 ml de SO2 líquido. La temperatura se mantuvo a — 78°C durante 5 minutos y, a continuación, se calentó a temperatura ambiente con agitación continuada durante 2 horas. A continuación, el THF se eliminó en vacío y el sulfinato de litio se disolvió en 19 ml de agua, seguido de la adición de 1.9 gramos de ácido hidroxilamino-O-sulfónico y 7.76 gramos de acetato sódico. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron en vacío. La sulfonamida se purificó usando cromatografía de columna rápida con 2:1 de hexano/acetato de etilo. Recuperación:600 mg (48%), p.fus. 1 14.3-1 15.1 °C.

EJEMPLO 1 1 -(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniO-3-r3-(1 -hidroxi-1 - metiletil)bencenosulfon¡nurea A una solución agitada de 2-(3-aminosulfonilfenil)propano-2-ol (26.5 gramos) en tetrahidrofurano, se agregó hidruro sódico (5.2 gramos de una dispersión al 60% en aceite mineral) en varias porciones. Una vez terminado el desprendimiento de hidrógeno, se agregó 4-cloro-2,6-diisopropilfenilisocianato (30.8 gramos) en una sola porción, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas A continuación la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. La espuma resultante se disolvió en agua, se basificó con hidróxido sódico 1 N y se extrajo con dos porciones de una relación 1 :1 de éter/hexano. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y el sólido de color blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. Esto proporcionó 50 gramos de un sólido de color blanco, el cual, se recristalizó en acetato de etilo/hexano húmedo, proporcionando el compuesto del epígrafe, punto de fusión 160.5-162.0°C. Los compuestos de los ejemplos 2-130 se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 usando los reactivos indicados.

EJEMPLO 2 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-r3-(1-h¡droxiciclopentil)- bencenosulfonillurea 3-(1-Hidroxiciclopentil)-becenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P.fus. 155°C.

EJEMPLO 3 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-r3-metilsulfamoil-bencenosulfonipurea 3-Metilsulfamoil-becenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P.fus. 125-128°C.

EJEMPLO 4 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-r3-metilsulfamoil-bencenosulfon¡nurea 3-Dlmetilsulfamoil-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P.fus. 101-106°C.

EJEMPLO 5 1 -(4-Cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-r3-ciclopropilsulfamoil- bencenosulfonillurea 3-CiclopropilsuIfamoil-bencenosulfonamida; iso- cinato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 170-174°C.

EJEMPLO 6 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-r3-ciclobutilsulfamoil- bencenosulfonillurea 3-Ciclobutilsulfamoil-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 140-143°C.

EJEMPLO 7 1-(4-Cloro-2,6-di¡sopropil-fenil)-3-f3-metilsulfanil-bencenosulfon¡nurea 3-Metilsulfanil-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenil. P. fus. 125-126°C.

EJEMPLO 8 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-fen»0-3-r3-metanosulfinil-bencenosulfoninurea 3-Metilsulfinil-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-disopropil-fenilo. P. fus. 226-227°C. 3-Metilsulfanil-bencenosuIfonamida; isocianato de 4-cIoro-2,6-diisopropil-fenil. P. fus. °C.

EJEMPLO 9 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-r3-metanosulfon¡l-bencenosulon¡nurea 3-Metilsulfonil-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. °C.

EJEMPLO 10 1 -(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniD-3-r3-( 1 -hidroxiciclobutil)- bencenosulfonillurea 3-(1-Hidroxíciclobutil)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 155-157°C.

EJEMPLO 11 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-r3-(1 -hidroxiciclopentil)- bencenosulfonillurea 3-(1-Hidroxiciclopentil)-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-feniIo. P. fus. 155°C.

EJEMPLO 12 1 -(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniD-3-r3-(1 -hidroxiciclopentil- bencenosulfonillurea 3-(1-Hidroxiciclohexil)-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 172-176°C.

EJEMPLO 13 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-fenin-3-r3-(2-metil-p ,31dioxolan-2-il)- bencenosulfonillurea 3-(2-Metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 155-157°C.

EJEMPLO 14 1 -(4-Cloro-2.6-di¡sopropil-feniD-3-r3-H ,31dioxolan-2-il- bencenosulfonillurea 3-([1 ,3]Dioxolan-2-il)-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro- 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 145-147°C.

EJEMPLO 15 1-r4-Cloro-2.6-diisoprop¡l-fenin-3-(2-fluor-5-(2-metil-p .31dioxolan-2-in- bencenosulfonillurea 3-(2-Fluor-5-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-bencenosulfonamida; isocianto de 4-cloro-2,6-düsopropil-fenilo. P. fus. 168-170°C.

EJEMPLO 16 1 -r2-Fluor-5-(2-metil-p .31dioxolan-2-¡0-bencenosulfonip-3-(1.2.3.5.6.7- hexahidro-5-indacen-4-il)urea EJEMPLO 17 1 -f4-Cloro-2.6-diisopropil-fenil)-3-n H-indol-ß-sulfonillurea 3-(1 H-indol-6-sulfonamida)-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenil. P. fus. 220-221 °C.

EJEMPLO 18 1 -(1 ,2,3,5,6,7-Hexahidro-5-indacen-4-il)-3-H H-indol-6-sulfoninurea EJEMPLO 19 1-(4-Cloro-2,6-disisopropii-fenil)-3-(5-fluor-1H-indol-6-sulfonil)urea 3-(5-Fluor-1 H-indol-6-suIfonamida)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-cloro-2,6-düsopropil-fenilo. P. fus. 226-227°C.

EJEMPLO 20 1 -r5-Fluor-1 H-indol-6-sulfon¡p-3-(1.2,3.5,6,7-hexahidro-5-indacen-4-¡purea EJEMPLO 21 1-(4-Cloro-2.6-diisopropil-fenil)-3-r3-(1-hidroxi-etil)-5-trifluorometil- bencenosulfonillurea 3-(1-Hidroxi-etil)-5-trifuorometil-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 168.9-170.0°C.

EJEMPLO 22 1-(3-Acetil-5-trifluorometil-bencenosulfonin-3-(4-cloro-2,6-diisopropil- feniPurea 3-Acetil-5-trifluorometil-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 157.4-158.9°C.

EJEMPLO 23 1-(4-Cloro-2.6-di¡sopropii-feniP-3-r3-(1 -hidroxi-etiP-4-metil- bencenosulfonillurea 3-(1-Hidroxi-etil)-4-metil-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-cloro-2,6-disiprop¡l-fenilo. P. fus. 155.2-158.2°C.

EJEMPLO 24 1-(3-Acetil-4-metil-bencenosulfoniP-3-(4-cloro-2,6-diisopropil-fenil)urea 3-Acet¡l-4-metil-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 152.5-154.6°C.

EJEMPLO 25 1-r3,5-Bis-(1 -h¡droxi-etiPbencenosulfonin-3-(4-cloro-2,6-diisopropil- feniPurea 3,5-B¡s-(1-hidrox¡-etil)bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-cloro- 2,6-düsopropil-fenilo. P fus. 175.3-176.8°C.

EJEMPLO 26 1 -(4-Cloro-2.ß-diisopropil-feniP-3-r3-(1 -hidroxi-etil-5-yodo- bencenosulfonillurea 3-(1-Hidroxi-etil)-5-yodo-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-düsopropil-fenilo. P. fus. 184.4-186.6°C.

EJEMPLO 27 1-(3-Acetil-5-vodo-bencenosulfoniP-3-(4-cloro-2,6-diisopropil-feniPurea 3-Acetil-5-yodo-bencenosulfonam¡da; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 187.6-188.9°C.

EJEMPLO 28 1-(4-Cloro-2.6-diisopropil-feniP-3-r4-fluor-3-(1-hidroxietiP- bencenosulfonillurea 4-Fluor-3-(1-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 149.7-151.8°C.

EJEMPLO 29 1 -(3-Acet¡l-4-fluor-bencenosulfoniP-3-(4-cloro-2,6-diisopropil-fenil)urea 3-Acetil-4-(fluor-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diispropil-fenilo. P. fus. 171.8-173.4°C.

EJEMPLO 30 1-(4-Acetil-tiofeno-2-sulfoniP-3-(4-cloro-2,6-d¡isopropil-fenil)urea 4-Acetil-tiofeno-2-sulfonamida; ¡socianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 169.7-171.8°C.

EJEMPLO 31 1-(4-Cloro-2.6-diiospropil-fen¡P-3-r4-(1-hidroxi-etiP-tiofeno-2-sulfoninurea 4-(1-Hidroxi-etil)-tiofeno-2-sulfonamida; ¡sodanato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P fus. 164.5-166.6°C.

EJEMPLO 32 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-r3-(2-hidroximino-propiP- bencenosulfonillurea 3-(2-Hidroxim¡no-propil)-bencenosulfonilo; isocianato de 4-cloro-2,6-düsopropil-fenilo. P. fus. 153.8-156.7°C.

EJEMPLO 33 1-(4-Cloro-2,6-d¡¡sopropil-feniP-3-F3-(2-hidroxi-propiP- bencenosulfonillurea 3-(2-Hidroxi-propil)-bencenosulfonam¡da; ¡sodanato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 148.7-149.9°C.

EJEMPLO 34 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-r3-(2-oxo-propiP-bencenosulfoninurea 3-(2-Oxo-propiI)-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-.düsopropil-fenilo. P. fus. 154.8-156.6°C.

EJEMPLO 35 1-(2,ß-Diisopropil-feniP-3-(3-propionil-bencenosulfoniP-urea 3-Propionil-bencenosulfonamida; 2,6-diisopropil-fenilisocianato.

P. fus. 151.7-152.8°C.

EJEMPLO 36 1-(3-Acetil-4-metoxi-bencenosulfoniP-3-(4-cloro-216-diisopropil-feniPurea 3-Acetil-4-metoxi-bencenosulfonam¡da; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 214.2-215.1 °C.

EJEMPLO 37 1-(4-Cloro-2.6-diisopropil-fenil)-3-r3-(1-hidroxi-et¡P-4-metoxi- bencenosulfonillurea 3-(1-Hidroxi-etil)-4-metox¡-bencenosulfonam¡da; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 164.9-166.1 °C.

EJEMPLO 38 1-(4-Cloro-2,6-fiisopropil-feniP-3-r3-(1 -hidroxi -propil-bencenosulfonillurea 3-(1-H¡droxi-propil]-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 218.4-220.3°C.

EJEMPLO 39 1-(4-Cloro-2.6-diisopropil-feniP-3-(3-propionil-benceno-sulfoninurea 3-Propionii-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-cloro-2,6-diisopriol-fenilo. P. fus. 149.1-152.2°C.

EJEMPLO 40 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-r3-(1-hidroxi-etiP-bencenosulfoninurea 3-(1-Hidroxi-etil)-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 151.8-154.3°C.

EJEMPLO 41 1-(5-Acetil-2-metoxi-bencenosulfonil)-3-(4-bromo-2,6-di¡soprop¡l- feni urea -Acetil-2-metoxi-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 185.1-186.5°C.

EJEMPLO 42 1-(5-Acetil-2-metoxi-bencenosulfoniP-3-(2,6-diisopropil-feniPurea -Acetil-2-metoxi-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 199.7-201.3°C.

EJEMPLO 43 1-(3-Acetil-bencenosulfonil)-3-(4-cloro-2,6-diisopropil-feniPurea 3-Acetil-bencenosuifonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 163.1 -165.6°C.

EJEMPLO 44 1 -(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-r3-(1 -hidroxiimino-etiP- bencenosulfonillurea 3-(1-Hidroxiimino-etil)-bencenosulfonam¡da; ¡socianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 158.4-160.0°C.

EJEMPLO 45 1 -(4-Bromo-2,6-diisopropil-feniP-3-(6-metil-1 ,1 -dioxo-1 -tiocroman-7- sulfoniPurea 6-Metil-1 ,1-dioxo-1-tiocroman-7-sulfonamida; isocianato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 250.4-251. 9°C.

EJEMPLO 46 1 -(2,6-Diisopropil-feniD-3-(6-metil-1 ,1 -dioxo-1 -tiocroman-7-sulfoniPurea 6-Metil-1 ,1-dioxo-1-tiocroman-7-sulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 242.7-245.2°C.

EJEMPLO 47 1-(2.6-Diisopropil-feniP-3-r3-(1-hidroxi-etiP-bencenosulfoniPurea 3-(1-Hidroxi-et¡l)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 122.6-124.0°C.

EJEMPLO 48 1 -(4-Bromo-2,6-diisopropil-feniP-3-f3-(1 -hidroxi-etiP-bencenosulfoniPurea 3-(1-Hidroxi-etil)-bencenosulfonamida; isocianato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 142.5-144.8°C.

EJEMPLO 49 1 -(3-Acetil-bencenosulfoniP-3-(4-bromo-2,6-diisoprop¡l-feniPurea 3-Acetil-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-bromo-2,6-düsopropil-fenilo. P. fus. 231.4-233.6°C.

EJEMPLO 50 1 -(3-Acetil-4-hidroxi-bencenosulfoniP-3-(2,6-diisopropil-feniPurea 3-Acetil-4-hidroxi-bencenosulfonamida; ¡socianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 196.6-198.9°C.

EJEMPLO 51 1 -(3-Acetil-4-metoxi-bencenosulfoniP-3-(2,6-diisopropil-feniPurea 3-Acetil-4-metoxi-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 203.4-205.7°C.

EJEMPLO 52 1 -(3-Acet¡l-bencenosulfonil)-3-(2-sec-butil-6-etil-fenil)-urea 3-Acetil-bencenosulfonamida; isocianato de 2-sec-butil-6-etil-fenilo. P. fus. 136.3-138.9°C.

EJEMPLO 53 1 -(3-Acetil-bencenosulfoniP-3-(2-isopropil-6-metil-feniP-urea 3-Acet¡l-bencenosulfonamida; isocianato de 2-iso-propil-6-metil-fenilo. P. fus. 136.8-138.9°C.

EJEMPLO 54 1 -(3-Acetil-bencenosulfoniP-3-(2-terc-butil-6-metil-feniP-urea 3-Acetil-bencenosulfonamida; isocianato de 2-terc-butil-6-metil-fenilo. P. fus. 155.4-157.7°C.

EJEMPLO 55 1 -(3-Acetil-bencenosulfoniP-3-(2-etil-6-isopropil-feniP-urea 3-Acetil-bencenosulfonamida; ¡socianato de 2-etil-6-isopropil-fenilo. P. fus. 127.1-128.5°C.

EJEMPLO 56 1 -(3-Acetil-bencenosulfoniP-3-(2,6-diisopropil-feniPurea 3-Acetil-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 151.6-153.5°C.

EJEMPLO 57 1 -(4-Acetil-2,6-di¡sopropil-fenil)-3-(3,5-diacet¡l-benceno-sulfon¡l)urea 3,5-Diacetil-bencenosulfonamida; isocianato de 4-acetil-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 154.0-156.4°C.

EJEMPLO 58 4-r3-(3,5-Diacetil-bencenosulfonil-ureido1-3,5-diisopropil-benzamida 3,5-Diacetil-bencenosulfonamida; 4-isocianato-3,5-diisopropil-benzamida. P. fus. 198.5-199.8°C.

EJEMPLO 59 1 -(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-r3-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etiP- bencenosulfonillurea 3-(2,2,2,-Tr¡fluoro-1-hidroxi-etil)-bencenosulfonam¡da; ¡socianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 129.6-131.5°C.

EJEMPLO 60 1-(4-Cloro-2.6-diisopropil-feniP-3-(3-trifluroacetil-bencenosulfoniPurea 3-Trifluoroacetil-bencenosuIfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-düsopropil-fenilo. P. fus. 88.4-89.1°C.

EJEMPLO 61 1-(4-Cloro-2.6-diisopropil-feniP-3-r3-(1-hidroxi-2-metoxi-etiP- bencenosulfonillurea 3-(1-Hidrox¡-2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-cloro-2,6-düsopropil-fenilo. P. fus. 108.7-109.2°C.

EJEMPLO 62 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-(3-metoxiacetil-bencenosulfoniPurea 3-Metox¡acetil-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropü-fenilo. P. fus. 121.2-122.1°C.

EJEMPLO 63 4-f3-r3-(1-Hidroxi-etiP-bencenosulfonin-ureido1-3,5-diisopropil-benzamida 3-(1 -Hidroxi-etil-bencenosulfonamida; 4-¡socianato-3,5-düsopropil-benzamida. P. fus. 204.6-205.9°C.

EJEMPLO 64 1 -(4-Ciano-2.6-diisopropilfeniP-3-r3-r3-(1 -hidroxi-etiP- bencenosulfonillurea 3-(1-Hidroxi-etil)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-ciano-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 191.3-194.0°C.

EJEMPLO 65 1 -(4-Cloro-2,6-diisopropil-fen¡P-3-f3-(1 -hidroxi-2-metil-propiP- bencenosulfonillurea 3-(1 -Hidroxi-2-metil-propil)-bencenosuIfonamida; isocíanato de 4-cloro-2,6-dí¡sopropil-fenilo. P. fus. 152.3-153.0°C.

EJEMPLO 66 1 -(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-(3-isobutiril-benceno-sulfoniPurea 3-lsobutiril-bencenosulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-díisopropíl-fenilo. P. fus. 170.2-171.4°C.

EJEMPLO 67 1 -(2.6-Diisopropil-4-tiofeno-3-feniP-3-r3-(1 -hidroxi-etiP- bencenosulfonillurea 3-(1 -Hidroxi-etíl)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 2,6-düsopropil-4-tiofen-3-il-fen¡lo. P. fus. 137.0-139.4°C.

EJEMPLO 68 1 -(2,6-Diisopropil-4-tiofen-2-il-feniD-3-r3-(1 -hidroxi-etil)- bencenosulfonillurea 3-(1-H¡droxi-etil)-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-4-tiofen-2-¡l-fenilo. P. fus. 98.4-99.9°C.

EJEMPLO 69 1 -(3,5-Diisopropil-bifenil-4-iP-3-r3-(1 -hidroxi-etiP-bencenosulfonipurea 3-(1-Hidroxi-etil)-bencenosulfonamida; 4-isocianato de 3,5-diisopropil-bifenilo. P. fus. 127.4-128.6°C.

EJEMPLO 70 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-(8-hidroxi-5,6 ,8-tetrahidro-naftaleno-2- sulfoniPurea 8-Hidroxi-5,6J,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonam¡da; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 136.8-138.2°C.

EJEMPLO 71 l^-Cloro-S.e-diisopropil-feniP-S-fd-oxo-S.e.J.d-tetrahidro-naftaleno-S- sulfoniPurea 8-Oxo-5,6J,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 180.0-182.4°C.

EJEMPLO 72 1-(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-(8-hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidro- naftaieno-2 -sulfoniPurea 8-Hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 162.5-164.2°C.

EJEMPLO 73 1-(4-Bromo-2,6-diisopropil-feniP-3-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno- 2-sulfoniPurea 8-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonamida; isocianato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 164.0-165.8°C.

EJEMPLO 74 1-(2,6-D8isopropil-feniP-3-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2- sulfoniPurea 8-Hidroxi-5,6J,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 120.0-122.6°C.

EJEMPLO 75 1-(2,6-Diisopropil-feniP-3-(8-hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2- sulfoniPurea 8-Hidroxí¡mino-5,6J,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonamida; ¡socianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 139.2-140.0°C.

EJEMPLO 76 1-(4-Bromo-2,6-diisopropil-feniP-3-(8-hidroxiimino-5,6,7,8-tetrahidro- naftaleno-2 -sulfoniPurea 8-Hidroxiimino-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftaleno-2-sulfonamida; isocíanato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 168.6-169.2°C.

EJEMPLO 77 1-(4-Bromo-2,6-diisopropil-feniP-3-(8-oxo-5,6.7.8-tetrahidro-naftaleno-2- sulfoniPurea 8-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonamida; isocianato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 208.0-208.8°C.

EJEMPLO 78 1-(2.6-Diisopropil-feniP-3-(8-oxo-5.6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2- sulfoni Purea 8-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-sulfonamida; isocianato 2,6-diisopropil-fenilo. P. Fus. 197.4-198.0°C.

EJEMPLO 79 3-r3-(4-Bromo-2,6-d¡isopropil-fenil)-ure¡dosulfoniHbenzamida 3-Sulfonamido-benzamida; isocianato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 180.0-180.6°C.

EJEMPLO 80 (1 -(4-Cloro-2.6-diisopropil-feniP-3-r3-(1.2-dihidroxi-etiP- bencenosulfonillurea 3-(1 ,2-Dihidroxi-etil)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 169.7-171.2°.

EJEMPLO 81 3-r3-(2,6-Diisopropil-feniP-ureidosulfon¡nbenzamida 3-Sulfonamido-benzamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 182.3-184.1 °C.

EJEMPLO 82 3-f3-(4-Bromo-2,6-diisopropil-feniP-ureidosulfon¡n-N-metil-benzamida 3-Sulfonamido-N-metil-benzamida; isocianato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 243.8-245.1 °C.

EJEMPLO 83 3-r3-(2.6-Diisopropil-fenil)-ureidosulfonil1-N-metil-benzamida 3-Sulfonamido-N-metil-benzamida; ¡socianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 236.2-237.2°C.

EJEMPLO 84 1-(5-Acetil-2-bromo-bencenosulfoniP-3-(4-bromo-2,6-diissopropil- feniPurea -Acetil-2-bromo-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 177.2-179.1 °C.

EJEMPLO 85 1-r2-Cloro-5-(1 -hidroxi-etiP-bencenosulfon¡n-3-(2,6-diisopropil-feniPurea 2-Cloro-5-(1 -hidroxi-etil)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 154.0-156.0°C.

EJEMPLO 86 1-r2-Cloro-5-(1 -hidroxi-etiP-bencenosulfon¡n-3-(4-bromo-2,6-diisopropil- feniPurea 2-Cloro-5-(1-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida; isocianato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 144.3-146.2°C.

EJEMPLO 87 1-f2-Cloro-5-(1 -hidroxiimino-etiP-bencenosulfon¡p-3-2,6-d¡¡sopropil- fen ¡Purea 2-Cloro-5-(1 -h¡droxümino-etil)-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-düsopropil-fenilo. P. fus. 156.6-158.0°C.

EJEMPLO 88 1-r2-cloro-5-(1 -hidroxiimino-etiP-bencenosulfon¡n-3-(4-bromo-2,6- diisopropil-feniPurea 2-Cloro-5-(1-hidroxiimino-etiI)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-bromo-2,6-diisoprop¡l-fenilo. P. fus. 185.0-186.2°C.

EJEMPLO 89 1-r5-Acetil-2-cloro-bencenosulfon¡p-3-(2,6-diisopropil-feniPurea -Acetil-2-cloro-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 180.7-182.3°C.

EJEMPLO 90 1 -(5-Acetil-2-cloro-bencenosulfonin-3-(4-bromo-2,6-diisopropil-feniP-urea -Acetil-2-cloro-bencenosulfonamida; ¡socianato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 175.2-176.5°C.

EJEMPLO 91 3-r3-(2,6-Diisopropil-feniP-ureidosulfonin-N,N-dimetil-benzamida 3-Sulfonamido-N,N-dimetii-benzamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 21 1 .8-212.6°C.

EJEMPLO 92 3-r3-(4-Bromo-2,6-diisopropil-feniP-ureidosulfon¡n-N,N-dimetil-benzamida 3-Sulfonamido-N,N-d¡metil-benzamida; isocianato de 4-bromo- 2,6-düsopropil-fenilo. P. fus. 225.7-227.6°C.

EJEMPLO 93 1 -(2,6-Diisopropil-feniD-3-(3-formil-bencenosulfoniDurea 3-Formil-bencenosuIfonamida; ¡socianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 108.3-109.0°C.

EJEMPLO 94 1-(2,6-Diisopropil(hidroxiimino-metiP-bencenosulfoniPurea 3-(Hidroxiimino-metil)-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 107.0-108.1 °C.

EJEMPLO 95 1-(2,6-Diisopropil-feniP-3-r3-(1-metoxiimino-etiP-bencenosulfoniPurea 3-(1-Metoxiimino-etil)-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 164.9-165.9°C.

EJEMPLO 96 1 -r3-(1 -Benciloxiimino-etiP-bencenosulfonin-3-(2,6-diisopropil-feniPurea 3-(1-Benciloxiimino-et¡l)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 136.5-139.0°C.

EJEMPLO 97 1-(2,6-Diisopropil-feniP-3-r3-(1 -etoxi¡mino-etiP-benceno-sulfon¡nurea 3-(1 -Etoxiimino-etil)-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus.156.9-158.4°C.

EJEMPLO 98 Acido (1 -{3-r3-(2,6-diisopropil-feniD-ureidosulfoniP-feni-)-etil- denoaminooxpacético Acido 3-sulfonamido-fenil-(1 -etil-denoaminooxi)acético; ¡socianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 107.1-107.7°C.

EJEMPLO 99 (1-(2,6-diisopropil-feniP-3-r3-(1 -hidroxiimino-etiP-bencenosulfoniPurea 3-(1-Hidroxiimino-etil)bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 131.0-132.6°C.

EJEMPLO 100 1 -(2.6-Diisopropil-feniP-3-(3-metanosulfonil-bencenosulfoniPurea 3-Metanosulfonil-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-düsopropil-feniio: P. fus. 99.5-100.6°C.

EJEMPLO 101 1 -(2,6-Diisopropil-feniP-3-(3-metanosulfinil-bencenosulfoniPurea 3-Metanosulfinil-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 217.4-221.0°C.

EJEMPLO 102 3-r3-(2,6-Diisopropil-fenil)-ureidosulfon¡n-bencenosulfonamida 3-Sulfonamido-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 131.4-133.5°C.

EJEMPLO 103 1-(4-Bromo-2,6-diisopropil-feniP-3-(3-formil-bencenosulfoniPurea 3-Formil-bencenosulfonamida; isocianato de 4-bromo-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 127.2-128.6°C.

EJEMPLO 104 1-r3-(2-Acetil-fenoximetiP-bencenosulfonin-3-(2.6-diisopropil-feniPurea 3-(2-Acetil-fenoximetil)-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 124.2-125°C.

EJEMPLO 105 Clorhidrato de 1 f3-(1 -amino-et¡D-bencenosulfonip-3-(2,6-diisopropil- feniPurea Clorhidrato de 3-(1-amino-etil)-bencenosulfonamida; ¡socianato de 2,6-diisopropiI-fenilo. P. fus. 210.6-212.9°C.

EJEMPLO 106 1-(2,6-Diisopropil-feniP-3-(3-furan-2-il-bencenosulfoniP-urea 3-Furan-2-il-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 196.6-198.0°C.

EJEMPLO 107 1 -(2,6-Diisopropil-feniP-3-(4-furan-2-iP-bencenosulfoniP-urea 4-Furan-2-il-bencenosulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 201.5-202.7°C.

EJEMPLO 108 1 -(1 ,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-iD-3-r4-(1 -hidroxiimino-etiP-tiofeno- 2-sulfoniHurea 4-(1-(Hidroxümino-etil)-tiofeno-2-sulfonamida; 4-isocianato- 1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P. fus. 261.8-266.1 °C.

EJEMPLO 109 1-(4-Acetil-tiofeno-2-sulfoniP-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-iPurea 4-acetil-tiofeno-2-sulfonamida; 4-isocianato-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P. fus. 270.2-272.3°C.

EJEMPLO 110 1 -(1 ,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-iP-3-r5-(1 -hidroxi-1 -metil-etSP- tiofeno-3-sulfoninurea -(1 -Hidroxi-1 -metil-etil)-tiofeno-3-sulfonamida; 4-isocianato- 1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P. fus. 149.5-154.8°C.

EJEMPLO 111 1 -(2,6-Diisopropil-feniD-3-r4-(1 -hidroxi-1 -metíl-etiPtiofeno-2-sulfonipurea 4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-tiofeno-2-sulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 124.6-127.4°C.

EJEMPLO 112 1 -(2,6-Diisopropil-feniP-3-r4-(1 -hidroxi-1 -metil-etiPfuran-2-sulfonipurea 4-(1-Hidroxi-1 -metil-etil)-furan-2-sulfonamida; isocianato de 2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 121.3-124.4°C.

EJEMPLO 113 1 -(1 ,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-iP-3-r4-(1 -hidroxi-1 -metil-etiP- tiofeno-2-sulfoninurea 4-(1 -Hidroxi-1 -metil-etil)-tiofeno-2-sulfonamida; 4-isocianato- 1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P. fus. 133.1-134.0°C.

EJEMPLO 114 1 -(1.2.3,5,6.7-Hexahidro-s-indacen-4-iP-3-r4-(1 -hidroxi-1 -metil-etiD-furan- 2-sulfonillurea 4-1-Hidroxi-1-metil-etil)-furan-2-sulfonamida; 4-isocianato- 1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P. fus. 153.8-154.4°C.

EJEMPLO 115 1 -(8-Cloro-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-iP-3-r4-(1 -hidroxi-1 -metil- etiP-furan-2-sulfonillurea 4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-furan-2-sulfonamida; 4-cloro-8-isocianato-1 ,2,3,5,6J-hexahidro-s-indaceno. P. fus. 163J°C (descompuesto).

EJEMPLO 116 1-(4-Formil-furan-2-sulfoniP-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexaidro-s-indacen-4-iPurea 4-Formil-furan-2-sulfonamida; 4-isocianato-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.fus. 281.3-284.1 °C.

EJEMPLO 117 1 -(1 ,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-iP-3-(4-hidroximetil-tiofeno-2- sulfoniPurea 4-Hidroximetil-tiofeno-2-sulfonamida; 4-isocianato-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.fus. 273.9-275.8°C.

EJEMPLO 118 1 -(4-Formil-tiofeno-2-sulfoniP-3-(1 ,2,3.4,6,7-hexahidro-s-indacen-4-iPurea 4-Formil-tiofeno-2-sulfonamida; 4-isocianato-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.fus. 146.3-148.9°C.

EJEMPLO 119 1 -f4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-r4-(1 -hidroxiimino-etiP-tiofeno-2- sulfonillurea 4-(1-Hidroxiimino-etil)-tiofeno-2-sulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P.fus. 184.7-187.8°C.

EJEMPLO 120 1 -(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-r5-(1 -hidroxi-1 -m eti I -eti P-f uran -2- sulfonillurea -(1-Hidroxi-1-metil-etil)-furan-2-sulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P.fus. 1 16.0-1 17.9°C.

EJEMPLO 121 1 -(4-Cloro-2.6-diisopropil-feniP-3-r4- 1 -hidroxi-1 -metil-etiP-furan-2- sulfonillurea 4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-furan-2-sulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P.fus. 127.4-129.2°.

EJEMPLO 122 1 -(4-Cloro-2.6-diisopropil-feniP-3-r4-(1 -hidroxi-1 -metil-etiD-tiofeno-2- sulfonillurea 4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-tiofeno-2-sulfonamida; isocianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P. fus. 131.2-133.6°c.

EJEMPLO 123 Sal sódica de 1-(4-cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-r5-(1-hidroxi-1-metil-etiP- tiofeno-2-sulfoninurea -(1-Hidroxi-1 -metil-etil)-tiofeno-2-sulfonamida; ¡socianato de 4-cloro-2,6-diisopropil-fenilo. P.fus. 270.3-271.9°C.

EJEMPLO 124 1 -(4-p .31Dioxolan-2-il-tiofeno-2-sulfoniP-3-(1 ,2,3.5.6.7-hexahidro-s- indacen-4-il)urea 4-[1 -,3]Dioxolan-2-il-t¡ofeno-2-sulfonamida; 4-¡socianato-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.fus. 224.7-226.6°C.

EJEMPLO 125 1 -(4-H ,31Dioxolan-2-il-furan-2-sulfoniP-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen- 4-i Purea 4-[1 ,3]Dioxolan-2-il-furan-2-sulfonamida; 4-isocianato-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.fus. 183.5°C. (descomposición).

EJEMPLO 126 1 -r3-(4-,5-Dihidro-1 H-imidazol-2-iPbencenosufon¡n-3-(1 ,2,3,5,6,7- hexahidro-s-indacen-4-iPurea 3-(4,5,-Dihidro-1 H-imidazol-2-¡l)-bencenosulfonamida; 4-isodanato-1 ,2,3,5,6J-hexahidro-s-indaceno. P. fus.241.0°C (descomposición).

EJEMPLO 127 1 -(1 H-Benzoimidazol-5-sulfoniP-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4- ¡Purea 1 H-benzoimidazol-5-sulfonamida; 4-isocianato-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.fus. 239.0°C (descomposición).

EJEMPLO 128 1 -(1 ,2,3,5,6,7-Hexahidro-s-indacen-4-iP-3-r3-f 1 -hidroxiimino-etiP- bencenosulfonillurea 3-(1 -Hidroxiimino-etil)-bencenosulfonamida; 4-isocianato-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indaceno. P.fus. 249.8°C (descomposición).

EJEMPLO 129 1 -(4-Cloro-2,6-diisopropil-feniP-3-f3-ter-butilsulfamoil- bencenosuifonillurea Amida ter-butil-amida del ácido benceno-1 ,3-disulfónico;5-cloro- 2-isocianato-1 ,3-diisopropil-benceno.

EJEMPLO 130 1-(4-Cloro-2,6-diisopropilfeniP-3-r3-sulfamoil-bencenosulfon¡nurea Usando un procedimiento similar al de la preparación G, a partir de 200 mg (0.38 mmoles) de 1-(4-cloro-2,6-diisopropilfenil)-3-[3-terc-butilsulfamoil-bencenosulfonil]urea, se obtuvieron 92 mg del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco. P.fus.: 172-177°C.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula: I o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en la que: R1 es (C-r Cßjalquilo opcionalmente sustituido por (C?-Ce)alquilamino, (C?-Ce)alquiltio, (d-CeJalcoxi, trifluorometilo, (C6-C?0)arilo, (Cs-Cgjheteroariloxi, (C6- C?o)arilamino, (Ce-C?o)ariltio, (C6-C-?o)ariloxi, (Cs-Cgjheteroarilamino, (C5- C9)heteroariltio, (Cs-Cgjheteroariloxi, (C6-C?o)aril(C6-C?o)-arilo, (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi Ci-Ceíalquilo, (C?-C6)alquil(hídroximetileno), piperacinilo, (C6-C?o)aril(C -C6)alcoxi, (C5-C9)heteroaril(C?-C6)alcoxi, (Ci-C6)acilamino, (C?-Ce)aciltio, (C?-C6)aciloxi, (C?-Ce)alquilsulfinilo, (Cß-C?o)arilsulfinilo, (C?-Ce)alquilsulfonilo, (C6-C 0)arilsulfonilo, amino, (C-r C6)alquilamino o ((CrC6)alquil)2 amino; o R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente un grupo de la fórmula: en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles opcionales; n es 0, 1 , 2 ó 3; A, B, D, E y G son cada uno de ellos independientemente, oxígeno, azufre, nitrógeno o CR5R6, en la que R5 y R6 están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, (C^CeJalquilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre (d- Ce)alquilamino, (C-?-Ce)alquilt¡o, (C?-C6)alcoxi, hidroxi, ciano, perfluoro(C?- C6)alquilo, (C6-C?0)ar¡lo, (C5-C9)heteroariIo, (C6-C-?o)arilamino, (C6-C?o)ariltio, (C6-C?o)arilox¡ en el que el grupo arilo está opcionalmente sustituido por (C-i- Ce)alcoxi, (C?-Ce)acilo, carboxi, hidroxi o halo; (C5-C9)heteroarilamino, (C5-Cg)heteroariltio, (C5-Cg)heteroariloxi, (C6-C?o)aril(C6-C?o)arilo, (C3-Ce)cicloalquilo, hidroxi, piperacínilo, (C6-C?o)aril(C?-Ce)alcoxi, (C5-Cg)heteroaril(C?-C6)alcoxi, (C?-C6)acilamino, (C?-Ce)aciltio, (C?-C6)aciloxi, (C1-C6)alquilsulfinilo, (C6-C?o)arilsulfinilo, (C?-Ce)alquilsulfonilo, (C6- C?0)arilsulfonilo, amino, (C?-C6)aIquilamino o ((C?-Ce)alquil)2amino; halo, ciano, amino hidroxi, perfluoro(C?-C6)alquilo, perfluoro(C?-C6)alcox¡, (C2-C6)alquenilo, carbox¡(C2-Ce)aIquenilo, (C2-C6)alquiniIo, (C -C6)alquilamino, ((C-r Ce)alqu¡l)2amino, (C?-Ce)alquilsulfonilamido, (C?-Ce)alquilsulfinilo, aminosulfonilo, (Ci-Cejalquilaminosulfonilo, ((C?-Ce)alqu¡l2)aminosulfonilo, (d-Ce)alquiltio, (C?-Ce)alcoxi, perfluoro(C-?-C6)alquilo, (C6-C?0)arilo, (C5-C9)heteroarilo, (C6-C10)ar¡lamino, (C6-C?o)aríltio, (C6-C?o)aril (C?-Ce)alcoxi, (C5-Cg)heteroarilamíno, (C5-Cg)heteroariltilo, (C5-Cg)heteroariloxi, (C3-C6)cicloalquilo, (C?-Ce)alquil (hidroximetileno), piperidilo, piridinilo, tienilo, furanilo, (Ci-Cejalquilpiperidilo, (C?-C6)acilamino, (C?-Ce)aciltio, (C?-C6)aciloxi, R7(C?-Ce)alquilo en el que R7 es (C1-C6)acilpiperacíno, (C6-C?o)arilpiperac¡no, (C5-Cg)heteroarilpiperacino, (C?-C6)alquilpiperacino, (C6-C?0)aril(C?- Ce)alquilpiperacino, (C5-Cg)heteroaril (C1-C6)alquilpiperacino, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidilo, (C?-C6)alquilpiperidilo (CT- C?o)arilpiperidilo, (C5-Cg)heteroariIpiperidilo, (C?-C6)alqu¡lpiperidil(C?-Ce)alquilo, (C6-C?o)arilpiperidil(C?-Ce)alquilo, (C5-C9)heteroarilpiperidil(C?-Ce)alquilo o (d- C6)acilpiperidilo; o un grupo de la fórmula: en la que: s es 0 a 6; t es 0 ó 1 ; X es oxígeno o NR en el que R es hidrógeno, (CrC6)alqu¡lo o (C3-C7)cícloalquil(C?-C6)alquilo; Y es hidrógeno, hidroxi, (C-?-C6)alquilo, opcionalmente sustituido por halo, hidróxi o ciano; (Cr Cßjalcoxi, ciano, (C2-C6)alquin¡lo, (C6-C?o)arilo en el que el grupo arilo está opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, carboxi, (C?-Ce)alquilo, (Ci-C6)alcox¡; perfluoro(C?-C6)alquilo, (C?-C6)alcoxi(C?-C6)alquilo o NR9R10 en el que R9 y R10 están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre el grupo formado por hidrógeno, (C?-C6)alqu¡lo opcionalmente sustituido por (C?-C6)alquilpiperidílo, (C6-C?o)arilpiperidilo (C5-Cg)heteroalrilpiperidilo, (Cß-C?o)arilo, (C5-Cg)heteroarilo o (C3-C6)cicloalquilo; piperidilo, (C-i-C?íalquilpiperídilo, (C6-C?o)arílpiperid¡lo, (C5-Cg)heteroarilpiperidilo, (Ci- C6)ac¡lpiperidilo, (C6-C?o)arilo, (C5-C9)heteroar¡lo, (C3-Ce)c¡cloalquilo, R11(C2- C6)alquilo, (C?-C5)aquil (CHR11) (d-Ce)alquilo en el que R11 es hidroxi, (Ci- Ce)aciioxi, (CrC6)aloxi, piperacino, (d-dOacilamino, (C?-Ce)alquitio, (C6- C-?o)ariltio, (Ce-C?o)alquilsulfinilo, (Ce-C?o)arilsulfinilo, (C?-C6)alquilsulfoxilo, (C6- C?o)arilsulfoxiio, amino, (C?-C6)alquilamino, ((C?-C6)alquil)2amino, (d- Ce)acilpiperacino, (CrC6)alquilpiperacino, (C6-C10)aril(C?-C6)alquilpiperacinoJ (C5-Cg)heteroaril(d-C6)alquilp¡perac¡no, morfolino, tiomorfolino, piperidino o pirrolidino; R12(d-C6)alquilo, (d-C5)alquil(CHR12) (C?-Cß)alquilo en ei que R12 es piperidilo o (C?-C6)alquilpiperid¡lo; y CH(R13)COR14 en el que R14 es tal como se define más adelante y R13 es hidrógeno, (C?-C6)alquilo, (C6-doJari d-CeJalquilo, (C5-Cg)heteroaril(d-C6)alquilo, (d-C6)alquiltio(C?- C6)alquilo, (Ce-Cic ariltioíd-CeJalquilo, (d-d alquilsulfini d-CeJalquilo, (C6- C?o)arílsulf¡n¡l(C-?-C6)alquilo, (C?-C6)alquiIsulfonil(C?-Ce)alquilo, (C6- Ciojarilsulfon- d-Cejalquilo, hidroxi(C -Ce)alquilo, aminoíC CeJalquilo, (Ci- Ce)alquilamino(C?-Ce)alquilo, ((C?-C6)aqu¡lam¡no)2(d-C6)alquilo, R15R16NCO(d-C6)alquilo o R15OCO(C?-C6)alquilo en la que R15 y R16 están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre el grupo formado por hidrógeno, (C?-C6)alquilo, (C6-C10)aril(C-?-C6)alqu¡lo y (C5-Cg)heteroaril(C?- C6)alquilo; y R14 es R17O o R17R18N en el que R17 y R18 están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre el grupo formado por hidrógeno, (d-C6)alquilo, (C6-C?o)aríl(C?-C6)alquilo y (C5-Cg)heteroaril(C?- C6)alquilo; o un grupo de la fórmula: en la que: u es 0, 1 o 2; R19 es hidrógeno, (CrC6)alquilo o perfluoro (d-C6)alquilo; R20 es hidrógeno, (d-C6)alquilo, (C?-Ce)carboxialquilo o (C6-C?o)aril(C?-C6)alquilo; o un grupo de la fórmula: en la que: a es 0, 1 o 2; b es 0 o 1 ; c es 1 , 2 o 3; d es 0 o 1 ; e es 0, 1 o 2; J y L son cada uno de ellos independientemente oxígeno o azufre; R21 es hidrógeno, hidroxi, fluoro, (C?-C6)alquilo, (d-C?Jalcoxí, halo(C?-Ce)alquilo, amino, (CrC6)acilamino o NR26R27 están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, (C?-C6)alquilo o (C6-C10)arilo; y R22 es hidrógeno, (C?-C6)alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, halo, (d-C6)alquiltio, (d-C6)alquilsulfinilo o (d-C6)alquilsu!fonilo; o cuando n es 1 y B y D son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos para formar un grupo de la fórmula: en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles opcionales; m es 0 o 1 ; y T, U, V Y W son cada uno de ellos independientemente oxígeno, azufre, CO, nitrógeno o CR5R6 en el que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente; o cuando A y B, o cuando n es l . y B y D, o D y E, o E y G, son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos para formar un grupo (C5-Cßjcicloalquilo opcionalmente substituido por hidroxi o un grupo benzo; o cuando n es 1 y D y E son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos para formar un grupo de la fórmula: en la que la línea de trazos representa un enlace doble opcional; R23 es hidrógeno, (d-C6)alquilo, halo, amino o (CrC6)alcoxi; J es C o SO; K es oxígeno, NR¿i en el que R¿4 es hidroxi, (C?-C6)alcoxi o (C6-C?o)ar¡l(C?- C6)alcoxi; o hidroxi; o R25S02 en el que R25 se define tal como anteriormente para R1 o (C3-C )cicloalquilamino; y con la condición de que los grupos de las fórmulas II y VI no puedan tener dos oxígenos, dos azufres o un oxígeno y un azufre definidos en posiciones adyacentes; con la condición de que R2 debe ser aromático; con la condición de que cuando o bien a ó e es 0, el otro deber ser 1 ; con la condición de que cuando b y d son 1 , la suma de a, c y e no puede ser 6 ó 7; y con la condición de que cuando A, B, D, E, G, T, U, V y W representan un carbono sp2, no existe R6.

2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 es un grupo de la fórmula: en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles; n es 0 ó 1 ; A es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; B y E son ambos independientemente CR5, en el que R5 es hidrógeno, ciano, halo, (d-C6)alquilo opcionalmente substituido por uno o dos hidroxi; (C3-C )cicloalquilamino-sulfonilo, (d-C6)alquilaminosulfonilo, o un grupo de la fórmula: en la que: s es 0; t es 0: y Y es hidrógeno, (d-Ce)alquiIo, opcionalmente substituido por halo; o (C-?-C6)alcoxi(d-C6)alquilo; o un grupo de la fórmula: en la que: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; c es 1 ó 2: d es 0 ó 1 ; e es 0 ó 1 ; J y L son cada uno de ellos independientemente oxígeno o azufre; R21 es hidrógeno, hidroxi o (C?-C6)alquilo, opcionalmente substituido por halo; y R22 es hidrógeno o (C?-Ce)alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, halo, (d-C6)alquiltio, (C?-C6)alquilsulfinilo o (d-C6)alquilsulfon¡lo; o un grupo de la fórmula: en la que: u es 0 ó 1 ; R19 es (C?-C6)alquilo o trifluorometilo; y R20 es hidrógeno; D es CR5, en el que R5 es hidrógeno, (d-C6)aiquilo o halo; G es CR5, en el que R5 es oxígeno, azufre o CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; o cuando n es 1 y B y D son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos para formar un grupo de la fórmula: en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles; m es 0; T es oxígeno, nitrógeno o CR5, en el que R5 es hidrógeno; U es CO o CR5, en el que R5 es hidrógeno; y W es nitrógeno o CR5, en el que R5 es hidrógeno; o cuando n es 1 y D y E son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos para formar un grupo de la fórmula: en la que la línea de trazos representa un enlace doble opcional; R23 es hidrógeno o (C?-Ce)alquilo; J es C o SO; K es oxígeno, NR24, en el que R24 es hidroxi; o hidroxi.

3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R2 es un grupo de la fórmula: en la que las líneas de trazos representa enlaces dobles opcionales; n es 1 ; A es CR5, en el que R5 es halo o (C?-C6)alquilo; B es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; D es CR5, en el que R5 es hidrógeno, halo, ciano, o un grupo de la fórmula: en la que: s es 0; t es 0; y Y es NH2; E es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; y G es CR5, en el que R5 es halo o (d-d alquilo; o cuando A y B, o E y G, son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los Carbonos adyacentes a los cuales están unidos para formar un grupo (C5-Cßjalquilo.

4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que

R1 es un grupo de la fórmula; en la que las líneas de trazos representan alcances dobles; n es 0 ó 1 ; A es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; B y E son ambos independientemente CR5, en el que R5 es hidrógeno, ciano, halo (C?-C6) alquilo opcionalmente substituido por uno o dos hidroxi; (C3-C ) cicloalquilamino-sulfonilo, (d-C6)alquilaminosulfonilo, o un grupo de la fórmula: en la que: s es 0; t es 0; y Y es hidrógeno, (C-?-C6)alquilo opcionalmente substituido por halo; o (C?-C6) alcoxi (d-C6) alquilo; o un grupo de la fórmula: en la que: aes0ó 1; bes0ó 1; ces 1 ó2; d es0ó 1; ees0ó 1; J yL son cada uno de ellos independientemente oxígeno o azufre; R2 es hidrógeno, hidroxi o (C1-C6) alquilo opcionalmente substituido por halo; y R22 es hidrógeno o (C?-C6) alquilo opcionalmente substituido por hidroxi, halo, (d- C6)alquiltio, (C?-C6)alquilsulfinilo o (C?-C6)alquilsulfon¡lo; o un grupo de la fórmula: en la que: u es 0 ó 1, R19 es (d-C6)alquilo o trifluorometilo; y R20 es hidrógeno; D es CR5, en el que R5 es hidrógeno, (d-C6)alquilo o halo; G es CR5, en el que R5 es oxígeno, azufre o CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; o cuando n es 1 y B y D son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos para formar un grupo de la fórmula:

VI en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles opcionales; m es 0;

T es oxígeno, nitrógeno o CR5, en el que R5 es hidrógeno; U es CO o CR5, en el que R5 es hidrógeno; y W es nitrógeno o CR5, en el que R5 es hidrógeno; o cuando n es 1 y D y E, son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos adyacentes a los cuales están unidos para formar un grupo de la fórmula: en la que la línea de trazos representa un enlace doble opcional; R23 es hidrógeno o (d-Cß) alquilo; J es C o SO; K es oxígeno, NR24 en el que R24 es hidroxi; o hidroxi; y R2 es un grupo de la fórmula: en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles opcionales; n es 1 ; A es CR5, en el que R5 es halo o (d-C6)alquilo; B es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; D es CR5, en el que R5 es hidrógeno, halo, ciano o un grupo de la fórmula: en la que: s es 0; t es 0; y Y es NH2; E es CR5, en el que R5 es hidrógeno o halo; y G es CR5, en el que R5 es halo o (d-C6)alquilo; o cuando A y B, o E y G, son ambos CR5, los dos grupos R5 pueden tomarse conjuntamente con los carbonos adyacentes con los cuales están unidos para formar un grupo (C5-Ce)cicloalquilo. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , estando dicho compuesto seleccionado entre el grupo formado por: 1 -(4-cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-[3-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)bencenosulfonil]urea; 1 -(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-1 -metil-etil)furan-2-sulfonii]urea; 1-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-4-aza-s-indacen-8-iI)-3-[4-(1 -hidroxi- 1 -metil-etil)furan-2-sulfonil]urea; 1 -(1 ,2,3,5,6J-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1 -hidrox¡-1 -metil-etil)tiofeno-2-sulfonil]urea; 1-(4-[1 ,3]dioxalan-2-il-furan-2-sulfonil)-3-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea; 1 -(2,6-diisopropilfenil)3-[4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)furan-2-sulfonil]urea, 1-(2,6-diisopropiifenil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)tiofeno-2-sulfonil]urea; 1 -(4-acetil-tiofeno-2-sulfonil)-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-iI)urea; 1-(1 H-benzoimidazol-5-sulfonil)-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea; 1 -(1 ,2,3,5,6, 7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1 - hidroxi-1 -metil-etil)tiofeno-2-sulfonil]urea; 1 -(8-cloro-1 ,2,3,5,6,7-hexahídro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1 -hidroxi-1 -metiI-etiI)furan-2-sulfonil]urea; 1 -(4-acetil-furan- 2-sulfonil)-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)urea; 1 -(8-fIuor-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)-3-[4-(1 -hidrox¡-1 -metil-etil)furan-2-sulfonil]urea; 1 -(4-fluor-2,6-diisopropil-fenil)-3-[3-(1 -hidroxi- 1 -metil-etil)bencensulfonii]urea; 1 -(6-fluor-1 H-benzoimidazol-5-sulfonil)-3-(1 ,2,3,5,6J-hexahidro-s-indacen-4-il)urea; 1 -(4-cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-(1 H-indol-6-sulfonil)urea; 1 -(4-cloro-2,6-diisopropil-fenil)-3-(5-fluor-1 H-indol-6-sulfonill)urea; 1 -[1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-u-il)-3-(1 H-indol-6-sulfonil)urea; 1 -(5-fluor-1 H-indol-6-sulfonil)-3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-5-indacen-4-il)urea; 1 -[4-cloro-2,6-diisopropil-fenil]-3-[2-fIuor-5-(2-metil-(1 ,3)dioxolan-2-il)bencensulfonil]urea; 3-[3-[4-cloro-2,6-diisopropil-fenil]ureidosulfonil]-N-metil-bencensulfonamida; 1-[2-fluor-5-(2-metil-(1 ,3)díoxalan-2-il)bencenosulfonil]-3-1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-indacen-4-il)urea; y 3-[3-(1 ,2,3,5,6,7-hexahidro-s-indacen-4-il)ureidosulfonil]N-metil-bencenosulfonamída. 6.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de la meningitis y salpingitis, el choque séptico, la coagulación intravascular diseminada, y/o el síndrome de distrés respiratorio en adultos, la inflamación aguda o crónica, artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesiones por reperfusión vasculitis, hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injertos, y enfermedad del huésped frente al injerto, enfermedades auto-inmunes que incluyen la diabetes mellitus del tipo 1 y la esclerosis múltiple, enfermedades periodonatas, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis sistémica, formación queloide, tumores que producen la IL-1 como un factor de crecimiento autocrino, caquexia, enfermedad de Alzheimer, lesión por percusión, depresión ateroesclerosis y osteoporosis en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración de una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sai aceptable farmacéuticamente del mismo, eficaz en dichos tratamientos o inhibición y un vehículo aceptable farmacéuticamente. 7.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado seleccionado entre el grupo de la meningitis y salpingitis, choque séptico, coagulación intravascular diseminada, y/o síndrome de distrés respiratoria en adultos, inflamación aguda o crónica, artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocarditis, glomerulonefritis, hepatitis, miocarditis, pancreatitis, pericarditis, lesiones por reperfusión, vasculitis, hipersensibilidad aguda y retardada, rechazo de injertos, y enfermedad del huésped frente al injerto, enfermedades auto-inmunes que incluyen la diabetes mellitus del tipo 1 y la esclerosis múltiple, enfermedades periodonatas, fibrosis pulmonar intersticial, cirrosis, esclerosis sistémica, formación queloide, tumores que producen la IL-1 como un factor de crecimiento autocrino, caquexia, enfermedad de Alzheimer, lesión por percusión, depresión, ateroesclerosis y osteoporosís en un mamífero, incluyendo un humano.

8.- El compuesto 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-furan-2-sulfonamida.