MXPA97009872A - Formulaciones novedosas para suministrotransderico de pergolide - Google Patents

Abstract

Composición de materia para aplicación a una superficie o mebrana del cuerpo para administrar pergolide mediante permeación a través de la superficie o membrana del cuerpo;comprendiendo la composición el pergolide que se va a administrar a un régimen terapéuticamente efectivo, solo o en combinación con un incrementador con un incrementador de la permeación o una mezcla de ellos;también están descritos dispositivos suministradores de fármaco que contienen pergolide o pergolide y la composición incrementadora, y métodos para la administración transdérmica del pergolide y de la composición de pergolide/incrementador.

Description

FORMULACIONES NOVEDOSOS PflRfl SUMINISTRO TRflNSDERMICO DE PERTOLIDE CAMPO DE Lfl INVENCIÓN Es+a invención se refiere a la administración Aan dérmica, segura y eficaz, de pergolide y, entre otros aspectos, al tratamiento del mal de ParAnson,. Mas part i cul rrnen+e, la invención se refiere a métodos, composiciones y dispositivos novedosos para adrninis+rar pergolide a un sujeto, a través de una superficie o membrana del cuerpo, durante un periodo de tiempo sostenido. Una modalidad preferida esta dirigida a la coadmmi t ración transderrnica de una sal de pergolide farmacéuticamente aceptable, con ?n ncrernentador de permeacion .

ANTECEDENTES DE Lfl INVENCIÓN Se informa que pergolide, 8C (rnetiltiolmet l]-6-propilergolma, un compuesto que se basa en el sistema anular de ergolina, es un agonista doparninergico que disminuye también las concentraciones de prolactina en el plasma. Cuando se usa para tratar el mal de Parkinson, el pergolide se usa como una terapia con uni con levodopa. La patente estadoun dense Mo 4,166,182, incorporada en su totalidad aquí co o referencia, describe la preparación de per-gol ide y su admini tración oral o parenteral corno un inhibidor de prolact-ina, y en el tratamiento del mal de Park inson., La solicitud de patente alemana DE 4240798, incorporada en su totalidad aqu corno referencia describe una composición farmacéutica q?e contiene derivados de ergot, en los (jue esta incluido el pergol de, par'a protección de los nervios. La composición puede ser suministrada oral, sublingual, µarenteral, percutanea o nasal ente. La patente estadounidense Mo 4.797,405, incorporada aquí en su totalidad corno referencia, discute composiciones orales de pergolide estabilizadas, que demuestran tener descornposi cion reducida cuando son expuestas a la luz. El efecto agonista doparninergico del pergolide ha dado por resultado su uso en una variedad de trata ientos, ademas del tratamiento del mal de Park nson. Por ejemplo, la patente estadounidense No 4,800,204, incorporada en su totalidad aquí como referencia, discute un método para controlar el uso del tabaco administrando oral o parenteralmente un agonista del receptor directo de dopamma, tal corno pergolide. La patente estadounidense 4,935,429, incorporada en su totalidad aquí corno referencia, discute un método para tratar el abuso de psicoestirnulantes admini trando oral o parenteralrnente ?n agonista de dopamma, tal corno pergolide. La patente estadounidense No 5,063,234, incorporada en su totalidad aquí corno referencia, discute un método para inhibir la des i era 1 izacion osea admini trando, de preferencia oralmente, un derivado de ergot , tal corno pergolide. La administraci n oral de pergolide en el t a mien o del l de Parki son se inicia con dosis de U.Ü5 rng/di a durante Los primeros dos días. Luego se aumenta gradualmente la dosis en 0.1 o 0.15 mg/dia cada tercer día, durante los siguientes 12 días de terapia. H continuación se puede aumentar la dosis en 0.25 mg/di a cada tercer día hasta que se obtenga una dosis terapéutica óptima, a una escala aproximada de 1.5 a 8..0 rng/dia. En general, la dosis diaria es dividida en tres dosis orales. Los efectos colaterales de la administración oral incluyen, pero sin limitación a ellos: nausea, vomito, mareos e hipotensión ortostatica. La ruta trans ér ca de suministro parenteral de fármacos y otros agentes biológicamente activos ("agentes") ha sido propuesta para una gran variedad de agentes que actúan sistemicarnente y que actúan local mente, ya sea sobre una base de régimen controlado o de régimen no controlado, y esta descrita en numerosas publicaciones técnicas, tales corno las siguientes: en las patentes estadounidenses No 3,598,122, 3.598, 123, 3,731,683, 3,797,494, 4,031,894, 4,201,211, 4,286,592, 4,314,557, 4,379,454, 4,435,180, 4,559,222, 4,568,343, 4,573,995, 4, 588,500, 4,645,502, 4.704,282, 4,788,062, 4,816,258, 4.849,226, 4,908,027, 4,943,435 y 5,004,610; la descripción de dichas patentes queda incorporada en su totalidad aquí corno referencia. La administración transdepnica de un compuesto relacionado, el li suri de, par-a tratar el mal de Parkinson, esta descrita en las patentes estadounidenses 5,252,335 y 5,229,129, cuya descripción queda incorporada en su totalidad aquí co o loferencia. Cuando se investigo primeramente a profundidad, a fines de la década de 1960, la ruta je admi istraci n transdepnica pareció ofrecer muchas ventajas, particularmente por lo que respecta a agentes que tenían vidas edias cortas y, por lo t nto, requerían de dosificación frecuente y repetida, o cuando eran sometidos a un grado elevado de metabolismo de primer paso por el hígado, cuando eran administrados oraLrnente. Los picos y valles en la concentración en La sangre eran el resultado de dosis periódicas t-recuentes de agentes de media vida corta, que eran eliminados y reemplazados por concentración sustancialrnente constante en el plasma. Esto no solamente mejoro el cumplimiento individual s no ademas elimino también los periodos de alternancia de elevados efectos colaterales y concentraciones inefectivas en la sangre, asociadas con la dosificación peri dica. Administrar el agente a través de la piel, directamente a la corriente sanguínea elimino también el metabolismo de primer paso para los agentes administrados ora1 rnente . e supuso teóricamente, al inicio, que cualquier agente de vida corta, de gran potencia y permeabil dad en la piel, seria adecuado para la administración transderrnica segura y efectiva. Sin embargo, esta suposición no ha demostrado ser ciert a. La falLa de la ruta t ransderrm ca en satisfacer* las espectativas iniciales de su potencial corno un portal administra i o, se debi primariamente a la variedad increíble de propiedades con las que la naturaleza ha dotado a la piel para permitirle funcionar corno la barrera primaria para prevenir- el ingreso de sustancias extrañas en el cuerpo. Véase Transdermal Drug elivery: Prohle s and Possibil i t íe , B M Knepp y coautores, CRC Critica! Reviews and Therapeutic Drug Carriel" Systems, torno 4, numero l (1987). Rsi, la ruta transdepnica de administrac ón en lugar-de estar disponible para cualquier agente de media vida corta, de gran potencia y permeabilidad en la piel , se encontró que solo era disponible par-a aquellos pocos agentes que poseen la combinación apropiada de un huésped con características que, la rnayor parte de las veces, son irnpredecibles, y que son necesarias para hacer que el agente sea adecuado para la administración transderrnica segura y efectiva. Las rnas importantes de esas característ cas son Las siguientes: 1.- Permeabilidad en la piel. La permeabilidad del agente en la piel debe ser suficientemente alta para que el agente pueda ser administrado a un régimen terapéuticamente efectivo a través de un rea de la piel no rnayor que alrededor de 200 crn2 y, de preferencia, no rnayor' que 50 c?n2 „ La variación en la permeab lidad de l a p el, de una persona a otra, en sitios sirm lar-es, también debe ser considerada. 2.~ Adherencia a la piel:. La piel, debajo del dispositivo de suministro transdernico, iene la capaci ad de crear un deposito de fármaco en la piel al absorber, adsorber' o aglutinar una determinada cantidad del agente. La cantidad de agente asi unido debe ser sumini trada a la piel antes que se pueda suministrar el agente a la circulación sanguínea a regímenes sostenidos, terapéuticamente efectivos. Si se une grandes cantidades del agente a l a p el, se observara demoras importantes al inicio del efecto terapéutico ("tiempo de retardo") junto con demoras correspondientes y terminación del efecto cuando se retira el dispositivo. Existe también el potencial de que cantidades toxicas de agentes potentes estén contenidas dentro de la piel, debajo del dispositivo. La adherencia a la piel no esta relacionada con la permeabilidad en la piel. Los agentes que son sumamente permeables también pueden tener elevada adherencia, lo que provoca un tiempo de retardo suficientemente prolongado para hacerlos inadecuados par'a el uso a que se destinan. 3.- Irritación: . La piel reacciona a muchas sustancias aplicadas t picamente, en particular las q?e son mantenidas bajo oclusión, con la formaci n de ampollas o enrojecimiento, acompañados por sensaciones desagradables de quemadura, comezón y picazón. Los modelos animales son usados para determinar la irritación. Sin embargo, los modelos animales frecuentemente producen falsos positivos y falsos negativos, l-lay tambi n una gran variación entre personas, en la susceptibilidad a la irritación. Un agente debe ser' mínimamente irritante en ?n gran porcentaje de la población individual potencial, a fin de que sea adecuado para la administración transdepnica segura y efectiva. 4.. - Sensib lización: . La sensibilización es una reacción alérgica que es inducida cuando se aplica por primera vez un agente a la piel y se desarrolla por exposición continuada, lo que puede ocurrir' inmed atamente o después de un periodo prolongado de exposición aparentemente inocua. La sensibilización puede ser local, desarrollada por exposición tópica, que se manifiesta corno una dermatitis por contacto, acompañada por arnpol larniento, comezón, enrojecimiento y quemadura en el sitio de la aplicación. Has seriamente, la sensibilizaci n puede ser sisterica, desarrollada por la aplicación tópica, pero que se manifiesta por reacciones alérgicas mas generales, en sitios diferentes al sitio de administración. Muy seriamente se puede desarrollar la sensibilización sistemica por- la admi istración oral o intravenosa del fármaco. Si ocurre esto ultimo, el individuo estar-a incapacitado para tornar el fármaco por cualquier ruta de administración. Los modelos animales son usados para determinar la sensibilización. Sin embargo, los modelos animales producen tanto falsos positivos corno falsos negativos. Tambi n hay una gr'an variación en La reacción alérgica entre los individuos asi corno entre sexos, w^^a1-, tipos de piel. Fs obvio que un agente transderrnico util debe ser mínimamente sensibilizador en un gran porcentaje de la población individual potencial. 5..- Las propiedades Farrnacocinet icas: „ La inedia vida de un agento es el tiempo después de la adminis ración, en que se ha eLirninado del cuerpo la mitad de la cantidad administrada. Debido a que las concentraciones de sangre de agentes continuamente administrados continuara aumentando apro imadamente dur'ante seis medias vidas antes de que se alcance concen raciones constantes, de estado sostenido, en la sangre, un agente debe tener una media vida relativamente breve para que sea adecuado para administración t ransderrnica continua. Las medias vidas transderrnicas de la mayoría de los agentes no han sido determinadas. Cuando se compara las inedias vidas de los agentes, determinadas a partir de la administración intravenosa, con las medias vidas determinadas a partir de la administración t ransderrnica, las medias vidas t ransdermí cas generalmente son mas prolongadas, pero puede haber gran variación en la media VLda entre los individuos, debido a factores tales corno la edad, eL sexo, La salud y el tipo de cuerpo. 6.- Las propiedades Farmacodi narnicas: . Los niveles constantes en La sangr-e pueden no producir los efectos terapéuticos deseados. Por ejemplo, un efecto terapéutico solamente puede ser observado a una concentración pico en la sangre, obtenida de dosificación en bolo, pero la concentración p co no puede ser mantenida debido a los efectos colaterales asociados con ella. Ademas, la administraci n continua de muchos agentes produce tolerancia que puede requeri cierto intervalo libre de agente o un incremento continuo y, por lo tanto, dosis potencialrnent e peligrosas del agente,. 7.- Potencia: . Aun cuando se requiere un cierto grado de potencia para que ol agento administrado t ransdermicament e sea efectivo, también es posible que un agente sea demasiado potente. A medida que aumenta la potencia, se requiere de concentraciones menores en la sangr-e y se administra cantidades rnuy inferiores. Debido a las variaciones entre individuos normales y a la permeabilidad en la piel, puede no ser posible controlar de manera precisa si un individuo esta recibiendo 1 ug/hora o 2 ug/hora, por ejemplo. Para un agente sumamente potente, La adm nistración de l u /hora puede ser totalmente inefectiva y un r gimen de 2 µg/hora puede ser fatal. Asi, el índice terapéutico de un agente, que es la proporción de concentración toxica en la sangre con respecto a la concentración terapéutica en la sangre, se vuelve extremadamente importante. Un agente sumamente potente también debe tener una ventana terapéutica relativamente amplia, a fi de que sea adecuado para la administración transderrnica. 8.- Me abolismo: . Una de las ventajas percibidas en la administración ransdepn ca era que evitaba el metabolismo "de primer paso" del agente por- el hígado, que esta asociado con la administración oral. Sin embargo, se ha reconocido que la p el tambi n es un rgano muy inetabolizador en el cuerpo, par-a determinados fármacos. Asi, si bien el metabolismo de primer paso que ocurre después que un agente administrado oralmente entra en la circulación sanguínea puede ser evitado, el metabolismo de La piel, que ocurre antes que el agente entre en la circulación sanguínea no puede evitarse,, El metabolismo de la piel es capaz de crear metabolitos q?e son inertes, irritantes, tóxicos o co pai ables, en actividad bioLogica, a la del agente. Un agente, para ser adecuado par'a admi istraci n transdérrnica, debe tener las propiedades rnetabolicas q?e sean consistentes con su uso terap utico, por administración continua. Lo anterior resume las características primarias que afectan la adecuab lidad de un agente para la administración transdérrnica, que han sido reconocidas hasta ahora. Indudablemente hay otras, algunas de las cuales todavía no han sido reconocidas y, a fin de que un agente sea adecuado para administración transderrnica, debe poseer la combinación correcta de todas esas características, una combinación que, corno se ilustra por los rnuy pocos fármacos que son adecuados ahora para la administración desde dispositivos de suministro transderrnico, es bastante rara e nnpredecible.

BREVE DESCRIPCIÓN DE Lfl INVENCIÓN Es inesperado que el pergoLi e sea sumini trado a t av s de i a p el , a regímenes terapéuticos signi icati os, ya sea corno una base o corno una sal, debido a que, corno su nombre químico, 8-Cmono?netansulfonato de (rnet i ltiolrneti l ) -6-propilergolma] , Lo indica, tiene una estructura química compleja que no tiende por si pusma a perrnear f cilmente a través de membranas bioLogicas, tales corno La piel. Adicional mente, es todavía mas mesperado que las formas de dosis transder Lca provistas de una forma de sal farmacéuticamente aceptable del pergolide, den por resultado un flujo mayor de pergolide a través de ia pieL que Las formas de dosis provistas con la base libre de perg?lide. No obstante, de acuerdo con esta invención, se ha descubierto q?e ei pergolide puede ser- administrado segura y eficazmente por- vía transderrní ca para proveer-, entre otros beneficios, el tratamiento del mal de Parkinson, con una incidencia reducida de efectos colaterales y adecuación mejorada al individuo. Adic onalrnente, la presente invención provee métodos para el suministro trans dé mico de pe goli e y sistemas de suministro para efectuarlo, que son adecuados para la administración continua de pergolide a través de una superficie o membrana del cuer-po, para alcanzar y rnantener niveles terapéuticos de pergolide en el plasma sanguíneo de un individuo. Un aspecto particularmente ventajoso de esta invenci n es La capacidad para mantener niveles ",ust ancia Lmente constantes le pergolide en ol plasma de L?. sangro, en un individuo, dur'ante periodos de tiempo pioLongados. Sorprendentement , los inventores han descubierto que las formas de dosi icaci n transderrnica provistas con una forma de sal farmacéuticamente aceptable de pergoiide, dan por resultado un flujo mayor- de porgolide a través de la p el, que las formas de dosificación provistas con ia base Libre de pergolide. Esto es contrario a Los descubrimient s de una cantidad sustancial de técnica anterior, en donde, par'a una mayoría de agentes que habían sido probados par-a administración t ransderrm ca, se reconoce en la t cnica q?e la permeabilidad de la piel a la forrna no Lon zada del f rmaco por lo general es sustancialrnente mayor- que la de la forrna ionizada. Por consiguiente, una modalidad preferida esta dirigida a proveer en el deposito de un dispositivo de suministro transdérrnico, una sal de pergoiide farmacéuticamente aceptable, de preferencia rnesilato de pergolide, junto con un íncrernentador de Ja perrneacio . Tal como se usa aqu , ei termino "transdernuco" esta dest nado a la administración percutanea y t ransrn?cosal , es decir, al paso de pergolide a través de la piel intacta, no rota, o del tejido mucosal intacto, no roto, dentro de Ja circulación s sternica. Tal como se usa en la presente, el termino "pergolide" significa no solamente la forrna básica del pergolide, sino también las formas de sal de pergolide far'inaceuticarnente aceptabl s. Tal corno se usa aquí, eL termino "sal" distingue, pero sin Limitación a ellas, las sales farmacéuticamente aceptables, tales corno los cloruros, acetatos, suLfatos, fosfatos y rnesilatos. Tal corno se usa en la presente, el termino "terapia con pergolide" se pretende que incluya todas las condiciones medicas para las que esta o estar-a indicado el µergolide, incluyendo, sin limitación, como un energizador psíquico y en el tratamiento del mal de Parkmson, la migraña, las respuestas alérgicas, La urticaria, la hipertensión, la endometptis y otras condiciones asociadas con los agonistas dopam nérgicos. Tal corno se usa aqu , el termino "individuo" se pretende que defina un mamífero vivo e incluye, sin limitación, los humanos y otros primates; el ganado y los animales de deporte, tales corno ganado vacuno, porcino y cabal Lar, y las mascotas, tales corno los gatos y los perros. Tal como se usa en la presente, el termmo "nivel terapéutico en el plasma de la sangre" se pretende que defina el nivel de pergolide en el plasma de la sangre, que alcanza un efecto terapéutico y, típicamente, esta dentro de la escala de 100 pg/rnl y 2,000 pg/ml, aproximadamente. Tal como se usa aquí, se pretende que el termino "régimen terapéuticamente efectivo" defina ?n régimen de suministro de pergolide efectivo para alcanzar niveles terapéuticos de pergolide en el plasma de La sangre en un individuo, durante el per-iodo de admini tración. Tal como se usa aqu , la frase "periodo de tiempo sostenido" o "per-iodo de admi istración" esta destinada a significar por lo menos alrededor- de 8 horas y, típicamente, significara un periodo en la escala aproximada de l a 7 días. Tal como se usa aquí, la frase "área predeterminada de la piel" esta destinada a describir un rea definida de piel o tejido mucosa L intacta, no rota. Fsa área habitual mente estara en la escala aproximada de 1 crn2 a 100 crn2- Tal corno se usa aquí, el termino "mcrernentador de permeacion" significa un agente o una mezcla de agentes que aurnenta(n) la permeabilidad de la piel al pergolide. Tal corno se usa aquí, el termino "incremento de la permeacion" se pretende que signifique un aumento en la permeabilidad de la piel al pergolide, en presencia de un incrementador de permeacion, en comparación con la permeabilidad de la piel al pergolide en ausencia de un incrementador de perrneacion . La presente invención se refiere a composiciones, dispositivos y métodos par-a la administración transderrnica de pergolide en el tratamiento del mal de Parkinson, entre otros. De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado que ei pergolide puede ser administrado en forma segura y eficaz transderrnicamente a través de una superficie o membrana del cuerpo, a un régimen terapéuticamente efectivo durante un periodo de tiempo sostenido, predeterminado, a fin de proceder un resul ado terapéutico efectivo, otro aspecto de la presente i nvencion esta diri i o a l adrni ni s t racion t ransdei -rnica de pergolide, junto con un íncrementador de perrneacion adecuado o una mezcla de incremen ado res. Ll sistema de la invención comprende un portador o una matriz adaptada para ser- colocada en relación transmisora de per-gol icie o de pergolide e i ncrementador de perrneacion, con la pioL seleccionada u otro sLtio seleccionado del cuerpo. EL portador o la matriz contiene suficiente cantidad de pergolide para administrar continuamente pergolide en el sitio, a un régimen terapéuticamente efectivo durante un periodo de admini tración. En otra modalidad, el portador o la matriz contiene suficiente cantidad de pergolide y de ?n incrementador de permeacion para coadrninist rar al sitio continuamente pergol! de a un régimen terapéuticamente efectivo, junto con ei i ncrementador de perrneacion, durante el periodo de administración. Las figuras que van anexas, que están incorporadas en y constituyen parte de esta memoria descriptiva, ilustran modal Ldades de la invención y, junto con La descripción, sirven para explicar los principios de la invención. lfi BREVE DESCRIPCIÓN DF I AS FIGURAS La figura L es una sección a través de una vista en perspectiva esquemática de una modalidad de un sistema terapéutico transderrnico j acuerdo con la invención, antes de su aplicación a la piel. La figura ? es una vLsta en sección a tr-aves cié otra modalidad de esta invención,, la fi ?i 3 es una vista en sección a trav s cié otra modalidad de esta invenci n. La figura 4 es una vista en sección a trav s de otra modalidad rnas de esta invención. La figura 5 es una gráfica del flujo de base de pergolide a través de la epidermis humana, m vitro, a 35°C, a partir de diversos donadores acuosos y no acuosos. La figura 6 es una gráfica del flujo de mesilato de pei-golide a tr-aves de la epidermis humana, ín vitro, a 35°C, a partir de diversos donadores acuosos y no acuosos. La figura 7 es una gráfica de la liberación acumulativa de pérgola de base a través de la epidermis humana, a 35°C, m vitro, a partir de un sistema de matriz. EVA, con diversos inerementadores de permeacion . La figura 8 es una gráfica de La liberación acumulativa de mesilato de pergolide a través de la epidermis humana a 35°C, ín vitro, a partir de un sistema de matriz. EVA con diversos inerementadores de perrneación.

La figura 9 es ?na gr fica de la liberación acurnuLat iva de pergolLde base a través de la epidermis humana, a 35°C, m vitro, a partir de un sistema cié matriz EVA con diversos increment adores eje pepneacion. La figura Ll es ?na gráfica de la liberación acumulativa de pergolide base a través de la epidermis humana, ín vi tro, a 35°C, a partir de un sistema EtOH cjue tiene una membrana controladora de régimen FVA (18% de acetato de vimlo) con diversos i ncrernent adores de pe eacion y un adhesivo de contacto en linea, a base de polusobutileno/aceat e mineral, precargado con fármaco. La figura 12 es una gráfi ca de la liberación acumulativa de mesilato de pergolide a través de la epidermis humana, m vitro, a 35°C, a partLr le un sistema EtOH que tiene una membrana controladora de régimen EVA (18% de acetato de vini lo, con diversos Lncrernentadores de permeacion y un adhesivo de contacto en linea, a base de polusobutiieno/acei te mineral, precargado con fármaco. La figura 13 es una gr fica del flujo de pergolide base a través de la epidermis humana, m vitro, a 35°C, a partir de un sistema EtOH que tiene una membrana controladora de régimen EVA (28% de acetato de vinilo, con diversos inerementadores de perrneacion, y un adhesivo de contacto en linea a base de poli isobuti leno/aceite mineral, precargado con fármaco. La fi gura 1 4 es una gr fica del flujo de rnesi l ato de pérgola de a través de l a epidermis humana, ín vitro, a 35°C, a partir cié un sistema EtOH que tiene una membrana controladora de régimen FVA (28% de acetato de vimlo) con diversos inerementadores de permeacion y un adhesivo de contacto en linea, a base de poliisobutiieno/aceit e mineral, precargado con fármaco. La figura 15 es una gráfica del flujo de mesilato de ?ergol ide a través de la epidermis humana, in vitro, a 35°C, a partir de diversos sistemas de rnesiJato de pergolide/TIIL/laurato de etilo/EVA 40, sin adhesivo. La figura 16 es ?na gráfica del flujo de rnesilato de pergolide a través de la epidermis humana, ín vitro, a 35°C, a partir de diversos sistemas de rnesilato de pergolide/GML/acetato de dodecilo/EVA 40, sin adhesivo. La figura 17 es una gráfica del flujo de mesilato de pergolide a través de la epidermis humana, m vitro, a 35°C, a partir de diversos sistemas de rnesilato de pergolide/GML/lactato de laura lo/EVA 40, sin adhesivo. La figura 18 es una gráfica de comparación de flujo de los coincrementadores GHL laurato de metilo, lactato de laurilo y acetato de dodecilo, en combinación con aceite mineral, a través de la epidermis humana, m vitro, a 35°C, a partir de diversos sistemas de rnesilato de pergolide/TML/comcrernentador/aceite inmeral/EVA 40, sin adhesivo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con La presente invención, se ha encontrado que se puede administrar pergoli e al cuerpo humano a un régimen terapéuticament efectivo, a través de la ruta transderrnica para el proposito de tratar el mal de Parkmson, entre otras cosas, cuando se administra solo o se coa rmrustra con un i crernentado de permeacion adecuado. Se puede alcanzar-niveles terapéuticos en el plasma ele La sangre de 1 0 pg/rnl a 2,000 pg/rnl de acuerdo con esta invención. Los flujos en la piel m vi tro representativos, del pergolide a través de la piel humana, están en la escala de 0.1-8.0 µg/cm2 -hr, dependiendo de la forma de pergolide (base o sal), del mcr-ernentador de perrneacion y de si estaba presente un adhesivo de contacto en linea en la trayectoria de flujo del fármaco. De acuerdo con esta invención es preferible administrar pergolide a un flujo de cuando menos alrededor de 1.0 µg/cm2 • hr-. Se estima q?e se puede alcanzar niveles terapéuticos en el plasma de la sangre en ei termino de aproximadamente 5 a 10 horas después de la aplicación del primer parche. Cuando se aplica un sistema subsecuente, no se experimenta un periodo de demora de ningún suministro de pergolide, debido a la presencia de un deposito de pergolide en la piel, que queda del primer sistema; de tal manera, se administra continuamente el pergolide durante todas las aplicaciones subsecuentes del sistema, a fin de mantener niveles terapéuticos de pergolide en ?(] el plasma de la sangre durante un periodo do tiempo sostenido. Se adapta fácilmente e! si ".terna par-a tra amientos con menor o mayor duración; pero en gener'al se pref iere una duración de 72 horas ?ar-a un solo trat miento, Se puede alcanzar- el régimen de administración deseado cié pergsLide aumentando o di minuyendo eL área de superf icie? del disposit ivo cié suministro t ransderrm co sin afectar- el flujo. Por ejemplo, par-a un flujo de pergolide en la pLe! cié 1.1 µg/c?n2-hr, un par-che que tiene un a roa de superficie de alrededor de 60 ein2 suministraría aproximadamente 1.6 rng de per-gol icio durante un per- iodo de 24 horas. Se puede incrementar el régimen de administración de per-gol ide también aumentando el fLujo de pergolide a través de La piel, mediante el uso de inerementadores de perrneacion que incluyen, pero sin limitación a ellos: rnonogl icéridos, tales corno onolaurato de glicerol, onooLeato de glicerol o rnonoimoleato cié glicero!, esteres lactato, tales como Jactato de lauplo, laurato de metilo, acido caproil-lact ico, launlarnida-dietanoLarnma (LDEA), dirneti í-iaurarnida, éter- 4-Lauplico de polietiienglicol (l aureth-4) y etanol, solos o en combinación de uno o rnas. Una modalidad de esta invenci n se refiere también al cosuní ni stro de por lo menos uno de los inerementadores de permeacion mencionados arriba, para ayudaren el suministro t ransderrnico del pergolide . Los inventores de la pr'esente han encontrado también que determinados adhesivos eran preferidos corno adhesivo de contacto en linea, cuando se usaba en el sistema transderrnico terapéutico de pergolide. Mas particularmente, se encontró q?e los sistemas que usaban adhesivos de pol usob?t i Leño, corno eL adhesivo de contacto en Linea, ciaban por' r'es?ltado mayor flujo de pergolide a través de la pLel que cuando se uso ot os adhesivos, tales como Los adhesivos de acrilato. Por' consi uiente, la presente invención, en una modalidad, esta dirigida a una composición de materia para admini tración a ?na super icie o membrana del cuerpo, par-a suministrar pergolide, mediante permeacion a trav s ele la superficie o membrana dei cuerpo, a un régimen terapéuticamente efectivo, en donde la composición comprende una cantidad de pergolide en ?n portador efectivo para permitir la Liberación sostenida de pergolide a un régimen terapéuticamente efectivo, durante un periodo de adminis ración de cuando menos alrededorde 8 horas, en donde el régimen terapéuticamente efectivo de Liberación de pergolide alcanza niveles terapéuticos en el plasma de la sangre en un individuo. Otra modalidad esta dirigida a una composición de materia para ser administrada a una superficie o membrana del cuer-po, para suministrar pergolide mediante perrneacion a través de la superficie o membrana del cuerpo, a un régimen terapéuticamente efectivo; en donde la composición comprende, en combinación: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de pergolide; y b) una cantidad incrernentadora de la perrneacion, de un mcrementador de perrneacion . El fármaco puede estar pr'esente en la composición en una cantidad que varia entre .. J y 20% en peso. Esta invención tiene utilidad particular en la admini tración de pergolide a través de Ja piel. Sin embargo, también es util para administrar µergolide a través de la mucosa. De acuerdo con la presente invención, el pergoLi e, con o sin un i ncrementador de perrneacion, es colocado en una relación transmisora de f rmaco o de fármaco e i ncrementador de perrneacion, con una superficie apropiada ciel cuerpo, de preferencia en un portador farmacéuticamente aceptable del mismo, y se mantiene en su lugar* durante el periodo de administración deseado. El pergolide y el merementador de perrneacion, de ser usado, son dispersados típicamente dentro de la matriz o portador fisiológicamente compatibles, tal corno se describe rnás completamente después, el cual puede ser aplicado directamente al cuerpo corno un ungüento, un gel, ?na crema, un supositorio o una tableta sublingual o bucal. Cuando se usa en la forma de un liquido, un ungüento, una loción, una crema o un gel aplicados directamente a la piel, es preferible, si bien no necesario, ocluir- el sitio de administración. Dichas composiciones también pueden contener otros inerementadores de permeacion, estabilizadores, colorantes, diluyentes, pigmentos, vehículos, cargas inertes, excipientes, agentes gelificadores, vasoconstrictores y otros componentes de composiciones tópicas q?e son conocidos en la t cnica. Fn otras modalidades, el pergolide, con o sin el incrementador de perrneacion, sena admi istrado desde un dispositivo tran dérmico tal como se describe mas completamente 5 rnas adelante. Los ejemplos de dispositivos de suministro t ransderrnico adecuados están ilustrados en las figuras 1 a 4 „ E las figuras, se usa los mismos números de referencia en todas las figuras diferentes fiara designar los mismos componentes o componentes similares. Las figuras no están Lü dibujadas a escala. Haciendo referencia ahora a la figura 1, una modalidad preferida de un sistema terapéutico t ransderrnico de acuerdo con la invención comprende el dispositivo 10 de suministro transdermico, que comprende un deposito 12, de preferencia en la forma de una matriz que contiene pergolide y un i ncrementador de perrneacion, si se usa, dispersado en ella. El deposito L2 esta emparedado entre un soporte 14 y una capa de adhesivo 16 de contacto, en linea. El dispositivo 10 se adhiere a la superficie de la piel 18 por medio de la capa adhesiva 16. La capa adhesiva 16 puede contener opcionalmente el incrernentador de perrneacion y/o el pergolide. Un forro desprendible (no mostrado en la figura 1) esta provisto normalmente a lo largo de la superficie expuesta de la capa adhesiva 16, y es retirado antes de la aplicación del ?? dispositivo 10 a la piel 18. Opcionalmente puede estar presente una membrana controladora de régimen (no mostrada) entre el deposito 12 y la capa adhesiva 16. Aun cuando Las modalidades pre feríelas eie esta invención utilizan ?n adhesivo en linea, tal corno se muestra en la figura 1, se puede emplear otros medios par-a mantener ei sistema en la piel. Dichos medios incluyen un anulo perif rico de adhesivo fuera de la trayectoria del fármaco del sistema a la pLel, o el uso de otros medios sujetadores, tales co o hebillas, bandas y pulseras elásticas. Alternat ivarnente, tal corno se muestra en la figura 2, el dispositivo terapéutico ransdepnico 20 puede estar unido a la piel o a la mucosa cié un individuo por medio de un traslape adhesivo 22. El dispositivo 40 consta del deposito 12, preferiblemente en la forma de una matriz ue contiene pergolide y un i ncrementador de permeacion, si se usa, dispersado en él. Se provee una capa soportadora o de respaldo 14 adyacente a una superficie del deposito 12. Ei traslape adhesivo 22 mantiene el dispositivo sobre la piel y puede ser-fabricado junto con, o provisto separadamente de, los restantes elementos del dispositivo. Con ciertas formulaciones puede ser preferible que eJ traslape adhesivo se encuentre en el adhesivo 16 de contacto en linea, tal corno se muestra en Ja figura l. La capa de respaldo o soporte 14 preferiblemente es ligeramente rnayor que el deposito 12 y, de esa manera, previene que los materiales del deposito 12 interactuen adversamente con el adhesivo en el traslape 22. Opcionalnente se puede proveer una membrana controladora de régimen (no mostrada en la figura 2) en el lado del deposito 12 próximo a la piel. Un forro desprenej ble 24 tambi n esta provisto con el dispositivo 20 y es retirado justo antes de la aplicaci n del dispositivo 20 a La piel En la figura 3 el dispositivo transdermieo 30 comprende un deposito de pergolide e i ncrementador de perrneacion ("deposito de pergolide") 12, sust ancaalrnente tal corno se describió con respecto a la figura 1. EJ deposito i crementador de perrneacion ("deposito tie mcrement ador" ) 26 puede comprender el i nc remen tador de perrneacion di persatJo en la totalidad deJ misino y contiene pergoiide a o por debajo ci La saturación, cuando está en equilibrio con ei primer deposito. El deposito 26 de mcrernentador preferiblemente esta hecho sustancialmente de la misma matriz que se usa par'a formar el deposito de pérgola de 12. Una membrana control adora de régimen 28, para controlar- el régimen de liberación del merementador de perrneacion desde el depósito de perrneacion 26 al deposito de per-gol i de 1? , esta colocada entre los dos depósitos. Una membrana control adora de régimen (no mostrada en la figura 3) par-a controlar el régimen de liberaci n tiel incrementador desde el deposito 12 de pergolide a la piel, también puede ser utilizada opcionalrnente y estaría presente entre la capa fie adhesivo 16 y el deposito 12. La membrana controladora de régimen puede ser-fabricada a partir de materiales permeables, semipermeables o rnicroporosos, que se sabe en la técnica que controlan el régimen de agentes hacia y desde dispositivos de suministro y que tienen una permeabilidad par'a el crernentador de permeacion menor- e|ue Ja del deposito J2 de fármaco. Los materiales adecuados incluyen, pero sin limitación a ellos: poJietileno, acetato eje poJivinilo, copollmeros de etiieno-acetato de n-butilo y de et Lleno-acetato de vinilo. Sobrepuesto al deposito 26 de mcrernentador de permeacion del dispositivo 30, hay un soporte 14. En el lado del deposito 12 próximo a la piel, hay ?na capa 16 de adhesivo y un forro 24 desprendible, que sena retirado antes eie aplicar" el dispositivo 30 a la pieJ . En las modalidades de las figuras 1, 2 y 3, el material de portador o matriz de los depósitos tiene suficiente viscosidad para mantener su forma sin escurrir ni fluir-,, Sin embargo, la matriz o portador es un material capaz de fluir, de baja viscosidad, tal corno un liquido o un gel, cuya composición puede ser- encerrada completamente en una bolsa o receptáculo, tai como se muestra en la técnica de ia patente estadouni ense No 4,379,454 (anotada anteriormente), por ejemplo, tal como se ilustro en la figura 4. El dispositivo 40, mostrado en la figura 4, comprende un miembro soportador o de refuerzo 14, que sirve corno una cubierta protectora para el dispositivo, imparte soporte estructural y mantiene sustancial ente los componentes en el dispositivo 40, impidiendo que escapen del dispositivo. El dispositivo 40 también incluye el depósito 12 que contiene el pergolide con o sin un incrementador de permeacion y lleva en su superficie distante del miembro soportador 14, una membrana 28 controladora ele reg unen, para controlar la liberación del pergoLide y/o del i crementador de permeacion, desde el dispositivo 0. Los bordes exteriores del miembro soportador 14 traslapan ios bordes dei deposito 12 y están unidos a lo largo del perímetro con ios bordes exteriores de Ja membrana 28 controiadora de régimen en ?na disposici n estanca aJ fluido. Este deposito sellado puede ser efectuado mediante presi n, fusión, adhesLon, ?n adhesivo aplicado a Los bordes ? otros métodos conocidos en la técnica. De esa manera, el deposito L2 esta contenido totalmente entre el miembro soportador 14 y la membrana 28 cont roladora de régimen. En el lado de la membrana controladora de régimen 28 próximo a la piel, hay una capa adhesiva 16 y un forro desprendible 24 que podría ser retí rálo antes de la aplicación del dispositivo 40 a la piel. En una modalidad alternativa deL dispositivo 40 de la figura 4 el deposito 12 contiene el i ncromentador de perrneacion y contiene pergolide a o por debajo de la saturación. El pergol ide y una cantidad adicional de incrernentador de perrneación están presentes en la capa adhesiva 16, nue actúa como un deposito separado. El pergolide, con o sin el incrernentador de perrneacion, puede ser administrado a la piel o mucosa humana mediante aplicación directa a la piel o a la mucosa, en Ja forma de un ungüento, un gel una crema o una loción, por ejemplo, pero de preferencia se administra destie un parche para La pieL u otro dispositivo de suministro t ransdepni co conocido, e|ue contiene una formulaci n saturada o msaturada de pergolide o de pergolide y eL mcrernent ador-. La formulaci n puede ser- de base acuosa o no acuosa. Se debe di seriar- la formulación para que suministre eL pergol ule a los flujos necesarios. Las formulaciones acuosas comprenden típicamente agua o agua/etanol y alrededor" de 1 5% en peso de un agento goli i cador, siendo un ejempLo de el un polímero hidrófilo, tal como hi roxiet i icel?losa o hidrox i ropí cel ulosa. ios geles típicos no acuosos constan de fluido de ilicon o aceite mineral. Los ge Les a base de aceite mineral típicamente contienen 1-2% en peso de un agente gelí f-icador, tal corno dióxido de silicio coloidaL. La solubilidad de un gei particular* depende de la compatibilidad de sus constituyentes con el f rmaco y con la mezcla íncrernentadora de perrneacion, si se usa; ademas de los otros componentes presentes en La formulación. La matriz de deposito debe ser compatible con el pergolide, con el incrernentador de perrneación y con cualquier portador para ellos. El termino "matriz", tal corno se usa aquí, se refiere a una composición mixta, bien mezclada, de ingredientes fijados a una forma. Cuando se usa una formulación de base acuosa, preferiblemente la matriz de deposito es un polímero hidrófilo, por ejemplo, un hidrogel. Cuando se usa una formulación de base no acuosa, la matriz de deposLto, de preferencia, esta compuesta de un polímero hidrófilo. Las matrices pol unen cas adecuadas son bien cono idas en la técnica del suministro de f rmacos t ransderrní os y se dan ejemplos en las patentes nombradas con anterioridad, incorporadas reviamen e aquí corno referencia. Un sistema laminado t ípico consistiría esencialmente de una membrana poli epca y/o una matriz, tal corno copollmeros de eti leno/acetato de vimlo (EVA), tal corno los descritos en la patente estadounidense No 4,144,317, de preferencia que tienen un contenido de acetato de vi mío (AV) en la escala aproximada de 9% hasta alrededor' eje b(J% y rnas, de preferencia alrededor de 9% a 40% de AV . Los polímeros de polusobut i leno/acei te, que contienen de 4 a 25% de pol i isobutileno de elevado peso molecular y tie 20 a 81% de pol n sobut lleno de bajo peso molecular*, siendo el resto un aceite, tal corno aceite mineral o polibuteno, también pueden ser* usados corno el material de matriz. La cantidad de pergolide presente en el dispositivo terapéutico y necesario para obtener un resultado terapéutico efectivo depende de muchos factores, tales como la dosis mínima necesaria de pergolide para la indicación particular que esta siendo tratada; la solubilidad y la permeabilidad de ia matriz; teniendo en cuenta la presencia de un erementador- de la permeacion, de ia capa adhesiva y de la membrana controladora de régimen, de estar presente; y del periodo de tiempo durante el cual el dispositivo estar fijado a la piel. La cantidad mínima de pergolide es determinada por el requisito de que debe estar presente una cantidad suficiente de pergolide en el dispositivo para mantener* el régimen de liberación deseado, durante el periodo de aplicación dado, la canta «Jad m xima para fines de seguridad es determinada por ol requisito tle que la cantidad de pergoLi e presente no puede ser mayor* que un régimen de liberación que alcance niveles tóxicos. Normalmente esta presente pergolide en la matriz o en el portador a una concentración que es mayor- que la saturación; siendo Ja cantidad excesiva ?na función de la amplitud deseada <leí periodo de suministro ele! sistema.. Sin embargo, puede estarpresente eL perg?lide a un nivel inferior al de saturación, sin saL irse por ello de esta invenci n, siempre y cuando sea administrado continuamente a la piel o al sitio mucosal, a un régimen terapéutico y durante un periodo suficiente para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de pergolide que provea el resultado terapéutico deseado. Se selecciona el mcrementador de perrneación útil en ia presente invención a par ir de aquellos compuestos que son compatibles con ei pergolide y que provee perrneacion de piel incrementada para el fármaco, cuando es administrado junto con el fármaco a la piel del usuario. Adicionalrnente, el incremen ador de perrneacion no debe interactuar adversamente con el adhesivo tie la capa adhesiva tie contacto en línea, en caso de estar presente. Dichos i ncrernentadores de permeacion pueden ser seleccionados de, pero sin limitación a ellos: alcoholes de 2 a 4 átomos de carbono, tales como etanol e isopropanol; rnonolaurato de poliet ilenglicol , laureth-4, il esteres lactato, tales corno lactato ele lauplo, dirnetil-laura ida, l DITA, acido <*a?ro? 1 - lact ico, esteres eje ácidos grasos que tienen de 1 a 20 átomos <ie car-bono, aproximadamente, tales corno laurato tje met ilo y monogl icen dos o mezclas eie inonogl i cepdos de ácidos grasos solos o en combinaciones entre si. Un incrementado!* de pormeacion preferido de acuerdo con La invención comprende rnonolaurato de gl icerol y laurato de metilo. Se ha encon rado que oJ laurato ele met lo es particularmente conveniente ya que se puede obtener* con ?n grado elevado de pureza; proporcionando de esa inanera un increment ador* de permeacion mas puro y mejor* definido, y un sistema q?e es caracterizado rnas fací J mente. Adicionalrnente, los inventores han encontrado que la adición de aceite mineral al deposito de pergolide, que comprende rnonolaurato de giicerol y laurato de metilo, provee ?n efecto sorprendente y s ergistico para el flujo de pergolide en la piel. En una modalidad particularmente preferida, la proporción de monolaurato de gl Lcerol/la?rato eie metilo/aceite mineral es de 0.75/1.0/0.50. Tal como se usa aquí, "aceite mineral" se re Lere a ?na mezcla de hidrocarburos de petróleo líquidos. El poli buteno también puede sustituir al aceite mineral. Típicamente, los rnonogliceridos han estado disponibles como una mezcla de monogl iceridos tje ácidos grasos con un monoglicep o que es el componente principal, del cual el componente deriva su nombre. Por ejemplo, un rnonoglicerido comercial es Emerest 2421 , que es un rnonooleato de gLiceroL (Emery División, Quantum Chemical Corp.) , que es una mezcla de oLeatos de gl icerol con un contenido de rnonooleato do gLicerol tle 58% y un conteni o total cí rnonoesteres de 58%. Otros ejemplos de inonogl Leen dos comerciales son llyverol 1899K, que es monooleato de glicerol (Eastman Chern i cal Products) que tiene ?n contenido de onooleato de glicerol de 61% y un contenido total de monoesteres de 93%, y Myverol L892K, mono! oleat o cíe giicerol, que tiene un contenido de onoli noleato ci glicerol de 68% y un total ínimo de contenido do rnonoesteres de 90%. Se selecciona los monoésteres de aquellos que tienen de LO a 20 átomos ele carbono. Los ácidos grasos pueden ser saturados o saturados e incluyen, por* ejemplo, acido Laupco, acido rnirístico, acido este rico, acido oleico, acido l inoleico y ácido pal itico. Los i erementadores de permeacion de monoglicerido incluyen rnonooleato de gliceroL, rnonolaurato de glicerol y rnonolmoleato de glicerol, por ejemplo. En una modalidad actualmente preferida de la invención el i ncrementador de perrneacion comprende rnonolaurato de glicerol corno rnonoglicepdo. Se ha visto que el monooleato de glicerol, que tiene un contenido total de rnonoesteres de menos de alrededor de 65% mteractua adversamente con los materiales adhesivos conocidos en un grado tal, que el adhesivo no puede funcionar para mantener un dispositivo de suministro sobre la piel. Por consiguiente, cuando esta presente un adhesivo en linea corno parte del dispositivo de la invenc Lon, de manera eµie un Lncrernentador de perrneacion debe pasar a través tiel adhesivo y cuando se uti Liza monooleato de gliceroi corno el i ncrementador de permeacion, el rnonooleato de glicerol debe tener un contenido total eje monoesteres de cuando menos 65%. Se dispersa la mezcla crernentadora de permeacion a través cié la matriz o el portador, eje preferencia a una concentración suficiente para proveer cantidades increinentadoras de permeacion del i ncrement ador, en el depósito, durante odo el periodo de adminis ración que se anticipa. Cuando hay también una capa de matriz incremontado a de perrneacion separada, adicional, corno en las figuras 3 y 4, el i ncrementador de permeacion normalmente esta presente en el deposito separado en exceso de la saturación. Ademas del pergoiide y tiel íncrernentador de perrneacion, la matriz o el portador también pueden contener colorantes, pigmentos, cargas inertes, excipientes y otros componentes convencionales de los productos farmacéuticos o de los dispositivos transdermicos conocidos en la técnica. Debido a la amplia variación en la permeabilidad en la piel de un individuo a otro y de un sitio a otro del mismo cuerpo, puede ser preferible que el pergolide, con o sin un incrernentador de permeación, sea administrado desde un dispositivo de suministro transderrnico de régimen controlado. El control del régimen puede ser obtenido ya sea por medio de una membrana controladora de régimen o un adhesivo o ambos, asi como por Los otros medios. Una cierta cantidad de pergolide se unirá reversi lemente a la piei y, consecuentemente, se prefiere que la capa de contacto con la pioL ejel dispositivo incluya esa cantidad fie pergolide corno ?na dosis de carga. El área de superficie del dispositivo de esta invención puede variar desde 1 hasta 200 crn2. Sin embargo, ?n dispo itivo ípico tendrá un rea de superficie dentro de la escala do alrededor de 1-50 crn2 , tie preferencia alrededor de 20 crn2. Los dispositivos de esta invenci n pueden ser diseñados para suministrar de manera efectiva pergolide durante un periodo prolongado desde varias horas hasta 7 días o rnas,. Generalmente siete días es el 1 imite máximo de tiempo para la aplicación de un solo dispositivo, debido a que el efecto adverso de oclusión de un sitio de la piel aumenta con el tiempo y el ciclo normal cié desprendimiento y reemplazo de las células de la piel ocurre en alrededor- de 7 días. De preferencia, el dispositivo de suministro transderrnico de f rmaco contiene suficientes cantidades de un incrementador- de permeacion tal corno el descrito arriba y pergolide, en com inación, para dar la administración sistema ca de pérgola de a través de La piel y un régimen terapéuticamente efectivo durante el periodo de administración, a fin de proveer niveles terapéuticos en el plasma de la sangre. Preferiblemente un dispositivo para la administración transtlepnica de pergolide, a un régimen terapéuticamente efectivo, comprende: (a) un deposito que compr-ende: (i) de 1 a 15% en peso de pergolide, ( íi ) de LO a 70% en peso de un i nc remontado r de perrneacLon. (ni) de 35 a 85% en peso eje etileno/acetato eje vinilo, que tiene un contenido de acetato de vinilo de 9-60%; (b) un soporte detras eje la superficie del deposito distante de la piel; y (c) medios para mantener el deposito en una relación transmisora de fármaco y de i ncrernent ador* de per eacion, con la piel . fias preferiblemente, un dispositivo para la administración transdérmica de pergolide, a un régimen terapéuticamente efectivo comprende: (a) un deposito que comprende: (i) de l 15% en peso de una sal farmacéuticamente aceptable de pergolide; di) de 10 a 70% en peso de ?n incrementador de perrneación; (m) de 45 a 85% en peso de et i leno/acetato de vmilo, que tiene un contenido de acetato de vinilo de 9 a 40%; (b) un soporte detrás de la superficie del deposito alejada de la piel; y (c) medios para mantener el deposito en relación transmisora de fármaco y de íncrernentador de perrneación, con la piel.

Jb Muy pre eriblemente, un dispositivo para la admini t ación t ransdorrní ca de pergoli e, a un régimen terapéuticamente efectivo, comprende: (a) un deposito que comprende: (i) ele 1 a 15% en peso tle mesilato de pergoJ ide; (n) de i a 35% en peso de rnonolaurato de glicerol; (ni) tie 1 a 35% en pese tie laurato de metilo; (iv) de 1 a 35% en peso eje aceite mineral; (v) de 45 a 80% en peso (|e et i Jeno/acet at o de vinilo que tiene un contenido de acetato de vinilo de 30 a 40%; (b) un soporte detras de la superficie del depósito que esta alejada tie la piel; y (c) medios para mantener* el deposito en reJacion transmisora tle fármaco y de crementador* de la perrneacion, con la piel. El soporte puede ser ?n material respi rabie y oclusor', tal corno películas de poliet lleno, poliuretano, poLiester o de et i leno/acetato de vimlo. S se usa aceite mineral se prefiere ?n soporte de poliester. Si se emplea un eti Leno/acetato de vi ni lo corno so?or*te, tie preferencia tiene un contenido de acetato tie v ilo de 33% a 40%. El medio para mantener* el deposito en relación transmisora eje f rmaco y de incrernentador de perrneacion con la piel, preferiblemente es un adhesivo de pol usobutileno, tal corno el que se describe en los ejemplos que siguen. Otra modalidad de la invención está dirigida a incluir en el adhesivo un pequeño porcentaje, por ejemplo, de 1.0 a 5% en Jr" peso, aproximadamente, ele per*gol?de. Las patentes anteriormente mencionadas describen una gran variedad de materiales que pueden ser usados para fabricar diversas capas tle componentes de los sistemas de suministro de pergolide, t ransdepni eos, de acuerdo con esta invención. Por lo tanto, esta invención conternpLa el uso de otros materiales di ferentes a 1 os desen tos espec i ti ca ente al 11 , i nc 1 uyendo aquellos que pueden llegar* a ser conocidos posteriormente para los expertos en el arte, apares ele formar las funcione"» necesarias. La invención también esta dirigida a un método para la administración continua de pergolide a ?n individuo a un régimen terapéuticamente efectivo durante un periodo tle administración, a fin de proveer* niveles terapéuticos sustancialrnente constantes de pergolide en el plasma de la sangre tie ?n individuo. Otro método de la presente invención esta dirigido a un método para La coadrninist ración transdérrnica de pergolide a un régimen terapéuticamente efectivo, junto con una cantidad mcrernentadora de permeacion de un íncrenentador de perrneacion, a fin «le obtener y mantener niveles terapéuticos de pergolide en el plasma de la sangre en un individuo, que comprende: (a) coadmimstrar a una superficie o membrana del cuerpo, per-golide; y (b) un mcrementador de permeacion, en donde se suministra pergolide a un régimen terapéuticamente efectivo durante eL periodo de admini traci n, a fin tle alcanzar* y mantener* niveles terapéuticos eje pergoli e en el plasma tle la sangre de un individuo. Se puede administrar el pergolide y el mcremontador de permeacion a la superficie o membrana del cuerpo por medio de los di positivos y de las composiciones arriba descritos. Una modalidad p e fe rula de la pr'esente invención compr'ende ?n método par'a tratar el mal de Parl nson. Para que sea util en el t atamiento del mal de Park i nson, debe estarpresente el pergol i de por encima de las concen raciones en el plasma de alrededor de 100 pg/ml, de preferencia a concen raciones de rnás de alrededor de 300 pg/ml y, rnuy preferiblemente, a concen raciones de alrededor de 1,000 pg/rnl. Para obtener ese resultado se suministra pergolide a un régimen terapéutico estimado de cuando menos alrededor fie 100 µg porfío ra, pero típicamente de por lo menos 125 µ g/hora y, rnas ípicamente, a alrededor de 150 µg/hr, durante el periodo de tratamiento, habitualrnente alrededor de 12 horas a 7 días. Por ejernplo, ?n sistema de 20 cm2 requeriría de un flujo de pergolide a través de la piel de 7.5 µg/crn2 phr, a fin de obtener el régimen terapéutico deseado de 150 µg/hr. Alternativamente, tres sistemas de 25 crn2 requerirían de un flujo de pergolide de alrededor de 2 µg/crn2 phr para alcanzar el régimen de administración de 150 µg/hr. Dichos regímenes suministrarían aproximadamente 3.6 mg de pergolide durante un periodo de 24 horas.

El espacio de tiempo tle la presencia de pergolide y la cantidad total tie pérgola de presente en el plasma se pueden cambiar saguiendo las enseñanzas de esta invención para proveer diferentes regímenes de trata iento. Asi, pueden ser controlados por* l a cantidad de tiempo dur'ante ei cual se suministra transdepnicarnente el pergolide exogeno a un individuo o ?n animal. Habiendo descrito asi la invención de manera general, Los siguientes ejemplos describen sus rnodaLidades preferidas; pero no deben considerarse corno limitaciones para la invención, de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Se llevo a cabo varias muestras de prueba para rnedir el flujo de pergolide base y del mesilato de pergolide, a través de la epidermis de cad ver humano, a partir de vehículos donadores que contienen pergolide base y su rnesilato, mezclados con agua solamente, con agua y etanol, o con aceite mineral solo, tal corno se muestra en el cuadro 1. Se obtuvo flujos transderrnicos utilizando epidermis humana a 35°C en células de difusión comunes y corrientes. Las figuras 5 y 6 ilustran gráficamente los resultados. Corno se ve en esas figuras el flujo promedio en piel de linea básica de pergolide base, sin ningún crernentador* de permeacion, es aproximadamente de 0.3 µg/cm2 phr durante un periodo de cincuenta y dos horas, mientras q?e el flujo promedio de piel en linea básica de mesilato de pergoiide sin inerementadores ele pepneacion es aproximadamente de 1.1 µg/ern2 phr durante eJ mismo periodo.

CUADRO 1 SOLUCIONES DONADORAS ACUOSAS Y NO ACUOSOS (X EN PESO) Pergol i tie 1 (forma) y contení ti?) H20 EtOH Ace i te rn i neral Base 2 98 0 0 Base 5 45 55 0 Base 5 70 30 0 fiase 2 0 0 98 Mesilato 2 98 0 0 Mesilato 5 45 55 0 MesiJato 5 70 30 0 Mesilato 2 0 0 98 EJEMPLO 2 Se preparo los depósitos de fárrnaco/mcrementador de perrneación mezclando etileno/acetato de vmilo que tiene un contenido de acetato fie vmilo de 40% ("EVA 40". UST Chemicals, Illinois, E.U.A.) con pergolide base o rnesilato, BML (Grindsted Products, Braband, Dinamarca) o LDEA (Lonza, Inc.) y aceite mineral (Uitco Corp.). Luego se disolvió la mezcla en tetrahidrof?rano. Después de mezclar se vacio a mano la mezcla y se seco a una película de 12 mieras de espesor. La composición de los depósitos de fármaco esta mostrada en el cuadro 2.

CUADRO 2 COMPOSICIÓN DEL DEPOSITO DE FARMACO/INCREMENTADOR DE PERMEACIaN (% EN PESO) Pergolide (forma LDA Monolaurato Acei te EVA 40 y contenido) . - de glicer-ol mineral Base 10 15 0 15 60 Base 10 0 20 14 56 Mesilato 10 15 0 15 60 Mesilato 10 0 20 14 56 Luego se lamino la película a una hoja metálica de polietileno de densidad media/alurninio/PET/EVA (MedparC )), pigmentada, como soporte en un lado, y a un adhesivo de contacto de acplato en el lado opuesto (3M, St Paul, MN, E U A.). Se troquelo entonces la estructura laminada hasta un área de 1.5 crn2. Se coloco trozos circulares de epidermis humana con el estrato corneo mirando hacia arriba. Se quito el revestimiento desprendible de la estructura laminada y se centró el sistema sobre el lado de estrato córneo de la epidermis. A continuación se doblo los bordes de la epidermis alrededor del sistema. Luego se monto este ensamble sobre una varilLa tie Teflon.. Se coloco entonces ?n volumen conocí tío de soluci n receptora en un tubo de ensayo y se equilibro a 35°C. Se coloco l a varilla de Teflon con el sistema y la epidermis unidos en un baño de agua a 35°C. Se obtuvo mezclado uniendo un motor q?e provoco un mezclado vertical constante. A intervalos eje tiempo daejos, toda la solución receptor-a fue retirada de los tubos de ensayo y colocada con un volumen igual eje soluciones receptólas frescas, previamente equili radas a 3b°C. Se almaceno las soluciones receptoras en ampollas tapadas, a la temperatura ambiente, hasta ejue fueron analizadas par-a el contenido tle pérgola de, mediante HPLC. De la concentración de fármaco y del volumen de las soluciones receptoras, del área de permeacion y del intervalo de tiempo se calculo el flujo tiel fármaco a través de la epidermis de la siguiente manera:. (concentración de fármaco. X. volumen de rece?tor)/(área X tiempo). = flujo (µg/cm2 -hr). La liberación acumulativa de pergolide base o tie inesilato esta mostrada en las figuras 7 y 8.

EJEMPLO 3 Se preparo los depósitos de fármaco/i ncrementador de permeacion de acuerdo con el ejemplo 2. Luego se laminó la película a un soporte de Medpar en un lado y a un adhesivo tie polusobutileno que contenía 2.5% en peso de pergolide, en el otro lado. Se preparo ei adhesivo disolviendo 1.2M de pol l obuti lene al 1 .0%, 24. ?% de poli isobuti le o de 35K y 55.5% ele aceite mineral L?ger*o en heptano. Se anadio 2.5% de pergolide y se vacio toda Ja mezcla a un espesor seco ei 50.8 mieras. Se corto entonces la película a circuios usanclo un troquel de acero inoxidable con un área de 1.5 crn2. Se separo la epidermis ele la dermis «le 1 donador de piel después de inmersión en agua ,t 60°C durante 60 segundos. Se corto til seos (22.22 mm do diámetro) de la epidermis y se mantuvo los «Jascos a 4°C en un estado hidratado hasta cjue se los uso. Para cada dispositivo probado se retiro el forro desprendible y se coloco la superficie «le liberación do fármaco con ra ei lado de estrato corneo de un disco de epidermis que había sido manchado en seco justo antes del uso. Se envolvió el exceso de epidermis alrededor del dispositivo de manera que ningún borde del dispositivo estuviese expuesto a 1 <.\ solución receptora. El dispositivo, cubierto con la epidermis, fue unido al lado plano del portador de Teflon de una varilla de régimen de liberación que utiliza una red de nyion y alambre de níquel. Se rnovio reciprocamente Las varillas en un volumen fijo de solución receptora. Se cambió toda la solución receptora a cada tiempo tle muestreo. Se mantuvo la temperatura de la solución receptora en el baño de agua a 35°C. Se muestra en las figuras 9 y 10 la liberación acumulativa de pergolide base o de mesiiato de pergol i de.

EJEMPLO 4 Se preparo los depósitos de farrnaco/i ncrementador de pepneacion mezclando pergolide base o mesilato, EtOH, GML y acido caproil-lactLco (CLA) (R.l.T.A Corp., Uoodstoc , IL, E U A.) tal corno se muestra en el cuadro 3.

CUADRO 3 COMPOSICIÓN DEL DEPOSITO DE FARMACO/INCREMENTADOR DE PERMEACIttN (X EN PESO) Pergo11 de ( for a y contenido) EtOH GML CLA Base 10 80 10 0 Base 10 90 0 0 Base 10 85 0 5 Mesilato 10 80 10 0 Mesilato 10 90 0 0 Mesilato 10 85 0 5 Se añadió otro 3% en peso de hidroxipropilcelulosa y agua y se colocó la mezcla en un recipiente adecuado y se gelificó. Se aplico entonces una cantidad deseada de la mezcla sobr-e la superficie de un tnlaminado formado previamente, que consistía de una película de 50.8 mieras de espesor de etiieno/ acetato de vimlo, que tenía un contenido de acetato de vinilo de 18% para uso corno una membrana controladora de régimen, un adhesivo de contacto de poinsobuti leño que contenía 2.5% en peso de pergolide; y una película de polietiieno/tereftalato de eti leño, revestida con silicon, para usarla como un forro de desprendimiento. Luego se aplico ?n soporte de Medpar sobre la parte superior de la mezcla y se sello térmicamente todo el sistema. A continuación se corto con fiado los sistemas a los tamaños requeridos para ser* usados en el método de prueba in vitro descrito en los ejemplos 2 y 3. En las figuras 11 y 12 se muestra la liberaci n acumulativa de pergolide base y del mesi lato.

EJEMPLO 5 Se aplico entonces una cantidad deseada de la mezcla que fue formada en el ejemplo 4, sobre la superficie tie un trilaminado formado previamente, que consistía de una película de 50.8 mieras de espesor de etiieno/acetato de v iio, que tenía un contenido de acetato de vinilo de 28% para uso corno una membrana controladora de régimen; un adhesivo de contacto de polusobutiieno que contenía 2.5% en peso de pergolide, y una película de polietileno/tereftalato de etileno, revestida con fluorocarbono, para uso como un forro de «jesprendirniento. Luego se aplicó un soporte de Medpar encima de la mezcla y todo el sistema se selló térmicamente. Se corto con dado los sistemas a los tamaños requeridos para uso en el método de prueba in vitro descritos en los ejemplos 2-4. Se muestra en Las figuras 1J y 14 el flujo en La pLel de la base y el me i Lato.

EJEMPLO 6 Se estudio el efecto elel aceite mineral sobre el incremento en la permeacion de GML, con diversos cosolventes. Se preparo los depósitos fie fapnaco/?ncrernenta<lor de permeacion, ezc Lando eti leno/acetato fie v alo que tenia un contenido de acetato de ina lo de 40 por ciento ("EVA 40", USI Chemicals, Illinois, E.U.A.), rnesilato de pergolide, GML y un cosolvente seleccionado de Laureth-4 (L-4) (He erene Chemical Co. , Inc., Paterson, N.J.), laurato de metilo (Sigma), lactato de lauplo (ISP Van Dy Inc., Belleville, N3) y acetato de dodecalo (Penta). Se disolvió entonces la mezcla en tetrahidrofurano. Después de mezclar se vacio a mano la mezcla y se seco a una película de 127 mieras de espesor. Se comparo diversas composiciones para cada cosolvente, sin aceite mineral, con una composición de control que comprendía mes?lato/GML/la?reth~4/EVA10/20/12/58. Las composiciones de los depósitos de fármaco est n mostradas en los cuadros 4a-4c. 4 t CUADRO 4A COMPOSICIÓN DEL DEPOSITO DE FARMACO/INCREMENTADOR DE PERMEACIttN (% EN PESO) Me i 1 a^ o do GML Lau rat o EVA /?ü p rqol i < lo rnet lio. 17 .) 75 Lb 75 10 1U ?5 1U CUADRO B COMPOSICIÓN DEL DEPOSITO DE FARMACO/INCREMENTADOR DE PERMEACIotN (% EN PESO) L5 Me si la o le GML A cet ato fie EVA 40 pergol itie tiodeci lo. 17 3 75 5 15 5 75 5 10 10 75 0 CUADRO 4C COMPOSICIÓN DEL DEPOSITO DE FARMACO/INCREMENTADOR DE PERMEACIaN (X EN PESO) Mes i lato de GML i actato de EVA 40 pérgola de lac rilo. 17 3 ?5 5 15 5 75 5 10 10 75 Luego se lamino la película a un soporto de Medpar en un Lado. A continuación se corto con dado los sistemas a los tamaños requeridos para uso en el método de prueba vatro descrito en los ejemplos 2-4. Se muestra en las figuras 15-17 el flujo en la piel del mesa lato de pergolide . Se preparo entonces composiciones que comprendían 5% de rnesiiato de pergolide, 10% de GML, 10% de uno de los siguientes cosolventes: Lactato de laupio, laurato de metilo o acetato de dodecilo, 15% de aceite rnaneral y 60% de EVA 40, y se los uso en ei experimento de flujo en piel m vitro, descrito anteriormente, y se comparo con el control de mesa lato de pérgola de/GML/Laureth 4/EVA 40, 10/20/12/58. El resultado del experimento de flujo en la piel in vitro está mostrado en la figura 18. Corno se ve en l a figura 18, el aceite mineral tuvo el efecto rnas sustancial sobre la composición que comprendía GML y laurato de metilo.

Habi ndo descrito asi de manera general la invención, y habiendo descrito ciertas modalidades especificas eje l a misma, que incluyen Jas modalidades que los soLicitant.es consideran la mejor manera de poner en practica su invenci n, sera fácilmente evi tiente q?e se puede hacer diversas rnotiificaciones en la invención, por quienes sean expertos en la materia, sin salirse del alcance ele esta invención, que únicamente? esta limitado por las reivindicaciones que vienen a cont i n?acion.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES i.- Una composición de materia para suministrar pergolide a través de una superficie o membrana del cuerpo, a un régimen terap uticamente efectivo, a un individuo que tenga necesidad de terapia con pergolide, mediante permeación a través de la superficie o membrana «leí cuerpo; caracterizada ia composici n porque comprende una cantidad de una sal de pergolide farmacéuticamente aceptable en un portador' efectivo para permitir ia liberación sostenida de per-gol ide durante un periodo de administración a un flujo de cuando menos alrededorde 1 µg/cm2-hr, a fin de obtener niveles terapéuticos de pergolide en el plasma de la sangre.
2. 2.- Una composición de conformidad con la reivindícacion 1, caracterizada ademas porque compr'ende adicionalrnente un erementador de perrneacion, seleccionado del grupo que consiste de laurarnida- dietanolamina, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol, Laurato de metilo, esteres lactato, acido caproil-lactico, etanol y éter 4-laur?l?co de polietilenglicol, solos o en combinaciones de uno o más, en una cantidad suficiente para aumentar sustancialrnente la permeabilidad de la superficie o membrana del cuerpo al pergol i«Je.
3. 3.- Una composición de conformidad con la reivmdica-ción 1, caracterizada ademas porque la sal farmacéuticamente aceptable es rnesilato de pergolide.
4. 4.- Una composición de con ormidad con la reivindicación 3, caract erizada ademas porque el incrernentador de perrneacion es una ezcLa que comprende monolaurato tle glicerol y 1 aurato de m tí lo.
5. 5.- Una eornposi cion de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada ademas porque comprende adLCí onalmente aceit e rn i neraJ .
6. 6.- Un dispositivo para la administraci n t ransdepnica de pergoLide, a un re Lrnen terapéuticamente efectivo, a un individuo que necesita de terapia con pergolide; carac erizado dicho dispositivo porque comprende: (a) un deposito que compr'ende una cantidad de sal de pergolide farmac uticamente aceptable; (b) un soporte detras de la superficie del deposito alejada de contacto con el cuerpo; y (c) medios para mantener el deposito en relación de transmisión de fármaco con una superficie o membrana del cuerpo, en donde la sal de per-gol i de farmacéuticamente aceptable es provista en una cantidad efectiva para permitir la liberación sostenida de pergolide durante un periodo de administración a un flujo de cuando menos alrededor de 1 µg/crn2-hr a fin de obtener niveles terapéuticos de pergolide en el plasma de la sangre.
7. 7.- Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 6, caracteri ado ademas porque el deposito comprende adicional ente un incrernentador de perrneacion, seleccionado del grupo que consiste de la?rarnída-dietanolarnida, monolaurato de glicerol, rnonooleato de glicerol, laurato de metilo, esteres iactato, acido caproil -láctico y éter* 4-laupl?co de pol ißtilengli col , solos o en combinaciones de uno o rnas, en una cantidad suficiente para aumentar sustancialmente la pepneabí Lidad de la superficie o membrana del cuerpo, al pergol ido.
8. 8.- Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado ademas porque la sal farmacéuticamente aceptable es mesilato de pergol i«Je.
9. 9.- )n dispositivo de conformidad con la reivindícación 8, caracterizado ademas porque el medio para mantener el deposito en relación con la piel comprende ?na capa de adhesivo en linea, en ia superficie tiel deposito próxima al contacto con el cuerpo.
10. 10.- Un dispositivo de conformidad con la reiv dica-cion 9, caracterizado ademas porque el adhesivo en línea es un adhesivo de pol usobuti leño.
11. 11.- Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado ademas porque el merementador tie permeacion comprende monolaurato de glicerol y laurato de metilo.
12. 12.- Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado ademas por-que el deposito comprende adici onalmente aceite mineral.
13. 13.- Un dispositivo para la administración transdér ica de pergolide a un régimen terapéuticamente efectivo, a un individuo que necesita de la terapia con '*3 pergol ide, caracterizado porque comprende: la) un primer deposito que comprende una cantidad de per-gol i de y una cantidad mcrernentadora de perrneacion, de un e remen tador de permeaeion; (b) un segundo deposito que comprende un exceso del incrornentador de perrneacion y pergol i de, a o por' debajo de la saturación, cuando esta en equilibrio con el primer* deposito; (c) una membrana controladora de r gimen entr-e ei primer deposito y el segundo eleposito; (d) ?n sopor-te detrás de la superficie fiel segundo deposito aLejada de contacto con el cuerpo; y (e) medios para mantener los depósitos primero y segundo en relación ran misora de f rmaco y de incrernentador de perrneacion con una superficie o membrana del cuerpo; en donde se provee el pergol ide en una cantidad efectiva para permatLr la liberación sostena a de pergolide durante un periodo de administración, a un flujo de cuando menos alrededor de 1 µg/cm2-hr, a fin de obtener niveles terap uticos fie pergolide en el plasma de la sangre.
14. 14.- Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado ademas porque se selecciona el íncrernentador de perrneacion del grupo que consiste de laurarnitia-dietanolarnina, rnonolaurato de glicerol, rnonooleato de glicerol, laurato de metilo, esteres lactato, acido caproil-lactico, etanol y éter 4-laupl?co de poiietilenglicol, solos o en combinaciones de uno o más, en una cantidad suficiente para incrementar sustancialrnente la permeabilidad de la superficie o membrana del cuerpo al pergolide.
15. 15.- Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 14, caracteri ado ademas porque el pergolide es provisto como una sal farmacéuticamente aceptable.
16. 16.- Un «lispositivo de conforma dad con la reivindica-cion 15, caracterizado ademas por-que ia sal farmacéuticamente aceptable es mes ilato de p rgolide.
17. 17.- Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado ademas porque el mcrernentador de permeaeion comprende mono la?rato de glicerol y laurato de rnet i lo.
18. 18.- Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado ademas por-que el deposito comprende adicionalinente aceite mineral.
19. 19.- Un dispositivo de conformidad con la reivindícación 18, caracterizado ademas porque el medio para mantener el deposito en relación con La piel comprende una capa adhesiva en linea, en la superficie del deposito próxima al contacto con el cuer-po.
20. 20.- Un dispositivo de conformidad con la reivmdica-ción 19, caracterizado ademas porque el adhesivo en linea es un adhesivo de polusobutiieno.
21. 21.- Un dispositivo para la administración transderrnica de pergolide a un régimen terapéuticamente efectivo, a un individuo q?e tiene necesidad de terapia con pergolide, caracterizado porque comprende: (a) un deposito que comprende: (i) de 1 a 15% en peso de pergolide; (n) de 10 a 70% en peso de incrementador de perrneacion, seleccionado del grupo que consiste de laura i da-dietanolarnma, rnono i au rato de glicerol, rnonooleato de gl?cer*oi, laur*ato de metilo, esteres lactato, aculo caproi l - lact ico, etanol y éter 4-Jaupl?co de pol letilenglicol , solos o en combinaciones de uno o rnas; (ni) de 35 a 85% en peso de copol i mero de e Aleño/acetato de vimlo; (b) un soporte detrás do la superficie del deposito distante del contacto con el cuerpo; y (c) medios para mantener el deposito en relación trans isora de fármaco y fie incrernent a flo * ej popneacion, con una superficie o membrana dei cuerpo; en donde es provisto ei pergolide en una cantidad efectiva para permitir la liberación sostenida de pergolide durante un periodo «le administraci n, a un flujo de cuando menos alrededor tJe 1 µm/c?n2 •• hr*, a fin de obtener* niveles terapéuticos de pergolide en el plasma de la sangre.
22. 22.- Un dispo itivo de conformidad con la reivindicación 21, carac erizado ademas porque se provee el pergolide corno una sal rarrnaceuticament e aceptable.
23. 23.- Un dispositivo de conformidad con la reivi dica-cion 22, caracterazado ademas porque la sal farmacéu icamente aceptable es rnesilato de pergolide.
24. 24.- Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado ademas porque el i ncrementador de perrneacion comprende de 1 a 35% en peso de rnonolaurato de glicerol y de 1 a 35% en peso de laurato de metilo.
25. 25.- Un dispositivo de conformidad con la reivindica-cion 24, caracterizado ademas porque el deposito comprende adicionalmente tle 1 a 35% en peso de aceite mineral.,
26. 26.- Un dispositivo de conformidad con La reivindicación 25, caracterizado ademas porque ei deposito comprende una proporci n de inonolaurato de glicerol /laurato de metilo/aceite mineral tie 0.75/1.0/0.50.