MXPA99002586A - Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxilo y la produccion de la misma - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una sustancia nueva, una sustancia cristalina nueva de Cefditoren pivoxilo que posee una alta pureza y una estabilidad térmica mejorada bajo almacenamiento. Este Cefditoren pivoxilo cristalino puede ser preparado mediante un proceso que incluye un paso de disolver la sustancia amorfa de Cefditoren pivoxilo en un primer solvente orgánico anhídro capaz de disolver la sustancia amorfa mencionada perfectamente dentro del mismo, y los pasos de reemplazar el componente del primer solvente orgánico de la solución resultante por un alcanol anhídro de 1 a 5átomos de carbono como un segundo solvente orgánico, de tal manera que la solución preparada en primer lugar de Cefditoren pivoxilo en el primer solvente orgánico se mezcla con un volumen del alcanol y posteriormente se concentra abajo de 15§C bajo una presión reducida, y, asísucesivamente. De esta manera, el proceso continúa con el fin de producir una solución que contiene de 50mg/m1 a 250 mg/m1 de Cefditoren pivoxilo disuelto en el alcanol solo. A partir de estaúltima solución, se inducen cristales de Cefditoren pivoxilo a depositarse mediante la añadidura de agua a una temperatura de 0 - 10§C. La mezcla resultante de la solución concentrada de Cefditoren pivoxilo en alcanol con agua agregada y el Cefditoren pivoxilo depositado se agitan posteriormente a 10§C o menos, para llevar a cabo una cristalización completa del Cefditoren pivoxilo.

Description

Una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo y la producción de la misma CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a una nueva sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo y también se refiere a nuevos procesos para la producción de la nueva sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo. El Cefditoren pivoxilo es un promedicamento administrable de manera oral que pertenece a un antibiótico activo antibacterialmente de tipo cefalosporina y es un compuesto denominado por lo general como éster de pivaloiloximetilo de ácido 7-[ (z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido]-3-[ (z) -2- (4-metiltiazol-5-il) etenil] -3-cefem-4-carboxílico.

TÉCNICA ANTERIOR DE LA INVENCIÓN El Cefditoren es un compuesto cefem que está representado por la siguiente fórmula (A) : y se denomina como ácido (+)-(6R, 7R) -7-[ (z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoaceta ido] -3-[ (z) -2- (4-metiltiazol-5-il) -eteni1] -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico. Este compuesto cefe de nombre genérico "Cefditoren" también se designa como ácido 7-[2-metoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-il) acetamido ] -3- [ 2- ( 4 -metiltiazol-5-il) vinil] -3 -cefem-4-carboxílico (sin-isómero , cis-isómero) en la Patente Japonesa Na 1698887 (Publicación de la Patente Japonesa "Koko u" N2 Hei-3-64503 publicada el 7 de octubre de 1991) , la Patente de los E.U.A. Na 4,839,350 y la Patente Europea Ns 0175610. Un éster de pivaloiloximetilo de Cefditoren, en el cual se ha convertido en éster el grupo 4-carboxilo con el grupo pivaloiloximetilo para el propósito de mejorar la capacidad, de absorción del compuesto cefem a través de los tubos digestivos después de la administración oral del mismo, es el promedicamento mencionado conocido por el nombre genérico de "Cefditoren pivoxilo" y está representado por la siguiente fórmula (B) : y que tiene un nombre químico "éster de 2 , 2-dimetilpropionil-oximetilo de ácido (-)-(6R, 7R) -7-[ (z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido]-3-[ (z) -2-(4-metiltiazol-5-il) etenil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo-[4.2.0] oct-2-ene-2-carboxílico" . El Cefditoren pivoxilo se conoce como una sustancia en polvo de color amarillo claro que posee un punto de fusión de 127 a 129°C (consultar el "índice Merck", 12§ Edición, página 317).

El Cefditoren tiene una toxicidad baja para los mamíferos pero muestra un espectro antibacterial mucho más amplio contra las bacterias gram-positivas y las bacterias gram-negativas. El Cefditoren pivoxilo es, en sí, antibacterialmente inactivo pero es útil como pro-medicamento administrable de manera oral y puede convertirse en el Cefditoren antibacterialmente activo en los tubos digestivos de mamíferos, con el desdoblamiento del grupo pivaloiloximetilo formador de éster del mismo. El Cefditoren y el Cefditoren pivoxilo se conocen como agentes terapéuticos altamente excelentes que han sido utilizados extensamente para tratamientos terapéuticos y tratamientos preventivos de infecciones bacteriales provocadas por una variedad de bacterias gram-positivas y las bacterias gram-negativas . Estos productos de Cefditoren pivoxilo que se producen y que actualmente están disponibles comercialmente se encuentran por lo general y de manera exclusiva en forma de una sustancia amorfa y en polvo. Esta sustancia amorfa de Cefditoren pivoxilo se prepara generalmente mediante un método en el cual una solución de reacción que contiene Cefditoren pivoxilo sintetizada se mezcla con éter isopropílico para precipitar un polvo amorfo de Cefditoren pivoxilo y este polvo amorfo de Cefditoren pivoxilo se disuelve en metanol, y en el cual la solución resultante de Cefditoren pivoxilo en metanol se añade a isopropanol acuoso para precipitar un polvo amorfo de Cefditoren pivoxilo y este polvo amorfo se recupera posteriormente (consultar, por ejemplo, el Ejemplo 2 de la Patente de los E.U.A. N°- 4,839,350 y la Patente Europea Ns 0175610) . De esta manera, a la fecha, no se conoce ni se ha obtenido ninguna sustancia cristalina ni otra forma de Cefditoren pivoxilo, hasta donde tenemos conocimiento. LA sustancia amorfa conocida de Cefditoren pivoxilo ha sido utilizada ampliamente como un excelente medicamento antibiótico, tal como se especifica anteriormente, pero todavía no es un medicamento completamente satisfactorio ya que no es estable en un grado suficiente cuando se almacena a una temperatura elevada y bajo condiciones altamente húmedas. Además, se ha descubierto que la sustancia amorfa disponible comercialmente en la actualidad de Cefditoren pivoxilo, por lo general tiene una pureza de 94% a 95.5% para el componente de Cefditoren pivoxilo cuando se analiza por medio de una cromatografía líquida en una columna de gel de sílice de fase inversa conforme a lo detectado con la absorción de rayos ultravioleta. De acuerdo con esto, existe una demanda notable para proporcionar un producto nuevo de esta clase de Cefditoren pivoxilo que sea mucho más puro y mucho más estable que la sustancia amorfa conocida de Cefditoren pivoxilo. Se presenta además otra demanda para proporcionar un nuevo proceso que sea capaz de producir un producto altamente puro de Cefditoren pivoxilo en una forma eficiente a escala comercial.

PRESENTACIÓN DE LA INVENCIÓN Nosotros, los inventores presentes, hemos llevado a cabo investigaciones extensas con el fin de resolver los problemas antes mencionados, y posteriormente hemos asumido que, si el Cefditoren pivoxilo puede obtenerse en una forma cristalina, éste será un producto mucho más estable y altamente puro. Los inventores presentes, de esta manera, hemos realizado investigaciones adicionales en un intento por producir una forma cristalina de Cefditoren pivoxilo. Como resultado de estas investigaciones adicionales, actualmente hemos descubierto que, cuando una sustancia amorfa de Cefditoren pivoxilo se disuelve una vez en un primer solvente orgánico anhidro, que puede disolver perfectamente el Cefditoren pivoxilo amorfo en el mismo, y cuando la solución resultante de Cefditoren pivoxilo en el primer solvente orgánico mencionado se concentra a un volumen reducido de la solución a una temperatura no mayor a 15°C mediante la evaporación del primer solvente orgánico bajo una presión reducida, seguido por la mezcla de la solución concentrada resultante con un volumen de un alcanol anhidro que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, como un segundo solvente orgánico miscible con el primer solvente orgánico, y posteriormente repitiendo varias veces la concentración de la solución y la mezcla de la solución concentrada con cantidades adicionales del alcanol de 1 a 5 átomos de carbono a una temperatura no mayor a 15°C, en la forma ingeniosa que se detalla a continuación, para preparar de esta manera una solución concentrada que contiene de 50 a 250 mg/ml de Cefditoren pivoxilo disuelto en sustancialmente sólo un segundo solvente orgánico, el alcanol, y cuando la solución concentrada resultante que contiene de 50 a 250 mg/ml de Cefditoren pivoxilo en el alcanol se mezcla posteriormente con un volumen de agua a una temperatura no mayor a 10°C, entonces el Cefditoren pivoxilo puede comenzar a depositarse en una forma de partícula cristalina a partir de la solución concentrada mencionada y puede lograrse una cristalización completa del Cefditoren pivoxilo mediante la agitación de la mezcla acuosa de la solución restante con las partículas de cristal depositadas, a una temperatura de 10°C o menor, y una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo puede separarse y cultivarse de la solución restante (la fase líquida) mediante filtración o centrifugación.

De esta manera, los inventores presentes hemos tenido éxito al obtener esta sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que tiene una alta pureza del 97% al 98% para el componente de Cefditoren pivoxilo y puede mostrar una estabilidad de almacenamiento notablemente mayor a una temperatura elevada, en comparación con la sustancia amorfa conocida de Cefditoren pivoxilo. Esta sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo obtenida ahora se encuentra en forma ortorrómbica de acuerdo con lo medido por un difractómetro de polvo de rayos X y un difractómetro de un sólo cristal de rayos X, y esta sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo consta de cristales sencillos que poseen una densidad de 1.21 a 1.23 g/cm3. Esta sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo posee además un punto de fusión de 206.2°C a 215.7°C con la descomposición, conforme a lo evaluado a partir del pico de absorción térmica mostrado en la curva de flujo de calor que fue determinada sometiendo a prueba la sustancia cristalina en un calorímetro de rastreo diferencial. Se considera que esta sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que posee la forma ortorrómbica y que posee las características físico-químicas antes mencionadas, debe ser una sustancia nueva, ya que no se conocía en el pasado ningún producto o sustancia de Cefditoren pivoxilo que muestre las características físico-químicas particulares antes indicadas.

Además, los inventores presentes han descubierto ahora que la sustancia cristalina nueva de Cefditoren pivoxilo obtenida actualmente es insípida para la lengua cuando se coloca en la lengua, lo contrario de la sustancia amorfa conocida de Cefditoren pivoxilo que por lo general tiene un sabor amargo desagradable para la lengua, cuando se proporciona de manera oral (consultar la especificación publicada internacionalmente N°- WO 97/13516 de la solicitud PCT N°- PCT/JP 96/02967) . Esta invención se ha logrado actualmente en base a los descubrimientos antes mencionados de los inventores presentes.

Por lo tanto, en un primer aspecto de esta invención, se ofrece, como una sustancia nueva, una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo, a saber éster de pivaloiloximetilo de ácido 7- [ (z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido] -3-[ ( z ) -2- (4-me il iazol-5-il) etenil] -3 -cefem-4-carboxílico, caracterizada porque la sustancia cristalina mencionada de Cefditoren pivoxilo es de forma ortorrómbica y posee un punto de fusión con descomposición a una temperatura en el rango de 206.2°C a 215.7°C conforme a lo evaluado a partir del pico de absorción térmica mostrado en la curva de flujo de calor de la sustancia mencionada determinada con un calorímetro de rastreo diferencial, porque un solo cristal de la sustancia cristalina mencionada posee una densidad de 1.21 a 1.23 g/cm3 y contiene 4 moléculas de Cefditoren pivoxilo dentro de un reticulado unitario del cristal único, porque la sustancia cristalina mencionada posee una pureza del 97% al 98% para el componente de Cefditoren pivoxilo conforme a lo medido por una cromatografía líquida utilizando una columna de gel de sílice de fase inversa y detectando mediante la absorción de rayos ultravioleta, y porque la sustancia cristalina mencionada posee una estabilidad térmica mayor que la sustancia amorfa conocida de Cefditoren pivoxilo. Se prefiere que la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo tenga una pureza de 97.7% o mayor para el componente de Cefditoren pivoxilo. Varias muestras de la nueva sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo suministradas de acuerdo con el primer aspecto de esta invención se tomaron y se analizaron por medio de un difractómetro de polvo de rayos X, y posteriormente se descubrió que los datos del difractómetro de polvo de rayos X de la sustancia cristalina sometida a prueba de Cefditoren pivoxilo muestran los picos de difracción en los siguientes ángulos de difracción: aproximadamente 9.7 grados, aproximadamente 10.8 grados, aproximadamente 11.4 grados, aproximadamente 12.1 grados, aproximadamente 13.6 grados , aproximadamente 15.6 grados , aproximadamente 16.2 grados, aproximadamente 17.4 grados, aproximadamente 19.0 grados , aproximadamente 19.5 grados , aproximadamente 20.1 grados, aproximadamente 20.8 grados, aproximadamente 21.5 grados, aproximadamente 25.2 grados, aproximadamente 29,9 grados y aproximadamente 33.0 grados.

Debe agregarse que la sustancia amorfa conocida de Cefditoren pivoxilo no muestra ningún pico de la difracción cuando se somete a prueba mediante el mismo difractómetro de polvo de rayos X que se mencionó antes. Además, se tomó un solo cristal como muestra del producto cristalino de Cefditoren pivoxilo que se produjo en el Ejemplo 1 que se muestra a continuación, y la estructura de cristal de este cristal único fue investigada utilizando un difractómetro de un solo cristal de rayos X (Modelo AFC-5R, un producto de Rigaku-Denki Company, Ltd. , Japón) . Como resultado, se descubrió que el único cristal sometido a prueba de Cefditsren pivoxilo posee sustancialmente las características cristalográficas que se tabulan en la Tabla 1 a continuación. Tabla 1 Datos cristalográficos de un solo cristal de Cefditoren pivoxilo Sistema cristalino: Forma ortorrómfc >ica Constantes del reticulado: a= 14.02 6Á, b= 18. 438Á, c= 11.815Á, a= 90°, ß= 90° , ?= 90° Grupo espacial: P2? P2? P2 1 Ns de moléculas dentro de un único ret. Leulado unitario: 4 Capacidad del reticulado: 3055 Á3 Densidad: 1.22 g/cm3 en promedio Valor R: 4% Los datos cristalográficos antes mencionados del cristal único de Cefditoren pivoxilo revelan actualmente que una molécula de Cefditoren pivoxilo presente en un reticulado de una unidad del cristal toma la conformación molecular de la molécula tal como se ilustra en la Figura 1 de las ilustraciones anexadas. A partir de los datos anteriores, se reveló además que la estéreo-química en la mitad de la oxima y la estero-química en la posición 3 del compuesto de Cefditoren pivoxilo que posee la forma cristalina son evidentemente de la configuración Z, y por lo tanto, son de la configuración sin y de la configuración Z, respectivamente, lo que indica que la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo tal como se obtiene de acuerdo con esta invención, debe ser sin duda un éster de pivaloiloximetilo de ácido 7-[ (z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido]-3-[ (z) -2-(4-metiltiazol-5-il) etenil]-3-cefem-4-carboxílico cristalino. Tal como se describió anteriormente, la nueva sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo de acuerdo con esta invención posee una estabilidad de almacenamiento mejorada en comparación con la forma amorfa conocida del Cefditoren pivoxilo. Con el fin de probar la estabilidad térmica en el almacenamiento de la nueva sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo de acuerdo con esta invención, en comparación con la forma amorfa conocida de Cefditoren pivoxilo, se empleó una muestra del Cefditoren pivoxilo cristalino que se produjo en el Ejemplo 1 especificado posteriormente, así como una muestra del Cefditoren pivoxilo amorfo que se produjo mezclando una solución del Cefditoren pivoxilo amorfo en metanol con un isopropanol acuoso para precipitar un polvo amorfo de este compuesto, y separando y secando este polvo bajo una presión reducida. Estas muestras se colocaron por separado en recipientes secos sellados y se almacenaron durante 1 mes, durante 2 meses y durante 4 meses a 60°C y a 40°C, respectivamente. Después de estos almacenamientos, las muestras se analizaron mediante un método cromatográfico líquido y se evaluaron los porcentajes de la cantidad residual de Cefditoren pivoxilo que quedaron en las muestras almacenadas del área abajo del pico de absorción que se mostró en los cromatogramas obtenidos. Se supone que el contenido inicial de Cefditoren pivoxilo en las muestras de prueba fue del 100% al inicio de los almacenamientos. Los resultados de la prueba obtenidos se resumen en las Tablas 2 y 3 a continuación.

Tabla 2 Tabla 3 A partir de los resultados de las Tablas 2 y 3 anteriores, se observa que la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo de acuerdo con esta invención es capaz de poseer una cantidad residual de Cefditoren pivoxilo de 99% incluso después de un almacenamiento de 4 meses a 40°C y también después de un almacenamiento de 2 meses a temperaturas elevadas de hasta 60°C, lo que indica que la cantidad residual de Cefditoren pivoxilo no disminuye sustancialmente durante un largo tiempo después del almacenamiento del Cefditoren pivoxilo cristalino bajo condiciones ordinarias a temperaturas ambientales, y que el Cefditoren pivoxilo cristalino de esta invención tiene una mejor estabilidad térmica que el Cefditoren pivoxilo amorfo conocido. A continuación, se describirá la producción de la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo de acuerdo con esta invención. Hablando de manera concisa, la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo puede ser producida mediante un proceso tal que se caracteriza porque incluye un paso de disolver una sustancia amorfa de Cefditoren pivoxilo dentro de un primer solvente orgánico anhidro capaz de disolver el Cefditoren pivoxilo perfectamente en el mismo en comparación con un alcanol de 1 a 5 átomos de carbono, y un paso de reemplazar de manera subsecuente el componente del primer solvente orgánico de la solución resultante en forma gradual por medio de algunas proporciones de un alcanol anhidro de 1 a 5 átomos de carbono como segundo solvente orgánico, de tal manera que la solución preparada en primer lugar de Cefditoren pivoxilo en el primer solvente orgánico sea mezclada con una proporción de un alcanol anhidro (el segundo solvente orgánico) , la mezcla resultante se concentre a un volumen reducido mediante la evaporación del primero y el segundo solvente orgánico de la misma bajo una presión reducida, mediante lo cual se forma una solución concentrada de Cefditoren pivoxilo en un solvente mezclado que incluye una proporción más pequeña del primer solvente orgánico y una proporción más grande del alcanol (el segundo solvente orgánico) , esta solución concentrada se mezcla una vez más con una cantidad adicional del alcanol y después se vuelve a concentrar mediante la evaporación del primero y el segundo solvente orgánico, mientras se repite varias veces la mezcla de la solución concentrada con una cantidad adicional de alcanol y la concentración de la solución que se diluyó con el alcanol agregado, de tal manera que se forma una solución que contiene, a una concentración dada de 50 mg - 250 mg/ml, el Cefditoren pivoxilo disuelto en el solvente elaborado únicamente o casi únicamente a partir del alcanol mencionado, y cuyo proceso se caracteriza además por incluir el paso adicional de mezclar esta última solución de Cefditoren pivoxilo en el único solvente de alcanol formado de esta manera, con una proporción de agua a una temperatura no mayor a 10°C, para hacer que las partículas sólidas de Cefditoren pivoxilo comiencen a depositarse en la solución mencionada, y un paso adicional de incubar bajo agitación la solución que contiene las partículas sólidas depositadas de esta manera, a una temperatura de 0°C a 10°C durante un tiempo de 10 minutos a 48 horas, de tal forma que todas las partículas sólidas depositadas se cristalicen por completo en la forma cristalina del Cefditoren pivoxilo. De manera más particular, en un segundo aspecto de esta invención, se proporciona un proceso para la preparación de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que tiene la forma ortorrómbica, que incluye la conducción sucesiva de los siguientes pasos del uno al ocho: en un primer paso, disolver una sustancia amorfa de Cefditoren pivoxilo en un primer solvente orgánico anhidro, en el cual el Cefditoren pivoxilo es mucho más soluble que en un alcanol que contiene de 1 a 5 átomos de carbono y que es miscible con el alcanol de 1 - 5 átomos de carbono, para obtener de esta manera una solución que contiene de 10 mg a 50 mg del Cefditoren pivoxilo disuelto por 1 ml de la solución resultante de Cefditoren pivoxilo en el primer solvente orgánico , en un segundo paso, mezclar la solución resultante de Cefditoren pivoxilo en el primer solvente orgánico con un alcanol anhidro que contiene de 1 a 5 átomos de carbono como un segundo solvente orgánico, en una proporción tal del mismo necesaria para reducir la concentración del Cefditoren pivoxilo disuelto en la mezcla resultante de la solución mencionada de Cefditoren pivoxilo en el segundo solvente orgánico a una concentración de 5 mg a 40 mg del Cefditoren pivoxilo disuelto por 1 ml de la mezcla resultante mencionada, en un tercer paso, concentrar la solución resultante de Cefditoren pivoxilo en el primero y el segundo solvente orgánico mezclados tal como fueron obtenidos en el segundo paso, a una temperatura de -5°C a 15°C mediante la evaporación de los solventes orgánicos de la solución mencionada bajo una presión reducida, para proporcionar una solución concentrada que contiene de 50 mg/ml a 250 mg/ml del Cefditoren pivoxilo disuelto, en un cuarto paso, mezclar la solución concentrada obtenida de esta forma en el tercer paso con un volumen adicional de un alcanol de 1 a 5 átomos de carbono utilizado como el segundo solvente orgánico, en una proporción tal del mismo necesaria para reducir la concentración del Cefditoren pivoxilo disuelto en la mezcla resultante de la solución concentrada mencionada con el volumen adicional del alcanol, a una concentración de 25 mg a 125 mg del Cefditoren pivoxilo disuelto por 1 ml de la mezcla resultante mencionada, en un quinto paso, concentrar la solución resultante de Cefditoren pivoxilo diluido de esta manera con el volumen adicional del alcanol en el cuarto paso, a una temperatura de -5°C a 15°C mediante la evaporación de los solventes de la solución mencionada bajo una presión reducida, para producir una solución concentrada que contiene de 50 mg/ml a 250 mg/ml del Cefditoren pivoxilo disuelto en el solvente, elaborado ' en su totalidad o casi en su totalidad a partir del alcanol mencionado, en un sexto paso, mezclar la solución concentrada obtenida en el quinto paso gradualmente con agua de un volumen de 1 vez a 20 veces mayor que el volumen de la solución concentrada anterior a una temperatura de 0°C a 10°C, para hacer que el Cefditoren pivoxilo comience a depositarse como cristales, en un séptimo paso, agitar la mezcla resultante de la solución concentrada antes mencionada con agua y los cristales depositados, tal como se obtuvo en el sexto paso, a una temperatura de 0°C a 10°C durante un tiempo suficiente para llevar a cabo una cristalización completa del Cefditoren pivoxilo, y en un octavo paso, separar y cultivar el Cefditoren pivoxilo cristalino de la solución restante mediante filtración o centrifugación, seguido por el secado de la sustancia de Cefditoren pivoxilo cristalino cultivado bajo una presión reducida. En el proceso de acuerdo con el segundo aspecto de esta invención, se prefiere que el primer solvente orgánico utilizado en el primer paso se seleccione del etilenglicol, propilenglicol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurans, dioxano, acetonitrilo, un éster de alquilo bajo de ácido acético, en particular el acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de n-propilo, cloruro de metileno y cloroformo, así como solventes mezclados de dos o más de estos, y que el alcanol como el segundo solvente orgánico utilizado en el segundo paso y el cuarto paso, se seleccione del metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, seg-butanol, terc-butanol, alcohol n-amílico, alcohol isoamílico, alcohol seg-amílico y alcohol tere-amílico, asi como los solventes mezclados de dos o más de estos. En el proceso de acuerdo con el segundo aspecto de esta invención, también se prefiere que el tercer paso y el quinto paso de concentrar la solución de Cefditoren pivoxilo en el (los) solvente (s) se lleven a cabo a una temperatura de 0°C a 10°C bajo una presión reducida de 10 - 50 Torr (medida) . En este proceso, es posible omitir el sexto paso de mezclar la solución concentrada obtenida en el quinto paso con agua, pero la solución concentrada obtenida en el quinto paso se agita de inmediato a una temperatura de 0°C a 10°C durante un tiempo suficiente para llevar a cabo una cristalización completa del Cefditoren pivoxilo, y los cristales resultantes se separan y se cultivan posteriormente mediante filtración o centrifugación y después se secan bajo una presión reducida.

En el séptimo paso del proceso de acuerdo con el primer aspecto de esta invención, la mezcla de la solución concentrada del Cefditoren pivoxilo disuelto con agua y los cristales depositados de Cefditoren pivoxilo que han sido producidos en el sexto paso del proceso, se agita a una temperatura de 0°C a 10°C durante un tiempo suficiente para llevar a cabo una cristalización completa del Cefditoren pivoxilo. La agitación puede llevarse a cabo por medio de un agitador mecánico o bajo una irradiación ultrasónica. Con el término "llevar a cabo una cristalización completa del Cefditoren pivoxilo" se indica que las partículas sólidas amorfas del Cefditoren pivoxilo que quizás fueron depositadas, si las hay, pueden convertirse a una forma cristalina durante la agitación de la mezcla mencionada con el fin de evitar que el producto final del Cefditoren pivoxilo cristalino se contamine con una cantidad traza del Cefditoren pivoxilo amorfo, y también que el Cefditoren pivoxilo disuelto presente en la solución se deposite en un grado total o un grado máximo tanto como sea posible. Una vez que la sustancia cristalina del Cefditoren pivoxilo ha sido obtenida con éxito de acuerdo con el proceso del segundo aspecto de esta invención, la sustancia cristalina del Cefditoren pivoxilo puede ser producida mediante un proceso diferente que utiliza la sustancia cristalina mencionada de Cefditoren pivoxilo como un cristal de semilla e incluye algunos pasos del proceso del segundo aspecto de esta invención. En un tercer aspecto de esta invención, por ende, se proporciona un proceso para la preparación de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que posee la forma ortorrómbica, que incluye la conducción sucesiva de los siguientes pasos (a) al (i) : (a) llevar a cabo el proceso del segundo aspecto de esta invención tal como se describió anteriormente, con el fin de obtener de esta manera una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que posea la forma ortorrómbica, (b) colocar la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo obtenida de esta manera como un cristal de semilla en una solución que contiene de 10 mg/ml a 50 mg/ml de Cefditoren pivoxilo que ha sido preparada mediante la disolución de una sustancia amorfa de Cefditoren pivoxilo en un primer solvente orgánico anhidro tal como se definió anteriormente, (c) incubar la solución de Cefditoren pivoxilo en el primer solvente orgánico e incluir posteriormente en la misma el cristal de semilla del Cefditoren pivoxilo agregado en el anterior paso (b) , a una temperatura de 0°C a 50°C durante un tiempo de 10 minutos a 48 horas, de preferencia a una temperatura de 0°C a 20°C durante un tiempo de 20 horas a 40 horas, para hacer que la sustancia cristalina del Cefditoren pivoxilo comience a depositarse a partir de la solución mencionada. (d) concentrar la solución de Cefditoren pivoxilo con el cristal de semilla incubado de esta manera en el paso anterior (c) , a una temperatura de -5°C a 15°C mediante la evaporación del primer solvente orgánico de la misma bajo una presión reducida, para producir de esta manera una solución concentrada que contiene de 50 mg/ml a 250 mg/ml del Cefditoren pivoxilo disuelto y el cristal de semilla del Cefditoren pivoxilo restante en la misma, (e) mezclar la solución concentrada de Cefditoren pivoxilo que contiene el cristal de semilla restante en la forma obtenida en el paso anterior (d) , con el alcanol anhidro de 1 a 5 átomos de carbono como el segundo solvente orgánico en una proporción de la misma necesaria para reducir la concentración del Cefditoren pivoxilo disuelto a una concentración de 25 mg/ml a 125 mg/ml del Cefditoren pivoxilo disuelto en la mezcla resultante de la solución concentrada mencionada del Cefditoren pivoxilo con el alcanol que todavía contiene el cristal de semilla restante del Cefditoren pivoxilo, (f) concentrar la mezcla resultante de la solución concentrada de Cefditoren pivoxilo con el alcanol tal como fue obtenido en el paso anterior (e) , a una temperatura de -5°C a 15°C mediante la evaporación del primer solvente orgánico y el alcanol de la misma bajo una presión reducida, para producir de esta manera una solución concentrada que contiene el Cefditoren pivoxilo disuelto en su concentración de 50 mg/ml a 250 mg/ml y el cristal de semilla restante del Cefditoren pivoxilo, (g) mezclar la solución concentrada que incluye el Cefditoren pivoxilo disuelto y el cristal de semilla restante en la forma obtenida en el paso anterior (f) , con agua a un volumen de 1 vez a 20 veces mayor que el volumen de la solución concentrada mencionada de Cefditoren pivoxilo, a una temperatura de 0°C a 10°C, para facilitar de esta manera que una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo se deposite a partir de la mezcla resultante de la solución concentrada mencionada de Cefditoren pivoxilo con agua, (h) agitar la mezcla acuosa resultante de la solución que contiene el Cefditoren pivoxilo disuelto, agua y la sustancia cristalina depositada de Cefditoren pivoxilo, tal como se obtuvo en el paso anterior (g) , a una temperatura de 0°C a 10°C durante un tiempo de 20 horas a 40 horas, para llevar a cabo de esta manera una cristalización completa del Cefditoren pivoxilo, y (i) separar y cultivar los cristales obtenidos en el paso anterior (h) , de la solución restante, seguido por el secado de los cristales cultivados bajo una presión reducida. En el proceso de acuerdo con el tercer aspecto de esta invención, se prefiere que la solución de Cefditoren pivoxilo en el primer solvente orgánico anhidro que debe agregarse con el cristal de semilla del Cefditoren pivoxilo en el paso (b) sea una solución que ha sido preparada mediante la disolución de la sustancia amorfa del Cefditoren pivoxilo en un solvente orgánico seleccionado del etilenglicol, propilenglicol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, un éster de alquilo bajo de ácido acético, en particular el acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de n-propilo, cloruro de metileno y cloroformo, así como solventes mezclados de dos o más de estos, y que el alcanol utilizado en el paso (e) se seleccione del metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, seg-butanol, terc-butanol, alcohol n-amílico, alcohol isoamílico, alcohol seg-amílico y alcohol tere-amílico, así como los solventes mezclados de dos o más de estos. En este proceso, también se prefiere que el paso (c) de incubar la solución del Cefditoren pivoxilo que contiene el cristal de semilla, así como los pasos (d) y (f) de concentrar la solución de Cefditoren pivoxilo, se lleven a cabo a una temperatura no mayor a los 10°C. La sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo, de acuerdo con el primer aspecto de esta invención, puede ser producida también mediante otro proceso que incluye pasos mucho más reducidos que en los procesos del segundo y el tercer aspecto de esta invención, utilizando como cristal de semilla un Cefditoren pivoxilo cristalino en la forma en que se preparó anteriormente. En un cuarto aspecto de esta invención, se proporciona un proceso para la preparación de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que posee la forma ortorrómbica, que incluye de manera consecutiva llevar a cabo los siguientes pasos (i) al (iv) : (i) un paso de efectuar el proceso del primer aspecto de la invención, para obtener de esta manera una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que posee la forma ortorrómbica, (ii) un paso de colocar la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo obtenida en el paso (i) , como un cristal de semilla en una solución de Cefditoren pivoxilo que ha sido preparada mediante la disolución de una sustancia amorfa de Cefditoren pivoxilo a una concentración de 10 mg/ml a 50 mg/ml en un solvente orgánico anhidro seleccionado del etilenglicol, propilenglicol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, un éster de alquilo bajo de ácido acético, en particular el acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de n-propilo, cloruro de metileno y cloroformo, así como solventes mezclados de dos o más de estos, y que el alcanol como el segundo solvente orgánico utilizado en el segundo paso y el cuarto paso, se seleccione del metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, seg-butanol, terc-butanol, alcohol n-amílico, alcohol isoamílico, alcohol seg-amílico y alcohol tere-amílico, así como los solventes mezclados de dos o más de estos. (iii) un paso de agitar la mezcla resultante de la solución de Cefditoren pivoxilo en el solvente orgánico con el cristal de semilla del Cefditoren pivoxilo tal como se obtuvo en el paso (ii) , a una temperatura no mayor 50°C, durante un tiempo suficiente para facilitar la cristalización del Cefditoren pivoxilo en la solución, y (iv) separar y cultivar la sustancia cristalina depositada de Cefditoren pivoxilo a partir de la solución restante mediante filtración o centrifugación, seguida por el secado de los cristales cultivados de Cefditoren pivoxilo bajo una presión reducida.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS ILUSTRACIONES ACOMPAÑANTES La Figura 1 representa la conformación molecular o estructura estérica del Cefditoren pivoxilo cristalino de esta invención, que ha sido elucidada del análisis de la estructura de cristal de un cristal único mediante un difractómetro de un solo cristal de rayos X. La Figura 2 muestra un patrón de los datos de difracción de polvo de rayos X de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que fue obtenida en el Ejemplo 1 proporcionado posteriormente de acuerdo con esta invención. La Figura '3 muestra una curva del flujo de calor con respecto a la temperatura (°C) , que fue determinada sometiendo a prueba la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo del Ejemplo 1 con un calorímetro de rastreo diferencial. La Figura 4 muestra un patrón de los datos de difracción de polvo de rayos X de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que fue obtenida en el Ejemplo 4 de acuerdo con esta invención. La Figura 5 muestra una curva del flujo de calor con respecto a la temperatura (°C) , que fue determinada sometiendo a prueba la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo del Ejemplo 4 con un calorímetro de rastreo diferencial. La Figura 6 muestra un patrón de los datos de difracción de polvo de rayos X de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que fue obtenida en el Ejemplo 6 proporcionado posteriormente de acuerdo con esta invención. La Figura 7 muestra una curva del flujo de calor con respecto a la temperatura (°C) , que fue determinada sometiendo a prueba la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo del Ejemplo 6 con un calorímetro de rastreo diferencial. La Figura 8 muestra un patrón de los datos de difracción de polvo de rayos X de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que fue obtenida en el Ejemplo 7 de acuerdo con esta invención. La Figura 9 muestra una curva del flujo de calor con respecto a la temperatura (°C) , que fue determinada sometiendo a prueba la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo del Ejemplo 7. La Figura 10 muestra un patrón de los datos de difracción de polvo de rayos X de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que fue obtenida en el Ejemplo 8 proporcionado posteriormente de acuerdo con esta invención. La Figura 11 muestra una curva del flujo de calor con respecto a la temperatura (°C) , que fue determinada sometiendo a prueba la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo del Ejemplo 8 con un calorímetro de rastreo diferencial. La Figura 12 muestra un patrón de los datos de difracción de polvo de rayos X de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que fue obtenida en el Ejemplo 9 de acuerdo con esta invención. La Figura 13 muestra una curva del flujo de calor con respecto a la temperatura (°C) , que fue determinada sometiendo a prueba la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo del Ejemplo 9 con el calorímetro de rastreo diferencial.

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La producción del Cefditoren pivoxilo cristalino mediante los nuevos procesos de esta invención se ilustra ahora con referencia a los siguientes Ejemplos 1 al 9 , a los cuales no se limita esta invención. Los Ejemplos 1-3 son ejemplos ilustrativos para llevar a cabo el proceso de acuerdo con el segundo aspecto de esta invención. El Ejemplo 4 es un ejemplo ilustrativo para llevar a cabo el proceso de acuerdo con el tercer aspecto de esta invención. Los Ejemplos 5 al 9 son ejemplos ilustrativos para llevar a cabo el proceso de acuerdo con el cuarto aspecto de esta invención. Ejemplo 1 Una sustancia amorfa (10 g) de Cefditoren pivoxilo, a saber éster de pivaloiloximetilo de ácido 7-[ (z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido]-3-[ (z) -2-(4-metiltiazol-5-il) etenil] -3-cefem-4-carboxílico, se disolvió en acetato de etilo (400 ml) a temperatura ambiental (a 10°C) . La solución resultante que contenía el Cefditoren pivoxilo disuelto a una concentración de 25 mg/ml de acetato de etilo se mezcló posteriormente con etanol anhidro (60 m) a una temperatura de 5°C o menos, para preparar una solución que contenía 217 mg/ml de Cefditoren pivoxilo en la mezcla de acetato de etilo y etanol (en total 460 ml) . Esta solución se concentró a un volumen de 80 ml mediante la evaporación del acetato de etilo y el etanol bajo una presión reducida de 20 Torr (en medida) , manteniendo la temperatura de la solución mencionada abajo de l?°c. La solución concentrada obtenida de esta manera presentó una concentración de 125 mg/ml de Cefditoren pivoxilo disuelto en una mezcla de una proporción más grande de etanol y una proporción más pequeña de acetato de etilo. Esta solución concentrada se mezcló con una cantidad adicional de etanol anhidro (80 ml) abajo de 10°C, para preparar una solución que contenía 62.5 mg/ml de Cefditoren pivoxilo disuelto en un solvente mezclado que incluía una proporción mayor de etanol y una proporción menor de acetato de etilo. Esta última solución se concentró posteriormente a un volumen de 80 ml mediante la evaporación de los solventes bajo una presión reducida de 20 Torr, manteniendo la temperatura de la solución a una temperatura no mayor a 10°C. De esta manera, se pudo obtener una solución concentrada que contenía 125 mg/ml de Cefditoren pivoxilo en etanol como sustancialmente el único solvente presente en la solución mencionada. La solución obtenida de esta manera que contenía 125 mg/ml de Cefditoren pivoxilo en etanol anhidro se mezcló con agua (140 ml) a una temperatura no mayor a 10°C, permitiendo al Cefditoren pivoxilo que se depositara como partículas cristalinas en la mezcla resultante. La mezcla resultante que contenía el Cefditoren pivoxilo depositado en la misma se sometió a agitación toda la noche a la misma temperatura que se mencionó anteriormente (es decir, abajo de 10°C) , de tal forma que el Cefditoren pivoxilo fue sometido a una cristalización completa. Los cristales formados de esta manera se separaron de la solución restante por medio de una filtración y después se secaron bajo una presión reducida, produciendo cristales color amarillo pálido (9.5 g) de Cefditoren pivoxilo a una pureza de 98%. La Figura 2 de las ilustraciones acompañantes muestra un patrón de los datos de difracción de polvo de rayos X mencionados del producto cristalino anterior de Cefditoren pivoxilo obtenido en este Ejemplo 1, que fue medido utilizando un difractómetro de polvo de rayos X (Modelo Geiger-Flex 2027, un aparato suministrado por Rigaku-Denki Co. , Ltd., Japón) con un haz CuK-o. a un voltaje de 40 kilovoltios y una corriente eléctrica de 30 miliamperios. El patrón de la Figura 2 revela que el producto de Cefditoren pivoxilo de este Ejemplo 1 se encontraba en forma cristalina. La Figura 3 de las ilustraciones acompañantes muestra una curva del flujo de calor (en milivatios) con respecto a la temperatura (°C) del producto antes mencionado de Cefditoren pivoxilo cristalino del Ejemplo 1, que fue determinada con un calorímetro de rastreo diferencial (un aparato fabricado por Perkin-Elmer Co. Ltd., U.S.A.) a una velocidad de elevación de temperatura de 10°C por minuto. La curva de la Figura 3 muestra que apareció un pico de la absorción térmica en 214.835°C, lo que indica que el producto de Cefditoren pivoxilo cristalino de este Ejemplo 1 tuvo un punto de fusión de 214.8°C con descomposición. En la Tabla 4 a continuación se tabulan estos ángulos de la difracción en los datos de difracción de polvo de rayos X de la Figura 2, en la cual se muestran los picos de difracción, asi como las intensidades relativas de estos picos de difracción. Las intensidades relativas de los picos de difracción se evaluaron asumiendo que el valor de la intensidad de un pico de difracción máximo totaliza 1000.

Tabla 4 Valor del ángulo de difracción que exhibe los picos de difracción en los datos de difracción de polvo de rayos X mostrados en la Figura 2, y valores de las intensidades relativas de los picos de difracción.

Posteriormente, se tomaron los cristales únicos del producto de Cefditoren pivoxilo cristalino de este Ejemplo 1 y se midieron las características cristalográficas del cristal único por medio de un difractómetro de un solo cristal de rayos X (Modelo AFC-5R, fabricado por Rigaku-Denki Co. , Ltd. , Japón) . El cristal único tenía la forma ortorrómbica y tenía una densidad de 1.22 g/cm3 de acuerdo con lo medido por medio de un método convencional. Los resultados obtenidos de la medición se resumen en la Tabla 1 proporcionada anteriormente. Ejemplos 2-3 Los procedimientos del Ejemplo 1 se repitieron utilizando •metanol en lugar del etanol. Los procedimientos del Ejemplo 1 se repitieron una vez más utilizando isopropanol en lugar del etanol. En estas dos pruebas de los experimentos , se obtuvieron cristales color amarillo pálido de Cefditoren pivoxilo en producciones de 7.6 g y 7.8 g, respectivamente. Se descubrió que los productos de los dos cultivos del Cefditoren pivoxilo cristalino eran de forma ortorrómbica y tenían una pureza de 98% y una pureza de 97%, respectivamente. Eiemplo 4 Una sustancia amorfa (10 g) de Cefditoren pivoxilo . se disolvió en acetato de etilo (400 ml) a temperatura ambiental (a 10°C) . A la solución resultante que contenía el Cefditoren pivoxilo disuelto a una concentración de 25 mg/ml de acetato de etilo se le agregaron posteriormente 0.02 g de una sustancia cristalina preparada previamente de Cefditoren pivoxilo obtenida en el Ejemplo 1, como el cristal de semilla.

La solución de Cefditoren pivoxilo en acetato de etilo que contenía el cristal de semilla agregado se incubó a 10°C durante 40 horas bajo agitación mecánica. Después de esta incubación, esta solución se concentró a un volumen de 40 ml bajo una presión reducida de 20 Torr, manteniendo la temperatura de la solución abajo de 10°C. La solución concentrada obtenida de esta manera contenía 250 mg/ml del Cefditoren pivoxilo disuelto en acetato de etilo junto con el cristal de semilla. Esta solución concentrada en acetato de etilo se mezcló posteriormente con etanol (60 ml) para preparar una solución que contenía 100 mg/ml de Cefditoren pivoxilo en un la mezcla de acetato de etilo y etanol, junto con el cristal de semilla. Esta última solución se concentró otra vez a un volumen de 40 ml bajo una presión reducida de 20 Torr, manteniendo la temperatura de la solución abajo de 10°C, de tal manera que se formó una solución concentrada que contenía 250 mg/ml de Cefditoren pivoxilo disuelto en etanol como sustancialmente el único solvente y que contenía el cristal de semilla en la misma. La solución concentrada obtenida de esta manera se mezcló con agua (140 ml) a una temperatura no mayor a 10°C, para lograr gue de esta manera las partículas sólidas cristalinas de Cefditoren pivoxilo comenzaran a depositarse en la mezcla resultante. Esta mezcla se sometió a agitación toda la noche a una temperatura no mayor a 10°C con el fin de que el Cefditoren pivoxilo cristalino fuera depositado desde la solución en un grado completo. Las partículas cristalinas depositadas de Cefditoren pivoxilo se separaron de la solución restante (la fase líquida) mediante filtración y después se secaron bajo una presión reducida, produciendo 9.5 g de Cefditoren pivoxilo como cristales color amarillo pálido. La Figura 4 de las ilustraciones acompañantes muestra un patrón de los datos de difracción de polvo de rayos X mencionados del producto cristalino de Cefditoren pivoxilo obtenido en este Ejemplo 4, que fueron medidos en la misma forma que en el Ejemplo 1. La Figura 5 de las ilustraciones acompañantes muestra una curva del flujo de calor (en milivatios) con respecto a la temperatura (°C) del producto de Cefditoren pivoxilo cristalino del Ejemplo 4, que fue determinada sometiendo a prueba este producto con un calorímetro de rastreo diferencial en la misma forma que en el Ejemplo 1. La curva de la Figura 5 muestra que apareció un pico de la absorción térmica en una temperatura de 212.482°C, lo que indica que el producto de Cefditoren pivoxilo cristalino del Ejemplo 4 tenía un punto de fusión de 212.4°C con descomposición. El producto de Cefditoren pivoxilo cristalino de este Ejemplo 4 tuvo una pureza de 98.0%, conforme a lo analizado por una cromatografía líquida en una columna de gel de sílice de fase inversa. Eiemplo 5 La sustancia amorfa (10 g) de Cefditoren pivoxilo se disolvió en acetato de etilo (400 ml) para preparar una solución que contenía 25 mg/ml de Cefditoren pivoxilo disuelto en acetato de etilo. A esta solución se agregó cristal de semilla (0.02 g) de Cefditoren pivoxilo que había sido preparado previamente. La solución resultante de Cefditoren pivoxilo que contenía el cristal de semilla agregado se agitó posteriormente a temperatura ambiental (a 10°C) bajo irradiación ultrasónica. Durante esta agitación, se llevó a cabo la cristalización del Cefditoren pivoxilo. Los cristales formados de esta manera se separaron de la fase líquida restante de la solución mediante filtración y se secaron bajo una presión reducida para producir cristales de color amarillo pálido de Cefditoren pivoxilo en una producción de 7 g. El producto de Cefditoren pivoxilo cristalino obtenido en este Ejemplo tuvo una pureza de 98% conforme a lo analizado por la cromatografía líquida. Además, este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino mostró un patrón de los datos de difracción de polvo de rayos X y una curva del flujo de calor con respecto a la temperatura (°C) , que son los mismos a los mostrados en las Figuras 4 y 5 de las ilustraciones acompañantes, respectivamente. Eiemplo 6 Los procedimientos del Ejemplo 5 se repitieron utilizando acetona en lugar del acetato de etilo. Se obtuvo una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo en una producción de 6.5 g y a una pureza de 97.8%. Los datos de difracción de polvo de rayos X de este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino fueron medidos de la misma forma que en el Ejemplo 1 y se muestran en la Figura 6 de las ilustraciones acompañantes. Además, este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino fue sometido a prueba con el calorímetro de rastreo diferencial de la misma forma que en el Ejemplo 1, y en la Figura 7 de las ilustraciones acompañantes se muestra la curva resultante del flujo de calor con respecto a la temperatura conforme a lo determinado para este producto. La curva de la Figura 7 indica que este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino tenía un punto de fusión de 215.6°C con descomposición. Eiemplo 7 El procedimiento del Ejemplo 5 se repitió utilizando metanol en lugar del acetato de etilo. Se obtuvo una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo en una producción de 8 g y a una pureza de 97.5%.

Los datos de difracción de polvo de rayos X de este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino fueron medidos de la misma forma que en el Ejemplo 1 y se muestran en la Figura 8 de las ilustraciones acompañantes. Además, este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino fue sometido a prueba con el calorímetro de rastreo diferencial de la misma forma que en el Ejemplo 1, y en la Figura 9 de las ilustraciones acompañantes se muestra la curva resultante del flujo de calor con respecto a la temperatura conforme a lo determinado para este producto. La curva de la Figura 9 indica que este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino tenía un punto de fusión de 206.2°C con descomposición. Eiemplo 8 Los procedimientos del Ejemplo 5 se repitieron utilizando cloruro de metileno en lugar del acetato de etilo. Se obtuvo una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo en una producción de 6 g y a una pureza de 97%. Los datos de difracción de polvo de rayos X de este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino fueron medidos de la misma forma que en el Ejemplo 1 y se muestran en la Figura 10 de las ilustraciones acompañantes. Además, este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino fue sometido a prueba con el calorímetro de rastreo diferencial de la misma forma que en el Ejemplo 1, y en la Figura 11 de las ilustraciones acompañantes se muestra la curva resultante del flujo de calor con respecto a la temperatura conforme a lo determinado para este producto. La curva de la Figura 11 indica que este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino tenía un punto de fusión de 214.3°C con descomposición. Eiemplo 9 El procedimiento del Ejemplo 5 se repitió utilizando acetonitrilo en lugar del acetato de etilo. Se obtuvo una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo en una producción de 7 g y a una pureza de 97.5%. Los datos de difracción de polvo de rayos X de este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino fueron medidos de la misma forma que en el Ejemplo 1 y se muestran en la Figura 12 de las ilustraciones acompañantes. Además, este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino fue sometido a prueba con el calorímetro de rastreo diferencial de la misma forma que en el Ejemplo 1, y en la Figura 13 de las ilustraciones acompañantes se muestra la curva resultante del flujo de calor con respecto a la temperatura conforme a lo determinado para este producto. La curva de la Figura 13 indica que este producto de Cefditoren pivoxilo cristalino tenía un punto de fusión de 214.8°C con descomposición.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Tal como se describió anteriormente en la presente, de acuerdo con esta invención se ha hecho factible obtener, en forma de una sustancia nueva, una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que posee una pureza más alta que y que posee una estabilidad térmica superior bajo almacenamiento .a la sustancia amorfa conocida de Cefditoren pivoxilo. La nueva sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo obtenida de acuerdo con esta invención tiene ventajas para ser utilizada como material a granel que se emplea para preparar un medicamento antibiótico administrable oralmente que posee un amplio espectro antibacterial. Además, se han suministrado procesos nuevos para preparar la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo, que pueden llevarse a cabo de manera eficiente a escala comercial.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1. Una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo, a saber éster de pivaloiloximetilo de ácido 7-[ (z) -2- (2-amino-tiazol-4-il) -2 -metoxi iminoaceta ido] -3- [ (z) -2- (4-metiltiazol-5-il) etenil] -3-cefem-4-carboxílico, caracterizada porque la sustancia cristalina mencionada de Cefditoren pivoxilo es de forma ortorrómbica y posee un punto de fusión con descomposición a una temperatura en el rango de 206.2°C a 215.7°C conforme a lo evaluado a partir del pico de absorción térmica mostrado en la curva de flujo de calor de la sustancia mencionada determinada con un calorímetro de rastreo diferencial, porque un solo cristal de la sustancia cristalina mencionada posee una densidad de 1.21 a 1.23 g/cm3 y contiene 4 moléculas de Cefditoren pivoxilo dentro de un reticulado unitario del cristal único, porque la sustancia cristalina mencionada posee una pureza del 97% al 98% para el componente de Cefditoren pivoxilo conforme a lo medido por una cromatografía líquida utilizando una columna de gel de sílice de fase inversa y detectando mediante la absorción de rayos ultravioleta, y porque la sustancia cristalina mencionada posee una estabilidad térmica mayor que la sustancia amorfa conocida de Cefditoren pivoxilo.
2. 2. Una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo tal como se indica en la Reivindicación 1, caracterizada además porque los datos del difractómetro de polvo de rayos X de la sustancia cristalina mencionada de Cefditoren pivoxilo muestran los picos en los siguientes ángulos de difracción: aproximadamente 9.7 grados, aproximadamente 10.8 grados, aproximadamente 11.4 grados, aproximadamente 12.1 grados, aproximadamente 13.6 grados, aproximadamente 15.6 grados, aproximadamente 16.2 grados, aproximadamente 17.4 grados, aproximadamente 19.0 grados, aproximadamente 19.5 grados, aproximadamente 20.1 grados, aproximadamente 20.8 grados, aproximadamente 21.5 grados, aproximadamente 25.2 grados, aproximadamente 29,9 grados y aproximadamente 33.0 grados. y porque el único cristal de la sustancia cristalina mencionada posee sustancialmente las siguientes características cristalográficas : Sistema cristalino: Forma ortorrómbica Constantes del reticulado: a= 14.026Á, b= 18.438Á, c= 11.815Á, = 90°, ß= 90°, ?= 90° Grupo espacial: P2X P21 P2? Número de moléculas dentro de un único reticulado unitario: 4 Capacidad del reticulado: 3055 Á3 Densidad: 1.22 g/cm3 en promedio Valor R: 4%
3. 3. Una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo tal como se indica en la Reivindicación 1, que posee una pureza de 97.7% o mayor para el componente de Cefditoren pivoxilo.
4. 4. Un proceso para la preparación de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que tiene la forma ortorrómbica de acuerdo con la Reivindicación 1, que incluye la conducción sucesiva de los siguientes pasos del uno al ocho: en un primer paso, disolver una sustancia amorfa de Cefditoren pivoxilo en un primer solvente orgánico anhidro, en el cual el Cefditoren pivoxilo es mucho más soluble que en un alcanol que contiene de 1 a 5 átomos de carbono y que es miscible con el alcanol mencionado, para obtener de esta manera una solución que contiene de 10 mg a 50 mg del Cefditoren pivoxilo disuelto por 1 ml de la solución resultante de Cefditoren pivoxilo en el primer solvente orgánico, en un segundo paso, mezclar la solución resultante de Cefditoren pivoxilo en el primer solvente orgánico con un alcanol anhidro que contiene de 1 a 5 átomos de carbono como un segundo solvente orgánico, en una proporción tal del mismo necesaria para reducir la concentración del Cefditoren pivoxilo disuelto en la mezcla resultante de la solución mencionada de Cefditoren pivoxilo en el segundo solvente orgánico a una concentración de 5 mg a 40 mg del Cefditoren pivoxilo disuelto por 1 ml de la mezcla resultante mencionada, en un tercer paso, concentrar la solución resultante de Cefditoren pivoxilo en el primero y el segundo solvente orgánico mezclados tal como fueron obtenidos en el segundo paso, a una temperatura de -5°C a 15°C mediante la evaporación de los solventes orgánicos de la solución mencionada bajo una presión reducida, para proporcionar una solución concentrada que contiene de 50 mg/ml a 250 mg/ml del Cefditoren pivoxilo disuelto, . en un cuarto paso, mezclar la solución concentrada obtenida de esta forma en el tercer paso con un volumen adicional de un alcanol de 1 a 5 átomos de carbono utilizado como el segundo solvente orgánico, en una proporción tal del mismo necesaria para reducir la concentración del Cefditoren pivoxilo disuelto en la mezcla resultante de la solución concentrada mencionada con el volumen adicional del alcanol, a una concentración de 25 mg a 125 mg del Cefditoren pivoxilo disuelto por 1 ml de la mezcla resultante mencionada, en un quinto paso, concentrar la solución resultante de Cefditoren pivoxilo diluido de esta manera con el volumen adicional del alcanol en el cuarto paso, a una temperatura de -5°C a 15°C mediante la evaporación de los solventes de la solución mencionada bajo una presión reducida, para producir una solución concentrada que contiene de 50 mg/ml a 250 mg/ml del Cefditoren pivoxilo disuelto en el solvente, elaborado en su totalidad o casi en su totalidad a partir del alcanol mencionado, en un sexto paso, mezclar la solución concentrada obtenida en el quinto paso con agua de un volumen de 1 vez a 20 veces mayor que el volumen de la solución concentrada anterior a una temperatura de 0°C a 10°C, para hacer que el Cefditoren pivoxilo comience a depositarse como cristales, en un séptimo paso, agitar la mezcla resultante de la solución concentrada antes mencionada con agua y los cristales depositados, tal como se obtuvo en el sexto paso, a una temperatura de 0°C a 10°C durante un tiempo suficiente para llevar a cabo una cristalización completa del Cefditoren pivoxilo, y en un octavo paso, separar y cultivar el Cefditoren pivoxilo cristalino de la solución restante mediante filtración o centrifugación, seguido por el secado de la sustancia de Cefditoren pivoxilo cristalino cultivado bajo una presión reducida.
5. 5. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 4, en donde el primer solvente orgánico utilizado en el primer paso se seleccione del etilenglicol, propilenglicol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, un éster de alquilo bajo de ácido acético, en particular el acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de n-propilo, cloruro de metileno y cloroformo, así como solventes mezclados de dos o más de estos, y que el alcanol como el segundo solvente orgánico utilizado en el segundo paso y el cuarto paso, se seleccione del metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, seg-butanol, terc-butanol, alcohol n-amílico, alcohol isoamílico, alcohol seg-amílico y alcohol tere-amílico, así como los solventes mezclados de dos o más de estos.
6. 6. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 4, donde el tercer paso y el quinto paso de concentrar la solución de Cefditoren pivoxilo en el (los) solvente (s) se lleven a cabo a una temperatura de 0°C a 10°C bajo una presión reducida de 10 - 50 Torr (medida) .
7. 7. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 4 , donde se omite el sexto paso de mezclar la solución concentrada obtenida en el quinto paso con agua, pero la solución concentrada obtenida en el quinto paso se agita de inmediato a una temperatura de 0°C a 10°C durante un tiempo suficiente para llevar a cabo una cristalización completa del Cefditoren pivoxilo, y los cristales resultantes se separan y se cultivan posteriormente mediante filtración o centrifugación y después se secan bajo una presión reducida.
8. 8. Un proceso para la. preparación de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que posee la forma ortorrómbica de acuerdo con la Reivindicación 1, que incluye la conducción sucesiva de los siguientes pasos (a) al (i) : (a) llevar a cabo el proceso de acuerdo con lo indicado en la Reivindicación 4 , con el fin de obtener de esta manera una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que posea la forma ortorrómbica, (b) colocar la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo obtenida de esta manera como un cristal de semilla en una solución que contiene de 10 mg/ml a 50 mg/ml de Cefditoren pivoxilo que ha sido preparada mediante la disolución de una sustancia amorfa de Cefditoren pivoxilo en un primer solvente orgánico anhidro tal como se definió en la Reivindicación 4, (c) incubar la solución de Cefditoren pivoxilo en el primer solvente orgánico e incluir posteriormente en la misma el cristal de semilla del Cefditoren pivoxilo agregado en el anterior paso (b) , a una temperatura de 0°C a 50°C durante un tiempo de 10 minutos a 48 horas, de preferencia a una temperatura de 0°C a 20°C durante un tiempo de 20 horas a 40 horas, para hacer que la sustancia cristalina del Cefditoren pivoxilo comience a depositarse a partir de la solución mencionada, (d) concentrar la solución de Cefditoren pivoxilo con el cristal de semilla incubado de esta manera en el paso anterior (c) , a una temperatura de -5°C a 15°C mediante la evaporación del primer solvente orgánico de la misma bajo una presión reducida, para producir de esta manera una solución concentrada que contiene de 50 mg/ml a 250 mg/ml del Cefditoren pivoxilo disuelto y el cristal de semilla del Cefditoren pivoxilo restante en la misma, (e) mezclar la solución concentrada de Cefditoren pivoxilo que contiene el cristal de semilla restante en la forma obtenida en el paso anterior (d) , con el alcanol anhidro de 1 a 5 átomos de carbono como el segundo solvente orgánico en una proporción de la misma necesaria para reducir la concentración del Cefditoren pivoxilo disuelto a una concentración de 25 mg/ml a 125 mg/ml del Cefditoren pivoxilo disuelto en la mezcla resultante de la solución concentrada mencionada del Cefditoren pivoxilo con el alcanol que todavía contiene el cristal de semilla restante del Cefditoren pivoxilo, (f) concentrar la mezcla resultante de la solución concentrada de Cefditoren pivoxilo con el alcanol tal como fue obtenido en el paso anterior (e) , a una temperatura de -5°C a 15°C mediante la evaporación del primer solvente orgánico y el alcanol de la misma bajo una presión reducida, para producir de esta manera una solución concentrada que contiene el Cefditoren pivoxilo disuelto en su concentración de 50 mg/ml a 250 mg/ml y el cristal de semilla restante del Cefditoren pivoxilo, (g) mezclar la solución concentrada que incluye el Cefditoren pivoxilo disuelto y el cristal de semilla restante en la forma obtenida en el paso anterior (f) , con agua a un volumen de 1 vez a 20 veces mayor que el volumen de la solución concentrada mencionada de Cefditoren pivoxilo, a una temperatura de 0°C a 10°C, para facilitar de esta manera que una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo se deposite a partir de la mezcla resultante de la solución concentrada mencionada de Cefditoren pivoxilo con agua, (h) agitar la mezcla acuosa resultante de la solución que contiene el Cefditoren pivoxilo disuelto, agua y la sustancia cristalina depositada de Cefditoren pivoxilo, tal como se obtuvo en el paso anterior (g) , a una temperatura de 0°C a 10°C durante un tiempo de 20 horas a 40 horas, para llevar a cabo de esta manera una cristalización completa del Cefditoren pivoxilo, y (i) separar y cultivar los cristales obtenidos en el paso anterior (h.) , de la solución restante, seguido por el secado de los cristales cultivados bajo una presión reducida.
9. 9. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 8 , donde la solución de Cefditoren pivoxilo en el primer solvente orgánico anhidro que debe agregarse con el cristal de semilla del Cefditoren pivoxilo en el paso (b) sea una solución que ha sido preparada mediante la disolución de la sustancia amorfa del Cefditoren pivoxilo en un solvente orgánico seleccionado del etilenglicol, propilenglicol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetónitrilo, un éster de alquilo bajo de ácido acético, en particular el acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de n-propilo, cloruro de metileno y cloroformo, asi como solventes mezclados de dos o más de estos, y que el alcanol utilizado en el paso (e) se seleccione del metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, seg-butanol, terc-butanol, alcohol n-amílico, alcohol isoamílico, alcohol seg-amílico y alcohol tere-amílico, así como los solventes mezclados de dos o más de estos.
10. 10. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 8, donde el paso (c) de incubar la solución del Cefditoren pivoxilo que contiene el cristal de semilla, así como los pasos (d) y (f) de concentrar la solución de Cefditoren pivoxilo, se lleven a cabo a una temperatura no mayor a los 10°C.
11. 11. Un proceso para la preparación de una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que posee la forma ortorrómbica de acuerdo con la Reivindicación 1, que incluye de manera consecutiva llevar a cabo los siguientes pasos (i) al (iv) : (i) un paso de efectuar el proceso de la Reivindicación 4 , para obtener de esta manera una sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo que posee la forma ortorrómbica, (ii) un paso de colocar la sustancia cristalina de Cefditoren pivoxilo obtenida en el paso (i) , como un cristal de semilla en una solución de Cefditoren pivoxilo que ha sido preparada mediante la disolución de una sustancia amorfa de Cefditoren pivoxilo a una concentración de 10 mg/ml a 50 mg/ml en un solvente orgánico anhidro seleccionado del etilenglicol, propilenglicol, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, un éster de alquilo bajo de ácido acético, en particular el acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de n-propilo, cloruro de metileno y cloroformo, así como solventes mezclados de dos o más de estos, y que el alcanol como el segundo solvente orgánico utilizado en el segundo paso y el cuarto paso, se seleccione del metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, seg-butanol, terc-butanol, alcohol n-amílico, alcohol isoamílico, alcohol seg-amílico y alcohol terc-amilico, así como los solventes mezclados de dos o más de estos. (iii) un paso de agitar la mezcla resultante de la solución de Cefditoren pivoxilo en el solvente orgánico con el cristal de semilla del Cefditoren pivoxilo tal como se obtuvo en el paso (ii) , a una temperatura no mayor 10°C, durante un tiempo suficiente para facilitar la cristalización del Cefditoren pivoxilo en la solución, y (iv) separar y cultivar la sustancia cristalina depositada de Cefditoren pivoxilo a partir de la solución restante mediante filtración o centrifugación, seguida por el secado de los cristales cultivados de Cefditoren pivoxilo bajo una presión reducida.