MXPA97003304A - Procedimiento de seleccion de una sal para preparar un complejo de inclusion - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para localizar una o más sales de un compuesto, teniendo dichas sales una solubilidad de una ciclodextrina igual o superior a una solubilidad objetivo de una ciclodextrina igual o superior a una solubilidad objetivo deseada, que incluye la obtención de una serie de sales de dicho compuesto, medir la solubilidad en el equilibrio de cada sal de dicha serie en el ciclodextrina citada y comparar cada solubilidad medida con dicha solubilidad objetivo.

Description

PROCFPIGITENTO ?F SFI EC ION DF UNQ SQL PQRQ PREPQRQR UN COMPLEJO DE INCLUSIÓN CfflPQ. PE Lfl INVENCIÓN Esta invención se refiere a un procedimiento de selección de una sal de un compuesto medicinal para emplearse en la preparación de una composición de materia que comprende dicha sal y una ciclodextrina. Concretamente se refiere a un procedimiento para localizar sales que son muy solubles en disolución acuosa de ciclodextrina.

QNTECEDENTES DE LQ INVENCIÓN La formulación de formas de dosificación farmacéuticas está con frecuencia dificultada por la mala solubilidad en agua y/o la estabilidad del fármaco de interés, lo que a su vez puede limitar gravemente su aplicación terapéutica, ft la inversa, un aumento de la solubilidad y la estabilidad del fármaco mediante una formulación adecuada puede por lo tanto conducir a un aumento de la eficacia terapéutica del fármaco. Se han empleado diversos procedimientos para aumentar la solubilidad y la estabilidad de los fármacos tales co o el empleo de disolventes orgánicos, emulsiones, liposomas y micelas, ajustes al pH y la constante dieléctrica de los sistemas solventes de las formulaciones, modi icaciones químicas y formación de complejos de los fármacos con agentes complejantes adecuados tales corno ciclodextrinas . Las ciclodextrinas, denominadas en ocasiones corno dextrinas de Schardinger, fueron aisladas primero por villiers en 1891 corno diferido de Bacillus amvlQbacter de almidón de patata. Lae bases de la química de las ciclodextrinas fueron establecidas por Schardinger en el período 1903-1911. Sin embargo, hasta 1970 sólo se podían producir pequeñas cantidades de ciclodextrinas en el laboratorio y el alto costo de producción impedía el uso de las ciclodextrinas en la industria. En los últimos años se han conseguido espectaculares mejoras en la producción y purificación de ciclodextrinas y éstas se han abaratado mucho, haciendo por tanto posible la aplicación industrial de las ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con grupos hidroxilo en la superficie externa y una cavidad vacía en el centro. Su superficie externa es hidrófila, y por tanto normalmente son solubles en agua, pero la cavidad tiene un carácter lipófilo. Las ciclodextrinas más comunes son la a-ciclodextrina, la ß-ciclodextrina y la t-ciclodextrina, formadas respectivamente por 5. 7 y 8 unidades de glucosa unidas o-1,4. El número de estas unidades determina el tamaño de la cavidad. Lae ciclodextrinas son capaces de formar complejos de inclusión con una amplia variedad de moléculas hidrófobas recogiendo una molécula completa, o alguna parte de ella, en la cavidad vacía. La estabilidad del complejo formado depende de lo bien que se ajuste la molécula huésped en la cavidad de la ciclodextrina. Los derivados comunes de las ciclodextrinas se forman por alquilación (por ejemplo, metil- y etil-ß-ciclodextrina) o hidroxialquilación de los hidroxi.et.il -derivados de la a-, ß- y t-ciclodextrina, o sustituyendo los grupos hidroxilo primarios con sacáridos (por ejemplo, glucosil- y ?.altosil-ß-ciclodextrina) . La hidroxipropil-ß-ciclodextrina y su preparación por adición de óxido de propileno a ß-ciclodextrina y la hidroxietil-ß-ciclodextrina y su preparación por adición de óxido de etileno a ß-ciclodextrina fueron descritas en una patente de Gramera et al. (Patente de los EUA n° 3.459.731. concedida en agosto de 1959) hace más de veinte años. ftunque las ciclodextrinas han sido empleadas para aumentar la solubilidad, la velocidad de disolución y/o la estabilidad de un gran número de compuestos, también es sabido que hay muchos fármacos con los que o no es posible la formación de un complejo con ciclodextrina o no ofrece ventajas. Véase 2. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, agosto 1991 Cuando es factible la formación de una sal, muchos compuestos medicinales se administran en forma de una u otra de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, no todas ellas son libremente solubles en medio acuoso y por tanto la formación de una complejo de la sal de ínteres con una ciclodextrina es con frecuencia explorada como un medio para aumentar la solubilidad de la sal en agua. Es una creencia habitual el que una sal de un fármaco se disuelve en un medio acuoso que contiene ciclodextpna simplemente disociándose para formar una molécula de f rmaco cargada y su contraion, y que la mol cula de ^árrnaco disociada (es decir, cargada) es la molécula huésped que forma el complejo de inclusión con la ciclodextpna. Una consecuencia de ello es la creencia de que no hay diferencias en la solubilidad en el equilibrio entre las sales de un fármaco dado en una ciclodextrina concreta, flsí, si se construye un diagrama de fases de solubilidad de un fármaco concreto en una ciclodextpna acuosa concreta (es decir, una representación de Ja solubilidad en el equilibrio máximo de una sal de un fármaco en la ciclodextpna acuosa como función de la concentración de ciclodextpna) , las pendien+es de las rectas representadas de sales diferentes del fármaco debieran ser las mismas. BREVE DESCRIPCIÓN DE Lfl INVENCIÓN Esta invención aporta un procedimiento de selección, elección o localización de una o más sales de un compuesto, teniendo dichas sales una solubilidad en una ciclodextrma igual o superior a una solubilidad objetivo deseada, que consiste en obtener una serie de sales de dicho compuesto, medir la solubilidad en el equilibrio de cada sal de dicha serie en una. disolución acuosa de dicha ciclodextrina y comparar cada solubilidad medida con la solubilidad objetivo citada. Aquella sal o sales que tengan un equilibrio de solubilidad mayor que la solubilidad objetivo deseada son por tanto elegidas como la sal o sales deseadas. Aquellos familiarizados con el uso de ciclodextrinas comprenderán que la invención es aplicable a cualquier compuesto rnedicinal que forme sales, que forme un complejo con una ciclo extrína y que tenga una mala solubilidad acuosa. En un aspecto similar, esta invención aporta ?n procedimiento de determinar una sal útil, a partir de ?na serie de sales de un compuesto medicinal concreto, para emplearse en la preparación de una composición de materia que comprende dicha sal y una ciclodextrina, consistiendo dicho procedimiento en: a. obtener dicha serie de sales,- b. determinar la solubilidad en el equilibrio, en disolución acuosa de ciclodextrina, de cada una de dichas sales de la citada; y c. seleccionar, como la sal útil citada, una sal de dicha serie tenga una solubilidad en la disolución de ciclodextrina citada igual o superior a la solubilidad objetivo deseada. La invención aporta además una composición de materia formada por un sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto medicinal y una ciclodextrina, habiéndose localizado o seleccionado dicha sal mediante los procedimientos anteriores. En una realización preferida, la composición es un complejo de inclusión de una sal compleja de una ciclodextrina. La frase "composición de materia" tal como se utiliza en la presente comprende, inter alia, composiciones de un compuesto medicinal y una ciclodex pna que son mezclas físicas secas, que son complejos de inclusión secos y que son disoluciones acuosas de complejos de inclusión disueltos. Por ejemplo, la composición puede estar formada por una mezcla seca de un compuesto medicinal mezclado físicamente con una ciclodextrina seca. La composición, es una realización preferida, también puede estar formada por una disolución acuosa que ha sido liofilizada o sacada de otra forma, por ejemplo en una estufa a vacío u otro instrumento adecuado, de tal modo que la composición comprende un complejo de inclusión (pre-formado) de ciclodextrina-co puesto complejo que puede ser reconstituido con posterioridad. La composición también puede estar formada por la misma disolución, es decir, un compuesto medicinal ciclodextrina más agua. Los complejos de inclusión están dentro del alcance del término "composición de materia" ya estén prefortnados, formados insitu o formados in vivo. En una realización más concreta, esta invención aporta un procedimiento de determinación de una sal útil, a partir de una serie de sales de ?n compuesto medicinal concreto, para usarse en la preparación de una composición de materia que comprende un complejo de inclusión de dicha sal en una ciclodextpna, consistiendo dicho procedimiento en: a. determinar o seleccionar una cantidad de dicho compuesto medicinal requerida para la eficacia terapéutica; b. determinar o seleccionar una dosis total m xima a la que administra dicha cantidad de compuesto medicinal; c. calcular la solubilidad requerida mínima de una sal eje dicho compuesto necesaria para formular la dosis total máxima citada; d. obtener la serie de sales citada; e. determinar la solubilidad en el equilibrio de cada una de dichas sales en dicha ciclodextrina; y f. seleccionar, como la sal útil citada, una sal de la serie citada que tenga una solubilidad en dicha ciclodextrina suficiente co o para permitir preparar una dosis total igual o menor a la dosis total máxima citada. La referencia anterior a una "serie de sales" de ?n compuesto significa que, por supuesto, el compuesto debe ser capaz de formar sales. Rdemás, el término una "serie de sales de un compuesto medicinal concreto" significa dos o más sales diferentes de un compuesto medicinal concreto. La serie puede ser formada como un grupo y analizada "en paralelo" para determinar si alguna de las sales es útil para preparar una composición sal/ciclodextrina útil, o cada componente del grupo se puede analizar por separado, por ejemplo en momentos distintos y en lugares distintos. La serie de sales se puede "obtener" de cualquier manera, por ejemplo preparándolas o pidiéndolas prefabricadas a un proveedor comercial. El término "sal" por lo general significa una sal farmacéut camente aceptable. La sal puede ser anhidra o en forma de uno o rnás solvatos, tales como hidratos, incluyendo mezclas de los mismos. Las sales se podrían dar en diferentes formas polimórficas. Una "solubilidad objetivo deseada" tal como se emplea en la presente puede ser una solubilidad mínima, normalmente predeterminada o preseleccionada, requerida para el compuesto que se analiza. La solubilidad mínima requerida se seleccionara generalmente en base a la necesidad terapéutica. Por ejemplo, supóngase que se desean administrar 20 g de un compuesto ("Compuesto X") parenteralmente, por inyección, y que se desea administrar un volumen de inyección de no más de 2 mi para minimizar el dolor de la inyección. De esta forma, para que ?na sal de Compuesto X sea "útil", necesitaría tener una solubilidad, en la ciclodext riña acuosa seleccionada, equivalente o mayor a 10 mg/ml de Compuesto X en ßu forma activa. Dentro de una serie de sales, la sal más soluble' podría no ser el candidato más útil para una aplicación dada. Factores como la estabilidad química, la higroscopicidad y el potencial de precipitación deberían también ser considerados a la hora de seleccionar un candidato que tenga una solubilidad que la solubilidad objeto, pero menor que la máxima determinada en la sene.

Por otra parte, a veces podría de hecho desearse tan solo encontrar la sal. con la solubilidad más alta de todas las sales de una serie de sales de un compuesto concreto. En este caso la "solubilidad objetivo deseada" es sencillamente la solubilidad más alta encontrada en la serie de sales por comparación «le las solubilidades en el equilibrio de las diversas sales candidato. Si por ejemplo se desea preparar una forrna de dosificación oral seca tal como una cápsula o un comprimido empleado un complejo de inclusión de una sal de Compuesto X , entonces podría tan sólo desearse encontrar la sal rnás soluble disponible con el fin de minimizar la cantidad de complejo de inclusión en la forma de dosificación y por tanto minimizar el tamaño mismo de la forma de dosificación. "Dosis total máxima" es el tamaño pretendido máximo de una dosis, incluyendo excipientes y líquidos (por ejemplo, para ?n inyectable) que vayan a ser incluidos en la forma de dosificación, considerando el paciente o la población de pacientes a los que se destina la forma de dosificación. De forma típica se considera que una dosis total máxima es para ?n inyectable de unos 2 mi para adultos. Una dosis total máxima para un comprimido o cápsula es de forma típica un par de granos para asegurar que la forma de dosificación es tragable. Los tamaños, pesos y volúmenes son "pretendidos" queriendo decir con ello que pueden cambiarse o alterarse dependiendo de la población concreta de pacientes. Esta invención está basada, inter alia, en el descubrimiento de que para una ciclodextrina concreta, la solubilidad de un compuesto concreto en una disolución acuosa de una ciclodextrina no es independiente de la sal empleada. Es decir, sales diferentes del mismo compuesto pueden con frecuencia presentar solubilidades en la misma ciclodextri a que difieran ampliamente. El fenómeno de la solubilidad diferencial presentado por diferentes sales de un compuesto en la misma ciclodextrina no era conocido en la técnica hasta este momento. También se ha determinado que la posición dentro del orden de solubilidad, es decir el orden creciente o decreciente de solubilidad de una serie de sales en ?na disolución de ciclodextrina acuosa no está necesariamente relacionado con el orden de la solubilidad de la sal en agua. El descubrimiento de tal solubilidad diferencial de diferentes sales en una ciclodextrina concreta es sorprendente e inesperado de acuerdo con el conocimiento convencional que dice que la solubilidad total de un compuesto lomzable en una disolución que contiene una ciclodextrma es la suma total de la solubilidad de todas las especies del compuesto que existe en diversas formas en la disolución. En una disolución que contiene ciclodextrina esta podría representarse mediante la expresión siguiente: Solubilidad Total del Fármaco = Fracción de fármaco libre en la forma sin ionizar + Fracción de fármaco complejo en la forma sin ionizar + Fracción de fármaco cargado en forrna libre + Fracción de fármaco cargado en forma compleja.

Además generalmente se piensa que una forma sal de un compuesto iomzable se disuelve en una disolución acuosa disociándose por completo de acuerdo con su producto de solubilidad tal como describe la expresión.

(DH X) < > DH- + X-donde Ka DH < > D + H* DHX es la sal de adición acida de un compuesto básico, DH* es la forrna cargada en disolución, X~ es el contracción D es la forma sin ionizar en disolución, H es la concentración de protones dictada por el pH de la disolución, y Km es la constante de disociación.

Por lo tanto, se espera que para un compuesto concreto diversas formas de sal tengan diferentes solubilidades acuosas dictadas por la KPB. Las expresiones anteriores indican además que en un estado de ionización constante (es decir, a pH constante), la diferencia de solubilidad entre diversas formas de sal de un compuesto concreto debiera ser la misma en presencia y ausencia de una ciclodextrina concreta. Así, si se construye un diagrama de fases de solubilidad de un compuesto concreto en una disolución acuosa que contiene una ciclodextrina concreta co o función de la concentración de ciclodextrína, las diferentes sales del compuesto se representaría como rectas con distintas ordenadas en el origen, pero con la misma pendiente. Asi, en base a la creencia convencional no hay razón para esperar que sales diferentes de un compuesto concreto se solubilicen de forma diferencial en la misma ciclodextrina ya que se piensa que el contraión no juega ningún papel en el proceso de formación del complejo. Además, el fenómeno de la solubilidad diferencial es importante porque hace posible la capacidad de aumentar la carga de un compuesto concreto en una ciclodextrina analizando una serie de sales diferentes de ese compuesto y seleccionando una sal que dé una alta solubilidad deseada, permitiendo por tanto el uso de una menor cantidad de ciclodextrina respecto a una sal menos soluble en la ciclodextrina. El fenómeno es especialmente importante en el caso de la administración parenteral (es decir, por inyección) debido a que, supuesta una concentración constante de complejo de inclusión en agua, el volumen de inyección se puede reducir seleccionando una sal muy soluble en ciclodextrina apropiada. Tal como se indicó anteriormente, al localizarse sales muy solubles en ciclodextrina, la invención también proporciona una oportunidad para reducir el tamaño de formas de dosificación secas (tales corno comprimidos y cápsulas mediante la utilización de cantidades equivalentes menores de complejo de inclusión respecto a las cantidades de complejo de inclusión de sales rnenos solubles en ciclodextpna.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LQS FISURQS La Figura 1 es un diagrama de fases de solubilidad que es una representación de la máxima solubilidad en el equilibrio de una sene de sales del compuesto ziprasidona como función de la concentración de SBECD en agua. La ordenada (eje Y) es la Solubilidad del Fármaco (las unidades son milimolares) y la abscisa (e e X) es la concentración de ?BECD (también en unidades ilirnolares) . La si bología empleada se explica en la tabla siguiente: Discusión detallada La cantidad de compuestos medicinal a administrar a un paciente es una cantidad eficaz. La cantidad, el modo de administración tal como oral, parenteral, etcétera y el régimen L4 de dosificación (por ejemplo, sin la dosis se va a dividir1 y su frecuencia de administración) variará por supuesto con el compuesto o administrar, la población de pacientes, etcétera. La cantidad de ciclodextpna empleada en una formulación concreta será una cantidad que aumente la biodisponibil dad. Pequeñas cantidades de ciclodextnna incluso cuando están presentes en una forma de dosificación que ee una mezcla, pueden mejorar la biodisponibilidad formando un complejo de inclusión m vivo, aumentando por tanto la biodiepombilidad del fármaco respecto al fármaco sin formar el complejo. Por lo general la cantidad de ciclodextpna en una formulación es normalmente tal que la proporción molar de ciclodextrma a fármaco está entre 0,1:1 y 100:1, preferentemente entre 0,25:1 y 10:1, de forrna más preferible entre 0,5:1 y 5:1. Si la formulación es una disolución acuosa, puede contener ciclodextrina dentro de un amplio margen de concentración, por ejemplo del 5% p/v a ás del 100% p/v. A altas concentraciones de ciclodextpnas, las formulaciones se vuelven algo viscosas y son adecuadas para la adminis ración oral como elixires o jarabes. La invención es aplicable a las ciclodextrinas en general, incluyendo aquellas que se conocen en la actualidad. Entre lae ciclodextrinas adecuadas se incluyen a, ß y t ciclodextrinas, ciclodextrinas metiladas, hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD), ß-ciclodextrina hidroxietilada (HEBCD), ciclodextrinas ramificadas en la que una o dos glucosas o maltosas se unen enzimáticamente al anillo de ciclodextrina, etil- y etil-carboxirnetilciclodextrinas, dihidroxi propil-ciclodextrinas y sulfoalquil éter ciclodextrinas. El grado de sustitución no se considera crítico y las ciclodextrinae que se acaban de mencionar pueden tener prácticamente cualquier grado de sustitución (por molécula de ciclodextrma completa) conocido en la técnica. Lae mezclas de ciclodextrina, así como especies individuales, son adecuadas en la preparación de formas de dosificación de acuerdo con la invención. La HPBCD es bien conocida en la técnica, véase por1 ejemplo la Publicación R 81 215 titulada "Encapsm HPB" de Oanssen Biotech N.V.. La SBECD también es conocida y ha sido descrita en las patentes de los EUA 5.375.545 y 5.134.127, las dos de Stella et al., las cuales se incorporan en su totalidad a la presente por referencia. Las sales de adición básica o acida farmacéuticamente aceptables de un compuesto capaz de formar sales se pueden preparar co o se conoce en la técnica por metodología convencional tratando una disolución o una suspensión del compuesto con aproximadamente un equivalente químico de un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, según sea conveniente, dependiendo por supuesto de si el compuesto forma sales de adición acida o sales de adición básica. La sal se puede aislar por procedimientos convencionales, tal como por filtración cuando la sal precipita espontáneamente (por ejemplo, como un material cristalino), o se puede aislar de otro rnodo por concentración y/o adición de ?n no disolvente. Por ejemplo, las sales empleadas en los Ejemplos siguientes se hicieron pesando primero ?na cantidad de ziprasidona base libre y añadiéndola a un disolvente, de forma típica un disolvente orgánico, agua o ?na mezcla de dos o más disolventes. El disolvente o disolventes empleados pueden depender de si se desea aislar la sal de una suspensión o de una disolución. Si se desea aislar la sal a partir de una disolución, el disolvente se puede calentar, con agitación, para facilitar la disolución. Se añade con agitación aproximadamente ?n equivalente molar de un ácido o una base, según sea apropiado, o un ligero exceso, que corresponda al contraión. Después de un período de tiempo que se puede determinar por experimentación sencilla, de forma típica horas, los sólidos ee pueden recoger por filtración y lavarse. Se puede preparar de forma estándar mediante metodología conocida un complejo de inclusión de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto. Es decir, se puede preparar in situ un complejo de inclusión de una sal farmacéuticamente aceptable deseada añadiendo la sal directamente a una disolución preparada con antelación de ciclodextrina en agua (u otro medio acuoso farmacéuticamente aceptable adecuado) en una cantidad suficiente para preparar una disolución del producto de la concentración deseada. De forma alternativa, el fármaco y la ciclodextrina se puede añadir al agua por separado o juntos como una mezcla. La disolución del producto puede ser utilizada inmediatamente o almacenada (a temperatura ambiente o a baja temperatura) dependiendo del período de caducidad del complejo de inclusión. Se podría añadir un conservante farmacéuticamente aceptable u otros excipientes para hacer a la forrna de dosificación estable frente a la degradación química, física o microbiana. Si se emplea SBECD como ciclodextrina, co o la SBECD se utiliza en general en forma de su sal sódica, la disolución del producto se puede emplear como tal (con recalentamiento a temperatura ambiente si la disolución estuvo almacenada) para administrarse a pacientes, sin ser necesario ajuste de isotonicidad. Si es necesario ajus-tar la isotonicidad, puede ajustarse de la forrna conocida en la técnica añadiendo una cantidad apropiada de un agente de ajuste de la isotonicidad. De forma alternativa, el complejo de inclusión de una sal en ciclodextrina acuosa puede aislarse primero, por lo general por liofilización. El Complejo de inclusión aislado se puede almacenar a temperatura ambiente durante su período de caducidad (normalmente al menos dos años) y reconstituirlo en una disolución de producto cuando se necesite. Cuando se necesita una disolución de producto, se puede hacer disolviendo el complejo de inclusión aislado en agua ? otro medio acuoso en una cantidad suficiente como para generar una disolución de la concentración requerida para administración oral, parenteral o por otra vía a los pacientes. Si es necesario ajustar la isotonicidad, se puede conseguir de manera convencional tal corno se conoce en la técnica añadiendo un agente de ajuste de la isotonicidad. De forma alternativa, se puede preparar una mezcla física sólida que incluya una sal de un fármaco y una ciclodextrina en forma de un comprimido o cápsula que se disuelva en los fluidos gastrointestinales tras ingestión oral. Tales mezclas se podrían incorporar también en formas de dosificación bucales, sublinguales, nasales, tópicas o transdérrnicas. Tales composiciones se podrían incorporar también como disoluciones o suspensiones en cápsulas de gelatina blanda. El fenómeno de las diferentes solubilidades para diferentes sales en una ciclodextrina dada es general. La invención no se limita a ningún compuesto o clase de compuestos concretos ni a ninguna ciclodextrina concreta. La invención es rnás bien aplicable a las sales de forma general. Además, la invención no se limita a ninguna forrna de dosificación o vía de administración concreta. Más bien, la invención es útil siempre que se desee un aumento de la solubilidad de una sal de un compuesto. A efectos de ilustración, la exposición siguiente está dirigida a un compuesto concreto, ziprasidona, que tiene la estructura Se describe en la patente de los EUA 4.832.031, tiene utilidad como neuroléptico y es por tanto útil corno antipsicótico. Naturalmente, los iniciados en l técnica se darán cuenta de que las enseñanzas referentes a las sales de ziprasidona son también aplicables de forma general a otras sales. Se realizó un ensayo de solubilidad de diversas sales de ziprasidona en ciclodextrina 8SBECD y HPBCD) comparando la solubilidad en el equilibrio máxima de cada sal en una cantidad igual de ciclodextrina. Se pueden imaginar y utilizar muchos protocolos experimentales diferentes. El protocolo siguiente emplea ciclodextrina acuosa al 40% como disolución estándar de comparación de las solubilidades en el equilibrio de la sal, aunque esa concentración no debe ser considerada como limitada. También se puede emplear otras concentraciones para servir como estándar de comparación. La HPBCD empleada fue adquirida a Uacker Chemie. La SBECD empleada tenía un grado de sustitución con grupos sulfobutilo de 6,5, promedio, por molécula de ß-ciclodextrina, preparada mediante un procedimiento de acuerdo con las indicaciones descritas en el Ejemplo 3 de la presente de los EUA 5.376.645. Se preparó una disolución de ciclodextnna (SBECD o hpbcd) AL 40% (p/v) en agua por adición de 200 g de ciclodext ina a ?n vaso de 500 mi que contenía aproximadamente 250 mi de agua desionizada y una barrita de agitación magnética. Se agitó el contenido hasta que hubo finalizado normalmente suficiente ?n tiempo de aproximadamente una hora. A continuación se transfirió la disolución a un matraz aforado de 500 rnl y se enrasó con agua desionizada. Se pipetearon 5 mJ de la disolución aforada en un vial de vidrio de 10 rnl con cierre de rosca. Se añadieron al vial un exceso de la sal ziprasidona sólida candidata del ensayo y una barrita de agitación magnética. El contenido del vial se agitó durante 4 días a temperatura ambiente para dar tiempo suficiente para que se alcanzara el equilibrio. Tras la extracción del ag dor magnético, la muestra tenia presente un solido sin disolver, lo que indicaba una disolución saturada en las condiciones empleadas. El contenido se filtró a través del un filtro Millex 0,2 µm a un vial limpio con cierre a rosca y la concentración del fármaco se determinó por un método HPLC. Co o ejemplo de análisis HPLC, se puede determinar la cantidad de compuesto disuelto empleando una columna C18 Puresil (Marca Registrada de Waters Associates) con una fase móvil isocrática compuesta por un 60% de tampón fosfato onopotásico 0,05 M y un 40% de metanol, a un flujo de 2 ml/mm. a 40 °C. La detección puede ser por absorción UV a una longitud de onda de 229 n . La cuantificación se puede llevar a cabo fácilmente por comparación de la altura (o área) del pico HPLC con la altura (o área) del pico tomando de una representación estándar de la concentración frente a la altura (o área) de patrones de referencia de concentración conocida. Como es habitual, las concentraciones de patrón de referencia de zipraeidona se seleccionan de modo que comprendan un intervalo lineal de concentración frente a la absorbancia con el detector UV empleado. Podría ser necesario realizar diluciones seriadas de la disolución saturada en el equilibrio obtenida tras filtrar la disolución del vial de análisis para estar dentro del intervalo lineal de la recta de patrones de referencia, y la dilución se podría llevar a cabo por adición de fase móvil isocrática. El procedimiento anterior también se empleó para determinar la solubilidad de ziprasidona en otras concentraciones de ciclodextrina. Haciendo esto y empleando los datos para construir diagramas de fases de solubilidad de diferentes sales de ziprasidona, se determinó que los diagramas de fases de solubilidad eran lineales para cada sal, pero que las pendientes eran diferentes, demostrando de esta forma que salee diferentes de ziprasidona pueden tener diferentes solubilidades en el equilibrio en la misma ciclodextrina. En la Figura 1 se muestra el diagrama de fases de solubilidad generado haciendo esto para diferentes sales de ziprasidona. Empleando el procedimiento HPLC anterior (incluyendo ? la columna y la fase móvil isocrática) se analizaron diferentes salee de ziprasidona para determinar la solubilidad en el equilibrio de cada una en HPBCD 40% y en SBECD 40%. Los resultado se dan el la Tabla 1. Tabla I: Solubilidad de sales de ziprasidona en disoluciones de agua y ciclodextrina al 40% Nota: mgA indica el peso (en mg) de ziprasidona calculado como la base libre, Peso molecular: 412.9; NE= No. ensayado.

Peso molecular de la ß-c?clodextpna-sulfobut?l-eter (SBECD) : 2163; 40% (p/v)= 400 g/l~ 0.18 M; Peso molecular de hidroxipropil-ß-ciclodext p na (HPBCD): 1309; 40% (p/v)= 400 g/l= 0.31 M. Tal como se mencionó con anterioridad, el orden de solubilidad de una serie de sales en agua no va necesariamente en paralelo con el orden de solubilidad en disolución de ciclodextrma acuosa. El cuadro 1 ilustra este asunto. Por ejemplo, la sal esilato de ziprasidona es dos veces más soluble en agua que el tartrato. Las solubilidades de estas dos sales es más o menos la misma en HPBCD acuosa e invertida en SBECD acuosa. El cuadro 1 indica que para las sales candidatas de ziprasidona concretas y las disoluciones de ciclodextrina ensayadas, la solubilidad más alta de ziprasidona se puede conseguir disolviendo esilato de ziprasidona en SBECD al 40%. Para administrar una dosis terapéutica de ziprasidona de 80% mg/día de ziprasidona a un paciente, el volumen de disolución al 40% necesario se puede calcular como sigue: 80rngA/día x 1 rnl/44 mgA 0 1,8 ml/día De esta forma con la presente invención, tal como en el ejemplo anterior de sales de ziprasidona* se pueden localizar complejos de inclusión de la sal terapéuticamente útiles, es decir complejos de inclusión que administran ?na ?4 dosis terapéutica deseada. Co o se observa en la Figura l, la solubilidad de la sal de ziprasidona es lineal co o ?na función de la concentración de ciclodextrma en agua. Esto ilustra que la máxima cantidad de una sal concreta que se puede disolver en una ciclodex rina acuosa se puede medir de la forma conocida en la técnica directamente a partir de tal diagrama de fases de solubilidad (es decir, empleando la recta apropiada como un gráfico de calibración), o calculada si se ha obtenido la pendiente (y la ordenada en el origen, no es cero) de la recta apropiada. Tal como se mencionó previamente, el complejo de mclusión se puede formular para administración oral o parenteral, normalmente administración intramuscular, a un paciente. También es factible la administración subcutánea e -.ntravenosa. Los complejos de inclusión también se pueden administrar de forrna oral en formas convencionales, por ejemplo, como comprimidos, capsulas, polvos para suspensiones orales, y envases de dosis unitarias que contienen una única dosie (denominados en la técnica como "sobrecitos") . También se pueden administrar como comprimidos bucales o sublinguales, co o aerosoles nasales, en cremas tópicas, en parches transdér icos y como supositorios. Los siguientes ejemplos describen e ilustran adicionalmente la invención: Loe Ejemplos 1 y 2 ilustran la invención con ziprasidona.

EJEMPLO 1 Se preparó una disolución de SBECD de 300 mg/ml disolviendo SBECD en un medio acuoso farmacéuticamente aceptable tal co o agua. Se disolvió rnesilato de ziprasidona en la disolución de SBECD para dar una concentración de 27,3 g/rnl (20 mgA/ml). La disolución se filtró estérilmente a través de un filtro de 0,2 µrn. Se llenaron viales de vidrio con la disolución filtrada para preparar una disolución del producto que se puede administrar oralmente o por vía intramuscular, intravenosa o subcuatánea.

EJEMPLO 2 Se prepara una disolución de producto tal corno se describió en el Ejemplo 1. Los viales de vidrio que contenían la disolución de producto se cargaron en un liofilizador y la disolución de producto se liofilizó. Los viales y su contenido liofilizado se almacenaron a temperatura ambiente hasta que fueron necesarios, momento en el cual se reconstituyeron con agua o un tampón acuoso farmacéuticamente aceptable para administración oral o por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. Los ejemplos siguientee ilustran la forma de calcular los niveles de dosificación de complejos de inclusión concretos para administrar una dosis concreta y también corno minimizar el volumen de inyección.

EJEMPLO 3 El compuesto A, un fármaco rnuy poco soluble (en agua), es ?n ácido carboxilico que tiene un peso molecular de 350. Se administra a una dosis preferida de 75 mgA/dia en adultos ("mgA" se refiere a miligramos de compuesto activo, el ácido libre) y 25 mgA/día en niños. La serie siguiente de sales de adición básica tiene las solubilidades que se indican en ciclodextrina acuosa al 40% (p/v): ácido libre 2 mgA/ml Sal A 13 mgA/rnl Sal B 38 ngA/rnl Sal C 52 mgA/ml Sal D 37 rngA/rnl Sal E 5 mgA/ml Para su administración corno inyectable se fijó ?n volumen objetivo de no más de 2 mi para adultos y no más de 0,5 mi. para niños. Se determina que la Sal B (2,0 mi de inyección para administrar 75 mgA) y la Sal C (1,4 mi de volumen de inyección para administrar 75 mgA) son adecuadas para adultos. Se determina que tan solo la sal C es adecuada para niños (0,48 mil para administrar 25 rngA) dado que todas las otras sales necesitan más de 0,5 mi para administrar 25 rng.

E3EÍ1PLQ * ríesilato de ziprasidona Se añadió 1 g de ziprasidona base libre a 20 rnl de alcohol isopropílico seguido de 140 mg de ácido metanosulfónico. Después de unos pocos minutos la suspensión que se formó se espesó y el color se aclaró algo al precipitar. Se recogió la sal por filtración a través de una membrana de 5 µ de politetrafluoroetileno.

EJEMPLO 5 Esilato de ziprasidona Se añadió 1 g de ziprasidona base libre a 45 rnl de THF y 1 mi de agua y la mezcla se calentó a 60 °C mientras se agitaba. La mezcla se mantuvo a 60 °C durante dos horas, momento en el que se había disuelto toda la base libre. Se añadieron 155 mg. ácido etanosulfónico y se mantuvo la agitación a 60 °C durante 2 horas más. Durante este tiempo la mezcla pasó de naranja claro a turbia, momento en el que se detuvo el calentamiento y comenzó a precipitar la sal. Se de ó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente durante la noche mientras se mantenía la agitación. A continuaci n se recogió la sal por filtración como en el Ejemplo 5 EJEMPLO 6 Tartrato de ziprasidona Se añadió 1 g de ziprasidona base libre de 60 mi de agua y la suspensión resultante se calentó durante 3 horas a 50 °C con agitación. Se añadieron 900 rng de ácido L-tartárico. Se mantuvo el calentamiento a 50 °C y la agitación durante 6 horas más y a continuación se agitó la mezcla a 40 °C durante la noche. A continuación se dejó que se enfriara la disolución y se recogió la sal corno en el Ejemplo 5.

Claims (15)

NOVEDAD DE LQ INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para localizar una o más sales de ?n compuesto, teniendo dichas sales una solubilidad en una ciclodextrina igual o superior a una solubilidad objetivo deseada, que incluye la obtención de ?na serie de sales de dicho compuesto, determinar la solubilidad en el equilibrio de cada sal de dicha serie en una disolución acuosa de la ciclodextrina citada y comparar cada solubilidad medida con dicha solubilidad objetivo.

2.- Un procedimiento de determinar una sal útil, a partir de una serie de sales de un compuesto medicinal concreto, para emplearse en la preparación de una composición de materia que comprende dicha sal y una ciclodextrina, consistiendo dicho procedimiento en: a. obtener dicha serie de eale; b. determinar la solubilidad en el equilibrio, en disolución acuosa de ciclodextrina, de cada una de dichas sales de la serie citada; y c. seleccionar, como la sal útil citada, una sal de dicha serie que tenga una solubilidad en el disolución de ciclodextrina citada igual o superior a la solubilidad objetivo deseada.

3.- Un procedimiento de determinación de una sal útil, a partir de una serie de sales de un compuesto medicinal concreto, para usarse en la preparación de una composición de materia que comprende ?n complejo de inclusión de dicha sal en una ciclodextrina, consistiendo dicho procedimiento en: a. determinar ?na cantidad de dicho compuesto medicinal requerida para la eficacia terapéutica, b. seleccionar una dosis total máxima a la que administrar dicha cantidad de compuesto medicinal; c. calcular la solubilidad requerida mínima de una sal de dicho compuesto necesario para formular la dosie total máxima citada; d. obtener la serie de sales citada: e. determinar la solubilidad en el equilibrio de cada una de dichas sales en dicha ciclodextrina; y f. seleccionar, como la sal útil citada, una sal de la serie citada que tenga una solubilidad en el equilibrio en dicha ciclodextrina suficiente como para permitir preparar una dosis total igual o menor a la dosis total máxima citada.

4.- Una composición de materia que comprende una sal de un compuesto y una ciclodextrina, habiéndose localizado o seleccionado dicha sal empleando un procedimiento tal corno se define en la reivindicación 1.

5.- Una composición de materia que comprende una sal de un compuesto y una ciclodextrina, habiéndose localizado o seleccionado dicha sal empleando un procedimiento tal como se define en la reivindicación 2.

6.- Una composición de materia que comprende una sal de ?n compuesto y una ciclodextrina, habiéndose localizado o seleccionado dicha sal empleando un procedimiento tal corno se define en la reivindicación 3.

7.- Una composición tal como se define en la reivindicación 4, la cual es ?na mezcla física de dicha sal y dicha ciclodextrina.

8.- Una composición tal co o se define en la reivindicación 5, la cual es una mezcla física de dicha sal y dicha ciclodextrina.

9.- Una composición tal corno se define en la reivindicación 6, la cual es ?na mezcla física de dicha sal y dicha ciclodextrina.

10.- Una composición tal como se define en la reivindicación 4, la cual es un complejo de inclusión seco preformado de dicha sal compleja con dicha ciclodextrina.

11.- Una composición tal como se define en la reivindicación 5, la cual es un complejo de inclusión seco preformado de dicha sal complejada con dicha ciclodextrina.

12.- Una composición tal como se define en la reivindicación 6, la cual es un complejo de inclusión seco preformado de dicha sal complejada con dicha ciclodextrina.

13.- Una composición tal como se define en la reivindicación 4, la cual es una disolución acuosa.

14.- Una composición tal como se define en la reivindicación 5,. la cual es una disolución acuosa.

15.- Una composición tal como se define en la reivindicación 6, la cual es una disolución acuosa. RFSUMEN DE LA INVENCIÓN Un procedimiento para localizar una o más sales de un compuesto, teniendo dichas sales una solubilidad de una ciclodextrina igual o superior a una solubilidad objetivo de una ciclodextrina igual o superior a una solubilidad objetivo deseada, que incluye la obtención de una serie de sales de dicho compuesto, medir la solubilidad en el equilibrio de cada sal de dicha serie en el ciclodextrina citada y comparar cada solubilidad medida con dicha solubilidad objetivo. P97-360 PF/fac