MX2015004973A - Formulaciones de compuestos derivados de pirimidindiona. - Google Patents
Formulaciones de compuestos derivados de pirimidindiona.Info
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Abstract
La presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas de compuestos derivados de pirimidindiona y métodos para preparar y usos de los mismos. La descripción también se refiere a métodos para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos derivados de pirimidindiona en las composiciones farmacéuticas administradas a un sujeto y métodos para reducir la cantidad del compuesto derivado de pirimidindiona en una composición farmacéutica mientras que se logra la misma biodisponibilidad en un sujeto.
Description
FORMULACIONES DE COMPUESTOS DERIVADOS DE PIRIMIDINDIONA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta descripción se dirige a composiciones farmacéuticas y métodos de uso de tales composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los derivados de pirimidindiona son fármacos de tipo BCS II que poseen baja solubilidad y alta permeabilidad. Uno de los problemas comunes de los fármacos deficientemente solubles en agua es que proporcionan baja biodisponibilidad y/o mayor variabilidad en la biodisponibilidad que resultan de solubilidad en agua deficiente y baja disolución.
La formación de una forma de sal soluble para un compuesto insoluble es frecuentemente un medio para incrementar la solubilidad del fármaco en un medio acuoso, y por consiguiente mejorar la velocidad de solución y mejorar finalmente la biodisponibilidad. En algunos casos, sin embargo, tal sal soluble también puede tener alta biovariabilidad o en el peor de los casos, la biodisponibilidad del fármaco no se mejora en lo absoluto. Sin embargo, las formas de sal del derivado de pirimidindiona son propensas a convertirse de nuevo a una forma de ácido libre, especialmente en el medio ambiente ácido del estómago,
formando un precipitado que no se puede absorber fácilmente. En la exposición a un medio acuoso, la sal se somete a un proceso de disolución que incluye la disolución de la partícula sólida seguida por la difusión del fármaco disuelto. Esta último se controla frecuentemente por un medio ambiente de capa de difusión. Dentro de la capa de difusión, la sal se podría disasociar a una forma no ionizada que puede lograr la supersaturación y después precipitarse ya sea en la superficie exterior de la partícula de sal o en el medio a granel, previniendo la disolución adicional de la sal, y por lo tanto dando por resultado baja biodisponibilidad con alta variabilidad por los procedimientos para reducir el tamaño de partícula del ingrediente farmacéutico activo (API) y/o modular el medio ambiente de capa de difusión para mejorar la velocidad de disolución del fármaco y finalmente la biodisponibilidad in vivo.
Las téenicas de formulación utilizadas para prevenir la conversión del ácido libre del agente activo y para mejorar su liberación de la forma de dosificación altera frecuentemente otras propiedades críticas al proceso de fabricación de comprimidos tal como capacidad de flujo y compactación . Las propiedades tales como capacidad de flujo del material de formulación impactarán tales cosas como el control del peso del comprimido, la uniformidad
del contenido de la unidad de dosificación y la facilidad con la cual la formulación es capaz de ser alimentada en un troquel para compresión. La compactación es otra propiedad critica necesaria para producir comprimidos con resistencia a la tensión adecuada y dureza. Además, es frecuentemente deseable incrementar la cantidad de agente activo en la forma de dosificación para lograr la eficacia adecuada en humanos sin incrementar el tamaño y carga de la pastilla.
Existen retos para desarrollar formas de dosificación oralmente biodisponibles que contiene compuestos de pirimidindiona debido a su solubilidad acuosa intrínseca extremadamente baja. Aunque la sal de potasio o sodio de ciertos compuestos de pirimidindiona poseen una rápida disolución para formar un estado supersaturado en el medio acuoso, la formación de la forma de ácido libre insoluble en el medio ambiente del GI fisiológico con pH < 8 (basado en su pKal > 8.3) en la disolución es inevitable. Por lo tanto, la rápida conversión de la sal en la forma de ácido libre con esencialmente disolución extremadamente baja da por resultado usualmente baja biodisponibilidad oral. Por lo tanto, existe una necesidad por formulaciones mejoradas para fármacos eficientemente solubles en agua, e identificar excipientes funcionales apropiados y
desarrollar un producto de fármaco sumamente biodisponible de compuestos de pirimidindiona continúa siendo una tarea difícil .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La descripción se dirige a composiciones farmacéuticas de compuestos derivados de pirimidindiona, métodos para utilizar tales composiciones y métodos para mejorar la biodisponibilidad de tales compuestos. En particular, las composiciones farmacéuticas descritas comprenden un compuesto derivado de pirimidindiona, o una sal o hidrato o solvato del mismo, o tautómero o combinación del mismo y al menos un agente potenciador de biodisponibilidad.
En las modalidades, el compuesto es A7—(6-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l(2 H) -il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida (Compuesto A).
En las modalidades, la sal del Compuesto A es una sal de sodio.
En las modalidades, las sal de sodio del Compuesto A es una sal monosódica cristalina de patrón B.
En las modalidades, la sal monosódica de patrón B es un monohidrato.
En las modalidades, el agente potenciador de biodisponibilidad es una polivinilpirrolidona.
En las modalidades, el agente potenciador de biodisponibilidad está presente en la composición farmacéutica en la cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica.
En las modalidades, el agente potenciador de biodisponibilidad está presente en una composición farmacéutica en la cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica.
En las modalidades, la composición farmacéutica comprende además al menos uno de los excipientes seleccionados del grupo que consiste de desintegrante, rellenador, lubricante y deslizante.
En las modalidades, el desintegrante es croscarmelosa sódica.
En las modalidades, el rellenador es lactosa o celulosa mierocristalina.
En las modalidades, el lubricante es estearato de magnesio.
En las modalidades, el deslizante es dióxido de silicio coloidal.
En las modalidades, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral.
En las modalidades, la forma de dosificación oral es un comprimido.
En las modalidades, el comprimido tiene una resistencia a la tención igual a o mayor que 2 Mpa.
La descripción también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos derivados de pirimidindiona y sales o hidratos o solvatos de los mismos y polivinilpirrolidona en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica.
En las modalidades, el compuesto es N- (6-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l(2 H) -il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida (Compuesto A).
En las modalidades, la sal del Compuesto A es una sal de sodio.
La descripción se dirige además a la composición farmacéutica que comprende una sal monosódica de patrón B de monohidrato de h7-(6-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2 H) -il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida, y polivinilpirrolidona en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica.
La descripción se dirige todavía aún a métodos para mejorar la biodisponibilidad de un compuesto derivado de pirimidindiona en un sujeto que comprende preparar una composición farmacéutica que comprende al menos un agente potenciador de biodisponibilidad y el compuesto derivado de
pirimidindiona, y administrar la composición farmacéutica a un sujeto.
En una modalidad, el compuesto derivado de pirimidindiona es h7-(6-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2 H) -il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida (Compuesto A), o sal o hidrato o solvato del mismo.
En las modalidades, la biodisponibilidad del compuesto derivado de pirimidindiona en el sujeto se mejora a al menos 30%.
Además, la descripción se dirige a un método para reducir la cantidad de un compuesto derivado de pirimidindiona en una composición farmacéutica necesaria para lograr en un sujeto sustancialmente la misma biodisponibilidad del compuesto derivado de pirimidindiona en el sujeto que comprende preparar una composición farmacéutica que comprende al menos un agente potenciador de biodisponibilidad y el compuesto derivado de pirimidindiona, y administrar la composición farmacéutica al sujeto.
En una modalidad, el compuesto derivado de pirimidindiona es N- (6-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2 H) -il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)etanosul fonamida (Compuesto A), o una sal o hidrato o solvato, y administrar la composición farmacéutica al sujeto.
En las modalidades, la cantidad de compuesto derivado de pirimidindiona en la composición farmacéutica se reduce al menos 30%.
La descripción también se dirige a métodos para preparar un producto farmacéutico que comprende un compuesto derivado de pirimidindiona, el método que comprende combinar el compuesto con al menos un agente potenciador de biodisponibilidad en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica.
La descripción se dirige además a métodos para mejorar la capacidad de formación de comprimidos de una composición farmacéutica que comprende un compuesto derivado de pirimidindiona. Los métodos comprenden combinar el compuesto con al menos un agente potenciador de biodisponibilidad en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica.
La descripción también se dirige en parte, a métodos para mejorar la biodisponibilidad mientras que mantienen buena capacidad de flujo y compactación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto derivado de pirimidindiona.
En las modalidades, la composición farmacéutica comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero estabilizante
farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables; en donde la composición farmacéutica comprende el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la composición farmacéutica.
En las modalidades, la composición farmacéutica comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre; y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables; en donde la composición farmacéutica comprende el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la composición farmacéutica.
En las modalidades, la composición farmacéutica comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables; en donde el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhiben la precipitación del Compuesto A, o
una sal del mismo.
En las modalidades, la composición farmacéutica comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables; en donde el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhiben la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo y en donde la inhibición de la precipitación del Compuesto A, o sal del mismo se determina por el proceso que comprende:
(i) preparar una solución de prueba que comprende el Compuesto A, o una sal del mismo, y el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes;
(ii) preparar una solución de control, la solución de control que es sustancialmente idéntica a la solución de prueba excepto que la solución de control no contiene el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes;
(iii) mantener la mezcla de prueba y la solución de control bajo las mismas condiciones para un período de prueba; y
(iv) determinar el final del período de prueba al grado al cual la precipitación del Compuesto A, o una sal del
mismo, se inhibe en la solución de prueba relativa con la solución de control.
En las modalidades, la composición farmacéutica comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la composición farmacéutica; en donde el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, se selecciona del grupo que consiste de copovidona, polivinilpirrolidona, hidroximetilpropilcelulosa, SOLUPLUSMR, y combinaciones de las mismas; en donde la hidroximetilpropilcelulosa tiene una viscosidad menor que aproximadamente 100 centipoise en una solución al 2% de una temperatura de aproximadamente 20°C.
En las modalidades, la composición farmacéutica comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre; y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la composición farmacéutica; en donde el polímero estabilizante, o combinación de polímeros
estabilizantes, se seleccionan del grupo que consiste de copovidona, polivinilpirrolidona, hidroximetilpropilcelulosa, SOLUPLUSMR, y combinaciones de las mismas; en donde la hidroximetilpropilcelulosa tiene una viscosidad menor que aproximadamente 100 centipoise en una solución al 2% en una temperatura de aproximadamente 20°C.
En las modalidades, la composición farmacéutica comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la composición farmacéutica; en donde el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, comprende copovidona.
En las modalidades, la composición farmacéutica comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre; y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la composición farmacéutica; en donde el polímero estabilizante, o combinación de polímeros
estabilizantes, comprende copovidona.
En las modalidades, la composición farmacéutica es un comprimido que comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables; en donde la composición farmacéutica comprende el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la composición farmacéutica y en donde el comprimido cuando se administra como una sola dosis a una población de sujetos humanos proporciona un valor AUC24 promedio que es al menos aproximadamente 4500 ng -hr/mL para la población de sujetos humanos.
En las modalidades, la composición farmacéutica es un comprimido que comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables; en donde la composición farmacéutica comprende el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la composición farmacéutica y en donde el comprimido cuando se administra como una sola dosis a la población de sujetos
humanos proporciona un valor Cmax promedio que es menor que aproximadamente 1200 ng/mL para la población de sujetos humanos.
En las modalidades, la descripción se dirige a métodos para tratar hepatitis C en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica de la presente descripción.
En las modalidades, la descripción se dirige a métodos para tratar hepatitis C en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica de la presente descripción con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1 Diagrama de flujo de proceso de formulación de comprimidos de compactación por rodillo.
Figura 2 Disolución de los comprimidos de compactación por rodillo seleccionados.
Figura 3 Perfiles farmacocinéticos de las Formulaciones A, B, C y D.
Figura 4 Correlación de las AUC in vitro e in vivo de las Formulaciones A, B, C y D.
Figura 5 Perfiles de disolución in vitro de la
Formulación de Referencia C-l y las Formulaciones 3, 5, 6 y
7.
Figura 6 Perfiles farmacocinéticos de las Formulaciones R-l, T-l, y T-2.
Figura 7 Perfiles farmacocinéticos de las Formulaciones
R-l y T-3.
Figura 8 Perfiles farmacocinéticos de la Formulación R-1 y el Metabolito MI de Compuesto A de la Formulación T-3.
Figura 9 Diagrama esquemático de un sistema de prueba de disolución de pH de dilución empleado en el Ejemplo 5.
Figura 10 Perfiles de dilución de pH dilución in vitro de las Formulaciones R-l y T-3.
Figura 11 Perfiles de dilución bifásicos de las Formulaciones T-3, T-4, y T-5.
Figura 12 Perfiles farmacocinéticos de las Formulaciones
T-3, T-4,-y T-5.
Figura 13-A Perfiles de concentración-tiempo para el
Compuesto A en solución amortiguadora sin polímero estabilizante (control).
Figura 13-B Perfiles de concentración-tiempo para el
Compuesto A en 0.001%, 0.01%, y 0.1% de Kollidon
VA64/solución amortiguadora.
Figura 13-C Perfiles de concentración-tiempo para el
Compuesto A en 0.001%, 0.01%, y 0.1% de HPMC E5/solución
amortiguadora.
Figura 13-D Perfiles de concentración-tiempo para el Compuesto A en 0.001%, 0.01%, y 0.1% de HPMC K3/solución amortiguadora.
Figura 13-E Perfiles de concentración-tiempo para el Compuesto A en 0.001%, 0.01%, y 0.1% de PVP K30/solución amortiguadora.
Figura 13-F Perfiles de concentración-tiempo para el Compuesto A en 0.001%, 0.01%, y 0.1% de Vitamina E
TPGS/solución amortiguadora.
Figura 14 Fabricación del diagrama de flujo del proceso de flujo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La descripción se dirige a composiciones farmacéuticas de compuestos derivados de pirimidindiona, métodos para utilizar tales composiciones y métodos para mejorar la biodisponibilidad de tales compuestos. En particular, las composiciones farmacéuticas descritas comprenden un compuesto derivado de pirimidindiona, o una sal o hidrato o solvato del mismo, o tautómero o combinación del mismo, y al menos un agente potenciador de biodisponibilidad.
Los compuestos derivados de pirimidindiona pueden incluir compuestos descritos en la Publicación Internacional
No. WO 2009/039127 y la Publicación Internacional No. WO 2009/039134, la totalidad de las cuales se incorporan en la presente a manera de referencia, y al menos un agente potenciador de biodisponibilidad.
Los compuestos derivados de pirimidindiona descritos en la Publicación Internacional No. WO 2009/039127 incluyen compuestos representados por la fórmula general I que comprende una porción que tiene al menos uno de los átomos de nitrógeno del anillo de uracilo unido a una porción de fenilo.
Las porciones de pírimidindiona y fenilo se pueden sustituir adicionalmente por R1, R2, R3, R4, R5 y R6 como se describe en WO 2009/039127.
En las modalidades, el tamaño de partícula del compuesto derivado de pirimidindiona se puede dimensionar utilizando cualquier método adecuado a un tamaño de partícula D50 de aproximadamente 10 ym a aproximadamente 80 ym o den aproximadamente 30 y a aproximadamente 50 ym. En las modalidades, el tamaño de partícula D50 del agente activo
derivado de fenil uracilo es de aproximadamente 20 ym. En las modalidades, el tamaño de partícula D50 del agente activo derivado de fenil uracilo es de aproximadamente 30 ym. En las modalidades, el tamaño de partícula D50 del agente activo derivado de fenil uracilo es de aproximadamente 40 ym. En las modalidades, el tamaño de partícula D50 del agente activo del derivado de fenil uracilo es de aproximadamente 50 ym.
Las composiciones farmacéuticas y las formulaciones de los compuestos derivados de pirimidindiona incluyen al menos un agente potenciador de biodisponibilidad. Sin que se desee ser limitado por ninguna teoría particular, la inclusión de agentes potenciadores de biodisponibilidad en las formulaciones de los compuestos derivados de pirimidindiona pueden sostener el estado supersaturado de los compuestos derivados de pirimidindiona al optimizar la velocidad de disolución y al retardar la precipitación de la forma de ácido libre. En una modalidad, el agente potenciador de biodisponibilidad comprende un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables.
Como se refiere en la presente, un "agente potenciador de biodisponibilidad" es un agente que incrementa la biodisponibilidad de una formulación de compuesto derivado de pirimidindiona relativo con la biodisponibilidad de la misma
composición farmacéutica sin el agente potenciador de biodisponibilidad. En las modalidades, el agente potenciador de biodisponibilidad permite la biodisponibilidad de una formulación del compuesto derivado de pirimidindiona para incrementar al menos 10% de la biodisponibilidad de la misma composición farmacéutica sin el agente potenciador de biodisponibilidad. En las modalidades, el agente potenciador de biodisponibilidad permite que la biodisponibilidad de una formulación de compuesto derivado de pirimidindiona se incremente al menos 20%. En las modalidades, el agente potenciador de biodisponibilidad permite la biodisponibilidad de una formulación de compuesto derivado de pirimidindiona al incrementarse al menos 30%. La biodisponibilidad se puede medir por cualquier parámetro adecuado incluyendo parámetros farmacocinéticos, tales como AUC y Cmax, y parámetros farmacodinámicos. La biodisponibilidad mejorada de una composición farmacéutica también se puede medir por que tanto menos se requiere de carga de fármaco para lograr la misma biodisponibilidad en una composición farmacéutica con una carga de fármaco más alta y sin el agente potenciador de biodisponibilidad.
Los agentes potenciadores de biodisponibilidad pueden incluir polímeros de peso molecular bajos solubles en agua. Los agentes potenciadores de biodisponibilidad pueden incluir
por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC) tal como Methocel E5; polivinilpirrolidona (PVP) tal como PVP K30; copovidona (copolimeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo) tal como KollidonMR VA64 fine, KollidonMR CL-M; celulosa de polivinilpirrolidonhidroxipropilo; hidroxipropilmetilcelulosa tal como HPMC-E5, HPMC-AS (succinato de acetato), HPMC-P55, almidón, HPMC-AS, Lutrol F127, óxido de polietileno, polímeros de ácido acrílico tal como Eudragit, y cualquier otro agente potenciador de biodisponibilidad adecuado y combinaciones de las mismas. En una modalidad, el agente potenciador de biodisponibilidad es un polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes (por ejemplo, copovidona, polivinilpirrolidona, hidroximetilpropilcelulosa que tiene una viscosidad menor que aproximadamente 100 centipoise en su solución al 2%, SOLUPLUSMR, y combinaciones de los mismas).
En las modalidades, el agente potenciador de biodisponibilidad está presente en la composición farmacéutica en la cantidad de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 50 por ciento en peso del peso de la composición farmacéutica (p/p) o de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 40 por ciento (p/p) o de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento (p/p) o de aproximadamente 15 por ciento a aproximadamente 25
por ciento (p/p). En las modalidades, la composición farmacéutica incluye al menos un agente potenciador de biodisponibilidad en la cantidad de aproximadamente 5 por ciento (p/p). En las modalidades, la composición farmacéutica incluye al menos un agente potenciador de biodisponibilidad en la cantidad de aproximadamente 15 por ciento (p/p). En las modalidades, la composición farmacéutica incluye al menos un agente potenciador de biodisponibilidad en la cantidad de aproximadamente 20 por ciento p/p. En las modalidades, la composición farmacéutica incluye al menos un agente potenciador de biodisponibilidad en la cantidad de aproximadamente 25 por ciento p/p.
Las composiciones farmacéuticas del derivado de pirimidindiona pueden comprender otros excipientes tales como los excipientes que funcionan como rellenadores, desintegrantes, deslizantes y lubricantes.
En las modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas comprenden al menos un excipiente que funciona como un rellenador. Los rellenadores pueden incluir hidrógeno fosfato de calcio, celulosa microcristalina (AvicelMR), almidón de papa o maíz natural o pre-gelatinizado, o cualquier otro agente de volumen adecuado. Los ejemplos de rellenadores adecuados incluyen celulosa microcristalina, tales como Avicel PH 101, Avicel PH102, Avicel PH 200, Avicel
PH 105, Avicel DG, Ceolus KG 802, Ceolus KG 1000, SMCC50 y
Vivapur 200; monohidrato de lactosa, tal como Lactose FastFlo; celulosa microcristalina co-procesada con otros excipientes, tal como celulosa microcristalina co-procesada con monohidrato de lactosa (MicroceLac 100) y celulosa microcristalina co-procesada con dióxido de silicio coloidal (SMCC50, Prosolv 50 y Prosolv HD 90); mezclas de derivados de isomaltulosa tal como galenlQ; y otros rellenadores adecuados y combinaciones de los mismos.
En las modalidades, el uno o más rellenadores están presentes en la composición farmacéutica en la cantidad de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 60 por ciento en peso del peso de la composición farmacéutica (p/p), o de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 50 por ciento p/p, o de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 40 por ciento p/p.
En las modalidades, el rellenador se incluye en una porción intragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, no se incluye el rellenador en la porción intragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 17 por ciento de rellenador se incluyen en la porción intragranular de la composición farmacéutica.
En las modalidades, el rellenador se incluye en una
porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 45 por ciento de rellenador se incluyen en la porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 12 por ciento de rellenador se incluyen en la porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 16 por ciento de rellenador se incluyen en la porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 22 por ciento de rellenador se incluyen en la porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 36 por ciento de rellenador se incluyen en la porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 42 por ciento de rellenador se incluyen en la porción extragranular de la composición farmacéutica.
En las modalidades, el rellenador se incluye en tanto una porción intragranular y como una porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 5 por ciento de rellenador se incluyen en la porción intragranular de la composición farmacéutica y aproximadamente 10 por ciento de rellenador se incluyen en la porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 12 por ciento de rellenador se
incluyen en la porción intragranular de la composición farmacéutica y aproximadamente 25 por ciento de rellenador se incluyen en la porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 15 por ciento de rellenador se incluyen en la porción intragranular de la composición farmacéutica y aproximadamente 30 por ciento de rellenador se incluyen en la porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 17 por ciento de rellenador se incluyen en la porción intragranular de la composición farmacéutica y aproximadamente 35 por ciento de rellenador se incluyen en la porción extragranular de la composición farmacéutica.
En las modalidades, la composición farmacéutica incluye un primer rellenador en la cantidad de aproximadamente 30 por ciento p/p y un segundo rellenador en la cantidad de aproximadamente 7 por ciento p/p. En las modalidades, la composición farmacéutica incluye un primer rellenador en la cantidad de aproximadamente 25 por ciento p/p y un segundo rellenador en la cantidad de aproximadamente 7 por ciento p/p. En las modalidades, la composición farmacéutica incluye un primer rellenador en la cantidad de aproximadamente 20 por ciento p/p y un segundo rellenador en la cantidad de aproximadamente 7 por ciento p/p. En las modalidades, el primer rellenador es Avicel PH 105 y el segundo rellenador es
monohidrato de lactosa. En las modalidades, la composición farmacéutica incluye un primer rellenador en la cantidad de aproximadamente 15 por ciento p/p, un segundo rellenador en la cantidad de aproximadamente 15 por ciento p/p, y un tercer rellenador en la cantidad de aproximadamente 7 por ciento p/p. En las modalidades, el primer rellenadores Avicel PH 101, el segundo rellenador es Avicel PH 102, y el tercer rellenador es monohidrato de lactosa.
Los desintegrantes se pueden incluir en las formulaciones descritas para remover la separación de los gránulos dentro del filtro de la compactación entre si y para mantener la separación de los gránulos liberados entre si. Los desintegrantes pueden incluir cualquier desintegrante adecuado tal como, por ejemplo, polímeros reticulados tales como polivinilpirrolidona reticulada y carboximetilcelulosa de sodio reticulada o croscarmelosa sódica. En las modalidades, el desintegrante es croscarmelosa sódica.
La composición farmacéutica puede incluir cualquier cantidad adecuada de uno o más desintegrantes incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 10 por ciento p/p o de aproximadamente 3 por ciento a aproximadamente 7 por ciento p/p de la composición farmacéutica. En las modalidades, la composición farmacéutica incluye aproximadamente 5 por ciento de croscarmelosa sódica.
La composición farmacéutica puede incluir cualquier cantidad adecuada del desintegrante incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 20 por ciento p/p o de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 15 por ciento del producto farmacéutico.
En las modalidades, el desintegrante se incluye en una porción intragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 5 por ciento de desintegrante se incluye en la porción intragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 3 por ciento de desintegrante se incluyen en la porción intragranular de la composición farmacéutica.
En las modalidades, el desintegrante se incluye en una porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 15 por ciento de desintegrante se incluye en la porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 5 por ciento de desintegrante se incluye en la porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, aproximadamente 10 por ciento de rellenador se incluyen en la porción extragranular de la composición farmacéutica.
Los deslizantes pueden incluir, por ejemplo, dióxido de
silicio coloidal, incluyendo sílice altamente dispersada (AerosilMR) o cualquier otro deslizante adecuado tal como grasas animales o vegetales o ceras en cualquiera de las cantidades adecuadas incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 2 por ciento p/p del producto farmacéutico, o de aproximadamente 0.3 por ciento a 1.2 por ciento de deslizante, o de aproximadamente 0.5 por ciento a 1 por ciento de deslizante. En las modalidades, la composición farmacéutica incluye aproximadamente 0.6 por ciento p/p de dióxido de silicio coloidal.
Los lubricantes se pueden utilizar en los gránulos de compactación en la composición farmacéutica. Los lubricantes puede incluir, por ejemplo, polietilenglicol (por ejemplo, que tienen un peso molecular de aproximadamente 1000 a aproximadamente 6000), estearatos de magnesio y calcio, estearil fumarato de sodio, talco, o cualquier otro lubricante adecuado en cualquiera de las cantidades adecuadas incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 10 por ciento p/p, o de aproximadamente 0.3 por ciento a aproximadamente 8 por ciento p/p de la composición farmacéutica, o de aproximadamente 0.5 por ciento a aproximadamente 2 por ciento p/p. En las modalidades, el lubricante estearato de magnesio. En las modalidades, la
composición farmacéutica incluye aproximadamente 1.65 por ciento p/p de estearato de magnesio.
En las modalidades, el lubricante se incluye en una porción intragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, el lubricante se incluye en una porción extragranular de la composición farmacéutica. En las modalidades, los excipientes extragranulares incluyen aproximadamente 0.5 por ciento de lubricante.
Por ejemplo, como se expone en la Tabla 1, las composiciones farmacéuticas descritas pueden incluir uno o más rellenadores, desintegrantes, deslizantes y lubricantes en combinación con el agente activo y el agente potenciador de biodisponibilidad.
TABLA 1
La composición farmacéutica también puede incluir formulaciones de derivados de pirimidindiona que comprenden al menos un excipiente que funciona como un tensoactivo, al menos un excipiente que funciona como un agente alcalinizante, al menos un excipiente que funciona como un regulador de flujo o combinaciones de los mismos.
El tensoactivo se puede incluir en la formulación para incrementar la concentración del fármaco en la capa de difusión o incrementar la humectabilidad del fármaco/formulación. En las modalidades, el tensoactivo puede incluir, por ejemplo, succinato de d-alfa-tocoferil-polietilenglicol de vitamina E (Vit E TPGS), dodecilsulfato de sodio (SDS), polisorbato, poloxámero y otros tensoactivo adecuados. La composición farmacéutica puede incluir cualquier cantidad adecuada de tensoactivo incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 10 por ciento p/p o de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 6 por ciento p/p del producto farmacéutico. En las modalidades, la cantidad de tensoactivo en el producto farmacéutico es de aproximadamente 5 por ciento p/p del producto farmacéutico. En las modalidades, el tensoactivo se incluye en una porción intragranular de la composición farmacéutica.
En las modalidades, la composición farmacéutica del
derivado de pirimidindiona comprende al menos un excipiente que funciona como un agente alcalinizante o agente amortiguador base. Los agentes alcalinizantes o modificadores de pH se pueden utilizar para mantener el pH más alto en la capa de difusión para contribuir a la inhibición de la conversión de ácido libre. Los agentes con un valor pKa mayor que el pKa del fármaco se pueden utilizar como agentes alcalinizantes. Los agentes alcalinizantes se pueden incluir, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, Meglumina o cualquier otro agente alcalinizante adecuado. La composición farmacéutica puede incluir cualquier cantidad adecuada de agente alcalinizante incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 8 por ciento p/p o de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 5 por ciento del producto farmacéutico. En las modalidades, la cantidad de agente alcalinizante en el producto farmacéutico es de aproximadamente 5 por ciento p/p del producto farmacéutico. En las modalidades, el agente alcalinizante se incluye en una porción intragranular de la composición farmacéutica.
Los reguladores de flujo adecuados se seleccionan de sílice altamente dispersada (AerosilMR), y grasas o ceras animales o vegetales.
Alternativamente o además, se pueden utilizar varios
otros aditivos tales como, por ejemplo, tintes, tales como tintes azo, pigmentos orgánicos o inorgánicos, tales como óxido de aluminio o dióxido de titanio, o tintes de origen natural; estabilizantes tales como anti-oxidantes, estabilizantes de luz, depuradores radicales, o estabilizantes contra ataque microbiano.
Las composiciones farmacéuticas descritas se pueden preparar por cualquier método adecuado. Los métodos tales como compresión directa, compactación por rodillo o granulación seca y granulación húmeda se pueden utilizar para mezclar el derivado de pirimidindiona con el agente potenciador de biodisponibilidad y cualquiera de otros excipientes de la composición farmacéutica.
En las modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas se preparan utilizando un proceso de compactación por rodillo. El proceso de compactación por rodillo puede incluir cualquiera de las etapas adecuadas. Como se ilustra en la Figura 1, la compactación por rodillo puede incluir las etapas tales como mezclar el agente activo con uno o más excipientes intragranulares dimensionados para mezcla, alimentar la mezcla en un compactador de rodillo para densificar el polvo suelto en listones; moler los listones resultantes en gránulos; mezclar opcionalmente los gránulos con excipientes extragranulares tales como lubricantes y
comprimir los gránulos en comprimidos o encapsular los gránulos en cápsulas.
En las modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas se prepararan utilizando un proceso de granulación en húmedo al comprimir la mezcla final en comprimidos o al encapsular los gránulos en cápsulas.
Los comprimidos descritos se pueden recubrir con cualquier recubrimiento adecuado tal como un recubrimiento de película. Se puede utilizar un recubrimiento de película para, por ejemplo, contribuir a la facilidad con lo cual el comprimido se puede deglutir. Un recubrimiento de película también se puede emplear para mejorar el sabor y proporcionar una apariencia elegante. Si se desea, el recubrimiento de película puede ser un recubrimiento entérico, el recubrimiento de película puede comprender un material formador de película polimérico tal como hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, acrilato o copolímeros de metacrilato, y copolímeros de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol tales como Opadry y Kollicoat IR. Además de un polímero formador de película, el recubrimiento de película puede comprender además un plastificante, por ejemplo polietilenglicol, un tensoactivo, por ejemplo un tipo TweenMR, y opcionalmente un pigmento, por ejemplo dióxido de titanio u óxido de hierro. El
recubrimiento de película también puede comprender talco como un anti-adhesivo. El recubrimiento de película puede representar menos de aproximadamente 5% en peso de la forma de dosificación. A fin de facilitar la ingesta de tal forma de dosificación por un mamífero, la forma de dosificación se puede conformar en una forma apropiada tal como una forma redonda o alargada.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos o sales se combinan ordinariamente con uno o más excipientes. Si se administra por vía oral, los compuestos o sales se pueden mezclar con, por ejemplo, lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ásteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquilcelulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, oxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y después se forman en comprimidos o se encapsulan para administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada, como se puede proporcionar en, por ejemplo, una dispersión del compuesto o sal en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de las
cápsulas, comprimidos, y pastillas, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores, tales como citrato de sodio, o carbonato de magnesio o calcio o bicarbonato. Los comprimidos y pastillas se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos estéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones farmacéuticamente aceptables (incluyendo tanto emulsiones de aceite en agua como agua en aceite), soluciones (incluyendo tanto soluciones acuosas como no acuosas), suspensiones (incluyendo tanto suspensiones acuosas como no acuosas), jarabes, y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la téenica (por ejemplo, agua). Tales composiciones también pueden comprender, por ejemplo, agentes humectantes, emulsificantes, de suspensión, saborizantes ( por ejemplo, edulcorantes), y/o de perfume.
La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraexternales e infusión. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles) se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión adecuados, humectantes y/o agentes de suspensión.
Los vehículos y solventes aceptables incluyen, por ejemplo, agua, 1,3-butanodiol, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica, aceites fijos blandos ( por ejemplo, mono-o di-glicéridos sintéticos), ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), dimetil-acetamida, tensoactivos (por ejemplo, detergentes iónicos o no iónicos) y/o polietilenglicoles.
Las formulaciones para la administración parenteral pueden, por ejemplo, ser preparadas de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los excipiente mencionados para el uso en las formulaciones para administración oral. Un compuesto o sal de la invención se puede disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o varias soluciones amortiguadoras. El pH se puede ajustar, si es necesario, con un ácido adecuado, base o solución amortiguadora.
Los supositorios para la administración rectal se pueden preparar al, por ejemplo, mezclar un compuesto o sal de la invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido en la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, mono-, di-, o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos y/o polietilenglicoles.
La administración tópica incluye el uso de la administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis.
Otros excipientes y modos de administración conocidos en la téenica farmacéutica también se pueden utilizar.
Las composiciones farmacéuticas descritas se pueden utilizar para inhibir la replicación de un virus de ARN. El método comprende disponer el virus a una o más de las composiciones farmacéuticas descritas. En las modalidades, el virus de ARN cuya replicación está siendo inhibida es un virus de ARN de sentido positivo, de hebra individual. En algunas tales modalidades, el virus de ARN cuya replicación está siendo inhibida es un virus de la familia Flaviviridae. En algunas tales modalidades, el virus de ARN cuya replicación está siendo inhibida es virus de hepatitis C (VHC).
Las composiciones farmacéuticas descritas se pueden utilizar para inhibir la polimerasa de ARN del VHC. El método comprende exponer la polimerasa a una o más de las composiciones farmacéuticas descritas.
El término "inhibir" significa reducir el nivel de la replicación del virus de ARN/actividad de la polimerasa del VHC ya sea in vitro o in vivo. Por ejemplo, si una composición farmacéutica descrita reduce el nivel de la
replicación del virus de ARN por al menos aproximadamente 10% comparado con la replicación del virus de ARN antes de que el virus se expuso a la composición, entonces la composición farmacéutica descrita inhibe la replicación del virus de ARN. En las modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas pueden inhibir la replicación de virus de ARN por al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95%.
Las compasiones farmacéuticas descritas se pueden utilizar para tratar una enfermedad que se puede tratar al inhibir la polimerasa de ARN del VHC. De esta manera, las composiciones farmacéuticas descritas también se pueden utilizar para tratar la hepatitis C en un animal en necesidad de tal tratamiento. Estos métodos comprenden administrar al animal una o más de las composiciones farmacéuticas descritas, y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicionales. "Tratar" significa aminorar, suprimir, erradicar, prevenir, reducir el riesgo de, y/o retrasar el inicio de la enfermedad que está siendo tratada. Los solicitantes proponen específicamente que el término "tratar" abarca la administración de las composiciones farmacéuticas
descritas a un paciente negativo en VHC que es un candidato para un trasplante de órganos. Los métodos de tratamiento son particularmente adecuados para el uso con humanos, pero se pueden utilizar con otros animales, particularmente mamíferos.
En las modalidades, los métodos comprenden la terapia en combinación, en donde las composiciones farmacéuticas descritas se co-administran con una segunda composición (o aún una tercera, cuarta, etc.), tal como, por ejemplo, una composición que contiene otro agente terapéutico utilizado para tratar hepatitis C (por ejemplo, interferón o combinación de interferón/ribavirina, o un inhibidor de VHC tal como, por ejemplo, un inhibidor de VHC polimerasa o un inhibidor de proteasa del VHC o un inhibidor de NS5a). Las composiciones farmacéuticas descritas también se pueden coadministrar con los agentes terapéuticos diferentes a los agentes terapéuticos utilizados para tratar hepatitis C (por ejemplo, agentes anti-V1H). En estas modalidades de coadministración, las composiciones farmacéuticas descritas y la segunda, etc., composición(es) se pueden administrar en una manera sustancialmente simultánea (por ejemplo, o dentro de aproximadamente 5 minutos de cada uno), en una manera secuencial o ambas. Se contempla que tales terapias de combinación pueden incluir administrar una composición
múltiples veces entre las administraciones de la otra. El periodo de tiempo entre la administración de cada composición puede variar de algunos segundos (o menos) varias horas o dias, y dependerán de, por ejemplo, las propiedades de cada composición y el ingrediente activo ( por ejemplo, potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media, y perfil cinético), asi como la condición del paciente. Las composiciones farmacéuticas descritas y la segunda, etc., composición también se pueden administrar en una sola formulación.
Modalidades Adicionales (Compuesto ?)
La N- (6-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida (Compuesto A) es un ácido libre que muestra buena permeabilidad pero deficiente solubilidad en el tracto gastrointestinal. La administración de una sal del Compuesto A (tal como sal de sodio) antes que la forma de ácido libre del Compuesto A, sin embargo, no mejora la solubilidad del Compuesto A y la captación en el trato gastrointestinal al grado esperado. Como se ilustra por los estudios reportados en los ejemplos, la incorporación de un polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, en las composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, o una sal del mismo, da por resultado el desempeño in vivo
mejorado relativo con las composiciones farmacéuticas correspondientes que no contienen el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes.
Se hace la hipótesis que en las composiciones farmacéuticas que comprenden una sal del Compuesto A pero que carecen de una cantidad suficiente del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, la sal se convierte rápidamente al ácido libre relativamente insoluble cuando la sal entra en contacto con el medio ambiente ácido del estómago. El ácido libre después se precipita sobre la superficie de la composición farmacéutica sólida sin ser liberado en el medio circundante y/o se precipita fuera del medio circundante. Esta precipitación del ácido libre da por resultado una cantidad más pequeña de la dosis administrada del Compuesto A que se disuelve en el medio y que está disponible para captación y reduce la biodisponibilidad total del Compuesto A. Se hace la hipótesis además de que la incorporación del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, en la composición farmacéutica crea un micromedio ambiente en el tracto gastrointestinal en el cual la sal del Compuesto A se disuelve para proporcionar el ácido libre y el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, después funciona para mantener el ácido libre en un estado
supersaturado en solución antes de que se precipite fuera de la solución. Debido a que la cantidad del ácido libre disuelto se incrementa y se reduce la precipitación del ácido libre, una cantidad más grande de la dosis administrada se absorbe y se incrementa la biodisponibilidad del Compuesto A.
Como resultado, la carga de fármaco en una formulación de dosis unitaria que comprende una sal del Compuesto A y un polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, se puede reducir (por ejemplo, por aproximadamente 20% a 30%) sin una reducción en la biodisponibilidad del Compuesto A relativo con la formulación de la dosis unitaria similar que tiene una carga de fármaco más alta pero que de otra manera carece de una cantidad suficiente del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes. Al facilitar una reducción en la carga del fármaco requerida de la forma de dosificación unitaria, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, facilita de manera eficaz una reducción correspondiente en el tamaño de la forma de dosificación unitaria en donde sea deseable. Los resultados reportados en los ejemplos son consistentes con el mecanismo de acción hipotético.
En una modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la composición farmacéutica comprende una sal del Compuesto A y un polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes. En otro aspecto, la sal del Compuesto A es una sal de metal alcalino. En otro aspecto, la sal del Compuesto A es una sal de sodio. En otro aspecto, la sal de sodio del Compuesto A es una sal monosódica cristalina de patrón B. En otro aspecto, la sal monosódica de patrón B es un monohidrato de sal monosódica de patrón B.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sobre una base de peso equivalente de ácido libre, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la cantidad del Compuesto A, o sal del mismo, es de aproximadamente 225 mg a aproximadamente 275 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre. En otro aspecto, la cantidad de Compuesto A, o sal del mismo, es de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 260 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre. En otro aspecto, la
cantidad de Compuesto A, o sal del mismo, es de aproximadamente 245 mg a aproximadamente 255 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre. En otro aspecto, la cantidad de Compuesto A, o sal del mismo, es de aproximadamente 250 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es decir al menos aproximadamente 20% en peso de la composición farmacéutica sobre una base de peso equivalente de ácido libre, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la cantidad de Compuesto A, o sal del mismo, es al menos aproximadamente 30% en peso de la composición farmacéutica sobre una base de peso equivalente de ácido libre. En otro aspecto, la cantidad de Compuesto A, o sal del mismo, es de aproximadamente 30% a aproximadamente 60% por ciento en peso de la composición farmacéutica sobre una base de peso equivalente de ácido libre. En otro aspecto, la cantidad de Compuesto A, o sal del mismo, es de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% por ciento en peso de la composición farmacéutica sobre una base de peso equivalente de ácido libre. En otro aspecto, la
cantidad de Compuesto A, o sal del mismo, es de aproximadamente 35% a aproximadamente 45% por ciento en peso de la composición farmacéutica sobre una base de peso equivalente de ácido libre. En otro aspecto, la cantidad de Compuesto A, o sal del mismo, es de aproximadamente 40% en peso de la composición farmacéutica sobre una base de peso equivalente de ácido libre.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es de aproximadamente 5% en peso de la composición farmacéutica. En un aspecto, la cantidad del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es al menos aproximadamente 10% en peso de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la cantidad del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es al menos aproximadamente 15% en peso de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la cantidad del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es aproximadamente 15% en peso de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la cantidad del
polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la cantidad del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% en peso de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la cantidad del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la cantidad del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la cantidad del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la cantidad del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica. En otro aspecto, la cantidad del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es de aproximadamente 15% en peso de la composición farmacéutica.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante de sal farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes de sal farmacéuticamente aceptables, en donde la relación en peso del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, al Compuesto A, o la sal del mismo, sobre una base de peso equivalente de ácido libre es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:8. En un aspecto, la relación en peso del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, al Compuesto A, o la sal del mismo, sobre una base de peso equivalente de ácido libre es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:4. En otro aspecto, la relación en peso del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, al Compuesto A, o la sal del mismo, sobre una base de peso equivalente de ácido libre es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:3.5. En otro aspecto, la relación en peso del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, al Compuesto A, o la sal del mismo, sobre una base de peso equivalente de ácido libre es de aproximadamente 1:1.5 a aproximadamente 1:3.5. En otro aspecto, la relación en peso del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, al Compuesto A, o la sal del mismo, sobre una base de peso equivalente de ácido libre es de
aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:3.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden:
Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre; y
un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la composición farmacéutica.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composición farmacéuticas que comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación de Compuesto A, o una sal del mismo. En un aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación de Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 10% relativo a una composición farmacéutica sustancialmente idéntica que no contiene el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes. En
otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del
Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 20%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del
Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 30%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del
Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 40%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del
Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 50%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del
Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 60%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del
Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 70%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del
Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 80%.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero
estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, y en donde la inhibición de la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo se determina por el proceso que comprende:
(i) preparar una solución de prueba que comprende el
Compuesto A, o una sal del mismo, y el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes;
(ii) preparar una solución de control, la solución de control que es sustancialmente idéntica a la solución de prueba excepto que la solución de control no contiene el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes;
(iii) mantener la mezcla de prueba y la solución de control bajo las mismas condiciones para un período de prueba; y
(iv) determinar en el final del periodo de prueba el grado al cual la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, se inhibe en la solución de prueba relativa con la solución de control.
En un aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del
Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 10% relativo con una composición farmacéutica sustancialmente idéntica que no contiene el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 20%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 30%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 40%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 50%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 60%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 70%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al
menos 80%.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, y en donde la inhibición de la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo se determina por el proceso que comprende:
(a) preparar una solución de prueba, en donde la solución de prueba se prepara al agregar (i) aproximadamente 0.05 mL de una solución que comprende el Compuesto A, o una sal del mismo, en sulfóxido de dimetilo en una concentración de aproximadamente 16 mg/mL sobre una base de peso equivalente de ácido libre, a (ii) aproximadamente 10 mL de una solución al 0.1% (polímero en peso/solución amortiguadora en volumen) del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, en una solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6.8 (fosfato 50 mM con resistencia iónica ajustada a 0.155 M con cloruro de sodio) para proporcionar la solución de prueba;
(b) preparar una solución de control, en donde la
solución de control se prepara al agregar (i) aproximadamente 0.05 mL de una solución que comprende el Compuesto A, o una sal del mismo, en sulfóxido de dimetilo en una concentración de aproximadamente 16 mg/mL sobre una base de peso equivalente de ácido libre, a (ii) aproximadamente 10 mL de una solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6.8 (fosfato 50 mM con resistencia iónica ajustada a 0.155 M con cloruro de sodio) para proporcionar la solución de control;
(c) mantener la solución de prueba y la solución de control bajo agitación y en una temperatura de aproximadamente 25°C + 2°C durante un periodo de prueba de aproximadamente 30 minutos; y
(d) determinar en el final del periodo de prueba el grado al cual la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, se ha inhibido en la solución de prueba relativa con la solución de control.
En un aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, en la solución de prueba relativa a la solución de control por al menos 10%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 20%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de
polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 30%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 40%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 50%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 60%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 70%. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, inhibe la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 80%.
Los métodos adecuados para determinar si la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, se han inhibido en la solución de prueba relativa con la solución de control incluyen la espectrofoto etría UV/Vis que utiliza una sonda UV/Vis in situ; el ensayo HPLC de la solución sobrenadante después de la remoción de las partículas; y otros métodos convencionales conocidos por aquellas personas
de experiencia en el campo.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composición farmacéuticas que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, se seleccionan del grupo que consiste de copovidona, polivinilpirrolídona, hidroximetilpropilcelulosa, SOLUPLUSMR, y combinaciones de las mismas; en donde la hidroximetilpropilcelulosa tiene una viscosidad menor que aproximadamente 100 centipoise en una solución al 2% (es decir, una solución acuosa al 2%) en una temperatura de aproximadamente 20°C. En un aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, se selecciona del grupo que consiste de copovidona, polivinilpirrolídona, hidroximetilpropilcelulosa, y combinaciones de las mismas; en donde la hidroximetilpropilcelulosa tiene una viscosidad menor que aproximadamente 100 centipoise en una solución al 2% en una temperatura de aproximadamente 20°C. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, comprende copovidona. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros
estabilizantes, comprende polivinilpirrolidona. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, comprende hidroximetilpropilcelulosa que tiene una viscosidad menor que aproximadamente 100 centípoise en una solución al 2% en una temperatura de aproximadamente 20°C. En otro aspecto, el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, comprende SOLUPLUSMR. En otro aspecto, la composición farmacéutica comprende dos o más polímeros estabilizantes seleccionados del grupo que consiste de copovidona, polivinilpirrolidona, hidroximetilpropilcelulosa, y SOLUPLUSMR; en donde la hidroximetilpropilcelulosa tiene una viscosidad menor que aproximadamente 100 centípoise en una solución al 2% en una temperatura de aproximadamente 20°C.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son formas de dosificación oral que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral de\liberación inmediata.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son formas de dosificación
oral que comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1500 mg. En un aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1300 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1100 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1000 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 900 g. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 750 mg.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son comprimidos que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, el comprimido tiene un peso de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1500 mg. En otro aspecto, el comprimido tiene un peso de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1300 mg. En otro aspecto, el comprimido tiene un peso de
aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1100 mg. En otro aspecto, el comprimido tiene un peso de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 900 mg. En otro aspecto, el comprimido tiene un peso de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 750 mg. En otro aspecto, el comprimido tiene un peso de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 750 mg. En otro aspecto, el comprimido tiene un peso de aproximadamente 675 mg a aproximadamente 725 mg. En otro aspecto, el comprimido tiene un peso de aproximadamente 700 mg. En otro aspecto, el comprimido se recubre con un recubrimiento de polímero. En otro aspecto, el comprimido se recubre con un recubrimiento entérico.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas gue son formas de dosificación orales que comprenden aproximadamente 250 mg del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sobre una base equivalente de ácido libre, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, ay en donde la forma de dosificación oral cuando se administra como una sola dosis a una población de sujetos humanos proporciona un valor AUC24 promedio que es al menos aproximadamente 4500 ng»hr/mL para la población de sujetos humanos. En un aspecto, la forma de dosificación oral cuando se administra como una sola dosis
o una población de sujetos humanos proporciona un valor AUC24 promedio de aproximadamente 4500 ng*hr/mL a aproximadamente 9000 ng*hr/mL para la población de sujetos humanos.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son formas de dosificación oral que comprenden aproximadamente 250 mg del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sobre una base equivalente de ácido libre, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, y en donde la forma de dosificación oral cuando se administra con una sola dosis a una población de sujetos humanos proporciona un valor Cmax promedio que es menor que aproximadamente 1200 ng/mL para la población de sujetos humanos. En un aspecto, la forma de dosificación oral cuando se administra como una sola dosis o una población de sujetos humanos proporciona un valor Cmax promedio que es menor que aproximadamente 1000 ng/mL para la población de sujetos humanos. En otro aspecto, la forma de dosificación oral cuando se administra como una sola dosis a una población de sujetos humanos proporciona un valor Cmax promedio de aproximadamente 500 ng/mL a aproximadamente 1200 ng/mL para la población de sujetos humanos.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son formas de dosificación
oral que comprenden aproximadamente 250 g del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sobre una base equivalente de ácido libre, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, y en donde la forma de dosificación oral cuando se administra como una sola dosis a una población de sujetos humanos proporciona un valor AUC24 promedio que es al menos aproximadamente 4500 ng*hr/mL y un valor Cmax promedio que es menor que aproximadamente 1200 ng/mL para la población de sujetos humanos. En un aspecto, la forma de dosificación oral cuando se administra como una sola dosis a una población de sujetos humanos proporciona un valor AUC24 promedio de aproximadamente 4500 ng*hr/mL a aproximadamente 9000 ng*hr/mL y un valor Cmax promedio de aproximadamente 500 ng/mL a aproximadamente 1200 ng/mL para la población de sujetos humanos.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son formas de dosificación oral que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde:
la forma de dosificación oral tiene un peso menor que
aproximadamente 1500 mg;
la forma de dosificación oral comprende el Compuesto A, o una sal del mismo, en una cantidad de aproximadamente 225 mg a aproximadamente 275 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre; y
la forma de dosificación oral comprende el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la forma de dosificación oral.
En un aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1300 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1100 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1000 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 900 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 750 mg.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son formas de dosificación oral que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en
donde:
la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1500 mg;
la forma de dosificación oral comprende el Compuesto A, o una sal del mismo, en una cantidad de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 260 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre; y
la forma de dosificación oral comprende el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, en una cantidad de al menos aproximadamente 10% en peso de la forma de dosificación oral.
En un aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1300 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1100 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1000 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 900 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 750 mg.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son forma de dosificación oral que comprenden Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante
farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde:
la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1500 mg;
la forma de dosificación oral comprende Compuesto A, o una sal del mismo, en una cantidad de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 260 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre; y
la forma de dosificación oral comprende el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso de la forma de dosificación oral.
En un aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1300 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1100 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1000 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 900 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 750 mg.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son formas de dosificación oral que comprenden el Compuesto A, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde:
la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1500 mg;
la forma de dosificación oral comprende Compuesto A, o una sal del mismo, en una cantidad de aproximadamente 245 mg a aproximadamente 255 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre;
la forma de dosificación oral comprende el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso de la forma de dosificación oral; y
el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, se seleccionan del grupo que consiste de copovidona, polivinilpirrolidona, hidroximetilpropilcelulosa, SOLUPLUSMR, y combinaciones de las mismas; en donde la hidroximetilpropilcelulosa tiene una viscosidad menor que aproximadamente 100 centipoise en una solución al 2% en una temperatura de aproximadamente 20°C.
En un aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1300 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que
aproximadamente 1100 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1000 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 900 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 750 mg.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son formas de dosificación oral que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde:
la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1500 mg;
la forma de dosificación oral comprende Compuesto A, o una sal del mismo, en una cantidad de aproximadamente 245 mg a aproximadamente 255 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre;
la forma de dosificación oral comprende el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso de la forma de dosificación oral; y
el polímero estabilizante, o combinación de polímeros
estabilizantes, comprende copovidona.
En un aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1300 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1100 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1000 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 900 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 750 mg.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son formas de dosificación oral que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde:
la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1500 mg;
la forma de dosificación oral comprende Compuesto A, o una sal del mismo, en una cantidad de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 260 mg sobre una base de peso,equivalente de ácido libre; y
la relación en peso del polímero estabilizante, o
combinación de polímeros estabilizantes, al Compuesto A, o la sal del mismo, sobre una base de peso equivalente de ácido libre es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4.
En un aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1300 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1100 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1000 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 900 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 750 mg.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son formas de dosificación oral que comprenden el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde:
la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1500 mg;
la forma de dosificación oral comprende Compuesto A, o una sal del mismo, en una cantidad de aproximadamente 245 mg a aproximadamente 255 mg sobre una base de peso equivalente
de ácido libre;
la relación en peso del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, al Compuesto A, o la sal del mismo, sobre una base de peso equivalente de ácido libre es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4; y
el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, se selecciona del grupo que consiste de copovidona, polivinilpirrolidona, hidroximetilpropilcelulosa, SOLUPLUSMR, y combinaciones de las mismas; en donde la hidroximetilpropilcelulosa tiene una viscosidad menor que aproximadamente 100 centipoise en una solución al 2% en una temperatura de aproximadamente 20°C.
En un aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1300 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1100 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1000 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 900 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 750 mg.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas que son formas de dosificación oral que comprenden el Compuesto A, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en donde:
la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1500 mg;
la forma de dosificación oral comprende Compuesto A, o una sal del mismo, en una cantidad de aproximadamente 245 mg a aproximadamente 255 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre;
la relación en peso del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, a Compuesto A, o la sal del mismo, sobre una base de peso equivalente de ácido libre es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:4; y
el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, comprende copovidona.
En un aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso de aproximadamente 1300 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1100 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 1000 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso menor que aproximadamente 900 mg. En otro aspecto, la forma de dosificación oral tiene un peso de menor que aproximadamente
750 mg.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a métodos para tratar hepatitis C en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, en donde el método comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, como se describe en cualquiera de las modalidades anteriores. En un aspecto, el método comprende además administrar al sujeto uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otro aspecto, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral y se administra al sujeto una vez al día. En otro aspecto, la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral y se administra al sujeto dos veces al día.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende preparar una composición farmacéutica que comprende (i) el Compuesto A, o sal del mismo, y (ii) un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en una cantidad
de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica.
En otra modalidad, la presente descripciones se refiere a métodos para mejorar la capacidad de formación de comprimidos de una composición farmacéutica que comprende Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el método comprende preparar una composición farmacéutica que comprende (i) el Compuesto A, o una sal del mismo, y (ii) un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a métodos para mejorar la biodisponibilidad del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto que comprende:
preparar una composición farmacéutica que comprende Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables; y administrar la composición farmacéutica al sujeto.
En un aspecto, la biodisponibilidad del Compuesto A, o sal del mismo, en un sujeto se mejora por al menos 30%
relativa con una composición farmacéutica similar que no comprende el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a métodos para reducir la cantidad del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una composición farmacéutica necesaria para lograr en un sujeto sustancialmente la misma biodisponibilidad del Compuesto A, o sal del mismo, en el sujeto que comprende:
preparar una composición farmacéutica que comprende Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptable; y
administrar la composición farmacéutica al sujeto.
En un aspecto, la cantidad del Compuesto A, o sal del mismo, en la composición farmacéutica se reduce por al menos 30% relativa con una composición farmacéutica sustancialmente similar que no comprende el polímero estabilizante, o una combinación de polímeros estabilizantes.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos específicos son ilustrativos y no se van a considerar para limitar el alcance de la
descripción. Todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes de los ejemplos específicos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones.
EJEMPLO 1: FORMULACIONES 1-20
La Tabla 2 presenta ejemplos no limitantes de las formulaciones descritas en lo anterior. El Compuesto A referido en la siguiente Tabla 2 es el monohidrato de sal monosódica del Compuesto A y el porcentaje en peso correspondiente es el porcentaje en peso equivalente de ácido libre.
TABLA 2: FORMULACIONES C-l Y 1-16
5
10 >
15
5
10
15
La Tabla 3 presenta ejemplos no limitantes adicionales de los compontes de las formulaciones descritas y su porcentaje en peso (p/p) de la formulación. El Compuesto A referido en la siguiente Tabla 3 es el monohidrato de sal monosódica del Compuesto A y el porcentaje en peso correspondiente es el porcentaje en peso equivalente de ácido libre.
TABLA 3: FORMULACIONES 17-20
Se prepararon las formulaciones ejemplificadas utilizando etiquetado, compactación por rodillo y molienda, compresión de comprimidos y recubrimiento de comprimidos. El diagrama de flujo del proceso de fabricación se presenta en la Figura 1.
En una primera etapa de mezclado; el agente activo, el compuesto A; rellenadores, celulosa microcristalina y lactosa; potenciador de biodisponibilidad; desintegrante, croscarmelosa sódica; y un deslizante, dióxido de silicio coloidal; se combinaron, se cribaron y se mezclaron.
Después de la primera etapa de mezclado, la mezcla que contiene la mezcla activo y todos los excipientes excepto el lubricante se mezclaron con 0.4% de estearato de magnesio intragranular. La mezcla lubricada se compacto por rodillo utilizando el Compactador de Rodillo Gerties, se instaló con un rodillo maestro de superficie lisa que se acopló con un rodillo esclavo de superficie estriada. Las cintas resultantes con intervalo de fricción sólido de 0.55 a 0.75 se molieron a través de una criba de malla cuadrada con abertura de 1.0 a 1.5 m acoplada con un rotor en forma de estrella, en una velocidad de 50-60 rpm. Antes de la compresión del comprimido, los gránulos se lubricaron adicionalmente con el resto de estearato de magnesio. Para esta etapa de lubricación final, la cantidad de estearato de
magnesio se ajustó basado en el rendimiento de la etapa de compactación por rodillo. Subsecuentemente, los gránulos lubricados se comprimieron en Comprimidos utilizando una prensa de Comprimidos giratoria que utiliza la presión de 15-40KN con la dureza de Comprimido objetivo de 18-35KP la resistencia a la tensión objetivo de 1.5-2.0 MPa. Los Comprimidos se recubrieron como sea necesario. Por ejemplo, la formulación 10 se recubrió con Opadry II, y las formulaciones 3 y 7 se recubrieron con Kollicoat IR.
Antes de la compresión en los Comprimidos, los gránulos se lubricaron con estearato de magnesio adicional antes de la compresión. La cantidad de estearato de magnesio y excipientes extra-granulares se ajustó para el mezclado como una función del rendimiento de la etapa de granulación en seco.
Después de la etapa del mezclado final, la mezcla final se comprimió utilizando una prensa bajo la misma fuerza de compresión para mantener la dureza similar en los comprimidos.
EJEMPLO 2: DISOLUCIÓN IN VITRO Y ESTUDIOS DE PERROS IN VIVO
(FORMULACIONES A, B, C, Y D)
A. Estudios de Disolución In Vitro
Se condujo un estudio de disolución in vitro como una
evaluación inicial de la biodisponibilidad predicha in vivo de Comprimidos de 400 mg con y sin agente potenciador de biodisponibilidad. La Tabla 4 lista las formulaciones de la Referencia A y las Formulaciones de Prueba B, C y D (que son idénticas a las Formulaciones C-l, 15, 7, y 12 de la Tabla 2, respectivamente). La formulación de la Referencia A no contuvo un potenciador de biodisponibilidad en contraste con las Formulaciones de Prueba B, C y D que contuvieron cada una aproximadamente 15, 20 y 25 por ciento p/p de un potenciador de biodisponibilidad, respectivamente. El Compuesto A referido en la Tabla 4 es el monohidrato de sal monosódica de Compuesto A y el porcentaje en peso correspondiente es el porcentaje en peso equivalente de ácido libre.
TABLA 4: FORMULACIONES A-D
* tamaño de partícula API de D50 = 40 um
** tamaño de partícula D50 = 80 um
Se aplicaron dos tipos de pruebas de disolución para evaluar el perfil de disolución de estos Comprimidos.
1. Prueba de Disolución QC
La Figura 5 muestra los perfiles de disolución obtenidos de una prueba de disolución QC bajo una condición de lavadero. El medio de disolución contuvo fosfato de sodio 0.05 M y cTAB 0.25mM y se mantuvo en un pH de 6.8. La prueba de disolución se condujo utilizando el Aparato 2 de disolución USP (paleta) operando a 75 RPM en 37 + 0.5°C. Las muestras del medio de disolución se extrajeron de la fase acuosa en los puntos de tiempos predeterminados y se sometieron a ensayo por HPLC. Es evidente que una pequeña disminución del % de liberación del fármaco se acompañó par la adición de 5% de agentes potenciadores de biodisponibilidad (por ejemplo, VA 64) dentro de 30 minutos. Una reducción significativamente más grande del % de liberación del fármaco en t = 15 in se observó con 20% de
VA64 en la formulación. Esto indica que la presencia del agente potenciador de biodisponibilidad disminuye la velocidad de disolución del fármaco como es revelado por la prueba de disolución USP II convencional.
2. Prueba de Disolución Bifásica
Otra prueba de disolución, referida como prueba de disolución bifásica, consiste de una fase acuosa y una fase orgánica en un recipiente de vidrio de 100 mL como se describe en la Figura 2. La fase acuosa fue 40 mL de solución amortiguadora de fosfato 80 mM (pH 6.8) y la fase orgánica fue 30 mL de Octanol. Ambas fases se saturaron entre si al mezclar la fase acuosa con la fase de Octanol bajo agitación adecuada durante 30 minutos antes del uso. La fase acuosa se hizo circular entre la celda de flujo USP IV y el recipiente con una bomba peristáltica. Se utilizó una paleta doble que consiste de una paleta adicional montada en la paleta compendiada regular a fin de lograr un mezclado suficiente en ambas fases acuosas y orgánicas. El baño de agua para los recipientes que contienen las fases acuosas y orgánicas y las celdas de flujo USP IV se mantuvieron a 37 ± 0.2°C.
A fin de imitar el medio ambiente de dosificación in vivo en los perros, se colocó un Comprimido en una celda de flujo que contiene 10 mL de solución de HCl 0.01. La celda de flujo se colocó en un agitador horizontal (Agitador (Orbit Environ) ajusta a 150 rp a 37°C. Después de 30 minutos de agitación, la celda de flujo se sacó y se colocó en una unidad de Aparato 4 Sotax CP7 USP. Los contenidos en la celda de flujo se bombearon en los 40 mL de fase acuosa de solución
amortiguadora de fosfato 80 mM (pH 6.8). El fármaco se disolvió en las particiones de fase acuosa en la fase de octanol. La absorbancia UV en la fase de octanol se midió cada dos minutos al utilizar una sonda UV (Perfil PION pDISS).
Los perfiles de concentración-tiempo del fármaco obtenidos del sistema bifásico se ilustran en la Figura 3. De acuerdo con la Figura 2, dentro de 120 minutos cada una de las formulaciones que contienen el agente potenciador de biodisponibilidad había alcanzado cuatro veces la concentración media más alta que la formulación de referencia sin el agente potenciador de biodisponibilidad.
B. Estudio de Perros In Vivo
La formulación de la Referencia A y las Formulaciones de Prueba B, C y D de la prueba de disolución in vitro descrita en lo anterior también se sometieron a prueba en perros para evaluar su biodisponibilidad y para establecer una relación in vitro-in vivo (IVIVR) entre los perfiles de disolución bifásicos y su biodisponibilidad.
Un grupo individual de seis perros recibió una dosis de 400 mg de cada formulación en 5 periodos de dosificación. Los perros se mantuvieron en ayuno durante la noche antes de la dosificación, y cada se perro se pre trato con histamina aproximadamente 30 minutos antes de la
dosificación. Se proporcionó alimento 4 horas después de la administración del fármaco. Se permitió un periodo de una semana para el lavado entre cada uno de los periodos de dosificación. Los estudios se condujeron en los perros para comparar las concentraciones en plasma del Compuesto A obtenidas de las formulaciones experimentales. Los estudios se condujeron utilizando un diseño secuencial en un grupo individual de seis perros Beagle. Los perros se mantuvieron en ayuno durante la noche antes de la dosificación. Aproximadamente 30 minutos antes de la administración del fármaco, cada perro recibió una dosis subcutánea de 100 mg/kg de histamina. El alimento se regresó después del punto de tiempo del muestreo de 4 horas; a los animales se les permitió libre acceso a agua. Se obtuvieron muestran de sangre del análisis de plasma de cada perro 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15 y 24 horas después de la dosificación. Las concentraciones en plasma del Compuesto A se determinaron por HPLC-MS/MS. Un periodo de lavado de al menos una semana separó los periodos de dosificación.
Los resultados del estudio de biodisponibi1idad para los comprimidos de 400 mg en los perros se listan en la
Tabla 5 y se muestran en la Figura 3.
TABLA 5: RESULTADOS DEL ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD
Media (SEM, n=5) ;
- Las tres formulaciones de prueba que contienen un agente potenciador de biodisponibilidad proporcionaron una Cmax y AUC significativamente más altas del Compuesto que la formulación de Referencia.
Los datos también confirman que la biodisponibilidad de las formulaciones de prueba es insensible a la variación de tamaño de partícula API al menos dentro de un intervalo de D50 entre 40 a 80 pm. En particular, la Formulación de Prueba C que tiene un tamaño de partícula API de D50 = 80 mm muestra la exposición comparable como es comparada con la formulación de Prueba B que tiene un tamaño de partícula API de D50 = 40 pm.
Como se ilustra en la Figura 4, las AUC in vitro, del perfil de concentración-tiempo de estas formulaciones en octanol entre t= 0 y t=120 min, se encontraron que son proporcionales a los valores medios de AUC y Cmax de las
formulaciones de prueba in vivo. Por consiguiente, la IVIVR obtenida por este estudio indica que la prueba bifásica proporciona buena predictibilidad de la biodisponibilidad in vivo.
EJEMPLO 3: DISOLUCIÓN IN VITRO Y ESTUDIOS DE PERROS IN VIVO
(FORMULACIONES 3, 5, 6, Y 7)
Como se expone en la siguiente Tabla 6, las Formulaciones C-l, 3, 5, 6 y 7 que utilizan el monohidrato de sal monosódica del Compuesto A también se sometieron a prueba para varios parámetros de disolución in vitro y biodisponibilidad in vivo en perros.
TABLA 6: FORMULACIONES C-l, 3, 5, 6, Y 7
a Dosis unitaria y % p/p basado en la cantidad equivalente de ácido libre del Compuesto A.
A. Estudio de Disolución In Vitro
Los resultados de disolución in vitro se muestran en la Figura 5.
B. Estudio de Perros In Vivo
Un grupo individual de seis perros recibió una dosis de 200 mg de cada formulación en 5 periodos de dosificación. Los perros se mantuvieron en ayuno durante la noche antes de la dosificación, y cada perro se pre-trato con histamina aproximadamente 30 minutos antes de la dosificación. El alimento se proporcionó 4 horas después de la administración del fármaco. Se permitió un periodo de una semana para el lavado entre cada uno de los periodos de dosificación. Los estudios se condujeron en los perros para comparar las concentraciones en plasma del Compuesto A obtenidas de las
formulaciones experimentales. Los estudios se condujeron utilizando un diseño secuencial en un grupo individual de seis perros Beagle. Los perros se mantuvieron en ayuno durante la noche antes de la dosificación. Aproximadamente 30 minutos antes de la administración del fármaco, cada perro recibió una dosis subcutánea de 100 mg/kg de histamina. El alimento se regresó después del punto de tiempo del muestreo de 4 horas; a los animales se les permitió libre acceso al agua. Se obtuvieron muestra de sangre para el análisis del plasma de cada perro 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15 y 24 horas después de la dosificación. Las concentraciones en plasma del Compuesto A se determinaron por HPLC-MS/ S. Un periodo de lavado de al menos una semana separó los periodos de dosificación.
La Tabla 7 presenta los datos de la prueba de biodisponibilidad in vivo en perros de la formulación 3, 5, 6 y 7 indicando los niveles favorables del Compuesto A in vivo.
TABLA 7: RESULTADOS DEL ESTUDIO IN VIVO
Media (SEM, n=6); Cmax [pg/mL]; Tmax [horas]; AUC0-24 [pg*hora/mL].
La concentración del fármaco en plasma de cada muestra se calculó por el análisis de regresión lineal de mínimos cuadrados de la relación de área pico de los estándares de en plasma enriquecidos versus concentración para cada compuesto. La concentración en plasma máxima (Cmax) y el tiempo para alcanzar la concentración en plasma máxima (Tmax) se lcyeron directamente de los datos de concentración-tiempo observados. Los datos de concentración en plasma se enviaron a un ajuste de curva multiexponencial utilizando el WinNonlin para obtener las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos. El área baja la curva de concentración-tiempo en plasma de 0 a t horas (tiempo de la última concentración en plasma medible) después de la dosificación (AUCt) se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal. El área residual extrapolada al infinito, determinada como la concentración en plasma medida final (Ct) dividida por la constante de velocidad de eliminación terminal (b), se agregó a la AUCt para producir el área total bajo la curva (AUC~). Las estimaciones puntuales para Cmax y AUC0-24 se calcularon de las
formulaciones de prueba vs. formulación de referencia; la estimación puntual reportada se calculó de una media de los valores log-transformados. Como se ilustra en la Tabla 7, las formulaciones 3, 5, 6 y 7 mejoraron la AUC sobre el control, C—1, por más de 30%.
EJEMPLO 4: ESTUDIO HUMANO IN VIVO
(FORMULACIONES T-l, T-2, Y T-3)
Tres composiciones farmacéuticas que comprenden monohidrato de sal monosódica de Compuesto A se prepararon de acuerdo con las formulaciones expuestas en la Tabla 8.
TABLA 8: FORMULACIONES R-l, T-l, T-2, Y T-3
a Dosis unitaria y % p/p basado en la cantidad equivalente de ácido libre del Compuesto A.
La Formulación R-l es un Comprimido de 400 mg que no contiene un potenciador de biodisponibilidad en contraste con las Formulaciones T-l, T-2 y T-3 que comprenden cada una aproximadamente 15 por ciento p/p de un potenciador de biodisponibilidad. La Formulación T-l es un Comprimido de 400 mg, la Formulación T-2 es un Comprimido de 300 mg, y la
Formulación T-3 es un Comprimido de 250 mg.
La Formulación R-l y las Formulaciones T-l y T-2 se dosificaron inicialmente en 18 sujetos humanos sanos. Las dosis se tomaron en dos periodos de 7 dias separados por 7 dias. Cada dosis del fármaco del estudio se tomó oralmente con aproximadamente 240 mL de agua aproximadamente 30 minutos después del inicio de un desayuno con grasa moderada.
La Figura 6 ilustra los perfiles farmacocinéticos de la Formulación R-l y las Formulaciones T-l y T-2 que muestran que las formulaciones de prueba que tienen un agente potenciador de biodisponibilidad logró al menos una concentración en plasma pico más alta de 30% que la formulación de Referencia.
La Tabla 9 presenta los datos que comparan los
parámetros farmacocinéticos medios de la Formulación T-l y la Formulación T-2 con aquellos de la Formulación R-l.
TABLA 9: DATOS IN VIVO (FORMULACIONES R-l, T-l, Y T-2)
aAnti-logaritmo de la diferencia (prueba menos referencia) de la media de mínimos cuadrados para los logaritmos.
Los resultados de biodisponibilidad revelaron que el Comprimido T-l proporcionó aproximadamente 53% de exposición más alta del Compuesto A que aquella del Comprimido R-l. Los resultados de biodisponibilidad también muestran que el Comprimido T-2 proporcionó aproximadamente 19% de exposición más alta del Compuesto A que aquella del Comprimido R-l, aún en una reducción del 25% en una carga de dosis.
Se llevó a cabo un estudio farmacocinético humano adicional en sujetos masculinos adultos (N = 8). Cada sujeto recibió un Comprimido T-l, seguido por una sola dosis de 84 a 85 mg de 14C-Compuesto A (dosis nominal de 100 pg) que no contiene más de 10 kBq (270nCi) de una formulación de
solución IV durante 15 minutos, 2 horas y 45 minutos después de la administración del Comprimido. Las estimaciones puntuales indican la biodisponibilidad del Compuesto A de un Comprimido T-l que es aproximadamente 46% cuando se comparó con 84 a 85 mg del Compuesto A administrado como una infusión IV corta. Basado en este estudio de biodisponibilidad, la biodisponibilidad absoluta del Compuesto A del Comprimido T-3 se estimó que es aproximadamente 70%.
Basado en estos resultados, un Comprimido de 250 mg (Formulación T-3) que incluye aproximadamente 15 por ciento p/p de un potenciador de biodisponibilidad se preparó y se comparó con el Comprimido R-l en 32 sujetos adultos sanos para evaluar la biodisponibilidad de los Comprimidos. Los sujetos se dividieron en dos grupos de secuencia de 16 sujetos en cada grupo. Durante los primeros dos periodos de 7 dias, los sujetos en el primer grupo se les administró la Formulación R-l y a los sujetos en el segundo grupo se les administró la Formulación T-3. Durante el segundo periodo, los sujetos en el primer grupo se les administraron la Formulación T-3 y a los sujetos en el segundo grupo se les administró la Formulación R-l. Los dos periodos se separaron por 7 dias. Cada dosis del fármaco del estudio se tomó oralmente con aproximadamente 240 mL de agua aproximadamente 30 minutos después del inicio de un ayuno con grasa moderada.
La Tabla 10 y la Figura 7 presentan los datos que comparan ios datos farmacocinéticos medios de la Formulación T-3 y la Formulación R-l.
TABLA 10: DATOS IN VIVO (FORMULACIÓN T-3)
bAnti-logaritmo de la diferencia (prueba menos referencia) de la media de mínimos cuadrados para los logaritmos
Como se ilustra en la Tabla 8 y las Figuras 7 y 8, la Formulación T-3 (250 mg/consistencia del Comprimido) muestra la misma AUC y C^ax como es comparada con la Formulación R-l (400 mg/consistencia del Comprimido).
La Tabla 11 reporta los datos farmacocinéticos adicionales obtenidos de otro estudio in vivo que implica la Formulación T-3 y la Formulación R-l.
TABLA 11: DATOS IN VIVO ADICIONALES (FORMULACIÓN T-3)
a. Media harmónica ( de pseudo-CV)
EJEMPLO 5: ESTUDIO DE DISOLUCIÓN IN VITRO (DILUCIÓN DE pH)
(FORMULACIONES R-l Y T-3)
Se condujo un estudio de disolución in vitro para evaluar la Formulación R-l y la Formulación T-3. El estudio se diseñó para estimar la solubilidad evidente in-vivo dependiente de formulación versus tiempo a través del lumen gastrointestinal al simular los procesos del tránsito gastrointestinales fisiológicamente relevantes (incluyendo pH, tiempos de residencia, volúmenes/disoluciones del fluido). Las composiciones de las dos formulaciones sometidas a prueba se muestran en la siguiente Tabla 12.
TABLA 12: FORMULACIONES R-l Y T-3
a Dosis unitaria y % p/p basado en la cantidad equivalente de ácido libre del Compuesto A.
El estudio empleó la instrumentación de dilución de pH mostrado en la Figura 9. La instrumentación incluyó: (1) un módulo de transferencia Hanson Autoplus Maximizer para bombear el medio en los recipientes de disolución, (2) una estación de disolución Hanson SR8Plus, y (3) un Sistema HPLC Waters 2695D Dissolution Alliance.
La duración de la prueba fue de aproximadamente 2.5 horas. El protocolo de prueba se describe en la siguiente
Tabla 13.
TABLA 13: PROTOCOLO DE DISOLUCIÓN DE DILUCIÓN DE pH
Los perfiles de concentración tiempo del fármaco medido para la Formulación R-l y la Formulación T-3 se muestran en la Figura 10. En la Figura 10 la linea superior corresponde a la Formulación T-3 y la linea de fondo corresponde a la Formulación R-l. El perfil de concentración tiempo de fármaco para la Formulación T-3 muestra una concentración de fármaco estable sobre la duración de la prueba mientras que el perfil de concentración-tiempo del fármaco para la Formulación R-l muestra una concentración de fármaco más baja que continúa disminuyendo durante la duración de la prueba.
EJEMPLO 6: DISOLUCIÓN BIFÁSICA IN VITRO Y ESTUDIOS DE PERROS
IN VIVO
(FORMULACIONES T-3, T-4, Y T-5)
Las tres formulaciones descritas en la siguiente Tabla
14 se evaluaron en un estudio de disolución bifásico in vitro
y también en un estudio de perros in vivo. La Formulación T-4 y la Formulación T-5 fueron idénticas a la Formulación T-3 excepto que el Kollidon VA64 se reemplazó con un porcentaje en peso equivalente de PVP K30 y HPMC-E5, respectivamente.
TABLA 14: FORMULACIONES T-3, T-4, Y T-5
a Dosis unitaria y % p/p basado en la cantidad equivalente de ácido libre del Compuesto A.
A. Estudio de Disolución Bifásico In Vi tro
Se condujo un estudio de disolución bifásico in vitro con las Formulaciones T-3, T-4, y T-5 para evaluar el efecto de diferentes polímeros en la exposición oral del Compuesto
A. El protocolo del estudio fue similar al protocolo del estudio de disolución bifásico previamente descrito en el Ejemplo 2. Los perfiles de disolución bifásicos in vitro para las tres formulaciones se muestra en la Figura 11. En la Figura 11 la línea superior corresponde a la Formulación T-3, la línea intermedia corresponde a la Formulación T-5, y la línea de fondo corresponde a la Formulación T-4. Los datos indican que las Formulaciones T-4 y T-5 tienen una concentración de fármaco más baja en la fase de etanol en el punto de tiempo de dos horas que la Formulación T-3.
B. Estudio de Perros In Vivo
Se condujo un estudio de perros in vivo con las Formulaciones T-3, T-4, y T-5 para evaluar el efecto de diferentes polímeros en la concentración en plasma del Compuesto A.
El estudio fue un diseño secuencial en un grupo individual de seis perros Beagle. Los perros se mantuvieron en ayuno durante la noche antes de la dosificación. Aproximadamente 30 minutos antes de la administración del fármaco, cada perro recibió una dosis subcutánea de 100 mg/kg
de histamina. Los perros recibieron una dosis de 250 mg de cada formulación durante cinco periodos de dosificación. Cada comprimido se administró oralmente con 15 mL de agua de mantenimiento. Un periodo de lavado de al menos una semana separó los periodos de separación. Se obtuvieron muestras de sangre para el análisis en plasma de cada perro 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4 , b, 9, 12, 15 y 24 horas después de la dosificación. Las concentraciones en plasma del Compuesto A se determinaron por HPLC-MS/MS.
La Tabla 15 reporta los datos farmacocinéticos del estudio. Los perros 1 y 3 tuvieron vómito espumoso a las 0.5 horas después de ser dosificados con la Formulación T-5. La Figura 12 muestra las gráficas de concentración - tiempo en plasma medias para las tres formulaciones.
Los datos indican que las exposiciones comparables del Compuesto A se lograron utilizando tres polímeros diferentes (Kollidon VA64, PVP K30, y HPMC-E5) a 15% (p/p) y sugieren que estas formulaciones muestran características de liberación y absorción inmediatas.
TABLA 15: DATOS DE PERROS IN VIVO
media harmónica;
[ug/mL Tmax [hr] ; AUCo-t [ug*hr/mL] ;
V13-1495
EJEMPLO 7: COMPRIMIDO RECUBIERTO ENTÉRICO Un comprimido recubierto entérico similar en la composición a la Formulación T-3 se preparó al recubrir el comprimido de la Formulación T-3 descrito en la Tabla 8 con el material de polímero blanco Acryl-EZE de Colorcon. La composición especifica del comprimido recubierto entérico se expone en la siguiente Tabla 16.
TABLA 16: COMPRIMIDO RECUBIERTO ENTÉRICO (250 mq)
a: Equivalente A 250 mg de Compuesto A (ácido libre)
b Agua removida durante el procesamiento
El comprimido recubierto entérico se sometió a prueba en un estudio de disolución in vitro y no mostró liberación del Compuesto A en el ácido clorhídrico 0.1 N durante un período de 120 minutos y más de 90% de liberación del Compuesto A en una solución amortiguadora de pH 6.8 dentro de 30 minutos. El comprimido recubierto entérico se evaluó adicionalmente en un estudio in vivo para determinar si el recubrimiento entérico modificó y/o retraso la liberación del Compuesto A relativo con el comprimido correspondiente sin el recubrimiento entérico. La Tmax para el comprimido recubierto entérico se mostró relativa al comprimido de la Formulación T-3, pero los valores Cmax y AUC24 de los comprimidos fueron comparables.
EJEMPLO 8; ESTUDIOS DE INHIBICIÓN PRECIPITACIÓN En estudios de inhibición de cristalización in vitro que implican el Compuesto A y varios inhibidores de precipitación diferentes se condujeron para evaluar las propiedades de cristalización del Compuesto A. Se cree generalmente que la cristalización de un sistema metaestable (tal como una sal o sólido amorfo) es regulada por dos mecanismos. Alonzo, David
E., y colaboradores, "Understanding the Behavior of Amorphous Pharraaceutical Systems during Dissolution. Pharmaceutical Research," Vol.27, No. 4, 608-618, April 2010. Un mecanismo es la cristalización de matriz donde la nucleación y el crecimiento de cristales se llevan a cabo una superficie del sólido antes de que el fármaco tenga una oportunidad para liberarse en el medio a granel. El segundo mecanismo es la cristalización mediada por solución donde las moléculas (es decir, la sal del Compuesto A) primero se disuelve para alcanzar un estado de supersaturación que luego desencadena la cristalización de la forma estable (es decir, el ácido libre del Compuesto A) dando por resultado la de-supersaturación. Ambos mecanismos pueden negar potencialmente la ventaja de disolución de la sal relativa al ácido libre correspondiente, en situaciones donde tal cristalización es un problema potencial, la inhibición de una o ambas de estas rutas de cristalización puede mejorar la disolución de la sal.
A. Estudio de Cristalización Basado Sólido (Cristalización de Matriz)
Varios polímeros (Kollidon VA64, PVP K30, HPMC E5, HPC SL, Eudragit L-100, HPC SL, SoluPlus, Lutrol F127, y KolliCoat IR) se evaluaron por su efectividad en inhibir o retrasar precipitación del ácido libre del Compuesto A, a
través de un mecanismo basado en sólido. En este estudio, las siguientes soluciones de polimero/amortiguadora se prepararon al pre-disolver el polímero en una solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6.8 (fosfato 50 mM con resistencia iónica ajustada a 0.155 M con cloruro de sodio): 0% (control), 0.05%, 0.1%, y 0.2% (polímero en peso/solución amortiguadora de volumen). La sal de monohidrato de monosodio del Compuesto A después se suspendió en cada solución de polímero/amortiguadora en cuatro relaciones de sólido a liquido diferentes (40/1, 20/1, 10/1, y 1/1 mg/mL). Las suspensiones se agitaron a temperatura ambiente hasta que se mezclaron bien y después se almacenaron a temperatura ambiente por hasta ocho días. La fase sólida de cada suspensión se monitoreó por la difracción de rayos X de polvo (PXRD) en el Día 1 y al Día 8 donde se indicara en la Tabla 17. Los resultados se reportan en la siguiente Tabla 17.
TABLA 17
Los polímeros Kollidon VA64, PVP K30, HPMC E5, HPC SL, Eudragit L-100, HPC SL, y SoluPlus, sometidos a prueba redujeron la precipitación del ácido libre del Compuesto A en el medio acuoso por hasta ocho días en todas las relaciones de sólido a líquido sometidas a prueba. Los polímeros Lutrol F127, y KolliCoat IR sometidos a prueba, sin embargo, no redujeron la precipitación del ácido libre del Compuesto A en el medio acuoso.
B. Estudio de Cristalización Basado en Solución
Varios polímeros (Kollidon VA64, HPMC E5, HPMC K3, PVP K30, y Vitamina E TPGS) se evaluaron para su efectividad en inhibir o retrasar la precipitación del ácido libre del Compuesto A, a través de un mecanismo basado en solución. Aproximadamente 0.05 mL de una solución sumamente concentrada de monohidrato de sal monosódica del Compuesto A disuelto en sulfóxido de dimetilo (16 mg/mL sobre una base de peso equivalente de ácido libre) se agregó a 10 mL de solución amortiguadora de fosfato de sodio de pH 6.8 (fosfato 50 mM con resistencia iónica ajustada a 0.155 M con cloruro de sodio) que contiene uno de los polímeros en una de las tres
concentraciones diferentes (0% (control), 0.001%, 0.01%, y 0.1% (polímero en peso/% de solución amortiguadora en volumen)) para proporcionar una solución de Compuesto A sobre-supersaturada (aproximadamente 80 mg/mL sobre una base de peso equivalente de ácido libre). La solución supersaturada se agitó continuamente a 300 rpm a temperaturas ambiente (aproximadamente 26°C) y la concentración de la solución se monitoreó durante 30 minutos por una sonda de inmersión UV/Vis in situ (pDISS ProfilerMR, pION Inc, Woburn, MA 01801, EUA) utilizando un estándar externo
Los perfiles de concentración - tiempo resultantes para el Compuesto A en 0.001%, 0.01%, y 0.1% de polímero/solución amortiguadora se muestran en las Figuras 13-A 13-F para el control (sin polímero), Kollidon VA64, HPMC E5, HPMC K3, PVP K30 y Vitamina E TPGS, respectivamente. En las Figuras 13-A a 13-F la línea superior corresponde a 0.1% de polímero/solución amortiguadora, la línea intermedia corresponde a 0.01% de polímero/solución amortiguadora, y la línea de fondo corresponde a 0.001% de polímero/solución amortiguadora. En ausencia del polímero (control), la concentración del Compuesto A en la solución disminuyó rápidamente de aproximadamente 80 pg/mL a aproximadamente 20 pg/mL (Figura 13-A). Cuando el polímero estuvo presente, sin embargo, la precipitación del compuesto se retrasó hasta 30
minutos. En particular, más de 75% de la concentración de supersaturación de partida se mantuvo de manea eficaz en una concentración de polímero de 0.1% (Figuras 13-B a 13-F).
EJEMPLO 9; PREPARACIÓN DE MQNOHIDRATO DE SAL MONOSÓDICA DEL
COMPUESTO A
La W02009/039134, que se publicó el 26 de Marzo de 2009, describe la preparación de la forma de cristal de patrón B de la sal monosódica del Compuesto A en la página 67, párrafo [328] de la solicitud publicada.
EJEMPLO 10; PREPARACIÓN DE LA FORMULACIÓN T-3 Se prepararon comprimidos de Formulación T-3 como se muestra en el diagrama de flujo del proceso de fabricación de la Figura 14. El monohidrato de sal monosódica del Compuesto A y todos los excipientes excepto el estearato de magnesio se mezclaron conjuntamente para formar una primera mezcla. La primera mezcla se combinó con una porción del estearato de magnesio para formar una segunda mezcla. La segunda mezcla se compactó con rodillo utilizando un compactador de rodillo y las cintas obtenidas se molieron al hacerlas pasar a través de una criba de malla con abertura de 1.25 mm acoplada con un rotor en forma de estrella en una velocidad de 50 rpm. Los gránulos resultantes después se lubricaron adicionalmente con
la porción restante del estearato de magnesio y se comprimieron en comprimidos utilizando una prensa de comprimidos giratoria. Los comprimidos después se recubrieron con Opadry II Beige.
EJEMPLO 11: CAPACIDAD DE FABRICACIÓN
Se evaluó la capacidad de formación de comprimidos de la formulación al medir la resistencia a la tensión del comprimido. Una formulación con mejor capacidad de formación de comprimidos producirá comprimidos más resistentes con resistencia a la tensión más alta. En general, para evitar el rompimiento o agrietamiento del comprimido, es requerida una resistencia a la tensión del comprimido más alta para el recubrimiento del comprimido y procesos de manejo/empaquetado/envio post-fabricación. La resistencia a la tensión del comprimido se calculó basada en la dureza del comprimido, el espesor del comprimido y las dimensiones geométricas de las herramientas. La compresión del comprimido se condujo utilizando ya sea una prensa de comprimidos Piccola o una prensa de comprimidos Korsch. La caracterización de la compactación del comprimido se llevó a cabo utilizando el Presster (Metropolitan Computing Corporation). La fuerza de rompimiento del comprimido se determinó utilizando un probador de dureza Vankel. La
resistencia a la tensión del comprimido se calculó basada en la dureza del comprimido y el volumen del comprimido.
Las formulaciones que contienen 5-25% de potenciador de biodisponibilidad mostraron resistencia a la tensión mejorada de los comprimidos que la formulación sin potenciador de biodisponibilidad.
La fracción sólida de las cintas compactadas por rodillos se midió utilizando el medidor de densidad de envoltura (GeoPyc 1360). La densidad real de los gránulos se midió utilizando la pignometria de helio (AccuPyl330).
La capacidad de flujo de los gránulos o de formulación se evaluó utilizando una prueba de celda de esfuerzo cortante anular. También la rsd en % en peso del comprimido se monitoreó durante la compresión del comprimido en escala de laboratorio o en escala piloto para todas las formulaciones listadas en las Tablas 10 y 11. Las formulaciones que contienen los potenciadores de biodisponibilidad mostraron capacidad de flujo mejorada comparada con la formulación sin el potenciador de biodisponibilidad.
Además, la estabilidad física de los comprimidos recubiertos con Opadry de la formulación 10 y los comprimidos recubiertos con Kollicoat IR de las formulaciones 3 y 7 de la sal de sodio del compuesto A preparadas por compactación por rodillos se evaluó por la prueba analítica y la observación
visual. El estudio de estabilidad representativo en los comprimidos recubiertos para la formulación 10 (empaquetados en una botella HDPE y paquete de láminas al vacio) mostró que los comprimidos permanecieron en estable química y físicamente después del almacenamiento a 40°C/75% de RH y 25°C/60% de RH durante 3 meses. Además, los comprimidos recubiertos de las formulaciones 3, 7 y 10 se almacenaron a
40°C a 75% de humedad relativa en una caja abierta durante 2 a 4 semanas, y permanecieron estable física y químicamente. Equivalentes
Aquellas personas expertas en la téenica reconocerán, o serán capaces de evaluar utilizando no más de una experimentación de rutina, muchos equivalentes de las modalidades especificas de la invención descrita en la presente. Tales equivalentes se proponen para ser abarcados por las siguientes reivindicaciones.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: N-(6-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida (Compuesto A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos un agente potenciador de biodisponibilidad que comprende un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de la composición farmacéutica.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación en peso del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, al Compuesto A, o la sal del mismo, sobre una base de peso equivalente de ácido libre, es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:8.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende una sal del Compuesto A en donde la sal es una sal de sodio o una sal monosódica de monohidrato cristalina de patrón B.
4 . La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de Compuesto A, o sal del mismo, es de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg sobre una base de peso equivalente de ácido libre.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero estabilizante inhibe la precipitación délo Compuesto A, o una sal del mismo, por al menos 10% a al menos 80% relativo a una composición farmacéutica sustancialmente idéntica que no contiene el polímero estabilizante en donde la inhibición de la precipitación se determina por un método que comprende (i) preparar una solución de prueba que comprende el Compuesto A, o una sal del mismo, y el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes; (ii) preparar una solución de control, la solución de control que es sustancialmente idéntica a la solución de prueba excepto que la solución de control no contiene el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes; (iii) mantener la mezcla de prueba y la solución de control bajo las mismas condiciones para un periodo de prueba, y (iv) determinar en el final del período de prueba el grado al cual la precipitación del Compuesto A, o una sal del mismo, se inhibe en la solución de prueba relativa a la solución de control.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, se selecciona del grupo que consiste de copovidona, polivinilpirrolidona, hidroximetilpropilcelulosa, SOLUPLUSMR, y combinaciones de las mismas; en donde la hidroximetilpropilcelulosa tiene una viscosidad menor que aproximadamente 100 centipoise en una solución al 2% en una temperatura de aproximadamente 20°C.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, comprende copovidona.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad del polímero estabilizante, o combinación de polímeros estabilizantes, es de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica.
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica es un comprimido cuando se administra como una sola dosis o una población de sujetos humanos proporciona un valor AUC24 promedio que es al menos aproximadamente 5000 ng -hr/mL y valor Cmax promedio que es menor que aproximadamente 1200 ng/ml para la población de sujetos humanos.
10. Un método para tratar hepatitis C en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, el método caracterizado porque comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1.
11. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende N- (6-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropírimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida (Compuesto A), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el método caracterizado porque comprende preparar una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, o sal del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica.
12. Un método para mejorar la biodisponibilidad de N- (6-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfona ida (Compuesto A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un sujeto, caracterizado porque comprende: preparar una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables; y administrar la composición farmacéutica al sujeto, en donde la biodisponibilidad se mejora por al menos 10% a al menos 30% relativa con una composición farmacéutica similar que no comprende el polímero estabilizante o combinación de polímeros estabilizantes.
13. Un método para reducir la cantidad de N-(6-(3-ter-butil-5- (2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida (Compuesto A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una composición farmacéutica necesaria para lograr en un sujeto sustancialente la misma biodisponibilidad del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el sujeto, caracterizado porque comprende: preparar una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables; y administrar la composición farmacéutica al sujeto, en donde la cantidad de Compuesto A, o una sal del mismo, necesario para lograr una biodisponibilidad en la composición farmacéutica se reduce por al menos 20% a al menos 30% relativa a una composición farmacéutica similar que no comprende el polímero estabilizante o combinación de polímeros estabilizantes.
14. Un método para mejorar la capacidad de formación de comprimidos de una composición farmacéutica que comprende N-(6-(3-ter-butil-5-(2, -dioxo-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metanosulfonamida (Compuesto A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el método caracterizado porque comprende preparar una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A, o sal del mismo, y un polímero estabilizante farmacéuticamente aceptable, o combinación de polímeros estabilizantes farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso de la composición farmacéutica.
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