MXPA96004023A - Compuestos heterociclicos, su preparacion y su - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos terapéuticamente activos, a un método para prepararlos y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Los nuevos compuestos sonútiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central relacionadas con el sistema de receptores de glutamato metabotrópic

Description

COMPUESTOS HETEROCIC ICOS. SU PREPARACIÓN Y SU USO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos tieno[ 2, 3-b] Índoles terapéuticos activos, a un método para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y c. un método de tratamiento con los mismos . Estudios biológicos moleculares recientes han establecido claramente la existencia de dos tipos principales de receptores de glutamato en el sistema nervioso. central. principalmente los receptores ionotrópico y glutamato metabotrópico. Este último se caracteriza por estar ligado a la proteina G para cambios en la formación del segundo mensajero y la modulación del canal iónico (Meldrum, B (1991) Epilepsy Res. 10. 55-61. Chapman. A. (1991) en Excitatory Amino Acids p. 265-286, Blackwell scientific publ. ltd.. Oxford). Hasta la fecha se han descrito 6 diferentes subtipos de receptores de glutamato mßtabotrópicos (MGluR. a MGluRo,) y. además, se han reportado algunas variantes empalmadas de los subtipos. Los subtipos de receptores de glutamato metabotrópisos MGluR,. y MGluR-,. estin acoplados a la hidrólisis de fosfoinositida (Johnson. G. y Bigge. C.F. (1991) Annu. Rep. Med. Chem. 26,. 11-22. Hansen, J.J. y KrogsgaardLarsen. P. Med. Res. Rßv. 10.55-94. Thomsen. C. REF: 23102 y Suzdak. P. (1993) Eur. J. Pharmacol. 245,299), mientras que los otros están acoplados a la formación del AMP cíclico (Schoepp, D.D.. Johnson. B.G. y Monn. J.A. (1992) J. Neurochem. 58. 11184-1186. Cartmell et al. (1992) J. Neurochem. 58. 1964-1966. Manzoni, 0. et al. (1992) Eur. J. Pharmacol. 225. 357-358). Se sabe que compuestos tales como el L-glutamato. el quiscualato y el ibotenato actúan como agonistas no selectivos sobre los receptores de glutamato metabotrópicos. mientras que agonistas selectivos de receptores de glutamato ionotrópicos tales como NMDA, AMPA y cainato tienen poco efecto sobre estos receptores. Recientemente se han identificado pocos compuestos sin actividad en los receptores de glutamato ionotrópicos. pero con actividad en los receptores metabotrópicos . Estos comprenden el trans-ACPD (ácido trans 1S. 3R-l-aminociclopentano-l,3-dicarboxí 1 ico) , el agonista parcial L-AP3 (ácido L-2-amino-3-fosfonopropiónico) (Palmer. E..Monaghan. D.T. y Cotman. C. . (1989) Eur. J. Pharmacol. 166, 585-587. Desai, M.A. y Conn. P.J. (1990) Neurosci. Lett . 109.157-162. Schoepp, D.D. et al. (1991), J Neurochem. 56. 1789-1796. Schoepp D.D. y Johnson B.G. (1989). J. Neurochem. 53. 1865-1613). L-AP4 (L-2 amino-4-fosfonobutirato) el cual es un agonista del repceptor MGluR4 (Thomsen C. et al. (1992). Eur. J. Pharmacol. 227, 361-362) y algunos de los isómeros de CCG (2- (carboxiciclopropil )glicinas) especialmente L-CCG-I y L- CCG-II (Hayashi. Y. et al. (1992). Br. J. Pharmacol. 107. 539-543) . Se han reportado muy pocos agonistas selectivos en los receptores de glutamato metabotrópicos; sin embargo, algunos derivados de feni lgl icina S-CPG (S-4-carboxifenilglicina) . S-4C3HPG (S-4-carboxi-3-hidroxifeni 1 glicina) y S-MCPG (S-alfa-meti 1-4-carboxifeni lgl icina) , se ha reportado que antagonizan la hidrólisis de fosfoinositida estimulada por trans ACPD y. de esta manera, posiblemente actúan como antagonistas de los receptores de glutamato metabotrópicos sobre los subtipos MGluR. y MGluRg (Thomsen. C. y Suzdak. P, (1993) Eur. J. Pharmacol. 245. 299). Evidencia en la literatura científica sugiere que los compuestos selectivos para los receptores de glutamato metabotrópicos. ya sea agonistas o antagonistas. son útiles en el tratamiento de diferentes enfermedades neurológicas. El uso de compuestos activos en los receptores de glutamato mßtabotrópisos para el tratamiento de epilepsia, es corroborado por investigaciones acerca de la influencia del trans-ACPD en la formación de convulsiones (Sacaan y Schoepp, (1992) Neurosci. lett. 139. 77) y que la hidrólisis de fosfoinositida mediada por MGluR se incrementa después de experimentos de inducción en ratas (Akiyama et al. (1992). Brain Res. 569. 71). Se ha demostrado que el trans-ACPD incrementa la liberación de dopamina en el cerebro de ratas. lo cual indica que los compuestos que actúan sobre los receptores de glutamato metabotrópicos. se pueden utilizar para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. y de la Corea de Huntington (Sacaan et al. (1992). J. Neurochem 59. 245) . El uso de compuestos activos en los receptores de glutamato metabotrópicos para el tratamiento de enfermedades neurológisas tales como la demencia senil, ha sido indicado por los hallazgos de Zheng y Gallagher ((1992), Neuron 9, 163) y Bashir et al. ((1993), Nature 363, 347), quienes demostraron que la activación de receptores de glutamato metabotrópicos es necesaria para la inducción de una potenciación de largo plazo (PLP) en células nerviosas ( sßptal nuclßus. hippocampus) y también que se induce depresión de largo plazo después de la activación de receptores de glutamato metabotrópicos en células granulares cerebßlares (Linden et al. (1991), Neuron 7, 81) .

Las investigaciones también demuestran que los compuestos activos sobre receptores de glutamato metabotrópicos, pueden ser útilesen el tratamiento de deficiencias de rendimiento mental y motriz observadas después de condiciones de isquemia cerebral . Se ha demostrado que el trans-ACPD es un agente neuroprotector en un modelo de MCAO en ratones (Chiamulera et al. (1992), Eur. J. Pharmacol . 215, 353), y se ha demostrado que inhibe la neurotoxicidad inducida por NMDA en cultivos de células nerviosas (Koh et al.. (1991), Proc. Nati Acad. Sei. EUA 88. 9431). Así mismo, en el tratamiento del dolor. los compuestos activos sobre receptores de glutamato metabotrópicos parecen ser de interés. lo cual se comprueba por el hecho de que los antagonistas de los receptores de glutamato metabotrópicos antagonizan la respuesta sináptica sensorial hacia estímulos nocivos de neuronas talámicas (Eaton, S. A. et al. (1993), Eur, J. Neurosci. 5. 186). Los resultados anteriores apoyan el concepto de que los compuestos que actúan sobre los receptores de glutamato metabotrópicos, son útiles para el tratamiento la epilepsia, de enfermedades neurológicas tales como la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la Corea de Huntington. el dolor y deficiencias del rendimiento mental y motriz observadas después de condiciones de isquemia cerebral . Ahora se ha descubierto una serie de nuevos t?eno[ 2.3-b] Índoles los cuales son potentes antagonistas de los receptores de glutamato metabotrópicos. La presente invención se refiere a compuestos de la formula I. en donde 1 R es H. un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono. cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxi . -COR 9. -COOR9 , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con dimeti lamino, -R 9-O-R110. -R9-O-R10-O-R11 , feni lsulfoni lo, bezoilo. bencilo o fenilo. cada uno de los grupos aromáticos estando opcionalmßnte sustituido con un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. halógeno, carboxi o nitro, en donde R 9 , R10 y R 11 , cada uno independientemente, son un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 2 R es H, un radical carboxi, ciano. nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi, -R 9-O-R10 , -COOR9 , morfol inocarboni lo . tiomorfol inocarboni lo. piperazini lcarboni lo opcionalmente sustituido con un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tetrazolilo. oxadiazolilo o tiadiazolilo opcionalmente sustituido con un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, morfolinometilo. amino no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, meti lamino no sustituido o N-monosustituido o disustituido con un radical alquilo de l a 6 átomos de carbono, sulfamoilo no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o carbamoilo no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estando el grupo o grupos alquilo, independientemente cada uno. opcionalmente sustituidos con dimeti laminometi lo. halógeno, fenilo o benci lo; 3 R es H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluoroaceti lo. alcoxi de 1 a o 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, -COOR o amino no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R , R , R y R , cada uno independientemente, son H, un radical nitro, amino. halógeno, tritio. trifluorometilo. trif luoroaceti lo. sulfo. carboxi, carbamoilo. sulfamoilo, -COR 9. -COOR9. alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno; o una sai de los mismos con un ácido o una base f rmacéuticamente aceptable. Los términos alquilo, alquenilo y alquinilo de la presente, significan radicales alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada. Estas sales incluyen sales de adición acida farmacéuticamente aceptables. sales metálicas farmacéuticamente aceptables u opcionalmente sales de amonio alquilado; tales como ácido clorhídrico. bromhidrico, yodhidrico, fosfórico, sulfúrico. trif luoroacético. tricloroacético, oxálico, maleico. pirúvico. malónico, succlnico, cítrico, mandélico. benzoico, cinámico, metansulfónico, etansul fónico, plcrico y similares, incluyendo ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente aceptables listadas en el journa¡ 0f Pharmaceutica l Science, 66. 2 (1977). el cual se incorpora en la presente como referencia; o litio. sodio, potasio, magnesio, y similares. La presente invención también se refiere a un método para preparar los compuestos anteriormente mencionados. Estos métodos comprenden, a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II preparado por métodos conocidos, en donde R . R . R . R y 7 R son como los anteriormente definidos, con una N.N-dimeti lamida, de preferencia formamida, y P0C1-. utilizando las condiciones de Vilsmeyer-Hack, para formar un compuesto a la fórmula III (III) - lO - en donde R es H o un radical metilo y R , R , R , R y R son como los anteriormente definidos; y subsecuentemente, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 1 f? 7 ft III en donde R , R . R . R . R y R son como los anteriormente definidos, con mercaptoacetato de metilo, para formar un compuesto a la fórmula IV en donde R 1. R4, R5 , Rfi. R7 y R8 son como los anteriormente definidos; y subsecuentemente. c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 1 ?. fi 7 ft IV en donde R . R , R , R , R y R son como los anteriormente definidos, por medio de reacciones químicas conocidas, transformando el grupo mßtiléster a otros grupos funcionales tales como ácidos, esteres, amidas, aminas o productos de reacción de los mismos, tal como se 2 describe para el sustituyente R . para formar un compuesto 1 7 *5 fi 7 a la fórmula I en donde R , R . R . R . R y R son como 3 los anteriormente definidos, y R es H o un radical metilo; o d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 1 7 " 4 *? fi 7 en donde R es H y R „ R , R . R , R y R son como los 1 1 anteriormente definidos, con R -Y en donde R es como el anteriormente definido y Y es un grupo saliente tal como un halógeno o sulfonato, utilizando bases fuertes como por ejemplo hidruros metálicos, para formar un compuesto de la 1 n A c £ *7 fórmula I en donde R . R . R . R . R . R y R son como 1 los anteriormente definidos, siempre y cuando R no sea H; e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III (III) en donde R1 es H y R4, R5, R6. R7 y R8 son como los anteriormente definidos, con un compuesto R -Y, en donde Y es un grupo saliente tal como por ejemplo un halógeno o sulfonato. utilizando una base fuerte tal como por ejemplo hidruros metálicos, para formar un compuesto a la fórmula III, en donde R 1 , R4, R5. R6, R7 y R8 son como los 1 anteriormente definidos, siempre y cuando R no sea H; o f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde R 1. R2. y R3 son como los anteriormente definidos, y cuando menos uno de entre R . R , R y R es H. con sustratos reactivos conocidos que conducen a la sustitución aromática, utilizando condiciones de reacción conocidas en la técnica, para formar un compuesto de la fórmula I en donde R , R . R . y R son como los anteriormente definidos, siempre y cuando al menos uno de entre R . R . R o R no sea H; o g) se podria preparar un compuesto de la fórmula I con diferentes grupos R . R . R y R utilizando métodos de química orgánica convencionales sobre grupos funcionales ya introducidos como grupos R , R . R , y R . Las propiedades farmacológicas de los compuestos de conformidad con la presente invención, se pueden ilustrar determinando sus efectos en diferentes ensayos de unión de radioligando convencionales o en ensayos funcionales n vi tro.

Los compuestos de conformidad con la presente invención se estudiaron en un ensayo in vi tro para medir la inhibición de la hidrólisis del Pl en células BHK570 que expresan receptores mGluR.a. Fundamento El receptor de glutamato metabotrópico (mGluR) es activado selectivamente por el ácido trans-aminociclopentano dicarboxílico y se acopla a la hidrólisis de fosfato de inositol a través de una protßína de unión a GTP . A nivel molecular, se han aislado ADNs que codifican para seis subtipos de la familia mGluR. El primer subtipo aislado (Houamed et al.. 1991. Science 252. 1318) , denominado mGluRla. se ha demostrado que se acopla a la hidrólisis del fosfato de inositol (Pl) cuando se expresa en células de riñon de hámster lactante (BHK) (Thomsen et al., Brain Res. (en prensa)). En estas células no se observó estimulación por quiscualato 1 mM o glutamato con células BHK control, mientras que se observó un incremento de 6 a 8 veces sobre la hidrólisis del Pl basal con células BHK que expresan mGluRla. Cultivo celular Se cultivan células BHK570 que expresan mGluRla en medio DMEM (4.5 g/l de glucosa, glutamina 2 mM) 5% de suero fetal de ternera; 0.10 mg/ml de neo icina: 0.5 mg/ml de G418; metotrexato 1 mM; 50 ug/ml de gentamicina. Las células se subcultivan cada 5 días utilizando 0.05% de tripsina/ácido eti lendiaminotetraacético (AEDT) en solución reguladora de fosfatos (SRF) . Formación de fosfato de inoßitol El protocolo para la hidrólisis del Pl fue medido utilizando una modificación de un método previamente descrito (Berridge et al., 1982, Biochem. J. 206.587). Se cultivaron células en pozos de 16 mm ( ultiplaca de 24 pozos. Costar) con 1 placa de 100 mm confluente por multiplaca. Se reemplaza el medio 24 h antes del experimento con 500 ul de medio de crecimiento 3 reciente conteniendo 4 uCi/ml de mio-[2- H] inositol (Actividad especifica 18 ci/mmol. Amersham) . Las células fueron lavadas dos veces con solución reguladora de Krebs-Henseleit (Sigma No. de catálogo 3753: glucosa 2.0 g/1. MgSO 0.141 g/1. KHPO4 0.16 g/1. KC1 0.35 g/1. NaCl 6.90 g/1 y NaHC03 2.1 g/1) suplementado con LiCl 10 mM y CaCl-2.5 mM. La solución reguladora se equilibró con 5% de C02, 95% de aire a pH 7.5 a 37'C. Después de 5 min de preincubación en la solución reguladora anterior, se agregó solución reguladora o compuestos de prueba y las células se incubaron durante 30 min a 37'C. En estudios antagonistas, se agregan los compuestos de prueba 5 min antes de la estimulación agonista. La formación de Pl fue detenida colocando las células en hielo y aspirando rápidamente el medio. Los pozos se lavaron una vez con solución reguladora de Krebs-Henseleit enfriada en hielo y subsecuentemente se agregó 1 mi de ácido perclórico al 10% enfriado en hielo, a cada pozo. Las células se colocan en hielo durante 20 min. En tubos de ensayo Nunc minisorp (75 x 12 mm. No. de catálogo 443990): se agregan 250 ul de AEDT 10 mM. pH 7.0 + indicador universal al 5% (Merck). Se transfiere el extracto de PCA a cada tubo conteniendo el indicador de pH. Las muestras se neutralizan con KOH 1.5 M + HEPES 60 mM a pH 7.5 (aprox. 1100-1200 ul). Se centrifuga (6,000 rpm, 5 min, 0*C) . Las muestras se pueden almacenar por congelamiento en esta etapa. Se separaron fracciones de fosfato de inositol utilizando columnas de intercambio iónico (Amersham. RPN 1908) de conformidad con el método proporcionado por Amersham. Separación de los fosfatos de inositol en columnas de intercambio iónico Se preparan columnas con 5 mi de KHC03 1 M y se lavan con 15 mi de agua destilada. Se ajusta un vacio de manera que la velocidad de flujo no exceda los 5 ml/min.

Se agregan 4 mi de agua destilada y subsecuentemente 1 mi 3 de muestra [ H]InsP. Se lava con 5 mi de agua destilada, se pueden colectar las fracciones PI1 a PI4 con 5 mi de KHCO„ 0.05; 0.10; 0.17 y 0.25 M, respectivamente. Normalmente las fracciones PI1 e PI2 se colectan simultáneamente. Líquido de centelleo: Se utilizan 12-15 mi de Ultima Gold (Packard) . Procedimiento de prueba Los compuestos de prueba se disuelven en dimetilsulfóxido iDMSO) , en DMSO y Pluronic F-127 o etanol, y se diluyen en la solución reguladora del ensayo.

Se incluyeron como control glutamato (10 ÜM y 1000 uM) y solución reguladora solos. Resultados La estimulación con glutamato 10 tiM debe representar una estimulación submáxima. La respuesta causada por glutamato 10 uM debe exceder 3 veces el nivel basal y debe estar por abajo de la estimulación máxima (glutamato 1 mM) . Los resultados se calcularon en relación a la estimulación causada por glutamato 10 uM y se generó una curva de dosis-respuesta. En la Tabla 1 se presentan ejemplos de los resultados obtenidos en las pruebas al probar algunos compuestos de la presente invención en el ensayo anteriormente mencionado.

Tabla 1 Compuesto No. Cl 50 (tíM) 27 5.3 8 21.0 54 7.2 31 36.0 25 9.0 Los compuestos de conformidad con la presente invención son efectivos en un amplio rango de dosis. Por ejemplo, en el tratamiento de adultos humanos se pueden utilizar dosis de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por dia. Una dosis más preferible es de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 mg por dia. Al seleccionar el régimen para los paciente que sufren de una enfermedad del sistema nervioso central relacionada con el sistema receptores de glutamato metabotrópicos. a menudo puede ser necesario empezar con una dosis de aproximadamente 30 a aproximadamente 70 mg por dia y, cuando la condición está bajo control, se reduce la dosis a una cantidad tan baja como aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg al dia. La dosis exacta dependerá de la via de administración, de la forma en la cual se administra, del sujeto a ser tratado y del peso corporal del sujeto a ser tratado, además de la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo del caso. La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte de manera efectiva el compuesto activo al sitio de acción apropiado o deseado, tal como vía oral o parenteral, por ejemplo, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intrauretral . tópica, intramuscular, intranasal, solución o ungüento oftálmico. siendo preferida la via oral . Las composiciones típicas incluyen un compuesto a la fórmula I o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Al preparar las composiciones. se pueden utilizar las técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo. el compuesto activo normalmente será mezclado con un vehículo o diluido con un vehículo, o encerrado dentro de un vehículo, pudiendo tener la forma de una ampolleta, cápsula, saquillo, papel u otro contenedor. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo se puede adsorber en un recipiente sólido granular, por ejemplo en un saquillo. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, soluciones salinas» alcoholes, pol ietilenglicoles, aceite de ricino pol ihidroxietoxilado, gelatina, lactosa, amilosa. estearato de magnesio, talco. ácido silícico, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, esteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximeti Icelulosa y pol ivini 1pirro1 idona. Las preparaciones farmacéuticas también se pueden esterilizar y mezclar, si se desea, con agentes auxiliares, emulsificantes, sales para influenciar la presión osmótica, soluciones reguladoras y/o sustancias coloridas y similares, los cuales no reaccionen adversamente con los compuestos activos. Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, de preferencia soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxi lado. Las tabletaß, grageas o cápsulas que tienen talco y/o un vehículo carbohidrato o aglutinante o similar. son particularmente adecuadas para la administración oral. Los vehículos preferidos para tabletas, grageas o cápsulas incluyen la lactosa, almidón de maíz y/o almidón de papa. Se puede utilizar un jarabe o elixir en casos en donde se pueda utilizar un vehículo endulzado.

Generalmente, los compuestos son surtidos en formas unitarias que comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg en un vehículo farmacéuticamente aceptable por unidad de dosis. Una tableta típica apropiada para ser utilizada en este método, se puede preparar mediante las técnicas de tableteado convencionales, y contiene: Compuesto activo 5.0 mg Lactosa 67.8 mg Ph. Eur. Avicel" 31.4 mg Amberl ite* 1.0 mg Estearato de magnesio 0.25 mg Ph. Eur. *Ph. Eur.= Farmacopea Europea La presente invención ahora será descrita con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos. EJEMPLO 1 2-Cloroindol-3-carbaldehído (1) Se agregó P0C13 (100 mi) por goteo a una mezcla de dimeti lformamida (DMF) anhidra (100 mi) y diclorometano (100 mi), mantenida a O ' C . Se disolvió indolona (50 g) en diclorometano (200 mi) y se agregó piridina (50 mi) por goteo a O'C en un período de 1.5 horas. Después se agitó a O'C durante 1 hora. La mezcla se vacio en agua de hielo (2.000 mi), se neutralizó con NaHCO-, después de lo cual ?a mezcla se agitó durante una noche. La fase acuosa fue decantada y la fase orgánica evaporada, seguido por una extracción con etanol (en ebullición). La fase etanólica se evaporó y el residuo cristalino se recristalizó en etanol, obteniéndose 70 g del compuesto (1), p.f. 227*C. 1-Benci l-2-cloroindol-3-carbaldehído (2) Se agregaron 10 g del compuesto (1) a una lechada de NaH (2.7 g) en DMF anhidra (100 mi), subsecuentemente se agregó bromuro de bencilo (9.52 g) a la mezcla y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante una noche. Se agregó cloruro de bencilo (2.9 g) y la agitación se continuó durante 4 horas. La mezcla se vació en agua (100 mi) y se sometió a extracción 3 veces con éter. La fase acuosa se extrajo 2 veces con éter, seguido por una filtración de la fase acuosa. Los cristales aislados por filtración de la fase acuosa y los cristales aislados por evaporación de las dos extracciones con éter, se mezclaron, obteniéndose el compuesto (2) (9.2 g). p.f .136.5-137.5'C. De la misma manera se prepararon los siguientes 2-cloroindol-3-carbaldehídos 1-sustituidos . l-metil-2-cloroindol-3-carbaldehído (3) Se preparó a partir de 18 g del compuesto (1). yoduro de metilo (17.1 g) y NaH (2.88 g) , obteniéndose 18.2 g del compuesto (3), p.f. 88-99'C. 1-cic1opropi Imeti 1-2-c 1oroindo1-3-carba 1dehido (4) Se preparó a partir de 18 g del compuesto (1), bromuro de ciclopro i lmeti lo (16.2 g) y NaH (2.8 g) , obteniéndose 23 g del compuesto (4). p.f. 108-109*C. En esta reacción se utilizó THF como disolvente en vez de DMF y la mezcla de reacción se evaporó parcialmente antes del tratamiento con agua. EJEMPLO 2 8-benci ltienof 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (5) Se disolvieron 9.2 g del compuesto (2) en metanol (100 mi) y se mezclaron con 10.2 g de K,C0 se agregó 2-mercapto acetato de metilo (4.7 g) y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió agua (100 mi) y la mezcla se agitó durante 2 h adicionales. Después. la mezcla se filtró y el precipitado se enjuagó bien con agua y se secó al vacio a 100'C. obteniéndose 10 g del compuesto (5) en forma de cristales ligeramente rosas, p.f. 158.3-158.8'C. Los siguientes tienof 2.3-b] indolcarboxi latos se prepararon de la siguiente manera: 8-metiltienof 2,3-b] indol-2-carboxilato de metilo (6) Se preparó a partir de 9.6 g del compuesto (3). K„C03 (15 g) y 2-mercaptoacetato de metilo (10 mi). obteniéndose 9.3 g del compuesto (6), p.f. 133.5-133.8'C. 8-cicloproo? lmetiltieno[ 2.3-b] indo1-2-carboxilato de metilo (7) Se preparó a partir de 6.5 g del compuesto (4), K2C03 (10 g) y 2-mercaptoacetato de metilo (3.2 mi) obteniéndose 6 g del compuesto (7) p.f. 110-111 "C. EJEMPLO 3 Acido 8-benci ltieno[ 2,3-b] indol-2-carboxí lico (8) Se disolvieron 3 g de KOH en metanol-agua (1/1) (50 mi). Se agregaron 3 g del compuesto (5) y la mezcla se sometió a reflujo hasta que el compuesto se disolviera y subsecuentemente 1 h adicional. Después de enfriarse, la mezcla se acidificó con ácido acético a pH = 6 y la mezcla se agitó durante una noche. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacio a 50*C. El producto crudo (3 g) se sometió a ebullición en agua una vez más. se enfrió, se filtró y se secó nuevamente, obteniéndose el compuesto (8) analíticamente puro. p.f. 194-195'C. De la misma manera se prepararon los siguientes ácidos tienof 2.3-b] indol-2-carboxíl icos : Acido 8-metiltieno[2.3-b] indol-2-carboxí 1 ico (9) Se preparó a partir de 2.1 g del compuesto (6) después de un reflujo durante 3 h. obteniéndose el compuesto (9) (1.9 g) después de enjuagar, p.f. 179-180'C. EJEMPLO 4 Cloruro de 8-benci ltieno[ 2.3-b] indol-2-carboni lo (10) Se disolvió 1 g del compuesto (8) en S0C17 (20 mi) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla subsecuentemente fue evaporada a sequedad. el residuo se trató con acetona, obteniéndose una pequeña cantidad de un residuo incoloro, el cual fue filtrado. El filtrado se evaporó a sequedad, obteniéndose cristales de color púrpura obscuro, los cuales se utilizaron para reacciones posteriores sin purificación adicional. Rendimiento del compuesto (10). 0.95 g. 8-benciltieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxamida (11) Se disolvieron 0.5 g del compuesto (10) en acetona. Se agregó una solución acuosa de NH3 (25%. 3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó a?fua, obteniéndose un precipitado.

Después de 0.5 h adicionales de agitación, el precipitado fue filtrado, se lavó con agua y se secó al vacío. obteniéndose 0.47 g del compuesto (11) p.f. 206.7-207.3*C. 8-benciltieno[ 2, 3-b] indol-2-(N-dimeti lamino-propi 1 )carboxamida (12) Se hicieron reaccionar 0.45 g del compuesto (10) con 3-dimetilaminopropanamina (0.17 g) en acetona. mediante agitación durante 1 noche a temperatura ambiente. Mediante la adición de agua a la mezcla de reacción, se separó un aceite pardusco. El aceite fue tratado con pentano, obteniéndose cristales higroscópicos de color café. La reprecipitación en metanol/acetona/pentano, rindió 0.34 g de cristales, correspondiendo al dihidrato del compuesto (12) de conformidad con el análisis elemental, p.f. 212.2-214.0 *C. 8-benci l-2-(4-metil-l-píperazini 1carbonil ) tieno [2, 3-b] indol (13) Se agitaron 0.5 g del compuesto (10) y 4- eti Ipiperazina (0.3 g) en acetona (50 mi) durante una noche. El tratamiento con agua produjo un aceite. La mezcla se sometió a extracción 3 veces con éter, las fases etéreas se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto (13) crudo resultante (0.55 g) fue recristal izado en acetona-pentano y subsecuentemente precipitado en forma de clorhidrato en una solución de acetona, p.f. 222-224'C. 8-benci ltißnof 2, 3-b] indol-2-(N-dimetilamino-propi 1-N-meti lcarboxamida) (14) Se agitaron 0.5 g del compuesto (10) y N-metil- 3-dimetilaminopropanamina (0.2 g) en acetona a temperatura ambiente durante 2 dias. La mezcla se evaporó y subsecuentemente se purificó en una columna de gel de sílice, utilizando diclorometano/metanol (4/1) como eluyente. Después de la evaporación del disolvente y la precipitación en forma de clorhidrato en acetona/metanol/pentano, se obtuvieron 0.4 g del compuesto (14). p.f. 172-174'C 8-benci 1-2-morfol inocarboni ltienof 2.3-b] indol (15) Se calentaron 1.6 g del compuesto (10) a 80*C junto con morfolina (2 mi) en tolueno anhidro. La mezcla se enfrió, obteniéndose un precipitado de 1.5 g del compuesto (15), p.f. 199-201 *C. 8-benciltieno[ 2, 3-b] indol-2-N-eti lcarboxamida (16) Un gramo del compuesto (10) fue tratado con clorhidrato de etilamina (3 g) en tolueno (30 mi), se agregó trietilamina (4 mi ) y la mezcla se calentó a 80*C durante 0.5 h. Después de enfriar y filtrar, se obtuvieron 0.85 g del compuesto (16). p.f. 175-176'C. 8-benci 1-2- (-3-cic1opropi 1-1.2.4-oxadiazo1-5-i 1 ) tieno[2.3-b]indol (17) Se trataron 2 g del compuesto (8) con SOCl, (10 mi) mediante agitación a temperatura ambiente durante 1 minuto. El exceso de S0C1_ se evaporo y se agregaron tolueno (40 mi) seguido por ciclopropilamida oxima (1.5 g) y trietilamina (2 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 0.5 h. seguido por un calentamiento durante 0.5 h a 80'C, se obtuvo un precipitado, el cual se filtró y se trató con xileno anhidro (30 mi) calentando a 130 ° C durante 5 horas. Después de evaporar a sequedad se obtuvo un aceite, el cual posteriormente se trató con metanol para obtener 1.5 g del compuesto (17) en forma de un compuesto cristalino, p.f. 140-141'C. 8-benciltieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de isopropilo (18) Se mezcló 1 g del compuesto (5) con isopropóxido de titanio (IV) (4 mi) e isopropi lamina IPA (50 mi). Después de un reflujo de 6 h seguido por evaporación de la IPA y un tratamiento con agua con subsecuente filtración, se obtuvo una masa cristalina, la cual fue secada. Después de una trituración con diclorometano, del aislamiento de las fases orgánicas, de la evaporación a sequedad seguida por trituración del residuo con éter de petróleo, se obtuvieron 0.9 g del compuesto (18), p.f. 88-89'C. EJEMPLO 5 Tieno[2.3-b]indol-2-carboxilato de metilo (19) Se disolvieron 4.5 g del compuesto (5) en tolueno (150 mi) y se agregó cloruro de aluminio (9.35 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió metanol (50 mi) cautelosamente y después de concluir el desarrollo con calentamiento, la mezcla de reacción se evaporó y se sometió a extracción con agua/acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas se secaron con MgSO. y se evaporaron. El residuo se trató con metanol , se filtró y el filtrado se evaporó. La adición de una pequeña cantidad de metanol produjo la precipitación de 2.6 g del compuesto (19), p.f. 200-201'C. 8-bencensulfoni ltieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (20) Se agregaron 0.5 g del compuesto (19) a una lechada de NaH (0.06 g) en THF anhidro. Se agregó cloruro de bencensulfonilo (0.39 g) por oteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La adición de agua produjo la formación de un precipitado, el cual se filtró y se secó, obteniéndose 0.8 g del compuesto (20), p.f. 195.1-197.2'C. 8-benzoiltieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (21) Se preparó de manera análoga al compuesto (20) a partir de 0.5 g del compuesto (19). 0.06 g de NaH y 0.46 g de cloruro de benzoilo. obteniéndose 0.7 g del compuesto (21) p. f. 149.5-151.2"C. 8-aceti ltieno[ 2.3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (22) Se preparó de la manera descrita para el compuesto (21) a partir de 0.5 g del compuesto (19) cloruro de acetilo (0.17 g) y NaH (0.06 g) . obteniéndose 0.55 g del compuesto (22) p. f. 179-181'C. 2-morfol inocarboni ltieno[ 2, 3-b] indol (23) Se trataron 0.5 g del compuesto (15) con A1C1 (1.5 g) de la manera descrita para la preparación del compuesto (19) . El producto obtenido a partir de la extracción con acetato de etilo, fue purificado en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. obteniéndose 0.2 g del compuesto (23) p. f. 92-95'C. EJEMPLO 6 8-benci ltienof 2, 3-b] indol-2-carbonitri lo (24) Se mezclaron 3 g del compuesto (8) con acetonitrilo (100 mi) seguido por la adición de isocianato de clorosulfoni lo (1.62 g) . La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió trieti lamina (1.46 g) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, se extrajo tres veces con NaOH/éter. las fases etéreas se combinaron, el combinado se evaporó y se purificó en gel de sílice utilizando pentano/trieti lamina (15/1) como eluyente. El residuo después de la evaporación del eluyente fue tratado con éter, obteniéndose 1.15 g del compuesto (24) p. f. 130-132'C. 8-bencil-2-(5-tetrazolil ) tienof 2,3-b] indol (25) Se trataron 0.3 g del compuesto (24) en cloroformo (50 mi) con NaNg (0.42 g) y NH.C1 (0.36 g) mediante agitación a reflujo durante una noche. La mezcla se evaporó, seguido por la adición de agua y una acidificación con ácido acético, obteniéndose 0.32 g de cristales amarillos. Los cristales fueron purificados en gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (4/1) como eluyente, obteniéndose 0.07 g del compuesto (25) puro, p. f. 277-280'C (con descomposición). EJEMPLO 7 Cloruro de 8-meti ltißno[2.3-b] indol-2-carboni lo (26) Se preparó de la manera descrita para el compuesto (10) a partir de 2.0 g del compuesto (9) y 20 mi de SOCl-, obteniéndose 2.1 g del compuesto (26). el cual fue utilizado sin mayor purificación. 8-meti 1-2-morfo1 inocarboni ltieno[ 2.3-b] (27) Se mezclaron 0.7 g del compuesto (26) con morfolina (0.29 g) en acetona (100 mi) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y se trató con NaOH, después de lo cual se sometió a extracción con éter y subsecuentemente con diclorometano. Las fases orgánicas se mezclaron y se evaporaron, obteniéndose un aceite, el cual se purificó en gel de sílice utilizando diclorometano/éter (1/1) como eluyente. Después de la evaporación del eluyente. se aislaron 0.35 g del compuesto (27) en forma de cristales parduscos, p. f. 125-127'C. 8-meti ltienof 2.3-b] indo1-2- (N-meti lcarboxamida) (28) Se preparó de la manera descrita para el compuesto (27) a partir de 0.7 g del compuesto (26) y metilamina (gaseosa), la cual fue burbujeada a través de la solución de acetona hasta que se obtuviera una solución transparente. Se purificó en una columna con diclorometano/metanol (9/1) como eluyente. Después de evaporar el eluyente, el residuo fue reprecipitado en acetona-pentano, obteniéndose 0.36 g del compuesto (28) p. f. 217-219'C. 8-meti ltienof 2.3-b] indol-2-(N,N-dimeti 1 -carboxamida) (29) Se preparó de la manera descrita para el compuesto (28) a partir de 0.7 g del compuesto (26) y dimetilamina (gaseosa). Después de concluir la adición de la dimetilamina. la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 dias. Después de purificar en una columna y de reprecipitar, se obtuvieron 0.44 g del compuesto (29). p. f. 151.5-152. O'C. 8-meti ltienof 2.3-b] indo1-2- (N-feni lcarboxamida) (30) Se preparó de la manera descrita para el compuesto (27) a partir de 0.96 g del compuesto (26) y anilina (0.43 g) . agitando a temperatura ambiente durante 14 dias. La reprecipitación en acetona/pentano rindió 0.45 g del compuesto (30). p. f. 199.0-199.4'C. 8-metil-2-(4-metil-l-piperazinilcarboni 1 ) tieno [2.3-b] indol (31) Se preparó de la manera descrita para el compuesto (30) a partir de 0.96 g del compuesto (26) y N- eti Ipiperazina (0.46 g) . agitando durante 14 días. purificando en una columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (9/1) como eluyente. La precipitación en forma de sal de oxalato rindió 0.78 g del compuesto (31). p. f. 21 .1-219.5'C. 8-meti 1-2-morfol inometi ltieno[ 2.3-b] indol (32) Se disolvieron 0.8 g del compuesto (27) en THF (anhidro, 100 mi), se añadió LiAlH. (0.1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, seguido por reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enjuagó utilizando el procedimiento normal (agua/NaOH) .

Después de la filtración, el filtrado se purificó en gel de sílice utilizando acetato de etilo/tolueno (1/1) como eluyente. Se aislaron 0.05 g del compuesto (32) después de la precipitación y 0.18 g adicionales al evaporar el filtrado, p. f. 102.5-106. O'C. EJEMPLO 8 8-benci 1-2-hidroximeti ltieno[ 2, 3-b] indol (33) Se sometieron a una reacción de reducción 0.9 g del compuesto (8) con LiAlH (1.2 g) en THF (50 ml ) por agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de enjuagar y filtrar, el filtrado fue evaporado y purificado en gel de sílice utilizando éter como eluyente. Después de precipitar con éter/pentano. se obtuvieron 0.22 g del compuesto (33). p. f.81-82'C. 8-meti l-5-metoxitieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (34) Se disolvieron 0.87 g de 5-hidroxiindolona en DMF (10 ml) y la solución fue agregada a una solución de POC1 (20 ml), DMF (10 ml ) y diclorometano (10 ml ) mantenida a O'C. La mezcla de reacción se agitó a O'C durante 1 h y subsecuentemente a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla se vació en agua, se neutralizó con NaHC03 y se agitó durante una noche, se sometió a extracción con diclorometano, seguida por purificación en gel de sílice utilizando CH2C12/CH30H (9/1) como eluyente. obteniéndose 0.4 g de cristales.

Estos fueron agregados lentamente a una solución de NaH (0.12 g) en DMF (30 ml), seguido por la adición de yoduro de metilo (0.64 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se añadió agua (100 ml ) y la mezcla resultante se sometió a extracción con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, el combinado se secó con MgSO. y se evaporó a sequedad, obteniéndose 0.27 g de cristales amarillos. Estos cristales se disolvieron en metanol (50 ml ) , se agregaron K2C03 (0.35 g) y mercaptoacetato de metilo (0.15 g) , y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml ) y la mezcla se agitó durante 2 h, seguido por filtración. Los cristales resultantes se secaron al vacío. obteniéndose 0.2 g del compuesto (34) p. f. 124-125 'C. 8-benci ltieno[ 2.3-b] indol (35) Se calentó 1.0 g del compuesto (8) durante 2 h a 200*C en quinolina (30 ml ) agregando Cu (0.12 g) . Después de enfriar durante una noche. la mezcla se filtró, se agregó diclorometano y la mezcla se sometió a extracción con HCl diluido y subsecuentemente con agua. La fase orgánica se secó (MgSo.) y se evaporó, obteniéndose cristales de color c?fó. los cuales fueron recristal izados en etanol/agua (1/1). obteniéndose 0.3 g) del compuesto (35) en forma de cristales ligeramente grises, p. f. 96-98'C. 8-meti ltieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de etilo (36) Un gramo del compuesto (6). etóxido de sodio (0.5 g) y acetamida oxima (1 g) se sometieron a reflujo junto con etanol (100 mi) al cual se le agregaron tamices moleculares triturados (0.5 g) . Después de someter a reflujo durante 2 h y de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se filtró y se evaporó. La extracción con agua/diclorometano, seguida por la evaporación de las fases orgánicas, produjo una masa cristalina, la cual fue purificada en gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 0.5 g del compuesto (36) p. f. 99-100'C. 8-meti l-2-(3-meti 1-1 , 2.4-oxadiazol-5-i 1 ) tieno [2.3-b]?ndol (37) Se repite el procedimiento mencionado anteriormente para el compuesto (36) utilizando, etóxido de sodio recién preparado (con Na (0.26 g) en etanol (50 ml ) ) y sometiendo a reflujo durante 3 dias, lo cual fue seguido por el mismo procedimiento de purificación anteriormente mencionado, obteniéndose 0.1 g del compuesto (37) p. f. 199.8-200.7'C. Tieno[2,3-b]indol (38) Se calentaron 0.25 g del compuesto (23) a 110'C en morfolina (3 ml ) durante 20 horas. La mezcla se vació en agua, se filtró y se secó, seguido por una purificación en gel de sílice con diclorometano como eluyente, después de evaporar el disolvente, se obtuvieron 0.05 g del compuesto (38). p. f. 210-211'C. EJEMPLO 9 8-benci 1-5-bromotieno[ 2 , 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (39) Se disolvieron 0.5 g del compuesto (5) en diclorometano (30 ml ) , se agregó NBS (0.7 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después de añadir agua. separar la fase orgánica y subsecuentemente lavarla con NaHC03> secarla con MgSO. y evaporarla, se obtuvieron 0.5 g del compuesto (39). p. f. 134-135'C. Acido 8-bßnci 1-5, 6-dibromotieno[ 2.3-b] indol-2-carboxílico (40) Se trataron 1 g del compuesto (5) con NBS (1.4 g) mediante agitación durante una noche a temperatura ambiente en CH„C12 (50 ml ) , la mezcla de reacción se filtró y se evaporó, obteniéndose 2 g del éster de metilo del compuesto (40) en forma de cristales amarillos, los cuales fueron lavados con metanol, y 0.5 g de estos cristales fueron hidrol izados con KOH de la manera descrita para el compuesto (8), obteniéndose 0.4 g del compuesto (40) después de secar, p. f. 269-273'C. -bromotieno[ 2 , 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (41) Se preparó a partir de 1 g del compuesto (39) , por medio de A1C1-. (2 g) de la manera descrita para el compuesto (19). obteniéndose 0.15 g del compuesto (41), p. f. 216-218'C. Tieno[2.3-b]indol-2-(N-etilcarboxamída) (42) Se preparó a partir de 0.5 g del compuesto (16) y AlCl-j (1.5 g) de la manera descrita anteriormente. obteniéndose 0.2 g del compuesto (42). p. f. 253-254'C. EJEMPLO 10 1- meti 1-4.6-dicloro-l , 3-dihídroindol-2-ona (43) Se suspendieron 4.0 g de 1-meti 1-4,6-dicloroisatin en etanol anhidro (40 ml ) , se agregó hidrazina (9 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. Posteriormente, la mezcla fue agregada lentamente, a 70'C, a una solución de sodio (1.74 g) en etanol anhidro (80 ml ) y se sometió a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua (50 ml ) y el volumen se redujo hasta aproximadamente una tercera parte por evaporación.

Después la mezcla fue vaciada en agua de hielo (1.000 ml ) y acidificada con HCl 6 M (pH - 1). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener 3.27 g (87%) del compuesto (43). p. f. 144-145'C.

De la misma manera, se preparó 1-meti 1-7-cloro- 1.3-dihidroindol-2-ona (44) a partir de 10 g de 1-meti 1-7-cloroisatin, hidrazina (25 ml ) y sodio (5.1 g) . obteniéndose 8.1 g (88%) del compuesto (44), p. f. 111-113 'C . EJEMPLO 11 1-meti lo-2.5-dicloroindol-3-carbaldehído (45) Se agregaron 6 ml de P0C13 por goteo a una mezcla de DMF anhidra (5.9 ml) y diclorometano (5.9 ml ) mantenida a O'C. Se disolvieron 4.0 g de 1-meti 1-5-cloro-1.3-dihidroindol-2-ona en diclorometano (20 ml ) y se añadió piridina (2.9 ml ) por goteo a O'C en un periodo de 30 min. Después se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vació en agua de hielo (500 ml ) . se neutralizó con NaHCO-, después de lo cual la mezcla se agitó durante 1 noche. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El material crudo (4.45 g) fue recristal izado en etanol. obteniéndose 1.27 g (25.4%) del compuesto (45), p. f. 165-167'C. De la misma manera se prepararon los siguientes 2-cloroindol-3-carbaldehídos sustituidos : 1 , 5-dimeti l-2-cloroindol-3-carbaldehído (46) Se preparó a partir de P0CL3 (1.7 ml ) , DMF (1.6 ml). 1.5-dimetil-1.3-dihidroindol-2-ona (1.0 g) obteniéndose 1.0 g (78%) del compuesto (46), p. f. 120-121 "C en forma de un producto crudo suficientemente puro para la siguiente síntesis. 1-meti 1-2, 7-dicloroindol-3-carbaldehído (47) Se preparo a. partir de POClg (17 ml ) . DMF (17 ml ) , 7.5 g del compuesto (44), obteniéndose 6.8 g del compuesto (47) (72%). p. f. 185-187'C. En esta reacción, el tiempo de reacción fue de 48 h en vez de 3 horas. 1-meti 1-2.4.6-tricloroindol-3-carbaldehído (48) Se preparó a partir de P0C1.- (11 ml ) . DMF (11 ml ) . 8.4 g del compuesto (43). obteniéndose 6.5 g del compuesto (48) en forma de un producto crudo i suficientemente puro para la siguiente síntesis. H-RMN (DMSO-d6): 6 3.8 (s. 3H) , 7.43 (d. 1H) , 7.86 (d. 1H) , .52 (s, 1H) . En esta reacción, el tiempo de reacción fue de 24 h en vez de 3 horas. EJEMPLO 12 5-cloro-8-meti ltienof 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de meti lo (49) Se suspendieron 1.0 g del compuesto (45) y K2C03 (1.71 g) en metanol (20 ml ) se agrego 2-mercaptoacetato de metilo (0.68 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió agua (20 ml ) y la mezcla se agitó durante 0.5 h adicionales. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, para obtener 1.04 g (85%) del compuesto (49). p. f. 188-19U'C (recristal izado en metanol).

De la misma manera se prepararon los siguientes tieno[ 2 , 3-b] indol-2-carboxi latos sustituidos : 7-cloro-8-meti ltieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (50) Se preparó a partir de 6.5 g del compuesto (47), K_C03 (11.17 g) y 2-mercaptoacetato de metilo (4.46 ml ) , obteniéndose 6.62 g (B3%) del compuesto (50), p. f. 166-168'C. 8-feni ltieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxilato de metilo (51) Se preparó a partir de 0.90 g de l-fenil-2-cloroindol-3-carbaldehído, K2C03 (1-38 g) y 2-mercaptoacetato de metilo (0.55 ml), obteniéndose 0.86 g (79.6%) del compuesto (51), p. f. 147-149'C. 5-meti 1-8-meti ltieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (52) Se preparó a partir de 0.80 g del compuesto (46). K2C03 (1.5 g) y 2-mercaptoacetato de metilo (0.60 ml), obteniéndose 0.144 g (14.4%) del compuesto (52). p. f. 152 -155'C. 4-6-dicloro-8-meti ltieno[ 2.3-b] indol-2-carboxi-lato de metilo (53) Se preparó a partir de 6.5 g del compuesto (48), K_C03 (9.59 g) y 2-mßrcaptoacetato de metilo (3.82 ml ) obteniéndose 2.5 g (32.5%) del compuesto (53), p. f. 231-232'C. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando tolueno como eluyente. El compuesto fue cristalizado por trituración con metanol. EJEMPLO 13 Acido 5-cloro-8-metiltieno[ 2.3-b] indol-2-carboxílico (54) Se disolvieron 0.57 g de KOH en metanol/agua (1/1) (10 ml). Se añadieron 0.50 g del compuesto (49) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 3/4 h. Después de enfriar, la mezcla se acidificó con HCl 1 M a pH - 1. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, para obtener 0.44 g (93%) del compuesto (54). p. f. 259-262*C. De la misma manera se prepararon los siguientes ácidos tißno[ 2, 3-b] indol-2-carboxí lieos sustituidos. con excepción de que la mezcla de reacción se acidificó con ácido acético a pH - 5. Acido 5-metil-8-metiltißno[2.3-b] indo1-2-carboxílico (55) Se preparó también de 0.40 g de KOH. 0.33 g del compuesto (52). obteniéndose 0.312 g (100%) del compuesto (55), p. f. 216-219'C. Acido 4.6-dicloro-8-meti ltienof 2, 3-b] indol-2-carboxílico (56) Se preparó a partir de 2.23 g de KOH» 2.20 g del compuesto (56), sometiendo a reflujo durante 4 1/3 h. obteniéndose 1.67 g (79.5%) del compuesto (56). p. f. 278-281'C. Acido 7-cloro-8-meti It ieno[ 2.3-b] indol-2-carboxílico (57) Se preparó a partir de 4.73 g de KOH, 5.9 g del compuesto (50). sometiendo a reflujo durante 1 noche, obteniéndose 5.54 g (99.3%) del compuesto (57), p. f. 233-234"C. Acido 8-feniltieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxí 1 ico (58) Se preparó a partir de 0.51 g de KOH. 0.70 g del compuesto (51), sometiendo a reflujo durante una noche, obteniéndose 0.63 g (94%) del compuesto (58). p. f. 206-207'C. EJEMPLO 14 5-cloro-8-meti 1-2-morfol inocarboni ltieno[ 2.3-b] indol (59) Se disolvieron 0.20 g del compuesto (54) en S0C12 (5 ml). se agregó DMF (1 ul) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y 1 h a 50 *C. La mezcla subsecuentemente se evaporó a sequedad, el residuo se recogió con THF (10 ml ) y se disolvió en THF (5 ml). después se añadió morfolina (0.15 ml ) . La mezcla se agitó durante 2 1/2 h a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad y se sometió a extracción con diclorometano/agua.

La fase orgánica subsecuentemente se lavó con NaOH 1 M y HCl 1 M, se secó con MgSO. y se evaporó. El residuo se trató con etanol y se filtró para obtener 0.185 g (74%) del compuesto (59), p. f. 178-182'C. 5.8-dimeti 1-2-morfol inocarboni 1tieno[ 2 , 3-b] indol (60) Se disolvieron 0.295 g en S0C12 (6 ml ) , se agregó DMF *(1 u l ) y la mezcla se agitó durante 2.5 h a temperatura ambiente y 0.5 h a 50 *C. Posteriormente, la mezcla se evaporó a sequedad, el residuo se recogió con tolueno (10 ml) y se disolvió en THF (5 ml ) , después se agregó morfolina (0.21 ml ) . La mezcla se agitó durante 1.5 h a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad y se sometió a extracción con diclorometano/agua . La fase orgánica posteriormente fue lavada con NaOH 1 M y HCl 1 M, se secó con MgSO. y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando tolueno/acetato de etilo 75/25 como eluyente. El producto se trató con metanol y se filtró. para obtener 0.225 g (65%) del compuesto (60). p. f. 158-160'C. 4, 6-dicloro-?-metil-2-morfol inocarboni Itieno [2.3-b] indol (61) Se suspendió 1.00 g en SOCl, (20 ml). se agregó DMF (1 gota) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, 1 h a 50'C y se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla se evaporó a sequedad y se disolvió en THF (15 ml ) , después se agregó morfolina (0.60 ml). Después de agitar durante una noche, el precipitado se filtró y se recristalizó en ácido acético/agua, para obtener 0.357 g (29%) del compuesto (61). p. f. 224-226'C. 8-feni 1-2-morfol inocarboni ltieno[ 2.3-b] indol (62) Se disolvieron 0.44 g del compuesto (58) en SOC1- (3.4 ml ) y se agitó durante 72 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se recogió 2 veces con acetona (5 ml ) y se disolvió en acetona (10 ml ) *. Se agregó morfolina (0.28 ml) y la mezcla se agitó durante 72 h. se evaporó a sequedad y se sometió a extracción con dicloro etano/solución de NaHCO». La fase orgánica se lavó con NaOH 1 M y HCl 1 M. se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en gel de sílice, utilizando dislorometano/éter 1/1 como eluyente. El producto se recristalizó en ácido acético/agua, para obtener 0.96 g (37.7%) del compuesto (62), p. f. 162-167'C. 7-cloro-8-meti 1-2-morfol inocarboni ltienof 2.3-b] indol (63) Se suspendieron 0.35 g del compuesto (57) en SOC1- (3.0 ml ) y se agitó durante 20 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se recogió con tolueno (10 ml) y se disolvió en THF (8 ml ) . Se añadió morfolina (0.216 ml) y la mezcla se agitó durante 72 h, se evaporó a sequedad y se sometió a extracción con diclorometano /agua. La fase orgánica se lavó con NaOH 1 M y HCl 1 M, se secó con Na_SO. y se evaporó a sequedad. El producto crudo fue recristal izado en ácido acético/agua, para obtener 0.33 g (87%) del compuesto (63), p. f. 140-143'C. EJEMPLO 15 5-aceti 1-8-meti ltieno[ 2 , 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (64) A una lechada de 870 mg de A1C1 ?n 50 ml de 1 , 2-dicloroetano anhidro, se le agregaron 465 ul de cloruro de acetilo. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, se agregaron 800 mg del compuesto (6) y se continuó la agitación durante una noche. Se añadieron otros 870 mg de A1C13 y 465 ul de cloruro de acetilo y la agitación se continuó durante una noche. Se agregó agua y la fase orgánica se secó y se evaporó a sequedad, obteniéndose un polvo cafó, el cual fue recristal izado en ácido acético y éter de petróleo, obteniéndose el compuesto (64). Rendimiento, 210 mg, p. f. 196-198'C. EJEMPLO 16 2-c1oro-5-nitroindo1-3-carbaldehído (65) Se agregaron 15 g del compuesto (1) a una mezcla e 150 ml de ácido acético y 150 ml de anhídrido acético. a O'C. Se añadieron lentamente 3.5 ml de HNO-, al 100% y después de 1 h se agregaron otros 3.5 ml de HNO„ al 100%. La agitación se continuó durante 1 h a O'C. Después, la mezcla se vació en hielo, se dejó enfriando durante 1 noche y se filtró, para obtener 10 g del compuesto (65). el cual se utilizó sin mayor purificación. 2-cloro-l-meti l-5-nitroindol-3-carbaldehido (66) A 5 g del compuesto (65) en 100 ml de THF. se le agregaron 550 mg de NaH y 2.5 ml de yoduro de metilo. La reacción se dejó en agitación durante una noche. Gran parte del THF se había evaporado, se agregó agua y la parte acuosa se sometió a extracción con EtOAc. La fase acuosa, posteriormente, se acidificó con ácido acético, el cual precipito el producto puro. Después de filtrar y secar, se obtuvieron 770 mg del compuesto (66) . 8-meti l-5-nitrotieno[ 2.3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (67) Se agregaron 1.4 g del compuesto (66) a una lechada de un exceso de K2C03 en 100 ml de MeOH. Se añadieron 2 ml de 2-mercaptoacetato de metilo y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. Después de agregar agua el producto precipitó y después fue lavado con MeOH y agua, para obtener 640 mg del compuesto (67). p. f. 269-271'C. EJEMPLO 17 Acido 8-metil-5-nitrotieno[2.3-b]indol-2-carboxílico (68) Se hidrol izaron 480 mg del compuesto (67) en una mezcla de NaH en 25 ml de morfolina a 65*C durante 8 h. en un intento de producir directamente la morfol inoamida . Después de agregar agua y acidificar con ácido acético, el compuesto (68) pr cipitó» obteniéndose 280 mg, los cuales se utilizaron sin mayor purificación. 8-meti 1-2-morfol inocarboni l-5-nitrotieno[ 2.3-b] indol (69) Se agregaron 280 mg del compuesto (68) a 25 ml de THF, se añadieron 0.5 ml de S0C12 y la reacción se dejó en agitación durante 1 hora. Se agregó 1 ml de morfolina por porciones y se continuó agitando. El clorhidrato de morfolina precipitado se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, utilizando MeOH en CH2C12, 1 + 9 como eluyente. Se agregó MeOH a las fracciones mezcladas para precipitar el producto, obteniéndose, después de la filtración y el secado, 50 mg del compuesto (69), p. f. 250-252*C. EJEMPLO 18 5-bromo-8-meti ltienof 2 , 3] indo1-2-carboxi lato de metilo (70) Se hicieron reaccionar 1.3 g de N-bromosuccinimida y 1.7 g del compuesto (6) en 25 ml de CH2C12 durante 30 min. Se agregó agua y la fase orgánica se lavo con solución saturada de NaHC03 y agua. Después de secar y evaporar, se obtuvieron 1.8 g del producto, el cual se disolvió en MeOH y se precipitó adicionado agua. Rendimiento, 1.6 g del compuesto (70), el cual se utilizó sin mayor purificación. Acido 5-bromo-8-metiltieno[ 2, 3] indo1-2-carboxi 1 ico (71) Se hidrolizaron 2.5 g del compuesto (70) durante 3 h a reflujo en una mezcla de 25 ml de NaOH 4 N y 100 ml de MeOH/agua 1 + 1. Después de enfriar a temperatura ambiente y de acidificar con ácido acético, el producto precipitó. Después de filtrar y secar, se obtuvieron 2.4 g del compuesto (71). p.f. 229-241 'C. 5-bromo-8-metil-2-morfol inocarboni ltieno[ 2.3-b] indol (72) A 2 g del compuesto (71) en 50 ml de THF. se le agregaron 5 ml se S0C12 y la reacción se dejó en agitación durante una noche, se añadieron otros 5 ml de S0C12 y la reacción se dejó en agitación durante 3 dias. El disolvente se evaporó, el remanente se recogió con THF y se añadieron 30 ml de morfolina. Después, la reacción se dejó en agitación durante una noche. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó, para obtener 1.7 g del producto, el cual se recristalizó en acido acét ico-agua, se filtró y se lavó con MeOH, para obtener 1.1 g del compuesto (72). p. f. 184'C. EJEMPLO 19 8-meti Itienof 2.3-b] indol (73) Una lechada de 5 g del compuesto (9) y 650 ml de polvo de cobre en 50 mi de quinolina. se calentó a 200'C durante 4 horas. A la mezcla de reacción fría se le añadieron 150 ml de CH2C1„ y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 N (3 x 100 ml ) . con agua (100 ml ) , se secó y se evaporó. La recristalización en EtOH/agua rindió 500 mg de un subproducto, el cual fue desechado. La adición de EtOH proporcionó 2 precipitados del compuesto (73) . los cuales fueron combinados. Rendimiento. 1.5 g. p. f. 65.5-66.8'C. 8-meti 1-3-trif luoroacetiltieno[2.3-b] indoi (74) Una mezcla de 1 g del compuesto (73) y 1.1 g de 2-trif luorometilcarboni loxipiridina. preparada de conformidad con la literatura científica (Keumi , T. et al. Chem. Lett 5 (1990) 783-6). en 25 ml de 1.2-disloroetano, se enfrió a -10'C con agitación. Se añadieron 1.5 g de AlClg en un periodo de 15 min a esta temperatura, la mezcla de reacción se agitó a O'C durante 4 h y a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua. se separaron 2 fases y la fase orgánica se secó y evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía en una columna de gel de sílice en tolueno, rindió el compuesto (74) puro. Rendimiento. 590 mg, p. f. 138-140'C. EJEMPLO 20 3-acetil-2-cl.oroindol (75) Se agregaron lentamente 13.7 ml P0C1-, a una mezcla de dimeti lacetamida (5.6 ml ) en 25 ml de cloroformo, a 5°C. Se añadió lentamente una solución de 6.66 g de oxiindol en 25 ml de cloroformo, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 7 h y se dejó durante una noche a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción fue agregada a 250 ml de hielo/agua, se separaron 2 fases y la fase orgánica se sometió a extracción con agua (4 x 50 ml ) . Las fases acuosas se mezclaron y el mezclado se neutralizó con acetato de sodio y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después de filtrar y secar, se obtuvieron 4.8 g del compuesto (75). 3-acetil-2-cloro-l-metilindol (76) A una lechada de 310 mg de NaH en 15 ml de THF, se le agregó 1 g del compuesto (75) y después 625 ul de yoduro de metilo. La reacción se dejó en agitación durante 3 días. Se agregó agua, el producto se sometió a extracción con éter dietilico y la fase etérea se secó y evaporó a sequedad, para obtener el compuesto (76) . Rendimiento 870 mg. 3, 8-dimeti ltienof 2.3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (77) Se agregaron 450 ul de 2-mercaptoacetato de metilo a una lechada de 870 mg del compuesto (76) y 1.2 g de K2C03 en 10 ml de MeOH. La reacción se agitó durante una noche, se agregaron 30 ml de agua, se continuó agitando durante 1 h y el producto se filtró obteniéndose 160 mg del producto. La recristal ización en MeOH rindió 30 mg del compuesto (77), p. f. 165.5-166.8'C. EJEMPLO 21 2-cloro-l-(2-metoxietox:imeti 1 ) indol-3-carbaldehído (78) Se disolvió 1 g del compuesto (1) en 25 ml de THF, se agregaron 268 mg de NaH y después 1.87 g de (2- eti loxietil )oximetilcloruro. La reacción se dejó en agitación durante una noche, después se fue agregada a una solución de K2C0„ 2 N. La mezcla se sometió a extracción con tolueno, la fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó y se evaporó, para obtener 1.5 g de un aceite. Después, el aceite fue extraído 2 veces con heptano en ebullición y las soluciones de heptano se dejaron reposar durante 2 h para separar una fase oleosa amarilla. Finalmente, el heptano fue eliminado por decantación, se filtró y se evaporó obteniéndose 1.21 g del compuesto (78), p. f. 52.5-54'C. 8-( (2-metiloxieti 1 )-oximetil ) tieno[ 2.3-b] indol- 2-carboxi lato de metilo (79) Se agregaron 400 ul de 2-mercaptoacetato de metilo a una lechada de 1 g del compuesto (78) y 1.1 g de K2C03 en 10 ml de MeOH. La reacción se dejó en agitación durante una noche y después se agregaron 20 ml de agua.

La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó, para obtener el compuesto (79) en forma de un aceite amarillo. Rendimiento, 880 mg. jH-RMN (ppm): 8.1 (s. 1H) ; 7.8 (d. 1 M) ; 7.3 ( . 2 H) ; 5.6 (s,2 H) ; 3.9 (s 3 H) ; 3.5 ( , 4 H) ; 3.35 (s. 3 H) . EJEMPLO 22 3-aceti l-2-cloro-l-(2-metoxietoximeti 1 ) indol (80) Se disolvió 1 g del compuesto (75) en 25 ml de THF. Se agregaron 250 mg de NaH y después 1.87 g de (2-meti loxietil ) oximeti lcloruro. La reacción se dejó en agitación durante una noche, se añadieron otros 100 mg de NaH y la reacción continuó durante otras 4 horas. La mezcla de reacción fue agregada a una solución 2C03 2 N y se sometió a extracción con tolueno. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó y se evaporó. El aceite resultante se sometió a extracción dos veces con heptano en ebullición, se enfrió, se filtró y se evaporó, obteniéndose 1.23 g del compuesto (80) en forma de un i aceite amarillo. H-RMN (ppm): 8.35 (m. 1 H) ; 7.44 (m. 1 H) ; 7.27 (m. 2 H) ; 5.62 (s, 2 H) ; 3.58 (m. 2 H) ; 3.47 (m. 2 H) ; 3.32 (s. 3H) ; 2.65 (s, 3 H> . 8- ( ( 2-meti loxieti l J oxirneti l ) -3-meti ltieno[ 2 , 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (81) Se agregaron 400 ul de 2-mercaptoacetato de metilo a una lechada 1050 mg del compuesto (80) y 1.1 g de CO, en 10 ml de MeOH, y se dejó en agitación durante 48 horas. Se agregaron 20 ml de agua y el precipitado se eliminó por filtración y se secó. Este material se lavó bien con pentano, se filtró, se secó y se recristalizó en EtOH. obteniéndose 230 mg del compuesto (81) en forma de un polvo blanco, p. f. 85.4-86'C. EJEMPLO 23 1-benci l-2-cloro-3-aceti 1 indol (82) A una lechada de 400 mg de NaH en 20 mg de THF se le agrego 1 g del compuesto (75) y después 770 ul de bromuro de bencilo. La reacción se dejó en agitación durante 3 dias. Se agregó agua y el producto se extrajo con éter dietílico, se secó y el disolvente se evaporó» para obtener 1.52 g de un polvo de color café rojizo, el cual se utilizó sin mayor purificación. 1-benci 1-3-met? 1tieno[ 2 , 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo (83) Se agregaron 550 ul de 2-mercaptoacetato de metilo a una lechada de 1.45 g del compuesto (82) y 1.6 g de K_COg en 15 ml de MeOH y se dejó en agitación durante una noche. Se agregaron 30 ml de agua y el producto se aisló en forma de un terrón pegajoso. Este terrón se disolvió en EtOAc. se lavó con agua, se secó y se evaporó, para obtener un aceite, el cual solidificó lentamente. Después de cristalizar en MeOH, se obtuvo el compuesto (83). rendimiento 330 mg. p. f. 132-134'C. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes .

Claims (8)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque 1 R es H. un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, carboxi. -COR 9 , -COOR9 , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con dimeti lamino, -R 9-O-R10. -R9-0-R10-O-R11 , fßnilsulfonilo, bezoilo, bencilo o fenilo. cada uno de los grupos aromáticos estando opcionalmente sustituido con un radical alquilo de

1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. halógeno, carboxi o nitro. en donde R 9. R10 y ,11 cada uno independientemente, son un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 2 R es H. un radical carboxi. ciano, nitro. alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con hidroxi, -R 9-O-R10. -COOR9. morfol inocarboni lo. tiamorfol inocarboni lo. piperazinilcarbonilo opcionalmente sustituido con un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tetrazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo opcionalmente sustituido con un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, morfol inometi lo. amino no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, meti lamino no sustituido o N-monosustituido o disustituido con un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. sulfamoilo no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o carbamoilo no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo de 1 a ó átomos de carbono, estando el grupo o grupos alquilo, independientemente cada uno, opcionalmente sustituidos con dimeti lamínometi lo, halógeno, fenilo o bencilo; 3 R es H, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, trifluoroacetilo. alcoxi de 1 a g 6 átomos de carbono, halógeno, nitro, ciano, -COOR o amino no sustituido o monosustituido o disustituido con un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,- R , R . R y R . cada uno independientemente. son H, un radical nitro, amino, halógeno, tritio, trif luorometi lo, trif luoroaceti lo, sulfo, carboxi. carbamoilo. sulfamoilo. -COR 9. -COOR9. alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno; o una sal de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de: 8-benci ltieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxilato de meti lo, 8-meti ltienof 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de meti lo, 8-ciclopropilmetiltieno[ 2.3-b] indol-2-carboxi-lato de metilo, ácido 8-benciltieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxí 1 ico, ácido 8-meti ltienof 2, 3-b] indol-2-carboxll ico, cloruro de 8-benci ltienof 2, 3-b] indol-2-carbonilo, 8-benciltieno[ 2, 3-b] indol-2-sarboxamida, 8-bßnciltieno[ 2, 3-b] indol-2-(N-dimetilamino-propil )carboxamida, 8-benci l-2-(4-metil-l-piperazini 1carboni 1 ) tieno [2, 3-b] indol, 8-benci ltieno[ 2, 3-b] indol-2-(N-dimeti lamino-propi 1-N-meti Icarboxamida) , 8-benci 1-2-morfol inocarboni ltienoi 2,3-bj indol , 8-benci ltieno[ 2, 3-b] indol-2-N-eti lcarboxamida, 8-benci l-2-(3-siclopropi 1-1 , 2 ,4-oxadiazol-5-i 1 ) tieno[ 2,3-b]indol , 8-tenciltieno [ 2.3-b] indol -2-carbox? l ato de isopropi lo , tienof 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo. 8-bencensulfoni ltienof 2.3-b] indol-2-carboxilato de metilo, 8-benzoi ltieno[ 2 , 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo, 8-acetiltieno[2.3-b] indol-2-carbox? lato de meti lo. 2-morfol inocarboni ltienof 2.3-b] indol , 8-benciltieno[ 2.3-b] indol-2-carbonitri lo, 8-bencil-2-(5-tetrazolil ) tieno[2.3-b] indol , cloruro de 8-meti ltieno[2.3-b] indol-2-carbonilo, 8-metil-2-morfolinosarboni ltienof 2, 3-b] indol , 8-meti ltieno[ 2.3-b] indol-2-(N-mßtilcarboxamida) , 8-meti ltienof 2.3-b] indol-2-(N.N-dimet? 1 -carboxamida) , 8-meti ltienof 2, 3-b] indol-2- (N-fenilcarboxamida) . 8-meti 1-2-(4-raeti 1-1-piperazini 1carboni 1 ) tieno [2.3-b] indol. 8-meti l-2-morfolinometiltieno[ 2.3-b] indol . 8-bencil-2-hidroximetiltieno[2.3-b] indol . 8-meti 1-5-metoxitienof 2.3-b] indol-2-carboxi lato de metilo. 8-benc?ltieno[ 2, 3-b] indol . 8-meti ltienof 2.3-b] indol-2-carboxi lato de etilo. 8-meti l-2-(3-meti 1-1.2.4-oxadiazol-5-i 1 ) tieno [2.3-b] indol. tieno[ 2.3-b] indol , 8-benci 1-5-bromotienof 2, 3-b] indol-2-carboxi lato de metilo, Acido 8-benci 1-5, 6-dibromotieno[ 2.3-b] indol-2-carboxil ico, 5-bromotíeno[ 2.3-b] indol-2-carboxilato de meti lo, Tienof 2.3-b] indol-2-(N-eti 1carboxamida) . 5-cloro-?-meti ltieno[2.3-b] indol-2-carboxi lato de metilo, 7-cloro-?-meti ltieno[2,3-b] indol-2-carboxilato de metilo, 8-feniltieno[ 2, 3-b] indol-

2-carboxi lato de metilo, 5-metil-8-metiltieno[ 2,

3-b] indol-2-carboxilato de metilo,

4-6-dicloro-8-metiltieno[2,3-b] indo1-2-carboxilato de metilo. Acido 5-cloro-8-met?ltieno[ 2.3-b] indo1-2-carboxí lico. Acido 5-meti 1-8-meti 1tienof 2.3-b] indol-2-carboxi 1 ico. Acido 4, ó-dicloro-8-meti ltienof 2 , 3-b] indol-2-carboxí 1 ico. Acido 7-cloro-8-meti ltienof 2.3-b] indol-2-carboxí lico. Acido 8-feniltieno[2,3-b] indol-2-carboxí 1 ico.

5-cloro-8-meti 1-2-morfol inocarboni 1tieno[ 2.3-b] indol , 5, 8-dimetil-2-morfol inocarboni ltieno[ 2, 3-b] indol , 4,

6-dicloro-8-meti 1-2-morfol inocarboni 1tieno [2, 3-b] indol. 8-feni 1-2-morfol inocarboni Itienof 2, 3-b] indol .

7-s loro-8-meti 1-2-morfol inocarboni ltienof 2, 3-b] indol , 5-aceti 1-8-meti ltienof 2.3-b] indol-2-carboxilato de metilo. 8-meti l-5-nitrotieno[ 2.3-b] indol-2-carboxi lato de metilo. Acido 8-meti l-5-nitrotieno[ 2.3-b]indol-2-carboxí lico.

8-meti 1-2-morfol inocarboni l-5-nitrotieno[ 2, 3-b] indol , 5-bromo-8-meti ltißno[2.3] indol-2-carboxi lato de meti lo, Acido 5-bromo~8-meti ltienof 2, 3] indol-2-carboxí 1 ico. 5-bromo-8-meti 1-2-morfol inocarboni ltieno[ 2 , 3-b] indol , 8-met i 11 ieno[ 2.3-b] i ndo 1. 8-meti 1 -3-trif luoroaceti Itienof 2.3-b] indol . 3,8-dimetiltienof 2, 3-b] indo 1-2-carboxi lato de met i 1 o . 8-( (2-metiloxietil )-oximeti 1 )-tieno[ 2, 3-b] indol-2-carboxilato de metilo. 8-( (2-meti loxieti 1 )-oximetil )-3-meti ltieno [2.3-b] indol-2-carboxilato de metilo. 1-benci 1-3-meti Itienof 2.3-b] indol-2-carboxi lato de metilo, o una sal de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. 3. Un método para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II preparado por métodos conocidos, en donde R . R . R . R y R son como los anteriormente definidos, con una N,N-dimetilamida. de preferencia formamida, y P0C1 3' utilizando las condiciones de Vi lsmeyßr-Hack. para formar un compuesto de la fórmula III 8 1 5 6 7 en donde R es H o un radical metilo y R . R , R . R y R son como los anteriormente definidos; y subsecuentemente, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III en donde R R 7 y R8 son como los anteriormente definidos, con mercaptoacetato de metilo, para formar un compuesto de la fórmula IV R4 en donde R , R . R . R . R y R son como los anteriormente definidos; y subsecuentemente. c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde R 1 , R4. R5. R6. R7 y R8 son como los anteriormente definidos, por medio de reacciones químicas conocidas, transformando el grupo metiléster a otros grupos funcionales tales como ácidos, esteres, amidas, aminas o productos de reacción de los mismos, tal como se 2 describe para el sustituyente R para formar un compuesto 1 ? ft 7 de la fórmula I en donde R . R . R . R . R y R son como 3 los anteriormente definidos, y R es H o un radical metilo; o d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I 1 ri ? K f. •y en donde R es H y R . R . R . R . R y R son como los anteriormente definidos, con R 1-V en donde R1 es como el anteriormente definido y Y es un grupo saliente tal como un halógeno o sulfonato, utilizando bases fuertes como por ejemplo hidruros metálicos, para formar un compuesto de la 1 ^ ?. ? 7 fórmula I en donde R . R . R , R . R . R y R son como i los anteriormente definidos, siempre y cuando R no sea H; o e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III (III) 1 4 5 6 7 8 en donde R es Hy R . R . R . R y R° son como los anteriormente definidos, con un compuesto R -Y. en donde Y es un grupo saliente tal como por ejemplo un halógeno o sulfonato, utilizando una base fuerte tal como por ejemplo hidruros metálicos, para formar un compuesto de la fórmula III, en donde R 1 , R4, R5. R6, R7 y R8 son como los i anteriormente definidos, siempre y cuando R no sea H; o f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde R 1 , R2 , y R3 son como los anteriormente definidos, y cuando menos uno de entre R . R , R o R es H. con sustratos reactivos conocidos que conducen a la sustitución aromática, utilizando condiciones de reacción conocidas en la técnica, para formar un compuesto de la fórmula I en donde R , R . R , y R son como los anteriormente definidos, siempre y cuando al menos uno de entre R . R , R o R no sea H. 4. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 5. Una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central, relacionada con el sistema de receptores de glutamato metabotrópicos. caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 6. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, en forma de una unidad de dosis oral o de una unidad de dosis parenteral . 7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la unidad de dosis comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 8. Un método para tratar una enfermedad del sistema nervioso central relacionada con el sistema de receptores de glutamato metabotrópicos, caracterizado porque comprende administrar, a un sujeto que lo necesite. una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 9. Un método para tratar una enfermedad del sistema nervioso central relacionada con el sistema de receptores de glutamato metabotrópicos. caracterizado porque comprende administrar, a un sujeto que lo necesite, una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5. 10. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central relacionada con el sistema de receptores de glutamato metabotrópicos.