[go: up one dir, main page]

MX2014013166A - Derivados de 2-amino-4-(bencilamino)fenilcarbamato fluorados. - Google Patents

Derivados de 2-amino-4-(bencilamino)fenilcarbamato fluorados.

Info

Publication number
MX2014013166A
MX2014013166A MX2014013166A MX2014013166A MX2014013166A MX 2014013166 A MX2014013166 A MX 2014013166A MX 2014013166 A MX2014013166 A MX 2014013166A MX 2014013166 A MX2014013166 A MX 2014013166A MX 2014013166 A MX2014013166 A MX 2014013166A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
further characterized
subject
pharmaceutically acceptable
compound according
Prior art date
Application number
MX2014013166A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark E Duggan
Scott D Edwards
Takeru Furuya
Ajay Purohit
Original Assignee
Scifluor Life Sciences Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scifluor Life Sciences Llc filed Critical Scifluor Life Sciences Llc
Publication of MX2014013166A publication Critical patent/MX2014013166A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/006—Palladium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

La invención se refiere a compuestos fluorados y a su uso como antiepilépticos, relajantes musculares, reductores de fiebre y medicamentos que actúan de forma periféricamente analgésica y como agentes de formación de imágenes; se describen nuevos derivados de 2-amino-4-(bencilamino)fenilcarbamato fluorados de ezogabina y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y su uso.

Description

DERIVADOS DE 2-AMIN0-4-ÍBENCILAMIN01FENILCARBAMAT0 FLUORADOS SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama prioridad de acuerdo con lo establecido en 35 U.S.C. § 119(e) de las Solicitudes Provisionales Nos. 61/640,157 y 61/697,690, respectivamente, presentadas el 30 de abril de 2012 y el 6 de septiembre de 2012, las cuales se incorporan a la presente a manera de referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos, crónicos más comunes. Se diagnostica comúnmente despues de 2 o más convulsiones no provocadas separadas por al menos 1 día, y afecta aproximadamente a 50 millones de personas en todo el mundo. La epilepsia es una enfermedad grave y potencialmente mortal, y los pacientes con epilepsia tienen significativamente mayor morbilidad, incluyendo traumatismo craneal cerrado, fracturas, quemaduras, lesiones dentales y lesiones en los tejidos blandos. La disminución o el deterioro de la memoria, la cognición, la depresión y la función sexual y otras limitaciones del estilo de vida se presentan con frecuencia en pacientes con epilepsia. Los pacientes con epilepsia también tienen un riesgo mayor de mortalidad en comparación con la población general.
A pesar del hecho de que ya se han aprobado agentes farmacológicos para tratar la epilepsia, muchos pacientes no son tratados adecuadamente con las opciones disponibles en la actualidad. Se estima que casi un tercio de los pacientes con epilepsia tienen convulsiones ya sea incurables o incontrolables o tienen efectos secundarios adversos importantes secundarios a la medicación que limitan su capacidad de controlar adecuadamente su epilepsia con medicamentos.
La ezogabina o retigabina, también conocida como carbamato etílico de N-[2-amino-4-[(4-fluorofenil)metilamino]fenilo] es un anticonvulsivo usado como un tratamiento para epilepsias parciales. La ezogabina funciona principalmente como un abridor de canales de potasio, es decir, activando canales de potasio dependientes del voltaje KCNQ2/3 en el cerebro. La ezogabina fue aprobada por la FDA el 10 de junio de 2010 y se comercializa como Potiga™ y Trobalt™. La Patente norteamericana No. 5,384,330 y el documento WO 01/01970 describen la ezogabina y su uso. Los eventos adversos más comunes con ezogabina son efectos sobre el sistema nervioso central, particularmente mareos y somnolencia. Estos efectos secundarios son típicos de los fármacos antiepilépticos. Casos ocasionales de dificultad urinaria pueden requerir vigilancia. La ezogabina se metaboliza predominantemente por medio de la glucuronidación. Su vida media es de 8 horas.
A pesar de las actividades beneficiosas de la ezogabina, existe una necesidad constante de nuevos compuestos para tratar la epilepsia y otras afecciones mejoradas mediante la apertura de los canales de potasio KCNQ2/3.
Los compuestos de flúor-18 que se unen a los canales de potasio dependientes del voltaje KCNQ2/3 tambien se necesitan para determinar de forma no invasiva el estado funcional de los canales mediante la tomografía por emisión de positrones (PET). Las imágenes PET de sujetos que padecen epilepsia u otras afecciones mejoradas mediante la abertura de los canales de potasio KCNQ2/3 pueden proporcionar información clínicamente importante relacionada con el diagnóstico de la afección, la idoneidad y la dosificación del tratamiento, así como facilitar el desarrollo clínico de nuevos tratamientos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para fines de la presente invención, se utilizarán las siguientes definiciones (a menos que se indique expresamente lo contrario): El término "un compuesto de la invención" o "compuestos de la invención" se refiere a un compuesto(s) divulgado(s) en este documento, por ejemplo, un compuesto(s) de la invención incluye(n) un compuesto(s) de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento incluyendo fórmulas A, I, II, III, o IV y/o un compuesto(s) divulgado(s) explícitamente en este documento. Cuando el término se utiliza en el contexto de la presente invención se debe entender que se está haciendo referencia a la base libre, a un compuesto marcado con deuterio, y a las correspondientes sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, siempre que eso sea posible y/o adecuado bajo las circunstancias. El átomo o átomos de flúor en los compuestos de la invención no son radiactivos.
El término "un compuesto de 18F de la invención" o "compuestos de 18F de la invención" se refiere a un compuesto(s) divulgado(s) en este documento, por ejemplo, un compuesto(s) de 18F de la invención incluye(n) un compuesto(s) de 18F de cualquiera de las fórmulas descritas en este documento incluyendo fórmulas V, VI, Vil, VIII, o IX y/o un compuesto(s) de 18F divulgado(s) explícitamente en este documento. Cuando el término se utiliza en el contexto de la presente invención se debe entender que se está haciendo referencia a la base libre y a las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, siempre que eso sea posible y/o adecuado bajo las circunstancias. Para los compuestos de 18F de la invención que también comprenden flúor no radiactivo, el flúor no radioactivo es designado como 19F.
El término "farmacéutico" o "farmacéuticamente aceptable" cuando se utiliza en este documento como un adjetivo, significa sustancialmente no tóxico y sustancialmente sin efectos nocivos para el destinatario.
Por "fórmula farmacéutica" se entiende además que el portador, el disolvente, el excipiente(s) y la sal deben ser compatibles con el ingrediente activo de la formulación (por ejemplo, un compuesto de la invención). Se entiende por aquellos expertos ordinarios en la teenica que los términos "fórmula farmacéutica" y "composición farmacéutica" por lo general son intercambiables, y se utilizan de esa manera para los fines de esta solicitud.
Algunos de los compuestos de la presente invención puede existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, por ejemplo, hidratos.
"Solvato" significa una forma de adición de disolvente que contiene una cantidad ya sea estequiométrica o no estequiométrica de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando de esta manera un solvato. Si el disolvente es agua el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el agua mantiene su estado molecular como H2O, tal combinación es capaz de formar uno o más hidratados. En los hidratos, las moléculas de agua están conectadas a través de valencias secundarias mediante fuerzas intermoleculares, en particular, puentes de hidrógeno. Los hidratos sólidos contienen agua como la llamada agua cristalina en relaciones estequiométricas, en donde las moléculas de agua no tienen que ser equivalentes con respecto a su estado de unión. Ejemplos de hidratos son sesqu ¡hidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Igualmente adecuados son los hidratos de sales de los compuestos de la invención.
La invención tambien incluye metabolitos de los compuestos descritos en este documento.
Las sales fisiológicamente aceptables, es decir, farmacéuticamente compatibles, pueden ser sales de los compuestos de la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Se da preferencia a las sales de ácidos inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o a las sales con ácidos carboxílico o sulfónico orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico.
Otras sales farmacéuticamente compatibles que se pueden mencionar son sales con bases habituales, tales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o sales de amonio, derivados de amoniaco o aminas orgánicas, tales como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina o metilpiperidina.
Tal como se utiliza en este documento, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" en este documento, se entiende como la disminución de los síntomas, los marcadores, y/o cualquier efecto negativo de una enfermedad, trastorno o afección en cualquier grado apreciable en un paciente que tiene actualmente la afección. El termino "tratar", "que trata", o "tratamiento" incluye el alivio de los síntomas de una enfermedad, un trastorno o una afección, por ejemplo, el alivio de los síntomas de la epilepsia. En algunas modalidades, el tratamiento puede ser administrado a un sujeto que muestra solamente los primeros signos de la afección con el propósito de disminuir el riesgo de desarrollar la enfermedad, el trastorno, y/o la afección.
Tal como se utiliza en este documento, el término "prevenir", "prevención", o "que previene" se refiere a cualquier método para prevenir o retrasar parcial o completamente la aparición de uno o más síntomas o características de una enfermedad, un trastorno, y/o una afección. La prevención se puede administrar a un sujeto que no muestra signos de una enfermedad, un trastorno, y/o una afección.
Tal como se utiliza en este documento, "sujeto" significa un humano o un animal (en el caso de un animal, de forma más típica un mamífero). En un aspecto, el sujeto es un humano. En un aspecto, el sujeto es un hombre. En un aspecto, el sujeto es una mujer.
Tal como se utiliza en este documento, el término un "derivado fluorado" es un compuesto derivado con la misma estructura química que el compuesto original, con la excepción de que por lo menos un átomo es sustituido por un átomo de flúor o por un grupo de átomos que contienen por lo menos un átomo de flúor.
El problema a ser resuelto por la presente invención es la identificación de compuestos novedosos para el tratamiento y/o prevención de la epilepsia y/u otras afecciones mejoradas mediante la abertura de los canales de potasio KCNQ2/3. Aunque los fármacos para la epilepsia y trastornos relacionados están disponibles, estos fármacos a menudo no son adecuados para muchos pacientes debido a una variedad de razones. Muchos fármacos para la epilepsia se asocian con efectos adversos. Por ejemplo, se cree que muchos de los fármacos para la epilepsia disponibles aumentan significativamente el riesgo de defectos de nacimiento si se toman durante el primer trimestre del embarazo. Otros efectos secundarios adversos incluyen la retención urinaria, síntomas neuropsiquiátricos que incluyen alucinaciones y psicosis, mareos y somnolencia, efecto de prolongación del intervalo QT, y aumento del riesgo de comportamiento e ideación suicida. Algunos fármacos para la epilepsia requieren la administración de dosis elevadas debido al metabolismo extenso en metabolitos inactivos o menos potentes. La presente invención proporciona la solución de nuevos compuestos de 2-amino-4-(bencilamino)fenilcarbamato fluorados para el tratamiento de la epilepsia y otras afecciones mejoradas mediante la abertura de los canales de potasio KCNQ2/3. Los compuestos fluorados descritos en este documento tienen la ventaja de proporcionar potencia, selectividad, penetración en el tejido, vida media, y/o estabilidad metabólica mejoradas.
La invención tambien proporciona compuestos de 18F útiles en métodos de formación de imágenes de un sujeto para diagnosticar la presencia, la extensión, o la respuesta a la terapia de un proceso de la enfermedad. Los compuestos de la presente invención se unen con alta afinidad como moduladores alostericos positivos de los canales de potasio neuronales, KCNQ2/3. La formación de imágenes de la distribución de un compuesto de 19F de la presente invención se puede realizar ya sea mediante la preparación de su congénere 18F o mediante un desplazamiento o el experimento de bloqueo en el efecto de la administración de un abridor de los canales KCNQ2/3 es visto mediante el cambio resultante en la imagen de un abridor de los canales KCNQ2/3 marcado con 18F. Aunque la correlación de la capacidad de un abridor de los canales KCNQ2/3 de unirse al sitio alostérico positivo, o la distribución espacial de los canales KCNQ2/3 con un proceso de la enfermedad particular, tal como la epilepsia, o la propensión a que la enfermedad se produzca en un paciente no se conocen actualmente, teniendo una herramienta de formación de imágenes no invasiva puede ayudar a determinar cualquier correlación. Actualmente no se conoce ningún abridor de los canales KCNQ2/3 marcado con 18F.
Compuestos de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2-amino-4-(bencilamino)fenilcarbamato fluorados y su uso. La presente invención también se refiere a nuevos derivados de 2-amino-4-(bencilamino)fenilcarbamato que contienen 18F, derivados de carbamato etílico de {2-amino-6-[(bencil)amino]piridin-3-ilo}y su uso. La presente invención se refiere a la síntesis de derivados de 2-amino-4- (bencilamino)fenilcarbamato fluorados. La presente invención tambien se refiere a la síntesis de derivados de 2-amino-4-(bencilamino)fenilcarbamato que contienen 18F, y derivados de carbamato etílico de {2-amino-6-[(bencil)amino]piridin-3-ilo}.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula A: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Xi, X2, X3, X4, X5, Cb, X7 y X8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio y F; X9 y X10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y deuterio; n es 1 , 2 o 3; siempre que cuando X6 sea F, entonces X1, X2, X3, X4, X5, X7 y X8 no son todos hidrógeno. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula A, siempre que el compuesto tenga por lo menos un átomo de flúor.
Aunque todos los compuestos de esta invención son útiles, ciertas clases son preferidas. Los párrafos siguientes describen ciertas clases preferidas de un compuesto de fórmula A, en donde: a-a) por lo menos uno de C-i, X2, X3, X4, X5, CQ, X7 y Xs es F; b-a) uno de X1, X2, X3, X4, X5, X7 y Xe es F; c-a) dos de X1, X2, X3, X4, X5, Cb, X7 y Cb son F; d-a) tres de X1t X2, X3, X4, X5, Xe, X7 y Xs son F; e-a) los restantes X1, X2, X3, X4, X5, CQ, X7 y/o Xs son cada uno hidrógeno; f-a) uno o más de los restantes X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y/o X8 son deuterio; g-a) X-io y X9 son deuterio; h-a) n es 1 ; i-a) n es 2; y j-a) X-io y Xg son hidrógeno.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I: una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y Xs se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, y F, siempre que cuando X6 sea F, entones C-i, X2, X3, X4, X5, X7 y Xs no son todos hidrógeno. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, siempre que el compuesto tenga por lo menos un átomo de flúor.
Aunque todos los compuestos de esta invención son útiles, ciertas clases son preferidas. Los párrafos siguientes describen ciertas clases preferidas de un compuesto de fórmula I, en donde: a) por lo menos uno de X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 es F; b)uno c)dosdeX1tX2,X3,X4,X5,Xe,X7yX8sonF; d)tresdeX1,X2,X3,X4,X5,Xe,X7yXesonF; e) los restantes X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y/o X3 son cada uno hidrógeno; y f) uno o más de los restantes X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y/o X8 son deuterio.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II: (II) o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde X-i, X2, X3, X4, X5, X7 y X3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, y F, siempre que C^ X2, X3, X4, X5, X7 y X8 no sean todos hidrógeno.
Los párrafos siguientes describen ciertas clases preferidas de un compuesto de fórmula II, en donde: a-1) por lo menos uno de X1, X2, X3, X , X5, X7 y X8 es flúor; b-1 ) uno de X1 , X2, X3, X4, X5, X7 y X8 es flúor; c-1) dos de C-i, X2, X3, X4, X5, X7 y X8 son flúor; d-1) los restantes X1, X2, X3, X4, X5, X7 y/o X8 son cada uno hidrógeno; y e-1) uno o más de los restantes X1, X2, X3, X4, X5, X7 y/o X8 son deuterio.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III: una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde X4, X5, Cb, X7 y Xs se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, y F, siempre que cuando X6 sea F, entonces X4, X5, X7 y X8 no son todos hidrógeno.
Los párrafos siguientes describen ciertas clases preferidas de un compuesto de fórmula III, en donde: a-2) por lo menos uno de X4, X5, X7 y X8 es flúor; b-2) uno de X4, X5, X7 y X8 es flúor; c-2) dos de X4, X5, CQ, X7 y Xs son flúor; d-2) X4 es flúor; e-2) X5 es flúor; f-2) X7 es flúor; g-2) X8 es flúor. h-2) los restantes X4, X5, X6, X7 y/o X8 son cada uno hidrógeno; e i-2) uno o más de los restantes X , X5 Cb, X i y/o X 8 son deuterio.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV: (IV) o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde Xi, X2, X3 y Cb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, y F, siempre que cuando X6 sea F, entonces X1, X2, y X3 no son todos hidrógeno. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula IV, siempre que el compuesto tenga por lo menos un átomo de flúor.
Los párrafos siguientes describen ciertas clases preferidas de un compuesto de fórmula IV, en donde: a-3) uno de X-i, X2, y X3 es flúor; b-3) uno de X1, X2, y X3 es flúor; c-3) dos de X1, X2, y X3 son flúor; d-3) X1 es flúor; e-3) X2 es flúor; f-3) X3 es flúor; g-3) X6 es flúor y uno de X1 , X2 y X3 es flúor; h-3) Xg es flúor y por lo menos uno de X1 , X2 y X3 es flúor; i-3) X2 y X3 son flúor; j-3) los restantes X-i, X2, y/o X3 son cada uno hidrógeno; y k-3) uno o más de los restantes Xi, X2 y/o X3 son deuterio.
Se entenderá que las clases anteriores se pueden combinar para formar clases adicionales, como por ejemplo la combinación de selecciones de dos o más sustituyentes.
Por ejemplo, para la fórmula A, la clase e-a) se puede combinar con una de las clases a-a), b-a), c-a), o d-a); Para la fórmula A, la clase e-a) se puede combinar con una de las clases a-a), b-a), c-a), o d-a) y se puede combinar adicionalmente con la clase j-a) y la clase h-a); Para la fórmula A, la clase e-a) se puede combinar con una de las clases a-a), b-a), c-a), o d-a) y se puede combinar adicionalmente con la clase j-a) y la clase i-a); Para la fórmula A, la clase f-a) se puede combinar con una de las clases a-a), b-a), c-a), o d-a); Para la fórmula A, la clase f-a) se puede combinar con una de las clases a-a), b-a), c-a), o d-a) y se puede combinar adicionalmente con la clase g-a) y la clase h-a); Para la fórmula A, la clase f-a) se puede combinar con una de las clases a-a), b-a), c-a), o d-a) y se puede combinar adicionalmente con la clase g-a) y la clase i-a); Para la fórmula I, la clase e) se puede combinar con una de las clases a), b), c), o d); Para la fórmula I, la clase f) se puede combinar con una de las clases a), b), c), o d); Para la fórmula II, la clase d-1) se puede combinar con una de las clases a-1), b-1), o c-1); Para la fórmula II, la clase e-1) se puede combinar con una de las clases a-1), b-1), o c-1)¡ Para la fórmula III, la clase h-2) se puede combinar con una de las clases a-2), b-2), c-2), d-2), e-2), f-2), o g-2); Para la fórmula III, la clase i-2) se puede combinar con una de las clases a-2), b-2), c-2), d-2), e-2), f-2), o g-2); Para la fórmula IV, la clase j-3) se puede combinar con una de las clases a-3), b-3), c-3), d-3), e-3), f-3), g-3), h-3), o i-3); y Para la fórmula IV, la clase k-3) se puede combinar con una de las clases a-3), b-3), c-3), d-3), e-3), f-3), g-3), h-3), o i-3).
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto del Cuadro 1.
CUADRO 1 En un aspecto, un compuesto de la invención es una sal farmaceuticamente aceptable. En un aspecto, un compuesto de la invención es un solvato. En un aspecto, un compuesto de la invención es un hidrato.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos de la invención como un ingrediente activo. En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmulas A, I, II, III, o IV o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto del Cuadro 1.
La presente invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. Un compuesto de la invención se puede sintetizar utilizando una variedad de métodos conocidos en la téenica. Los esquemas y la descripción a continuación ilustran rutas generales para la preparación de un compuesto de la invención. Las etapas descritas en este documento que implican la reducción de un grupo nitro, la bencilalquilación, y la conversión de una amina aromática a un carbamato se pueden llevar a cabo en diferentes secuencias. Por ejemplo, los Esquemas 1A y 2A ilustran dos posibles preparaciones.
ESQUEMA 1A Los Esquemas 1A y 2A proporcionan una descripción general de las preparaciones para un compuesto de la invención de Fórmula A. Se entiende que las Fórmulas I, II, III, y IV descritas en este documento son subconjuntos de la Fórmula A. De esta manera, las preparaciones descritas para un compuesto de Fórmula A también se pueden aplicar para la preparación de un compuesto de Fórmulas I, II, III y/o IV.
Las preparaciones descritas en los Esquemas 1A y 2A comienzan con compuestos A o E. Ambos compuestos están disponibles comercialmente a partir de proveedores químicos.
En la Etapa 1 del Esquema 1A, el átomo de flúor que es adyacente al grupo nitro del Compuesto A se convierte en un grupo amino para formar el Compuesto B. Por ejemplo, el Compuesto A se puede tratar con amoniaco metanólico para formar el compuesto B. En la Etapa 2, el átomo de flúor restante se acopla a un compuesto bencilamino para formar el Compuesto C. Por ejemplo, el átomo de flúor del Compuesto B se puede acoplar a 4-fluorobencilamina utilizando Et3N, l2, y DMSO para formar el Compuesto C. En la Etapa 3, el grupo nitro del Compuesto C se reduce y se forma un carbamato para proporcionar un compuesto de Fórmula I. Por ejemplo, el grupo nitro del Compuesto C se puede reducir utilizando polvo de zinc y cloruro de amonio en metanol. La formación del carbamato se puede llevar a cabo utilizando cloroformiato de etilo. En algunos casos, los Compuestos B están disponibles comercialmente, en cuyo caso el esquema de síntesis comienza en la Etapa 2.
ESQUEMA 2A , - i l i l G En la Etapa 1 del Esquema 2A, el grupo amino del Compuesto E se convierte en un grupo A/,A/-bis-alcoxicarbonilo para formar el Compuesto F. Por ejemplo, el Compuesto E se puede tratar con cloroformiato de etilo para formar el Compuesto F. En la Etapa 2, el átomo de bromo del Compuesto F se acopla a un compuesto bencil amino, y el grupo A/,A/-bis-alcoxicarbonilo se convierte en un carbamato para formar el Compuesto G. Por ejemplo, el átomo de bromo del Compuesto F se puede acoplar a 4-fluorobencilamina y el grupo /V,A/-bis-alcoxicarbonilo se puede convertir en un carbamato etílico utilizando Cs2CO3, Pd2(dba)3 , y Xantphos como reactivos para formar el compuesto G. En la Etapa 3, el grupo nitro se reduce a un grupo amino para proporcionar un compuesto de Fórmula A. Por ejemplo, el grupo nitro del Compuesto G se puede reducir utilizando polvo de zinc y cloruro de amonio en metanol.
La presente invención tambien comprende compuestos marcados con deuterio, en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de deuterio que tiene una abundancia de deuterio en esa posición que es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, la cual es 0.015%. La presente invención comprende compuestos marcados con deuterio en donde el carbamato etílico es deuterado, por ejemplo, el compuesto 10A descrito en el presente documento.
El termino "factor de enriquecimiento de deuterio" como se utiliza en este documento significa la relación entre la abundancia de deuterio y la abundancia natural de un deuterio. En un aspecto, un compuesto de la invención tiene un factor de enriquecimiento de deuterio para cada átomo de deuterio de por lo menos 3,500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio), por lo menos 4,000 (60% de incorporación de deuterio), por lo menos 4,500 (67.5% de incorporación de deuterio), por lo menos 5,000 (75% de deuterio), por lo menos 5,500 (82.5% de incorporación de deuterio), por lo menos 6,000 (90% de incorporación de deuterio), por lo menos 6,333.3 (95% de incorporación de deuterio), por lo menos 6,466.7 (97% de incorporación de deuterio), por lo menos 6,600 (99% de incorporación de deuterio), o por lo menos 6,633.3 (99.5% de incorporación de deuterio).
Los compuestos marcados con deuterio se pueden preparar utilizando cualquiera de una variedad de téenicas reconocidas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos marcados con deuterio de fórmulas A, I, II, III, IV, V, VI, Vil, VIII, o IX y los compuestos enumerados en los Cuadros 1 y 3 de esta invención.
Un compuesto de la invención o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo que contiene los átomo(s) de deuterio mencionados anteriormente está dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, la sustitución con deuterio más pesado, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o disminución de requisitos de dosificación.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto marcado con deuterio seleccionado del Cuadro 3.
CUADRO 2 En un aspecto, un compuesto marcado con deuterio de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, un compuesto marcado con deuterio de la invención es un solvato. En un aspecto, un compuesto marcado con deuterio de la invención es un hidrato.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos marcados con deuterio de la invención como un ingrediente activo. En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto marcado con deuterio de fórmulas I, II, III, IV, V, VI, Vil, VIII, o IX o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto del Cuadro 2.
La presente invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto marcado con deuterio de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos marcados con deuterio de la invención se pueden preparar utilizando cualquiera de una variedad de téenicas reconocidas en la técnica. Los compuestos marcados con deuterio se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y la descripción proporcionada en el presente documento. Por ejemplo, un compuesto marcado con deuterio se puede preparar comenzando con el Compuesto A o E marcado con deuterio y/o sustituyendo un reactivo marcado con deuterio fácilmente disponible por un reactivo marcado sin deuterio.
El esquema y la descripción de a continuación representan una ruta general para la incorporación del marcador deuterio para producir un compuesto marcado con deuterio de la invención.
ESQUEMA 3A El esquema 3A proporciona una descripción general de una preparación para un compuesto marcado con deuterio de la invención que tiene la estructura I. La preparación empieza con el Compuesto C (del Esquema 1A descrito en este documento). En la Etapa 1, el grupo nitro del Compuesto C se reduce y posteriormente el marcador deuterio se introduce por medio de la formación de un carbamato. Por ejemplo, el grupo nitro del Compuesto C se puede reducir utilizando polvo de zinc que utiliza y cloruro de amonio en metanol y el carbamato se puede formar utilizando cloroformiato de etilo-d5 para proporcionar el Compuesto I.
La presente invención tambien se refiere a compuestos de 18F útiles para la formación de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) de la distribución de un compuesto de la invención mediante la formación de imágenes de la distribución del análogo isotópico 18F del compuesto, o el estado funcional de los canales de potasio dependientes del voltaje KCNQ2/3 en un sujeto. La formación de imágenes de los canales de potasio dependientes del voltaje KCNQ2/3 proporciona información para diagnosticar enfermedades asociadas con deficiencias en la función de los canales tal como la epilepsia, monitorizar la terapia mediante los compuestos de la invención, u otros compuestos que tienen como resultado la abertura de KCNQ2/3.
La invención proporciona un compuesto de 18F de fórmula V: (V) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde A es N o C-X3; Xi, X2, X3, X4, Xs CQ, XZ, y Xs se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, 19F y 18F; n es 2 o 3, siempre que uno de X-t, X2, X3, X4, X5, CQ, X7, y Xs sea 18F.
Aunque todos los compuestos de 18F de esta invención son útiles, ciertas clases son preferidas. Los párrafos siguientes describen ciertas clases preferidas de un compuesto de fórmula V, en donde: a-4) por lo menos uno de C-i, X2, X3, X4, X5, CQ, X7 y Xs es 19F; b-4) uno de X1, X2, X3, X4, X5, Ce, X7 y Xs es 19F; c-4) dos de X1, X2, X3, X4, X5, Xs, X? y Xs son 19F d-4) A es N; e-4) A es C-X3 y X3 es hidrógeno; f-4) A es C-X3 y X3 es 19F; g-4) X6es 18F; h-4) X es 18F; i-4) X6 es 19F; y j-4) los restantes Xi, X2, X3, X4, X5, X7 y/o X8 son cada uno hidrógeno.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de 18F de fórmula VI: (VI) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X4, X5, X6, X7 y Xe se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, 19F, y 18F, siempre que uno de X4, X5, Cb, X7 y X8 sea 18F.
Los párrafos siguientes describen ciertas clases preferidas de un compuesto de fórmula VI, en donde: a-5) por lo menos uno de X4, X5, X6, X7 y X8 es 19F; b-5) uno de X4, X5, Cb, X7 y Xs es 19F; c-5) uno de X , X5, X6, X7 y X8 es 18F; d-5) X4 es 18F; e-5) X5 es 18F; f-5) X6 es 18F; g-5) X7 es 18F; h-5) X8 es 18F; i-5) X6 es 18F o 19F; j-5) X6 es 19F; y k-5) los restantes X4, X5, Cb, X7 y/o X3son cada uno hidrógeno.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de 18F de fórmula Vil: (Vil) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 X2, X3, y XQ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, 18F, y 19F, siempre que uno de X-i, X2, X3, y X6 sea 18F.
Los párrafos siguientes describen ciertas clases preferidas de un compuesto de fórmula Vil, en donde: a-6) por lo menos uno de C-i, X2, X3 y X6 es 19F; b-6) uno de X-i, X2, X3 y Ce es 19F; c-6) dos de X1, X2, X3 y XQ son 19F; d-6) X6 es 18F y X1, X2, y X3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y 19F, siempre que al menos uno de Xi, X2, X3 sea 19F; e-6) Cb es 18F y X1 es 19F; f-6) XQ es 18F y X2 es 19F; g-6) X6 es 18F y X3 es 19F; h-6) XQ es H y uno de X-i, X2y X3es 18F; i-6) X6 es H y X^ es 18F; j-6) X6 es H y X2 es 18F; k-6) X6 es H yX3 es 18F; I-6) es 18F o 19F; m-6) X2 es 18F o 19F; n-6) X3 es 18F o 19F; 0-6) X6 es 18F o 19F; p-6) X6 es 19F y X! es 18F; q-6) X6 es 19F y X2 es 18F; r-6) X6 es 19F y X3 es 18F; s-6) por lo menos uno de X-i, X2, y X3 es 19F; y t-6) los restantes X-i, X2, X3, y/o X6 son cada uno hidrógeno.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de 18F de fórmula VIII: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde n es 2 o 3, A es N o C-X3, y X3 se selecciona de hidrógeno o 19F.
Los párrafos siguientes describen ciertas clases preferidas de un compuesto de fórmula VIII, en donde: a-7) A es N; b-7) A es C-X3 y X3 es hidrógeno; c-7) A es C-X3 y X3 es 19F; d-7) n es 2; y e-7) n es 3.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de 18F de fórmula IX: o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde C-i, X2, X4, X5, CQ, X7, y Xs se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, 19F y 18F; n es 2 o 3, siempre que uno de X1, X2, X4, X5, Xe, X7, y Xs, sea 18F.
Los párrafos siguientes describen ciertas clases preferidas de un compuesto de fórmula IX, en donde: a-8) por lo menos uno de X X2, X4, X5, X6, X7 y Xe es 19F; b-8) uno de X1, X2, X4, X5, CQ, X7 y Xs es 19F; c-8) dos de C-i, X2, X4, X5, Cb, X7 y Xs son 19F; d-8) 1 es 18F o 19F; e-8) X2 es 18F o 19F; f-8) X6 es 18F o 19F; g-8) X6 es 18F y Xi es 19F; h-8) X6 es 19F y X! es 18F; i-8) X6 es 18F y X2 es 19F; j-8) X6 es 19F y X2 es 18F; y k-8) los restantes C-i, X2, X4, X5, Xe, X7 y/o Xs son cada uno hidrógeno.
Se entenderá que las clases anteriores se pueden combinar para formar clases adicionales, como por ejemplo la combinación de selecciones de dos o más sustituyentes. Por ejemplo: Para la fórmula V, la clase j-4) se puede combinar con una de las clases a-4), b-4), c-4), g-4), h-4, o i-4); Para la fórmula V, la clase j-4) se puede combinar con una de las clases a-4), b-4), c-4), g-4), h-4, o i-4), que se pueden combinar adicionalmente con las clases d-4), e-4), o f-4); Para la fórmula VI, la clase k-5) se puede combinar con una de las clases a-5), b-5), c-5), d-5), e-5), f-5), g-5), h-5), i-5), y j-5); Para la fórmula Vil, la clase t-6) se puede combinar con una de las clases a-6), b-6), c-6), e-6), f-6), g-6), h-6), i-6), j-6), k-6), I-6), n-6), 0-6), p-6), q-6), r-6), y s-6); Para la fórmula VIII, una de clases a-7), b-7), o c-7) se puede combinar con una de las clases d-7) o e-7); Para la fórmula IX, la clase k-8) se puede combinar con una de las clases a-8), b-8), c-8), d-8), e-8), f-8), g-8), h-8), i-8), y j-8).
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de 18F seleccionado del Cuadro 3.
CUADRO 3 En un aspecto, un compuesto de 18F de la invención es una sal farmaceuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos de 18F de la invención adecuadas para inyección parenteral. En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de 18F de fórmulas V, VI, Vil, VIII, o IX o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de 18F del Cuadro 2.
Métodos para Sintetizar Compuestos de 18F Los compuestos de 18F de la invención se pueden sintetizar haciendo reaccionar un compuesto precursor con 18F fluoruro por medio de un desplazamiento Sn2 de un grupo saliente apropiado en el compuesto precursor. Ejemplos de tales grupos salientes incluyen ésteres de ácido sulfónico tales como toluenosulfonato (tosilato), metanosulfonato (mesilato), o trifluorometanosulfonato (triflato). El grupo saliente también puede ser un haluro, un grupo nitro, un grupo trimetilamonio, un óxido de fosfina (por medio de la reacción de Mitsunobu), o un grupo saliente interno (tal como un epóxido o sulfato cíclico). En algunas modalidades, los compuestos de 18F de la invención se pueden sintetizar a partir de K18F altamente activado, seco, que se hace más reactivo mediante la adición de criptandos secuestrantes de potasio tales como 18-corona-6 o Kryptofix [2.2.2] Para algunos compuestos que contienen estructuras de anillos aromáticos o heterocíclicos que no son susceptibles de sustitución nucleófila mediante el fluoruro activado, se puede utilizar un método de fluoración electrófila. Estos métodos incluyen la reacción con 18F gas de flúor (F2) o 18F N-clorometil-N-fluorotrietilendiamonio bis(tetrafluoroborato) (18F-TEDA). Otros métodos de fluoración electrófila incluyen el uso del complejo de paladio (IV) descrito en Science, 2011 , 334, p.p. 639-642; o las sales de diariliodinio descritas en Organic & Biomolecular Chemistry, 2011 , 9, p.p. 8346-8355.
Las transformaciones químicas anteriores se pueden realizar utilizando téenicas que serían fácilmente aparentes para un experto ordinario en la técnica, en combinación con las enseñanzas descritas en este documento. En algunos casos, los métodos para sintetizar los compuestos de 18F de la invención pueden incluir el uso de uno o más disolventes de reacción. Los disolventes de reacción representativos incluyen, por ejemplo, acetonitrilo, acetona, DMF, DMSO, THF, acetato de etilo, tolueno, diclorometano y cloroformo. La acidez o la basicidad de la solución de reacción se pueden controlar mediante el uso de uno o más ácidos o bases orgánicos, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina, o ácido trifluoroacético. En algunos casos, las transformaciones químicas se pueden llevar a cabo a temperaturas ambiente o bajo temperaturas elevadas y se pueden proteger del oxígeno y del agua mediante una atmósfera de nitrógeno, argón o helio.
En algunas modalidades, se pueden utilizar grupos protectores temporales para prevenir que otra funcionalidad reactiva, tales como aminas, tioles, alcoholes, fenoles, y ácidos carboxílicos, participe o interfiera en la reacción de fluoración. Los grupos protectores de amina representativos incluyen, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo y tritilo (eliminado bajo condiciones ácidas), Fmoc (eliminado mediante el uso de aminas secundarias tales como piperidina), y benciloxicarbonilo (eliminado mediante ácido fuerte o mediante hidrogenólisis catalítica). El grupo tritilo también se puede utilizar para la protección de tioles, fenoles, y alcoholes. En ciertas modalidades, los grupos protectores de ácidos carboxílicos incluyen, por ejemplo, éster de tere-butilo (eliminado mediante un ácido suave), éster de bencilo (eliminado usualmente mediante hidrogenólisis catalítica), y ésteres de alquilo tales como metílico o etílico (eliminado usualmente mediante una base suave). Todos los grupos protectores se pueden eliminar al momento de concluir la síntesis utilizando las condiciones descritas anteriormente para los grupos protectores individuales, y el producto final se puede purificar mediante téenicas que serían fácilmente evidentes para un experto ordinario en la técnica, en combinación con las enseñanzas descritas en este documento.
La presente invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto de 18F de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Hay diversos métodos para la síntesis de compuestos de 18F de la presente invención que se componen de sustituyentes 18F en los anillos aromáticos: desplazamiento nucleófilo de un grupo saliente tales como bromo, nitro, o trimetilamino mediante un ion 18F fluoruro fuertemente nucleófilo (Esquema 3A); sustitución aromática electrófila asistida con paladio (Esquemas 4A, 4B, y 4C); y fluoración aromática asistida con níquel (Esquema 5A). En cada uno de estos esquemas de reacción, el anillo aromático que se va a ser sustituir por 18F se muestra portando un sustituyente -R, en donde R representa el resto de la molécula deseada de la presente invención.
ESQUEMA 3A Sustitución nucleófila: El proceso descrito anteriormente en el Esquema 3A implica la adquisición de 18F-fluoruro como una solución acuosa, disponible de varias radiofarmacias comerciales, carbonato de potasio y Kryptofix [2.2.2] se agregan y el agua se evapora para producir un residuo seco. Se agrega una solución del Compuesto 1 disuelto en acetonitrilo y la mezcla se calienta bajo nitrógeno a temperatura elevada durante el tiempo necesario para completar la reacción. Disolventes diferentes del acetonitrilo tal como dimetilsulfóxido se puede utilizar para permitir temperaturas de calentamiento más altas, por ejemplo, hasta 130 °C.
Esquemas 4A, 4B, y 4C: Sustitución aromática electrófila asistida con paladio El proceso implica la preparación de un complejo de paladio (II)-arilo con el grupo arilo unido al átomo de paladio en el punto de sustitución con 18F deseado utilizando condiciones de reacción química organometálica estándar. Particularmente eficaz es preparar un grupo arilo sustituido con alquilboronato y hacerlo reaccionar con el complejo de acetato de paladio (II) mostrado en el Esquema 4A en un disolvente orgánico.
ESQUEMA 4A - - - - Un complejo de 18F-fluoruro de paladio (IV) entonces se prepara tal como se muestra en el Esquema 4B.
ESQUEMA 4B - - 5 4 Se combinan el 18F-fluoruro como una solución acuosa, disponible de varias radiofarmacias comerciales, bicarbonato de potasio y 18-corona-6 y el agua se evapora para producir un residuo seco. Una solución del compuesto 4 disuelto en acetona se agrega para formar el compuesto 5, el complejo de 18F-fluoruro de paladio (IV).
El complejo de 18F-fluoruro de paladio (IV) posteriormente se hace reaccionar con complejo de paladio (ll)-arilo preparado en el Esquema 4A en acetona a temperatura elevada por el espacio de tiempo necesario para completar la reacción. Esta reacción se muestra en el Esquema 4C.
ESQUEMA 4C - - , i Esquemas 5A, 5B, y 5C: Fluoración aromática asistida con níquel Este proceso implica la síntesis de un complejo de níquel (II)-arilo con el grupo arilo unido al átomo de níquel en el punto de sustitución con 18F deseado utilizando condiciones de reacción química organometálica estándar. Particularmente eficaz es hacer reaccionar un bromuro de arilo con el complejo de níquel(0)-ciclooctadieno, Ni(COD)2 seguido de la reacción con la sal de plata 2-(2-piridinil)anilinosulfonamida mostrada en el Esquema 5A.
ESQUEMA 5A - - i I - I - El complejo de níquel (ll)-arilo posteriormente se combina simultáneamente con un oxidante de yodo hipervalente disponible comercialmente y 18F-fluoruro como una solución acuosa diluida en acetonitrilo que contiene 18-corona-6. Esta etapa del proceso se muestra en el Esquema 5B. El compuesto de 18F-arilo deseado se prepara casi instantáneamente a temperatura ambiente.
ESQUEMA 5B - ¡- — Metodos de Uso La presente invención se refiere a métodos para el uso de compuestos de la invención. Los compuestos de la invención tienen un espectro de actividad farmacológica útil y por lo tanto son particularmente adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades o trastornos.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para la administración a un sujeto para usarse en el tratamiento o prevención de trastornos.
En un aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para la administración a un sujeto para usarse en el tratamiento o prevención de afecciones mejoradas mediante la abertura de los canales de potasio KCNQ2/3. En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar un sujeto que padece o es susceptible a condiciones mejoradas mediante la abertura de los canales de potasio KCNQ2/3, que comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la invención proporciona un metodo para tratar o prevenir epilepsia en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la invención proporciona un método para producir un efecto antiepiléptico, relajante muscular, reductor de fiebre, analgésico o anticonvulsivo periféricamente en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos que son útiles como un anticonvulsivo. Por lo tanto, son útiles para tratar la epilepsia. En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar un sujeto que padece o es susceptible a la epilepsia, que comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de la invención se pueden utilizar para mejorar la condición de un hospedero, típicamente un ser humano que padece epilepsia. Pueden ser empleados para aliviar los síntomas de la epilepsia en un hospedero. Se pretende que "epilepsia" incluya las siguientes convulsiones: - convulsiones parciales simples, convulsiones parciales complejas, convulsiones generalizadas secundarias, convulsiones generalizadas incluyendo convulsiones de ausencia, convulsiones mioclónicas, convulsiones clónicas, convulsiones tónicas, convulsiones tónico-clónicas y convulsiones atónicas.
Las convulsiones de inicio parcial son el tipo más común de convulsión en pacientes adultos. Para las convulsiones parciales, hay una zona epilepticas focal (sitio de inicio de convulsión), y la actividad convulsiva está limitada inicialmente a un hemisferio. Las convulsiones parciales se pueden subdividir adicionalmente en parcial simple (sin alteración de la conciencia), parcial compleja (con alteración de la conciencia con o después de un inicio parcial simple) y generalizada secundariamente (es decir, convulsiones parciales, ya sea simples o complejas, que evolucionan a convulsiones tónico-clónicas generalizadas). Las convulsiones parciales simples, dependiendo de la ubicación anatómica de origen de la convulsión, pueden tener signos o síntomas motores, somatosensoriales o sensoriales especiales, autonómicos o psíquicos. En un aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento adjunto de adultos con convulsiones de inicio parcial que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a la epilepsia, que comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad eficaz de una combinación de un compuesto de la invención y uno o más fármacos antiepilépticos (AEDs). Hay diferentes tipos de AEDs. Por ejemplo, AEDs de espectro estrecho incluyen, por ejemplo, fenitoína (Dilantin), fenobarbital, carbamazepina (Tegretol), oxcarbazepina (Trileptal), gabapentina (Neurontin), pregabalina (Lyrica), lacosamida (Vimpat), y vigabatrina (Sabril). AEDs de espectro amplio incluyen, por ejemplo, ácido valproico (Depakote), lamotrigina (Lamictal), topiramato (Topamax), zonisamida (Zonegran), levetiracetam (Keppra), clonazepam (Klonopin), y la rufinamida (Banzel). En un aspecto, el AED es cualquier AED. En un aspecto, el AED es un AED de espectro estrecho. En un aspecto, el AED es un AED de espectro amplio.
En un aspecto, la invención proporciona un metodo para tratar o prevenir un trastorno de neurotransmisión, trastorno del SNC, trastorno funcional del intestino, enfermedad neurodegenerativa, o tinnitus en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar o prevenir un trastorno cognitivo o migraña en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar o prevenir migraña, trastorno bipolar, depresión unipolar, trastornos funcionales del intestino, o tinnitus en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de trastornos del SNC tales como trastorno bipolar, conocido alternativamente como depresión maníaca. Se puede tratar trastorno bipolar tipo I o II. De esta manera, los compuestos se pueden utilizar para mejorar la condición de un paciente humano que padece un trastorno bipolar. Pueden ser utilizados para aliviar los síntomas de un trastorno bipolar en un hospedero. Los compuestos también se pueden utilizar en el tratamiento de depresión unipolar, ataxia, mioquimia y ansiedad.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de trastornos funcionales del intestino que incluyen dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no cardíaco y, en particular, síndrome del intestino irritable. El síndrome del intestino irritable es un trastorno gastrointestinal que se caracteriza por la presencia de dolor abdominal y hábitos intestinales alterados sin ninguna evidencia de enfermedad orgánica. De esta manera, los compuestos se pueden utilizar para aliviar dolor asociado con el síndrome del intestino irritable. La condición de un paciente humano que padece síndrome del intestino irritable puede de esta manera ser mejorada.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos que son útiles como analgésicos. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento o prevención del dolor. Se pueden utilizar para mejorar la condición de un hospedero, típicamente un ser humano, que padece epilepsia. Pueden ser empleados para aliviar dolor en un hospedero. De esta manera, los compuestos se pueden utilizar como un analgésico preventivo para tratar dolor agudo tales como dolor musculoesquelético, dolor post-operatorio y dolor quirúrgico, dolor crónico tales como dolor inflamatorio crónico (por ejemplo artritis reumatoide y osteoartritis), dolor neuropático (por ejemplo, neuralgia post-herpetica, neuralgia del trigémino y dolor mantenido simpáticamente) y dolor asociado con cáncer y fibromialgia. Los compuestos también se pueden utilizar en el tratamiento o la prevención de dolor asociado con la migraña. Los compuestos también se pueden utilizar en el tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo), fiebre e inflamación de condiciones tales como fiebre reumática; síntomas asociados con gripe u otras infecciones virales, tal como el resfriado común; dolor de espalda baja y cuello; dolor de cabeza; dolor de muelas; torceduras y esguinces; miositis; neuralgia; sinovitis; artritis, incluyendo artritis reumatoide; enfermedades degenerativas de las articulaciones, incluyendo osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; tendinitis; bursitis; condiciones relacionadas con la piel, tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis; lesiones, tales como lesiones deportivas y aquellas derivadas de procedimientos quirúrgicos y dentales.
En un aspecto, la invención proporciona un método para producir un efecto analgésico en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. En un aspecto, el efecto analgésico es un efecto neuroprotector. En un aspecto, el efecto analgésico es un efecto analgésico que actúa centralmente.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, ALS, enfermedad de la motoneurona, enfermedad de Parkinson, degeneración macular y glaucoma. Los compuestos de la invención tambien pueden ser útiles en la neuroprotección y en el tratamiento de la neurodegeneración tras apoplejía, paro cardíaco, derivación pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, o similares. En un aspecto, los compuestos de la invención además son útiles en el tratamiento del tinnitus.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de la migraña.
En un aspecto, la invención proporciona un método para prevenir o reducir la dependencia, o para prevenir o reducir la tolerancia, o tolerancia inversa, a un agente inductor de dependencia en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. Ejemplos de agentes inductores de dependencia incluyen opioides (por ejemplo, morfina), depresores del SNC (por ejemplo, etanol), psicoestimulantes (por ejemplo, cocaína) y nicotina.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar o prevenir cáncer, enfermedad inflamatoria, o enfermedad oftalmológica en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos que inhiben la transformación celular y neoplásica y el crecimiento tumoral metastático y por lo tanto, son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades cancerosas, tal como cáncer de colon.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos que inhiben procesos inflamatorios y por lo tanto son de uso en el tratamiento de asma, rinitis alergica y síndrome de dificultad respiratoria; afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chron, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa; y la inflamación en enfermedades tales como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, diabetes tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, conjuntivitis e isquemia miocárdica.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades oftalmológicas tales como retinitis, retinopatías, uveítis y de lesión aguda en el tejido ocular.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), y demencia vascular (incluyendo demencia multi-infarto), así como demencia asociada con lesiones que ocupan espacio intracraneal, trauma, infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por VIH), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia de vitaminas; y deterioro cognitivo leve asociado con el envejecimiento, en particular Perdida de Memoria Asociada con la Edad; y deficiencias de aprendizaje.
En un aspecto, la invención proporciona un método para producir un efecto ansiolítico en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. En un aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de la ansiedad y sus síntomas psicológicos y físicos relacionados. Los ansiolíticos han demostrado ser útiles en el tratamiento de trastornos de ansiedad.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos para el tratamiento. En un aspecto, la invención proporciona compuestos para la profilaxis. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos para el alivio de síntomas establecidos.
En un aspecto, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas que contienen entre aproximadamente 10 a aproximadamente 100, de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 mg del componente(s) activo(s) de la invención.
La administración puede ser, por ejemplo, en forma de tabletas, cápsulas, píldoras, tabletas recubiertas, supositorios, pomadas, geles, cremas, polvos, polvos para espolvoreo, aerosoles o en forma líquida. Las formas de aplicación líquida que se pueden considerar, por ejemplo, son: aceites o soluciones alcohólicas o acuosas, así como suspensiones y emulsiones. En un aspecto, la invención proporciona formas de aplicación que son tabletas que contienen entre 30 y 60 mg o soluciones que contienen entre 0.1 a 5 por ciento en peso de la sustancia activa.
En un aspecto, una dosis única de los componentes activos de la invención se puede encontrar, por ejemplo, a) en el caso de formas de medicamento orales entre aproximadamente 20 y aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 mg; b) en el caso de formas de medicamento parenterales (por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular) entre aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 mg. (Las dosis en cada caso están relacionadas con la base libre) En un aspecto, por ejemplo, es posible recomendar 3 veces al día 1 a 3 tabletas que contienen de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 mg de sustancia activa o, por ejemplo, en el caso de una inyección intravenosa de 1 a 3 veces al día una ampolleta de un contenido de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 mi con de aproximadamente 8 a aproximadamente 16 mg de sustancia. En el caso de administración oral, la dosis diaria mínima es, por ejemplo, aproximadamente 90 mg; la dosis diaria máxima en la administración oral no debe ser superior a aproximadamente 270 mg.
Para el tratamiento de perros y gatos, la dosis individual oral es generalmente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal; la dosis parenteral entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal.
En un aspecto, un compuesto de la invención se utiliza en medicina humana. En un aspecto, un compuesto de la invención se utiliza en medicina veterinaria. En un aspecto, un compuesto de la invención se utiliza en agricultura. En un aspecto, un compuesto de la invención se utiliza solo o mezclado con otras sustancias farmacológicamente activas.
En un aspecto, la invención proporciona un dispositivo medico que contiene un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Métodos de Formación de Imágenes Los compuestos de 18F de la invención se pueden utilizar en métodos de formación de imágenes de un sujeto para diagnosticar la presencia, la extensión, o la respuesta a la terapia de un proceso de la enfermedad. Por ejemplo, el método de formación de imágenes puede comprender la administración del compuesto de 18F de la invención al sujeto por inyección intravenosa como un bolo o una infusión, o cualquier otro método conocido por ser apropiado para formar imágenes de un sujeto, y la formación de imágenes del área del sujeto en donde se encuentra el proceso de formación de imágenes de interés.
La dosificación útil que será administrada y el particular modo de administración variará dependiendo de factores tales como la edad, el peso y la región particular del cuerpo que será sometida a la formación de imágenes, así como el uso diagnóstico contemplado. Típicamente, la dosificación se administra a niveles inferiores y se aumenta hasta que se logra un efecto diagnóstico deseable (por ejemplo, la producción de una imagen). En algunas modalidades, los compuestos de 18F se pueden administrar por inyección intravenosa, usualmente en solución salina, a una dosis de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mCi por 70 kg de peso corporal (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de dosificación y dosificaciones específicas en el mismo), o bien, en algunas modalidades, a una dosis de aproximadamente 0.5 mCi a aproximadamente 50 mCi por sujeto. La formación de imágenes se realiza utilizando teenicas conocidas para aquellos expertos ordinarios en la técnica.
Los compuestos de 18F de la invención se pueden formular para administración parenteral. Estas formulaciones deben ser estériles y no pirogénicas y, opcionalmente, pueden estar compuestas por uno o más disolventes, reguladores de pH, auxiliares de neutralización, auxiliares de estabilización, y auxiliares de solubilización farmacéuticamente compatibles.
Algunos ejemplos no limitativos de reguladores de pH útiles en combinación con los compuestos de 18F incluyen fosfato, citrato, sulfosalicilato, y acetato. Una lista más completa se puede encontrar en la Farmacopea de Estados Unidos.
Algunos ejemplos no limitativos de auxiliares de estabilización incluyen etanol, ascórbico ácido, cisteína, monotioglicerol, bisufito de sodio, metabisulfito de sodio, ácido gentísico, e inositol.
Algunos ejemplos no limitativos de auxiliares de solubilización incluyen etanol, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, monooleato de polioxietilen sorbitán, monooleato de sorbitán, polisorbatos, copolímeros de bloque poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)-poli(oxietileno), y lecitina.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de 18F para la formación de imágenes PET.
En un aspecto, la invención proporciona un metodo de formación de imágenes de la biodistribución de un compuesto de 18F de la invención que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y formar la imagen del sujeto utilizando tomografía por emisión de positrones.
En un aspecto, la invención proporciona un método de formación de imágenes del estado funcional del canal de potasio KCNQ2/3 en un sujeto que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de 18F de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y formar la imagen del sujeto utilizando tomografía por emisión de positrones.
En un aspecto, la invención proporciona un método de formación de imágenes de un trastorno de neurotransmisión, trastorno del SNC, trastorno cognitivo, o enfermedad neurodegenerativa en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de 18F de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y formar la imagen del sujeto utilizando tomografía por emisión de positrones.
En un aspecto, un compuesto de 18F de la invención se administra a un sujeto humano.
Los siguientes Ejemplos son ilustrativos y no se deben interpretar de ninguna manera para limitar el alcance de la invención.
EJEMPLOS EJEMPL0 1 Procedimientos Experimentales v Caracterización de Compuestos EJEMPLO 1A Síntesis de carbamato etílico de (2-amino-3-fluoro-4- (4- fluorobenciOaminoífenilo) (Compuesto 1 A en el Cuadro 1) 4-fl b il i 3 1A 2,3-Difluoro-6-nitroanilina (2) Una solución de l,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (1) (1.00 g, 5.64 mmol, 1.00 equiv) en amoniaco metanólico (1.5 mi) fue tomada en un vial de microondas y se calentó a 70 °C durante 90 min en el microondas. El disolvente se evaporó bajo vacío para dar un material crudo; que se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/hexano 1: 49) para proporcionar un compuesto 2 (0.350 g, 35.6%) como un sólido amarillo. 7.94-7.91 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H); LC-MS: m/z = 173 (M+-1) a TA 3.15 (99.8% de pureza) 2-Fluoro-/V7-(4-fluorobencil)-4-nitrobenceno-1 ,3-diamina (3) A una suspensión agitada del compuesto 2 (0.100 g, 0.570 mmol, 1.00 equiv) en DMSO seco (4.6 mi) se agregó 4-fluorobencilamina (0.210 g, 1.72 mmol, 3.00 equiv) seguido de Et3N (69.6 mg, 0.690 mmol, 1.20 equiv) y (catalítico, 1.00 mg). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó a 120 °C durante 24 hr. Despues del consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un material crudo; que fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano 2:23) para proporcionar un compuesto 3 (0.100 g, 62.5%) como un sólido amarillo. TLC:20% de EtOAc/Hexano (RF : 0.20); 1H RMN (400 MHz; CDCI3): <57.87 (dd, J = 1.60, 9.60 Hz, 1 H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.11-6.03 (m, 3H, 2Exc), 4.82 (br s, 1 H, Exc), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H); LC-MS: m/z = 278 (M+-1) a TA 3.64 (91.7% de pureza) Carbamato _ etílico _ de _ (2-amino-3-fluoro-4-((4-fluorobencil)amino)fenilo) (1A) A una solución agitada del compuesto 3 (0.800 g, 2.86 mmol, 1.00 equiv) en metanol (7.2 mi) se agregó polvo de zinc (0.930 g, 14.3 mmol, 5.00 equiv) seguido de una solución de cloruro de amonio (0.760 g, 14.3 mmol, 5.00 equiv) gota a gota. Después de agitarse a TA durante 5 hr, DIPEA (0.460 g, 3.58 mmol, 1.25 equiv) y cloroformiato de etilo (0.310 g, 2.87 mmol, 1.00 equiv) se agregaron a la mezcla de reacción a 10 °C y se continuó la agitación durante 3 hr más a TA. Después del consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (24 mi) y se agitó durante 1 hr para dar el sólido. El sólido obtenido se filtró, se disolvió en EtOAc (15 mi) y se filtro nuevamente el sólido sin disolver. El filtrado se evaporó y se recristalizó utilizando n- hexano para proporcionar un compuesto 1A (0.250 g, 27.0%) como un sólido café. TLC:50% de EtOAc/Hexano (RF : 0.20); 1H RMN (500 MHz; CDCI3): d 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.07 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.84 (br s, 2H, Exc), 1.29 (t, J = 5.6 Hz, 3H); pureza UPLC: 91.0%; LC-MS: m/z = 322 (M+-1) a TA 3.37 (82.8 %) EJEMPLO 1B Síntesis de carbamato etílico de (2-amino-6-fluoro-4-((4- fluorobencil)amino)fenilo) (Compuesto 2A en el Cuadro 1) Bis-etox¡carbonil-(4-bromo-2-fluoro-6-nitroanilina) (2) A una solución agitada de 4-bromo-2-fluoro-6-nitroanilina (1) (0.500 g, 2.12 mmol, 1.00 equiv) en THF (20 mi) se agregó NaH (0.250 g, 6.40 mmol, 3.00 equiv) en forma de porciones a 0 °C. Despues de agitarse durante 1 hr a TA, cloroformiato de etilo (1.00 mi, 10.6 mmol, 5.00 equiv) se agregó en forma de gotas a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó bajo temperatura de reflujo durante 36 hr. Después del consumo del material de partida (mediante TLC), la reacción se inactivó con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un material crudo; que fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano 1: 4) para proporcionar un compuesto 2 (0.350 g, 43.0%) como un sólido amarillo. TLC:30% de EtOAc/Hexano (RF : 0.40); 1H RMN (500 MHz; CDCI3): ó 8.08 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
Carbamato etílico de (2-fluoro-4-((4-fluorobencil)amino)-6-nitrofenilo) (3) A una solución agitada del compuesto 2 (0.300 g, 0.790 mmol, 1.00 equiv) en 1 ,4-dioxano (10 mi) se agregaron 4-fluorobencilamina (0.200 g, 1.58 mmol, 2.00 equiv), Cs2CO3 (0.500 g, 1.50 mmol, 2.00 equiv) seguido de Pd2 (dba)3 (0.072 g, 0.079 mmol, 10 % en moles) y Xantphos (0.045 g, 0.079 mmol, 10% en moles) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó a la misma temperatura durante 8 hr. Despues del consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano 2: 23) para proporcionar un compuesto 3 (0.140 g, 50.3%) como un sólido amarillo. TLC:40% de EtOAc/Hexano (RF : 0.25); 1H RMN (500 MHz; CDCI3): d 7.31- 7.28 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.00 (s, 2H), 6.91 (br s, 1 H), 6.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.31 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z = 350 (M+-1) a TA 3.69 (97.8% de pureza).
Carbamato _ etílico _ de _ (2-amino-6-fluoro-4-((4-fluorobenciDaminolfenilol (2A) A una solución agitada del compuesto 3 (0.075 g, 0.24 mmol, 1.0 equiv) en metanol (3 mi) se agregó polvo de zinc (0.0800 g, 1.22 mmol, 5.00 equiv) seguido de una solución de cloruro de amonio (0.065 g, 1.2 mmol, 5.0 equiv) en agua (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 hr. Despues del consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi), agua (10 mi) y se filtró a través de una almohadilla de celite. La capa orgánica se separó del filtrado y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron bajo vacío para dar un material crudo; que fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano 1:4) para proporcionar un compuesto 2A (0.050 g, 71%) como un sólido blanquecino. TLC:40% de EtOAc/Hexano (RF : 0.20); 1H RMN (400 MHz; CDCI3): d 7.32-7.29 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 4H), 4.04-3.96 (m, 3H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z = 322 (M++1) a TA 3.38 (99.0% de pureza); pureza UPLC; 99.5%.
EJEMPLO 1C Síntesis de carbamato etílico de (2-amino-5-fluoro-4-((4- fluorobencil)amino)fenilo) (Compuesto 3A en el Cuadro 1) 4-fluorobencilamina i- 3 3A 4,5-Difluoro-2-nitroanil¡na (2) A una solución de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (1) (5.00 g, 28.0 mmol, 1.00 equiv) en metanol (5 mi) se agregó amoniaco metanólico (15 mi) y se tomó en un vial de microondas. La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 70 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se eliminó el disolvente de la reacción bajo presión reducida para dar un material crudo; que fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/Hexane 1: 4) para proporcionar un compuesto 2 (0.600 g, 12.0%) como un sólido amarillo. TLC:30% de EtOAc/Hexano (RF : 0.35); 1H RMN (500 MHz; CDCI3): <5 8.00 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.08 (br s, 2H). 6-Fluoro-/VH4-fluorobencil)-4-nitrobenceno-1 ,3-diamina (3) A una suspensión agitada del compuesto 2 (0.600 g, 3.40 mmol, 1.00 equiv) en DMSO seco (15 mi) se agregó 4-fluorobencilamina (1.20 g, 10.0 mmol, 3.00 equiv) seguido de Et3N (0.500 mi, 4.10 mmol, 1.20 equiv) y l2 (catalítico, 1.00 mg). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó a 120 °C durante 16 hr. Despues del consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un material crudo; que fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano 2: 3) para proporcionar un compuesto 3 (0.550 g, 52.0%) como un sólido amarillo.
TLC: 70% de EtOAc/Hexano (RF : 0.20); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): d 7.60-7.54 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H); LC-MS: m/z = 278 (M+-1) a TA 3.59 (99.4% de pureza).
Carbamato etílico de (2-amino-5-fluoro-4-((4-fluorobencil)amino)fenilo) (3A) A una solución agitada del compuesto 3 (0.400 g, 1.40 mmol, 1.00 equiv) en metanol (10 mi) se agregó polvo de zinc (0.470 g, 7.10 mmol, 5.00 equiv) seguido de una solución de cloruro de amonio (0.380 g, 9.10 mmol, 5.00 equiv) en forma de gotas. Después de agitarse durante 5 hr a TA, DIPEA (0.155 g, 1.54 mmol, 1.10 equiv) y cloroformiato de etilo (0.151 g, 1.40 mmol, 1.00 equiv) se agregaron a la mezcla de reacción a 0 °C y se continuó la agitación durante 3 hr más a TA. Después del consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mi). La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un material crudo; que fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano 1: 4) para proporcionar un compuesto 3A (0.100 g, 21.0%) como un sólido café. TLC:40% de EtOAc/Hexano (RF : 0.50); 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58.27 (br s, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z = 322 (M++1) a TA 3.54 (95.8% de pureza); pureza UPLC; 98.8% EJEMPLO 1D Síntesis de carbamato etílico de (2-amino-3.5-difluoro-4-((4- fluorobencil)amino)fenilo) (Compuesto 4A en el Cuadro 1) 4 fluorobencilamina I - , 3 4A 2,3,4-T rifluoro-6-nitroanilina (2) Una solución de 1,2,3,4-tetrafluoro-5-nitrobenceno (1) (1.50 g, 7.69 mmol, 1.00 equiv) y NH3 en THF (3 mi) se tomó en un tubo sellado y se agitó a TA durante 16 hr. Despues de 16 hr, la monitorización mediante TLC indicó la presencia de material de partida sin reaccionar y la formación del producto deseado. El disolvente se eliminó de la reacción bajo presión reducida para dar un material crudo; que se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/hexano 1: 19) para proporcionar un compuesto 2 (0.200 g, 14.0%) como un sólido amarillo. TLC:20% de EtOAc/Hexano (RF : 0.45); 1H RMN (400 MHz; CDCI3): d 7.88-7.83 (m, 1H), 6.10 (br s, 2H, Exc); LC-MS: m/z = 191 (M+-1) a TA 3.14 (99.4% de pureza) 2.6-Difluoro-/V7-(4-fluorobencil)-4-nitrobenceno-1,3-diamina (3) A una suspensión agitada del compuesto 2 (0.060 g, 0.31 mmol, 1.0 equiv) en DMSO seco (0.3 mi) se agregó 4-fluorobencilamina (0.117 g, 0.940 mmol, 3.00 equiv) seguido de Et3N (54.0 mI, 0.370 mmol, 1.20 equiv) y l2 (catalítico, 1.0 mg). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó a 120 °C durante 16 hr. Despues del consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un material crudo; que fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano 2: 23) para proporcionar un compuesto 3 (0.064 g, 69%) como un sólido amarillo. TLC:25% de EtOAc/Hexano (RF : 0.20); 1H RMN (400 MHz; CDCI3): <57.67 (dd, J = 2.0, 12.8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.05 (br s, 2H, Exc), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.53 (br s, 1H, Exc); LC-MS: m/z = 296 (M+-1) a TA 3.64 (98.8% de pureza) Carbamato etílico de (2-amino-3,5-difluoro-4-((4-fluorobencil)amino)fenilo) (4A) A una solución agitada del compuesto 3 (0.062 g, 0.21 mmol, 1.0 equiv) en metanol (0.560 mi) se agregó polvo de zinc (0.068 g, 1.04 mmol, 5.00 equiv) seguido de una solución de cloruro de amonio (55.3 mg, 1.04 mmol, 5.00 equiv) en forma de gotas. Después de agitarse durante 4 hr a TA, DIPEA (48.0 mI, 0.260 mmol, 1.25 equiv) y cloroformiato de etilo (20.0 mI, 0.210 mmol, 1.00 equiv) se agregaron a la mezcla de reacción a 10 °C y se continuó la agitación durante 2 hr más a TA. Despues del consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mi). La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un material crudo; que fue purificado mediante cromatografía de columna de alúmina neutral (EtOAc/Hexano 18: 82) para proporcionar un compuesto 4A (0.017 g, 21%) como un sólido blanquecino. TLC:50% de EtOAc/Hexano (RF : 0.50); 1H RMN (500 MHz, CDCI3): <57.30-7.27 (m, 2H), 7.00 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H, Exc), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (br s, 1 H, Exc), 3.50 (s, 2H, Exc), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z - 340 (M++1) a TA 3.46 (94.3% de pureza); pureza UPLC; 95.2% EJEMPLO 1E Síntesis de carbamato etílico-d5 de (2-amino-3-fluoro-4-((4- fluorobencil)amino)fenilo) (Compuesto 10A en el Cuadro 3) I ¡ 3 10A A una solución agitada del compuesto 3 (1.00 equiv), preparada como en el Ejemplo 1 A), en metanol (7.2 mi) se agregó polvo de zinc (5.00 equiv) seguido de una solución de cloruro de amonio (5.00 equiv) gota a gota. Despues de agitación a TA durante 5 hr, DIPEA (1.25 equiv) y cloroformiato de etilo-d5 (1.00 equiv) se agregaron a la mezcla de reacción a 10 °C y se continuó la agitación durante 3 hr más a TA. Después del consumo del material de partida (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (24 mi) y se agitó durante 1 hr para dar el sólido. El sólido obtenido se filtró, se disolvió en EtOAc (15 mi) y se filtro nuevamente para eliminar el sólido sin disolver. El filtrado se evaporó y se recristalizó utilizando n- hexano para proporcionar un compuesto 10A.
EJEMPLO 2 Procedimientos Experimentales para los Compuestos de 18F EJEMPLO 2A Síntesis de carbamato etílico de (2-amino-4- (4- fluorobencil)amino)fenilo) (r18F1-Ezogabina) (Compuesto 5A en el Cuadro 5A 3-Fluoro-6-nitroanilina Una solución de l,3-difluoro-4-nitrobenceno (1) (1.59 g, 10.0 mmol, 1.00 equiv) en amoniaco metanólico (1.5 mi) se toma en un vial de microondas y se calienta a 70 °C durante 90 min en un microondas. El disolvente se evapora bajo vacío para dar una mezcla cruda, que es purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Acetato de etilo/Hexano) para proporcionar el producto deseado. h/Hácido metil 4-fenilborónico)-4-nitrobenceno-1,3-d¡amina (3) Un matraz de fondo redondo se carga con 3-fluoro-6-nitroanilina (2) (1.00 g, 6.40 mmol, 1.00 equiv) y pinacol éster del ácido 4-fenilborónico (4.47 g, 19.2 mmol, 3.00 equiv). DMF seco (25 mi) se agregó posteriormente seguido de Et3N (0.775 g, 7.68 mmol, 1.20 equiv) y l2 (catalítico, 1.00 mg). La mezcla de reacción se calienta a 120 °C y se agita a 120 °C durante 24 hr. La mezcla de reacción se enfría posteriormente a TA, se diluye con agua (75 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 60 mi). La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra bajo presión reducida para dar un material crudo; que es purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Hexano/Hexano) para proporcionar un compuesto 3 como el producto deseado.
Carbamato etílico de (2-amino-4-((pinacol ester del ácido 4-bencilborónicolaminolfenilo) (4) ¡ A una solución agitada del compuesto 3 (1.00 g, 2.71 mmol, 1.00 equiv) en metanol (7 mi) se agregó polvo de zinc (0.888 g, 13.5 mmol, 5.00 equiv) seguido de una solución de cloruro de amonio (0.725 g, 13.55 mmol, 5.00 equiv) gota a gota. Después de 5 hr, DIPEA (0.436 g, 3.38 mmol, 1.25 equiv) y cloroformiato de etilo (0.292 g, 2.71 mmol, 1.00 equiv) se agregan a la mezcla de reacción a 10 °C y se continua la agitación hasta el consumo del material de partida (mediante TLC). La mezcla de reacción se diluye con agua (24 mi) y se extrae en acetato de etilo (75 mi), se seca utilizando solución salina y sobre MgS04. Después de la concentración, el material crudo obtenido se purifica para proporcionar el compuesto de título.
Carbamato etílico de (2-terc-butoxicarbonilamino-4-((pinacol ester del ácido 4-bencilborónico)terc-butoxicarbonilamino)fenilo) (5) .
A un matraz de fondo redondo se carga 4 (1.00 g, 2.45 mmol, 1.00 equiv) y el compuesto se disuelve en diclorometano. Anhídrido de Boc (1.175 g, 5.39 mmol, 2.2 equiv) se agrega posteriormente a este y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Hexano/Hexano) para proporcionar un compuesto 5 como el producto deseado.
Complejo de paladio 6 , : Al complejo del paladio A (550 mg, 0.996 mmol, 1.00 equiv), sintetizado de acuerdo con Ritter et. al., ( Science , 2011, 334, 639-642) en MeOH (5.0 mi) y benceno (5.0 mi) en 23°C se agrega 5 (527 mg, 1.29 mmol, 1.3 equiv) y K2CO3 (206 mg, 1.494 mmol, 1.5 equiv). La mezcla de reacción se agita a 23°C durante 10 horas después de que cual se diluye con CH2CI2 (80 mi), se filtra a través de Celite y se eluye con CH2CI2 adicional (30 mi). La solución se lava posteriormente con agua (3 x 20 mi) y se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo obtenido se recristaliza posteriormente utilizando CH2CI2 /pentano para proporcionar el compuesto deseado 6. f18F1-Ezoqabina . , , i Al complejo de paladio B, preparado de acuerdo con Ritter et. al. ( Science , 2011, 334, 639-642) en 1.5 mi de acetona se agrega 6 y la mezcla se calienta a 85 °C durante 10 minutos en un vial firmemente tapado. El vial se enfría y la solución resultante se purifica por medio de HPLC para obtener el compuesto 5A deseado (Cuadro 2).
EJEMPLO 2B 6A 1-Fluoro-2,4-dinitro-3-amino benceno (8) 7 8 Una solución de 1,3-difluoro-2,4-nitrobenceno (7) (2.04 g, 10.0 mmol, 1.00 equiv) en amoniaco metanólico (3.0 mi) se toma en un vial de microondas y se calienta a 70 °C durante 90 min en un microondas. El disolvente se evapora bajo vacío para dar una mezcla cruda, que es purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Hexano/Hexano) para proporcionar el producto deseado 8. 1,3-Dinitro-2-amino-4-(4-fluorobenc¡Damino benceno (9) - i ' 8 9 Un matraz de fondo redondo se cargó con 8 (2.01 g, 10 mmol, 1 equiv), 4-fluorobencilamina (3.79 g, 30 mmol, 3 equiv) y trietilamina (1.21 g, 12 mmol, 1.2 equiv). DMF (40 mi) se agrega posteriormente a la mezcla anterior seguido de yodo (catalítico, 1 mg). La mezcla de reacción se calienta posteriormente a 120°C y se agita a 120°C durante 16 hr después de lo cual se permite que el matraz se enfríe a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua (5 x 80 mi) y se seca con solución salina y posteriormente sobre MgSO4. La suspensión se filtra y se concentra para dar un residuo, que es purificado mediante cromatografía flash de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado 9.
Carbamato etílico de (2-amino-3-nitro-4-((4-fluorobencil)amino)fenilo) (10) I ¡ A una solución agitada del compuesto 9 (1.5 g, 5 mmol, 1.00 equiv) en metanol (7 mi) se agrega polvo de zinc (1.64 g, 25 mmol, 5.00 equiv) seguido de una solución de cloruro de amonio (1.33 g, 25 mmol, 5.00 equiv) gota a gota. Despues de 5 hr, DIPEA (0.806 g, 6.25 mmol, 1.25 equiv) y cloroformiato de etilo (0.54 g, 5 mmol, 1.00 equiv) se agregan a la mezcla de reacción a 10 °C y se continua la agitación hasta el consumo del material de partida (mediante TLC). La mezcla de reacción se diluye con agua (30 mi) y se extrae en acetato de etilo (75 mi), se seca utilizando solución salina y sobre MgSO4. Después de la concentración, el material crudo obtenido se purifica para proporcionar el compuesto de título.
Carbamato etílico _ de _ (2-amino-3-[18F1fluoro-4-((4-fluorobencil)amino)fenilo) ([18F1 Fluoro Ezoqabina) 18F depositado en una columna de intercambio iónico ORTG/QMA se eluye con una solución de Et4NHC03 en un vial de reacción de 4 mi. La solución resultante se seca sobre nitrógeno y calor (110°C). El residuo resultante se seca posteriormente dos veces azeotrópicamente utilizando acetonitrilo a 95°C con flujo de nitrógeno. Una solución de 10 en 1 mi de acetonitrilo (anhidro) se agrega posteriormente y el vial se tapa firmemente y se calienta a 110°C durante 10 minutos en un bloque de calentamiento. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución es reconstituida según sea apropiado y se purifica para obtener el compuesto deseado 6A (Cuadro 2).
EJEMPLO 2C [18F]-Flupirtina La preparación de 18F-flupirtina (compuesto 7A, Cuadro 2) se realiza utilizando el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2A, sustituyendo 2,6-difluoro-3-nitropiridina por 1 ,3-difluoro-4-nitrobenceno.
EJEMPLO 2D [18F]-Fluoroflupirtina 8A La preparación de 18F-Fluroflupirtina (compuesto 8A, Cuadro 2) se realiza utilizando el mismo procedimiento como el descrito en el Ejemplo 2B, sustituyendo 2,6-d¡fluoro-3,4-dinitropiridina por 1,3-difluoro-2,4-nitrobenceno.
EJEMPLO 2E Síntesis de carbamato etílico de (2-amino-3-fluoro-4-((4- r18Flfluorobencil)amino)fenilo) (Compuesto 9A en el Cuadro 2) 9A Síntesis de 2,3-difluoro-6-nitroanilina (2) 1 2 Una solución de l,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (1) (1.0 g, 5.6 mmol, 1.00 equiv) en amoniaco metanólico recien preparado (3 mi) fue tomada en un vial de microondas y se calentó a 70 °C durante 90 min en un microondas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar una mezcla cruda, que fue purificada mediante cromatografía de columna de gel de sílice (Acetato de etilo/Hexano) para proporcionar el producto deseado (2, 0.85 gm, 81%).
Síntesis de 2-fluoro-3-(4-bromobencil)-6-nitroanilina (3) 2 3 Un matraz de fondo redondo se cargó con 2,3-difluoro-6-nitroanilina (0.50 g, 2.87 mmol, 1.00 equiv) y 4-bromobencilamina (0.959 g, 5.15 mmol, 1.80 equiv). Dimetil sulfóxido (2.5 mi) se agregó posteriormente seguido de Et3N (0.968 mi, 6.88 mmol, 2.40 equiv) y l2 (catalítico, 10 mg). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 3 hr. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente, se diluyó con agua (75 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un material crudo; que fue purificado mediante cromatografía de columna de gel de sílice (10% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar un compuesto 3 como el producto deseado (0.869 g, 89%).
Síntesis de carbamato etílico de (2-amino-3-fluoro-4-((4-bromobencil)amino)fenilo) (4) , , I ¡ 3 4 A una solución agitada del compuesto 3 (0.90 g, 2.64 mmol, 1.00 equiv.) en metanol (7.9 mi) se agregó polvo de zinc (0.864 g, 13.2 mmol, 5.00 equiv.) seguido de una solución de cloruro de amonio (0.706 g, 13.2 mmol, 5.00 equiv.) en forma de gotas. Despues de 5 hr, DIPEA (0.426 g, 3.3 mmol, 1.25 equiv.) y cloroformiato de etilo (0.286 g, 2.64 mmol, 1.00 equiv.) se agregaron a la mezcla de reacción a 10 °C y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (24 mi) y se extrajo en acetato de etilo (75 mi), se lavó con solución salina y se secó sobre MgS04. Después de la concentración, el material crudo obtenido se purificó mediante la cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar un compuesto 4 (510 mg, 50%).
Síntesis de carbamato etílico de (2-tbutoxicarbonilamino-3-fluoro-4-((4-bromobencil)tbutoxicarbonilamino)fenilo) (5) : 4 5 A un tubo de vidrio de paredes gruesas cargado con 4 (0.50 g, 1.3 mmol, 1,00 equiv.) se agregó 5 mi de THF:DCM (1:1) seguido de la adición de anhídrido de Boc (0.85 g, 3.9 mmol, 3.0 equiv.). El tubo se selló posteriormente y se calentó a 50 °C durante 24 horas. Despues de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se tomó en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgSO4. La concentración de la solución dio un residuo que fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos:acetato de etilo) para dar un compuesto 5 (420 mg, 55%).
Síntesis de carbamato etílico de (2-tbutoxicarbon¡lam¡no-3-fluoro- I I 5 6 Un vial de 20 mi se cargó con 5 (380 mg, 0.65 mmol), bispinacolatodiboron (198 mg, 0.78 mmol, 1,2 equiv ), acetato de potasio (192 mg, 1.95 mmol, 3 equiv.) y Pd(dppf)Cl2. CH2CI2 (23.7 mg, 0.032 mmol, 0,05 equiv.). Dioxano se agregó posteriormente y la reacción se agitó a 95 °C durante 12 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró posteriormente y se filtró a través de una almohadilla de sílice eluyendo con 1:1 hexanos:acetato de etilo (200 mi). El filtrado claro y sin color se concentró posteriormente y se purificó utilizando cromatografía de gel de sílice (hexanos:acetato de etilo) para dar un compuesto 6 (260 mg, 63%).
- - - - Un vial de 20 mi se cargó con 6 (240 mg, 0.38 mmol) y A (232 mg, 0.38 mmol, 1 equiv.). 7.6 mi de 1:1 benceno:metanol se agregó posteriormente seguido de carbonato de potasio (79 mg, 0.57 mmol, 1.5 equiv.). La solución de reacción se agitó durante 22 horas despues de lo cual se concentró, se volvió a disolver en diclorometano y se filtró a través de una almohadilla de celite eluyendo con diclorometano (40 mi). El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos: acetato de etilo) para obtener un compuesto 7 como un sólido amarillo (230 mg, 58%).
NOTA: El Compuesto A mostrado anteriormente se sintetizó de conformidad con el procedimiento publicado (Lee et. al., Science, 2011, 334, 639-642) OMe , i li , - - ¡ li — I . 18F (como agua 180) obtenido de PETNET (Woburn, MA) primero se atrapó en un cartucho Light QMA (Waters, Milford, MA) que fue acondicionado previamente con 10 mi de una solución de 4mg/ml de KHCO3 seguido de 10 mi de agua. El 18F atrapado posteriormente se eluyó con 0.5 mi de una solución de 2 mg/ml de KHCO3 y el cartucho se lavó con 0.5 mi de solución 18C6 en acetonitrilo (26.2 mg/ml) en un Wheaton Reacti-Vial de 5 mi. El vial se insertó posteriormente en un bloque de calentamiento a 110°C para secado bajo una corriente de nitrógeno. Un 1 mi de acetonitrilo adicional se utilizó para el secado despues de lo cual se observó un residuo blanco en las paredes del vial. Esto fue seguido de una etapa de intercambio de acetona en la cual se agregó 0.5 mi de acetona y se eliminó bajo una corriente constante de nitrógeno sin calentamiento. Una película vitrea por los lados y un líquido viscoso en el fondo del vial se obtuvieron al final de este proceso (aproximadamente 15 min de tiempo total). Una varilla de agitación se introdujo posteriormente y el vial se tapó rápidamente mientras se limpiaba con nitrógeno.
Pd(IV)Picolina (10 mg) contenida en un vial lleno con nitrógeno sellado, se disolvió en acetona (0.5-0.6 mi) y se agregó al vial anterior que contiene 18F seco. Esta mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos despues de lo cual la tapa se abrió y la solución se filtró a través de una pipeta que contiene JandaJel™-Polipiridina (20-30 mg) seguido de enjuague con 0.5 mi de acetona adicional en un vial que contiene el compuesto 7 (4-5 mg). Este vial se calentó posteriormente a 85 °C durante 10 minutos después de lo cual un análisis mediante radio-TLC indicó 37% de conversión. La acetona se evaporó posteriormente y se agregó 0.5 mi de hexanos:acetato de etilo (1:1). Esto se pasó posteriormente a través de una pipeta que contiene sílice seguido de la elución con 1-1.5 mi adicionales de hexanos:acetato de etilo (1:1). La solución de hexanos:acetato de etilo se evaporó posteriormente a sequedad y se agregó HCI concentrado (0.5 mi). El vial se calentó posteriormente a 85 °C durante 5 minutos seguido de la reconstitución a 2 mi de 1:1 MeCN:Agua seguido de la purificación en la columna Semi-Preparativa HPLC (4.6x10mm Xterra MS C-8, 6:4 MeCN:Agua con 0.1% de ácido fórmico; 5 ml/min) para obtener el producto deseado. El tiempo de retención de 9A coincidió con aquel del correspondiente compuesto de 19F.
NOTA: Pd(IV)Picolina se sintetizó de conformidad con el procedimiento publicado (Lee et. al., Science, 2011, 334, 639-642).
EJEMPLO 3 Evaluación de la actividad de activación del canal KCNQ2/3 Los efectos in vitro de la ezogabina y el Compuesto 1A en canales clonados de potasio KCNQ2/3 (codificados por el gen KCNQ2/3 humano y expresado en celulas HEK293) se evaluaron a temperatura ambiente utilizando el QPatch HT® (Sophion, Bioscience A/S, Dinamarca), un sistema de abrazadera de parche paralelo automático. Cada artículo de prueba se evaluó a 0.01 , 0.1, 1 , 10 y 100 mM con cada concentración probada en por lo menos dos células (n>2). La duración de exposición a cada concentración del artículo de prueba fue de 5 minutos.
La línea de base para cada registro se estableció utilizando una aplicación de vehículo de 5-10 minutos (HBPS + 0.3% de DMSO). Una concentración única del artículo de prueba se aplicó durante un período de 5 minutos después del vehículo, seguido de una aplicación de 3 minutos de 30 mM de flupirtina. Cada registro terminó con una dosis supramaximal de 30 pM de linopiridina. Se muestra un resumen de los resultados en el Cuadro 4. El % de activación se calculó utilizando la siguiente ecuación mediante el uso de filtración de respuestas sustraídas: Respuesta vefícuío— respuesta-compuestas espuesta_veíícuCo— respuesta_fCupirtina CUADRO 4 Los compuestos de la presente invención 2A, 3A, y 4A se probaron en este ensayo a una única concentración (0.1 mM) y se encontró que eran equivalentes en la actividad a la ezogabina.

Claims (97)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula A: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde C-i, X2, X3, X4, X5, Cb, X7 y X8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio y F; X9 y X10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y deuterio; n es 1, 2 o 3; siempre que cuando X6 sea F, entonces X1, X2, X3, X4, X5, X7 y X8 no son todos hidrógeno.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque uno de X1, X2, X3, X4, X5, X7 y Xe es F.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dos de C-i, X2, X3, X4, X5, CQ, X7 y Xe son F.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tres de C-i, X2, X3, X4, X5, Cb, X7 y Xe son F.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque n es 1.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque n es 2.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque Xg y X- son hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque X9 y Xi0 son deuterio.
9. Un compuesto de la fórmula I: o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde X1, X2, X3, X4, X5, Xe, Xz y Xs se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, y F, en donde por lo menos uno de X1, X2, X3, X4, X5, &, XZ y Xs es F, siempre que cuando X6sea F, entonces X-i, X2, X3, X4, X5, X7 y X8 no son todos hidrógeno.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque uno de C-i, X2, X3, X , X5, X7 y X8 es F.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dos de C-i, X2, X3, X4, X5, Cb, Xz y Xs son F.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque tres de X1, X2, X3, X4, X5, Ce, Xz y Xs son F.
13. Un compuesto de la fórmula II: o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde C-i, X2, X3, X4, X5, X7 y Xs se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, y F, siempre que X1, X2, X3, X4, X5, X7 y Xs no sean todos hidrógeno.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque uno de X1, X2, X3, X4, X5, X7 y Xs es flúor.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dos de C-i, X2, X3, X4, X5, X7 y Xs son flúor.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 o 15, caracterizado además porque los restantes X1, X2, X3, X4, X5, X7 y Xs son flúor.
17. Un compuesto de fórmula III: una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde X4, X5, Cb, X7 y Xs se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, y F, siempre que cuando Xe sea F, entonces X4, X5, X7 y Xs no son todos hidrógeno.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque por lo menos uno de X4, X5, X7 y Xs es flúor.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque uno de X4, X5, X7 y X8 es flúor.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dos de X4, X5, X6, X7 y X8, son flúor.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque X4 es flúor.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque X5 es flúor.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque X7 es flúor.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque X8 es flúor.
25. Un compuesto de la fórmula IV: (IV) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde C-i, X2, X3 y CQ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, y F, siempre que cuando Cb sea F, entonces C-i, X2, y X3 no son todos hidrógeno.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque por lo menos uno de X1, X2, y X3 es flúor.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque uno de C-i, X2, y X3 es flúor.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque dos de C-i, X2, y X3 son flúor.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque X1 es flúor.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque X2 es flúor.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque X3 es flúor.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque X6 es flúor y por lo menos uno de C-i, X2, y X3 es flúor.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque X6 es hidrógeno y por lo menos uno de X1, X2, y X3 es flúor.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque X2 y X3 son flúor.
35. Un compuesto seleccionado de: Compuesto # Estructura Química 1A :
36. Una composición farmaceutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
37. Un método para producir un efecto antiepiléptico, relajante muscular, reductor de fiebre, periféricamente analgésico o anticonvulsivo en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
38. Un método para producir un efecto ansiolítico en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
39. Un método para tratar un sujeto que padece o es susceptible a la epilepsia que comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
40. Un método para tratar o prevenir epilepsia en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
41. Un método para tratar o prevenir migraña, trastorno bipolar, depresión unipolar, trastornos funcionales del intestino, o tinnitus en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
42. Un método para prevenir o reducir la dependencia a, o para prevenir o reducir la tolerancia, o tolerancia inversa, a un agente inductor de dependencia en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
43. Un método para tratar o prevenir cáncer, enfermedad inflamatoria, o enfermedad oftalmológica en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
44. Un método para producir un efecto analgésico en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho efecto analgésico es un efecto neuroprotector.
46. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque dicho efecto analgésico es un efecto analgésico que actúa centralmente.
47. Un método para tratar un sujeto que padece o es susceptible a condiciones mejoradas mediante la apertura de canales de potasio KCNQ2/3, que comprende administrar al sujeto con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
48. Un método para tratar o prevenir un trastorno de neurotransmisión, un trastorno del SNC, un trastorno funcional del intestino, una enfermedad neurodegenerativa, o tinnitus en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
49. Un método para tratar o prevenir un trastorno cognitivo o migraña en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
50. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 49, caracterizado además porque el sujeto es un humano.
51. Un método para sintetizar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
52. Un dispositivo médico, que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
53. Un compuesto de 18F de la fórmula V: (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es N o C-X3; C-i, X2, X3, X4, X5, CQ, X7 y X8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, 19F y 18F; y n es 2 o 3, siempre que uno de X1, X2, X3, X4, X5, CQ, X?y X8sea 18F.
54. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque por lo menos uno de X1, X2, X3, X4, X5, Xe, X7 y X8 es 19F.
55. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque uno de X1, X2, X3, X4, X5, Cb, X7 y Xe es 19F.
56. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque dos de X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y Xe son 19F.
57. Un compuesto de 18F de la fórmula VI: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X4, X5, Xe, X7 y X8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, 19F, y 18F, siempre que uno de X4, X5, , X7 y X8 sea 18F.
58. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque por lo menos uno de X4, X5, CQ, X7 y X8 es 19F.
59. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque uno de X4, X5, X6, X7 y X8 es 19F.
60. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque uno de X4, X5, X6, X7 y Xe es 18F.
61. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X4 es 18F.
62. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X5 es 18F.
63. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X6 es 18F.
64. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X7 es 18F.
65. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque X8 es 18F.
66. Un compuesto de 18F de la fórmula Vil: farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde X1, X2, X3, y Cb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, 18F, y 19F, siempre que uno de C-i, X2, X3, y Ce sea 18F.
67. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque por lo menos uno de X1, X2, X3 y Cb es 19F.
68. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque uno de Xi, X2, X3 y Ce es 19F.
69. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque dos de X1, X2, X3 y CQ son 19F.
70. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque por lo menos uno de X-i, X2, y X3 es 19F.
71. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque Xges 18F y X-i, X2, y X3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y 19F, siempre que al menos uno de X-i , X2, X3 sea 19F.
72. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque X1 es 19F.
73. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque X2 es 19F.
74. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque X3 es 19F.
75. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque & es H y uno de X1, X2, y X3 es 18F.
76. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque X1 es 18F.
77. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque X2 es 18F.
78. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque X3 es 18F.
79. El compuesto de 18F de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 66, 72 a 78, caracterizado además porque X6 es 19F o 18F.
80. Un compuesto de 18F de la fórmula (VIII): (VIII), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde n es 2 o 3.
81. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado además porque A es N.
82. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado además porque A es C-X3 y X3 es hidrógeno.
83. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado además porque A es C-X3 y X3 es 19F.
84. El compuesto de 18F de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 80 a 83, caracterizado además porque n es 2.
85. El compuesto de 18F de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 80 a 83, caracterizado además porque n es 3.
86. Un compuesto de 18F de la fórmula (IX): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde C-i, X2, X4, X5, Cb, X7 y Xe se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, 19F y 18F; n es 2 o 3, siempre que uno de Xi, X2, X4, X5, Xe, X7 y Xs sea 18F.
87. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque X6 es 19F o 18F.
88. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque por lo menos uno de X1, X2, X4, X5, Cb, X7 y X8 es 19F.
89. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque uno de X1, X2, X4, X5, X6, X7 y Xs es 19F.
90. El compuesto de 18F de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque dos de X1, X2, X4, X5, X6, X7 y Xs son 19F.
91. Un compuesto de 18F seleccionado de: Compuesto # Estructura Química
92. Una composición farmacéutica, que comprende por lo menos un compuesto de 18F de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 91 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
93. Un método de formación de imágenes de la biodistribución de un compuesto de 18F de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 91 , que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz del un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y formar la imagen del sujeto utilizando tomografía por emisión de positrones.
94. Un método de formación de imágenes del estado funcional del canal de potasio KCNQ2/3 en un sujeto que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de 18F de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 91 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y formar la imagen del sujeto utilizando tomografía por emisión de positrones.
95. Un método de formación de imágenes de un trastorno de neurotransmisión, trastorno del SNC, trastorno cognitivo, o enfermedad neurodegenerativa en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de 18F de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 91 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y formar la imagen del sujeto utilizando tomografía por emisión de positrones.
96. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 93 a 95, caracterizado además porque el sujeto es un humano.
97. Un método para sintetizar un compuesto de 18F de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 53 a 91 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
MX2014013166A 2012-04-30 2013-03-13 Derivados de 2-amino-4-(bencilamino)fenilcarbamato fluorados. MX2014013166A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261640157P 2012-04-30 2012-04-30
US201261697690P 2012-09-06 2012-09-06
PCT/US2013/030984 WO2013165575A1 (en) 2012-04-30 2013-03-13 Fluorinated 2-amino-4-(benzylamino)phenylcarbamate derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2014013166A true MX2014013166A (es) 2015-05-11

Family

ID=49477476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014013166A MX2014013166A (es) 2012-04-30 2013-03-13 Derivados de 2-amino-4-(bencilamino)fenilcarbamato fluorados.

Country Status (11)

Country Link
US (3) US8916133B2 (es)
EP (1) EP2844639A4 (es)
JP (1) JP6195906B2 (es)
KR (1) KR20150053257A (es)
CN (1) CN104470893A (es)
AU (2) AU2013257209B2 (es)
CA (1) CA2870095A1 (es)
HK (1) HK1205735A1 (es)
IL (1) IL235012A (es)
MX (1) MX2014013166A (es)
WO (1) WO2013165575A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013257209B2 (en) * 2012-04-30 2016-05-19 Scifluor Life Sciences, Inc Fluorinated 2-amino-4-(benzylamino)phenylcarbamate derivatives
JP2015178576A (ja) * 2014-03-19 2015-10-08 富士フイルム株式会社 化合物、着色組成物、インクジェット記録用インク、インクジェット記録方法、インクジェットプリンタカートリッジ、及びインクジェット記録物
US10526280B2 (en) 2014-11-13 2020-01-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education (2-amino-4-(arylamino)phenyl carbamates
KR20190008411A (ko) 2016-06-10 2019-01-23 사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크 플로오르화 2-아미노-4-(치환된 아미노)페닐 카르밤산염 유도체
US11857352B2 (en) 2016-09-06 2024-01-02 The Research Foundation For The State University Of New York Positron imaging tomography imaging agent composition and method for bacterial infection
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
US11197709B2 (en) 2017-03-13 2021-12-14 Medtronic Advanced Energy Llc Electrosurgical system
CN111954663A (zh) * 2017-12-13 2020-11-17 赛弗卢尔生命科学公司 氟化的4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物
US11358930B2 (en) 2018-04-20 2022-06-14 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Selective potassium channel agonists
DE102018212006B3 (de) 2018-07-18 2019-10-31 Universität Greifswald Thioether als Modulatoren von Kv7.2/Kv7.3-Kanälen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
GB9915414D0 (en) * 1999-07-01 1999-09-01 Glaxo Group Ltd Medical use
US6348486B1 (en) * 2000-10-17 2002-02-19 American Home Products Corporation Methods for modulating bladder function
US6589986B2 (en) 2000-12-20 2003-07-08 Wyeth Methods of treating anxiety disorders
AR033095A1 (es) * 2001-04-04 2003-12-03 Wyeth Corp Metodos para el tratamiento de motilidad gastrica hiperactiva
US8722929B2 (en) * 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
WO2010008894A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Valeant Pharmaceuticals International Benzyloxy anilide derivatives useful as potassium channel modulators
AU2013257209B2 (en) * 2012-04-30 2016-05-19 Scifluor Life Sciences, Inc Fluorinated 2-amino-4-(benzylamino)phenylcarbamate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016206246A1 (en) 2016-08-04
CA2870095A1 (en) 2013-11-07
JP6195906B2 (ja) 2017-09-13
US8916133B2 (en) 2014-12-23
US9556114B2 (en) 2017-01-31
HK1205735A1 (en) 2015-12-24
EP2844639A1 (en) 2015-03-11
KR20150053257A (ko) 2015-05-15
US20130287686A1 (en) 2013-10-31
WO2013165575A1 (en) 2013-11-07
EP2844639A4 (en) 2015-12-23
AU2016206246B2 (en) 2017-06-15
JP2015516988A (ja) 2015-06-18
AU2013257209B2 (en) 2016-05-19
IL235012A (en) 2017-09-28
AU2013257209A1 (en) 2014-10-23
US20170096390A1 (en) 2017-04-06
US20150098902A1 (en) 2015-04-09
CN104470893A (zh) 2015-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016206246B2 (en) Fluorinated 2-amino-4-(benzylamino)phenylcarbamate derivatives
WO2021113595A1 (en) Phosphorus derivatives as kras inhibitors
CN106946795B (zh) 取代的二氨基甲酰胺和二氨基甲腈嘧啶，其组合物，和用其治疗的方法
CN115135650A (zh) 作为kras抑制剂的吡啶并嘧啶衍生物
JP2024524524A (ja) 窒素含有複素環化合物、その製造方法、中間体及び使用
AU2017278093A1 (en) Fluorinated 2-amino-4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
CA2859224C (en) Imidazolidinedione compounds and their uses
UA128453C2 (uk) Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
BG103723A (bg) Пиразинови съединения
EP2705012A1 (en) Radiolabeled amino acids for diagnostic imaging
CN108602804A (zh) 烷基二氢喹啉磺酰胺化合物
AU2018384803A1 (en) Fluorinated 4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
WO2017027064A1 (en) 8-hydroxyquinoline derivatives as diagnostic and therapeutic agents
CN113773251B (zh) 可用作RORγ调节剂的苯胺类化合物
TW202214637A (zh) 用於亨丁頓(huntingtin)蛋白造影之雜環化合物及造影劑
TW202028172A (zh) 稠合三環氘代衍生物及其組合物和用途
WO2013041682A1 (en) Novel synthesis method
EP3260452A1 (en) Compounds for treating disorders sensitive to serotoninergic regulation controlled by the 5-ht1a receptors
HK40059280B (zh) 可用作RORγ调节剂的苯胺类化合物