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MX2014015691A - Derivados de 1- [m-carboxamido (hetero) aril-metil]-heterociclil-c arboxamida. - Google Patents

Derivados de 1- [m-carboxamido (hetero) aril-metil]-heterociclil-c arboxamida.

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Publication number
MX2014015691A
MX2014015691A MX2014015691A MX2014015691A MX2014015691A MX 2014015691 A MX2014015691 A MX 2014015691A MX 2014015691 A MX2014015691 A MX 2014015691A MX 2014015691 A MX2014015691 A MX 2014015691A MX 2014015691 A MX2014015691 A MX 2014015691A
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MX
Mexico
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carboxylic acid
phenyl
piperidine
benzyl
piperidin
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Application number
MX2014015691A
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MX364610B (es
Inventor
Heinz Fretz
Markus Gude
Philippe Guerry
Thierry Kimmerlin
Francois Lehembre
Thomas Pfeifer
Anja Valdenaire
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Publication of MX364610B publication Critical patent/MX364610B/es

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Abstract

La presente invención hace referencia a los compuestos 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterociclil-carboxamida de la fórmula (I) (Ver Fórmula). en donde X, Ar1, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b y p son según se describe en la descripción, a su preparación, a sus sales farmacéuticamente aceptables, y a su uso como productos farmacéuticos, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I), y especialmente a su uso como moduladores del receptor de CXCR7.

Description

DERIVADOS DE 1-rM-CARBOXAIVIIDO(HETERO)ARIL-METILl- HETEROCICLIL-CARBOXAMIDA La presente invención hace referencia a los compuestos 1-[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterocielil-carboxamida de la fórmula (I) y a su uso como producto farmacéutico. La invención también hace referencia a los aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I), y su uso como moduladores del receptor de CXCR7 para CXCL12.
Los receptores de quimiocina son un grupo de receptores acoplados a la proteína G (GPCR) que se unen a lo ligandos de quimiocina peptídicos con alta afinidad. La función predominante de los receptores de quimiocina es guiar el tráfico de leucocitos a los órganos y al tejido linfoide en condiciones de reposo como también durante una inflamación, pero también se reconoció una función para ciertos receptores de quimosina en las células no hematopoyéticas y sus progenitores.
Las redes de señalización y los perfiles metabólicos de las células del cáncer difieren en una manera dependiente del microentorno. Este es un motivo principal de la falta de respuesta terapéutica de los tumores en ciertos sitios de los órganos y de la metástasis tumoral en comparación con los tumores primarios. CXCL12 (también conocido como factor derivado de células estromales 1 , SDF-1 ; también conocido como factor estimulante de crecimiento de las células Pre-B, PBSF), una quimiocina quimoatractiva derivada de estroma, ejerce un efecto antiapoptóticos, muestra propiedades proangiogénicas y juega un papel principal en la propagación de células tumorales en circulación en los sitios metastásicos. CXCL12 se une y activa dos receptores de CXCR7 (también conocido como RDC1 , también conocido como CMKOR1 , también conocido como GPR159) y CXCR4 (también conocido como Fusina, también conocido como receptor con siete dominios transmembranales que derivan de leucocitos; LESTR, también conocido como D2S201 E, también conocido como receptor con siete segmentos transmembranales, también conocido como HM89, también conocido como proteína 3 asociada a lipopolisacáridos; Iap3, también conocido como proteína 3 asociada a LPS).
La expresión del receptor de CXCR7 para CXCL12 se correlaciona con la progresión de la enfermedad en el cáncer (entre otros en el cáncer de próstata refractario a hormonas, en el carcinoma de células renales, en el cáncer cervical, en el carcinoma papilar tiroideo, en el cáncer de vejiga, en el sarcoma de Ewing, en los cánceres colorrectales, en el cáncer de pulmón, en meningiomas, en el linfoma de MALT y en tumores en el cerebro). CXCR7 también se expresa en el carcinoma hepatocelular, en el cáncer de mama, en el osteosarcoma, la leucemia, los cánceres de vesícula biliar, el rabdomiosarcoma alveolar, mieloma, en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, en cánceres de boca y en el cáncer de páncreas (para realizar una revisión ver Sun et al. ; CXCL12/CXCR4/CXCR7 Chemokine Axis and Cáncer Progression; Cáncer Metástasis Rev. 2010, 29(4), 709-722).
La focalización y el sllenciamlento de CXCR7 han demostrado reducir el crecimiento tumoral en modelos experimentales de la enfermedad [Wang et al.; The role of CXCR7/RDC1 as a chemokine Receptor for CXCL1 2/SDF-1 in prostate cáncer; Journal of Biochemical Chemistry 2008, 293(7), 4283-4294; Ebsworth et al.; The effect of the CXCR7 inhibitor CCX662 on survival in the ENU rat model of gliobastoma; J Clin Oncol 2012, 30, (supl; resumen e13580); Zheng et al.; Chemokine receptor CXCR7 regulates the Invasión, angiogenesis and tumor growth of human hepatocellular carcinoma cells; Journal of Experimental and Clinical Cáncer Research. 2010, 29: 31 ; Miao et al. ; CXCR7 (RDC1 ) promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor associated vasculature; PNAS 2007, 104(40), 15735-15740; Burns et al.; A novel chemokine receptor for SDF-1 and l-TAC involved in cell survival, cell adhesión, and tumor development; Journal of Experimental Medicine 2006, 203(9), 2201-2213], incluyendo entre otros el carcinoma hepatocelular, carcinoma, el sarcoma de Kaposi, leucemia de células T, linfoma, carcinomas de pulmón, cáncer de mama, rabdomiosarcoma, cáncer de próstata, cáncer pancreático y glioblastoma; alterar los vasos sanguíneos asociados a tumores; reducir la propagación de células tumorales, reducir la clasificación clínica de artritis reumatoide; disminuir la gravedad clínica de la encefalomielitis experimental autoimmune; atenuar la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia crónica y mejorar los efectos beneficiosos de las terapias a base de células madres mesenquimales para la lesión renal por isquemia/reperfusión [Cruz-Orengo et al.; CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity; Journal of Experimental Medicine 201 1 , 208(2), 327-339; Sartina et al . ; Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia-induced pul onary hypertension; Pediatric Research 2012, 71 (6), 682-688; Watanabe et al.; Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis; Arthritis and Rheumatism 2010, 62(1 1 ), 3211-3220] Además, el agotamiento de CXCL12 sensibiliza a las células cancerígenas a la quimioterapia in vivo y el tratamiento de CXCL12 bloquea la metástasis de carcinoma del colon. CXCR7 es también un receptor para CXCL1 1 (también conocido como subfamilia b de pequeñas citoqumas inducibles, miembro 11 ; scyb1 1 , también conocida como proteína inducible por el interferón gamma 9; ip9, también conocida como subfamilia b de pequeñas citoquinas inducibles, miembro 9b; scyb9b) y por lo tanto los moduladores de la actividad de CXCR7 también pueden utilizarse en indicaciones con la patología asociada con CXCL11. CXCR7 también ha mostrado funcionar como un receptor secuestrador para CXCL12. De este modo, la focalización de CXCR7 ha demostrado alterar la concentración local de CSCL12 dando lugar a una desregulación del gradiente de concentración de CSCL12. Las propiedades biológicas de los moduladores de CXCR7 de este modo incluyen, pero no están limitados a, toda función fisiológica y/o función celular vinculada controlada por CXCL12 (Duda et al.; CXCL12 (SDF1 alpha)-CXCR4/CXCR7 pathway inhibition: an emerging sensitizer for anticancer therapies?; Clin. Cáncer Res. 201 1 17(8) 2074-2080; Naumann et al. ; CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 and CXCL11 ; Píos One 2010, 5(2)e9175).
La modulación de CXCR7 (utilizando moleculas pequeñas que antagonizan la unión de CXCL12 en CXCR7, o anticuerpos anti-CXCR7, o téenicas de interferencia de RIMA para silenciar la expresión de CSCR7), la modulación de CXCL12 de la actividad/expresión, o la expresión de CXCR7 está, así, asociada con enfermedades y trastornos que incluyen cáncer, notablemente carcinomas, leucemias, adenocarcinomas, gliomas, glioblastomas, metástasis en el cerebro, mielomas múltiples, carcinoma renal de células claras, cáncer de próstata, adenocarcinoma pancreático, melanoma, melanoma metastásico, rabdomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, tumores de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores de boca, leucemia de células T en adultos, cáncer de vesícula biliar, tumores cerebrales, sarcoma de Ewing, cáncer de vejiga, meningiomas, linfoma, tumores inducidos por virus, linfoma de Brukitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de MALT, carcinoma papilar tiroideo, cáncer cervical, osteosarcoma, enfermedad linfoproliferativa, sarcoma de Kaposi; linfoma de células B infraocular primario; inflamación; esclerosis múltiple, rechazo del aloinjerto renal, artritis reumatoide, encefalomielitis autoinmune; enfermedades desmielinizantes; enfermedades vasculares pulmonares, osteoartritis; insuficiencia renal aguda; isquemia; enfermedad inflamatoria del intestino; lesión en el sistema nervioso central , trasplante de células madres hematopoyéticas (HSC), isquemia cerebral; hipertensión pulmonar; síndrome urémico hemolítico asociado con la toxina Shiga; preeclampsia; coriocarcinoma; rinosinusistis crónica; HIV; aterosclerosis; lesión pulmonar aguda; asma; lupus eritematoso sistemico; enfermedades que implican metástasis mediada por CXCR7 y/o CXCL12 y/o CXCL1 1 , quimiotaxis, adhesión celular, migración transendotelial, proliferación celular y/o supervivencia. Los demás trastornos asociados con la modulación de CXCR7 incluyen la retinopatía diabética proliferativa, encefalitis por el virus del Nilo Occidental, lesión vascular y fibrosis pulmonar.
W02009/076404 divulga ciertos compuestos de carboxamida que comprenden un anillo bicíclico; y W02008/045564 divulga ciertos compuestos de carboxamida, que son antagonistas del receptor de quimiocina CCR2.
La presente invención provee compuestos nuevos de 1 -[m-carboxamido(hetero)aril-metil]-heterocielil-carboxamida que son moduladores del receptor CXCR7, es decir, actúan como agonistas del receptor de CXCR7 y/o como antagonistas funcionales, y son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades que responden a la activación de los receptores de CXCL12 y/o receptores de CXCL1 1 ; incluyendo trastornos autommunes (p. ej . , artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, cistitis intersticial, enfermedad celíaca), enfermedades inflamatorias (p, ej., asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, aterosclerosis, miocarditis, sarcoidosis), rechazo de trasplantes, trasplante de células madre hematopoyéticas, fibrosis (p. ej., cirrosis del hígado) y especialmente cáncer. 1 ) Un primer aspecto de la invención hace referencia a los compuestos de la fórmula (I) Fórmula (I) donde Ar1 representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo -CHR4- y el grupo -NH-CO-X-R3 están unidos en una disposición meta a los átomos de carbono del anillo de Ar1 ; en donde dicho fenileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros está independientemente insustituido o mono-sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que está seleccionado a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4), alcoxi(C1_4), halógeno, fluoroalquiloíCiY, y fluoroalcoxKCYs); (notablemente alquilo(C1_4), alcoxí(Ci_ ), y halógeno); X representa un • enlace directo (es decir R3 está unido directamente al grupo carbonilo); • -alquileno(Ci_4)- que está opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente es hidroxi; • -cicloalquileno(C3-6)-; • -CH2-O-, en donde el oxígeno está unido al grupo R3; o • -CH=CH-R3 representa arilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente insustituido, mono-, di- o tri— sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4) ; alcox C!-*); fluoroalquiloíC^); fluoroalcoxi(C1_3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3_6); -CO-alcoxi(Ci_4); -S02-alquilo(C1_4); y -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente representan hidrógeno o alquiló e^), o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con alquilo(Ci_4); en donde en el caso de que dicho heteroarilo de 5 a 10 miembros sea piridina, dicha piridina puede adicionalmente estar presente en la forma del N-óxido respectivo; o, en caso de que X sea un enlace directo o un grupo metileno, R3 puede además representar > un sistema anular bicíclico parcialmente aromático formado por un anillo fenilo que está fusionado a un anillo carboxílico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno y oxígeno; en donde dicho sistema anular está opcionalmente mono-, o disustituido con alquilo(Ci_4) o halógeno; > cicloalquilo(C3_a), en donde el cicloalquilo puede opcionalmente contener un átomo de oxígeno anular, y en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos metilo; • o, en caso de que X sea un enlace directo, R3 puede además representar alquilo(C2-6); • o, en caso de que X sea -CH=CH-, R3 puede además representar hidrógeno, alquilo(Ci_4) o (dimetilamino)metilo; representa • alquilo(Ci_6) que está opcionalmente mono-sustituido con alcoxi(Ci_4) o hidroxi; • fluoroalquilo(C2_3); • cicloalquilo(C3_8) o cicloalquil(C3_8)-alquilo(Ci_3); en donde los grupos cicloalquilo(C3_8) respectivos pueden opcionalmente contener un átomo de oxígeno anular; en donde el cicloalquilo(C3_ 8) o el cicloalquil(C3_8)-alquilo(Ci-3) independientemente está insustituido, o sustituido de la siguiente manera: > el grupo cicloalquilo(C3_8) está mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes están independientemente seleccionado a partir del grupo que está formado por alquilo(C-i_4), flúor, hidroxi-metilo, hidroxi y ciano; o > el grupo alquilo(Ci_3) está mono-sustituido con hidroxi; • aril— alquilo(C _4)— o un heteroaril-alquilo(Ci_4) de 5 ó 6 miembros, en donde el arilo o el heteroarilo de 5 ó 6 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4), alcoxi(Ci_4), halógeno, ciano, fluoroalquilofC,.^), y fluoroalcoxi(C _3) (especialmente alquilo(C _ ), alcoxi(C1_4), halógeno, y fluoroalquilo(C _3); o • un grupo 1 ,2,3,4— tetrahidronaftalenilo o un grupo indanilo, donde los grupos están unidos al resto de la molecula a través de un átomo de carbono que es parte del anillo no aromático; y R2 representa hidrógeno o a Iq uiloCCi _3) ; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o azepano, en donde dichos anillos están independientemente insustituidos, o mono- o di-sustituidos, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por flúor y metilo; R4 representa hidrógeno o a Iq u i lo( C 1 _3) ; y • RSa representa hidrógeno, metilo o flúor; R5b representa hidrógeno; y p representa los números enteros 0, 1 ó 2; o • RSa representa hidrógeno; RSb representa metilo; y p representa el número entero 1 ; con la excepción de los siguientes compuestos: 1—[1— [3— (benzoilam ino)fenil]etil]— N— [(4— fluorofeniljmetil]— 4— piperidinacarboxamida; (N.° de registro CAS 12971 16-69-8); y N— [3— [ 1— [4— ( 1— pirrolidinilcarbonil)— 1— piperidinil]etil]fenil]— benzamida (N.° de registro CAS 1279551 -37-9).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden de este modo estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida para un experto en la téenica.
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, especialmente 2H (deuterio) marcado de la fórmula (I) conforme con las modalidades 1 a 26, cuyos compuestos son idénticos para los compuestos de la fórmula (I) excepto que uno o más átomos se han reemplazado cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los compuestos isotópicamente marcados, especialmente 2H (deuterio) marcado de la fórmula (I) y sus sales están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con un isótopo más pesado 2H (deuterio) puede dar lugar a mayor estabilidad metabólica, resultando por ejemplo a mayor semivida in vivo o a menores requisitos de dosificación, o puede dar lugar a una inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, resultando p. ej . , en un perfil de seguridad mejorado. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I) no están isotópicamente marcados, o están marcados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una submodalidad, los compuestos de la fórmula (I), no están isotópicamente marcados en absoluto. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) se pueden preparar en analogía con los métodos descritos en la presente, pero utilizando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados. Un grupo particular adecuado para el etiquetado de deuterio es el grupo -CHR4- que representa en forma etiquetada -CD2-.
En esta solicitud de patente, el enlace dibujado como línea de puntos ilustra los puntos de unión del radical ¡lustrado. Por ejemplo, el radical ilustrado a continuación es el grupo 1—metí 1—1 H-benzoimidazol-2-ilo.
Donde la forma en plural se utiliza para los compuestos, las sales, las composiciones farmacéuticas, las enfermedades y similares, esto tiene por objeto hacer referencia a un único compuesto, sal o similares.
Toda referencia a los compuestos de la fórmula (I) conforme con las modalidades 1 ) a 26) se entiende como que hace referencia también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos, según sea apropiado y oportuno.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” hace referencia a un ácido no tóxico, inorgánico u orgánico y/o a sales de adición de base. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Las siguientes definiciones aplican a los compuestos de la fórmula (I) conforme con la modalidad 1 ), a los compuestos de la fórmula (lP) conforme con la modalidad 25), y a los compuestos de la fórmula (III) conforme con la modalidad 26), y, mutatis mutandis, a través de la descripción (especialmente las modalidades 2) a 26) a continuación) y las reivindicaciones. Se entiende bien que una definición o definición preferida de un término define y puede reemplazar al término respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o de todos los demás términos según se definen en la presente.
El término “halógeno" significa flúor, cloro, o bromo, preferentemente flúor o cloro.
El término “alquilo” utilizado solo o en combinación, hace referencia a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada saturado que contienen uno a seis (especialmente uno a cuatro) átomos de carbono. El término “alquilo(Cx_y)” (donde x y y es cada uno un número entero) se refiere a un grupo alquilo según se definió antes, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo alquilo(Ci_4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. Se prefieren metilo y etilo. Se prefiere aún más metilo. Ejemplos particulares de grupos alquilo(C2-6) según se utilizan para R3 son isopropilo y 2,2-dimetilpropilo. Ejemplos particulares de los grupos alquilo (C i_6) según se utilizan para R1 son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, ter-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1— etilpropilo, 3— metí I buti I o , 1 , 1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, y 3, 3— d imetilbutilo (se prefieren ter-butilo, n-butilo, 1-metilpropilo, y 1 , 1-dimetilpropilo; especialmente ter-butilo y 1 , 1- dimetilpropilo).
El término “-alquileno(C1_4)-“ utilizado solo o en combinación, hace referencia a un grupo alquilo enlazado en forma bivalente según se definió anteriormente que contiene uno a cuatro átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de unión de cualquier grupo alquilo enlazado de manera bivalente se encuentran en la disposición 1 , 1-diilo o en la disposición 1 ,2-diilo. Para el enlazador X, los ejemplos de los grupos a Iq ui leno(C i_4)— “ , son metileno, etileno, etano-1 , 1-diilo, propano-2,2-diilo, 2— meti I— propan— 1 , 1— diilo. Un ejemplo de dicho grupo mono-sustituido con hidroxi es -CH(OH)-.
Ejemplos de grupos alquilo(Ci_6) mono-sustituidos con alcoxi(C!_ 4) según se utilizan para R1 son 2-metoxi-etilo, 2-metoxi-propilo y 2-metoxi-1-metil-etilo.
Ejemplos de grupos alquilo(Ci_6) mono-sustituidos con hidroxi según se utilizan para R1 son 1— hidroximetil— propilo, 2— hidroxi— 1 , 1— dimetil— etilo, 1-hidroximetil-2-metil-propilo, y 1 -hidroximetil-2,2-dimetil-propilo.
El término "alcoxi" utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- en donde el grupo alquilo es según se definió anteriormente. El término “alcoxi(Cx-.y)” (donde x y y es cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi según se definió antes, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxiíC!^) significa un grupo de la fórmula alquil(C1_4)-O- en el que el término “alquilo(Ci_4)” tiene el significado previamente dado. Ejemplos de grupos alcoxi son metilo, etilo, propilo, n-propoxi, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. Se prefieren etoxi y, en especial, metoxi.
El término “fluoroalquilo” hace referencia a un grupo alquilo según se definió anteriormente que contiene uno a tres átomos de carbono en donde uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno se han reemplazado con flúor. El término “fluoroalquilo(Cx-y)” (donde x y y es cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo según se definió antes, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo(Ci-3) contiene de uno a tres átomos de carbono en el que uno a siete átomos de hidrógeno se han reemplazado con flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo, 2— f lu o roeti I o , 2, 2— dif luoroeti lo y 2 , 2 , 2— trif lu o roeti I o . Se prefieren los grupos fluoroalquiloCC tal como trifluorometilo. Un ejemplo de un grupo fluoroalquilo(C2-3) según se utiliza para R1 es 2,2,2— trifluoroetilo.
El término “fluoroalcoxi” hace referencia a un grupo alcoxi según se definió anteriormente que contiene uno a tres átomos de carbono en donde uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno se han reemplazado con flúor. El término ‘‘fluoroalcoxi(Cx_y)” (donde x y y es cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi según se definió antes, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi(Ci_3) contiene de uno a tres átomos de carbono en el que uno a siete átomos de hidrógeno se han reemplazado con flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluorometoxi, 2,2-difluorometoxi y 2,2,2-trifluorometoxi. Se prefieren los grupos fluoroalcox C!) tales como trifluorometoxi y difluorometoxi.
El término “ciano” hace referencia al grupo -CN.
El término “cicloalquilo”, utilizado solo o en combinación, hace referencia a un anillo carbocíclico mono-o bicíclico saturado que contiene tres a ocho átomos de carbono. El término “cicloalquilo(Cx_y)” (donde x y y es cada uno un número entero) se refiere a un grupo cicloalquilo según se definió antes, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo un grupo cicloalquilo(C3_8) contiene de tres a ocho átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren el ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “cicloalquilo(C3-8) en donde el cicloalquilo puede opcionalmente contener un átomo de oxígeno en el anillo”, hace referencia a un grupo cicloalquilo mono-o bi-cíclico según se definió anteriormente. Además, un átomo de carbono en el anillo de dicho cicloalquilo puede reemplazarse por un átomo de oxígeno. Para los sustituyentes R3, dichos grupos están insustituidos o pueden sustituirse con hasta cuatro grupos metilo. Ejemplos son los grupos cicloalquilo insustituidos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohepanilo y biciclo[2,2, 1 jheptan— 2— ilo; los grupos cicloalquilo sustituidos 2, 2— dimetilciclopropilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; tal como tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Para el sustituyente R1, los grupos cicloalquilo(C3_8) están insustituidos o pueden estar mono- o disustituidos en donde los sustituyentes están independientemente seleccionado a partir del grupo que está formado por alquilo(C1_4), flúor, hidroxi-metilo, hidroxi y ciano. Ejemplos son los grupos cicloalquilo insustituidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y biciclo[2,2, 1 ]heptan— 2— ilo; los grupos cicloalquilo sustituidos 1-ciano-ciclopropilo, 1— idroximetil— ciclopentilo, 4— h id roxi— ciclohexi lo , 4-metil-ciclohexilo, 4— ter-butil— ciclohexilo, 4,4— difluoro— ciclohexilo; como también tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
El término “-cicloalquileno(C3_6)-“ hace referencia a un grupo cicloalquilo bivalente según se definió anteriormente. Preferentemente, los puntos de unión de dicho grupo cicloalquilo enlazado de manera bivalente se encuentran en la disposición 1 , 1-diilo o en la disposición 1 ,2-diilo. Ejemplos de grupos -cicloalquileno(C3_6)- según se utilizan para X son ciclopropano-1 , 1-diilo, y ciclopropano-1 ,2-diilo.
El término "cicloalquil(C3_8)-alquilo(Ci_3)" tal como se utiliza para el sustituyente R1 hace referencia a un grupo cicloalquilo(C3_8) según se definió anteriormente que está unido al resto de la molécula a través de un grupo alquileno(Ci_3) según se definió anteriormente. Para los sustituyentes R1, la parte del grupo cicloalquilo(C3_8) está insustituida o sustituida según se definió explícitamente. En el caso de que cicloalquilo(C3-8) esté insustituido, el grupo alquilo(Ci.3) está insustituido, o puede estar mono-sustituido con hidroxi. Un ejemplo de dicho grupo alquilo(C1 --3) insustituido es metileno. Un ejemplo de dicho grupo alquilo(Ci_3) monosustituido con hidroxi es 2-hidroxi-etano-1 , 1-diilo.
El término “arilo” utilizado solo o en combinación, significa fenilo o naftilo. Los grupos arilo antes mencionados están insustituidos o sustituidos según se definió explícitamente.
Para el sustituyente R3 que representa arilo, el término hace referencia a fenilo o naftilo, especialmente fenilo. El grupo arilo según se utiliza para el sustituyente R3 está insustituido, o mono-, di- o tri— sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4); alcoxi(C1_4); fluoroalquiloCCi-s); fluoroalcox Ci-s); halógeno; ciano; cicloalqu¡lo(C3_6), -CO-alcoxi(C1_ ); -S02-alquilo(C1_4); -NR6R7, en donde Re y R7 independientemente representan hidrógeno o alquiloíCi-3), o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con alquilo(C1_4). En una submodalidad, está insustituido, o mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4); alcoxi(Ci_ ); fluoroalquilo^-s); fluoroalcoxiíC^s); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3_6); -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente representan hidrógeno o alquiloíC^s), o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con alquilo(C1_4). En una submodalidad adicional, está insustituido, mono-, di-, o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente a partir del grupo formado por alquilo(C1_4), alcoxi(Ci_ ), fluoroalquilo(Ci_3), fluoroalcox^CT-s); halógeno; y ciano.
Ejemplos de R3 que representan ari lo (especialmente donde X es un enlace directo) son fenilo, 1— naftilo, 2-naftilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2— metilfenilo, 4-etilfenilo, 3-cloro-2-metil-fenilo, 4-cloro-2-metil-fenilo, 3-fluoro-5-metil-fenilo, 3-fluoro-2-metil-fenilo, 2— fluoro— 4— metil— fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fen¡lo, 3, 5— dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,5— dimetilfenilo, 2,4— dimetilfenilo, 2 , 3— d imeti Ifen i lo , 3,4-dimetilfenilo, 3,4— diclorofenilo, 2,4— diclorofenilo, 3 , 5— d iclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2, 3— difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-(2-fluoroeti I)— fenilo, 4— isopropilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metil-4-metoxifenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 3-dimetilamino-fenilo, 3— trif I uorometi I— f eni lo , 4— T er-butil— fenilo, 4-isobutil— feni lo , 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometi I— fen ilo , 2-trifluorometoxi-fenilo,4-pentafluoroetil-fenilo, y 3,5— bis— trifluorometil— fenilo. Además de la lista antes mencionada, ejemplos adicionales de R3 que representan arilo (especialmente donde X es -alquileno(Ci_4)- opcionalmente sustituido son fenilo, 2-naftilo, 2-clorofenilo, 2, 3— diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2,3-dicloro-6-fluorofenilo, 2,4-dicloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-3,6-difluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3- metoxifen i lo , 4-metoxifenilo, 3— trif I uo rom eti líen i lo , 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 2,3-dicloro-6-tr¡fluorometilfenilo, y 2,6-dicloro-3-trifluorometilfenilo.
Ejemplos particulares de grupos fenileno según se utilizan para el grupo Ar1 son 4-fluoro-1 ,3-fenileno, 1 ,3-fenileno, 2-cloro-1 ,3-fenileno, 4-cloro-1 ,3-fenileno, 6-cloro-1 ,3-fenileno, 2— meti I— ,3-fenileno, 4-metil-1 ,3-fenileno, 5— metil— 1 ,3-fenileno, 6-metil-1 ,3-fenileno, 2-metoxi-1 ,3-fenileno, 4-metoxi-1 ,3-fenileno, 5-metoxi-1 ,3-fenileno, y 6-metoxi-1 ,3-fenileno; y además de los enumerados anteriormente: 4-etil-1 ,3-fenileno, 5— eti I— 1 ,3-fenileno, Q— etil— 1 ,3— fenileno; en donde en los grupos antes mencionados el grupo -NH-CO- está unido en la posición 1.
El término “aril— alq uilo(Ci_4)— “ hace referencia a un grupo arilo según se definió anteriormente que está vinculado al resto de la molécula a través de un grupo alquileno(Ci_4) según se definió antes (especialmente a través de un grupo metileno o etileno). La parte del grupo arilo del aril— alquilo(Ci_4)— está insustituida o sustituida según se definió explícitamente. Para el sustituyente R1, dicho grupo arilo está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4), alcoxi(C1_4), halógeno, ciano, fluoroalquilo(Ci_ 3) y fluoroalcoxi(C1_3) (especialmente alquilo(Ci_4), alcoxi(Ci_4), halógeno y fluoroalquiloíCi-s)). Ejemplos son fenilo, 1— naftilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, y 4-metoxifenilo.
El término “heteroarilo”, utilizado solo o en combinación, significa un anillo aromático bicíclico o monocíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno a un máximo de cuatro heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, qumolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo, y imidazotiazolilo. Los grupos heteroarilo antes mencionados están insustituidos o sustituidos según se definió explícitamente.
En el caso de que R3 represente "heteroarilo", el término significa los grupos antes mencionados. En una modalidad, el término especialmente hace referencia a tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, piridinilo, 1—oxi— piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indazolilo, indolilo, pirrolopiridinilo (notablemente pirro lo[3,2-b] piridinilo, pi rro lo [2, 3— b] piridinilo), quinoxalinilo, naftiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y pirazolo[3,4-b] pi rid in i I o . Los grupos heteroarilo antes mencionados según se utilizan para el sustituyente R3 están insutituidos o sustituidos según se definió explícitamente. En particular, los grupos heteroarilo antes mencionados están insustituidos, o mono-, di- o tri-sustituidos, en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que está formado por alq ui lo(C i_4) , alcoxi(C1_4),fluoroalquilo(C1_3), fluoroalcoxi(Ci_3); halógeno, ciano, cicloalquilo(C3_6); -CO-alcox C^); y -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente representan hidrógeno o alquilo^-s), o, R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con alquilo(C1_4). En una submodalidad, está insustituido, o mono-, di- o tri-sustituido (especialmente insustituido, o mono- o di-sustituido), en donde los sustituyentes están independientemente seleccionado a partir del grupo que está formado por alquilo(C1_4); alcoxi(C1_4); fluoroalquilo(Ci_3); fluoroalcoxKC!- ); halógeno y ciano. En una submodalidad adicional, los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4); alcoxKC^); fluoroalquilo(Ci_3); halógeno y ciano. En una submodalidad adicional, los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo que está formado por alquilo(C1_4) y halógeno. La parte de los grupos de piridina del heteroarilo según se utilizan para el sustituyente R3 puede además, estar presentes en la forma de los N-óxidos respectivos. Ejemplos particulares de R3 que representa heteroarilo (especialmente donde X es un enlace directo) son tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5— meti I— ti ofen— 2— i lo, 5— cloro— tiofen— 2— i I o, 5— T er-butil— tiofen— 2— ilo, 4-¡sobutil-5-metil-tiofen-2-¡lo, 2— (pirrolidin— 1— 11 )— tiazo I— 5— i I o , imidazol— 2— ilo, imidazol— 4— ilo, 1— metil— 1 H— imidazol— 4— ilo, p i razo I— 4— i I o , 5-isobutil-2-metil-2H-pirazol-3-ilo, pirrol— 2— ilo, isoxazol-5-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5— fluoro— pi ridi n— 3— i lo , 5— cloro— piridin— 2— ilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 6— cloro— piridin— 2— ilo, 6— cloro— piridin— 3— ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 4— cloro— piridin— 2— ilo, 3— bromo— piridin— 2— ilo, 5-metil-piridin-3-ilo, 4— metil— piridin— 3— ilo, 2— metil— pi ridin— 3— il o , 3-metil-piridin-2-ilo, 4— metil— piridin— 2— ilo, 6— metil— piridin— 2— ilo , 2— meti I— piridin-4-ilo, 6— metil— piridin— 3— ilo, 4,6— dimetil— piridin— 2— ilo, 5-etil-piridin— 3— ilo, 2— cloro— 6— metil— piridin— 3— ilo, 2 ,6— d ¡el oro— pi rid i n— 3— i lo , 5, 6— diclo ro— pi rid i n— 3— i lo , 5— metoxi— pi ridi n— 3— i lo , 2— metoxi— piridin— 3— ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 5— ciclopropi I— pi ridin— 3— i lo, 2,6-dicloro-5-fluoro-piridin-3-ilo, 2-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilo, 4— trif I uorometil— pirid i n— 2— ilo, 2— trifluorometil— piridi n— 3— i I o, 6— trifl uo rometi I— pirid i n— 3— i lo , 6-trifluorometil— piridin— 2— ilo, 5— trifluorometil— piridin— 3— ilo, 5-trif I uorometi I— pirid in— 2— i I o , 5— (pirrolidin— 1— il)— piridin— 2— ilo, 2-(morfolin-4— il)— piridin— 3— ilo, 6— (4— metil— piperazin— 1— il)— piridin— 3— ilo, 6-dietilamino— piridina— 3— ilo, 2— ciclopentil— 6— meti I— pirid in— 4— i lo , 1-oxi-piridin— 2— ilo, 5— fluoro— 1—oxi— piridin— 2— ilo , pirimidin-2-ilo, pirim id in— 4— ¡lo, 4— metí I— p irim ¡d i n— 5— i lo , 6— metí I— pirim ¡din— 4— i lo , 2-metil-pirimidin-4— i lo , 2,6-dimetoxi-pirim¡din-4-ilo, 2-d ¡metí lamí ho-6-metil-pirim idi n-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 5— meti I— pi razín— 2— i lo, 3-cloro-6-meíil-pirazin-4-ilo, benzofuran-3-ilo, 1 H-indazole-3-ilo, 1 H— indolo— 3— i lo, 1 -meti 1-1 H— indolo— 3— ilo, 1 H— pi rrol o[3, 2— b] pirid i na— 6— ilo, 1 H— pirrolo[2,3— b]piridina— 2— ilo, 1 H— pirrolo[2,3— b]piridina— 5— ilo, qumoxalin-2-ilo, [1 ,6]— naftiridina— 2— ¡lo, quinolina— 2— ilo, quinolina— 6— ¡lo, quinolina-3-ilo, 7-cloro-quinolina-3-ilo, isoquinolina-4-ilo, isoquinolina— 1— ilo, isoquinolina— — ilo, isoquinolina— 8— ¡lo, 1—isopropil—6— metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-4-ilo. Además de lo antes mencionado, ejemplos adicionales son 3-(metoxicarbon¡l)-piridin-5-ilo, 1-oxi-6-trif luorometi I— pirid i n— 2— i lo , 1— ox¡— 5— trifluorometil— píridin— 2— ilo , 5-cloro- 1— oxi— piridi n— 2— i I o, 5— metil— 1— oxi— piridin— 3— ilo, 5— metí I— pi rid in— 3— i I o , 5— cloro— 3— fluoro— piridin— 2— ilo, 6-bromo-piridin-2-ilo, 5-amino-piridin- 2— ilo , 6— metil— piridazin— 4— ilo, benzo[1 , 2,3]tiadiazol— 5— ilo, benzotiazol- 6— ilo , y 2-metil-benzotlazol-5-llo. Además de lo antes mencionado, ejemplos adicionales de R3 que representan heteroarilo (especialmente donde X es un -alquileno(Ci_4)- opcionalmente sustituido) son 2,4-dimetil— tiazol— 5— ilo, 2,5— dimetil— tiazol— 4— ilo, piridin— 2— ¡lo, pirim id in— 2— ilo, pirazin— 2— ilo, 1— metil— 1 H— indol— 3— ilo, y benzimidazol-2-ilo.
El termino “heteroaril-alquiloíC!-,,)- de 5 ó 6 miembros" hace referencia a un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros según se definió anteriormente que está vinculado al resto de la molécula a través de un grupo alquileno(C1_4) según se definió antes (especialmente a través de un grupo metileno o etileno). La parte del grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros del heteroaril-alquilo(C1_4) de 5 ó 6 miembros está insustituida o sustituida según se definió explícitamente. Para el sustituyente R1, dicho grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros está insustituido, o mono-, o di-sustituido, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo(C1_4)¡ alcoxi(Ci_4); halógeno, ciano; fluoroalquilo(C1_3) y fluoroalcoxKC!-s). Ejemplos son piridina— 2— ilo; piridina-3-ilo, piridina— 4— i lo , tiazol— 2— ilo, y 5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilo.
En el caso que Ar1 represente un grupo heteroarileno de 5 ó 6 miembros, dicho grupo heteroarileno hace referencia a un grupo heteroarilo bivalente de 5 ó 6 miembros según se definió anteriormente; en donde el grupo -CHR4- y el grupo -NH-CO-X-R3 están unidos en la disposición meta (o en otras palabras: en una disposición 1 ,3) a los átomos de carbono del anillo de dichos grupos. Ejemplos de dichos grupos heteroarileno de 5 ó 6 miembros son furano-diilo, oxazol-diilo, isoxazol-diilo, oxadiazol-diílo, tiofen-diilo, tiazol— d íílo , ísotiazol— diílo, tiadiazol— diilo, pirrol— diilo, imidazol— diilo, pirazol— diilo, [1 ,2,4]—triazol— diilo, piridina-diilo, pirimidina— diilo, piridazi na— d ii lo , y pirazina-diilo. Especialmente, ejemplos son tiazol-diilo (notablemente tiazol— 2 , 4— d i i I o) , tiofen-diilo (notablemente tiofen— 2 , 4— d i i I ) , piridina-diilo (notablemente piridina— 2,4— diilo, pi rid i na— 3 , 5— d i i I o) , y pirimidina-diilo (notablemente pirimidina— 2,4— diilo, pirim id ín a— 4 , 6— di i lo) .
En el caso de que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representen un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, o azepano, en donde dichos anillos independientemente están insustituidos, o sustituidos según se definió explícitamente, los ejemplos de dichos grupos son pirrolidina, 2— meti I— pirrolid i na , 3-fluoro-pirrolídina, 3,3— difluoro— pirrolidina, 3,3— dimetil— pirrolidina, 2 , 2— di meti I— pirrolidina, 2 , 5— dim etil— pi rrol id in a , piperidina, 4,4— ifluoro— piperidina, y azepano.
Ejemplos de grupos 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o indanilo que están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono que es parte de un anillo no aromático, son indan— 1— ilo, indan— 2— ilo, y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo.
Ejemplos de sistemas anulares bicíclicos parcialmente aromáticos que están formados por un anillo fenilo que está fusionado a un anillo carboxílico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno y oxígeno; en donde dicho sistema anular está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo(Ci_4) o halógeno, están especialmente insustituidos o mono-sustituidos con halógeno. Ejemplos son los sistemas anulares carbocíclicos biciclo[4.2.0]octa-1 (6) , 2 ,4— trien— 7— ilo , indan-1-ilo; como también sistemas anulares heterocíclicos 2,3-dihidro— 1 H— indol— 3— ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-3-ilo, y 7-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-ilo.
Se presentan a continuación modalidades adicionales de la invención: 2) Una segunda modalidad hace referencia a los compuestos conforme con la modalidad 1 ), en donde Ar1 representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo -CHR4- y el grupo -NH-CO-X-R3 están unidos en la disposición meta al átomo de carbono del anillo de Ar1; en donde dicho fenileno está insustituido o mono-sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que está formado por alqui lo(C i_4) , alcoxi(Ci_4), halógeno, fluoroalquiloíCi-a), y fluoroalcoxi(Ci_3) (notablemente alquilo(Ci_ ), alcoxi (C3 _ ) , y halógeno); y dicho heteroarileno de 5 ó 6 miembros está independientemente insustituido. En una submodalidad, dicho heteroarileno de 5 ó 6 miembros está seleccionado a partir del grupo que está formado por tiazol-diilo (notablemente t i azo I— 2 , 4— d i i I o) , tiofen-diilo (notablemente tiofen— 2 ,4— d i i I o) , piridina-diilo (notablemente pirid i na— 2 , 4— d i ilo , p i rid i na— 3 , 5— d i i lo) , y pirimidina-diilo (notablemente pirimidina— 2,4— diilo, pirim id ina— 4, 6— di ilo) . 3) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con la modalidad 1 ), en donde Ar1 representa un grupo fenileno, en donde el grupo -CHR4- y el grupo -NH-CO-X-R3 están unidos en la disposición meta a dicho grupo fenileno; en donde dicho fenileno está insustituido o mono-sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que está formado por alquilo(C-i_4), alcoxi(Ci_4), halógeno, fluoroalquiloíCi-s), y fluoroalcoxi(Ci_3) (notablemente a Iq u i lo(C i_4) , alcoxi(C1_4), y halógeno). 4) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con la modalidad 1 ), en donde Ar1 representa un grupo heteroarileno insustituido de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo -CHR4- y el grupo -NH-CO-X-R3 están unidos en la disposición meta a los átomos de carbono anulares de Ar1. En una submodalidad, dicho heteroarileno de 5 ó 6 miembros está seleccionado a partir del grupo que está formado por tiazol-diilo (notablemente tiazol— 2,4— diilo), tiofen-diilo (notablemente tiofen— 2 , 4— d i i lo) , piridina-diilo (notablemente pirid in a— 2 ,4— di i lo , piridina— 3, 5— diilo) , y pirimidina-diilo (notablemente pirimidina— 2,4— diilo, pirimidina— 4,6— diilo) . 5) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las modalidades 1 ) a 4), en donde X representa un enlace directo; -alquileno(C1_4)- que está opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente es hidroxi; -cicloalquileno(C3_6)-; o -CH2-O-, en donde el oxígeno está unido al grupo R3; y R3 representa arilo o un heteroarilo de 5 ó 10 miembros; en donde dicho arilo o heteroarilo de 5 ó 10 miembros está independientemente insustituido, mono-, di- o tri— sustitutido, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_ 4); alcoxi(Ci_4); fluoroalquilo(Ci_3); fluoroalcoxi(Ci_3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3_6); y -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente representan hidrógeno o alquilo(Ci_3), o, R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con alquilo(Ci_4); en donde en dicho caso el heteroarilo de 5 a 10 miembros es piridina, dicha piridina puede además estar presente en la forma del N-óxido respectivo; o X representa un enlace directo o metileno; y R3 representa un anillo bicíclico parcialmente aromático formado por un anillo fenilo que está fusionado a un anillo carboxílico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno y oxígeno; en donde dicho sistema anular está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo(C1--4) o halógeno, o • X representa un enlace directo o metileno y R3 representa c¡cloalqu¡lo(C3_8), en donde el cicloalquilo puede opcionalmente contener un átomo de oxígeno anular, y en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos metilo; o • X representa un enlace directo; y R3 representa alquilo(C2_6). 6) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las modalidades 1 ) a 4), en donde • X representa un enlace directo; -alquileno(Ci_4)- que está opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyerne es hidroxi, ciclopropileno o -CH2-O-, en donde el oxígeno está unido al grupo R3 ; y > R3 representa arilo (especialmente fenilo) que está insustituido, mono, di-, o tri— sustituido (especialmente insustltuido, o mono- o di-sustituido), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente a partir del grupo formado por alquilo(C1_4), alcoxiíC!-,»), fluoroalquiloíCT-s), fluoroalcoxi(Ci_3); halógeno; y ciano; o > R3 representa un heteroarilo de 5 a 10 miembros [notablemente seleccionado a partir del grupo que está formado por tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indazolllo, indolilo, pirrolopiridinilo (notablemente pirrolo[3,2-b]piridinilo, pi rro lo[2 , 3— bjpiridinilo), qumoxalinilo, nnaaffttiirriiddiinniilloo, quinolinilo, isoqumolinilo, y pirazolo[3,4-b]piridinilo]; que está insustituido, mono-, di- o tri— sustituido (especialmente insustituido, o mono-, o di-sustituido), en donde los sustituyentes están independiente-fnente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo(C1_4); alcoxi(C1_4); fluoroalquiloíC^); halógeno; cicloalquilo(C3-6); y -NR6R7, en donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo(Ci_3), o, R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con alquilo(C1_4); en donde en dicho caso el heteroarilo de 5 a 10 miembros es piridina, dicha piridina puede además estar presente en la forma del N-óxido respectivo; o X representa un enlace directo o metileno, y R3 representa biciclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4— trieno— 7— ilo, indan-1-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-3-ilo, y 7-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-ilo; o X representa un enlace directo o metileno; y R3 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, biciclo[2,2, 1 jheptan— 2— il 2,2-dimetilciclopropilo, 2,2,3, 3— tetrametilciclopropilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; o X representa un enlace directo; y R3 representa alquilo(C2-e)· 7) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las modalidades 1 ) a 4), en donde • X representa un enlace directo; metileno; etileno; etan-1 , 1 -diilo; propan— 2 ,2— d ii lo ; 2-metil-propan-1 , 1—diilo; -CH(OH)-; ciclopropileno; o -CH2-O-, en donde el oxígeno está unido al grupo R3 [notablemente X representa un enlace directo o metileno]; y > R3 representa arilo (especialmente fenilo) que está insustituido, mono, di-, o tri-sustítuido (especialmente insustitu ido, o mono- o di-sustituido), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente a partir del grupo formado por alqui lo(C i_4) , alcoxi(Ci_4), fluoroalquilo(Ci_3), fluoroalcoxi(Ci_3); halógeno; y ciano; o R3 representa un heteroarilo de 5 a 10 miembros [notablemente seleccionado a partir del grupo que está formado por tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinílo, benzofuranilo, indazolilo, indolilo, pirrolopiridinilo (especialmente pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirrolo[2,3- b]piridinilo), qumoxalinilo, naftiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y pirazolo[3,4-b]piridinilo]; que está insustituido, mono-, di- o tri- sustituido (especialmente insustituido, o mono-, o di-sustituido), en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por a Iq u i lo (C 1 _4) ; alcoxi(Ci_4); fluoroalquilo(Ci_3); halógeno; cicloalquifo(C3-e); y -NR6R7, en donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo(Ci_3), o, R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidi n i lo y piperazinilo, opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con metilo; en donde en dicho caso el heteroarilo de 5 a 10 miembros es piridina, dicha piridina puede además estar presente en la forma del N-óxido respectivo; o • X representa un enlace directo o metileno, y R3 representa biciclo[4.2. Ojocta— 1 (6),2,4— trieno— 7— ilo, indan— 1— ilo, 2,3-dihidro- 1 H— indol— 3— ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-3-ilo, y 7-cloro-2,3- dihidro-benzofuran-4-ilo; o • X representa un enlace directo o metileno; y R3 representa ciclopropilo, ciclo butil o , ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, biciclo[2,2, 1 ]heptan-2-il 2,2— dimetilciclopropilo, 2,2,3, 3— tetrametilciclopropilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; o • X representa un enlace directo; y R3 representa alquilo(C2-6)· 8) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las modalidades 1 ) a 7) en donde X representa un enlace directo o metileno (especialmente un enlace directo). 9) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las modalidades 1 ) a 7) en donde X representa metileno; etlleno; etan-1 , 1-diilo; propan-2,2-diilo; o ciclopropileno (especialmente metileno). 10) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme cualquiera una de las modalidades 1 ) a 9), en donde R1 representa alquilo(Ci_6) que está opcionalmente mono-sustituido con alcoxi(Ci_4) o hidroxi; fluoroalquilo(C2-3); cicloalquilo(C3_8); en donde el grupo cicloalquilo(C3_8) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno anular, en donde el cicloalquilo(C3_8) está insustituido, o mono- o di— sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que está formado por alquilo(C1.4), flúor, hidroxi- metilo, hidroxi y ciano; cicloalquil(C3_8)alquilo-(Ci_3); en donde el grupo alquilo(Ci_3) está opcionalmente mono-sustituido con hidroxi; aril— alquilo(Ci_4)— , en donde el arilo está insustituido, mono- o disustituido, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_ 4), alcoxi(Ci_4), halógeno, ciano, fluoroalquilo(Ci_3), y fluoroalcoxi(Ci_3) (especialmente alquilo(C1_4), alcoxi(C1_4), halógeno y fluoroalquilo(Ci_3)); heteroaril— alquilo(C1--4)— de 5 ó 6 miembros, en donde el heteroarilo de 5 ó 6 miembros está insustituido, mono- o disustituido, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo^- 4), alcoxi(C1 --4), halógeno, ciano, fluoroalquilo(Ci-3), y fluoroalcoxi(Ci_3) (especialmente alquilo(C1_4) , alcoxi ( C 1 _4) , halógeno y fluoroalquiloíCT-s)); o • un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o un grupo indanilo, donde los grupos están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono que es parte del anillo no aromático; y R2 representa hidrógeno, o alquilo^-s); o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, o azepano, en donde dichos anillos están independientemente insustituidos, o mono- o di-sustituidos, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por flúor y metilo. 1 1 ) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las modalidades 1 ) a 9), en donde R1 representa • alquilo(Ci_6) que está opcionalmente mono-sustituido con alcoxi(C1_4) o hidroxi; • fluoroalquilo(C2-3); • cicloalqui lo(C3-e) ; en donde el grupo cicloalquilo(C3-8) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno anular, en donde el cicloalquilo(C3_8) está insustitu ido, o mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo^.4), flúor, hidroxi-metilo e hidroxi; • un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o un grupo indanilo, donde los grupos están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono que es parte del anillo no aromático; y R2 representa hidrógeno, metilo o etilo (especialmente hidrógeno); o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un anillo de azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, o azepano, en donde dichos anillos están independientemente insustituidos, o mono- o di-sustituidos, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por flúor y metilo. 12) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las modalidades 1 ) a 9), en donde R1 representa • alquilotC^e) que está opcionalmente mono-sustituido con alcoxi(Ci_4) o hidroxi; • fluoroalquilo(C2-3); • cicloalquilo(C3_8); en donde el grupo cicloalquilo(C3-e) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno anular, en donde el cicloalquilo(C3_8) está insustituido, o mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci.4), flúor, hidroxi- metilo e hidroxi; o • un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o un grupo indanilo, donde los grupos están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono que es parte del anillo no aromático; y R2 representa hidrógeno, metilo o etilo (especialmente hidrógeno). 13) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las modalidades 1 ) a 9), en donde > R1 representa alquilo(C3_6); o un grupo seleccionado a partir del grupo que está formado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopenti lo , ciclohexilo, biciclo[2,2,1 jheptan— 2— i lo , 1 -h id roxi metí l-ciclo pe nti lo, 4— hid roxi— ciclohexilo , 4— metil— ciclohexilo, 4— ter-butil— ciclohexilo, 4,4-difluoro-ciclohexilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo (especialmente ciclo pentil o y ciclohexilo); > y R2 representa hidrógeno, metilo o etilo (especialmente hidrógeno). 14) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las reivindicaciones 1 ) a 9), en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, o azepano, en donde dichos anillos están independientemente insustituidos, mono- o disustituidos, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por flúor y metilo. 15) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las modalidades 1 ) a 9), en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan pirrolidina, 2— metil— pirrolidina, 3— fluoro— pirrolidina, 3,3— difluoro— pirrolidina, 3,3-d i met i l-pirro I ¡dina, 2 , 2— d i metí I— pi rrol id i na , 2,5— dimetil— pirrolidina, piperidina, 4,4— difluoro— piperidina, o azepano. 16) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme a cualquiera una de las modalidades 1 ) a 15) en donde R4 representa hidrógeno o metilo (especialmente hidrógeno). 17) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las modalidades 1 ) a 16) en donde RSb representa hidrógeno, y R5a representa hidrógeno, metilo o flúor (especialmente hidrógeno); y p representa el número entero 0, 1 ó 2. 18) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con cualquiera una de las modalidades 1 ) a 16) en donde R5a representa hidrógeno; R5b representa metilo; y p representa el número entero 1. 19) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme a cualquiera una de las modalidades 1 ) a 18) en donde R1 representa hidrógeno. 20) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con la modalidad 17) en donde p representa el número entero 0. 21 ) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con la modalidad 17) en donde p representa el número entero 2. 22) La invención, además, hace referencia a los compuestos de la fórmula (I) según se definió en la modalidad 1 ), o a dichos compuestos limitados además por las características de cualquiera una de las reivindicaciones 2) a 21 ), considerando sus respectivas dependencias; a sus sales farmacéuticamente aceptables; y al uso de dichos compuestos como medicamentos especialmente en el tratamiento de trastornos relacionados con una disfunción del receptor de CXCR7 o sus ligandos. Para evitar toda duda, especialmente las siguientes modalidades que hacen referencia a los compuestos de la fórmula (I) son así posibles y se divulgan especialmente en la presente en forma individualizada: 1,2+1,3+1, 5+1,5+2+1,5+3+1,6+1,6+2+1,6+3+1, 7+1,7+2+1,7+3+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 8+5+3+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+6+3+1, 8+7+1, 8+7+2+1, 8+7+3+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+5+1, 10+5+2+1, 10+5+3+1, 10+6+1, 10+6+2+1, 10+6+3+1, 10+7+1, 10+7+2+1, 10+7+3+1, 10+8+1, 10+8+2+1, 10+8+3+1, 10+8+5+1, 10+8+5+2+1, 10+8+5+3+1, 10+8+6+1, 10+8+6+2+1, 10+8+6+3+1, 10+8+7+1, 10+8+7+2+1, 10+8+7+3+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+5+1, 11+5+2+1, 11+5+3+1, 11+6+1, 11+6+2+1, 11+6+3+1, 11+7+1, 11+7+2+1, 11+7+3+1, 11+8+1, 11+8+2+1, 11+8+3+1, 11+8+5+1, 11+8+5+2+1, 11+8+5+3+1, 11+8+6+1, 11+8+6+2+1, 11+8+6+3+1, 11+8+7+1, 11+8+7+2+1, 11+8+7+3+1, 16+1, 16+2+1, 16+3+1, 16+5+1, 16+5+2+1, 16+5+3+1, 16+6+1, 16+6+2+1, 16+6+3+1, 16+7+1, 16+7+2+1, 16+7+3+1, 16+8+1, 16+8+2+1, 16+8+3+1, 16+8+5+1, 16+8+5+2+1, 16+8+5+3+1, 16+8+6+1, 16+8+6+2+1, 16+8+6+3+1, 16+8+7+1,16+8+7+2+1,16+8+7+3+1,16+10+1, 16+10+2+1,16+10+3+1, 16+10+5+1, 16+10+5+2+1, 16+10+5+3+1, 16+10+6+1, 16+10+6+2+1, 16+10+6+3+1, 16+10+7+1, 16+10+7+2+1, 16+10+7+3+1, 16+10+8+1, 16+10+8+2+1, 16+10+8+3+1, 16+10+8+5+1, 16+10+8+5+2+1, 16+10+8+5+3+1, 16+10+8+6+1, 16+10+8+6+2+1, 16+10+8+6+3+1, 16+10+8+7+1,16+10+8+7+2+1, 16+10+8+7+3+1,16+11+1, 16+11+2+1, 16+11+3+1, 16+11+5+1, 16+11+5+2+1, 16+11+5+3+1, 16+11+6+1, 16+11+6+2+1,16+11+6+3+1, 16+11+7+1, 16+11+7+2+1, 16+11+7+3+1, 16+11+8+1, 16+11+8+2+1, 16+11+8+3+1, 16+11+8+5+1, 16+11+8+5+2+1, 16+11+8+5+3+1, 16+11+8+6+1, 16+11+8+6+2+1, 16+11+8+6+3+1,16+11+8+7+1,16+11+8+7+2+1, 16+11+8+7+3+1,17+1, 17+2+1, 17+3+1, 17+5+1, 17+5+2+1, 17+5+3+1, 17+6+1, 17+6+2+1, 17+6+3+1, 17+7+1, 17+7+2+1, 17+7+3+1, 17+8+1, 17+8+2+1, 17+8+3+1, 17+8+5+1, 17+8+5+2+1, 17+8+5+3+1, 17+8+6+1, 17+8+6+2+1, 17+8+6+3+1, 17+8+7+1, 17+8+7+2+1, 17+8+7+3+1, 17+10+1, 17+10+2+1, 17+10+3+1, 17+10+5+1, 17+10+5+2+1, 17+10+5+3+1, 17+10+6+1, 17+10+6+2+1, 17+10+6+3+1, 17+10+7+1, 17+10+7+2+1, 17+10+7+3+1, 17+10+8+1, 17+10+8+2+1, 17+10+8+3+1, 17+10+8+5+1, 17+10+8+5+2+1, 17+10+8+5+3+1, 17+10+8+6+1, 17+10+8+6+2+1, 17+10+8+6+3+1, 17+10+8+7+1, 17+10+8+7+2+1, 17+10+8+7+3+1, 17+11+1, 17+11+2+1, 17+11+3+1, 17+11+5+1, 17+11+5+2+1,17+11+5+3+1, 17+11+6+1,17+11+6+2+1, 17+11+6+3+1, 17+11+7+1, 17+11+7+2+1, 17+11+7+3+1, 17+11+8+1, 17+11+8+2+1, 17+11+8+3+1, 17+11+8+5+1, 17+11+8+5+2+1, 17+11+8+5+3+1, 17+11+8+6+1, 17+11+8+6+2+1, 17+11+8+6+3+1, 17+11+8+7+1, 17+11+8+7+2+1, 17+11+8+7+3+1, 17+16+1, 17+16+2+1, 17+16+3+1, 17+16+5+1, 17+16+5+2+1, 17+16+5+3+1, 17+16+6+1, 17+16+6+2+1, 17+16+6+3+1, 17+16+7+1, 17+16+7+2+1, 17+16+7+3+1, 17+16+8 +1, 17+16+8+2+1, 17+16+8+3+1, 17+16+8+5+1, 17+16+8+5+2+1, 17+16+8+5+3+1, 17+16+8+6+1, 17+16+8+6+2+1, 17+16+8+6+3+1, 17+16+8+7+1, 17+16+8+7+2+1, 17+16+8+7+3+1, 17+16+10+1, 17+16+10+2+1, 17+16+10+3+1, 17+16+10+5+1, 17+16+10+5+2+1, 17+16+10+5+3+1, 17+16+10+6+1, 17+16+10+6+2+1, 17+16+10+6+3+1, 17+16+10+7+1, 17+16+10+7+2+1, 17+16+10+7+3+1, 17+16+10+8+1, 17+16+10+8+2+1, 17+16+10+8+3+1, 17+16+10+8+5+1, 17+16+10+8+5+2+1, 17+16+10+8+5+3+1, 17+16+10+8+6+1, 17+16+10+8+6+2+1, 17+16+10+8+6+3+1, 17+16+10+8+7+1, 17+16+10+8+7+2+1, 17+16+10+8+7+3+1, 17+16+11+1, 17+16+11+2+1, 17+16+11+3+1, 17+16+11+5+1, 17+16+11+5+2+1, 17+16+11+5+3+1, 17+16+11+6+1, 17+16+11+6+2+1, 17+16+11+6+3+1, 17+16+11+7+1, 17+16+11+7+2+1, 17+16+11+7+3+1, 17+16+11+8+1, 17+16+11+8+2+1, 17+16+11+8+3+1, 17+16+11+8+5+1, 17+16+11+8+5+2+1, 17+16+11+8+5+3+1, 17+16+11+8+6+1, 17+16+11+8+6+2+1, 17+16+11+8+6+3+1, 17+16+11+8+7+1, 17+16+11+8+7+2+1, 17+16+11+8+7+3+1, 19+17+1, 19+17+2+1, 19+17+3+1, 19+17+5+1, 19+17+5+2+1, 19+17+5+3+1, 19+17+6+1, 19+17+6+2+1, 19+17+6+3+1, 19+17+7+1, 19+17+7+2+1, 19+17+7+3+1, 19+17+8+1, 19+17+8+2+1, 19+17+8+3+1, 19+17+8+5+1, 19+17+8+5+2+1, 19+17+8+5+3+1, 19+17+8+6+1, 19+17+8+6+2+1, 19+17+8+6+3+1, 19+17+8+7+1, 19+17+8+7+2+1, 19+17+8+7+3+1, 19+17+10+1, 19+17+10+2+1, 19+17+10+3+1, 19+17+10+5+1, 19+17+10+5+2+1, 19+17+10+5+3+1, 19+17+10+6+1, 19+17+10+6+2+1, 19+17+10+6+3+1, 19+17+10+7+1, 19+17+10+7+2+1, 19+17+10+7+3+1, 19+17+10+8+1, 19+17+10+8+2+1, 19+17+10+8+3+1, 19+17+10+8+5+1, 19+17+10+8+5+2+1, 19+17+10+8+5+3+1, 19+17+10+8+6+1, 19+17+10+8+6+2+1, 19+17+10+8+6+3+1, 19+17+10+8+7+1, 19+17+10+8+7+2+1, 19+17+10+8+7+3+1, 19+17+11+1, 19+17+11+2+1, 19+17+11+3+1, 19+17+11+5+1, 19+17+11+5+2+1, 19+17+11+5+3+1, 19+17+11+6+1, 19+17+11+6+2+1, 19+17+11+6+3+1, 19+17+11+7+1, 19+17+11+7+2+1, 19+17+11+7+3+1, 19+17+11+8+1, 19+17+11+8+2+1, 19+17+11+8+3+1, 19+17+11+8+5+1, 19+17+11+8+5+2+1, 19+17+11+8+5+3+1, 19+17+11+8+6+1, 19+17+11+8+6+2+1, 19+17+11+8+6+3+1, 19+17+11+8+7+1, 19+17+11+8+7+2+1, 19+17+11+8+7+3+1, 19+17+16+1 19+17+16+2+1 19+17+16+3+1, 19+17+16+5+1, 19+17+16+5+2+1, 19+17+16+5+3+1, 19+17+16+6+1, 19+17+16+6+2+1, 19+17+16+6+3+1, 19+17+16+7+1, 19+17+16+7+2+1, 19+17+16+7+3+1, 19+17+16+8+1 , 19+17+16+8+2+1 , 19+17+16+8+3+1 , 19+17+16+8+5+1 , 19+17+16+8+5+2+1, 19+17+16+8+5+3+1, 19+17+16+8+6+1, 19+17+16+8+6+2+1, 19+17+16+8+6+3+1, 19+17+16+8+7+1, 19+17+16+8+7+2+1, 19+17+16+8+7+3+1, 19+17+16+10+1, 19+17+16+10+2+1, 19+17+16+10+3+1, 19+17+16+10+5+1, 19+17+16+10+5+2+1, 19+17+16+10+5+3+1, 19+17+16+10+6+1, 19+17+16+10+6+2+1, 19+17+16+10+6+3+1, 19+17+16+10+7+1, 19+17+16+10+7+2+1, 19+17+16+10+7+3+1, 19+17+16+10+8+1, 19+17+16+10+8+2+1, 19+17+16+10+8+3+1, 19+17+16+10+8+5+1, 19+17+16+10+8+5+2+1, 19+17+16+10+8+5+3+1, 19+17+16+10+8+6+1, 19+17+16+10+8+6+2+1, 19+17+16+10+8+6+3+1, 19+17+16+10+8+7+1, 19+17+16+10+8+7+2+1, 19+17+16+10+8+7+3+1, 19+17+16+11+1, 19+17+16+11+2+1, 19+17+16+11+3+1, 19+17+16+11+5+1, 19+17+16+11+5+2+1, 19+17+16+11+5+3+1, 19+17+16+11+6+1, 19+17+16+11+6+2+1, 19+17+16+11+6+3+1, 19+17+16+11+7+1, 19+17+16+11+7+2+1, 19+17+16+11+7+3+1, 19+17+16+11+8+1, 19+17+16+11+8+2+1, 19+17+16+11+8+3+1, 19+17+16+11+8+5+1, 19+17+16+11+8+5+2+1, 19+17+16+11+8+5+3+1, 19+17+16+11+8+6+1, 19+17+16+11+8+6+2+1, 19+17+16+11+8+6+3+1, 19+17+16+11+8+7+1, 19+17+16+11+8+7+2+1,19+17+16+11+8+7+3+1.
En la lista anterior, los números hacen referencia a las modalidades conforme con su numeración antes mencionada mientras que “+” indica la dependencia con otra modalidad. Las diferentes modalidades individualizadas se encuentran separadas por comas. En otras palabras, “19+17+8+1” por ejemplo hace referencia a la modalidad 19) que depende de la modalidad 17), que depende de la modalidad 8), que depende de la modalidad 1 ), es decir la modalidad “19+17+8+1” corresponde a los compuestos de la fórmula (II) conforme con la modalidad 1 ) limitada además por todas las características de las modalidades 8), 17), y 19). 23) Otra modalidad hace referencia a los compuestos conforme con la modalidad 1 ) que se seleccionan a partir de los siguientes compuestos: Ciclopentilamida del ácido 1-(5-Benzoilamino-2-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; [4— cloro— 3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 5-Fluoro-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-Fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperid i n a— 4— carboxí I ico ; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-trif luorometi I— pi rid ina— 2— carboxí I ico; [3— (4— ci clope ntilcarbamoil— pi peridi n— 1— i I metí I )— fen il]— am id a del ácido 5-trif luorometi I— piridina— 2— carboxíl ico; [3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-t rif luorometi l-pi rid ina-2-carboxíl ico; 5-Cloro-N-[4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenilj-nicotinamida; N-[4-Cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-5-trifluorometil-nicotin amida; [3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1—i I met i I)— f en i I]— a m ida del ácido 5- fluoro-piridina-2-carboxílico; Isopropilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-ciclohex¡lcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fen¡l]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [(2,2,3, 3— T etrametil— ciclopropanocarbonil)-amino]-benc¡l}-piperidina-4-carboxílico Ter-butilamida del ácido 1 -[3-(4-cloro-benzoilamino)-benc¡l]-piperidina-4-carboxílico; Ciclopentilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-benc¡l]-piperidina— 4— carboxí Meo; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-a ida del ácido 6-metil— piridina— 2— carboxílico; Ciclopentilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— i Imeti I)— fen i I]— am ida del ácido qumolina-2-carboxílico; Ciclopentilamida del ácido 1-[2-(4-cloro-5-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclobutilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(2-metil-2-fenil-propionilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— i Imeti I)— 4— meti I— fen il]— am ida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2-Cloro-fenil)-acetilamino]-bencil}-pi peri d i na— 4— ca rbox í I ico; [4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5— trifluorometil— pi rid ina— 2— carboxíl i co ; 5— Cloro— N— [3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— nicotinamida; Dietilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-plperidina-4-carboxílico; [3_(4_ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil— piridin a— 2— carboxí lico ; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[(1-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}-piper¡dina-4-carboxílico Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2,6-dicloro-fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 3-bromo-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[5-(4-fluoro-benzoilam¡no)-2-met¡l-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 5- fluoro— 1— oxi— piridina— 2— carboxíl ¡co; [3-(4-propilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-trif luorometi I— pirid ina— 2— carboxílico ; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [2— (4— C I oro— fen i I)— 2— m et i I— propio nilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxil ico; [4— cloro— 3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido qumolina 6-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 3-metil-piridina-2-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[(Biciclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-trieno-7-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico N— [3— (4— T er-buti Icarbamoil— piperid i n— 1— i I metil)— feni I]— 5— trifl uorometi I— nicotinamida; [2-cloro-5-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido pirimidina-4-carboxílico; {3— [ 1— (4— ci clohexi lcarba mo i I— piperidin— 1— i I)— eti I]— fen i I}— am id a del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; Ciclopropilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidi na— 4— carboxílico; [4— cloro— 3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 6— trifl uorometi I— pirid i na— 2— carboxíl i co ; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fen¡l)-acetilamino]-benci I}— piperid i na— 4— ca rboxí I ico ; [5— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— 2— metil— fenil]— amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmet¡l)-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico¡ 6-Cloro-N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-Mmetil)-fenil]-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-píperidin-1-ilmetil)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [2— (2— C I oro— 3— trif lu orometil— fen i I)— acetilamíno]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1—{3—[2—(2—Cloro—3,6—difluoro—fenil)— acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; (4,4-difluoro-ciclohexil)-amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido pirazina-2-carboxílico; N-[4-Cloro-3-(4-c¡clopent¡lcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-5- metil— nicotinamida; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido [1 ,6]naftiridina-2-carboxilico; Ter-butilamida del ácido 1— (3— {[ 1— (2 ,4— Dicloro— fenil)— ciclopropanocarbonil)-amino}-bencil)-piperidina-4-carboxilico [3-(4-ciclopropilcarbamoil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-(3-{[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil)-amino}-bencil)-piperidina-4-carboxilico Isobutil— metil amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,4-difluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido qumolina-3-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [2— (2, 5—dimetil—tiazol—4—il)—acetilamino]— bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[(indano-1-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido pirimidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— trifluorometil— nicotinamida; [3— (4— butilcarbamoi I— pi peridin— 1—ilmetil)— fen il]—am ida del ácido 6-trifluorometil— piridin a— 2— ca rboxí I ico ; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(2-lndan-2-il-acetilamino)-bencil]-p¡per¡dina-4-carboxíl¡co; N— [3— (4— ciclohexi lcarbamoi I— piperidin— 1— ilmeti I)— fenil]— 5— etil— nicotinamida; [3-(4-isobutilcarbamoil-piper¡din-1-¡lmet¡l)-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil— piridina— 2— carboxí lico; N— [3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1— i Imetil)— fen i I]— 5— f I uoro— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,5-difluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metil-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— Ter-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— ciclopropil— nicotinamida; N-[3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1 -ilmeti l)-fen i I]— 5— meti I— nicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [2— (2, 6— dicloro— 3— trifluorometil— fenil)— acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; {3— [4— (isobutil—metil—carbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]— fenil]— amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; N-[3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-4-metil-fenil]-5-metil-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-3-metil-benzoilamino)- benci I]— piperid ina— 4— carboxí I ico; [3-(4-ciclopropilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-metil-piridina-2-carboxílico; [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidi n— 1—i I metil)— fenil]— am id a del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxilico; Metilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-p¡peridina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [2— (2, 3—dicloro—fenil)—acetilamino]— bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-(3-benzoilamino-bencil)-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido qumolina-6-carboxílico; N— {3— [4— ( 1 , 1— d imeti I— propi lcarbam oi I )— piperidin— 1— i I meti I]— feni I}— 5— metil-nicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1-[5-(4-fluoro-benzoilamino)-tiofen-3-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico; N-[3-(4-c¡clohexilcarbamoil-piperidin-1-¡lmetil)-fenil]-6-metoxi-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-met¡l-benzo¡lamino)-bencil]-pipe ridi na— 4— carboxí I ico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1—i Imeti I )— fen i I]— a mida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[2-(2-Cloro-feníl)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 5-fluoro-1-oxi-piridina-2-carboxíl¡co; {3— [4— (2— metoxi— 1—metil—etilcarbamoil)— piperidin— 1— ilmetil]— fenil}— amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(2-fenill-prop¡onilam¡no)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1—{3— [2— (2, 3—dicloro—6—trifluorometil—fenil)— acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ciclopropilamida del ácido 1 -[3-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxllico¡ [3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido qumolina-3-carboxílico; {3-[4-(4-metil-ciclohexilcarbamoil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil]-amida del ácido 6— trif I uoro meti I— pirid i na— 2— ca rbox í I ico ; [4— cloro— 3— (4— ciclopentilcarbamoi I— piperidin— 1— i I meti I)— feni I]— amida del ácido quinolina 3-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(benzofuran-3-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-cloro-5-fluoro-benzoilamino)- benci I]— pi perid i na— 4— carboxí I ico ; Ter-butilamida del ácido 1-(3-fenilacetilamino-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamlda del ácido 1-[3-(3-fluoro-5-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico¡ N— [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— il meti I)— feni I]— 5— etil— nicotinamida; Ciclopentilmetil amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzo¡lamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [5-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 6— trif I uoro meti I— pirid i na— 2— carboxí I ico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2,3-dicloro-6-fluoro-fenil)-acetilamino]-bencil}-p¡ perid ina-4-carboxílico; [3— (4— ciclohexilcarbamoi I— piperidi n— 1—i I metil)— feni I]— amida del ácido 4-metil-piridina-2-carboxíllco; [3— (4— etilcarbamoil— piperidi n—1— ilmeti I)— fenil]— am ida del ácido 6-trifluorometil— piridin a— 2— carboxí Meo ; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[2-(2-metoxi-fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,4-dimetil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— [4— (4— fl uoro— benzoilam i no)— tiofen— 2— ilmetil]— piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-metoxi-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— (3— ((4— (ciclopenti lcarbamoil) pi peridin— 1— il)d2metil)fenil)— 5— metilnicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(tiofeno-3-carbonil)-am¡no]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzo¡lamino)-4-metoxi-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— metilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 6-trifluorometil— piridin a— 2— ca rboxí lico ; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [2— (2 ,4—dicloro—5—fluoro—fenil)— acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(3-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido piridazina-3-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-metil-benzoilamino)-benc¡l]-piperidina-4-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— metil— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-etil-benzoilamino)-bencil]- pi peridina— 4— carboxí I ico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 7-cloro-quinolina-3-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1—{3— [2— (2 ,4— di cloro— fen i l)—acetilamino]— bencil}-piperidina-4-carboxílico; N— (3— ((4— (ciclohexilcarbamoil)piperidin— 1— il)d2metil)fenil)— 5— metilnicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-fluoro-5-metox¡-benzoilam¡no)-bencil]— piperidin a— 4— ca rbox í I ico ; Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [(1 H— Pirrólo— 2-carbonil)-am¡no]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,4-dicloro-benzo¡lamino)-benc¡l]-piperidina-4-ca rbox Mico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-trifluorometoxi-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— ciclopropil— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,3-difluoro-benzoilamino)-bencil]-pi pe ridina-4-ca rbox Mico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-piperidina— 4— carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[4-(2-Fluoro-etil)-benzoilamino]-benc¡l}-piperidina-4-carboxílico; ( 1—hidroximetil—ciclopentil)— amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1 -{3-[(7-Cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico (2-metoxi-etil)-amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-benc¡l]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-2-metil-benzoilamino)-benci I]— piperid in a— 4— carboxíl ico; Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [((1 S*, 2 S*)— 2— fen i I— ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-2-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— trifluorometil— nicotinamida; {3— [4— (3— metil— butilcarbamoil)— piperidin— 1— i I met i I]— fe n i I]— am ida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[4-Cloro-3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclopenti lea rbamoil— pi perid i n— 1— i Imeti I)— fen i I]— 5— metí I— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[((1 S,2R,4R)-Biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico 5 , 6— dicloro— N— [3— (4— ciclohexi lcarbamoi I— piperid i n—1— ilmetil)— fenil]— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperid¡na-4-carboxíl¡co; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,4-dicloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; (2S,4R)-biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; {3— [4— (2 , 2— dimeti I— propi lcarbamoil)— piperid in— 1— i Imeti I]— fertil]— am ida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; {3-[4-(2-metoxi-propilcarbamoil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ter-butila ida del ácido 1-{3-[(2,3-dihjidro-benzofuran-3-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Sec-butilamida del ácido (S)— 1— {3— [(6— T rifluorometil— piridina— 2— carbonil)-amino]-bencil}-azepano-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-fluoro-4-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; {3-[4-(2-hidroxi-1 , 1— dimetil— etilcarbamoil)— piperidin— 1— ilmetil]— fenil}— amida del ácido 6— trif luo rometi I— pirid i na— 2— carboxí I ico ; 5-Cloro-N-{3-[4-(isobutil-metil-carbamoil)— piperidin-1—ilmetil)— fenil]— nicotinamida; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 4-trifluorometil— piridin a— 2— ca rboxí I ico ; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(naftaleno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico N— {3— [4— (i sobutil— metil— carbam o il)— piperidin— 1— i I metí I]— fen i I}— 5— tnfluorometil-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-fluoro-5-metM-benzoMamino)-bencil]-piperidina-4-carboxilico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-2-metoxi-bencil]-piperidina-4-carboxilico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 6— trifluorometil— piridina— 4— carboxilico; N— [5— (4— T e r-buti lcarba m oi I— pi perid i n— 1— i I meti I)— 2— meti I— feni I]— 5— meti I— nicotinamida; 5-metil-N-{3-[4-(meti!-propil-carbamoM)— piperidin— 1— i I meti I)— fen i I]— nicotinamida; 5-metil-N-{3-[4-( piperi di na-1 -carbam oil)— piperidin— 1— ilmetil]— fenil}— nicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2-Cloro-fenil)-2-hidroxi-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxilico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[(2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxilico Ciclohexilamida del ácido 1—[3—(2—fluoro—5—trifluorometil— benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,4-dimetil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-cloro-4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N-[5-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-5- metil— nicotinamida; [3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetM)-fenil]-amida del ácido 4-trifluorometil— piridina— 2— carboxilico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(lsoxazolo-5-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-2-fluoro-benzo¡lamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-fluoro— 1— oxi—piridina— 2— carboxíl ico; Ciclohexilamida del ácido 1 -(3-fenilacetilamino-bencil)-piperidina-4-carboxílico; {3— [1— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—il)—etil]—fenil}— amida del ácido 6— trif luorometi I— pi ri dina— 2— carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 6— trifluorometil— nicotinamida; N— [3— (4— cicl ohexi Icarbomo i I— piperidin— 1— i I metil )— fen i I]— 5— f I uo ro— nicotinamida; {3— [1— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—il)—etil]— fenil}— amida del ácido 6-metil-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(4-Cloro-fenil)-propionilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,5-dimetil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— Ter-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— metoxi— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-ciano-benzoilamino)-bencM]-piperidina--4-carboxilico; N— {3— [4— (1—etil—propilcarbamoil)— piperidin— 1—ílm eti I]— fen ¡ I}— 5— meti I— nicotinamida; N— [3— (4— Ter-butilcarbamoil— piperidin— 1— i Imeti I)— 4— fl uoro— feni I]— 5— meti I— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-{1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenil]-etil}-piperldina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,5-dicloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— {3— [4— (i sobuti I— m eti I— carbam oi I )— pi pe rid i n— 1— i I metil]— fen i I}— 5— m eti I— nicotinamida; [3-(4-ciclohex¡lcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]-piridina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; 2-Cloro-N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-6-metoxi-isonicot inamida; {3— [4— (isobutil— metil— carbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]— fenil]— amida del ácido 6-trifluoromet¡l-piridina-2-carboxílico; lndan-2-ilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-ciclohexil-acetilamino)-bencil]- pi peridina— 4— carboxí Meo ; N-[3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-5-metoxi-nicotinamida; N-[3-(4-ciclohex¡ lea rbamoil-p¡ perid ¡ n— 1— i I metí I)— feni l]-2-metoxi-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[2-(3-Cloro-fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-3-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-pentafluoroetilo-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1— i I m et i I )— fe nil]— 2— metil— isonicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1 -[3-(ciclohexanocarbonil-amino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,5-dimetoxi-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— {3— [4— (2 , 2— dimetil— pirrolid i na— 1— carbonil)— piperidin— 1— i Imeti I]— feni I}— 5-metil-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(cicloheptanocarbonilo-amino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— {1—[3—(4—fluoro—benzoilamino)—fenil]—etil}— piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [(6— T rifluorometil—piridina— 2— carbonil)— amino]-bencil}-azepano-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— Hmetil)— fenil]— 5— metoxi— nicotinamida; [3-(4-ciclohexMcarbamoM-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 4, 6— d imeti I— pi rid ina— 2— carboxí tico ; N— [3— (4— ciclohexiicarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— 4— fluoro— fenil]— 5— metil-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-isopropil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; {3— [1—(4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—il)—etil]— fenil}— amida del ácido piridina— 2— carboxí lico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-ciano-benzo¡lamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-p¡per¡din-1-¡lmetil)-fenil]-amida del ácido 4-trifluorometil— piridina— 2— carboxílico; 2,6-dicloro-N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-nicotinamida; N— [3— (4— isopropilcarbamoil— piperidin— 1— ilmeti I)— feni I]— 5— metil— nicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilam¡no)-5-metil-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [( 1 H-imidazol— 2-carbonil)-amino]-bencilj—piperidina— 4— carboxílico; N— [3— (4— ciclobuti lea rbamoi I— pi pe rid i n— 1— i I metí I )— fenil]— 5— metil— nicotinamida; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-4-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; N— [5— (4— Ter-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— tiofen— 3— il]— 5— metil— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-fluoro-2-metil-benzo¡lam¡no)-bencilJ-piperidina-4-carboxílico; (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido -4-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxíl¡co; Ciclohexilamida del ácido 1-{4-cloro-3-[(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico [1— (4— ciclohexi lea rbamoi I— pi perid i n— 1— i I meti I )— fe n il]— a m ida del ácido 1-oxi-piridina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[4-Cloro-3-(4-metox¡-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; {3— [1— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—il)—etil]—fenil}— amida del ácido 5-metil-piraz¡na-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— ( 1—{3—[(5—isobutil—2—metil—2H—pirazol—3— carbonil)-amino]-fenil}-etil)-piperidina-4-carboxílico {3-[1-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 2-metil-pirimidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-metox¡-3-metil-benzoilam¡no)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; (l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 2,3-dihidro— 1 H-indol-3-carboxíl¡co; [3-(4-pentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-trif luorometi I— pi rid ina— 2— carboxí Meo ; 2-metoxi-bencilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; 2,6—dicloro—N—[3—(4—ciclohexilcarbamoil—piperidin—1—ilmetil)—fenil]—5— fluoro-nicotinamida; N— [3— (4— Ter-buti lcarba m oi I— 4— fl uoro— piperid i n— 1—i I metí I)— fen il]— 5— metí I— nicotinamida; [3— (4— ciclopropilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-metoxi-benzoilamino)-bencil]-piperidina— 4— carboxí lico; 2-cloro-bencilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[2-(3-metoxi-fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(2-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [2— ( 1— meti I— 1 H—indol—3—il)— acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; {3-[1-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1 -il)-etil]-fenM}-amida del ácido pirazina-2-carboxílico; 5-Fluoro-N-{3-[4-(isobutil-metil-carbamoil)— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxilico Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (3— fen il— propioni I am ino)— bencil]— piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-2-met¡l-benc¡l]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[5-(4-fluoro-benzoilamino)-2-metox¡-benci I]— p i perid in a— 4— ca rbox íl ico ; N-{3-[4-(azepano-1-carbonil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-5-metil-nicotinamida; (1 , 1-dimetil-propil)-amida del ácido 1— {3— [(6— T rifl uorometil— pirid ina— 2— carbón i l)-amino]-bencil}-azepano-4-carboxíl ico; N— {3— [4— (isobuti I— meti I— carbamoi I)— piperid in— 1— i Imetil]— fenil}— 5— metoxi— nicotinamida; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 6— metil— nicotinamida; (Piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— {3— [4— (ciclopropilmetil—carbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]— fenil}— 5— metil— nicotinamida; [3— (4— T er-butilcarba moi I— 4— f I uoro— pi peridi n— 1—i I meti I)— fenil]— am ida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (2— pi rid i n— 2— il— aceti I am i no)— benci I]— piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,5-dimetil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; indan-1-ilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,5-dicloro-benzoilamino)-bencil]-piperidi na— 4— carboxí lico; {3— [1— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— il)— etil]— fenil}— amida del ácido pi ri m idi na-4-carboxí lico; Ciclohexilamida del ácido 1 -[1-(3-metil-benzoilamino-fenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexilcarbomoil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— nicotinamida; I3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— amida del ácido 2-dimetilamino-6-metil-piridina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[2-(4-fluoro-benzoilamino)-pir¡dm-4-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (3 , 3— dim eti I— buti ri lamino)—bencil]— piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(ciclobutanocarbonil-amino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— {1—[3—(4—metoxi—benzoilamino)—feni!]—etil}— piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{4-cloro-3-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico [3— (4— ciclohexilcarbam o¡ I— piperid i n— 1— i I meti I )— feni I]— a mida del ácido 1 H-pirrolo[2,3-b]-piridina-5-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— ( 1— {3— [2— (3— trif I uorometi I— fen i I )— aceti lam ino]— fen il}— etil)— pi perldlna— 4— carboxí Meo; {3— [4— ( 1— hidroximetil— propilcarbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]—fenil]— amida del ácido 6— trif luo ro m eti I— p i rid i na— 2— carboxí I ico; 5-metil-N-{3-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbamoil)— piperidin— 1— il meti I]— fen i I}— nicoti n am ida ; N— {3— [4— (4,4— dif Moro— ciclohexilcarbamoil)— pi peridi n— 1— il metil]— fenil}— 5— metil-nicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1-{4-[2-(2-Cloro-fenil)-acetilamino]-tiofen-2-ilmetil}--piperidina--4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1 -[4-(4-cloro-benzoilamino)-piridin-2-il metí l]-piperidina-4-carboxíl ico; N— [3— (3— ciclopentilcarbamoil— pirrolidin— 1— i Imetil)— fen i I]— 5— meti I— nicotinamida; N— {3— [ 1—(4— ciclohexilcarbamoil— piperid i n—1— i I)— eti I]— feni I}— 5— meti I— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(ciclopentanocarboníl-amino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [6— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— pirimidin— 4— il]— amida del ácido 6-trifluoromet¡l-piridina-2-carboxílico; (Tiazol-2-ilmetil)-amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— {3— [1—(4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— il)— eti I]— feni I}— 2— meti I— ¡sonicotanamida; Sec-butilamida del ácido 1-{3-[(5-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-bencil}-azepano-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(5-Ter-butil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1—{3—[2—(4—Cloro—fenil)—acetilamino]—bencil}— piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1 -[3-(4-Ter-butil-benzoilamino)-benc¡l]-piperidi na— 4— ca rboxí I ico ; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-cloro-2-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1 H-¡ndazol-3-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (3— metil— 2— fenil— butirilamino)— bencil]— piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-¡ndan-2-il-acetilam¡no)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,6-difluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-5-metil-fenil]-a ida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ciclopropil amida del ácido 1 -{3-[(6-Tr¡fluorometil-pir¡dina-2-carbonil)-amino]-bencil}-azepano-4-carboxílico¡ Ciclohexilamida del ácido 1-[5-(4-cloro-benzoilamino)-piridin-3-il metí I]— piperid i na-4-ca rboxí Meo; [3— (4— cicloh exi I carba moi I— pipe rid i n— 1— i I metí I)— f e ni I]— a mida del ácido pirimidina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{1-[3-(4-tr¡fluoromet¡l-benzoilam¡no)-fen il]— eti I}— piperid ina— 4— carboxí I i co ; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido isoqumolina-1-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-pirrolidin— 1— il— piridina— 2— carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1—{3—[(4—isobutil—5—metil—tiofeno—2— carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-d¡met¡lamino-benzoilamino)-benc¡l]-piperidina-4-carboxílico; (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N-[3-(4-ciclohexilcarbomoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-isonicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,3-dimetil-benzoilam¡no)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; 2-Cloro-N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-6-metil-nicotinamida; N— [3— (4— ci cío hexilcarbamoi l-pipe rid i n-1— ilmet il)— fenil]— 2— ciclopentil— 6— metil-isonicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1-{5-[2-(2-Cloro-fenil)-acetilamino]-tiofen-3-ilmetilj—piperidina— 4— carboxílico; [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— amida del ácido 1 H-indol-3-carboxílico; Ciclohexilamtda del ácido 1 -[3-(4-isobutil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]— piperidina— 4— carboxílico; 2-Cloro-N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-nicotinamida; N— [4— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— tiofen— 2— il]— 5— metil— nicotinamida; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 6— trif luorometi I— pi rid i na— 2— ca rboxíl ico ; Bencilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(naftaleno-1-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilmetil amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— 4— fluoro— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— metil-nicotinamida; N— [3— (4— ciclopropilcarbamoil— piperidin— — i I meti I)— ten i I]— 5— f lu oro— nicotinamida; N-[3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-5-metil-nicotinamida; y Ter-butilamida del ácido 1-{3-[(5-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-bencil}-azepano-4-carboxílico; 24) Además de los compuestos antes mencionados, los compuestos adicionales se seleccionan a partir de: [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-amino-piridina-2-carboxílico; {3— [4— ( 1 , 1— dimetil— propilcarbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]—fenil}— amida del ácido 5-cloro-1-oxi-p¡r¡dina-2-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-1-oxi-piridina-2-carboxílico; {3— [4— ( 1 , 1— dimetil— propilcarbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]—fenil}— amida del ácido 5— f luoro— 1— oxi— piridina— 2— carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-p¡peridin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2-carboxílico; [3-((2R,4R)-4-ciclohexilcarbamoil-2-metil-piperidin-1— i !meti I)— fen i I]— amida del ácido 6— trif luoro metí I— pirid ina— 2— carbox í I ico ; [3— ((2S.4S)— 4— ciclohexilcarbamoil— 2— metil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— amida del ácido 6— trif luo rometi I— pirid ina— 2— carbox í I ico; N— [3— ((2 S*,4S*)— 4— ciclohexilcarbamoi I— 2— m etil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]-5-metil-nicotinamida; N-[3-((2S*,4S*)-4-Ter-butilcarbamoil-2-metil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil]-5-metil-nicotinamida; [3-((2S*,4S*)-4-Ter-but¡lcarbamoil-2-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6— trif luo rometi I— pirid i na— 2— carbox í I ico ; [3-((2S* 4S*)-4-ciclohexilcarbamoil-2-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6— trif luo ro metí I— pirid ina— 2— carbox í I ico ; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-acetilamino]-bencil}-pirrolidina-3-carboxílico; N— [3— (3— T er-butilcarbamoil— pirrolidin— 1— i Imeti I)— fe ni I]— 5— meti I— nicotinamida; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido benzotiazol-6-carboxílico; Metil áster del ácido 5-[3-(4-Ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-nicotínico; Metil áster del ácido 5— [3— (4— Ter-buti lcarbamoi I— pi perid in— 1— ilmeti I)— fenilcarbamoil]-nicotínico; 1— Oxi— [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin—1— ilmetil)— fenil]— am ida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; {3— [4— ( 1 , 1—dimetil—propilcarbamoil)— piperidin—1—ilmetil]— fenil}— amida del ácido 1— oxi— 5— trifl uorometil— piridi na— 2— carboxí I ico ; {3— [4— ( 1 , 1—dimetil—propilcarbamoil)— piperidin—1— i Imeti I]— fen i I}— a m id a del ácido 1— oxi— 6— trifluorometil— piridina— 2— carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1-oxi-6-oxi-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-bromo-piridina-2-carboxílico; {3— [4— (1 , 1—dimetil—propilcarbamoil)— piperidin—1—ilmetil]— fenil}— amida del ácido 5-cloro-3-fluoro-piridina-2-carboxílico; {3-[4-(1 , 1—dimetil—propilcarbamoil)— piperidin—1—ilmetil]— fenil]— amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin—1— ilmeti I)— fen i l]—am ida del ácido 5-cloro-3-fluoro-piridina-2-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin—1—ilmetil)— fenil]— amida del ácido 5- cloro— piridina— 2— carboxílico; {3-[4-(1 , 1-dimetil-propilcarbamoil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1—{3—[(E)—(3—fenil—acriloil)amino]—bencil}— piperidina-4-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido benzo[1 ,2, 3]tiadiazol— 5— carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-((E)-But-2-enoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[2-etil-5-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— 4— etil— fenil]— amida del ácido 6— trif I uoro meti I— pirid i na— 2— carboxí I ico; Ter-butilamida del ácido 1-[4-etil-3-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [5— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— 2— eti I— fenil]— 5— metil— nicotinamida; y [5— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— 2— etil— fenil]— amida del ácido 6— trifluorometil— piridina— 2— carboxílico. 25) Un segundo aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula (I), que también son compuestos de la fórmula (lP) Fórmula (lP) donde Ar1 representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo -CHR4- y el grupo -NH-CO-X-R3 están unidos en una disposición meta a los átomos de carbono del anillo de Ar1 ; en donde dicho fenileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros está independientemente insustituido o mono-sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que está seleccionado a partir del grupo que está formado por alquilo(C1_4), alcoxi(Ci_4), halógeno, fluoroalquilofC!-s), y fluoroalcox C^); (notablemente alquilo(C1_ ), alcoxi(Ci_ ), y halógeno); X representa un • enlace directo (es decir R3 está unido directamente al grupo carbonilo); • -alquileno(Ci_4)- que está opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente es hidroxi; • — cicloalqui leno(C3-6)— ; o • — C H 2_ O— , en donde el oxígeno está unido al grupo R3; R3 representa • arilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente insustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir del grupo que está formado por alquilo(C1_4); alcoxi(Ci_4); fluoroalquiloíCi-s); fluoroalcox^Ci-s); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3_6); y -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente representan hidrógeno o alquilo(Ci_3), o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con alquilo(C _ ); en donde en el caso de que dicho heteroarilo de 5 a 10 miembros sea piridina, dicha piridina puede adicionalmente estar presente en la forma del N-óxido respectivo; o, en caso de que X sea un enlace directo o un grupo metileno, R3 puede además representar > un sistema anular bicíclico parcialmente aromático formado por un anillo fenilo que está fusionado a un anillo carboxílico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno y oxígeno; en donde dicho sistema anular está opcionalmente mono-, o disustituido con alquilo(Ci_4) o halógeno; > cicloalquilo(C3_8), en donde el cícloalquilo puede opcionalmente contener un átomo de oxígeno anular, y en donde dicho cícloalquilo está opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos metilo; o, en caso de que X sea un enlace directo, R3 puede además representar alquilo(C2-6); presenta alquilo(Ci_6) que está opcionalmente mono-sustituido con alcoxi(Ci_4) o hidroxi; fluoroalquilo(C2-3); cicloalquilo(C3_8) o cicloalquil(C3_8)— alquilo(Ci_3); en donde los grupos cicloalquilo(C3_8) respectivos pueden opcionalmente contener un átomo de oxígeno anular; en donde el cicloalquilo(C3_ 8) o el cicloalquil(C3_8)-alquilo(Ci_3) independientemente está insustituido, o sustituido de la siguiente manera: > el grupo cicloalquilo(C3_8) está mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes están Independientemente seleccionado a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4), flúor, hidroxi-metilo, hidroxi y ciano; o > el grupo alquilo(Ci_3) está mono-sustituido con hidroxi; aril— alquilo(C1_4)— o un heteroaril— alquilo(C1_4) de 5 ó 6 miembros, en donde el arilo o el heteroarilo de 5 ó 6 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo(C1_4), alcoxi(Ci_4), halógeno, ciano, fluoroalquilo(Ci_3), y fluoroalcoxiíC^s) (especialmente alquilo(C1_4), alcoxi(C1_ ), halógeno, y fluoroalquiloíCT-s); o • un grupo 1 , 2 , 3 , 4— tet ra h id ronaftaleni lo o un grupo indanilo, donde los grupos están unidos al resto de la molecula a través de un átomo de carbono que es parte del anillo no aromático; y R2 representa hidrógeno, o a Iq u i lo (C 1 _3) ; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un anillo azetidina, pirrol ¡dina , piperidina, morfolina o azepano, en donde dichos anillos están independientemente insustituidos, o mono- o di-sustituidos, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por flúor y metilo; R4 representa hidrógeno o alquiloíC^s); RSa representa hidrógeno, metilo o flúor; y p representa el número entero 0, 1 ó 2; con la excepción de los siguientes compuestos: 1— [1— [3— (benzoilami n o)fen i Ijeti I]— N— [(4— fluorofen il) m eti I]— 4— piperidinacarboxamida; (N.° de registro CAS 12971 16-69-8); y N— [3— [1— [4— (1 -pirrol idinilcarbonil)— 1— piperid i nil]etil]fenil]— benza mida (N.° de registro CAS 1279551 -37-9); en donde las características divulgadas en las modalidades 2) a 17) y 19) a 21 ), específicamente las modalidades enumeradas en la modalidad 22), tienen por objeto aplicar mutatis mutandis también a los compuestos de las fórmula (lP) de acuerdo con la modalidad 25). 26) Un tercer aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula (I), que también son compuestos de la fórmula (III) Fórmula (III) donde Ar1 representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo -CHR4- y el grupo -NH-CO-X-R3 están unidos en una disposición meta a los átomos de carbono del anillo de Ar1; en donde dicho fenileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros está independientemente insustituido o mono-sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que está seleccionado a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4), alcoxi(Ci_4), halógeno, fluoroalquiloíCYs), y fluoroalcoxi(Ci_3); (notablemente alquilo(Ci_ ), a lcoxi ( C ! _ ) , y halógeno); X representa un • enlace directo (es decir R3 está unido directamente al grupo carbonilo); • -alquileno(C1_4)- que está opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente es hidroxi; • -cicloalquileno(C3_6)-; • — CH2— O— , en donde el oxigeno está unido al grupo R3; o • -CH=CH-; R3 representa • arilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente insustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4); alcoxi(Ci_ ); fluoroalquiloíCi-s); fluoroalcox Ci-s); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3_6); -CO-alcoxi( en donde Re y R7 independientemente representan hidrógeno o alquilo(C1_3), o Re y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con alquilo(C1_4); en donde en el caso de que dicho heteroarilo de 5 a 10 miembros sea piridina, dicha piridina puede adicionalmente estar presente en la forma del N-óxido respectivo; o, en caso de que X sea un enlace directo o un grupo metileno, R3 puede además representar > un sistema anular bicíclico parcialmente aromático formado por un anillo fenilo que está fusionado a un anillo carboxilico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno y oxígeno; en donde dicho sistema anular está opcionalmente mono-, o di sustituido con alquilo(C1_4) o halógeno; > cicloalquilo(C3_8), en donde el cicloalquilo puede opcionalmente contener un átomo de oxígeno anular, y en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos metilo; • o, en caso de que X sea un enlace directo, R3 puede además representar alquilo(C2.6); • o, en caso de que X sea -CH=CH-, R3 puede además representar hidrógeno, alquilo^!-,*) o (dimetilamino)metilo; representa • alquilo(C1_6) que está opcionalmente mono-sustituido con alcoxi(Ci_4) o hidroxi; • fluoroalquilo(C2-3); • cicloalquilo(C3_8) o cicloalquil(C3.8)-alquilo(C1_3); en donde los grupos cicloalquilo(C3_8) respectivos pueden opcionalmente contener un átomo de oxígeno anular; en donde el cicloalquilo(C3_ 8) o el cicloalquil(C3_8)-alquilo(Ci_3) independientemente está insustituido, o sustituido de la siguiente manera: el grupo cicloalquilo(C3_8) está mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes están independientemente seleccionado a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4), flúor, hidroxi-metilo, hidroxi y ciano; o > el grupo alquilo(Ci_3) está mono-sustituido con hidroxi; • aril— alquilo(Ci_4)— o un heteroaril-alquilo(C1_4) de 5 ó 6 miembros, en donde el arilo o el heteroarilo de 5 ó 6 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_ ), alcoxi(Ci_4), halógeno, ciano, fluoroalquilo(Ci-3), y fluoroalcox C^) (especialmente alquilo(C1_4), alcoxi(C1_4), halógeno, y fluoroalquiloíCi-s); o • un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o un grupo indanilo, donde los grupos están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono que es parte del anillo no aromático; y R2 representa hidrógeno, o alquilo(Ci_3); o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o azepano, en donde dichos anillos están independientemente insustituidos, o mono- o di-sustituidos, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por flúor y metilo; y R4 representa hidrógeno o alquilo(Ci_3); en donde las características divulgadas en las modalidades 2) a 16) tienen por objeto aplicar mutatis mutandis también a los compuestos de la fórmula (III) conforme con la modalidad 26). En una submodalidad, especialmente una o más de las siguientes características pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula (III): • Ar1 representa un grupo fenileno, en donde el grupo -CHR4- y el grupo -NH-CO-X-R3 están unidos en una disposición meta a los átomos de carbono del anillo de Ar1 ; en donde dicho fenileno está independientemente insustituido o mono-sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que está formado por alquilo(C1_4), alcoxi(Ci_ ), halógeno, fluoroalquiloíCi-s), y fluoroalcoxi(Ci_3); (notablemente alquilo(Ci_4), alcoxi(Ci_4), y halógeno); y/o X representa un enlace directo o metileno; y > R3 representa arilo (especialmente fenilo) que está insustituido, mono, di-, o tri-sustituido (especialmente insustituido, o mono- o di-sustituido), en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente a partir del grupo formado por alquilo(C1_4), alcoxi(Ci_4), fluoroalquilo(C1_3), fluoroalcoxi(Ci_3); halógeno; y cíano; o > R3 representa un heteroarilo de 5 a 10 miembros [notablemente seleccionado a partir del grupo que está formado por tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinllo, pirazinilo, benzofuranilo, ¡ndazolilo, indolilo, pirrolopiridinilo (especialmente pirrolo[3,2-b] piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo), qumoxalinilo, naftiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y pirazolo[3,4-b]piridinilo]; que está insustituido, mono-, di- o tri- sustituido (especialmente insustituido, o mono-, o di- sustituido), en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo(C1_ ); alcoxi(Ci_ ); fluoroalquiloíCi-s); halógeno; cicloalquilo(C3_6); y -NR6R7, en donde R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo(Ci_3), o, R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con metilo; en donde en dicho caso el heteroarilo de 5 a 10 miembros es piridina, dicha piridina puede además estar presente en la forma del N-óxido respectivo; y/o R1 representa > alquilo(Ci_6) que está opcionalmente mono-sustituido con alcoxi(C1_4) o hidroxi; > fluoroalquilo(C2-3); > cicloalquilo(C3_8); en donde el grupo cicloalquilo(C3-e) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno anular, en donde el cicloalquilo(C3_8) está insustituido, o mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo(C1-4), flúor, hidroxi-metilo e hidroxi; > un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o un grupo indanilo, donde los grupos están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono que es parte del anillo no aromático; y R2 representa hidrógeno, metilo o etilo (especialmente hidrógeno); o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o azepano, en donde dichos anillos están independientemente insustituidos, o mono- o di-sustituidos, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por flúor y metilo; y/o • R4 representa hidrógeno o alquilo(Ci_3).
Los compuestos de la formula (I) conforme con las modalidades 1 a 26 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p. ej . , en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (especialmente oral) o la administración parenteral (que incluye la aplicación tópica o la inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede realizarse de una manera en la que estará familiarizado todo experto en la téenica (ver por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy , 21 ° edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]), llevando los compuestos descritos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores adecuados, no tóxicos, inertes terapéuticamente compatibles sólidos o líquidos, y si se desea, con adyuvantes farmacéuticos comunes.
La presente invención también hace referencia a un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en la presente que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) conforme con las modalidades 1 a 26.
En una modalidad preferida de la invención, la cantidad administrada abarca entre 1 mg y 1000 mg por día, en particular entre 5 mg y 500 mg por día, más particularmente entre 25 mg y 400 mg por día, especialmente entre 50 mg y 200 mg por día.
Cada vez que se utiliza la palabra "entre" para describir un rango numérico, debe entenderse que los puntos de extremo del rango indicado se incluyen explícitamente en el rango. Por ejemplo: si un rango de temperatura se describe como entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos de extremo 40 °C y 80 °C están incluidos en el rango; o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1 , 2, 3 ó 4.
A menos que se utilicen en relación con las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X” hace referencia en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X a X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende de X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” hace referencia en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C a Y más 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende de Y menos 5 °C a Y más 5 °C.
Para evitar toda duda, si los compuestos se describen cómo útil para la prevención o el tratamiento de ciertas enfermedades, es probable que dichos compuestos sean adecuados para ser utilizados en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de ciertas enfermedades.
Los compuestos de la fórmula (I) conforme con las modalidades 1 ) a 26) son útiles para la prevención o el tratamiento de trastornos relacionados con una disfunción del receptor de CXCR7 o sus ligandos, es decir, relacionados con una disfunción del receptor de CXCR7 o disfunción de los ligandos de señalización a través de CXCR7 o disfunción de la señalización de los ligandos de CXCR7 (CXCL12 y CXCL11 ) a través de sus otros receptores (CXCR4 y CXCR3).
Dichos trastornos relacionados con una disfunción del receptor de CXCR7 o sus ligandos pueden en particular definirse como que comprenden especialmente cáncer, como también trastornos autoinmunes (notablemente, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, cistitis intersticial, enfermedad celíaca), enfermedades inflamatorias (p, e j . , asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, aterosclerosis, miocarditis, sarcoidosis), rechazo de trasplantes, fibrosis (p. ej . , cirrosis del hígado), como también trasplante de células madre hematopoyéticas. Notablemente dichos trastornos son cáncer y trastornos autoinmunes.
En una modalidad adicional, las enfermedades o trastornos relacionados con una disfunción del receptor de CXCR7 o sus ligandos se seleccionan a partir del grupo que está formado por cáncer, notablemente carcinomas, leucemias, adenocarcinomas, gliomas, glioblastomas, metástasis en el cerebro, mlelomas múltiples, carcinoma renal de células claras, cáncer de próstata, adenocarcinoma pancreático, melanoma, melanoma metastásico, rabdomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, tumores de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores de boca, cáncer de vesícula biliar, tumores cerebrales, sarcoma de Ewing, cáncer de vejiga, meningiomas, linfoma, tumores inducidos por virus, linfoma de Brukitt, linfoma de Hodgkin, enfermedad linfoproliferativa, sarcoma de Kaposi, como también linfoma de MALT, carcinoma papilar tiroideo, cáncer cervical y osteosarcoma; linfoma de células B intraocular primario; inflamación; esclerosis múltiple, rechazo del aloinjerto renal, artritis reumatoide, encefalomielitis autoinmune; enfermedades desmielinizantes; enfermedades vasculares pulmonares, osteoartritis; insuficiencia renal aguda; isquemia; enfermedad inflamatoria del intestino; lesión en el sistema nervioso central , trasplante de células madres hematopoyéticas (HSC), isquemia cerebral; hipertensión pulmonar; síndrome urémico hemolítico asociado con la toxina Shiga; preeclampsia; coriocarcinoma; rinosinusistis crónica; HIV.
Además, las enfermedades o los trastornos particulares adicionales que se relacionan con una disfunción del receptor de CXCR7 o sus ligandos se seleccionan a partir del grupo que está formado por retinopatía diabética proliferativa; encefalitis por el virus del Nilo Occidental; insuficiencia renal aguda; isquemia; lesión vascular; enfermedad inflamatoria del intestino; lesión en el sistema nervioso central, trasplante de HSC; isquemia cerebral; hipertensión pulmonar, AIDS; fibrosis pulmonar; angiogénesis; quimiotaxis; adhesión celular; migración transnedotelial; proliferación celular y/o supervivencia; y disfunciones cerebrales y neuronales, tal como los componentes inflamatorios de la enfermedad de Alzheimer.
Además, otras enfermedades y otros trastornos particulares que hacen referencia a una disfunción del receptor de CXCR7 o sus ligandos se seleccionan a partir del grupo que está formado por disfunción renal, poliposis nasal, rechazo del alomjerto cardíaco, disfunción cardíaca, aterosclerosis, asma, glomerulonefritis, dermatitis por contacto, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, soriasis y lesión por reperfusión.
Además, otras enfermedades u otros trastornos particulares relacionados con una disfunción del receptor de CXCR7 o sus ligandos son movilizaciones de células madre he atopoyéticas.
El cáncer se puede definir como que comprende todo tipo de cánceres tales como carcinomas, leucemias, adenocarcinomas, gliomas, glioblastomas, metástasis en el cerebro, mielomas múltiples, carcinoma renal de células claras, cáncer de próstata, adenocarcinoma pancreático, melanoma, melanoma metastásico, rabdomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, tumores de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumores de boca, cáncer colorrectal, cáncer de vesícula biliar, tumores cerebrales, sarcoma de Ewing, cáncer de vejiga, meningiomas, linfoma , tumores inducidos por virus, linfoma de Brukitt, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T de adultos, enfermedad linfoproliferativa, sarcoma de Kaposi, como también linfoma de MALT, carcinoma papilar tiroideo, cáncer cervical y osteosarcoma; linfoma de células B intraocular primario; y enfermedades que implican metástasis mediada por CXCR7 y/o CXCL12 y/o CXCL1 1 . Además, el cáncer comprende asimismo mesoteliomas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer hepatobiliar, cáncer del intestino delgado, cáncer rectal, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de pene, cáncer de uretra, cáncer de testículos, cáncer cervical, cáncer de vagina, cáncer de útero, cáncer de tiroides, cáncer paratiroideo, cáncer adrenal, cáncer endocrino pancreático, cáncer carcinoide, cáncer de huesos, cáncer de piel, retinoblastomas, linfoma de no de Hodgkin, enfermedad de Castleman multicéntrica o cáncer asociado con el SIDA, linfoma de efusión primaria y tumores neuroectodermales.
Los trastornos autommunes pueden definirse como que comprenden artritis reumatoide (RA); esclerosis múltiple (MS); encefalomielitis autoinmune; y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, especialmente que comprende la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa). Además, las enfermedades autoinmunes comprenden adicionalmente trastornos tales como lupus eritematoso sistémico (SLE), soriasis, artritis soriática, nefritis lúpica, cistitis intersticial, enfermedad celíaca, síndrome antifosfolípido, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis linfocítica, miastenia gravis, diabetes tipo I, uveítis, episcleritis, escleritis, enfermedad de Kawasaki, uveo-retinitis, uveítis posterior, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, síndrome uveomeningitis, encefalomielitis alérgica, enfermedad atópica tal como rinitis, conjuntivitis, dermatitis, y enfermedades autoinmunes posteriores a infección incluso fiebre reumática y glomerulonefritis posterior a infecciones. En una submodalidad, los trastornos autoinmunes incluyen artritis reumatoide (RA), esclerosis múltiple (MS) y enfermedad inflamatoria intestinal (que comprende enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); como tambien lupus eritematoso sistémico (SLE), cistitis intersticial, enfermedad celíaca y diabetes tipo I.
Las enfermedades inflamatorias pueden definirse como que comprenden especialmente sinusitis crónica, como también asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), ateroesclerosis, miocarditis, enfermedad del ojo seco, sarcoidosis, miopatías inflamatorias, como también lesión pulmonar aguda.
El rechazo a trasplantes puede definirse como que comprende el rechazo de órganos trasplantados como el riñón, el hígado, el corazón, el pulmón, páncreas, la córnea, y piel; enfermedad injerto contra huésped generada por trasplantes de células madre, rechazo crónico del aloinjerto y vasculopatía crónica por aloinjerto.
La fibrosis puede definirse como que comprende especialmente cirrosis del hígado, como también fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, fibrosis endomiocárdica y artrofibrosis.
Los compuestos de la fórmula (I) conforme con las reivindicaciones 1) a 26) son útiles también en el método para tratar tumores que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I), en donde dicha cantidad eficaz da lugar a un cambio en las propiedades del tumor, y en donde dicha modificación se logra mediante la modulación de la vía del receptor de CXCL12.
Los compuestos de la fórmula (I) conforme con las reivindicaciones 1) a 26) son útiles también en el método para modular una respuesta inmune que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I), en donde dicha cantidad eficaz modula una enfermedad inflamatoria y en donde dicha respuesta se ve mediada por la vía del receptor de CXCL12.
Preparación de los compuestos de la fórmula (I): Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante los métodos que se brindan a continuación, mediante los métodos que se brindan en la parte experimental a continuación o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la téenica mediante procedimientos de optimización de rutina. En algunos casos el producto final puede modificarse aún más, por ejemplo, mediante la manipulación de los sustituyentes para producir un nuevo producto final. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no están limitadas a, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que son comúnmente conocidas por aquellos expertos en la técnica. En algunos casos el orden para llevar a cabo los siguientes esquemas de reacción, y/o los pasos de reacción, pueden variarse para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse conforme con la secuencia general de reacciones detallada a continuación en donde X, Ar1 , R1 , R2, R3, R4, RSa, R5b son según se definen para las la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) se preparan mediante la reacción de la amina de la estructura 1 , o una sal tal como una sal de HCI de la misma, con un ácido de la estructura 2 (L1 = OH) en presencia de una amida-reactivo de acoplamiento tal como TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC o PyBOP y una base como DIPEA o TEA en un solvente tal como MeCN o DMF; o el cloruro de acilo correspondiente (Li = Cl) y una base como DIPEA o TEA en un solvente como DCM.
Los compuestos de la estructura 1 se pueden preparar mediante una de las vías de síntesis descritas a continuación.
Los compuestos de la estructura 1 se pueden preparar mediante el procedimiento ilustrado en el Esquema de reacción A. Un derivado de amino arilo o aldehido heteroarilo o cetona protegido por Boc A-1 disponible en el comercio o preparado siguiendo los siguientes procedimientos descritos por Schadendorf T et al. , Tetrahedron Letters (2007), 48(51 ), 9044-9047, se pueden someter a aminación mediante tratamiento con un amino éster en presencia de un reactivo de reducción como NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 en un solvente como DCM, MeOH, THF; y en el caso de R4 = alquilo, en presencia de un sal de titanio como TiCI4 o tretraisopropil-ortotitanato, para proporcionar el aminoéster A-2. El éster A-2 puede saponificarse mediante tratamiento con una base como LiOH en una mezcla de agua/THF o agua / MeOH para proporcionar el ácido A-3. La condensación del ácido A-3 con una amina HNR1 R2 después de la activación del ácido con POCI3/piridina o cloruro de oxalilo en DCM proporciona la amida A-4. La amida A-4 se desprotege de Boc mediante tratamiento con HCI 4M en dioxano o con TFA para proporcionar la amina 1 correspondiente.
Esquema de reacción B Los compuestos de la estructura 1 pueden alternativamente prepararse según se ilustró en el Esquema de reacción B. La amidación del ácido B-1 con una amina HNR1R2 en presencia de clorhidrato de EDC y DMAP en un solvente como DCM proporciona la amida correspondiente B-2 que puede desprotegerse de Boc en condiciones estándar para proporcionar los compuestos intermedios de tipo B-3. La aminación reductiva de B-3 puede lograrse mediante tratamiento con nitro-aldehido o -cetona en presencia de un reactivo de reducción como NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 en un solvente como DCM, MeOH o THF. El derivado de nitro B-4 puede transformarse en compuestos de la estructura 1 mediante reducción con cloruro estañoso en un alcohol, preferentemente MeOH.
Esquema de reacción C Los compuestos de la estructura I puede alternativamente prepararse como se ¡lustra en el Esquema de reacción C. El compuesto intermedio C-1 puede acilarse con los cloruros de ácido correspondientes en presencia de una base como TEA o DIPEA en DCM o mediante acilación con el ácido correspondiente activado con un reactivo de acoplamiento de amida tal como COMU, TBTU, HATU, EDC, DCC o PyBOP y una base como DIPEA o TEA en un solvente como DCM, MeCN o DMF para proporcionar el cetal acilado o acetal C-2. La desprotección del cetal o acetal llevada a cabo en presencia de un ácido como HCI acuoso o ácido p-tolueno sulfónico en una mezcla de dioxano y agua proporciona el aldehido o la cetona C-3 correspondiente. La aminación de reducción con un amino éster en presencia de un reactivo de reducción como NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 en un solvente como DCM, MeOH o THF proporciona el compuesto intermedio éster C-4 que puede saponificarse mediante tratamiento con una base como LiOH en una mezcla de agua / THF o agua /MeOH para proporcionar el ácido C-5. La condensación de ácido C-5 con una amina HNR1 R2 después de la activación del ácido con POCI3/piridina o cloruro de oxalilo en DCM proporciona el producto I. La amidación del ácido C-5 con una amina HNR1 R2 puede también realizarse en presencia de un reactivo de acoplamiento de amida tal como TBTU, HATU, COMU, EDC, DCC, si-DCC o PyBOP y una base como DIPEA o TEA en un solvente como MeCN o DMF para proporcionar el compuesto de la estructura 1.
Esquema de reacción D Los compuestos de la estructura I pueden preparase también según se ilustró en el Esquema de reacción D. El compuesto intermedio D-1 puede acilarse a partir de los cloruros de ácido correspondientes en presencia de una base como TEA o DIPEA en DCM o por acilación con el ácido correspondiente activado con un reactivo de acoplamiento de amida tal como COMU, TBTU, HATU, EDC, DCC o PyBOP y una base como DIPEA o TEA en un solvente como DCM, MeCN o DMF para proporcionar el cetal acilado o acetal D-2. La desprotección del cetal o acetal realizado en presencia de un ácido como HCI acuoso o ácido p-tolueno sulfónico en una mezcla de agua y dioxano proporciona el aldehido o la cetona D-3 correspondiente. La aminación de reducción con una amina del tipo B-3 en presencia de un reactivo de reducción como NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 en un solvente como DCM, MeOH o THF proporciona el producto I.
Esquema de reacción E Los compuestos finales de la presente invención pueden prepararse según se ilustró en el Esquema de reacción E. Por ejemplo, los compuestos intermedios E-2 pueden prepararse a partir de un aldehido o cetona de la fórmula general E-1 , con L2 = halógeno tipo Cl, Br, I mediante aminación reductiva con una amina de tipo B-3 en presencia de un reactivo de reducción como NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 en un solvente como DCM, MeOH o THF. La condensación de E-2 con una carboxamida de tipo H2NCO-X-R3 puede llevarse a cabo mediante condiciones catalizadas de metal empleando por ejemplo catalizadores de cobre en presencia de diaminas como N,N’-dimetiletilendiamina, o catalizadores de paladio en presencia de una base fuerte como t-butóxido de sodio en tolueno, THF o dioxano a temperaturas entre 60 °C y 1 10 °C para proporcionar los compuestos finales del tipo I.
Esquema de reacción F Los compuestos finales de la presente invención se pueden preparar según se ¡lustró en el Esquema de reacción E. Por ejemplo, los compuestos intermedios F-2 pueden prepararse a partir de un derivado de amino halogenado de la fórmula general F-1 , con L3= halógeno como Cl, Br, I mediante acilación del mismo con los cloruros de ácido correspondientes en presencia de una base como TEA o DIPEA en DCM o por acilación con el ácido correspondiente activado con un reactivo de acoplamiento de amida tal como COMU, TBTU, HATU, EDC, DCC o PyBOP y una base como DIPEA o TEA en un solvente tal como DCM, MeCN o DMF. La sustitución de L3 en F-2 con un derivado de aminometiltrifluoroborato del tipo F-3, obtenido mediante condensación de la amina de tipo B-3 con clorometiltrifluoroborato de potasio en THF, o una mezcla de THF/n-BuOH a 80°C, puede realizarse bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura en presencia de una sal de paladio, como Pd(OAc)2, un ligando fosfina, preferentemente XPhos en presencia de una base como Cs2CO3 en THF, dioxano o una mezcla de THF/H2O 10: 1 a 80-100 °C para proporcionar el compuesto final I.
Cada vez que se obtengan los compuestos de la fórmula (I) en la forma de mezclas de estereoisómeros, los enantiómeros pueden separarse con los métodos conocidos por un experto en la téenica. Por ejemplo mediante la formación y separación de sales diasteroemérlcas o por HPLC sobre una fase estacionaria qulral tal como una columna Regis Whelk-01 (R,R) (10 m?h), una columna Daicel ChlralCel OD-H (5-10 pm), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 miti), IC (5 pm) o AD-H (5 pm). Las condiciones típicas para la HPLC quiral son una mezcla ¡socrática de eluyente A (EtOH o EtOAc, en presencia o ausencia de una amina tal como trietilamina o dietilamina) y eluyente B (heptano, en presencia o ausencia de una amina tal como trietilamina o dietilamina), a una velocidad de flujo de 0,8 a 150 mL/min.
Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la invención. Estos ejemplos son ilustrativos solamente y no deberían interpretarse como que limitan la invención de ninguna manera.
Parte experimental I. Química Todas las temperaturas se enuncian en °C. Los materiales de partida disponibles en el comercio se utilizaron tal como se recibieron sin purificación adicional. A menos que se especifique lo contrario, todas las reacciones se llevan a cabo en artículos de vidrio secados por horno en atmósfera de nitrógeno. Los compuestos se purificaron mediante cromatografía de columna flash en gel de sílice o mediante HPLC preparativa. Los compuestos descritos en la invención están caracterizados por los datos de LC-MS (el tiempo de retención tR se brinda en minutos; el peso molecular obtenido del espectro de masas se brinda en g/mol) utilizando las condiciones enumeradas anteriormente. En los casos donde los compuestos de la presente invención aparecen como una mezcla de isómeros conformacionales, particularmente visibles en su espectro de LC-MS, se brinda el tiempo de retención del confórmero más abundante.
LC-MS con condiciones ácidas Método A: Agilent serie 1 100 con detección de espectrometría de masas (MS: único cuadrúpolo Finnigan). Columna: Zorbax SB-aq (3,5 m?h, 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + 0,04% TFA [eluyente B] Gradiente: 95% B ® 5% B durante 1 ,5 min (caudal: 4,5 ml/min). Detección: UV/Vis + MS.
Método B: Agilent serie 1 100 con detección de espectrometría de masas (MS: único cuadrúpolo Finnigan). Columna: Waters XBridge C18 (2,5 mhh, 4,6 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + 0,04% TFA [eluyente BJ. Gradiente: 95% B ® 5% B durante 1 ,5 min (caudal: 4,5 ml/min). Detección: UV/Vis + MS.
Método C: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Detector Waters SQ, DAD: Detector Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1 ,7 um 2, 1 x50 mm de Waters, regulada por termostato en la Acquity UPLC Column Manager a 60 °C. Eluyentes: H2O + 0,05% TFA; B2: MeCN + 0,045% TFA. Método: Gradiente: 2% B 98% B durante 2,0 min. Caudal: 1 ,2 ml/min. Detección: UV 214nm y ELSD, y MS, tR se brinda en min.
LC-MS con condiciones básicas Método D: Dionex Ultímate serie 3000 con detección de MS (Dionex MSQ), columna: Ascentis 2, 1 *50mm 5um, Eluyentes: A:H2O+0,05% NH4OH, B: MeCN, Método: 5%B a 95%B en 1 , 1 min, caudal 1 ,8ml/min, detección UV: 214nm HPLC preparativa con condiciones básicas Método E: Sistema de HPLC Gilson, equipado con un automuestreador Gilson 215, bombas Gilson 333/334, sistema detector Dionex MSQ Plus y un detector UV Dionex UVD340U (o Dionex DAD-3000). Columna: Waters XBridge (10 mm, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + 0,5% NH4OH[25% ac.]. [eluyente B] ; Gradiente: 90% B -» 5% B durante 6,5 min (caudal: 75 ml/min). Detección: UV/Vis + MS Método F: Sistema Waters, equipado con un módulo de gradiente binario (2545), una bomba de HPLC (515), un detector con arreglo de diodos (2998) y un detector de masas (3100). Columna: Columna X-Bridge de Waters (Prep C18, 5pm OBD, 19x50 mm). Los dos solventes de elución fueron los siguientes: solvente A = agua + 0, 1 % NH4OH; solvente B = acetonitrilo+0, 1 %NH4OH. La velocidad de flujo del eluyente fue 40 mL/min y las características de la proporción de la mezcla de elución en función con el tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en las tablas ilustradas a continuación (donde se utiliza en un gradiente lineal entre dos puntos de tiempo consecutivos): HPLC quiral con condiciones básicas Método G: LC analítica realizada con una bomba de HPLC binarla Dionex HPG-3200SD, automuestreador: Dionex WPS-3000, compartimiento de la columna: Dionex TCC-3200, compartimiento de la columna: Dionex TCC-3200, detector con arreglo de diodos: Dionex DAD-3000, desgasificador de 4 canales: Dionex SRD-3400, accionador de válvula: Gilson Valvemate II y un accionador de válvula Gilson Valvemate II; columna: Daicel Chiralpak IA (5 mhti, 250 x 4,6 mm). Condiciones: 90 EtOAc con 0,02% DEA [eluyente A], 10% heptano con 0,05% DEA [eluyente B], caudal 1 ,0 ml/min, Detección: UV/Vis.
Método H: LC preparativa realizada con la bomba preparativa: Varían SD-1 , bomba preparativa: Varían SD-1 , automuestreador: Gilson 215 Liquid Handler, modulo de inyección: Gilson 819, accionador de válvula: Gilson Valvemate II, detector de DAD: Dionex DAD-3000, conversor analógico a digital: Interfaz universal de cromatografía Dionex UCI-100, válvula de solvente: Sistema Gilson Vici Valve; columna: Daicel ChiralPak IA (5 mm, 20 x 250 mm). Condiciones: 90 EtOAc con 0,02% DEA [eluyente A], 10% heptano [eluyente B], caudal 20,0 ml/mín, Detección: UV/VIs.
Abreviaturas (según se han utilizado anteriormente o de aquí en adelante): ac. Acuosa/o atm Atmósfera BSA Albúmina de suero bovino Boc Butiloxicarbonilo CDI Carbonil diimidazol COMU Hexafluorofosfato de 1-ciano-2-etoxi-2- oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio d días dba Dibenzilideno acetona DCC Diciclohexil carbodiimida DCM Diclorometano DIPEA Diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil— diisopropilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido dppf 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC N-(3-d¡metilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida eq. equivalente(s) Et Etilo EtOAc Acetato de etilo Ej. Ejemplo(s) h Hora(s) HATU hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1 H-benzotriazol-1-il)- 1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de O-íbenzotriazol-l-iO-N.N.N'.N'- tetrametiluronio HOBt 1-h¡drox¡benzotriazol HOAT 7-Aza-1-h¡droxibenzotr¡azol HPLC Cromatografía líquida de alta resolución HV Condiciones de alto vacío 'Bu Isobutilo pr Isopropilo KO'Bu Ter-butóxido de potasio LC-MS Cromatografía líquida - Espectrometría de masas Lit. Literatura Me Metilo MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol mL Mililitro MTBE Metíl-Ter-butil eter min Minuto(s) NaOAc Acetato de sodio nPr n-propilo OAc Acetato Pd(dppf)CI2 DCM complejo [1 , 1 bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano F Fenilo PPh3 Trifenilfosfina POCI3 Oxicloruro de fósforo PL-DETA Resina PL-DETA (dietilenetriamina) PL-NCO Resina PL-NCO (isocianato) prep. Preparativa PyBOP Hexafluoro-fosfato de benzotriazol— 1— i I— oxi— tris— pi rrol id i no fosfonio rac Racémico RT Temperatura ambiente s Segundo(s) sat. Saturado si-DCC Carbodiimida de SiliaBond sol. Solución tBu Ter-butil = butilo terciario TBTU tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,2,3,3 tetrametiluronio TEA trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada 1R Tiempo de retención XPhos 2— Diciclohexilfosfino— 2',4',6'— triisopropilbifenilo Método general A para la síntesis de piperidina-4-carboxamida de la Estructura (I) Bloques de construcción: Preparación de los bloques de construcción de la fórmula general 1 : Ciclohexilamida del ácido 1-(3-amino-bencil)-piperidina-4-carboxilico BB-1 ; (1.001 a): Étil áster del ácido 1-(3-Ter-butoxlcarbonilamino-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Una mezcla de Ter-butil áster del ácido (3-formil-fenil)-carbámico (Schadendorf T et al., Tetrahedron Letters (2007), 48(51 ), 9044-9047), ( 1 g , 4,52 mmol), etil ¡sonipecotato (800 mg, 5,09 mmol) y TEA (0,7 mL, 5 mmol) en MeOH (50 L) se trata con ácido acético (1 ,03 mL, 18 mmol) y se agita a RT durante 2 h. Se agrega cianoborohidruro de sodio (398 mg, 6,33 mmol) de una vez y la mezcla de reacción se agita durante 18 h a RT. Se agrega agua (5 mL) a la mezcla y los solventes se evaporan. Se particionó el residuo entre dietil éter (50 mL) y 0 , 1 N HCI (50 mL) acuoso. Se separa la fase acuosa, se lava dos veces con dietil éter (25 mL) y se basifica con una solución de NaOH 1 N (10 mL). La fase acuosa se extrae tres veces con DCM (3 X 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se evaporan. Se obtiene el compuesto del título como un aceite espeso; LC-MS A: tR = 0,71 min, [M+H]+ = 363,48. (1.001 b): Ácido 1-(3-Ter-butoxicarbonilamino-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Una solución de étil éster del ácido 1-(3-Ter-butoxicarbonilamino-bencil)-piperidina-4-carboxílico (7,6 g, 21 ,4 mmol) en una mezcla de agua (90 mL) y MeOH (90 ml_) a RT se trata de una vez con monohidrato de LiOH (922 mg, 22 mmol). La mezcla se agita a RT durante 18 h luego se agrega HCI 1 N (22 mmol, 22 mL) y la mezcla de reacción se agita a RT durante 30 min. Se remueven los solventes a presión reducida y el ácido bruto se seca bajo alto vacío. Se utiliza el compuesto del título bruto que contiene LiCI para el próximo paso. LC-MS A: tR = 0,56 min, [M + H]+ = 335,26. (1.001 c): Ter-butil éster del ácido [3-(4-Ciclohexilcarbamoil-piperidin-1— ilmetil)— fenil]— carbámico Una suspensión de ácido 1 -(3-Ter-butoxicarbonilamino-bencil)-piperidina-4-carboxílico (6,7 g, 20 mmol) bruto en DCM (250 mL) y DMF (0,2 mL) se trata con cloruro de oxalilo (25 mmol, 2,21 mL) gota a gota a 0 °C durante 20 min. bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a RT durante 2 horas. Luego el solvente se evapora bajo presión reducida y se seca bajo alto vacío. El cloruro de ácido bruto se disuelve en DCM (250 mL) y se trata con DIPEA (20 mmol, 3,42 mL) y se enfría a 0 °C. Una solución de ciclohexilamina (2, 18 g, 22 mmol) en DCM (20 mL) se agrega gota a gota durante 15 min. y la mezcla resultante se agita durante 2 horas a RT. La mezcla de reacción se lava dos veces con NaHCO3 (100 mL) sat. ac. y se seca sobre MgS04. Tras la evaporación del solvente, el residuo bruto se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla de DCM/MeOH 9: 1. Tras la concentración de las fracciones que contienen el producto, se obtiene el compuesto del título (2,44 g, 29%) como un polvo beige: LC-MS A: tR = 0,66 min, [M + Hf = 416,2. 1.001 d): Ciclohexilamida del ácido 1-(3-amino-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-1 ; Una solución de Ter-butil éster del ácido [3— (4— ciciohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— carbámico (4,6 g, 11 , 1 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 10 mL) se enfría a 0°C y se trata con una solución de HCI 4N en 1 ,4-dioxano (24,9 mL, 99,6 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a RT y se trata con hidróxido de sodio 2N acuoso. Después de la evaporación de 1 ,4-dixano bajo presión reducida la mezcla de reacción se extrae dos veces con DCM (1 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se evaporan para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillento: LC-MS A: tR = 0,50 min, [M + H]+ = 316,32.
Preparación de los bloques de construcción de las amidas de alquilo del ácido 1-(3-amino-bencil)-piperidina-4-carboxílico de la fórmula general (1 ) utilizadas como productos intermedios en la preparación de los ejemplos 1.004-1 .291 En analogía con los ejemplos 1.001 d se preparan las siguientes amidas: Ciclopropilamida del ácido 1-(3-amino-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-2; Ter-butil éster del ácido 1-[3-(4-ciclopropilcarbamoil-piperidin-1-¡lmetil)-fenil]-carbámico El compuesto del título se prepara conforme con la reacción de 1.001a descrita anteriormente utilizando Ter-butil éster del ácido (3-formil-fenil)-carbámico y ciclopropilamida del ácido piperidina-4-carboxílico: LC-MS B: tR = 0,53 min, [M + H]+ = 374,33.
Cilopropilamida del ácido 1 -(3-amino-bencil)-piperidina-4- carboxílico El compuesto del título se prepara conforme con la reacción 1.001 d descrita anteriormente mediante la desprotección del Ter- butil éster del ácido de 1-[3-(4-ciclopropilcarbamoil-piperidin-1- il m eti I)— feni I]— ca rbá m ico; LC-MS B: tR = 0,21 min, [M + H]+ = 274,07.
Ciclopentilamida del ácido 1-(3-amino-bencil)-piperidina-4- carboxílico BB-3; El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones 1.001a y 1.001d descritas anteriormente utilizando Ter-butil éster del ácido (3-formil-fenil)-carbámico y ciclopentilamida del ácido piperidina-4-carboxílico: LC-MS A: tR = 0,45 min, [M + H]+ = 302,40.
Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-4 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones 1.001 a y 1.001 d descritas anteriormente utilizando Ter-butil áster del ácido (3-formil-fenil)-carbám¡co y Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico: LC-MS A: tR = 0,44 min, [M + H]+ = 289,92.
Ciclohexilamida del ácido rae— 1—[1— (3— amino— fenil)— etil]— piperidina— 4— carboxílico BB-5; Ciclohexilamida del ácido rae— 1—[1—(3—nitro—fenil)—etil]— pi peri di na-4-carboxí tico Ciclohexilamida del ácido piperidina-4-carboxílico (1 ,5 g 7, 132 mmol) y 3-nitroacetofenona (1 ,77 g, 10,7 mmol) se disuelven en MeOH (40 mL). Se agrega tetraisopropil-ortotitanato (3, 167 mL, 10,7 mmol) y la mezcla se agita a RT durante 18 h. Se agrega cuidadosamente NaBH4 (539,6 mg, 14,3 mmol). La mezcla se evapora bajo presión reducida. Se agregan DCM (25 mL) y agua (25 mL) seguido de una solución de NaOH 1 M (50 mL). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con DCM (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/EtOAc 4: 1 respecto a EtOAc 100%. Después de la concentración de las fracciones que contienen el producto, el compuesto del título (0,375 g, 15%) se obtiene como un sólido incoloro LC-MS A: tR = 0,64 min, [M+H]+ = 360,26.
Ciclohexilamida del ácido rac-1-[1-(3-amino-fenil)-etil]- p¡ peri d i na— 4— carboxí I ico Una solución de ciclohexilamida del ácido rac-1-[1-(3- n ¡tro— fen i I)— eti I]— pi perid i n a— 4— carboxí I ico (375 mg, 1 ,04 mmol) en MeOH (15 mL) se trata con cloruro estañoso anhídrido (908 mg, 4,7 mmol). La mezcla se calienta durante toda la noche a reflujo. Se deja enfriar la mezcla a RT y MeOH se evapora bajo presión reducida. El agua (25 mL) se agrega al residuo, seguida por una solución de NaHCO3 saturada (25 mL). La mezcla se extrae dos con DCM (25 mL), las fases orgánicas se lavan con agua (25 mL), salmuera (25 mL) y se secan sobre MgSO4. El producto bruto (0,35 g, 99%) se aísla tras la evaporación bajo presión reducida como un aceite incoloro: LC-MS A: tR = 0,51 min, [M + H]+ = 330,31.
Ciclohexilamida del ácido 1-(3-amino-2-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-6; El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones descritas anteriormente comenzando a partir de 2-cloro-3-nitro-benzaldehído y ciclohexilamida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo despues de la aminación reductiva ciclohexilamida del ácido 1-(2-cloro-3-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxíl¡co LC-MS B: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 380, 14 y de la reducción con cloruro estañoso el compuesto del titulo LC-MS A: tR = 0,50 min, [M + H]+ = 350,20. Ciclohexilamida del ácido 1-(3-amino-4-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-7; El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones descritas anteriormente comenzando a partir de 4-cloro-3-nitro-benzaldehído y ciclohexilamida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo después de la aminación reductiva ciclohexilamida del ácido 1-(4-cloro-3-nitro-bencil)-piper¡dina— 4-carboxílico LC-MS A: tR = 0,67 min; [M + H]+ = 380,03 y de la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,63 min, [M + H]+ = 350,21. Ciclopentilamida del ácido 1-(5-amino-2-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-8; El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones descritas anteriormente comenzando a partir de 2-cloro-5-nitro-benzaldehído y ciclopentilamida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo después de la aminación reductiva ciclopentilamida del ácido 1-(2-cloro-5-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico LC-MS A: tR = 0,61 min; [M + H]+ = 366,35 y de la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,55 min, [M + H]+ = 336,39. Isobutil-metil-amida del ácido 1-(3-amino-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-9; El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones descritas anteriormente comenzando a partir de 3-nitro-benzaldehído y isobutil-metil-amida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo después de la aminación reductiva isobutil-metil-amida del ácido 1— (3— nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 366,35 seguido por la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,48 min, [M+H]+ = 304,24.
Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-5-bromo-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-10 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones descritas anteriormente comenzando a partir de 3-bromo-5-nitro-benzaldehído y Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico lo que produce después de amidación reductiva BB-10a; LC-MS A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 398,00 seguido por la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,60 min, [M + H]+ = 369,67.
Ter-butilamida del ácido 1— (4— am in o— p i ri m id i n— 2— i I met i I)— pi pe rid i na— 4— carboxílico BB-11 Una solución de 2-clorometil-piridin-4-ilamina (Imperial Chemical Industries Patente PLC: US4447441 A1 , 1984; 300 mg, 2, 1 mmol) en metanol (25 mL) se trata con Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico (404 mg, 2, 19 mmol) y TEA (0,872 mL, 6,27 mmol). La mezcla resultante se calienta durante toda la noche a reflujo. Se agregan DCM (25 mL) y agua (25 mL) seguido por NaOH 1 M para ajustar a un pH 10. Se separa la fase orgánica. La fase acuosa se extrae con DCM (25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. La evaporación del solvente produce el producto bruto (0,57 g, 94%) como un sólido amarronado; LC-MS A: tR = 0,40 min, [M + H]+ = 292, 14.
Ciclohexilamida del ácido 1-(4-amino-pirimidin-2-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico BB-12 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones descritas anteriormente comenzando a partir de 2-clorometil-pirimidin-4-ilamina y ciclohexilamida del ácido piperidina-4-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,47 min, [M+H]+ = 318, 12.
Ciclopentilamida del ácido 1-(2-Amino-tiazol-4-ilmetil)-piperidina-4- carboxílico; BB-13 Ter-butil ester del (4-form¡l-t¡azol-2-¡l)-carbámico Una solución de Ter-butil éster del ácido (4-hidroximetil- tiazol-2-il)-carbámico (0,302 g, 1 ,31 mmol) en DCM seco (15 mL) se trata con dióxido de manganeso (1 , 14 g, 13,1 mmol). La mezcla se agita durante toda la noche a RT. La mezcla de reacción se filtra sobre celite. La torta de celite se lava con DCM (15 mL) y MeOH (15 mL). El filtrado se evapora bajo presión reducida y se seca bajo HV durante 1 h para proporcionar el compuesto del título (0,225 g, 75%) como un sólido incoloro; LC-MS A: tR = 0,71 min, [M+H]+ = 229, 12.
Ter-butil éster del ácido [4-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1- ilmetil)— tiazol— 2— il]— carbámico El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones descritas anteriormente comenzando a partir de Ter- butil éster del ácido (4-formil-tiazol-2-il)-carbámico y ciclopentilamida del ácido piperidina-4-carboxílico J-4 proporcionando después aminación reductiva Ter-butil éster del ácido [4— (4— ciclopentilcarbamoi I— piperidin— 1— ilmeti I)— tiazol— 2— il]— carbámico; LC-MS A: tR = 0,66 min, [M + H]+ = 409, 13.
Ciclopentilamida del ácido 1-(2-Amino-tiazol-4-ilmetil)- piperidina-4-carboxílico; El compuesto del título se prepara conforme con la reacción 1.001 d descrita anteriormente mediante la desprotección del Ter- butil éster del ácido de [4-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1- ilmetil)— tiazol— 2— ¡l]—carbám ico; LC-MS A: tR = 0,47 min, [M + H]+ = 309,22.
Ter-butilamida del ácido 1-(5-amino-2-metil-bencil)-p¡perid¡na-4-carboxílico BB-14 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones descritas para BB-5 anteriormente comenzando a partir de 2-metil-5-nitro-benzaldehído y Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo después de la aminación reductiva Ter-butilamida del ácido 1-(2-metil-5-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,62 min; [M + H]+ = 334,21 seguido por la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,44 min, [M + H]+ = 304,28.
Ter-butilamida del ácido 1-(5-amino-2-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-15 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones descritas para BB-5 anteriormente comenzando a partir de 2-metoxi-5-nitro-benzaldehído y Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílíco produciendo después de la aminación reductiva Ter-butilamida del ácido 1-(2-metoxi-5-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 350, 18 seguido por la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,42 min, [M + H]+ = 320,24. Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-4-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-16 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones anteriormente descritas para BB-5 comenzando a partir de 4-metil-3-nitro-benzaldehído y Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo después de la aminación reductiva Ter-butilamida del ácido 1-(4-metil-3-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,63 min; [M + H]+ = 334,25 seguido por la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,49 min, [M + H]+ = 304,26.
Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-4-metox¡-bencil)-piper¡d¡na-4-carboxílico BB-17 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones anteriormente descritas para BB-5 comenzando a partir de 4-metoxi-3-nitro-benzaldehído y Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo después de la aminación reductiva Ter-butilamida del ácido 1-(4-metoxi-3-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,60 min; [M + H]+ = 350,22 seguido por la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,47 min, [M + H]+ = 320,26. Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-2-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-18 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones anteriormente descritas para BB-5 comenzando a partir de 2-metil-3-nitro-benzaldehído y Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo después de la aminación reductiva Ter-butilamida del ácido 1-(2-metil-3-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,62 min; [M + H]+ = 334,32 seguido por la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,45 min, [M + H]+ = 304,32.
Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-2-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-19 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones anteriormente descritas para BB-5 comenzando a partir de 2-metoxi-3-nitro-benzaldehído y Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo después de la aminación reductiva Ter-butilamida del ácido 1-(2-metoxi-3-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,61 min; [M + H]+ = 350,22 seguido por la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,52 min, [M + H]+ = 320,27. Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-5-metoxi-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-20 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones anteriormente descritas para BB-5 comenzando a partir de 3-metoxi-5-nitro-benzaldehido y Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo después de la aminación reductiva Ter-butilamida del ácido 1-(3-metoxi-5-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; LC-MS A; tR = 0,63 min; [M + H]+ = 350, 14 seguido por la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,50 min, [M + H]+ = 320, 19. Ciclohexilamida del ácido rac-1-[1-(3-amino-fenil)-propil]-piperidina-4-carboxílico BB-21 ; Ciclohexilamida del ácido rac-1-[1-(3-nitro-fenil)-propil]- piperidina-4-carboxílico Una solución de a-etil-3-nitro-bencenemetanol (0,54 g, 2,98 mmol) en DCM (10 mL) se trata con PPh3 (1 ,6 g, 6, 1 mmol) y CBr4 (2 g, 6,03 mmol). La mezcla amarillenta se agita a RT durante 2 horas y media. Se agrega clorhidrato de ciclohexilamida del ácido piperidina— 4— carboxílico J-1 (0,82 g) de una vez, como también DIPEA (2 mL). Se agita la RM a RT durante toda la noche y luego se calienta a 70 °C durante 1 H. La mezcla se evapora bajo presión reducida. El residuo se particiona entre DCM (25 mL) y NaHCO3 sat. ac. (25 mL). La capa orgánica se lava dos veces con NaHC03 sat. ac. , se seca sobre MgS04 y se evapora bajo presión reducida. El residuo bruto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de DCM/MeOH/NH4OH 95:5: 1 a 90: 10: 1. Despues de la concentración de las fracciones que contienen producto, el compuesto del título (0, 173 g, 16 %) se obtiene como un sólido incoloro LC-MS A: tR = 0,68 min, [M + H]+ = 374,21.
Ciclohexilamida del ácido rac-1-[1-(3-amino-fenil)-propil]- piperidina-4-carboxílico El compuesto del título se prepara conforme con la reacción descrita anteriormente mediante reducción del ciclohilamida del ácido rae— 1— [ 1— (3— n itro— fe ni I )— pro pi I]— pipe rid i n a— 4— carboxí I ico con cloruro estañoso; LC-MS A: tR = 0,58 min, [M + H]+ = 344,27. Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-5-metil-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-22 Ter-butilamida del ácido 1— (3— metil-5— nitro— bencil)— piperidina— 4— carboxilico BB-22a Se agrega ácido metilborónico (23,2 mg, 0,377 mmol) y una solución de Na2C03 2 M (0,088 mL, 0,502 mmol) a una solución de Ter-butilamida del ácido 1-(3-bromo-5-nitro-bencil)-piperidina- 4-carboxílico BB-10a (100 mg, 0,251 mmol) en tolueno anhidroso (3 mL). La mezcla se purga bajo argón durante 15 min. Se agrega tetrak¡s(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,0502 mmol) y la mezcla se calienta a 100 °C durante toda la noche. Se agregan agua (10 ml_) y AcOEt (10 mL) y la fase acuosa se extrae dos veces con AcOEt (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan en MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida. El compuesto del título se obtiene mediante LC-MS F prep. como un polvo incoloro (61 mg, 73%); LC-MS A: t = 0,63 min, [M + H]+ = 334,24.
Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-5-metil-bencil)-p¡peridina- 4-carboxílico BB-22 El compuesto del título se prepara conforme con la reacción descrita anteriormente mediante reducción del Ter-butilamida del ácido of 1-(3-metil-5-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico con cloruro estañoso; LC-MS A: tR = 0,47 min, [M+H]+ = 304,24. Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-4-etil-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-23 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones anteriormente descritas para BB-5 comenzando a partir de 4— eti I-3— nitro-benzaldehído y Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo después de la aminación reductiva Ter-butilamida del ácido 1—(4— eti I— 3— nitro— bencil)—piperidi na— 4— carboxílico; LC-MS A: tR = 0,67 min; [M + H]+ = 348, 18 seguido por la reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,53 min, [M + H]+ = 318,22.
Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-5-etil-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-24 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones anteriormente descritas para BB-22 comenzando a partir de Ter-butilamida del ácido 1-(3-bromo-5-nitro-bencil)-piper¡dina-4-carboxílico con ácido etilborónico para proporcionar Ter-butilamida del ácido 1-(3-etil-5-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,68 min; [M + H]+ = 348, 17, seguido por reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,51 min, [M+H]+ = 318,28. Ter-butilamida del ácido 1-(5-amino-2-etil-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-25 El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones descritas anteriormente comenzando a partir de 2-bromo-5-nitro-benzaldehído y Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico produciendo después de la aminación reductiva Ter-butilamida del ácido 1-(2-bromo-5-nitro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; LC-MS A: tR = 0,62 min; [M + H]+ = 397,99; seguido por la alquilación del ácido etilborónico proporcionando Ter-butilamida del ácido 1— (2— eti I— 5— nitro— bencil)-piperldina-4-carboxilico; LC-MS A: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 348,34, seguido por reducción con cloruro estañoso el compuesto del título LC-MS A: tR = 0,49 min, [M + Hf = 318,21. (1 , 1-dimetil-propil)-amida del ácido 1-(3-amino-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-26; El compuesto del título se prepara conforme con las reacciones 1.001a y 1.001 d descritas anteriormente utilizando Ter-butil éster del ácido (3-formil-fenil)-carbámico y (1 , 1-dimetil-propil)-amida del ácido piperidina-4-carboxílico: LC-MS A: tR = 0,48 min, [M + H]+ = 304,23.
Preparación de los bloques de construcción de la fórmula general 2: Ácido 1-oxi-6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico Se agrega ácido 6-trifluorometilpirid¡na-2-carboxílico (500 mg, 2,62 mmol) a una solución obtenida a partir de ácido trifluoroacético 98% (4 mL) y peróxido de hidrógeno acuoso 35% (8 mL). La mezcla se agita durante toda la noche a 100 °C. Se evapora la RM hasta sequedad. Se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillento; LC-MS A: tR = 0,57 min, [M + H]* = 208,20. Ácido 1— oxi-5— trifluorometil— piridina— 2— carboxílico CC-2 Se prepara el compuesto del título conforme con la preparación de CC-1 descrita anteriormente utilizando ácido 5— trifluorometilpiridina— 2— carboxílico como material de partida: LC-MS A: tR = 0,50 min, [M + H]+ = 208,04.
Ejemplo 1.001 : Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)~ bencil]-piperidina-4-carboxílico Método A Una solución de ciclohexilamida del ácido 1-(3-Amino-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-1 (80 mg, 0,25 mmol) en DCM (3 mL) se trata con DIPEA (33 mg , 43 mI, 0,25 mmol) en argón y se enfría a 0 °C. Una solución de 4-clorobenzoilcloruro (49 mg, 0,28 mmol) en DCM (1 mL) se agrega y la solución resultante se agita a 0 °C durante 2 h. La mezcla se diluye con DCM (25 mL) y se lava dos veces con NaHCO3 (25 mL) sat. ac. El solvente se evapora y se obtiene el compuesto del título por LC-MS F prep. como un polvo incoloro: LC-MS A: tR = 0,81 min, [M+H]+ = 454,4. 1H-NMR (DMSO -c/6): d 1-1 ,3 (m, 6 H), 1 ,5-1 , 7 (m, 9 H), 1 , 8-2, 1 (m, 3 H), 2, 8-2, 9 (m, 2 H), 3,4-3, 5 (m, 3 H), 7,03 (d, J = 8, 1 H), 7,29 (t, J =8, 1 H), 7, 5-7,7 (m, 5 H), 7,98 (d, J = 8, 1 H), 10,2 (s, 1 H), Ejemplo 1.002: [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— amida del ácido 6— trif lu orometi I— pi ridina— 2— carboxí I ico; Método B Una solución del ácido 6— trifluorometilpirid ina— 2— carboxíl ico (19,1 mg, 0, 1 mmol) en DMF (0,5 ml_) se trata sucesivamente con una solución de ciclohexilamida del ácido 1 -(3-amino-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-1 (36,3 mg, 0, 1 mmol) en DMF (0,5 mL) y con POCI3 (0,01 mL, 0, 11 mmol) a RT. La solución resultante se agita a RT durante 30 min y se calienta a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se trata con agua (0,2 mL) y se evapora bajo HV. El compuesto del título se obtiene mediante HPLC F prep. como un polvo incoloro: LC-MS B: tR = 1 ,21 min, [M + H]+ = 440, 1. 1 W-NMR (CDCI3): <51-1 ,3 (m, 6 H), 1 , 5-2, 1 (m, 12 H), 2, 3-2,4 (m, 1 H), 3,0-3, 1 (m, 2 H), 3, 4-3, 5 (m, 1 H) 5,4 (s ancho, 1 H), 7, 16 (d, J = 7, 1 H), 7,37 (t, J = 7, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 7,5, 1 H), 7,90 (d, J = 7,5, 1 H), 8, 15 (t, J = 8, 1 H), 8,53 (d, J = 8, 1 H) 9,81 (s, 1 H), Ejemplo 1.003: N-[3-(4-ciclo hexilcarbomoi l-p i perid¡n-1 -ilmetil )-fe ni I]-nicotinamida Método C A una solución de ciclohexilamida del ácido 1-(3-amino-bencil)- piperidina— — carboxí Meo BB-1 (200 mg, 0,57 mmol) en DCM (5 mL) se agregan sucesivamente ácido nicotínico (70 mg, 0,57 mmol), HOBT (154 mg, 1 , 14 mmol), DMAP (14 mg, 0, 1 1 mmol) y DIPEA (0,29 mL, 1 ,7 mmol). Una solución de clorhidrato de EDC (163 mg, 0,85 mmol) en DCM (2 mL) se agrega y la mezcla de reacción se agita durante 4 días a RT. La mezcla se diluye con DCM (10 L) y se lava dos veces con NaHCO3 (20 mL) sat. ac. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se filtran. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetonitrilo y se purifica mediante HPLC E. prep. LCMS C: tR = 0,56 min, [M + H]+ = 421 ,4. 1H-NMR (DMSO-ds): <51 , 1-1 ,3 (m, 5 H), 1 ,5-1 ,7 (m, 9 H), 1 ,8-1 , 9 (m, 2 H), 2,0-2, 1 (m, 1 H), 2,84 (d, J = 9, 2 H), 3,4-3, 5 (m, 3 H), 7,03 (d, J = 7, 1 H), 7,30 (t, J =7, 1 H), 7, 5-7, 8 (m, 4 H), 8,29 (d, J = 8, 1 H), 8, 7-8, 8 (m, 1 H), 9, 1 1 (s, 1 H), 10,4 (s, 1 H), Los compuestos de los Ejemplos 1.004-1.355 enumerados en la Tabla 1 se prepararon aplicando uno de los métodos antes mencionados A, B o C descritos en los Ejemplos 1.001 , 1.002 ó 1.003 a los bloques de construcción BB-1 - BB-26 acoplados con ácidos comercialmente disponibles o cloruros de ácido o con los ácidos CC-1 y CC-2 de la fórmula general 2.
Tabla 1: Ejemplos 1.004-1.355 Ciclohexilamida del ácido 1-(3- 0,75 1.011 fenilacetilamino-bencil)-piperidina-4- 434,4 (LC-C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(fiofeno-3 1.012 carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4- carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (2— piridi n— 2— i I 0,51 1.013 435,4 acetilamino)-bencil]-p¡peridina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1-(3-benzoilamino 0,73 1.014 420,4 bencil)-piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-naftalen-2- 0,84 1.015 484,4 il-acetilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1— (3— isobutirilamino 0,67 1.016 386,4 bencil)-piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1— [3— 0 ,75 1.017 (ciclopentanocarbonil-amino)-bencil]- 412,4 (LC-C) piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido Rac-1-{3- [((1 S,2R,4R)-Biciclo[2,2,1 ]heptano-2- 0,81 438,4 carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4- (LC-C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,5-difluoro- 0,79 456,4 benzoilamíno)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,3-dimetil- 0,77 1.020 414,4 butirilamino)-bencil]-piperídina-4-carboxílico (LC-C) [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— 0,81 1.021 fenilj-amida del ácido ¡soqumolina-1· 471 ,4 (LC C) carboxílico [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— 0,62 1.022 fenil]-amida del ácido isoquinolina-4- 471 ,4 (LC C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1 -[3-(3-metoxi- 0,75 1.023 450,4 benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (LC C) Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[2-(3-Cloro- 0 ,82 1.024 fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4- 468,3 (LC-C) carboxílico Ciclohexilamida 0,79 1.025 fenil)— acetí lam ino]— bencil}— pi peridina— 4— 468,4 (LC C) 0,80 1.026 fenilj-amida del ácido 1— m etil— 1 H-indol-3- 473,4 (LC-C) carboxílico [3— (4— ciclohexilc arbamoil piperidin 1 i Imetil) 0,74 1.027 459,4 fenil]-amida del ácido 1 H-indol-3-carboxílico (LC C) Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(benzofuran-3- 0 ,81 1.028 carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4- 460,4 Ciclohexilamida del ácido rac-1-{3-[(-2-fenil- 0,83 1.029 ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}- 460,4 (LC-C) piperi ina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1 0,82 1.030 indol-3-il)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4- 487,4 (LC C) carboxílico Ciclohexilami da del ácido 1 [3 (4 metoxi 0,74 1.031 450,4 benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (4— T er-butil- 0,92 1.032 476,5 benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1-[3—(3—cloro- 0,81 1.033 454,3 benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (3— fenil- 0 ,79 1.034 propionilamino)— bencil]— piperidina— 4— 448,4 (LC C) , , Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [( 1 H-imldazol- 0,58 1.038 2-carbonil)-amino]-bencil}-piperid¡na-4- 410,3 (LC C) carboxílico [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1— ilmetil)— 0,70 1.039 421 ,4 fenil]-amida del ácido piridina— 2— carboxílico (LC C) Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(3H-imidazol- 0,52 1.040 4-carbonil)-amino]-bencil}-piper¡dina-4- 410,4 (LC-C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1 -[3—(4—isobutil- 0,94 1.041 476,4 benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[2-(4-metox¡- 0,75 1.042 fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4- 464,5 (LC-C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (2— ci el ohexi I- 0,85 440,4 acetilamino)-bencll]-piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [( 1 H-pirazol-4- 0 ,57 1.044 carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4- 410,3 (LC-C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1—[3— (3—1 H- 0,57 1.045 Benzoimidazol-2-il-propionilamino)-bencil]- 488,5 (LC C) Ciclohexilamida del ácido 1 -{3-[2-(3-metoxi- 0,76 1.047 fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4- 464,4 (LC C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(naftaleno-1- 0,82 1.048 carbón il)— amino]— bencil}— piperid i na-4- 470,4 (LC-C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(lsoxazolo-5- 0,63 1.049 carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4- 411 ,4 (LC-C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (2— cloro- 0,75 1.050 454,3 benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [( 1— meti I— 1 H- 0 ,55 1.051 imidazol— 4-carbonil)-amino]-bencil}- 424,3 (LC-C) piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1—[3— (2— indan— 2— i 0,86 1.052 474,4 til i ) b il] i idi 4 b íli (LC C) i N-[3-(4-ci clohexi lea rbomoil-piperid i n-1 - 0,67 439,4 ilmetil)— fenil]— 5— fluoro— nicot inamida (LC-C) [3-(4-c¡ clohexi lea rbamoi l-pipe ridin-1 -i Imet i I)- 0,70 439,37 1.057 fenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2 carboxílico N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1- 0,77 1.058 489,4 i I meti I)— f e ni l]-5— trifl uorometil— nicotinamida (LC-C) N—[3—(4—ciclohexilcarbamoil—piperidin—1— Ó 2 1.059 489,3 ilmeti I)— fenil]-2— trifluorometil— nicoti nam ida (LC-C) N-[3-(4-ci clohexi lea rbamoi l-pipe rid i n-1- 0759 1.060 435,4 i I m eti I)— fen i l]-5— meti I— n icoti n amida (LC-C) [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil) 0,76 1.061 fenil]-amida del ácido 3— meti I— p i rid i na— 2— 435,4 (LC-C) carboxílico [3— (4— ciclohexi Icarbamoil— piperid i n— 1— i I metil)— 0,82 1.062 fenil]-amida del ácido 2,6-dimetoxi-pirimidina- 482,4 (LC-C) -carboxílico N-[3-(4-ciclohexi lea rbamoi l-pipe ridin-1 0,56 435,4 i Imeti I)— fen i l]-4— meti I— n icoti na m id a (LC-C) N— [3— (4— ci clohexi Icarbamoil-piperid i n-1 0756 435,4 ilmeti l)-fenil]-6-metil-nicotinam ida (LC-C) N-[3-(4-ciclohexi lea rbamoi l-pipe rid i n-1 0 54 435,4 ilmetil)-fenil]-2-metil-nicotinamida (LC-C) 2— C lo ro— N— [3— (4— ciclohexi I carba mo i I— p iperid i n- 0,67 1.066 455,4 1-ilmetil)-fenil]-nicotinamida (LC-C) 6-Cloro-N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin- 0,73 1.067 455,3 1-ilmetil)-fenil]-nicotinamida (LC-C) N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1- 0,8 1.068 489,4 ¡I til) f il] 6 t ifl til i ti id (LC C) , l , , , Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3- 0,88 1.104 trifluoromet¡l-benzoilamino)-bencil]-piper¡dina- 488,4 (LC C) 4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4- 0,88 1.105 trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-pipendma- 488,3 (LC-C) 4-carboxiMco Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-ciano- 0,74 1.106 445,4 benzoilamino)-bencil]- pipendina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-ciano- 0,74 1.107 445,4 benzoilamino)-bencil]- Piperidina-4-carboxflico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (2,6— dimetil- 0,8 1.108 448,4 benzoilamino)-bencil]- -piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (2,3— dimetil- 0,82 1.109 448,4 benzoi lamín o)-bencil]- -piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1—[3— (2, 5— dimetil- 0,83 1.110 448,4 benzoilamino)-bencil]- -piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (2,4— dimetil- 0,83 448,4 benzoilamino)-bencil]- -piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (3,5— dimetil- 0,87 448,4 benzoilamino)-bencil]- -piperidina-4-carboxílico (LC-C) Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,4-dimetil- 0,86 448,4 benzoilamino)-bencil]- -piperidina-4-carboxílico (LC-C) [2— el oro— 5— (4— ciclohexi I carbamoil— piperidin— 1— 0,74 1.157 ilmetil)-fenil]-amida del ácido pirimidina-4- 456,4 (LC-C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-{4-cloro-3-[(5- 0,85 1.158 metil-tiofeno-2-carbon¡l)-amino]-benc¡l}- 474,3 (LC-C) piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[4-Cloro-3-(4- 0,83 1.159 metoxi-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4- 484,4 (LC-C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[4-Cloro-3-(4- 0,88 1.160 cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4- 488,3 LC-2) carboxílico Ciclohexilam 0,84 1.161 fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}- 489,4 (LC-C) piperidlna-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[2-Cloro-3-(4- 0,83 1.162 cloro-benzoilamino)-bencil]-piperldina-4- 488,3 (LC C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-{2-cloro-3-[(5- 0,78 1.163 metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}- 474,3 (LC C) , Ciclohexilamida del ácido 1— [ 1— (3— metí I- 0,76 1.165 benzoilamino-fenil)-etil]-piper¡dina-4- 434,4 (LC-C) carboxílico Ciclohexilami 0,79 1.166 benzoilam ino)— fenil]— etil}— piperidi na— 4— 452,4 (LC-C) carboxílico Ciclohexilamida 0,77 1.167 benzoil a m i no)— fe n il]— eti I}— piperid i na— 4— 464,4 (LC-C) carboxílico {3— [1—(4—ciclohexílcarbamoil—piperidin—1—il)— 0,82 1.168 eti I]— fen i I}— a mida del ácido rac-5-cloro- 469,3 (LC C) l i l Ciclohexilamida del ácido rac-1-(1-{3-[2-(3- 0,89 1.173 trifluorometil-fenil)-acetilamino]-fenil}-etil)- 516,4 (LC-C) piperidina-4-carboxílico rac-3-cloro-N-{3-[1-(4-ciclohexilcarbamoil- 0,68 1.174 469,4 piperidin— 1—il)— eti l]—fenil}— ison icoti nam ida (LC-C) Ciclohexilamida del ácido rae— 1— (1— {3— [2— (4- 0 ,81 1.175 metoxi-fenoxi)-acetilamino]-fenil}-etil)- 494,4 (LC-C) piperidina-4-carboxílico Rac-N-{3-[1-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin- 0,56 1.176 435,4 1— il)— eti I]— feni l>— ison icotin a mida (LC-C) Ciclohexilamida del ácido rac-1-{1-[3-(4- 0 ,88 1.177 trifluorometil-benzoilamino)-fenil]-etil}- 502,4 (LC-C) piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido rac-1-{1-[3-(4- 0,74 1.178 ciano-benzoilamino)-fenil]-etil)-piperidina-4- 459,4 (LC C) carboxílico Ciclohexilamida del ácido rac-1-{1-[3-(3- 0,75 1.179 ciano-benzoilamino)-fenil]-etil}-piperidina-4- 459,4 (LC-C) carboxílico {3— [1— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— il)— 0,82 1.180 etil]—fenil}— amida del ácido rac-4-cloro- 469,3 (LC-C) piridina-2-carboxílico Rac-N-{3-[1-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin- 0,57 1.181 449,4 1 i I) eti I] f e n i l} 6 eti I i ti id (LC C) [3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— 0,69 1.207 fenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2- 425,3 (LC-C) carboxilico [3-(4-ciclope ntilcarbamoil-p iperidin l 0,79 1.208 fenil]-amida del ácido 6— trifluorometii— piridina- 475,4 (LC-C) 2-carboxilico 5-Cloro-N-[3-(4-ciclopentil carbamoil 0,66 1.209 441 ,3 piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— nicotin amida (LC C) [3— (4— cicíopentilcarbamoii— piperidin— 1—ilmetil)— 0 ,8 1.210 fenil]-amida del ácido 5— trifluorometil— piridina- 475,3 (LC-C) 2-carboxilico [3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1— ilmetil)- 0,64 1.211 457,4 fenil]-amida del ácido qumolina-3-carboxílico (LC-C) N-[3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1- 0,72 1.212 475,4 i I m etil)— fen i I]— 5— trif I uorom etil— n icotinamida (LC-C) [3— (4— ciclo pentilcarbam oi I— pipe ridi n— 1— il metil)— 0,55 1.213 457,4 fenil]-amida del ácido quinolina-6-carboxílico (LC-C) N-[3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1- 0,66 1.214 475,4 i I meti l)-fenil]-2— trifluorometil— nicotin amida (LC-C) N-[3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1 - 0,61 1.215 425,4 ilmetil) fenil] 5 fluoro nicotinamida (LC C) Ciclopentilamida del ácido 1-(5-Benzoilamino- 0,73 440,3 2-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico (LC-C) [4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1- 0 ,83 1.218 lmetil)-fenil]-amida del ácido 6— trifluorometil- 509,3 LC 2) piridina— 2— carboxílico Ciclopentilamida del ácido 1-[2-(4-cloro-5-(4- 0,75 1.219 fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4- 458,3 (LC-C) carboxílico [4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1- 0,76 1.220 lmetil)—fenil]— amida del ácido 5-trifluorometil- 509,3 (LC C) piridina-2-carboxílico [4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1- 0,6 1.221 lmetil)—fenil]— amida del ácido qumolina 6- 491 ,3 (LC C) carboxílico [4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1- 0,68 1.222 Imeti I)— fen il]— am ida del ácido quinolina 3- 491 ,3 (LC C) carboxílico Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro- 0,71 1.223 412,3 benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (LC-C) [4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-p¡perid¡n-1- 0 ,73 lmetil)-fenil]-amida del ácido 5-Fluoro- 459,3 piridina-2-carboxílico Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2,3-dicloro- 0,83 6-fluoro-fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina- 494,3 (LC C) 4 T 0,78 difluoro-fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina- 478,3 (LC-C) 4-carboxílico Ter-butilamida del ácido 1— [3— (2— tetrahidro- 0,59 piran— 4— i I— acetilam i no)— bencil]— piperid ina— 4— 416,4 (LC C) carboxílico Ter-butilamida del ácido rac-1-{3-[(tetrahidro- 0,55 1.256 furan-3-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4- 388,4 (LC-C) carboxílico Ter-butilamida del ácido rac-1-{3-[(2,2- 0,72 1.257 dimetil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}- 386,4 (LC-C) piperidina-4-carboxílico Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2-Cloro- 0,76 1.258 fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4- 442,4 (LC C) carboxílico Ter-butilamida del ácido 1-(3-fenilacetilamino- 0,71 1.259 408,4 benci I]— piperid ina— 4— carboxíl ico (LC-C) Ter-butilamida del ácido 1—{3— [(2 ,2,3,3- 0 ,86 1.260 Tetrametil-ciclopropanocarbonil)-amino]- 414,4 bencil}-piperidina-4-carboxílico 5— Cloro— N— {3— [4— (isobuti I— metil— carbamoil)- 0,7 1.278 443,3 piperidin— 1— ¡Imetil)— fenil]— nicotin amida (LC-C) [3-bromo-5-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1- 0 ,87 ilmetil)—fenil]— amida del ácido 6— trifluorometil— 541 ,3 (LC C) piridina-2-carboxílico Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro- 0,73 benzoilamino)-5-metoxi-bencil]-piperidina-4- 442,4 (LC C) carboxilico Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [(5— etil- 0,77 tiofeno— 2— carbonil)— am ino]— bencil}— pi perid ina— 440,4 (LC-C) 4-carboxilico Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(5-cloro- 0,82 1.282 tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina- 460,3 (LC C) 4-carboxilico Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(5-Ter-butil- 0,91 1.283 tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina- 482,4 (LC-C) 4-carboxilico [2-(4-ciclohexilcarbamoil— piperidin-1—ilmetil)- 0,78 1.284 pi ri m id i n— 4— i I]— am ida del ácido 6— trifluorometil 491 ,4 (LC C) piridina-2-carboxílico N-[2-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1- 0,59 1.285 437, 1 ilmetil)-pirimidin-4-il]-5-metil-nicotinamida (LC-C) [6— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ¡Imetil)— 0,74 pirimidin— 4— il]— amida del ácido 2-trifluorometil- 465,3 (LC C) pi rid i na— 2— carbox í I ico Etilamida del ácido rac-1-{3-[(5-metil-pindina- 0,45 3-carbonil)-amino]-bencil}-azepano-4- 395,3 (LC-C) carboxílico Sec-butilamida del ácido rac-1-{3-[(5-metil- 0,54 piridina-3-carbonil)-amino]-bencil}-azepano- 423,4 (LC-C) 4-carboxílico Isopropilamida del ácido rac-1-{3-[(5-metil- 0,5 piridina-3-carbonil)-amino]-bencil}-azepano- 409,4 (LC-C) 4-carboxílico Ter-butilamida del ácido rac-1-{3-[(5-metil- 0,56 1.290 piridina-3-carbonil)-amino]-bencil}-azepano- 423,4 (LC C) 4-carboxílico ciclohexilamida del ácido rac-1-{3-[(5-metil- 0,62 1.291 piridina-3-carbonil)-amino]-bencil}-azepano- 449,4 (LC-C) 4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[2-(4-cloro- 0,75 1.293 benzoilamino)-tiazol-4-ilmetil]-piperidina-4- 447,3 (LC C) [5— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— 2- 0,85 metox¡-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil- 493,3 (LC C) piridina-2-carboxílico N-[5-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)· 0,54 439,4 2-metoxi-fenil]-5-metil-nicotinamida (LC C) Ter-butilamida del ácido 1— [3— (4— f luoro- 0 ,75 benzoilamino)-4-metoxi-bencil]-piperidina-4- 442,4 (LC-C) carboxilico Rac-N-{3-[1-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin- 0,61 1.307 463,4 1— il)— propil]— fenil}-5— metil— nicotinamida (LC-C) {3— [1—(4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—il)— 0,88 1.308 prop i I]— fen i I}— am id a del ácido rac-6- 517,4 (LC C) trif I u oro meti I— pirid ina— 2— carbox í I i co Ter-butilamida del ácido 1— {3— [(1— fenil- 0,79 1.309 ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}- 434,4 (LC-C) piperidina-4-carboxílico Ter-butilamida del ácido 1-(3-{[1 -(4-cloro- 0,87 1.310 fenil)-ciclopropanocarbonil)-amino}-bencil)- 468,4 (LC-C) piperidina-4-carboxílico Ter-butilamida del ácido 1— [3— (2— meti I— 2— fen il- 0,79 1.311 propioni lamí no)— bencii]— piperidina— 4— 436,4 Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(4-Cloro- 0,83 feml)-propionilammo]-bencil}-piperidina-4- 456,4 (LC C) carboxílico Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro- ,68 benzoilamino)-2-metil-bencil]-piperidina-4- 426,5 (LC-C) carboxílico N-[3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)· 0,50 1.314 423,4 2— metil— fen i I]— 5— metil— n icoti n amida (LC-C) [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)-2— 0,77 1.315 metil-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil- 477,4 (LC C) [3— (4— T er-butitcarbamoil—piperidin—1—ilmetil)— 0,76 1.348 feni I]— am ¡d a del ácido 1-oxi-5-oxi- 479,4 (LC C) trif luorometi I— pirid ina— 2— carbox í I i co Metil éster del ácido 5-[3-(4-Ter 0,67 1.349 buti Icarbamoi l-pipe ridin-1-M metí I)- 453,4 (LC-C) fenilcarbamoil]-nicotínico Metil éster del ácido 5-[3-(4- 0,72 1.350 Ciclohexilcarbamoil—piperidin—1—ilmetil)— 479,4 (LC C) Fenilcarbam oil]— nicotí n ico Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4- 0,65 1.351 metanosulfonil-benzo¡lamino)-bencil]- 472,4 (LC-C) piperidina-4-carboxílico Ter-butilamida del ácido 1-[3-(3- 0,66 1.352 metanosulfonil-benzoilamino)-bencil]- 472,4 (LC C) Método general B para la síntesis de piperidina-4-carboxamida de la Estructura (I) Bloques de construcción: Preparación de los bloques de construcción de la fórmula general C-5 Ácido [3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico 1-1 (2.001 a): 4-Cloro-N-(3-[1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-benzamida Una solución de 3-aminobenzaldehído acetal de etileno (10 g, 60,5 mmol) y TEA (7,35 g, 72,6 mmol) en acetato de etilo (100 ml_) a 0 °C se trata gota a gota con cloruro de 4-clorobenzoilo (9,44 mL, 72,6 mmol) durante 30 min. La mezcla de reacción se agita a RT durante 3 h antes de la dilución con EtOAc. El medio se lava dos veces con NaHCO3 (100 mL) sat. ac. y una vez con salmuera (100 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El aceito residual se tritura con acetato de etilo y el material cristalino resultante se filtra para proporcionar el compuesto del título (14,33 g, 78%) como un sólido levemente rosa; LC-MS B: tR = 0,86 min, [M+H]+ = 304,03. (2.001 b): 4-Cloro-N-(3-formill-fenil)-benzamida Una solución de 4-cloro-N-(3-[1 , 3]di oxola n— 2— i I— feni I)— benzamida (14,33 g, 47,2 mmol) en 1 ,4-dioxano (120 mL) se trata con HCI 1 N ac. (120 mL) a RT durante 1 h luego a 60 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfría hasta RT y se diluye con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo (100 ml_). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (200 mL) y se secan sobre MgSO4. Después de la evaporación de los solventes orgánicos el residuo se tritura con dietil éter para proporcionar el compuesto del título (10,34 g, 84%) como un polvo beige; LC-MS B: tR = 0,83 min, [M + H]+ = 259,82. (2.001 c): Etil éster del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico Una mezcla de 4-cloro-N-(3-formil-fenil)-benzamida (2, 1 g, 8,09 mmol), etil isonipecotato (1 ,53 g, 9,55 mmol) en DCM (45 mL) se trata con triacetoxi borohidruro de sodio (2,5 g, 11 ,2 mmol) en 5 porciones durante 20 minutos, y la mezcla de reacción se agita durante 18 h a RT. Se agrega NaHCO3 (20 mL) sat. ac. y la mezcla se agita durante 30 min. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con DCM (50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se evaporan. Se obtiene el compuesto del título como un sólido incoloro (3.24 g, 98%); LC-MS A: tR = 0,72 min, [M + H]+ = 401 ,01. (2.001 d): Ácido [3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperid¡na-4-carboxílico 1-1 Se trata una solución de etil éster del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (1 ,65 g, 4, 12 mmol) en una mezcla de THF (20 mL) agua (10 mL) y MeOH (10 mL) con hidróxido de litio monohidrato ( 190 mg, 4,53 mmol) a RT durante 2 h. HCI (2.3 mL) 2N ac. se agrega y la solución resultante se liofiliza para proporcionar el compuesto del título bruto (1 ,41 g) que contiene un equivalente de LiCI. LC-MS A: tR = 0,64 min, [M + H]+ = 372,93.
En analogía con el ejemplo 1-1 , se preparan los siguientes bloques de construcción I-2 - I-6. Ácido 1-{3-[(fiofeno-2-carbonll)-amino]-bencll}-piperidina-4-carboxílico I-2 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 2.001a-2.001d descrita anteriormente utilizando cloruro de 2-tiofeno carbonilo en vez de cloruro de 4-clorobenzoilo como en 2.001a: LC-MS A: tR = 0,56 min, [M+H]+ = 345,43. Ácido 1-{3-[(5-metil-pindina-3-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico I-3 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 2.001 a-2.001 d descrita anteriormente utilizando cloruro de 5-metilnicotinoílo en vez de cloruro de 4-clorobenzoilo como en 2.001 a: LC-MS A: tR = 0,46 min, [M+H]+ = 353,99. Ácido 1-{3-[(6-trifluorometil-piridina-2-carbonil)-amino]-benc¡l}-piperidina-4-carboxílico I-4 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 2.001 a-2.001 d descrita anteriormente utilizando cloruro de 6-(trifluorometil)pocolinoilo en vez de cloruro de 4-clorobenzoilo como en 2.001 a: LC-MS A: tR = 0,65 min, [M + H]+ = 408,38. Ácido rac-1-{3-[(5-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-bencil}-azepano-4-carboxílico I-5 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 2.001 a-2.001 d descrita anteriormente utilizando cloruro de 5-metilnicotinoílo en vez de cloruro de 4-clorobenzoilo como en 2.001 a y rac-metil-azepano-4-carboxilato en vez de isonipecotato de etilo como en 2.001c: LC-MS A: tR = 0,48 min, [M + H]+ = 368,14. Ácido rac-1-{3-[(5-metil-p¡rid¡na-3-carbonil)-amino]-bencil}-pirrolidina-3-carboxílico I-6 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 2.001 a-2.001d descrita anteriormente utilizando cloruro de 5-metilnicotinoílo en vez de cloruro de 4-clorobenzoilo como en 2.001 a y metil pirro I id ina— 3— ca rboxi I ato en vez de isonipecotato de etilo como en 2.001 c: LC-MS A: tR = 0,45 min, [M + H]+ = 340, 14. Ácido rac-1-{3-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-acet¡lamino]-bencil}-pirrolidina-3-carboxílico I-7 El compuesto del título se prepara conforme con las secuencias de reacción 2.001a-2.001d descritas anteriormente utilizando cloruro de 2-(2-cloro-4-fluorofenil)acetilo en vez de cloruro de 4-clorobenzoilo como en 2.001a y metil pirrolidina-3-carboxilato en vez de isonipecotato de etilo como en 2.001 c: LC-MS A: tR = 0,63 min, [M + H]+ = 391 ,01. Ácido rac-1-{3-[(6-trifluorometil-piridina-2-carbonil)-amino]-bencil}-pirrolidina-3-carboxílico I-8 El compuesto del título se prepara conforme con las secuencias de reacción 2.001a-2.001 d descritas anteriormente utilizando cloruro de 6-(trifluorometil)picolinoilo en vez de cloruro de 4-clorobenzoilo como en 2.001a y metil pirrolidina-3-carboxilato en vez de isonipecotato de etilo como en 2.001 c: LC-MS A: tR = 0 ,64 min; [M + H]+ = 394,00. Ácido rae— (2S*,4S*)— 2— Metil— 1—{3—[(6—trifluorometil—piridina—2— carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico I-9 El compuesto del título se prepara conforme con las secuencias de reacción 2.001a-2.001d descritas anteriormente utilizando cloruro de 6-(trifluorometil)picolinoilo en vez de cloruro de 4-clorobenzoilo como en 2.001a y rae- (2S*,4S*)-metil 2-metilpiperidina-4-carboxilato en vez de isonipecotato de etilo como en 2.001c: LC-MS A: tR = 0,49 min, [M+H]+ = 368.07. Ácido rac-(2S*,4S*)—2—Metil—1—{3—[(5—metil—piridine-3—carbonil)— amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico 1-10 El compuesto del título se prepara conforme con las secuencias de reacción 2.001a-2.001d descritas anteriormente utilizando cloruro de 5-metilnicotinoílo en vez de cloruro de 4-clorobenzoilo como en 2.001 a y rae- (2S*,4S*)-metil 2-metilpiperid¡na-4-carboxilato en vez de isonipecotato de etilo como en 2.001 c: LC-MS A: tR = 0,67 min, [M + H]+ = 422.08.
Ejemplo 2.001 : Ciclopentilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico Método A Se agrega 1-ciclopentilamida (10,7 mg, 0, 124 mmol) a una solución de ácido [3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico (35,4 mg, 0,095 mmol) en DMF (0,5 mL). La solución resultante se trata con una solución de HOAT (15,5 mg, 0,114 mmol) en DMF (0,5 mL) seguido por si-DCC (200 mg, 0,95 mmol/g, 0, 19 mmol), y DIPEA (0,033 mL, 0, 19 mmol). La mezcla se agita durante toda la noche a 50°C. PI-DETA (7,99 mmol/g, 0,3 mmol, 37 mg) se agrega a la solución para captar el ácido, PI-NCO (2,24 mmol/g, 0,3 mmol, 130 mg) se agrega para captar la amina en exceso y la mezcla se agita durante 1 h. La resina se filtra y se lava con una mezcla de MeOH/DCM 1 : 1 , (4 X 1 mL). La solución resultante se evapora bajo HV. El compuesto del título se obtiene mediante HPLC F prep. como un polvo incoloro: LC-MS A: tR = 1 ,21 min, [M+H]+ = 440,1.
Tabla 2: Ejemplos 2.002- 2.104 Los compuestos de los Ejemplos 2.002- 2.104 enumerados en la Tabla 2 a continuación se preparan aplicando ya sea uno de los metodos antes mencionados descritos bajo el Método A para el Ejemplo 2.01 para los bloques de construcción 1-1-1-10 acoplados con aminas comercialmente disponibles de la fórmula general l-INR^.
Los dos enantiómeros del ácido [3-((2S*,4S*)-4-ciclohexilcarbamoil-2-metil-piper¡din-1-ilmetil)-fen¡l]-am¡da del ácido rac-6-trifluorometil-pirid¡na-2-carboxílico (Ejemplo 2.102) se separan por LC-MS (H) prep. quiral. Condiciones: Columna Daicel ChiralPak IA, eluyente: 90% EtOAc con 0,2% DEA, 10% Heptano.
Ejemplo 2.105 [3-((2S,4S)-4-ciclohexilcarbamoil-2-metil- piperidin— 1— i Imeti I)— fenil]— am ida del ácido 6— trifluorometil— piridina— 2— carboxílico o [3-((2R,4R)-4-ciclohexilcarbamoil-2-metil-piperidin-1-ilmetil)— fenil]— amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico LC-MS G: tR = 12,0 min; LC-MS C tR = 0,89 min; [M+H]+ = 503,5 Ejemplo 2.106 [3-((2R,4R)-4-ciclohexilcarbamoil-2-metil-piperidin— 1— i Imetil)— fenil]— am ida del ácido 6— trifluorometil— piridina— 2— carboxílico o [3-((2S,4S)-4-ciclohexilcarbamoil-2-metil-piperidin-1-ilmetil)— fenil]— amida del ácido 6— trifluorometil— piridin a— 2— carboxí I ico LC-MS G: tR = 8,5 min; LC-MS C tR = 0,89 min; [M + H]+ = 503,4 Método general C para la síntesis de piperidina-4-carboxamida de la Estructura (I) Bloques de construcción: Preparación de los bloques de construcción de la fórmula general B-3 Clorhidrato de ciclohexilamida del ácido piperidina-4-carboxílico J-1 (3.01 a): Ter-butil éster del ácido 4-ciclohex¡lcarbamo¡l-piperid¡na-1-carboxílico Una solución del ácido 1-(Ter-butoxicarbonil)-piperidina-4-carboxílico (20 g, 0,087 mmol) en DCM (200 mL) se trata sucesivamente con ciclohexilamina (9,99 mi, 0,087 mmol), clorhidrato de EDC (21 ,74 g, 0, 1 13 mmol) y DMAP (1 ,599 g, 0,013 mmol). Después de la agitación durante 18 h a RT se agrega agua (200 mL) a la mezcla. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con DCM (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (200 mL) y se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El compuesto sólido resultante se tritura con dietileter, se filtra y se seca in vacuo para proporcionar el compuesto del subtítulo (21 ,1 1 g, 78%) como un polvo incoloro. LC-MS A: tR = 0,83 min, [M+H]+ = 311 ,27. (3.01 b): Clorhidrato de ciclohexilamida del ácido piperidina— 4— carboxílico J-1 Una solución de Ter-butil éster del ácido 4-ciclohexilcarbamoil-piperidina-1-carboxílico (21 , 1 1 g, 68 mmol) en dioxano (250 mL) se trata con una solución de HCI 4M en dioxano (51 mi, 204 mmol) a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 4h. La suspensión resultante se enfría a RT y el producto se filtra y lava con dioxano frío (50 mL) y se seca bajo HV. El compuesto del subtítulo (16.64 g, 99%) se obtiene como un polvo blanco; LC-MS A: tR = 0,46 ín, [M+H]+ = 21 1 ,20.
Se preparan las siguientes amidas del ácido pi perid i na— 4— carboxílico en analogía con los ejemplos 3.01 a-b.
Clorhidrato de Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico J-2 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 3.01a-2.01 b descrita anteriormente utilizando Ter-butilamida en vez de ciclohexilamina como en 3.01a: LC-MS A: tR = 0,39 min, [M + H]+ = 185,39.
Clorhidrato de ciclopropilamida del ácido piperídina-4-carboxílico J-3 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 3.01a-2.01 b descrita anteriormente utilizando ciclopropilamina en vez de ciclohexilamina como en 3.01 a: LC-MS B: tR = 0, 15 min, [M+H]+ = 169,05.
Clorhidrato de ciclopentilamida del ácido piperidina-4-carboxílico J-4 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 3.01a-2.01 b descrita anteriormente utilizando ciclopentilamiha en vez de ciclohexilamina como en 3.01 a: LC-MS B: tR = 0, 15 min, [M+H]+ = 169,05.
Ter-butilamida del ácido 4-fluoro-piperidina-4-carboxílico J-5 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 3.01a-2.01 b descrita anteriormente utilizando ácido 1-(Ter-butoxicarbonil)-4-fluoropiperidina-4-carboxílico en vez de ácido 1-(Ter-butoxicarbonil)-piperidina-4-carboxílico y ciclopropilamina en vez de ciclohexilamina como en 3.01 a: LC-MS A: tR = 0,41 min, [M + H]+ = 197,35.
Ciclohexilamida del ácido 4-fluoro-piperidina-4-carboxílico J-6 El compuesto del titulo se prepara conforme con la secuencia de reacción 3.01a-2.01 b descrita anteriormente utilizando ácido 1 -(Ter-butoxicarbonil)-4-fluoropiperidina-4-carboxílico en vez de ácido 1-(Ter-butoxicarbonil)-piperidina-4-carboxílico y ciclohexilamina como en 3.01a: LC-MS A: tR = 0,49 min, [M + H]+ = 229,25.
Clorhidrato de isobutil-metil -amida del ácido piperidina-4-carboxílico J-7 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 3.01a-2.01 b descrita anteriormente utilizando N-metil-isobutilamina en vez de ciclohexilamina como en 3.01a: LC-MS A: tR = 0,42 min, [M + H]+ = 199,31.
Clorhidrato de (1 , 1-dimetil-propil)-amida del ácido piperidina-4-carboxílico J-8 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 3.01a-2.01 b descrita anteriormente utilizando terc-amilamina en vez de ciclohexilamina como en 3.01 a: LC-MS A: tR = 0,46 min, [M+H]+ = 199,37.
Clorhidrato de Ter-butilamida del ácido 4-metil-piperidina-4-carboxílico J-9 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 3.01a-2.01 b descrita anteriormente utilizando ácido 1-(Ter-butoxicarbonil)-4-metílpiper¡dina-4-carboxílico en lugar de ácido 1-(Ter-butoxicarbonil)-piperidina-4-carboxílico y Ter-butilamina en vez de ciclohexilamina como en 3.01 a: LC-MS A: tR = 0,44 min, [M+H]+ = 199,24.
Ciclohexilamida del ácido 4-metil-piperidina-4-carboxílico J-10 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción 3.01a-2.01 b descrita anteriormente utilizando ácido 1-(Ter-butoxicarbonil)-4-metilpiperidina-4-carboxílico en vez de ácido 1-(Ter-butoxicarbonil)-piperidina-4-carboxílico y ciclohexilamina en vez de ciclohexilamina (SIC) como en 3.01 a: LC-MS A: tR = 0,50 min, [M + H]+ = 225, 17.
Preparación de los bloques de construcción de la fórmula general E-2 Ciclohexilamida del ácido 1-(2-bromo-piridin-4-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico K-1 Una mezcla de 2-bromo-4-formilpiridina (1 g, 5,38 mmol), clorhidradato de ciclohexilamida del ácido piperidina-4-carboxílico J-1 (1 ,327 g, 5,38 mmol) y DIPEA (2,78 mL, 16, 13 mmol) en DCM (25 mL) se trata con triacetoxi borohidruro de sodio (2,28 g, 10,75 mmol) en 5 porciones durante 20 minutos, y la mezcla de reacción se agita durante 18 h a RT. Se agrega NaHCO3 (25 mL) sat. ac. y la mezcla se agita durante 30 min. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con DCM (25 mi). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando un gradiente de heptano y EtOAc 1 :4 respecto a EtOAc 100%. Después de la concentración de las fracciones que contienen el producto, el compuesto del título (1 , 18 g, 58%) se obtiene como un sólido incoloro LC-MS A: tR = 0,59 min, [M+H]+ = 382,15.
En analogía con los ejemplos 3.01 c se preparan los siguientes derivados: Ciclohexilamida del ácido 1— (6— bromo— pirid in-2— ilmetil]— piperidi na— 4— carboxílico K-2 El compuesto del título se prepara conforme con la reacción 3.01 c descrita anteriormente utilizando 6-bromo-piridina-2-carboxaldehído y clorhidrato de ciclohexilamina del ácido piperidina-4-carboxílico como en 3.01 c: LC-MS A: tR = 0,61 min, [M + H]+ = 382,20.
Ciclohexilamida del ácido 1-(5-bromo-piridin-3-ilmetil]-p¡peridina-4-carboxilico K-3 El compuesto del título se prepara conforme con la reacción 3.01c descrita anteriormente utilizando 5-bromo-piridina-3-carboxaldehído y clorhidrato de ciclohexilamina del ácido piperidina-4-carboxílico como en 3.01 c: LC-MS A: tR = 0,58 min, [M + H]+ = 380, 19.
Ciclohexilamida del ácido 1— (4— cloro— pirid in-2— i Imetil]— pi peridi na— 4— carboxílico K-4 El compuesto del título se prepara conforme con la reacción 3.01c descrita anteriormente utilizando 4-cloro-piridina-2-carboxaldehído y clorhidrato de ciclohexilamina del ácido piperidina-4-carboxílico como en 3.01 c: LC-MS A: tR = 0,58 min, [M + H]+ = 380, 19.
Ter-butilamida del ácido 1-(5-bromo-tiofen-3-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico K-5 El compuesto del título se prepara conforme con la reacción 3.01c descrita anteriormente utilizando 5-bromo-tiofen-3-carboxaldehído y clorhidrato de Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxílico como en 3.01c: LC-MS A: tR = 0,64 min, [M + H]+ = 360,95.
Ter-butilamida del ácido 1-(4-bromo-tiofen-2-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico K-6 El compuesto del título se prepara conforme con la reacción 3.01c descrita anteriormente utilizando 4-bromo-tiofen-2-carboxaldehído y clorhidrato de Ter-butilamida del ácido piperidina-4-carboxilico como en 3.01c: LC-MS A: tR = 0,65 min, [M + H]+ = 360,95.
Ejemplo 3.001 : Ciclohexilamida del ácido 1 -[2-(4-fluoro-benzoilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico; Una suspensión de ciclohexilamida del ácido 1—(2—cloro—piridin— 4-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico (50 mg, 0, 15 mol), 4-fluoro-benzamida (20 mg, 0, 15 mmol) y Cs2CO3 (5 mg, 0, 16 mmol) en dioxano desgasificado (3 mL) se trata con 4, 5— bis(difenilfosfino)— 9,9— dimetilxanteno (Xantphos) (17 mg, 0,030 mmol) y tris(dibencilideneacetona) dipaladio(O) (6,8 mg, 0,007 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante toda la noche a 100 °C. La mezcla se filtra, evapora y disuelve en MeCN (1 mL) y se purifica mediante HPLC E prep. El producto se disuelve en HCI 2 mi 1 ,25 M en NeOH y se vuelve a evaporar a HV, proporcionando el compuesto del título clorhidrato como un polvo ligeramente amarillo, LC-MS A: tR = 0,67 min, [M+H]+ = 439,3.
Tabla 3: Ejemplos 3.002- 3.013 Los compuestos de los ejemplos 3.02-3.13 enumerados en la Tabla 3 a continuación se preparan al aplicar ya sea uno de los siguientes métodos anteriormente descritos para el Ejemplo 3.01.
Método general D para la síntesis de piperidina-4-carboxamida de la Estructura (I) Bloques de construcción: Preparación de los bloques de construcción de la fórmula general D-3 D-3 N-(3-Formil-fenil)-5-metil-nicotinamida L-1 (4.01 a): N— (3— [ 1 ,3] Dioxola n— 2— il— fen i I)— 5— metí I— n ¡cotí n amida Una solución de clorhidrato de EDC (6,3 g, 32,81 mmol) en DCM (20 mL) se agrega durante 5 min. a una solución de 3-aminobenzaldehido acetal de etileno (3,614 g, 21 ,9 mmol), ácido 5-metilnicotínico (3 g, 21 ,9 mmol), HOBt (6,7 g, 43,75 mmol), DMAP (534,5 mg, 4,38 mmol) y DIPEA (1 1.2 mL, 65,63 mmol) en DCM (30 mL) a RT en argón. La mezcla se agita a RT durante 18 h. La mezcla se diluye con DCM (50 mL) y se lava dos veces con NaHCO3 (50 mL) sat. ac. La fase orgánica se separa y la fase ac. se extrae dos veces con DCM (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (200 mL), se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El producto bruto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de heptano y EtOAc 1 : 1 a heptano/EtOAc 1 :4. Después de la concentración de las fracciones que contienen producto (6, 14g , 99%), el compuesto del título (6, 14 g, 99%) se obtiene como un sólido incoloro LC-MS A: tR = 0,58 min, [M + H]+ = 285,22. (4.01 b): N-(3-Formil-fenil)-5-metil-nicotinamida L-1 Una solución de N— (3— [ 1 , 3]d ioxolan— 2— i I— fenil)— 5— metil— nicotinamida (3,0 g, 10,55 mmol) en dioxano (50 mL) se trata con HCI 4M en 1 ,4-dioxano (30 mL). La mezcla se calienta a 60 °C durante 3 h. Se agrega agua (100 mL) a la mezcla seguido por la solución NaOH 2M (70 mL) para obtener un pH 10. La mezcla se extrae dos veces con EtOAc (100 L). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. Se obtiene el compuesto del título bruto como un sólido amarronado (1 ,744 g, 69%); LC-MS A: tR = 0,58 min, [M + H]+ = 241 ,24.
Preparación de N-(3-Formil-fenil)-arilamidas L-2 - L-7 En analogía al ejemplo 4.01 a-b se preparan las siguientes amidas de 3-formil arilo 4-Cloro-N-(3-formill-fenil)-benzamida L-2 El compuesto del título se prepara conforme con la reacción 4.01a-b descrita anteriormente utilizando cloruro de 4-cloro-benzoilo: LC-MS A: tR = 0,84 min, [M + H]+ = 260,00. (3-formil-fenil)-amida del ácido 6— trif luorometi I— pi rid in a— 2— carboxí I ico L-3 El compuesto del título se prepara conforme con la reacción 4.01a-b descrita anteriormente utilizando cloruro de 6-(trifluorometil)picolinoilo: LC-MS A: tR = 0,88 min, [M + H]+ = 295,03. N-(3-formil-fenil)-5-metoxi-nicotinamida L-4 El compuesto del título se prepara conforme con la reacción 4.01a-b descrita anteriormente utilizando cloruro de 5-metoxinicotinoilo: LC-MS A: tR = 0,66 min, [M+H]+ = 257, 18. (4-fluoro-3-formil-fenil)-amida del ácido 6— trifluorometil— piridina— 2— carboxilico L-5 El compuesto del título se prepara conforme con la reacción 4.01a descrita anteriormente utilizando cloruro de 6— (trifluorometil)picolinoilo y (5-amino-2-fluorofenil)metanol, seguida por la oxidación del compuesto intermedio alcohol (4-fluoro-3-hidroximetil-fenil)-amida del ácido 6-trifluorometil— piridina— 2— carboxílico: LC-MS A: tR = 0,80 min, [M + H]+ = 315,06.
El alcohol bruto (1 ,41 g, 4,5 mmol) disuelto en acetonitrilo (20 mi) se trata con dióxido de manganeso (1 ,37 g, 15,8 mmol) y se agita a RT durante 18 h. El dióxido de manganeso se filtra a través de una almohadilla de dicalite y después de la evaporación del solvente el aldehido bruto se obtiene como un sólido marrón claro (1 ,34 g, 96%): LC-MS A: tR = 0,80 min, [M+H]+ = sin masa.
N-(4-fluoro-3-formil-fenil)-5-metil-nicotinamida L-6 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción descrita anteriormente utilizando cloruro de 5— metilnicotinoílo y (5-amino-2-fluorofenilo)metanol seguido por oxidación del alcohol bruto: LC-MS A: tR = 0,60 min, [M + H]+ = 258,88. (3-formil-fenil)-amida del ácido 5-fluoro-1-oxi-piridina-2-carboxílico L-7 (3— [1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-amida del ácido 5— fluoro— piridina— 2— carboxílico El compuesto del subtítulo se prepara conforme con la reacción 4.01 a descrita anteriormente utilizando cloruro de 5- fluoropicolinoilo: LC-MS A: tR = 0,89 min, [M + H]+ = 289,29. (3— [1 , 3]dioxola n— 2— i I— feni I)— am ida del ácido 5-fluoro-1-oxi- piridina-2-carboxílico Una solución de (3— [1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-amida del ácido 5— f luoro— piridina— 2— carboxíl ico (0,37 g, 1 ,28 mmol) en DCM (8 ml) se trata con ácido m-cloro-perbenzoico 75% (1 ,6 g, 6,4 mmol) a RT durante 18 h. La mezcla se diluye con DCM (20 mL) y se lava sucesivamente dos veces con solución de tiosulfato de sodio ac. al 10 % (25 mL), solución de Na2CO3 sat. ac. (25 mL) y salmuera (25 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora. El producto bruto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/ EtOAc 4: 1 a heptano/EtOAc 1 : 1. Después de la concentración de las fracciones que contienen producto (0, 158 g, 65%), el compuesto del título (6, 14 g, 99%) se obtiene como un sólido incoloro LC-MS A: tR = 0,72 min, [M + H]+ = 305,26. (3-formil-fenil)-amida del ácido 5— fluoro— 1—oxi— piridina— 2— carboxílico Una solución de (3— [1 ,3]dioxolan— 2— il— fenil)— amida del ácido 5-fluoro-1-oxi-piridina-2-carboxílico (0, 155 g, 0,51 mmol) en dioxano (3 mL) se trata con una solución de HCI al 10% ac. (1 ,3 mL). La suspensión resultante se calienta a 60 °C durante 30 min. La mezcla se deja enfriar a RT. Se obtiene una suspensión blanca. Se particiona entre EtOAc (20 mL) y NaHC03 (20 mL) sat. ac. Se separan las fases. La capa de agua se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se evaporan bajo presión reducida, proporcionando el producto como un sólido blanco (0, 104 g, 79%). LC-MS A: tR = 0,72 min, [M+H]+ = 261 , 17. (3— formit— fenil)— amida del ácido de 5-fluoro-piridina-2-carboxílico L-8 El compuesto del título se prepara mediante tratamiento con HCI al 10% de (3— [ 1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2-carboxílico: LC-MS A: tR = 0,79 min, [M + H]+ = 245,05.
N-(3-Formil-fenil)-5-metil-1-oxi-nicotinamida L-9 El compuesto del título se prepara conforme con la secuencia de reacción descrita anteriormente comenzando a partir de N-(3- [1.3]dioxolan— 2— il— fenil)— 5— metil— nicotinamida 4.01 a que se trata con ácido m-cloro-perbenzoico para proporcionar N— (3— [1 , 3]d ioxolan— 2— i I— fenil)-5-metil-1-oxi-nicotinamida; LC-MS A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 301 ,09, luego se desprotege con HCI 10% para proporcionar N-(3-formil-fenil)-5-metil-1-oxi-nicotinamida: LC-MS A: tR = 0,60 min, [M + H]+ = 257,06. (3-formil-fenil)-amida del ácido 5-cloro-1-oxi-piridina-2-carboxílico L-10 El compuesto del título de prepara conforme con la secuencia de reacción descrita anteriormente para L-7 comenzando a partir del ácido 5-cloropiridina-2-carboxílico y 3-aminobenzaldehído acetal de etileno para proporcionar (3-[1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílíco; LC-MS A: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 305, 13 que se trata con ácido m-cloro-perbenzoico para proporcionar (3- [1.3]dioxolan-2-íl-fenil)-amida del ácido 5-cloro-1-oxi-piridina-2-carboxílico; LC-MS A: t = 0,77 min; [M + H]+ = 321 ,02, luego se desprotege con HCI 10% para proporcionar (3-formil-fenil)-amida del ácido 5-cloro-1-oxi-piridina-2-carboxílico LC-MS A: tR = 0,72 min, [M + H]+ = 277,01.
Ejemplo 4.001 : N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-4-fluoro-piperidin-1-ilmeti I)— feni I]— 5— meti I— nicotinam ¡da Una solución de N-(3-formil-fenil)-5-metil-nicotinamida L-1 (60 mg, 0,25 mmol) y clorhidrato de ciclohexilamida del ácido 4-fluoro-piperidina-4-carboxílico (66 mg, 0,25 mmol) en DCM (3 mL) se trata con DIPEA (0, 128 mL, 0,75 mmol). Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (132 mg, 0,62 mmol) de una vez y la mezcla se agita a RT durante 18 h. La mezcla se diluye con DCM (5 mL) y se lava dos veces con NaHCO3 (5 mL) sat. ac. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora. El residuo se disuelve en acetonitrilo y se purifica mediante HPLC E prep, proporcionando el compuesto del título como un polvo incoloro, LC-MS A: tR = 0,62 min, [M+H]+ = 453,4. 1H-NMR (CDCI3): d 1-1 ,4 (m, 5 H), 1 ,6-1 , 8 (m, 6 H), 1 , 9-2, 1 (m, 2 H), 2, 2-2, 4 (m, 4 H), 3,45 (s, 3 H), 2,7-2,8 (m, 2 H), 3, 7-3, 8 (m, 1 H), 6,28 (t, J = 6,5, 1 H), 7, 15 (d, J =8, 1 H), 7,35 (t, J = 8, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8, 12 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H).
Tabla 4: Ejemplos 4.002- 4.025 Los compuestos de los ejemplos 4.002-4.025 enumerados en la tabla 4 a continuación se preparan aplicando el método descrito para el Ejemplo 4.001.
Ejemplo 5.001 : [6-(4-Ter-butilcarbamo¡l-piperidin-1-¡lmet¡l)-pirimid¡n-4-il]-amida del ácido 6-trifluorometil-p¡ridina-2-carboxílico; (5.001 a): ((4-(Ter-butilcarbamoil)piperidin-1-il)metil)trifluoroborato A una solución de Ter-butilamida del ácido plperidina-4-carboxílico (65 mg, 0,353 mmol) en una mezcla de THF/t-BuOH 3:1 (3 mL) se agrega (bromometil)trifluoroborato de potasio (70,8 mg, 0,353 mmol). La mezcla se callenta a 80 °C durante 18 h. La mezcla se deja enfriar. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se seca a HV durante 24 horas y se involucra directamente en el paso 5.01c; LC-MS A: tR = 0,49 min; [M-F]+ = 247,23. (5.001 b): (6-cloro-pirimidin-4-il)-amida del ácido 6—trifluorometil— piridina-2-carboxílico A una solución de 4-amino-6-cloropirimidlna (230 mg, 1 ,78 mmol) en DCM (15 mL) se agrega cloruro de 6— (trifluorometil)picolinoilo (276 mg, 1 ,78 mmol) y DIPEA (0,912 mi, 5,33 mmol). La mezcla se agita durante toda la noche a RT. La mezcla se diluye con DCM (10 mL) y se lava con solución de NaHCO3 (25 mL) sat. La capa orgánica se seca en MgSO4, y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC E prep, proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillento (102 mg, 19%); LC-MS A: tR = 0,89 min, [M + H]+ = 302,92. (5.001 c): [6— (4— Ter-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— pirimidin— 4— il]— amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; A una solución de ((4-(Ter-butilcarbamoil)piperidin-1-il)metil)trifluoroborato (45 mg, 0,169 mmol) en THF/agua 4: 1 (3 mL) se agregan (6-cloro-pinmidin-4-il)-amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico (51 ,2 mg, 0, 169 mmol), acetato de paladio (II), (0,949 mg, 0,00423 mmol,), X-Phos, (2— diciclohexilfosf i no— 2’ ,4' , 6’— triisopropllbifenilo) (4,84 mg, 0,0101 mmol) y Cs2CO3, (165 mg, 0,507 mmol). La mezcla se purga con argón y se agita durante toda la noche en un tubo sellado a 80 °C. La mezcla se deja enfriar. Se agregan agua (3 mL) y AcOEt (5 mL) y la fase acuosa se extrae con AcOEt (10 mL). La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante HPLC E prep, proporcionando el compuesto del título (27 mg, 30%) como un sólido blanco, LC-MS A: tR = 0,74 min, [M + H]+ = 465,4.
Ejemplo 6.001 : N-(3-((4-(ciclohexilcarbamoil)piperidina-1-il)d2metil)fenil)— 5— metilnicot inamida; (6.001 a): 5-amino-benceno-1 M '-d2-metanol Una solución de 3-aminobenzoato de metilo (8,09 g, 51 ,9 mmol), disuelta en THF (30 mL) se agrega a una suspensión agitada de deuteruro de litio de aluminio (3,27 g, 77,9 mmol) en THF (100 mL). Se agrega THF (70 mL) para solubilizar la suspensión. La mezcla se agita durante toda la noche a RT y luego 1 h a temperatura de reflujo. D20 (1 1 ,3 mL, 623 mmol) se agrega gota a gota con agitación. La reacción se agita durante toda la noche a RT. La mezcla se filtra y se evapora hasta sequedad bajo vacío. El producto bruto (5,97 g, 92%) se utiliza como tal en el próximo paso; LC-MS D: tR = 0, 19 min, [M + H]+ = 126,3. (6.001 b): N-(3-( (hidroxi) cf2metil)fenil-5-metilnicotinamida Se disolvieron 5-amino-benceno-1 1 '-c/2-metanol (1 ,97 g, 15,8 mmol), ácido 5-metilnicotínico (3,24 g, 23,6 mmol), DIPEA (6,745 mL, 39,4 mmol) en DCM/DMF: 3/1 (60 mL). Se agrega una solución de HATU (6,292 g, 16,55 mmol) disuelta en DMF (10 mL). La reacción se agita durante 70 h a RT. La mezcla se diluye con DCM (50 L) y se lava dos veces con NaHCO3 (50 mL) sat. ac. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se filtran. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo bruto se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla de DCM/MeOH 97:3. Tras la concentración de las fracciones que contienen el producto, se obtiene el compuesto del titulo (2,496 g, 65 %) como un polvo beige: LC-MS D: tR = 0,44 min, [M+H]+ = 245, 17. (6.001 c): N-(3-((4-(ciclohexilcarbamoil)piperidin-1-il)d2metil)fenil)-5-metilnicotinamida; Se disuelve N-(3-(cf2(hidroxi)metil)fenil-5-metilnicotinamida (48,8 mg, 0,2 mmol) en DCM (5 mL). Et3N (36,2 mI, 0,26 mmol) se agrega seguido de cloruro de metanosulfonilo (20,4 m 1 , 0,26 mmol) a 0 °C. La mezcla se deja calentar hasta RT y luego se agita durante 1 h. La mezcla se lava con solución ac. de 5% NaHC03 (5 mL). La fase orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se evapora hasta sequedad. El derivado de metanosulfonato bruto se disuelve en DMF seco (12 mL) y se trata con una solución de clorhidrato de ciclohexilamida del ácido piperidina-4-carboxílico (49,3 mg, 0,2 mmol) en DMF (1 mL). Se agrega DIPEA (43 mI, 0,25 mmol), y la mezcla se agita a 70°C durante toda la noche. La mezcla se diluye con DCM (10 mL) y se lava dos veces con NaHCO3 sat. ac. (50 mL). La fase acuosa se extrae dos veces con DCM (2 X 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se filtran. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC F prep, proporcionando el compuesto del título (32 mg, 36%) como un sólido blanco, LC-MS D: tR = 0,49 min, [M+H]+ = 439,25.
Ejemplo 6.002: N-(3-((4-(ciclopentilcarbamoil)piperidin-1-il )d2 m etil)fen i I)— 5— metilnicotinamida El compuesto del subtítulo se prepara conforme con la reacción 6.011c descrita anteriormente utilizando clorhidrato de ciclopentilamida del ácido piperidina-4-carboxílico: LC-MS D: tR = 0,46 min, [M + H]+ = 423,36.
Ejemplo 7.001 : [3— (4— T er-butilcarbamoil—piperidin—1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico (7.001 a): [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 3-cloro-6-metil-piridazina-4-carboxílico Una solución de Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-bencil)-piperidina-4-carboxílico BB-4 (400 mg, 1 ,4 mmol) en DCM (15 mL) en DCM (15 mL) se trata sucesivamente con ácido 3-cloro-6-metil-pirídazina-4-carboxílico (239 mg, 1 ,4 mmol), EDC (344 mg, 1 ,8 mmol) y DMAP (25,3 mg, 0,207 mmol) a RT durante toda la noche. La mezcla de reacción se lava dos veces con NaHC03 sat. ac. (15 mL). La fase acuosa se extrae dos veces con DCM (2 X 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 y se filtran. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC E prep, proporcionando el compuesto del título (53 mg, 36%) como un sólido amarronado claro, LC-MS A: tR = 0,60 min, [M + H]+ = 444, 12. (7.001 b): [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-metil-piridazina-4-carboxílico Una solución de 3— (4— Ter-buti lcarbamoi I— piperidi n— 1— il metil)— fenilj-amida del ácido 3-cloro-6-metil-pir¡dazina-4-carboxílico (53 mg, 0, 1 19 mmol) en metanol (5 mL) se trata con 10 % en peso de palado sobre carbón activado húmedo (50% agua) (5, 1 mg, 0,048 mmol, 0,4 eq) y AcOH (0,00683 mi, 0, 119 mmol). La mezcla se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La suspensión se filtra sobre celite y se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante HPLC E prep, proporcionando el compuesto del título (7 mg, 14%) como un sólido amarillento claro, LC-MS A: tR = 0,58 min, [M+H]+ = 410,4.
Ejemplo 8.001 : [3— (4— Ter-buti lcarba moi I— pi pe rid i n— 1— ilmeti I)— fen i I]— amida del ácido 5-amino-pir¡dina-2-carboxílico (8.001 a): Ter-butil áster del ácido {6-[3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin— 1— ilmetil)— fenilcarbamoil]— piridin— 3— il}— carbámico Una solución de ácido 5— [[( 1 , 1— dimetiletoxi)carbonil]amino]— 2-piridinecarboxílico (1 g, 4, 1 1 mmol) en DCM (30 mL) se trata sucesivamente con Ter-butilamida del ácido 1-(3-amino-bencil)-piperidina-4-carboxílico (1 ,309 g, 4,525 mmol), EDC-HCI (1 ,577 g, 8,227 mmol), DMAP (75 mg, 0,62 mmol). La RM se agita a RT durante 18 horas. Se agrega DCM (10 mL) y una solución de NaHC03 ac. sat. (30 mL) y la fase orgánica se extrae dos veces con DCM (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de DCM/MeOH de DCM a DCM/MeOH 9: 1. Después de la concentración de las fracciones que contienen producto, el compuesto del título (1 ,21 g, 58 %) se obtiene como un polvo beige LC-MS A: tR = 0,75 min, [M+H]+ = 510,23. (8.001 b): [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 5-amino-piridina-2-carboxílico Una solución de Ter-butil éster del ácido {6-[3-(4-Ter-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenilcarbamoil]— piridin— 3— il}— carbámíco (1 ,21 g, 2,37 mmol) en dioxano (15 mL) se enfría a 0°C y se agrega HCI 4M en dioxano (2,4 mL, 9,497 mmol). La RM se agita a RT durante 1 h y luego se calienta a 60 °C durante toda la noche. La mezcla roja se enfría a RT y se filtra. La torta de filtro se lava con dioxano (15 mL). El residuo del sólido rojo se particiona entre DCM (15 mL) y NaHC03 sat. ac. (15 mL). La fase acuosa se extrae dos veces con DCM (2 X 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran hasta sequedad. Se obtiene el compuesto del título como una espuma amarillenta; LC-MS C: tR = 0,61 min, [M + H]+ = 410,4.
II. Ensayos biológicos Ensayo ¡n vitro El receptor de CXCI12 y las actividades agonísticas de CXCR7 de los compuestos de la fórmula (I) se determinan conforme con los siguientes métodos experimentales.
El ensayo utiliza la línea celular arrestina b CHO-K1 CXCR7 PathHunter™ de DiscoverX. El sistema se basa en la teenología de complementación de fragmento de enzimas. Los dos fragmentos complementarios de la enzima b-galactosidasa se expresan dentro de células transfectadas en forma estable. La porción más grande de b-gal, denominada EA para Aceptor de enzimas, se fusiona con el término C de la arrestina b 2. El fragmento más pequeño, denominado etiqueta ProLink™, se fusiona al CXCR7 en el término C. Tras la activación, se recluta a la arrestina b que fuerza la interacción de ProLink y EA, permitiendo la complementación de dos fragmentos de b-gal y la formación de una enzima funcional que es capaz de hid rol izar el sustrato y generar una señal quimioluminiscente.
Las células de arrestina b CXCR7 CHO-K1 se separan de los platos de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, n.° 13151-014) y se recolectan en un medio de cultivo (F12 HAMS 90 %(v/v) / FCS 10%(v/v), Penicilina/estreptomicina 1 %(v/v)). Se siembran 5000 células por pocilio (en 20 pl) en placas de 384 pocilios (con paredes blancas, fondo transparente; BD Falcon n.° 353274). La placa se incuba a 37 °C / 5% CO2 durante 24 horas. Luego el medio se reemplaza por 20 mI OPTIMEM (Invitrogen n.° 31985) durante 3 a 4 horas. Se disuelven los compuestos de prueba a 10mM en DMSO y se diluyen en serie en DMSO a 200X de la concentración final para las curvas de respuesta de dosis.
Los compuestos luego se diluyen 1 :33,3 en HBSS1 X. 5mI / pocilio de HBSS1X / 20mM HEPES / 0,2% BSA se agregan a la placa de ensayo seguido por la adición de 5mI / pocilio de componentes diluidos. CXCL12 (Peprotech n.° 300-28A) puede utilizarse como un agonista de referencia. Se incuba la placa durante 90 minutos a 37 °C. 12 mI del reactivo de detección (Path Hunter Detection Kit, DiscoveRx, #93-0001 ) se transfieren a la placa de ensayo y la placa se incuba durante 1 horas a temperatura ambiente. La señal luminiscente se lee en un lector de microplaca (FLUOstar Optima, bmg). Los valores de EC5o calculados pueden fluctuar dependiendo del rendimiento diario del ensayo celular. Este tipo de fluctuaciones son conocidas para los expertos en la téenica. Los valores de EC50 promedio de las diferentes mediciones se brindan como valores promedio geométricos.
Las actividades agonísticas de los compuestos ejemplificados se muestran en la tabla 5: Tabla 5.
Los compuestos de la presente invención pueden caracterizarse además con respecto a sus propiedades farmacocineticas y farmacológicas generales utilizando ensayos convencionales bien conocidos en la téenica tal como ensayos de angiogénesis o ensayos de inhibición de desarrollo, o por ejemplo en lo que respecta a su biodisponibilidad en diferentes especies (tales como ratas o perros); o por sus propiedades con respecto a la seguridad del fármaco y/o propiedades toxicológicas utilizando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo en lo referente a la inhibición de la enzima del citocromo P450 y a la inhibición dependiente del tiempo, a la activación del receptor X de pregnano (PXR), la unión al glutatión o al comportamiento fototóxico.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) Fórmula (I) donde Ar1 representa un grupo fenileno o un grupo heteroarileno de 5 ó 6 miembros, en donde el grupo -CHR4- y el grupo -NH-CO-X-R3 están unidos en una disposición meta a los átomos de carbono del anillo de Ar1 ; en donde dicho fenileno o heteroarileno de 5 ó 6 miembros está independientemente insustituido o mono-sustituido, en donde el sustituyente se selecciona a partir del grupo que está seleccionado a partir del grupo que está formado por alquilo(C-i_4) , alcoxi(C1_4), halógeno, fluoroalquilo(Ci_3), y fluoroalcoxi(Ci_3); (notablemente alquilo(Ci_4), alcoxi (Ci _4) , y halógeno); X representa un • enlace directo (es decir R3 está unido directamente al grupo carbonilo); • -alquileno(Ci_ )- que está opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustituyente es hidroxi; • -cicloalquileno(C3_6)-; • -CH2-O-, en donde el oxígeno está unido al grupo R3; o • -CH=CH-; representa • Arilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente insustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir del grupo que está formado por alquilo(C _4); alcoxi(C1_4); fluoroalquilo(Ci_3); fluoroalcoxi(Ci_3); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3_6); -CO-alcoxi(Ci_ );— S02— alquilo(Ci_4) ; y -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente representan hidrógeno o alquilo(Ci_3), o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con alquilo(C1_ ); en donde en el caso de que dicho heteroarilo de 5 a 10 miembros sea piridina, dicha piridina puede adicionalmente estar presente en la forma del N-óxido respectivo; • o, en caso de que X sea un enlace directo o un grupo metileno, R3 puede además representar > un sistema anular bicíclico parcialmente aromático formado por un anillo fenilo que está fusionado a un anillo carboxílico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno y oxígeno; en donde dicho sistema anular está opcionalmente mono-, o di- sustituido con alquilo(C1_4) o halógeno; > cicloalquilo(C3_8), en donde el cicloalquilo puede opcionalmente contener un átomo de oxígeno anular, y en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos metilo; • o, en caso de que X sea un enlace directo, R3 puede además representar alquilo(C2-e); • O, en caso de que X sea -CH=CH-, R3 puede además representar hidrógeno, alquilo(Ci_4) o (dimetilamino)metilo; representa • alquilo<Ci_6) que está opcionalmente mono-sustituido con alcoxi(Ci_4) o hidroxi; • fluoroalquilo(C2-3); • c¡cloalquilo(C3_8) o cicloalquil (C3_8)— alqu i lo(Ci _3) ; en donde los grupos cicloalquilo(C3_8) respectivos pueden opclonalmente contener un átomo de oxígeno anular; en donde el cicloalquilo(C3_ 8) o el cicloalquil(C3_8)-alquilo(C1_3) independientemente está insustituido, o sustituido de la siguiente manera: > el grupo cicloalquilo(C3_8) está mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes están independientemente seleccionado a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4), flúor, hidroxi-metilo, hidroxi y ciano; o > el grupo alquiloíC^s) está mono-sustituido con hidroxi; • aril— alquilo(C1_4)— o un heteroaril-alquilo(Ci_4) de 5 ó 6 miembros, en donde el arilo o el heteroarilo de 5 ó 6 miembros independientemente está insustituido, mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo(C1_4), a lcoxi ( C 1 _4) , halógeno, ciano, fluoroalquilo(Ci_3), y fluoroalcoxi(Ci_3) (especialmente alquilo(C1_4), alcox C!-,»), halógeno, y fluoroalquilo(Ci_3); o • un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o un grupo indanilo, donde los grupos están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono que es parte del anillo no aromático; y R2 representa hidrógeno o alquilo(Ci_3); o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o azepano, en donde dichos anillos están independientemente insustituidos, o mono- o di-sustituidos, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por flúor y metilo; R4 representa hidrógeno o alquilo(Ci_3); y • RSa representa hidrógeno, metilo o flúor; RSb representa hidrógeno; y p representa los números enteros 0, 1 ó 2; o • RSa representa hidrógeno; RSb representa metilo; y p representa el número entero 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la excepción de los compuestos: 1— [1— [3— (benzoilam i no)fen iljetil]— N— [(4— f I uorofen i I) metil]— 4— piperidinacarboxamida; y N— [3— [1— [4— (1— pirrolidinilcarbonil)— 1— piperidinil]etil]fenil]— benzamida.
2. Un compuesto conforme con la reivindicación 1 ; en donde Ar1 representa un grupo fenileno, en donde el grupo -CHR4- y el grupo -NH-CO-X-R3 están unidos en una disposición meta a dicho grupo fenileno; en donde dicho fenileno está insustituido o mono-sustituido, en donde el sustítuyente se selecciona a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4), alcoxi(Ci_4), halógeno, fluoroalquilo(Ci_3), y fluoroalcoxi(Ci_3); o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto conforme con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde • X representa un enlace directo; -alquilenoíC^)- que está opcionalmente mono-sustituido, en donde el sustítuyente es hidroxi; -cicloalquileno(C3_6); o -CH2-O-, en donde el oxígeno está unido al grupo R3; y R3 representa arilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros; en donde dicho arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros está independientemente insustituido, mono-, di- o tri— sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_ ); alcoxi(Ci_ ); fluoroalquilo(Ci_3); fluoroalcoxiCC^s); halógeno; ciano; cicloalquilo(C3_6); y -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente representan hidrógeno o alquilo(Ci_3), o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con alquilo(C1_4); en donde en el caso de que dicho heteroarilo de 5 a 10 miembros sea piridina, dicha piridina puede adicionalmente estar presente en la forma del N-óxido respectivo; o • X representa un enlace directo o metileno; y R3 representa un sistema anular bicíclico parcialmente aromático formado por un anillo fenilo que está fusionado a un anillo carboxílico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno y oxígeno; en donde dicho sistema anular está opcionalmente mono-, o di-sustituido con alquilo(C1_4) o halógeno; o • X representa un enlace directo o metileno; y R3 representa cicloalquilo(C3_8), en donde el cicloalquilo puede opcionalmente contener un átomo de oxígeno anular, y en donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos metilo; o • X representa un enlace directo; y R3 representa alquilo(C2-6); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto conforme con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde • X representa un enlace directo; metileno, etileno, etano-1 , 1-diilo; propano-2,2-diilo; 2-metil-propan-1 , 1-diilo; -CH(OH)-; ciclopropileno; o -CH2-O-, en donde el oxígeno está unido al grupo R3; y > R3 representa arilo que está insustituido, mono-, di-, o tri- sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan en forma independiente a partir del grupo formado por alquilo(Ci_4), alcoxi(Ci_4), fluoroalquilo(Ci_3), fluoroalcox Ci-s); halógeno; y ciano; o > R3 representa un heteroarilo de 5 a 10 miembros; que está insustituido, mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente a partir del grupo que está formado por alquilo(Ci_4); alcoxi(Ci_4); fluoroalquiloíC^); halógeno; cicloalquilo(C3-6); y -NR6R7, en donde R6 y R7 independientemente representan hidrógeno o alquilo(Ci_3), o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado a partir de pi rrolidi n ilo, morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno vacante con metilo; en donde en el caso de que dicho heteroarilo de 5 a 10 miembros sea piridina, dicha piridina puede adicionalmente estar presente en la forma del N-óxido respectivo; o X representa un enlace directo o metileno, y R3 representa biciclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-trieno-7-ilo, indan-1-ilo, 2,3-dihidro-1 H— indol— 3— ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-3-ilo, y 7-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-ilo; o X representa un enlace directo o metileno; y R3 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, biciclo[2,2, 1 jheptan— 2— il 2,2— dimetilciclopropilo, 2, 2, 3, 3- tetrametilciclopropilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; o • X representa un enlace directo; y R3 representa alquilo(C2-6); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto conforme con cualquiera una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X representa un enlace directo o metileno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; en donde R1 representa • alquilo(Ci_6) que está opcionalmente mono-sustituido con alcoxi(Ci_4) o hidroxi; • fluoroalquilo(C2_3); • cicloalquilo(C3_8); en donde el grupo cicloalquilo(C3-8) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno anular, en donde el cicloalquilo(C3_8) está insustituido, o mono- o di-sustituido en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por alquilo(C1 -4), flúor, hidroxi-metilo e hidroxi; • un grupo 1 ,2,3,4— tetrahidronaftalenilo o un grupo indanilo, donde los grupos están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de carbono que es parte del anillo no aromático; y R2 representa hidrógeno, metilo o etilo; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un anillo azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina o azepano, en donde dichos anillos están independientemente insustituidos, o mono- o di— sustituidos, en donde los sustituyentes están independientemente seleccionados a partir del grupo que está formado por flúor y metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde R4 representa hidrógeno o metilo. 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto conforme con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde • R5a representa hidrógeno, metilo o flúor; R5b representa hidrógeno; y p representa el número entero 1 ; o • R5a representa hidrógeno; Rsb representa metilo; y p representa el número entero 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto conforme con cualquiera una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde RSa representa hidrógeno, metilo o flúor; RSb representa hidrógeno y p representa el número entero 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto conforme con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que está formado por: Ciclopentilamida del ácido 1 -(5-Benzoilamino-2-cloro-bencil)-piperidina-4-carboxílico; [4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-Fluoro-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-Fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmeti I)— fen i I]— am ida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-trlfluorometil-piridina-2-carboxíllco; [3— (4— cictopentilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 6-trif luorometil— pirid ina— 2— carboxí lico ; 5-Cloro-N-[4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-nicotinamida; N— [4— C loro— 3— (4— ciclopenti lea rbamo i I— piperidin— 1—ilmetil )— fe ni I]— 5— trifluorometi l-nicotina mida; [3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 5-fluoro-piridina-2-carboxílico; Isopropilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[(2,2,3,3-Tetrametil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilam¡no)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclopentilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 6-metil— piridin a— 2— ca rbox í lico ; Ciclopentilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]- piperidi na— 4— carboxí lico; [3-(4-Ter-but¡lcarbamoil-p¡peridin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido quinolina-2-carboxílico; Ciclopentilamida del ácido 1-[2-(4-cloro-5-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-pi eridina-4-carboxílico; Ciclobutilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilam¡no)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— [3— (2— m etil— 2— fen i I— pro pi on i lamino)— bencil]— piperidina-4-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil— piridin a— 2— ca rboxí lico ; [3-(4-Ter-but¡lcarbamoil-piperidin-1-¡lmetil)-4-metil-fenil]-amida del ácido 6-t rif I uorometil-pirid i na-2-ca rboxí lico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-cl oro-pi rid i na-2-ca rbo í lico; Ter-butilamida del ácido 1—{3—[2—(2—Cloro—fenil)—acetilamino]—bencil}— piperidina-4-carboxílico; [4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; 5-Cloro-N-[3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-nicotinamida; Dietilam ida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 6-trif I uorometil— pi ridin a— 2— carboxí I i co ; [3— (4— ciclohex i lcarbam oi I— piperid i n— 1— i I m eti I )— fen i I]— am id a del ácido 6-cloro-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[(1-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxilico Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2,6-dicloro-fenil)-acetilamino]-bencil}— piperidina— 4— carboxilico; [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 3-bromo-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[5-(4-fluoro-benzoilamino)-2-metil-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 5-fluoro-1-oxi-pir¡dina-2-carboxílico; [3— (4— propilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 6-trif luorometi I— pi rid ina— 2— carboxí I i co ; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(4-Cloro-fenil)-2-metil-propionilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; [4— cloro— 3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido qumolina 3-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 3-metil-piridina-2-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1— i Im eti I )— fen i I]— am id a del ácido piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[(Biciclo[4.2.0]octa-1 (6),2,4-trieno-7-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico N— [3— (4— Ter-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— trifluorometil— nicotinamida; [2-cloro-5-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido pirimidina-4-carboxílico; {3— [1— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—il)—etil]—fenil}— amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; Ciclopropilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6— trifluorometil— piridina— 2— carboxíl ico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-acetilamino]-benci I}— pipe rid in a— 4— carboxíl ico ; [5— (4— T er-buti Icarbamoil— piperid i n— 1— i Imeti l)-2— metil— fen il]— am ida del ácido 6— trifluorometi l—pi rid ina— 2— carboxíl ico; Ter-butilamida del ácido 1—{3—[2—(2—Cloro—6—fluoro—fenil)—acetilamino]— bencil}-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— cictohex ilcarbam oi I— piperi d i n— 1— i I m eti I )— fen i I]— am id a del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; 6-Cloro-N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil-p¡ridina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [2— (2— C loro— 3 , 6— d ifluoro—fenil)— acetilamino]-bencil}-p¡peridina-4-carboxílico; (4,4-d¡fluoro-ciclohex¡l)-amlda del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxilico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina— 4— carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido pirazina-2-carboxílico; N— [4— C loro— 3— (4— ciclope nti lea rbam oi I— piperid i n— 1— i I m eti I)— fen i I]— 5— metil-nicotinamida; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido [1 , 6]naftiridina— 2— carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— (3— {[1—(2,4—Dicloro—fenil)— c¡clopropanocarbonil)-amino}-benc¡l)-piperidina-4-carboxílico [3-(4-ciclopropilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-(3-{[1-(4-cloro-fenil)-ciclopropanocarbonil)-amino}-bencil)-piperidina-4-carboxílico Isobutil— metil amida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,4-difluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3— carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2,5-dimetil-tiazol-4-il)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[(indano-1-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido pirimidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— trifluorometil— nicotinamida; [3-(4-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil—piridina— 2— carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(2-lndan-2-il-acet¡lamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— 5— etil— nicotinamida; [3— (4— isobutilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; N— [3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— 5— fluoro— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,5-difluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidi na— 4— carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metil-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— ciclopropil— nicotinamida; N-[3-(4-Ter-butMcarbamoil-pipendin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-nicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [2— (2 , 6— diclo ro-3— trif luoro meti I— fenil )— acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxilico; {3-[4-(isobutil-metil-carbamoil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil]-amida del ácido 5— trifluorometi I— piridina— 2— carboxí I ico; N— [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)-4— metil— fenil]— 5— metil— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-3-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— ciclopropilcarbamoil— piperidin— 1—Mmetil)— fenil]— amida del ácido 6-metil— piridina— 2— carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico; Metilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2,3-dicloro-fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-(3-benzoilamino-bencil)-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1—ilmetil)— fenil]— amida del ácido qumolina-6-carboxílico; N— {3— [4— ( 1 , 1—dimetil—propilcarbamoil)— piperidin— 1— ilmeti I]— feni I}— 5— metil— nicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1-[5-(4-fluoro-benzoilamino)-tiofen-3-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexiica rbamoi I— pi perid i n— 1— ilmetil)— fen il]-6— metoxi— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido qumoxalina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[2-(2-Cloro-fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina— 4— carboxí Meo; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-fluoro-1-oxi-piridina-2-carboxílico; {3— [4— (2— metoxi— 1—metil— etilcarbamoil)— piperidin— 1— ilmetil]— fenil}— amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(2-fenill-propionilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; (2,2, 2— trifluoro— eti I)— am id a del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1 -{3-[(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperid¡n-1-¡lmetil)-4-fluoro-fenil]-am¡da del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1—{3— [2— (2 ,3—dicloro-6—trifluorometil—fenil)— acetilamino]-bencil}-pi perid ina-4-carboxíl ico; Ciclopropilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina— 4-carboxílico; [3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido qumolina-3-carboxílico; {3-[4-(4-metil-ciclohexilcarbamoll)-piperidin-1-ilmetil]-fenil]-amida del ácido 6— trif I uorom etil— pi rid ina— 2— carboxíl ico ; [4-cloro-3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido quinolma 3-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(benzofuran-3-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-cloro-5-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidlna-4-carboxíllco; Ter-butilamida del ácido 1-(3-fenilacetilamino-bencil]-plperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-fluoro-5-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— i I meti I)— f e nil]— 5— etil— nicotinamida; Ciclopentilmetil amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxíl¡co; [5-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 6— trifluorometil— piridina— 2— carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [2— (2, 3— d i cloro-6—fluoro—fenil)— aceti lam i no]— ben ci I}— pi peridina— 4— carbox í I i co ; [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 4- metil— piridina— 2— carboxílico; [3-(4-etilcarbamoil-piperidin-1-Mmetil)-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometM-piridina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[2-(2-metoxi-fenil)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,4-dimetil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-trifluorometil-benzoilamino)-benc¡l]-piperidina— 4— carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benzoilamino)-tiofen-2-ilmet¡l]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-metoxi-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— (3— ((4— (ciclopentilcarbamoil)piperidin— 1— il)d2metil)fenil)— 5— metilnicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(tiofeno-3-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-fluoro-4-metox¡-benzoilamino)-bencil]—piperidina— 4— carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metox¡-bencil]—piperidina— 4— carboxílico; [3— (4— metilcarbamoil— pí peridin— —ilmetil)—fenil]— amida del ácido 6-trifluorometil-plridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [2— (2 ,4— dicl oro-5— f luoro— fenil)— acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— [3— (3— trif luorometi I— benzoi lam i no)— bencil]— piperidina-4-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— i Imetil)— feni I]— am ida del ácido piridazina-3-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidi n— 1— ilmetil)— fen il]-5— metí I— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-etil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1—i Imetil)— fen i I]— am i da del ácido 7-cloro-quinolina-3-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-bencil}— piperidina— 4— carboxíl ico; N-(3-((4-(cicl ohexilcarbamoil) piperidi n-1 -i I)d2 metí l)f en i l)-5-metilnicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-fluoro-5-metoxi-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [(1 H— Pirrólo— 2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,4-dicloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-trifluorometoxi-benzoilamino)- bencil]— piperidina— 4— carboxí I ico; N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-5-ciclopropil-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,3-difluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[4-(2-Fluoro-etil)-benzoilamino]-bencil}— piperidina— 4— carboxí Meo; (l-hidroximetil-ciclopentil)-amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(7-Cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico (2-metoxi-etil)-amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-2-metil-benzoilam¡no)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [((1 S*,2S*)—2—fenil— ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-2-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidi na— 4— carboxí Meo ; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]-5— trifluorometil— nicotinamida; {3— [4— (3— metil— butilcarbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]— fenil]— amida del ácido 6— trifluorometil— pirid ina— 2— carboxílico; Cictohexilamida del ácido 1-[4-Cloro-3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— metil— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[((1 S,2R,4R)-Biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico 5,6— dicloro— N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-fluoro-benzoilamino)-bencil]-pi peridi na— 4— carboxí li co ; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,4-dicloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina— 4— carboxí Meo; (2S,4R)-biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; {3— [4— (2,2— dimetil—propilcarbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]— fenil]— amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; {3-[4-(2-metoxi-propilcarbamoil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[(2,3-dihjidro-benzofuran-3-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Sec-butilamida del ácido (S)— 1— {3— [(6— T rifluorometil— piridina— 2— carbonil)-amino]-bencil}-azepano-4-carboxíl¡co; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-fluoro-4-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; {3— [4— (2— hidroxi— 1 , 1— dimetil— etilcarbamoil)— piperidin— 1— ilmetil]— fenil}— amida del ácido 6— trifluorometil— piridina— 2— carboxílico; 5-Cloro-N-{3-[4-(isobutil-metil-carbamoil)— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— nicotinamida; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— feni I]— amida del ácido 4-trifluorometil— piridin a— 2— carboxílico ; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(naftaleno-2-carbon¡l)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico N— {3— [4— (i so butil— m etil—carbamoil)— piperidin— 1— i I meti I]— feni I}— 5— trifluorometi l-nicotina mida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-fluoro-5-metil-benzoilam¡no)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-2-metox¡-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-4-carboxílico; N-[5-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metil-fenil]-5-metil-nicotinamida; 5-metil-N-{3-[4-(metil-propil-carbamoil)— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— nicotinamida; 5-metil-N-{3-[4-(piperidina-1-carbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]— fenil}— nicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1—{3—[2—(2—Cloro—fenil)—2—hidroxi— acetilamino]-benc¡l}-piperid¡na-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[(2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-benzoilam¡no)-bencil]— piperid ina— 4— carboxíl ico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,4-dimet¡l-benzoilamino)-benc¡l]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-cloro-4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [5— (4— Ter-buti lcarba m oi I— pi perid i n— 1—i I metí I)— 2— metoxi— fen il]— 5— metil-nicotinamida; [3-(4-ciclopentilcarbamoil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil]-amida del ácido 4-trifluorometil— piridina— 2— carboxí lico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(lsoxazolo-5-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-2-fluoro-benzoilamino)-benc¡l]-piperidina-4-carboxilico; [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil )— fe n i I]— a m id a del ácido 5-fluoro-1-oxi-piridina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-(3-fenilacetilamino-benc¡l)-piper¡dina-4-carboxílico; {3— [1— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—il)—etil]—fenil}— amida del ácido 6— trif luorometi I— pi ridi na— 2— ca rbox í I ico ; Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [(tiofeno-2— carbonil)— amino]— bencil}— piperidina— 4— carboxí lico N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]-6— trifluorometil— nicotinamida; N— [3— (4— ciclohexilcarbomoil— piperidin— 1— ilmetil)— fen il]— 5— fluoro— nicotinamida; {3-[ 1 -(4-ciclohexi lea rbamoil— piperidin— 1—i I )— etil]— fe n i I}— a mida del ácido 6-metil-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(4-Cloro-fenil)-propionilamino]-benci I}— piperidina— 4— carboxí lico ; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,5-dimetil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N-[3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-5-metoxi-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-ciano-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— {3— [4— (1— etil— propilcarbamoil)— piperidin— 1— ilmetil]— fenil}— 5— metil— nicotinamida; N-[3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-4-fluoro-fenil]-5-metil-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1—{1—[3—(4—cloro—benzoilamino)—fenil]—etil}— pi peri di na— 4— ca rbox í lico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,5-dicloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— {3— [4— (isobutil— metil— carbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]— fenil}— 5— metil— nicotinamida; [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 1 H-p¡rrolo[2,3-b]-p¡ridina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; 2-Cloro-N-[3-(4-ciclohexilcarbamo¡l-p¡peridin-1-ilmetil)-fenil]-6-metoxi-isonicotinamida; {3-[4-(isobutil-metil-carbamoil)-piperidin-1-ilmetil]-fenll]-am¡da del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; indan-2-ilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (2— ciclohexil— aceti lam ino)— benci I]— piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclopentilcarbamoil— piperid in— 1— i Imeti I)— feni I]— 5— metoxi— nicotinamida; N-[3-(4-c¡clohexilcarbamoil-p¡peridin-1 -ilmetil)-fenil]-2-metox¡-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1—{3—[2—(3—Cloro—fenil)—acetilamino]—bencil}— piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-3-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-pentafluoroetilo-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1— il metí I)— feni I]— 2— m eti I— isonicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1 -[3-(ciclohexanocarbonil-amino)-bencil]- piperidina— 4— carboxí tico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,5-dimetoxi-benzoilamino)-benc¡l]-piperidina-4-carboxílico; N— {3— [4— (2 ,2— dimetil— pirrol id ¡na— 1 -carbón ¡I)— piperid in— 1— ilmetil]— fenil}— 5-metil-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(cicloheptanocarbonilo-amino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— {1—[3—(4—fluoro—benzoilamino)—fenil]—etil}— piperidína-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1— {3— [(6— T rifluorometil—piridina—2—carbonil)— amino]-bencil}-azepano-4-carboxílico; N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1—ilmetil)— fenil]-5—metoxi— nicotinamida; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 4, 6— dimetil— piridina— 2— carboxí I ico; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— 4— fluoro— fenil]— 5— metil-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-isopropil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; {3— [1—(4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—il)—etil]— fenil}— am ida del ácido pirid ina— 2— carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-ciano-benzoilamino)-benc¡l]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— ciclohexilcarbamoM— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 4-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; 2,6-dicloro-N-[3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenM]-nicotinamida; N— [3— (4— isopropilcarbamoil— piperidin— 1— i Imeti I)— fen i I]— 5— meti I— nicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-5-metil-bencil]-pi peridina— 4— carboxí lico ; Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [( 1 H-imidazol— 2-carbonil)-aminoj-bencil}-piperidina-4-carboxilico; N— [3— (4— ciclobutilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— metil— nicotinamida; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-4-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6— trif luorometi I— pi ridi na— 2— ca rbox í I ico ; N-[5-(4-Ter-butilcarbamoM-piperidin-1-ilmetil)-tiofen-3-il]-5-metil-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-fluoro-2-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido -4-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{4-cloro-3-[(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico [ 1— (4— ciclo hexi lea rbamoi I— piperid i n— 1— i I metil)— fen i I]— am id a del ácido 1-oxi—piridina— 2— carboxí lico; Ciclohexilamida del ácido 1-[4-Cloro-3-(4-metoxi-benzoilamino)- bencil]— piperidina— 4— carboxílico; {3-[1-(4-c¡clohex¡lcarbamoil-p¡peridin-1-¡l)-etil]-fen¡l}-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— (1— {3— [(5— isobutil— 2— metil— 2H— pirazol— 3— carbonil)-amino]-fenil}-etil)-piperidina-4-carboxílico {3— [1— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— il)— etil]— fenil}— amida del ácido 2-metil-pirimidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1 -[3-(4-metoxi-3-metil-benzoilamino)-benci I]— piperid ina— 4— carboxí I ico; (l-ciano-ciclopropil)-amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxilico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-am¡da del ácido 2,3-dihidro— 1 H-indol-3-carboxílico; [3-(4-pentilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; 2-metoxi-bencilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; 2,6— dicloro— N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]—5— fluoro-nicotinamida; N-[3-(4-Ter-butilcarbamoil-4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-nicotinamida; [3-(4-ciclopropilcarbamoil-piperidin-1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-metoxi-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; 2-cloro-bencilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[2-(3-metoxi-fen¡l)-acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(2-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1— {3— [2— ( 1—metí 1—1 H—indol—3—il)— acetilamino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico; {3— [1— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—il)—etil]—fenil}— amida del ácido pirazina-2-carboxílico; 5-Fluoro-N-{3-[4-(isobutil-metil-carbamoil)— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]-nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1 -{3-[(5-metil-isoxazol-3-carbon¡l)-am¡no]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-fenil-propionilamino)-bencil]-pi peridi na— 4— ca rbox í Meo; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-metil-benzoilamino)-bencil]-pi peridi na-4-carboxíl ico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-(4-fluoro-benzoilamino)-2-met¡l-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[5-(4-fluoro-benzo¡lamino)-2-metoxi-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— {3— [4— (azepa n o— 1— ca rbo nil)— pi perid i n— 1— i I metí I]— fen i l>— 5— meti I— nicotinamida; (1 , 1-dimetil-propil)-amida del ácido 1-{3-[(6-Trifluorometil-piridina-2- carbonil)-amino]-bencil}-azepano-4-carboxíl¡co; N-{3-[4-(isobutil-metil-carbamo¡l)-p¡per¡d¡n-1-ilmetil]-fen¡l}-5-metox¡-nicotinamida; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]-6— metil— nicotinamida; (Piridin— 2— ilmetil)— amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencMJ-piperidina-4-carboxÍlico; N— {3— [4— (ciclopropilmetil—carbamoil)— piperidin— 1— ilmetil]— fenil}— 5— metil— nicotinamida; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6— trif luorometi I— p i rid ina— 2— carboxíl i co ; Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (2— piridi n— 2— i I— acetila mi no)— bencíl]— piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,5-dimetil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; indan-1-ilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,5-dicloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; {3— [1— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—il)—etil]— fenil}— amida del ácido pirimidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[1-(3-metil-benzoilamino-fenil)-etil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexilcarbomoil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— nicotinamida; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2- dimetilam ¡no— 6— metil— piridina— 4— carboxílico ; Ciclohexilamida del ácido 1-[2-(4-fluoro-benzoilamino)-piridin-4-ilmetil]— piperid ¡na— 4— carboxíl ico; Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (3 , 3— d imetil—butir¡lamino)—bencil]— piperldina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(ciclobutanocarbonil-amino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{1-[3-(4-metoxi-benzoilamino)-fenil]-etil}-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{4-cloro-3-[(2-fenil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1 H— pirrolo[2 , 3— b]—pirid ina-5— carboxíl ico; Ciclohexilamida del ácido 1— ( 1— {3— [2— (3— trifluorometil— fenil)— acetilamino]-fenil}-etil)-piperidina-4-carboxílico; {3— [4— (1— hidroximetil— propilcarbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]— fenil]— amida del ácido 6— trifluo ro metil— piridina— 2— carboxílico; 5-metil-N-{3-[4-(2-metil-pirrolidina-1-carbamoil)— piperid i n— 1— il meti I]— fen i I}— n icotinam ida ; N— {3— [4— (4,4— diflioro—ciclohexilcarbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]— fenil}— 5— metil-nicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1-{4-[2-(2-Cloro-fenil)-acetilamino]-tiofen-2-i I metil}— piperidina— 4— carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[4-(4-cloro-benzoilamino)-piridin-2-ilmetil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (3— ciclopentilcarbamoil— pirrolidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— metil— nicotinamida; N— {3— [1— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1— il)— etil]— fenil}— 5— metil— nicotinamida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(ciclopentanocarbonil-amino)-bencil]-pi peridi na— 4— carbox í I i co; [6-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-pirimidin-4-il]-amida del ácido 6— trif luorometi I— pirid ina— 2— carboxíl ico; (Tiazol-2-ilmetil)-amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— {3— [1—(4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—il)—etil]— fenil}— 2— metil— isonicotanamida; Sec-butilamida del ácido 1-{3-[(5-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-bencil}-azepano-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(5-Ter-butil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[2-(4-Cloro-fenil)-acetilaminoJ-bencil}-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-Ter-butil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3-cloro-2-metil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1 H-indazol-3-carboxilico; Ciclohexilamida del ácido 1— [3— (3— metil— 2— fen il— butiri lam i no)— bencil]— piperidi na— 4— carboxí lico ; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2-indan-2-il-acetilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,6-difluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— i Imeti l)-5— metil— fen i I]— am ida del ácido 6— trifluorometi I— pirid ina— 2— carboxíl ico; Ciclopropil amida del ácido 1— {3— [(6— T rifluorometil—piridina—2—carbonil)— amino]-bencil}-azepano-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[5-(4-cloro-benzoilamino)-piridin-3-ilmetil]—piperid ina— 4— carboxí I ico ; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido pirimidina-2— carboxí I ico; Ciclohexilamida del ácido 1— {1— [3— (4— trifluorometil— benzoilamino)— fen i I]— eti I}— pi perid i n a— 4— ca rboxí lico ; [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)—fenil]— amida del ácido isoqumolina-1 -carboxí lico; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-pirrolidin— 1— il— piridina— 2— carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1—{3—[(4—isobutil—5—metil—tiofeno—2— carbonil)-amino]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(4-dimetilamino-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida del ácido 1— [3— (4— cloro— benzoilamino)-bencil]-piperldina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexMcarbomoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— isonicotinam ida; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(2,3-dimetil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; 2— Cloro— N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperid i i imeti I)— fenil]— 6— metil-nicotinamida; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— 2— ciclopentil— 6— metil-isonicotinamida; Ter-butilamida del ácido 1—{5—[2—(2—Cloro—fenil)—acetilamino]—tiofen-3— ilmeti l>— pi perid i na— 4— carboxí I ico ; [3-(4-ciclohexilcarbamoil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1 H-indol-3-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1 -[3-(4-isobutil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; 2— Cloro— N— [3— (4— ciclohexilcarbamoi I— piperid in— 1— ilmeti I)— fenil]— nicotinamida; N— [4— (4— Ter-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— tiofen-2—il]— 5— metil— nicotinamida; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 6— trif luorometi I— pirid i na-2— carbox í I ico; Bencilamida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; Ciclohexilamida del ácido 1-{3-[(naftaleno-1-carbonil)-am¡no]-bencil}-piperidina-4-carboxílico Ciclohexilmetil amida del ácido 1-[3-(4-cloro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [3— (4— ciclohexilcarbamoil— 4— fluoro— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— 5— metil-nicotinamida; N— [3— (4— ciclopropilcarbamoil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— 5— fluoro— nicotinamida; N-[3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetll)-2-metoxi-fenil]-5-metil-nicotinamida; y Ter-butilamida del ácido 1— {3— [(5— metil— piridina— 3— carbonil)— amino]— bencil}-azepano-4-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto conforme con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que está formado por: [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-amino-piridina-2-carboxílico; {3— [4— ( 1 , 1—dimetil—propilcarbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]— fenil}— amida del ácido 5-cloro-1 -oxi-piridina-2-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-1-oxi-piridina-2-carboxílico; {3— [4— ( 1 ,1-dimetil-propilcarbamoil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 5-fluoro-1-oxi-piridina-2-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-fluoro-piridina-2-carboxílico; [3— ((2R,4R)— 4— ciclohexilcarbamoil— 2— metil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— amida del ácido 6— trif lu orometi I— pirid i na— 2— carboxí I ico ; [3— ((2S,4S)— 4— ciclohexilcarbamoil— 2— metil— piperidin— 1— ilmetil)— fenil]— amida del ácido 6— trifluorometil— piridina— 2— carboxílico; N-[3-((2S*,4S*)-4-ciclohexilcarbamo¡l-2-metil--piperidin-1 -ilmetil)-fen¡l]-5-metil-n¡cotin amida; N-[3-((2S*,4S*)-4-Ter-butilcarbamoil-2-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-5-metil-nicotinamida; [3-((2S*,4S*)-4-Ter-butilcarbamoil-2-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6— trifluorometi I— pi ridi na— 2— carboxí I ico; [3— ((2S*,4S*)— 4— ciclohexilcarbamoil— 2— metil— piperidin— 1—ilmetil)— fenil]— amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-{3-[2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-acetilam¡no]-benci I}— pirrolid i na— 3— carboxí I ico ; N— [3— (3— T er-butilcarbamoil— pirrolidin— 1—ilmetil)— fenil]— 5— metil— nicotinamida; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido benzotiazol-6-carboxílico; Metil áster del ácido 5-[3-(4-Ciclohexilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-nicotínico; Metil áster del ácido 5— [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— fenilcarbamoil]-nicotínico; 1-Oxi-[3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-il etil)-fenil]-amida del ácido 5— trifluorometil— piridina— 2— carboxílico; {3-[4-(1 , 1-dimetil-propilcarbamoil)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 1— oxi-5— trifluorometil— pi rid i na— 2— carboxí I ico ; {3— [4— ( 1 , 1—dimetil—propilcarbamoil)— piperidin— 1— i Imeti I]— fe n i I}— am id a del ácido 1— oxi-6— trifluorometil— pi ridi na— 2— carboxíl ico ; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1-oxi-6-oxi-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 6-bromo-piridina-2-carboxílico; {3— [4— ( 1 , 1— dimetil— propilcarbamoil)— piperidin— 1—ilmetil3—fenil}— amida del ácido 5-cloro~3-fluoro-piridina-2-carboxílico; {3— [4— ( 1 , 1— d imeti I— propi lea rbamoi I)— pi perid in— 1— i I met il]— fenil]— am id a del ácido 5— trif I uorometi I— pi rid i na— 2— carboxí I ico ; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-fluoro-piridina-2-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-pipendin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; {3— [4— (1 , 1—dimetil— propilcarbamoil)— piperidin— 1—ilmetil]— fenil]— amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1—{3—[(E)—(3—fenil—acríloil)amíno]—bencil}— piperidina-4-carboxílico; [3-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-¡lmetil)-fenil]-am¡da del ácido benzo[1 ,2,3]tiadiazol-5-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1-[3-((E)-But-2-enoilam¡no)-benc¡l]-piperidina-4-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1 -[2-et¡l-5-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; [3— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— i I meti I)— 4— eti I— fe ni I]— am ida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; Ter-butilamida del ácido 1 -[4-etil-3-(4-fluoro-benzoilamino)-bencil]-piperidina-4-carboxílico; N— [5— (4— T er-butilcarbamoil— piperidin— 1— ilmetil)— 2— etil— fenil]— 5— metil— nicotinamida; y [5-(4-Ter-butilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-etil-fenil]-amida del ácido 6-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende como principio activo, uno o más compuestos conforme con cualquiera una de las reivindicaciones 1 a 1 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
13. Una composición farmacéutica conforme con la reivindicación 12 para utilizar en la prevención o el tratamiento del cáncer, trastornos autommunes, enfermedades inflamatorias, rechazos de trasplantes y fibrosis.
14. Un compuesto conforme con cualquiera una de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar como medicamento.
15. Un compuesto conforme con cualquiera una de las reivindicaciones 1 a 1 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en la prevención o el tratamiento del cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, rechazos de trasplantes y fibrosis.
16. Un compuesto conforme con cualquiera una de las reivindicaciones 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de las enfermedades seleccionadas a partir del grupo que está formado por cáncer, trastornos autommunes, enfermedades inflamatorias, rechazos de trasplantes y fibrosis.
17. Un método para tratar tumores que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) conforme con las reivindicaciones 1 , 10 u 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha cantidad eficaz da lugar a un cambio en las propiedades del tumor, y en donde dicha modificación se logra mediante la modulación de la vía del receptor de CXCL12.
18. Un método para modular la respuesta inmune que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula (I) conforme con las reivindicaciones 1 , 10 u 1 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha cantidad eficaz modula una enfermedad inflamatoria y en donde dicha respuesta se ve mediada por la vía del receptor de CXCL12.
19. Un método para el tratamiento del cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, rechazo de trasplantes o fibrosis, que comprende administrar a un paciente un compuesto de la fórmula (I) según se definió en cualquiera una de las reivindicaciones 1 a 11 , o su sal farmacéuticamente aceptable.
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