MXPA99001350A - Composicionde estanol y el uso de la misma - Google Patents

Abstract

Una composición de estanol que contiene además del sitoestanol como el componente principal, también una cantidad substancial de por lo menos 10%de campestanol, se ha encontrado que disminuye efectivamente los niveles de colesterol en suero cuando se incorpora en artículos comestibles. Al esterificar la composición es especialmenteútil en grasas y aceites comestibles y en alimentos que contienen grasas.

Description

CO MPOSICIÓN DE ESTANOL Y EL USO DE LA MISMA Cam po de la I nvención La presente invención se refiere a una composición que contiene sitoestanol de estañóles de plantas especialmente para usarse como una substancia que disminuye el nivel de colesterol en el suero. La invención también se refiere a la forma esterificada correspondiente de dicha composición la cual se puede utilizar ventajosamente en aceites y grasas comestibles y en alimentos que contienen grasas. Antecedente de la I nvención Los esteróles de plantas son componentes esenciales de todas las plantas. Sus funciones en las plantas se asemejan a las funciones del colesterol en mamíferos. Los esteróles de plantas abundantes en la flora son ß-sitoesterol , campesterol y estigmaesterol. La estructura química de estos esteróles de plantas es muy similar a la del colesterol, las diferencias se presentan en la cadena lateral de la estructura de la base de la molécula. Por ejemplo, comparado con el colesterol , la cadena lateral del sitoesterol contiene un grupo etilo adicional y la cadena lateral del campesterol tiene un grupo metilo adicional. Desde 1950, se ha sabido que los esteróles de plantas reducen efectivamente los niveles de colesterol en suero. Aún cuando se administran en dosis relativamente pequeñas (unos cuantos gramos al día) reducen efectivamente la capacidad de absorción del colesterol tanto biliar como dietético y, por lo tanto, disminuyen los niveles totales de suero y de LDL-colesterol (12, 28, ver también 27, 32) . El mecanismo mediante el cual se presenta la restricción de la absorción del colesterol , aún no se conoce en detalle, pero se supone que los esteróles de plantas desplazan el colesterol de la fase micelar y por lo tanto evitan su absorción. En prácticamente todos los estudios tempranos, el sitoesterol o su sitoestanol en forma hidrogenada han sido el esterol de plantas de principal de interés. Sin embargo, la composición del esterol de las preparaciones probadas no siempre ha estado bien documentada y las preparaciones de esterol utilizadas en la mayoría de los estudios también han contenido diferentes cantidades de otros esteróles. Los esteróles de plantas se han considerado como una manera segura de disminuir los niveles de colesterol en suero, debido a que son componentes naturales de grasas y aceites vegetales. Adicionalmente, su absorción del intestino de sujetos saludables está limitada, y las cantidades absorbidas se excretan del cuerpo en la bilis. El régimen de absorción de los esteróles de plantas varían entre individuos y entre los diferentes esteróles de plantas, pero para humanos saludables usualmente menos del 5% de esteróles de plantas se absorben desde el tracto digestivo (27). Sin embargo, hasta el 10% de campesterol dietético se ha mostrado que es absorbido (20) . En pocas enfermedades raras, dichos esteróles de plantas de sitoesterolemia son absorbidas excepcionalmente de manera eficiente y también la eliminación del cuerpo vía la ruta biliar es interrumpida. Los niveles en suero de sitoesterol , campesterol y también sus formas saturadas de sitoestanol y campestanol , son altamente elevadas. Los niveles elevados de los estañóles saturados se deben más probablemente a su síntesis endógena más efectiva en lugar de una absorción más efectiva (10, 27) . Si no se tratan , la sitoesterolemia conduce fácilmente en la edad temprana a xantomatosis y enfermedad del corazón coronaria. Para personas con esta enfermedad, una administración de esteróles de plantas insaturados en cantidades mayores de lo normalmente presentes en alimentos puede conducir a efectos de salud peligrosos. Lees ay Lees (25) probaron los efectos de tres preparaciones de sitoesteroles diferentes sobre concentraciones lípidos y lípoproteínas de plasma. Una de las preparaciones fue Cytellin, una preparación comercial (Eli Lilly Co. , USA) que contuvo 60-65% de sitoesterol y de 35-40% de otros esteróles, principalmente campesterol una dosis promedio de 18 g/día dividido en tres dosis dio como resultado una caída de 10.5% promedio en el colesterol total en plasma y una caída del 15% en LDL-colesterol . Sin embargo, se ha mostrado cuando solamente trazas de esteróles de plantas incluyendo campesterol se detectan normalmente en plasma (10, 33) , la concentración de plasma de campesteroles varió de 4 a 21 mg/dl en los sujetos probados por Lees y Lees (25) . En la discusión los autores establecieron muy fuertemente que debido a que la aterogenícidad del campesterol es desconocida, el uso de una preparación de sitoesterol con un contenido de campesterol relativamente alto es similar a la preparación de Cytellin utilizado en su estudio no puede ser recomendado. Además, Lees y otros (26) estudiaron la eficacia de esteróles de plantas de aceite de soya y aceite de cebo disminuyendo el nivel de colesterol en la sangre. Ellos utilizaron dos formas físicas diferentes de cada esterol de plantas, a saber, una suspensión y un polvo. El esterol de soya consistió de 60-65% de sitoesterol y 35% de campesterol y una dosis diaria de un promedio de 18g de esteróles por día (escala 9-24g) se dio en tres dosis iguales. U na preparación de esterol de aceite de cebo con únicamente alrededor de 5% de campesterol se utilizó en este estudio. Se probó una dosis diaria de 3 gramos de ambas preparaciones de esterol de aceite de cebo (polvo y suspensión) . Adicionalmente, se probó una dosis de 6 gramos de la suspensión de esterol de aceite de cebo. El esterol de soya en ambas formas físicas y esterol de aceite de cebo en polvo redujeron el contenido de colesterol en plasma por un promedio del 12% (26) . Sin embargo, también se mostró en este estudio la capacidad de absorción relativamente alta del cam pesterol que se mostró antes. En los 5 pacientes probados los niveles de campesterol de plasma variaron de 5 a 21 mg/dl (media 16 mg/dl). De nuevo, aún sí se probó que es significativo el efecto que disminuye el colesterol del esterol de soya, los autores no recomendaron su uso como un agente que disminuye el colesterol . Por el contrario, las preparaciones farmacéuticas de esterol de plantas deberán contener un mínimo de campesterol y un máximo de sitoesterol . Basado en los dos estudios citados antes, se puede concluir que el uso de esteróles basados en aceite vegetal tales como esterol de soya no fueron altamente recomendables. Los esteróles de plantas saturados tales como sítoestanol y campestanol están presentes en la mayoría de los aceites vegetales únicamente en cantidades traza. Sin embargo, los esteróles de aceite de cebo contienen de 10-15% de sitoestanol, la forma saturada de sitoesterol. El sitoestanol también se puede formar por hidrogenación de la doble ligadura en sitoesterol. En los últimos estudios hechos con animales experimentales y seres humanos, se ha probado que el sitoestanol es más efectivo como un agente que disminuye el colesterol que el sitoesterol (8, 16, 17, 18, 19, 36) . Una ventaja adicional del sitoestanol es que es virtualmente inabsorbible. Varios estudios (v. gr. , 9, 16, 17, 21 ) han mostrado que el sitoestanol es prácticamente inabsorbible mientras que cantidades pequeñas (<5%) de su sitoesterol de forma insaturada (33) puede absorberse. De manera similar, en un estudio in vitro Amstrong y Carey (6) también mostraron que el colestanol, una forma saturada de colesterol , fue más hidrofóbico y menos absorbible que el colesterol. Cuando el sitoestanol se hace por hidrogenación de la mayoría de las fuentes de esteróles de plantas usuales, también se forma otro esterol de plantas saturado, a saber, campestanol, a partir del campesterol. Aún recientemente, se ha sabido relativamente poco acerca de la capacidad de absorción y el efecto hipocolesterolémico posible de este estanol. Basado en los datos citados antes estableciendo que los esteróles saturados son menos absorbibles que sus formas insaturadas, se podría hipotetizar que el campestanol podría ser virtualmente inabsorbible. Para estudiar la capacidad de absorción de diferentes esteróles de plantas Heinemann y otros (20) compararon la absorción intestinal del colesterol con campesterol, sitoesterol, estigmaesterol y también concentraciones bajas de sitoestanol y campestanol en seres humanos pro medio de técnica de perfusión intestinal. Los resultados mostraron que el régimen de absorción de los diferentes esteróles de plantas varió entre diferentes esteróles de plantas siendo un promedio de 4.2% de sitoesterol, 4.8% de estigmaesterol, 9.6% de campesterol y 12.5% de campestanol. Se detectó la gran variación entre la eficacia de absorción en los diez sujetos masculinos. Por lo tanto, de acuerdo con Heinemann y otros (20) se encontró que el campestanol es absorbido más eficientemente que su campesterol en su forma insaturada. Esto de nuevo es la suposición basada en estudios citados antes que mostraron que los esteróles saturados (sitoestanol, colestanol) podrían ser menos absorbibles que los ¡nsaturados (sitoesterol, colesterol) . La razón para esto permanece siendo poco clara. Heinemann y otros (20) especularon que, aunque la razón para este conflicto no tiene resultado conflictivo, podría ser que el estudio de Amstrong y Carey (6) se hizo con condiciones in vitro y que la teoría de la hidrofobicidad es un factor principal en la unión micelar y/o la absorción no podrían ser relevantes en condiciones in vivo. Sin embargo, esta especulación no explica el hecho de que se han hecho varios estudios que han mostrado la capacidad de absorción más pobre de sitoestanol comparado con la de sítoesterol bajo condiciones in vivo. Por lo tanto, los resultados de Heinemann y otros (20) que están en conflicto con resultados previos, permanecieron sin explicarse por los autores. Sugano y otros (34) estudiaron la actividad hipocolesterolémica de esteróles de maíz (composición: 31 % de campesterol, 4% de estigmaesterol y 65% de sitoesterol) y estañóles de maíz (composición: 31 % de campestanol y 69% de sitoestanol) obtenido por hidrogenación de la mezcla de esterol de aceite de maíz. Se han llevado a cabo dos experimentos en ratas. Tanto el esterol como el estanol mostraron efectos hipocolesterolémicos en el nivel de 0.5-1 % de la dieta cuando se ingirió el colesterol (1 % en la dieta). En el primer experimento no se observó diferencia significativa en el efecto hipocolesterolémico de fitoesteroles y fitoestanoles. Sin embargo, en el segundo experimento, a los mismos niveles dietéticos los fitoestanoles mostraron capacidad considerablemente mayor para disminui r la concentración de colesterol en plasma que los fitoesteroles (estadísticamente significativos a p<0.02) . Sin embargo, las ratas alimentadas con la dieta de 1 .0% de estanol tuvieron niveles de colesterol en plasma significativamente inferiores (p<0.02) que los animales alimentados con la dieta libre de colesterol. Esto no se observó en ratas alimentadas con la dieta de 1 .0% de esterol. Sugano y otros (34) no estudiaron la diferencia en el efecto hipocolesterolémico entre las mezclas de estanol con un alto contenido de sitoestanol y un bajo contenido de campestanol (estero! basado en de aceite de cebo) y mezclas de estanol con un nivel substancialmente superior de campestanol (esterol basado en aceite vegetal). Compararon el efecto hipocolesterolémico de una mezcla de esterol insaturada con la mezcla de estanol saturada correspondiente. Los estudios posteriores hechos por este grupo de investigadores se han enfocado al efecto que disminuye el colesterol de sitoestanol específicamente y se compararon con el sitoesterol (21 , 22, 23, 35) . De hecho, en una publicación posterior (23) se refiere al estudio de fitoestanol mencionado antes (34) mencionando solamente el efecto hipocolesterolémico de ß-sitoestanol comparado con ß-sitoesterol sin discutir ningún efecto hipocolesterolémico de los esteróles saturados (incluyendo campestanol) comparado con esteróles insaturados. En los últimos estudios mencionados antes, se han utilizado mezclas de esterol con la composición normal de esteróles de aceite de cebo hidrogenados con un alto contenido de sitoestanol (>90%). Miettinen y Vanhanen (30) han mostrado que el sitoestanoi en forma de éster de ácido graso es más efectivo que el sitoestanol libre para disminuir los niveles de colesterol en el suero. Los estudios últimos han mostrado que el uso de esteres de sitoestanol como parte de la dieta diaria es una manera efectiva para reducir las concentraciones de suero total y LDL-colesterol (13, 14, 15, 31 , 37, 38) . El beneficio de utilizar esteres de estanol en lugar de estanol libre también es que los esteres de estanol son solubles en grasa y por lo tanto se pueden incorporar fácilmente en una amplia variedad de alimentos sin cambiar el gusto, sabor o comportamiento físico del producto final . El método para la preparación de esteres de ácidos grasos de sitoestanol y el uso de esteres de estanol solubles en alimentos ha sido descrito en la Patente de E. U .A. No. 5,502 ,045 (2) , incorporada aquí por referencia. Straub (3) sugiere el uso de estañóles saturados (sitoestanol, clionaestanol , 22,23-dihidrobrasicaestanoI, campestanol y mezclas de los mismos) en un método para formar una composición de aditivo alimenticio en donde los estañóles se mezclan con un agente de solubilidad comestible, una cantidad efectiva de un antioxidante adecuado y una cantidad efectiva de un dispersante adecuado. Se pretende que estos aditivos alimenticios reduzcan la absorción del colesterol de los alimentos y bebidas que contienen colesterol, v.gr. , carne, huevo y productos lácteos. Sin embargo, en esta patente no hay datos que muestren ningún efecto clínico ni se presenta la absorción de esteróles dietéticos. Eugster y otros (1 ) enseñan el uso de cantidades pequeñas de esteróles, sus esteres de ácidos grasos y glucósidos para el tratamiento de tumores. Los métodos de preparación propuestos por Eugster y otros implican reactivos quím icos peligrosos como N , N'- carbonil-diimidazoi, cloruro de tionilo y solventes similares a tetrahidrofurano, benceno, cloroformo o dimetilformamida. Eugster y otros comentan el uso posible de estas substancias como alimentos dietéticos y como aditivos alimenticios, pero no presentan datos sobre los efectos hipocolesterolémicos o reivindican la cobertura de dicho uso. A partir de la descripción de Eugster y otros, es difícil obtener una imagen clara de como se purifica el producto final para producir un éster de esterol suficientemente puro en grandes cantidades suficientes para usarse como un componente alimenticio. El único proceso de purificación al que se hace referencia es cromatografía en capa fina y cromatografía de líquidos de alto desempeño. Si este es el caso, el método de preparación al que se hace referencia la patente de Eugster y otros se limita a únicamente pequeñas cantidades. La Patente de E. U .A. No. 3,751 ,569 (4) describe la adición de ácidos grasos de esteróles de plantas para cocinar el aceite con el fin de disminuir los niveles de colesterol en suero en el hombre. Los propósitos de la patente, para usarse en la esterificación de esteróles libres, un método que en ningún caso cumple con el requerimiento de la preparación de un producto de grado alimenticio. De acuerdo con la patente, se llevó a cabo entre un esterol libre y un anhídrido de ácido graso, el ácido perclórico actuando como un catalizador. El catalizador y reactivo utilizado no se puede aceptar en procesos de alimentación. Además, la patente se refiere a los esteres de ácidos grasos únicamente de esteróles de plantas nativos.

El método propuesto en la Patente Alemana DE 22 48 921 (5) para la esterificación de esteróles presentes en aceites y grasas por una técnica de interesterificación química cumple con el criterio de los procesos alimenticios. En esta patente, el esterol libre y un exceso de los esteres de ácidos grasos se agrega a una mezcla de aceite o grasa, por lo que después la mezcla de grasas completas se interesterifica por una técnica de interesterificación comúnmente conocida. La mezcla de grasas resultante virtualmente todos los esteróles libres se han convertido a esteres de ácidos grasos. El propósito de esto es proteger los esteróles en aceites vegetales y animales contra cambios posibles durante el proceso. Los datos previos muestran que el campesterol, uno de los esteróles de plantas principales, se absorbe relativamente de manera eficiente. Por lo tanto, se ha recomendado que solamente pueden utilizarse las mezclas de esteróles de plantas con un contenido mín imo de campesterol. Esto ha conducido en la práctica al uso de mezclas de esteróles tales como esteróles de aceite de cebo con un alto contenido de sitoesterol . La mayor parte del trabajo de estañóles ha convertido únicamente el sitoestanol. El estudio de Heinemann y otros (20) que muestra el campestanol, la forma saturada de campesterol, se absorbe más fácilmente que el campesterol o sitoesterol (12.5% , 9.6% y 4.2% respectivamente) ha conducido a un "consenso" de que las mezclas de esteróles saturados con niveles "elevados" de campesterol no son seguros debido a la absorción del campestanol.

Una evidencia clara de esto es que todos los estudios clínicos que cubren el uso de estañóles (sitoestanol) han estado basados en mezclas de esteróles con un alto nivel de sitoestanol y un bajo nivel de campestanol . Es un hecho establecido a partir de muchos estudios (v.gr. , 8, 17, 18, 19, 23, 36), que el sitoestanol , la forma saturada de sitoesterol , es más efectiva que el sitoesterol insaturado correspondiente, para reducir el nivel de colesterol en la sangre. Los esteróles saturados adicionalmente se absorben en cantidades muy limitadas, las cuales hacen del uso de esteróles saturados un medio seguro para reducir el colesterol sobre una base de población. De los esteróles insaturados especialmente el campesterol se absorbe en cantidades lo suficientemente altas para hacer recomendaciones fuertes contra el uso de las mezclas de esteróles con niveles elevados de campesterol (v.gr. , mezclas de esteróles basadas en aceites vegetales) (25, 26) . Consecuentemente, ha habido un fuerte prejuicio contra el uso de campestanol en cualquier cantidad substancial como una substancia que será agregada a los alimentos y esto ha limitado seriamente el espectro de fitoesterol que contiene materias primas hacia dichas que contienen una cantidad relativamente menor de campesterol y su forma saturada, campestanol . Breve Descripción de la Invención Esta invención se refiere a composiciones de estañóles de plantas que contienen sitoestanol como un componente principal pero con cantidades substanciales de campestanol, ya sea en forma libre o esterificados como esteres de ácidos grasos para disminuir el nivel de colesterol de suero en sangre. La invención además se refiere al uso de composiciones de estanol que contienen sitoestanol como el componente principal pero también cantidades substanciales de campestanol o esteres de ácidos grasos de los mismos en productos comestibles como un componente dietético para disminuir los niveles de colesterol de suero en la sangre. El objetivo de la presente invención es ampliar el espectro de materias primas de plantas útiles en la preparación de substancias para productos comestibles especialmente aceites y grasas comestibles y alimentos que contienen grasas que se pretende que se controlen los niveles de colesterol en suero de la sangre. La invención permite el uso de materias primas para estos aceites y grasas de plantas que contienen además del sitoesterol también una cantidad substancial de campesterol. Las materias primas adecuadas para usarse en la preparación de las composiciones de la presente invención son v. gr. , maíz, soya y colza pero también otros plantas con una composición de fistoesterol altas en campesterol pueden utilizarse. La composición novedosa de la presente invención y especialmente su forma esterificada, se puede incorporar en substancias alimenticias tales como aceites de cocina, margarinas, mantequilla, mayonesa, aderezos para ensaladas, mantecas, quesos (incluyendo quesos inmaduros e inmaduros) y otros alimentos que contienen grasas. La composición de la presente invención también se puede consumir como tal . Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con la presente invención, la composición de estanol de plantas, además de su componente principal, contienen sitoestanol , también una cantidad substancial de por lo menos 10% de campestanol. La composición preferiblemente contiene tanto como de 20% a 40% y más preferiblemente de 25% a 35% , v. gr. , aproximadamente 30% de campestanol o su éster de ácido graso cuando la composición se ha esterificado para hacerla lipofílica. Durante esta especificación todos los porcentajes se dan en peso, a menos que se especifique de otra manera. En esta especificación los números entre corchetes se refieren a publicaciones mencionadas en la Lista de Referencias. Los datos obtenidos sorprendentemente y contra el prejuicio prevaleciente muestran que una mezcla de estanol hidrogenado contiene sitoestanol como el componente principal pero con cantidades substanciales de campestanol por lo menos es tan efectiva como una mezcla de estanol que contiene más del 90% de sitoestanol y un nivel bajo de campestanol, indicando que el campestanol por lo menos es tan efectivo para reducir la absorción de colesterol como el sitoestanol. Además, los datos de los análisis de esterol de suero en sangre, muestran claramente que el campestanol permanece virtualmente no absorbido, con el contenido de suero en sangre siendo de aproximadamente 40% más pequeño que el de sitoestanol. Por lo tanto, una mezcla de estanol que contiene sitoestanol como un componente principal, pero con cantidades substanciales de campestanol se debe considerar tan seguro como un esterol se cebo convencional basado en mezcla de estañóles. Estos datos son un contraste fuerte a la opinión actual con respecto a la eficacia y seguridad de mezclas de estanol con cantidades elevadas de campestanol (ver 20, 27, 34). La Patente de E. U .A. No. 5,502 , 045 (2) mostró que los esteres de ácidos grasos de sitoestanol son más efectivos para reducir el nivel de colesterol en la sangre que el sitoestanol libre. Los estudios posteriores han confirmado claramente el efecto de disminución en el colesterol de una margarina que contiene esteres de ácidos grasos de sitoestanol soluble en grasas (v.gr. , 31 ) . El uso de esteres de ácidos grasos de estanol en lugar de estañóles libres es crucial para un amplio uso de estos en varios productos alimenticios que contienen grasas debido a que solamente los esteres de ácidos grasos de estanol son solubles en aceites y grasas comestibles en cantidades lo suficientemente altas para alcanzar niveles efectivos para reducir la absorción de colesterol tanto dietético como biliar del tracto digestivo. La solubilidad de esteres de estanol en aceites y grasas comestibles es tan alta como 35-40%, en donde la solubilidad de los esteróles libres en aceites y grasas comestibles se limita aun máximo de 2 por ciento en peso únicamente a la temperatura de 21 °C (24) . Cantidades superiores podrían incorporarse utilizando diferentes agentes tensoactivos, agentes de solubilización o dispersión , pero aún el uso de estas substancias no asegura la solubilidad de las grasas. El uso de las substancias anteriores usualmente se restringe o se prohibe por la ley. Además los esteróles libres a un nivel de 1 % afectaran las propiedades físicas de la grasa o aceite, ocasionando cambios en la estructura y comportamiento físico del producto. Este no es el caso cuando se utilizan los esteres de ácidos grasos de estanol debido a que las propiedades físicas de la mezcla de grasas puede modificarse fácilmente alterando la composición de ácidos grasos a la mezcla. Es obvio que los esteres de ácidos grasos de estanol pueden incorporarse fácilmente a otros alimentos que las margarinas y productos de untar como se describe en esta invención . La Patente de E. U .A. No. 5, 502 , 045 (2) da ejemplos adicionales de usos posibles, sin embargo, es obvio para los expertos en la materia que los esteres de ácidos grasos de estanol se pueden agregar a una amplia variedad de alimentos, especialmente alimentos que contienen grasas. Muchos métodos para preparar esteres de ácidos grasos de esteróles se han sido propuestos. Los inconvenientes de estos métodos son que casi todos ellos usan reactivos, que no pueden aceptarse en la producción de un producto pretendido para usarse como un macronutriente en alimentos. El uso de reactivos tóxicos como cloruro de tionilo o derivados anhídridos de ácidos grasos es común. El método preferido para preparar esteres de ácidos grasos de estanol se describen en la Patente de E. U .A. No. 5,502 ,045 (2, incorporada aquí por referencia). Este procedimiento está basado en el proceso de interesterificación utilizado ampliamente por la industria de grasas y aceites comestibles. Este proceso de esterificación se desvía ventajosamente de los métodos previos en que no se utilizan otras substancias que el estanol libre, un éster de ácido graso o una mezcla de esteres de ácido graso y un catalizador de interesterificación como etilato de sodio. U n aspecto importante del método es que uno de los reactivos, el éster de ácido graso se utiliza en exceso y funciona como solvente, solubilizando el estanol bajo las condiciones usadas (vacío 5-15 mm Hg) . La reacción da una mezcla de esteres de ácido graso y esteres de ácido graso de estanol. El éster de ácido graso de estanol puede concentrarse fácilmente en esteres de ácidos grasos de estanol casi puros por destilación a vacío, los cuales remueven el exceso de los esteres de ácidos grasos. Alternativamente la mezcla se puede agregar como tal a la mezcla de grasas finales antes de que se lleve a cabo el paso de desodorización. Los estañóles se encuentran en cantidades pequeñas en la naturaleza, v.gr. , en trigo, centeno, maíz y tritrícalo y por lo tanto se pueden encontrar en cantidades pequeñas (1 1 , 14) en el producto alimenticio. Los estañóles se pueden producir fácilmente por hidrogenación de mezclas de esteróles naturales. Únicamente las mezclas de esteróles de cebo con pureza suficientemente alta (contenido de esterol >98%) que será utilizado como tal para uso alimenticio, estuvieron comercialmente disponibles en 1996. Los esteróles para plantas con cantidades substanciales de campesterol tales como aceite vegetal basado en mezclas de esterol pueden obtenerse v.gr., como un subproducto de producción de tocoferol de destilados de aceites vegetales. Los esteróles de plantas obtenidos se pueden convertir en estañóles por técnicas de hidrogenación conocidas previamente tales como las basadas en el uso de catalizador de Pd/C en solventes orgánicos (7, incorporado aquí por referencia). Es obvio para los expertos en la materia que una amplia variedad de catalizadores de Pd y solventes pueden utilizarse para llevar a cabo la hidrogenación, que cuando se hace bajo condiciones optimizadas deja solamente cantidades pequeñas de esteróles no saturadas no convertidas mientras que la formación de los estaños y estenos de subproductos deshidroxilados normales permanece a un bajo nivel (<1.5%). La presente invención compara el efecto hipocolestecolémico de una mezcla de estañóles que contienen un alto nivel de sitoestanol que generalmente se considera por los expertos en el campo que es el esterol de plantas más efectivo para reducir la absorción de colesterol y por lo tanto los niveles de colesterol en suero con una mezcla de estanol, contienen una cantidad substancial de campestanol. En esta especificación, en la primera parte se han reportado los efectos hipocolesterolémicos de estañóles basados en aceites vegetales en seres humanos. Esta invención es la primera en mostrar que una mezcla de estanol con una cantidad substancial de campestanol (más del 10% y preferiblemente aproximadamente el 30%) por lo menos es tan efectiva como mezclas de estanol con altos niveles de sitoestanol. Además, los resultados del presente estudio indican claramente que el campestanol por el contrario a lo que se ha reportado por Heinemann y otros (20) es virtualmente ¡nabsorbida. Estudios Clínicos Para estudiar los efectos hipocolesterolémicos de margarinas de esteres de estanol de aceite vegetal y de éster de estanol de aceite de cebo se diseñó un estudio cruzado ciego doble de 5 semanas con un período de lavado de 2 semanas. La disposición de prueba del estudio fue como sigue: Disposición de prueba del estudio de intervención Los números 1 -6 indican que las muestras de sangre recuperadas en la dieta casera (1 , 2), después del primer período de intervención (3, 4) y después del segundo período de intervención (5, 6) . EV=margarina de éster de estanol basado en aceite vegetal, EC = margarina de éster de estanol basado en aceite de cebo.

Grupo 1. n=12 1 2— ™ ' " " *r 5 — 6 EV \ VE \ / Grupo 2. n=12 / X \ -3 4 -5* " ' 6 EC Dieta Casera Período de período de período de intervención lavado de intervención 5 semanas 2 semanas 5 semanas Veinticuatro mujeres saludables, de vida libre, voluntarias con un nivel de colesterol moderado (promedio 6.12 + 0.16 mmol) consumieron aproximadamente 25 g por día (un barril de 250 g/10 días) de las margarinas de prueba como parte de la dieta diaria en un orden aleatorio. Los lípidos de suero (colesterol total, LDL-colesterol, HDL-coIesterol y triglicéridos) y contenidos de esterol en suero se midieron en la dieta doméstica y al final de cada período de prueba. Las muestras de sangre se tomaron dos veces, una semana aparte en la dieta casera y al final de período de margarina de prueba. Los valores de lípido en suero obtenidos se muestran en ia Tabla 1 siguiente. Tabla 1. Concentraciones de lípidos en suero (mmol/l, media + SE) durante la dieta casera y después del tratamiento de cinco semanas con margarina de éster de estanol de aceite vegetal (EV) y margarina de éster de estanol de aceite de cebo (EC), (n=24) *p<0.05 o menos Ambas margarinas de prueba dieron como resultado cambios favorables de lípidos en suero. La reducción en valores de LDL- colesterol y el incremento en valores de H DL-colesterol fueron estadísticamente significativos (p<0.05 o menos) . Además, el éster de esterol basado en aceite vegetal dio como resultado también una reducción estadísticamente significativa del colesterol total. La reducción obtenida del colesterol total y LDL-colesterol fue superior con la margarina de éster de estanol basada en aceite vegetal comparada con la margarina de éster de estanol basada en aceite de cebo. No se obtuvieron cambios en niveles de triglicéridos. Los resultados de lípidos de suero obtenidos indican que una margarina de éster de estanol de aceite vegetal que contienen una cantidad substancial de campestanol en su fracción de estanol puede ser aún más efectiva que la margarina de éster de estanol de aceite de cebo. La margarina de éster de estanol de aceite de cebo en estudios anteriores (14, 15, 31 ) mostró efectos hipocolesterolémicos efectivos. Por lo tanto, basado en el diseño cruzado de este estudio, se puede concluir que los estañóles basados en aceite vegetal se muestran por lo menos como efectos hipocolesterolémicos efectivos que los estañóles basados en aceite de cebo. Las concentraciones de esterol en suero se cuantificaron por cromatografía de gas-líquido de acuerdo con un método previamente publicado (29, incorporado aquí por referencia). Las medias de dos mediciones de lípidos en suero de las muestras de sangre tomadas en cada período fueron calculadas. Los datos sobre las concentraciones de esterol de plantas de suero promedio en la dieta casera y después de cada período de prueba y los cambios medios observados en estas concentraciones se presentan en las siguientes Tablas 2 y 3. Tabla 2. Concentraciones de esterol de plantas en suero (promedio+SE, µg/dl) durante la dieta casera y después de cada período de intervención (n = 24). Margarina de éster de estanol basada en aceite vegetal, EC=margarina de éster de estanol basada en aceite de cebo 'p<0.05 o menos Tabla 3. Cambios medios (±SE) en las concentraciones de esterol de plantas de suero (µg/dl) , (n=24). EV=margarina de éster de estanol basada en aceite vegetal , EC = margarina de éster de estanol basado en aceite de cebo, DC=dieta casera. íp<0.05 o menos Ambas margarinas de prueba disminuyeron significativamente los niveles de campesterol en suero y sitoesterol en suero. La concentración en suero de campesterol es conocida pro reflejar la absorción de colesterol intestinal en seres humanos (29, 39). Por lo tanto, mientras menor sea el valor de campesterol, menor será el porcentaje de colesterol intestinal absorbido. La disminuciones marcadas en niveles de campesterol en suero (25-28%) durante los períodos de estudio indican que las margarinas de éster de estanol disminuyeron la absorción intestinal del colesteroi . Además, no se pueden observar diferencias en la concentración de sitoestanol en suero mientras que la concentración de campestanol de suero después del período de estanol de aceite vegetal fue significativamente superior que la dieta casera y después del período de éster de estanol de aceite de cebo. Sin embargo, la concentración absoluta de campestanol únicamente fue de aproximadamente 63% del de sitoestanol, lo cual se considera en general como virtualmente inabsorbible. Esta baja concentración de suero del campestanol indica claramente que la absorción de campestanol es muy limitada, lo cual está en conflicto con los resultados presentados por Heinemann y otros (20) . Por lo tanto, debido a que las mezclas de estanol que contienen altos niveles de sitoestanol se consideran seguras para la ingestión humana. Las mezclas de estanol que contienen cantidades substanciales de campestanol se deben considerar como igualmente seguras basado en el hecho de que el campestanol es como sitoestanol virtualmente inabsorbible. La preparación de la composición de éster de estanol de la invención y las margarinas usadas en los estudios clínicos anteriores se describen en detalle en los siguientes ejemplos de trabajo. Ejemplo 1 : Hidrogenación de mezclas de esterol Una mezcla de esterol comercialmente disponible obtenida de destilado de aceite de vegetal (composición: brasicaesterol 2.7% , campesterol 26.7% , estigmaesterol 18.4% , sítoesterol 49.1 % y sitoestanol 2.9%) se hidrogenó en un reactor de escala piloto (25 litros) . 26 g de catalizador de Pd fibroso (Smop-20; contenido de Pd 10% en peso, Smoptech, Turku , Finland) , 26 g de agua destilada para la activación del catalizador y 1 1 .7 kg. de propanol se alimentó en el reactor. El reactor se enjuagó con nitrógeno y la activación del catalizador se llevó a cabo bajo gas hidrógeno a una presión de 1 bar y a una temperatura de 65°C durante 30 minutos. Después de ia activación la mezcla se enfrió a 40°C, después de lo cual 1 .3 kg. de la mezcla de esterol fue agregado. La mezcla de esterol de propanol se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 65°C, después de lo cual el nitrógeno se desplazó por el hidrógeno. Después de eso se realizó un enjuague de paso con hidrógeno, la reacción de hidrogenación se llevó a cabo a una presión de hidrógeno de 1 bar. El tiempo de conversión normal es de aproximadamente 120 minutos. La conversión puede monitorearse fácilmente tomando alícuotas, las cuales se analizaron por CLAR. La presión de hidrógeno se disminuyó y el reactor se enjuagó con nitrógeno. El catalizador fibroso se filtró con presión de nitrógeno. La mezcla de estanol de propanol se dejó cristalizar durante la noche a 10°C después de lo cual los cristales de estanol se filtraron a vacío y la torta se lavó con 0.5 kg de propanol frío. La mezcla de estanol obtenida se seco a 60°C en una copa de vacío. El rendimiento fue de 75% y la composición de la mezcla de estanol obtenida fue la siguiente de acuerdo con los análisis de CG capilares: campesterol 0.2%, campestanol 28.9%, estigmaesterol 0.1 % , sitoesterol 0.2%, sitoestanol 70.1 %. se deberá observar que el brasicaesterol se hidrogenó en 24ß-metil colestanol , un epímero de campestanol , pero dado que este aparece en el mismo pico con los procedimientos cromatográficos de gas capilar ordinarios que no son capaces se separarse de acuerdo con la quiralidad, usualmente se calcula como campestanol. Basado en la mezcla de esterol inicial el contenido de 24ß-metil colestanol debe de ser de 1 .7% . Ejemplo 2. Preparación de esteres de ácido graso de estanol Una mezcla de esteres de ácidos grasos de estanol se preparó sobre una escala piloto. 6 kg . de estanol obtenidos combinando varios lotes obtenidos por el procedimiento de hidrogenación dados en el ejemplo 1 se secó durante la noche a 60°C y se esterificó con una mezcla de éster de metilo de aceite de colza de ácido erúcico bajo de 8.6 kg. La composición de esterol de las mezclas de estanol utilizadas fueron las siguientes: Campesterol 0.4% , campestanol (+ 24ß-metil colestanol) 29.7%, estigmaesterol 0.1 % , sitoesterol 0.4% y sitoestanol 68.0%. el contiendo de estanol de la mezcla fue de 98.2% . la esterificación se llevó a cabo de la siguiente manera. U na mezcla de estañóles y éster de metilo de ácido graso con bajo contenido de aceite de colza erucico se calentó en un recipiente en un reactor a 90-120°C bajo un vacío de 5-15 mmHg. Después de secar durante 1 hora, se agregaron 21 g de etilato de sodio y la reacción se continuó durante aproximadamente 2 horas. El catalizador se destruyó por la adición de 30% de agua (en peso) a 90°C. Después de la separación de fases, la fase de agua se removió y se llevó a cabo un segundo lavado. Después de la separación de la fase de agua, la fase oleosa se secó a vacío a 95°C con un efecto de agitación de 200 rpm. La mezcla de ácido graso de estanol se blanqueó ligeramente durante 20 minutos a 30 mmHg a una temperatura de 1 10°C con 1.0% de tierra blanqueadora (Tosü Optimum FF, Südchemie, Germany) bajo un efecto de agitación de 200 rpm. La tierra blanqueadora se filtró y la mezcla obtenida de los esteres de metilo de ácido graso y los esteres de ácido graso de estanol se puede agregar como tal a las mezclas de grasas antes de la desodorización o el exceso de esteres de metilo se puede destilar bajo vacío. Consecuentemente la mezcla se puede desodorizar para obtener una mezcla de éster de ácido graso de estanol sin sabor, la cual se puede agregar como tal a diferentes procesos de manufactura de alimentos. La conversión del proceso de esterificación normal mente es de >99% medido por un método de CLAR rápido y el rendimiento está en la escala de 95% . Ejemplo 3: Producción de margarinas para los estudios clínicos 80% de margarina son esteres de ácido graso de estanol de aceite de cebo y esteres de ácido graso de estanol basados en aceites vegetales se produjeron en un perfeccionador a escala piloto Gerstenberg & Agger 3 x 57. Los esteres de ácido graso de estanol de aceite de cebo se obtuvieron de la producción normal de margarina Benecol® por Raision Margariini, Finland . Una mezcla de grasas libres de ácidos grasos trans normales (composición: 30% de grasa vegetal interesterificada no hidrogenada y aceite LEAR líquido a 70%) al cual ias mezclas de ácido graso de estanol se agregaron , fue utilizada. El contenido de estanol del producto final para ser de 12 g/100 g de producto, lo cual proveyó un consumo diario de 3 g de estanles a un nivel de uso de 25 g/día. Los productos se produjeron de acuerdo con la siguiente receta: Mezcla de grasas incluyendo los esteres de 80% ácidos grasos de estanol Agua 19% Sal 0.5% Emulsificador, Dimodan BP bicarbonato de sodio y ácido cítrico como agentes reguladores de pH ß-caroteno como agente colorante Saborizantes Las margarinas obtenidas se picaron en barriles de polipropeno de 250 g, los cuales se sellaron por una hoja de aluminio. El sabor y textura de los productos fueron iguales a las margarinas comerciales. El contenido de estanol de la margarina de estanol de aceite de cebo fue de 12.7 g/100 g producto y del aceite vegetal basado en margarina de estanol 12.6 g/100 g producto. La composición de esterol de los dos productos fue la siguiente: Margarina de estanol Margarina de estanol basada en aceite de cebo basada en aceite vegetal Brasicasterol 0.3% 0.4% Campesterol 2.2% 2.4% Campestanol 7.5% 27.6% Sitoesterol 7.4% 4.2% Sistoestanol 82.5% 63.8% Otros 0.1 % 1.6% Lista de Referencias Especificación de Patente de E.U.A. Ref. No. 1. Eugster C, Eugster C, Haldemann W, Rivara G. Sterols, their fatty acid ésters and glocosides; processes for their preparation; spontaneously dispersible agents containing these compounds, and their use for treatment of tumors, 1993. Patente de E.U.A. No. 5,270,041. 2. Miettinen TA, Vanhanen H, Wester I. Use of stanol fatty acid éster for reducing serum cholesterol level. 1996. Patente de E.U.A. No. 5,502,045. 3. Straub CD. Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof. 1993. Patente de E.U.A. No. 5,244,887. 4. Clear cooking and salad oils having hypocholesterolemic properties. 1973. Patente de E.U.A. No. 3,751,569. Otra Especificación de Patente 5. Baltes J, Merkle R. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus pflanzlichen und tierischen Ólen bzw. Fetten und Fettsáuresternestern. Patente Alemana DE 2248921. Otras publicaciones 6. Amstrong MJ, Carey MC. Thermodynamic and molecular determinants of esterol solubilities in bile salt micelles. J Lipid Res 1987; 28: 1144-1155.

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Claims (10)

1. REIVI N D ICACION ES 1 . Una composición de estañóles de plantas para usarse como una substancia que disminuye el nivel de colesterol en suero y que comprende sitoestanol , la composición además comprende por lo menos 10% de campestanol, siempre y cuando la composición no contenga 31 % de campestanol y 69% de sitoestanol .
2. 2. La composición de la reivindicación 1 , que comprende de 20% a 40% , preferiblemente de 25% a 35% de campestanol .
3. 3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, que comprende de 50% a 80% de sitoestanol.
4. 4. U na composición de esteres de ácidos grasos de estanol de plantas que comprende un éster de ácido graso de sitoestanol para usarse como una substancia que reduce el nivel de colesterol en suero, la composición además comprende por lo menos 10% de un éster de ácido graso de campestanol.
5. 5. La composición de la reivindicación 4, que comprende de 20% a 40%, preferiblemente de 25% a 35% , v. gr. , aproximadamente 30% del éster de ácido graso de campestanol.
6. 6. La composición de la reivindicación 4 ó 5, que comprende de 50 a 80% de éster de ácido graso de sitoestanol.
7. 7. El uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como tal o como parte de la dieta, v.gr. , en alimentos que contienen grasas, que será consumida para disminuir los niveles de colesterol en suero.
8. 8. Una substancia alimenticia que contiene una composición de estanol de plantas que contienen sitoestanol o un éster de ácido graso del mismo efectiva para disminuir los n iveles de colesterol en suero, la composición comprendiendo además una cantidad substancial de campestanol o un éster de ácido graso de los mismos de manera que la relación en peso de campestanol o su éster de ácido graso a sitoestanol o su éster de ácido graso es de 1 : 9 a 4:6, siempre y cuando la composición de estanol no este compuesta de una composición de estañóles libres que contienen 31 % de campestanol y 69% de sitoestanol.
9. 9. La substancia alimenticia de la Reivi ndicación 8, en donde ia relación en peso es de 2 : 8 a 3.5:6.5.
10. 10. El uso de una mezcla de fistoesterol, que comprende además el sitoesterol una cantidad substancial de campesterol , como una materia prima para producir una composición que dismin uya el nivel de colesterol en suero o una substancia alimenticia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 8 y 9. RESU MEN U na composición de estanol que contiene además del sitoestanol como el componente principal, también una cantidad substancial de por lo menos 10% de campestanol , se ha encontrado que disminuye efectivamente los niveles de colesterol en suero cuando se incorpora en artículos comestibles. Al esterificar la composición es especialmente útil en grasas y aceites comestibles y en alimentos que contienen grasas.