MXPA96004004A - Formualciones de farmaco en aerosol que contienenvitamina e - Google Patents

Abstract

Composiciones farmacéuticas para suministro de aerosol que comprenden (1) un medicamento, (b) un propoelente sin clorofluorocarbono y, (c) tocoferol o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, asícomo un método para preparar tales composiciones en las que se evita la agregación indeseable del medicamento sin el uso de agentes tensioactivos o cosolventes.

Description

FORMULACIONES DE FÁRMACO EN AEROSOL QUE CONTIENEN VITAMINA E La presente invención se refiere a formulaciones de fármaco para suministro de aerosol que son compatibles con propelentes sin cloroflurocarbono y, especialmente, a excipientes que son útiles en las mismas. En particular, la invención se refiere a formulaciones inhalables que comprenden tocoferol (vitamina E) o análogos o derivados de tocoferol, cuyas formulaciones poseen una variedad de propiedades ventajosas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Numerosos compuestos farmacéuticos son suministrados preferencialmente por medio de dispositivos de inhalación de dosis medida (IDM), en los que se utiliza un propulsor fisiológicamente inerte de alta presión de vapor para descargar una cantidad precisa de medicamento con cada operación. Esos dispositivos ID , conocidos también como aerosoles o inhaladores, han encontrado uso difundido entre pacientes que padecen, por ejemplo, de asma por episodios o crónico. Los clorofluorocarbonos han sido históricamente los propelentes de elección, tales como "Propellant 1 1 " (triclorofluorometano) , "Propellant 12" (diclorodifluorometano) y "Propellant 1 14" (diclorotetrafluoroetano). Sin embargo, en años recientes, ha existido una creciente preocupación de que los propelentes de clorofluorocarbonos (CFC) tiene efectos dañinos al medio ambiente y, en particular, interfieren con la capa protectora de ozono de la atmósfera superior. Según un acuerdo internacional (el Protocolo de Montreal) , se prohibirá el uso de los propelentes CFC para principios del año 2000 y posiblemente antes. Se están desarrollando vehículos propelentes alternativos que exhiben poco o ningún potencial de reducción del ozono (PRO). Tales propelentes alternativos incluyen dos -- HFC-134a(1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano) y H FC-227ea(1 , 1 , 1 ,2, 3,3, 3,-heptafluropropano)-los cuales tienen un PRO insignificante y se están sometiendo continuamente a pruebas ambientales y de seguridad. Desgraciadamente, se ha encontrado que los agentes tensioactivos que se utilizan generalmente en formulaciones IDM son inmiscibles y por lo tanto incompatibles con esos nuevos propelentes sin CFC. Tales agentes tensioactivos son necesarios para evitar la agregación (en forma de cristalización o "aglutinación", por ejemplo) del compuesto medicinalmente activo en el recipiente del inhalador, para facilitar la dosificación uniforme a la administración de aerosol y, para proporcionar una descarga de rocío de aerosol que tiene una fracción respirable favorable (es decir, una distribución de tamaño de partícula de manera que una gran parte de la descarga alcanza los alveolos cuando tiene lugar la absorción y, por lo tanto, produce altas eficiencias de deposición en el pulmón). Para superar esta incompatibilidad, se ha indicado previamente el incluir cosolventes (tales como etanol) con los propelentes sin CFC para combinar los agentes temsioactivos dentro de la formulación. Otro enfoque sugerido ha sido emulsificar la formulación I DM en presencia de un agente tensioactivo con aditivos de baja presión de vapor, tales como alcoholes polihidroxílicos como por ejemplo propilenglicol. Tales cosolventes o aditivos pueden ser, por supuesto, fisiológicamente activos y, en algunos casos, pueden no ser tolerados por el usuario de un medicamento IDM. Por lo tanto, existe la necesidad de formulaciones IDM compatibles con los propelentes sin CFC no reductores del ozono, que eviten las agregación de partículas de fármaco sin el uso de cosolventes o aditivos de vehículo similares y, que proporcionen uniformidad de dosificación y una fracción respirable favorable. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora que, el tocoferol o vitamina E y sus derivados, son capaces de estabilizar las formulaciones IDM que utilizan los propelentes HFC-134a y HFC-134ea para (i) evitar la agregación (ii) proporcionar uniformidad de dosificación, y (iii) lograr una alta eficiencia de deposición en el pulmón sin la necesidad ya sea de agentes tensioactivos o cosolventes. Adicionalmente, el tocoferol tiene el inesperado beneficio de proporcionar lubricación adecuada para la válvula utilizada en un producto I DM sin la necesidad de lubricantes adicionales, ayudadndo de este modo al funcionamiento satisfactorio del dispositivo de aerosol a través de la vida útil del producto. Se sabe que los tocoferoles empleados en la presente son biocompatibles (o incluso benéficos), y no presentan consecuencias toxicológicas o patológicas a las concentraciones propuestas para su uso. Las formulaciones sin CFC que incluyen tocoferoles no requieren la adición de cosolventes o incluso agentes tensioactivos convencionales tales como un trioleato de sorbitan (SPAN 85), monooleato de sorbitan y ácido oléico, empero proporcionan altas eficiencias de deposición en el pulmón y fracciones respirables comparables a aquellas obrtenidas con formulaciones con propelentes CFC conocidas. Se espera por lo tanto que, las formulaciones sin CFC que comprenden tocoferoles sean útiles para el suministro de medicamentos farmacéuticos tanto péptidos como no péptidos para los que se considera favorable el suministro I DM. En consecuencia, en un aspecto de la presente invención se describen composiciones farmacéuticas para suministro de aerosol, como, por ejemplo, mediante inhalación y absorción pulmonar, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento, un propelente sin CFC y tocoferol. Los propelentes en tales composiciones son preferiblemente fluorocarbonos y, de modo más preferible, los fluorocarbonos no reductores de ozono HFC-134a o H FC-227ea. Los medicamentos en las composiciones de la invención son preferiblemente análogos LHRH , inhibidores de 5-lipoxigenasa, inmunosupresores o broncodilatadores; los medicamentos especialmente preferidos incluyen acetato de leuprolida, el Ac-D-2-Nal-D-4.CI Phe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(N ¡c)- Leu-Lys(N-lsp)_Pro-D-Ala-N H2 antagonista de LH RH (en lo sucesivo "D-2-Nal"), el N-[3-[5-(4-fluorofenilmetil)-2-tienil]-1 -metil-2-propinil]- N-hidroxiurea inhibidora de 5-lipoxigenasa, la ciclosporina inmunosupresora y el isoproterenol broncodilatador adrenérgico. (Como se utiliza en la presente, inhibidor de 5-lipoxigenasa", o "inhibidor de 5-LO", se refiere a cualquier compuesto fisiológicamente activo capaz de afectar la biosíntesis de leucotrieno). El tocoferol utilizado en las composiciones framacéuticas de la presente invención puede ser vitamina E o cualquiera de sus derivados farmacéuticamente aceptables que son bien tolerados a la inhalación. Las formas apropiadas de tocoferol pueden incluir, aunque no están limitadas a, d- o d7-alfatocoferol (C29H50O2), acetato de d- o d/-alfatocoferilo (C31 Hs2?3) y succinato de ácido d- o dl-alfatocoferílico (C33HS4O5), así como mezclas de los mismos. El tocoferol de la presente invención puede estar presente en una concentración de entre aproximadamente 0.00001 % y aproximadamente 10% en peso y, preferiblemente en una concentración de entre aproximadamente 0.001 % y aproximadamente 5% en peso. En un aspecto de la presente invención se describe un método de preparación de una suspensión estable de partículas de un medicamento en un propelente de aerosol sin clorofluorocarbono de fase líquida , cuyo método comprende la adición a la suspensión de tocoferol en una cantidad suficiente para evitar la agregación de las partículas. Preferiblemente, el tocoferol puede ser agregado en una cantidad de entre alrededor de 0.00001 % y alrededor de 10% en peso; de manera más preferible, el tocoferol puede ser agregado en una cantidad de entre alrededor de 0.001 % y alrededor de 5% en peso. Los propelentes, medicamentos y tocoferoles adecuados para el uso en el método de la presente invención son aquellos antes descritos en relación con las composiciones farmacéuticas de esta invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se espera que numerosos propelentes de aerosol no reductores de ozono puedan ser utilizados con las composiciones y métodos de la presente invención. Estos no solamente incluyen HFC-134a y HFC-27ea antes descritos, sino también los alcanos halogenados en general, tales como HCFC-123 (1 , 1 , 1 -trifluoro-1 , 1 -dicloroetano), HCFC-124 (1 , 1 , 1 ,2-tetrafluorocloroetano), HCFC-14b, HCFC-225, H FC-125, FC-C51 -12 (perfluorodimetilciclobutano), DYMEL A (éter dimetílico) y DYMEL 152a (1 , 1 -difluoroetano). Se espera además que las composiciones y métodos de la invención sean apropiados para la administración de una amplia variedad de fármacos péptidos y no péptidos. Ejemplos de los péptidos que pueden ser suministrados de esta manera son los interferones y otros factores de activación de macrófago, tales como limfocinas, muramil dipéptido (MDP), ?-interferon e interferones a y b, y agentes antivirales y de eliminación de tumores; péptidos opioides y neuropéptidos, tales como encafalinas, endorfinas y dinorfinas, y analgésicos relacionados; inhibidores de renina que incluyen agentes anti-hipertensivos de la nueva generación; colecistoquininas (análogos CCK) tales como CCK, ceruletida y eledoisina y agentes de señalación cardiovasculares y CNS; leucotrienos y prostaglandinas, tales como oxitocina y compuestos anti-inflamatorios, oxitóxicos y abortivos; eritropoietina y análogos de la misma, así como hematínicos relacionados; análogos LHRH, tales como leuprolida, buserelina y nafarelina, y reguladores bajos de receptores de pituitaria; hormona paratiroide y otros análogos de hormona de crecimiento; enzimas, tales como desoxirribonucleasa, catalasa y alfa-1 antitripsina; inmunosupresores tales como ciclosporina; GM-CSF y otros inmunodilatadores; e insulina: Tales péptidos o análogos de péptidos frecuentemente no son bien absorbidos cuando se dan oralmente. Ejemplos de compuestos no-péptidos que pueden ser fácilmente suministrados utilizando las composiciones y métodos de la presente invención son beta-agonistas, tales como isoproterenol, albuterol.isoeterina y metoproteronol y anti-asmáticos relacionados; esteroides, tales como flunisolida y anti-asmáticos similares; agentes colinérgicos, tales como cromolina y anti-asmáticos relacionados; e inhibidores de 5-lipoxigenasa, tales como zileuton y el compuesto de hidroxiurea antes descrito e inhibidores de leucotrieno relacionados. Tales compuestos no-péptidos pueden prestarse por sí mismos para la administración oral, pero se encontró que cuando se dan por inhalación producen una rápida inversión de la broncoconstricción en casos de enfermedad aérea alérgica y asma. Así mismo, estos compuestos pueden ser administrados más frecuentemente como formulaciones IDM que cuando se dan por vía oral .

Se espera también que los análogos y derivados de los tocoferoles anteriores sean identificados como apropiados para el uso en las composiciones y métodos de la presente invención. Hasta el grado que esos análogos y derivados son similares en estructura a o son fácilmente obtenidos mediante modificaión química de la molécula de tocoferol, en tanto que retienen substancialmente las propiedades físicas y la biocompatibilidad de la vitamina E, se pretende que tales análogos y derivados sean incluidos entre las composiciones y métodos de la presente invención. Los medicamentos útiles en las composicones de la presente invención incluyen no solamente los antes nombrados en forma específica, sino también, cuando sea apropiado, las sales, esteres, amidas y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Mediante "sales, esteres, amidas y profármacos" se refiere a aquellas sales de carboxilato, sales de adición de aminoácido, esteres, amidas y profármacos de un compuesto que están dentro del alcance del juicio médico acertado, apropiados para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y similares, en proporción con una relación riesgo/beneficio razonable y efectivo para su uso pretendido. El término "sales" se refiere a sales de adición de ácido orgánico o inorgánico de un compuesto medicinal. Esas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final del compuesto o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato y similares. Estas pueden incluir cationes en base a metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina incluyendo, aunque sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. (Ver por ejemplo S. M . Berge et al, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.. 66: 1-19 (1977)). Ejemplos de esteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen esteres alquílicos de Ci a C6 en donde el grupo alquilo es una cadena recta o ramificada. Los esteres aceptables incluyen también esteres cicloalquílicos de C5 a C7 así como esteres arilalquílicos tales como, aunque sin limitarse a, bencilo; los esteres alquílicos de Ci a C4 son los preferidos. Ejemplos de amidas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables de los compuestos medicinales incluyen amidas derivadas a partir de amonio, alquilaminas primarias de Ci a C6 y dialquilaminas secundarias de Ci a Ce en donde los grupos alquilo son de cadena recta o ramificada. En el caso de las aminas secundarias la amina puede estar también en la forma de un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas a partir de amoniaco, las amidas primarias (dialquilo de Ci a C3) y amidas secundarias de C1 a C2 son las preferidas. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararde de acuerdo con métodos convencionales. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir el compuesto medicinal de origen, como por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una descripción completa en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems" Vol 14 de la "A.C.S. Symposium Series" y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", de. Edward B. Roche, "American Pharmaceutical Association" y "Pergamon Press" (1987). Cuando se utiliza en las composiciones anteriores, puede emplearse una cantidad terapéuticamente efectiva de un medicamento de la presente invención en forma pura o, cuando existen tales formas, en una forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Mediante una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un medicamento de refiere a una cantidad suficiente del compuesto para obtener el beneficio terapéutico pretendido, a una relación riesgo/beneficio razonable que se puede aplicar para cualquier tratamiento médico. Se comprenderá, sin embargo, que el médico tratante decidirá el uso diario total de los medicamentos y composiciones de la presente invención dentro del alcance de un juicio médico correcto. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente en particular dependerá de la variedad de factores que incluye el padecimiento que se está tratando y la severidad del padecimiento; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración , la vía de administración y, la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidencia con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, está dentro de la experiencia de la técnica el iniciar las dosis a niveles inferiores que los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado y el incrementar gradualmente la dosis hasta que se logra el efecto deseado. Las dosis diarias totales de los medicamentos contemplados para el uso con la invención y, consecuentemente las concentraciones en peso de los medicamentos en las composiciones respectivas, pueden variar ampliamente. En el caso de un análogo LH RH , tal como acetato de leuprolida, la dosis diaria pretendida puede variar desde aproximadamente 0.01 hasta 5 mg/día; por consiguiente, cuando se utiliza un inhalador de aerosol varias veces en un día con un volumen de descarga de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 250 µl, la concentración del medicamento estará entre alrededor de 0.2 y alrededor de 20 mg/ml. De manera similar, en el caso de un inhibidor de 5-lipoxigenasa que se espera sea administrado en una dosis diaria que varia desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg/kg/día, la concentración estará entre alrededor de 0.001 y alrededor de 100 mg/ml. Por supuesto, las concentraciones de medicamento fuera de esas escalas pueden ser apropiadas también, cuando se utilizan potencias, frecuencias de dosis y volúmenes de descarga diferentes. Las composiciones de la invención pueden prepararse combinando el tocoferol con un medicamento que ha sido molido o de otro modo reducido a un tamaño de partícula deseado y, coleando la mezcla en un recipiente o frasco para aerosol adecuado. Después de sellar el recipiente, se introduce un propelente de aerosol y se agita el sistema para mezclar bien los ingredientes. De modo alternativo, el tocoferol y el medicamento pueden molerse juntos, ya sea antes o después de la adición del propelente. En algunos casos, puede ser necesario humedecer-moler el medicamento en un sistema cerrado, como por ejemplo, bajo condiciones de presión y temperatura que permiten que el medicamento sea molido mientras se mezcla con un propelente de aerosol de fase líquida. Se espera que, para cualquier combinación de medicamento particular, el propelente y el tocoferol, el orden ideal de adición de los ingedientes y las condiciones bajo las que ellos se combinan puedan determinarse fácilmente. Las composiciones y métodos de la presente invención se comprenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, los cuales se consideran como ilustrativos y no como limitanes del alcance de la invención. Tanto a continuación como en toda la especificación, se pretende que las citas a la literatura disponible se incorporen expresamente mediante referencia. Ejemplo 1 Estabilidad Física de Formulaciones IDM que Contienen Tocoferol Se condujo una determinación del efecto del tocoferol en la estabilidad física de varias formulaciones IDM preparadas con HFA- 134a como sigue: se combinaron acetato de d-Alfa tocoferilo USP("Aldrich Chemical Co. Inc.", Milwaukee, Wisconsin) y cada uno de los fármacos que se están formulando en las cantidades mostradas en recipientes para aerosol transparentes adecuados (frascos). (El acetato de leuprolida y su preparación se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4,005,063, emitida el 25 de Enero de 1977; el D-2-Nal antagonista de LHRH y su preparación se describen en la Patente de los Estados Unidos No.5, 1 10,904, emitida el 5 de Mayo de 1992; y la N-[3-[5-(4-flurofenilmetil)-2-tienil]-1 -metil-2-propinil]-N-hidroxiurea inhibidora de 5-LO y su prepración se describen én la Patente de los Estados Unidos No. 5,288,751 , emitida el 22 de Febrero de 1994; cada una de cuyas descripciones se incorporan a la presente mediante referencia). Adicionalmente, a algunos de los frascos se agregó un dispersante/estabilizador, él dodecansulfonato de sodio ("DSA"; "Aldrich Chemical Company, Inc.), en una cantidad para producir una concentración final de 0.1 % en peso. Los frascos fueron corrugados y cargados con aproximadamente 10 mL de HFC-134a y agitados para mezclar los ingredientes. La calidad de dispersión en cada preparación se evaluó visualmente después de 24 y 48 horas. Los resultados de esas pruebas se muestran a continuación en el Cuadro 1 . Los datos obtenidos muestran que el tocoferol produce buena calidad de dispersión , incluso en ausencia de DSA. Mediante comparación, se observó que las formulaciones de control de cada uno de los compuestos de prueba (los cuales se preparaon sin tocoferol o DSA) tienen una pobre calidad de dispersión después de menos de 30 segundos. Cuadro 1 Calidad de Dispersión de Fármacos Seleccionados en HFA-134a Ingrediente Concentración Concentración Calidad de Dispersión Activo Act. Tocoferilo DSA 24 Horas 48 Horas Acetato de Leuprolida 0.1% 0 Buena Buena u 0.2% 0 Buena Buena 0.3% 0 Buena Buena - 0.1% 0.1% Buena Buena 0.2% 0.1% Buena Buena Antagonista LHRH .0.1% 0 Buena Buena u 0.2% 0 Buena Buena 0.3% 0.1% Buena Buena 0.1% 0.1% Buena Buena Inhibidor de 5-LO 0.1% 0 Buena Buena u 0.2% 0 Buena Buena 0.3% 0 Buena Buena 0.1% 0. 1% Buena Buena u 0.2% 0. 1% Buena Buena u 0.3% 0. 1% Buena Buena Ejemplo 2 Preparación de Formulaciones IDM para Prueba de Rendimiento Para cada formulación de prueba, se colocaron entre 7 y 12 g de burbujas de vidrio en un recipiente para aerosol de vidrio apropiado (frasco), junto con 100 mg hasta 250 mg de fármaco y acetato de tocoferilo en las cantidades necesarias para producir las concentraciones finales deseadas. Los frascos fueron cerrados por corrugado con válvulas que tiene valores de suministro (volúmenes por aspersión) ya sea de 50 µl o 100 µl y después, cargados con 10 mi del propelente H FA-134a. Los frascos llenados fueron agitados después durante 24 horas para moler y dispersar el fármaco, después de lo cual se lleva a cabo la prueba in vitro o in vivo como se describe a continuación. Ejemplo 3 Uniformidad de Sumistro de IDM de las Composiciones que Contienen Tocoferol Se probaron la uniformidad de suministro y la estabilidad física de las composiciones que contienen el inhibidor de 5-LO como sigue: Cada frasco fue agitado y su válvula estabilizada mediante dispersión en gas 5 ocasiones en sucesión, después de lo cual se pesó el frasco. El frasco fue activado después un número fijo de veces (5 por ciclo), seguido por otro pesaje. Este procedimiento se repitió hasta que los pesos de dosis empezaron a disminuir de manera apreciable ("desvanecerse"). Se calcularon las cantidades suministradas como el peso total por ciclo (5 aspersiones) y se compararon con un valor objetivo, en cada caso, de 305 mg. También se calculó el número de mediciones de peso por ciclo que quedaron dentro de los límites de escala superior e inferior de 1 10% y 90% del peso objetivo, respectivamente. Los resultados de esos estudios, mostrados a continuación en el Cuadro 2, demuestran la uniformidad con la que se suministran las composiciones de la presente invención mediante un dispositivo I DM . En cada cado, el índice de éxito es el número de ciclos de 5-dosis que quedan entre los límtes de escala superior e inferior, con relación al número total de ciclos medidos, antes de desvanecerse. Cuadro 2 Suministro de Composiciones Inhibidoras de 5-LO que Contienen Tocoferol Concentración del Concentración de índice de Éxito Fármaco Tocoferilo Act. 1 .0% 0.1 % 32/33 (97%) 1 .0% 0.1 % 32/34 (100%) 1 .0% 0.2% 33/33 (100%) 2.0% 0.1 % 33/34 (97%) 2.5% 0.2% 35/36 (97%) 2.5% 0.3% 32/32 (100%) Ejemplo 4 Uniformidad de Suministro IDM de las Composiciones que Contienen Tocoferol Se repitieron los experimentos del Ejemplo 3 utilizando ciclosporina (ciclosporina A) y la base de isoproterenol ("Sigma Chemical Co. , St. Louis, Missouri). En el caso de la ciclosporina, se preparó una formulación de la invención que contiene 2.5% de fármaco y 0.1 % de acetato de tocoferilo en propelente H FC-134a como antes, cargada y disperasada en gas dentro de un vaso de laboratorio durante seis ciclos de tres aspersiones cada uno. En el caso del isoproterenol, cada una de las dos formulaciones que contienen 2.5% de fármaco y 0.1 % de tocoferol en propelente HFC-134a se cargó y se dispersó en gas dentro de un vaso de laboratorio durante un ciclo individual de cinco aspersiones. En ambos casos, se registraron los pesos de dosis mediante la medición del peso de los frascos de aerosol antes y después del ciclo; adicionalmente, se determinaron los contenidos de aspersión de unidad (pesos reales de los fármacos rociados por ciclo) mediante el análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento de los solventes apropiados (tal como etanol) colocado en cada uno de los vasos de laboratorio antes de la prueba. Ejemplo 5 Biodisponibilidad de Composiciones IDM que Contienen Tocoferol Utilizando una preparación de prueba del inhibidor de 5-LO que contiene 1.275% (en peso) de fármaco y 0.05% (en peso) de acetato de tócoferilo en propelente HFC-134a, se comparó la biodisponibilidad del fármaco suministrado con aquella de una formulación de control acuosa suministrada en forma intravenosa (IV). Se utilizaron ocho perros de raza "Beagle" sometidos a traqueotomía (hembras de dos años de edad , "Marshall Labs") por cada grupo. A los perros en el grupo IV, se les suministró en forma intravenosa 0.5 mg/kg de fármaco durante un período de un minuto como una solución de 1 mg/ml en PEG 400 al 60% (polietilenglicol, "Union Carbide Co. , Institute, W. Virginia") en agua. A los perros en el grupo de aerosol, se les administró la misma dosis de fármaco mediante aspersiones de la formulación de prueba suministrada dentro de la traquea. Se recolectaron muestras de sangre a intervalos de tiempo específicos y se analizaron para la concentración de fármaco utilizando la cromatografía líquida de alto rendimiento. Los resultados de esos estudios, mostrados en el Cuadro 3 a continuación, demuestran que los fármacos son administrados de manera efectiva utilizando las formulaciones I DM de la presente invención. En particular, la biodisponibilidad del fármaco dispersado en gas durante un período de 24 horas fue 42% que la misma cantidad suministrada en forma intravenosa, en base a los cálculos del área-bajo-la curva (ABC). La biodisponibilidad total fue incluso mejor: Cuando se corrigió para la pérdida no-absorbente del fármaco (como por ejemplo la debida a la pérdida en el dispositivo de dosificación, el impacto inercial de la aspersión en la traquea y la expulsión con el aire exhalado), la biodisponibilidad excedió 80% de aquella obtenida utilizando la administración intravenosa. Cuadro 3 Comparación de Suministro I ntravenoso e ID M del Inhibidor de 5- LO I ntravenoso Aerosol Cmax (µg/ml) 0.73±0.07 0.19±0.08 Tmax(horas) 1 0.67±7.06 AUCo-24 (µg hora/ml) 5.89±0.73 2.53±1 .03 Se llevaron a cabo estudios similares utilizando formulaciones IDM de la invención que contienen acetato de leuprolida en lugar del inhibidor de 5-LO. Los resultados obtenidos fueron virtuaimente idénticos a los anteriores, en que se encontró que la biodisponibilidad es de aproximadamente 42% y más de 80% (con y sin corrección para la pérdida no-absorbente, respectivamente) de aquella obtenida utilizando la administración intravenosa. Se comprende que la descripción detallada anterior y los ejemplos acompañantes son solamente ilustrativos y no se consideran como limitaciones del alcance de la invención, el cual está definido solamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relacionados con los substituyentes, medios de preparación y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica de suministro de aerosol que comprende un medicamento, un propelente sin clorofluorocarbono y tocoferol .
2. 2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el propelente es un alcano halogenado.
3. 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el propelente se selecciona a partir del grupo que consta de H FC- 134a y HFC-227ea.
4. 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el tocoferol está presente en una forma seleccionada a partir del grupo que consta de d-alfa tocoferol, d/-aifa tocoferol, acetato de d-alfa tocoferol, acetato de d/-alfa tocoferol, succinato de ácido d-alfa tocoferílico y succinato de ácido d/-alfa tocoferílico.
5. 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el tocoferol está presente en una concentración de entre 0.00001 % y 10% en peso.
6. 6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el tocoferol está presente en una concentración de entre 0.001 % y 5% en peso.
7. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el medicamento se selecciona a partir del grupo que consta de análogos LHRH , inhibidores de 5-lipoxigenasa, inmunosupresores y broncodilatadores.
8. 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el medicamento se selecciona a partir del grupo que consta de acetato de leuprolida, el Ac-D-2-Nal-D-4CIPhe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(N-lsp)_Pro-D-Ala-N H2; el N-[3-[5-(4-fluorofenilmetil)-2-tienil]-1 -metil-2-propinil]-N-hidroxiurea; ciclosporina; e isoproterenol.
9. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el propelente es HFC-134a.
10. 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el tocoferol está presente en una concentración de entre 0.001 % y 5% en peso. 1 1 . Un método de preparción de una solución estable de partículas de un medicamento en un propelente de aerosol sin cloroflurocarbono de fase líquida, que comprende la adición a la suspensión de tocoferol en una cantidad suficiente para evitar la agregación de las partículas. 12. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde el propelente se selecciona a partir del grupo que consta de H FC-134a y H FC-227ea. 13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde el tocoferol está presente en una forma seleccionada a partir del grupo que consta de d-alfa tocoferol , d/-alfa tocoferol, acetato de d-alfa tocoferol, acetato de d/-alfa tocoferol, succinato de ácido d-alfa tocoferílico y succinato de ácido d/-alfa tocoferílico. 14. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13, en donde el medicamento se selecciona a partir del grupo que consta de acetato de leuprolida, el Ac-D-2-Nal-D-4CIPhe-D-3-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(N-lsp)_Pro-D-Ala-N H2; el N-[3-[5-(4-fluorofenilmetil)-2-tienil]-1 -metil-2-propinil]-N-hidroxiurea; ciclosporina; e isoproterenol .