MX2014013150A

MX2014013150A - Conjugados de acidos grasos de estatina y agonistas fxr, composiciones y metodos de uso.

Info

Publication number: MX2014013150A
Application number: MX2014013150A
Authority: MX
Inventors: Michael R Jirousek; Jill C Milne; Amal Ting; Allison Wensley; Chi B Vu
Original assignee: Catabasis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-05-01
Filing date: 2013-05-01
Publication date: 2015-05-11
Also published as: US20160015819A1; WO2013166176A1; AU2013256362A1; KR20150004894A; US9084826B2; CA2871772A1; US20130316995A1; BR112014027204A2; EP2844257A4; EP2844257A1; IL235432A0

Abstract

La invención se relaciona con conjugados de ácidos grasos y estatina y conjugados de ácidos grasos y agonistas de FXR; composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un conjugado de ácidos grasos de estatina o un conjugado de ácido graso del agonista FXR; y métodos para tratar o prevenir una enfermedad metabólica que comprende la administración de una cantidad eficaz de un conjugado de ácido graso de estatina o un conjugado de ácido graso del agonista FXR.

Description

CONJUGADOS DE ACIDOS GRASOS DE ESTATINA Y AGONISTA FXR; COMPOSICIONES ? MÉTODOS DE USO REIVINDICACION DE PRIORIDAD La presente solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente provisional estadounidense n.° 61/641,033, presentada el l.° de mayo de 2012, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con conjugados de ácidos grasos y estatina y conjugados de ácidos grasos y agonistas de FXR; composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un conjugado de ácidos grasos y estatina o un conjugado de ácido graso y agonista FXR; y métodos para tratar o prevenir una enfermedad metabólica que comprende la administración de una cantidad eficaz de un conjugado de ácido graso y estatina o un conjugado de ácido graso y agonista de FXR. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones mencionadas en la presente se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los pescados azules de agua fría, como el salmón, trucha, arenque y atún, son la fuente de ácidos grasos omega 3 marinos alimenticios, donde el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) son los ácidos grasos claves derivados de omega 3. Se ha demostrado previamente que los ácidos grasos omega 3 mejoran la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa en hombres normoglicémicos y en individuos obesos. También se ha demostrado que los ácidos grasos omega 3 mejoran la resistencia a la insulina en pacientes obesos y no obesos con un fenotipo inflamatorio. Se ha demostrado que el metabolismo de lípidos, glucosa e insulina mejora en sujetos hipertensos con sobre peso a través del tratamiento con ácidos grasos omega 3. También se ha demostrado que los ácidos grasos omega 3 (EPA/DHA) disminuyen los triglicéridos y reducen el riesgo de muerte súbita causada por arritmias cardiacas además de mejorar la mortalidad en pacientes en riesgo de un evento cardiovascular. Los ácidos grasos omega 3 también se tomaron como complementos alimenticios, partes de una terapia usada para tratar dislipidemia y propiedades antiinflamatorias. Una ingesta mayor de ácidos grasos omega 3 disminuye los niveles de circulación de TNF-a y IL-6, dos de las citocinas que aumentan notoriamente durante los procesos de inflamación (Chapkin et ál, Prostaglandins , Leukot Essent Fatty Acids 2009, 81, p.187-191; Duda et ál, Cardlovasc Res 2009, 84, p. 33-41). Además, también se demostró que una ingesta mayor de ácidos grasos omega 3 aumenta los niveles de citocinas IL-10 antiinflamatorias bien caracterizadas (Bradlcy et ál, Obesity (Silver Spring) 2008, 16, p.938-944).

Tanto DHA y EPA se caracterizan como un ácido graso de cadena larga (parte alifática entre 12-22 carbonos). Los ácidos grasos de cadena media se caracterizan por tener la parte alifática de entre 6-12 carbonos. El ácido lipoico es un ácido graso de cadena media que se encuentra naturalmente en el cuerpo. Desempeña muchos papeles importantes como depurador de radicales libres, quelante para metales pesados y mediador de transducción de señal en varias vías inflamatorias y metabólicas que incluyen la via de NF-KB (Shay, K. P. et ál. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1790, 1149-1160). Se descubrió que el ácido lipoico es útil en una cantidad de enfermedades crónicas que están asociadas con el estrés oxidativo (para una reseña, ver Smith, A. R. et ál Curr. Med. Chem. 2004, 11, p. 1135-46). El ácido lipoico ha sido evaluado en el ámbito clínico para tratamientos de diabetes ( Morcos , M. et ál Diabetes Res . Clin . Pract . 2001 52, p.175-183) y neuropatía diabética (Mijnhout, G. S. et ál Neth. J. Med. 2010, 110, p.158-162). Se descubrió también que el ácido lipoico es potencialmente útil para tratar enfermedades cardiovasculares (Ghibu, S. et ál, J. Cardiovasc. Pharmacol . 2009, 54, p. 391-8), enfermedad de Alzheimer (Maczurek, A. et ál, Adv. Drug Delív. Rev. 2008, 60, p. 1463-70) y esclerosis múltiple (Yadav, V. M ltiple Sclerosis 2005, 11, p. 159-65; Salinthone, S. et ál, Endocr.

Metab. Immune Disord. Drug Targets 2008, 8, p.132-42).

Las estatinas se han usado ampliamente para disminuir el colesterol de baja densidad (LDL-C), un factor de riesgo clave en la enfermedad cardiovascular. Dado a su habilidad para inhibir 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA) reductasa, estos agentes pueden bloquear esencialmente el paso de limitación de la velocidad en la biosíntesis de colesterol en el hígado. Luego de un uso clínico extendido, las estatinas han demostrado ser seguras y efectivas para tanto la prevención primaria de una enfermedad cardíaca coronaria y prevención secundaria de episodios coronarios. Más recientemente, existen cada vez más pruebas que indican que las estatinas pueden tener efectos beneficiosos en procesos inflamatorios. Por ejemplo, luego del tratamiento con atorvastatina, un análisis de micromatriz de ADN de linfocitos de la sangre periférica humana mostró una disminución significativa en la expresión de genes de seis citocinas (IL-6, IL-8, IL-1, PAI-1, TGF-bl, TGF-b2) y cinco quimiocinas (CCL2, CCL7, CCL13, CCL18, CXCLl) (Wang et ál, Biomedicine & Pharmacotherapy 2011, 65, p.118-122). La alta movilidad del grupo de la secuencia (HMGB1) ha estado implicada recientemente como una citocina proinflamatoria potencial que podria desempeñar un papel critico en la disfunción endotelial y aterosclerosis. Se ha demostrado que el tratamiento de células endoteliales con atorvastatina suprimen de forma notoria la expresión del receptor 4 de tipo toll (TLR4) inducido con HMGB1, translocación nuclear NF-kB y unión al ADN (Yang et ál, Molecular & Cellular Biochemistry 2010, 345, p.189-195).

Dada la habilidad de las estatinas y los ácidos grasos omega 3 para actuar en el eje NF-kB, una actividad sinérgica proporcionarla un gran beneficio para tratar una cantidad de enfermedades metabólicas. La actividad sinérgica puede alcanzarse a través de los conjugados de ácidos grasos y estatina los cuales comprenden una estatina unida de forma covalente a un ácido graso para formar una entidad molecular estable en plasma. Sin embargo, una vez colocadas dentro de las células, las enzimas intracelulares hidrolizan el conjugado de estatina y ácido graso en los componentes individuales. Además, el conjugado de estatina y ácidos grasos también puede mostrar una actividad sinérgica en las varias vías de síntesis de lípidos que no pueden ser replicadas mediante administración de los componentes individuales (es decir, ácido graso omega 3 solo y estatina sola) o una combinación de los componentes individuales unidos de forma no covalente. Por ejemplo, la clase de fármacos de estatina ha sido usada de forma extensiva en el ámbito clínico para disminuir el colesterol. Sin embargo, el tratamiento de estatina mostró aumentar significativamente la expresión de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) (Dubuc et ál Arterioscler . Thromb. Vasc. 2004, p. 1453-1459). El nivel aumentado de PCSK9 podría, esencialmente, contrarrestar algunos de los efectos beneficiosos de las estatinas, ya que PCSK9 podría mejorar la degradación de los receptores LDL, lo que lleva a niveles mayores en plasma de LDC-C. Tal como se demostró en la presente, un conjugado de estatina y ácido graso muestra un perfil de actividad de diferente hacia PCSK9 que no puede ser replicado mediante la administración de una estatina y un ácido graso omega 3. El direccionamiento selectivo hacia ciertos tipos de tejido puede mejorar la eficacia total, así como también reducir los efectos secundarios. El direccionamiento selectivo de los conjugados de ácidos grasos y estatina a ciertos tipos de tejidos (como el hígado) puede llevarse a cabo usando ácidos grasos así como también ácidos grasos que no son omega 3. Ejemplos de ácidos grasos que no son omega 3 que pueden ser usados para formar conjugados covalentes con estatinas incluyen ácidos grasos saturados, ácidos grasos omega 6, ácidos grasos omega 9, ácidos grasos omega 1, ácidos grasos omega 7, ácidos grasos omega 12, ácidos grasos omega 15, ácido sapiénico, ácido linoelaídico, ácido pinolénico y ácido podocárpico.

El receptor X farnesoide (FXR) es un receptor hormonal nuclear expresado en el hígado, vesícula biliar, riñón, glándulas suprarrenales e intestino. Luego de la activación mediante ácidos biliares, el FXR se une al ADN como un heterodímero con el receptor X retinoide (RXR) y esta unión, a su vez, regula la expresión de una cantidad de genes y proteínas involucradas en la ho eóstasis de ácido biliar y colesterol, síntesis de triglicéridos y lipogénesis (para reseñas sobre FXR ver: Kalaany et ál Annu . Rev. Physiol . 2006, 68, p.159-191; Zhang et ál FEBS Lett . 2008, 582, p. 10-18). Además, el FXR puede ayudar a mantener la homeóstasis de la glucosa, posiblemente por sus efectos en la glucogénesis, sensibilización de insulina y síntesis de glucógeno (Zhang et ál Proc. Nati . Acad. Sel . USA 2006, 103, p. 1006; Cariou et ál FEBS Lett . 2005, 579, p.4076). Se ha demostrado que la activación del FXR resulta en una expresión hepática aumentada de los receptores que participan en la depuración de lipoproteina (receptor VLDL y sindecano 1) y apoC-II aumentada que coactiva la lipoproteina lipasa (LPL). Además, la activación de FXR da como resultado la expresión disminuida de las proteínas como apoC-III y ANGPTL3 que podrían funcionar como inhibidores de LPL (Lee et ál Trends Biochem. Sel . 2006, 31, p. 572-580). Por lo tanto, los agonistas del FXR pueden, potencialmente, ser útiles para tratar una cantidad de enfermedades metabólicas por su habilidad para disminuir los triglicéridos en plasma, reprimir lipogénesis hepática y síntesis de triglicéridos, así como también aumentar la depuración de las lipoproteínas ricas en triglicéridos de la sangre. Los conjugados de ácidos grasos y agonistas de FXR están comprendidos en un agonista de FXR unido, de forma covalente, a un ácido graso. El conjugado de ácido graso y antagonista FXR es estable en el plasma. Sin embargo, una vez colocadas dentro de las células, las enzimas intracelulares hidrolizan el conjugado para obtener los componentes individuales. Dada la habilidad de los agonistas FXR y los ácidos grasos omega 3 para impactar las diferentes vías de síntesis de lípidos, un conjugado de ácido graso y agonista FXR mostrará actividad sinérgica que no puede ser replicada mediante la administración de los componentes individuales o una combinación de los componentes individuales. El direccionamiento selectivo a ciertos tipos de tejido puede mejorar la eficacia total, así como también reducir los efectos secundarios. El direccionamiento selectivo de los conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR a ciertos tipos de tejidos (como el hígado) puede llevarse a cabo usando ácidos grasos omega 3 así como también ácidos grasos que no son omega 3.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se basa en parte en el descubrimiento de conjugados de ácidos grasos y estatina y conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR y sus efectos demostrados para lograr un tratamiento mejorado que no puede ser logrado mediante la administración de los componentes individuales solos o en combinación. Estos nuevos conjugados son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos incluyendo aterosclerosis, dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, diabetes tipo 2, colesterol elevado, síndrome metabólico, nefropatía diabética, nefropatia IgA, enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad cardiovascular.

Por consiguiente, en un aspecto, se describe un conjugado molecular el cual comprende una estatina unida de forma covalente a un ácido graso, donde el ácido graso se selecciona del grupo que consiste en ácido lipoico, ácidos grasos omega 3 y ácidos grasos que son metabolizados in vivo en ácidos grasos omega 3, ácidos grasos saturados, ácidos grasos omega 6, ácidos grasos omega 9 y el conjugado es capaz de hidrólisis para producir estatina libre y ácidos grasos libres.

En otro aspecto, se describen los compuestos de la Fórmula I: Fórmula I y sales, hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de estos; donde Rn es Wi y W2 son cada uno independientemente nulo, 0, S, NH, NR, o i y W2 pueden tomarse juntos y pueden formar un grupo imidazolidina o piperazina; cada a, b, c, y d es independientemente -H, -D, -CH3, -0CH3, -OCH2CH3, -C(O)0R, -O-Z, o bencilo, o dos de a, b, c y d pueden tomarse juntos, junto con el carbono simple al cual están unidos, para formar un cicloalquilo o un heterociclo; cada n, o, p, y q es independientemente 0, 1, o 2; cada L es independientemente -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S-S-, -(alquiloCi-Ce)-, -(cicloalquiloC3-C6)-, un heterociclo, un heteroarilo, I - I\) h-1 o en o en donde la representación de L no está limitada direccionalmente de izquierda a derecha como se representa, sino que cualquiera de los lados izquierdo o derecho de L pueden unirse al lado Wi del compuesto de Fórmula I; R6 es independientemente -H -D -alquilo?1-?4 , -halógeno, ciano, oxo, t100xo, -OH, -C(0)alquiloCi-C4, -O-arilo, -0-bencilo, -0C (0)alquiloCi-C4, -alquenoC -C3 , -alquinoC -C3, -C (0) alquiloC -C4, -NH2, -NH (alquiloC - C3), -N (alquiloCi-C3 )2, -NH(C(0)alquiloCj.- C3), -N(C(O)alquiloCi-C3 )2, -SH, -S(alquiloCj.- C3), -S(0)alquiloCi-C3, -S(0)2alquiloCi-C3,· cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2, o 3; si m es más de 1, entonces L puede ser igual o diferente; mi es 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1, 2, o 3; z es 1, 2 o 3; cada R3 es independientemente H o alquilo C1-C6, o ambos grupos R3, cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar ün heterociclo; cada R4 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado el cual puede ser sustituido opcionalmente sustituido OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos de origen natural; cada Z es independientemente -H, o con la condición de que haya al menos un en el compuesto. cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6 cada fi es independientemente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o 26; cada f2 es independientemente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 11 cada f3 es independientemente 2, 3, 4 o 5; cada f4es independientemente 3, 7, 8, 9, 11 o 13; cada f5 es independientemente 1 o 3; Ri y R2 son cada uno independientemente -H, -D, -alquiloCi-C4 , -halógeno, -OH, -C (O)alquiloCi-C4, -O-arilo, -O-bencilo, -OC(0)alquiloCi- C4, -alquenoCi-C3, -alquinoCi-C3, -C(0)alquiloCi- C4, -NH2, -NH (alquiloCi-C3), -N(alquiloCi- C3) 2 -NH(C(0)lquiloCi- C3), -N (C(0)alquiloCi-C3)2, -SH, -S(alquiloCi- C3), -S(O)alquiloCi-C3, -S(O)2alquiloCi-C3; y cada R es independientemente -H, o alquilo Ci~C4, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con OH, o halógeno; siempre que cuando cada uno m, n, o, p, y q, es 0, Wi y W2 son cada uno nulo, y Z es entonces t debe ser 0; y cuando cada uno de m, n, o, p, y q es 0, y % y W2 son cada uno nulo, entonces Z no debe ser En otro aspecto, se describen los compuestos de la Fórmula II: Fórmula II y sales, hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de estos; donde Rn es Wi y W2 y cada uno es independientemente nulo, O, S, NH, NR, o Wi y 2 pueden ser tomados juntos y pueden formar un grupo imidazolidina o piperazina. cada a, b, c, y d es independientemente -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)0R, -O- Z, o bencilo, o dos de a, b, c y d pueden tomarse juntos, junto con el carbono simple al cual están unidos, para formar un cicloalquilo o un heterociclo; cada n, o, p, y q es independientemente 0, 1, o 2; cada L es independientemente -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2~, -S-S- , -(alquiloCi-Cg)-, -(cicloalquilo C3-C6)-, un heterociclo, un heteroarilo, 1 : - donde la representación de L no está limitada direccionalmente de izquierda a derecha tal como se representa, sino que cualquiera de los lados izquierdo o derecho de L pueden unirse al lado Wi del compuesto de Fórmula II; R6 es independientemente -H, -D, -alquilo ?1-?4 , -halógeno, ciano, oxo, t100xo, -OH, -C(0)alquiloCi-C4, -O-arilo, -0-bencilo, -0C(0)alquilo Ci-C4, -alquenoCi-C3 , -alquinoCi-C3, —C(O)alquilo Ci-C4, -NH2, -NH(alquiloCi-C3), -N (alquiloCi-C3)2, -NH(C(0)alquiloCi- C3), -N (C(0)alquiloCi-C3)2, -SH, -S(alquiloCi- C3), -S(0)alquiloCi-C3, -S(0)2alquiloCi-C3; cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2, o 3; si m es más de 1, entonces L puede ser igual o diferente; mi es 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1, 2, o 3; z es 1, 2 o 3; cada R3 es independientemente H o alquilo Ci~Cs, o ambos grupos R3, cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterociclo; cada R4 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado el cual puede ser sustituido opcionalmente sustituido OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos de origen natural; cada Z es independientemente -H, o con la condición de que haya al menos un en el compuesto; cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; cada fi es independientemente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o 6; cada f2 es independientemente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 11; cada f3 es independientemente 2, 3, 4 o 5; cada f4es independientemente 3, 7, 8, 9, 11 o 13; cada f5 es independientemente 1 o 3; Ri y R2 son cada uno independientemente -H, -D, -alquilo?1-?4 , -halógeno, -OH, -C (0)alquiloCi-C4, -O-arilo, -O-bencilo, -0C(0)alquiloCi- C4 , -alquenoC -C , -alquinoC -C , —C(O)alquiloCi- C4, -NH2 , -NH (alquiloC -C3) , -N(alquiloCi- C3 ) 2 t -NH(C(0)alquiloCi- C ) , -N (C (0) alquiloC -C3) 2, -SH, -S(alquiloCi- C3) , -S (0) alquiloC -C3, -S (0) 2 alquiloC -C3; y cada R es independientemente -H, o alquilo Ci-C4, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con OH, o halógeno; siempre que cuando cada uno m, n, o, p, y q, es 0, Wi y W2 son cada uno nulo, y Z es entonces t debe ser 0; y cuando cada uno de m, n, o, p, y q es 0, y Wi y W2 son cada uno nulo, entonces Z no debe ser En la Fórmula I y II, cualguier uno o más de H puede sustituirse con un deuterio. También se entiende que en la Fórmula I y II un sustituyente metilo se puede sustituir con un alquilo C1-C6.

También se describen formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un conjugado de ácidos grasos y estatina.

También se describen en la presente los métodos para tratar una enfermedad susceptible de tratamiento con un conjugado de ácido graso y estatina en un paciente que lo necesita mediante la administración al paciente de una cantidad eficaz de un conjugado de ácido graso y estatina.

También se describen en la presente los métodos para tratar las enfermedades metabólicas mediante la administración a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un conjugado de un conjugado de ácidos grasos y estatina.

La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un conjugado de ácido graso y estatina y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos incluyendo aterosclerosis, dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, diabetes tipo 2, colesterol elevado, síndrome metabólico, nefropatía diabética, nefropatía IgA, enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad cardiovascular.

También se describen formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un conjugado de ácidos grasos y agonista de FXR.

También se describen en la presente los métodos para tratar una enfermedad susceptible de tratamiento con un conjugado de ácido graso y agonista de FXR en un paciente que lo necesita mediante la administración al paciente de una cantidad eficaz de un conjugado de ácido graso y agonista de FXR.

También se describen en la presente los métodos para tratar las enfermedades metabólicas mediante la administración a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un conjugado de ácidos grasos y agonista de FXR.

La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un conjugado de ácido graso y agonista de FXR y un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos incluyendo aterosclerosis, dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, diabetes tipo 2, colesterol elevado, síndrome metabólico, nefropatia diabética, nefropatia IgA, enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad cardiovascular.

Los detalles de la invención se establecen en la descripción adjunta que figura a continuación. Si bien pueden utilizarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente en la práctica o experimentación de la presente invención, a continuación se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto claramente lo indique de otra manera. A menos que se defina lo contrario, todos los términos téenicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente entendido por un experto en la téenica a la que pertenece la presente invención. Todas las patentes y publicaciones citadas en la presente memoria descriptiva se incorporan a la presente mediante referencia en su totalidad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los conjugados de ácidos grasos y estatina se diseñaron para unir los análogos de estatina y los ácidos grasos en un único conjugado molecular. La actividad de los conjugados de ácidos grasos y estatina es sustancialmente mayor que la suma de los componentes individuales del conjugado molecular, lo que sugiere que la actividad inducida por los conjugados de ácidos grasos y estatina es sinérgica.

Los conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR se diseñaron para unir los agonistas FXE y ácidos grasos en un único conjugado molecular. La actividad de los conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR es sustancialmente mayor que la suma de los componentes individuales del conjugado molecular, lo que sugiere que la actividad inducida por los conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR es sinérgica.

DEFINICIONES Las siguientes definiciones se usan en relación con los conjugados de ácidos grasos y estatina y los conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR: La expresión "conjugados de ácido graso y estatina" y "conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR" incluye cualquiera y todos los posibles isómeros, estereoisómeros, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales, hidratos, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptable de los conjugados de ácidos grasos y estatina y conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR descritos en la presente.

Los artículos "un" y "una" se usan en la presente descripción para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" se refiere a un elemento o más de un elemento.

El término "y/o" se usa en la presente descripción para referirse a "y" u "o", a menos que se indique de otro modo.

A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" hace referencia a grupos de hidrocarburos aromáticos cíclicos que tienen de 1 a 2 anillos aromáticos, que incluyen qrupos monocielicos o biciclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contienen dos anillos aromáticos (biciclicos, etc.) los anillos aromáticos del grupo arilo pueden unirse en un único punto (por ejemplo, bifenilo) o fusionarse (por ejemplo, naftilo). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Los sustituyentes pueden en si mismos estar opcionalmente sustituidos.

"Alquilo C1-C3" hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-3 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C3 incluyen, de modo no taxativo, metilo, etilo, propilo e isopropilo.

"Alquilo C1-C4" hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C4 incluyen, de modo no taxativo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo.

"Alquilo C1-C5" hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-5 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C5 incluyen, de modo no taxativo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo, isopentilo y neopentilo.

"Alquilo C - s" hace referencia a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo Ci-C6 incluyen, de modo no taxativo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, isopentilo y neopentilo.

El término "cicloalquilo" hace referencia a un hidrocarburo cíclico que contiene 3-6 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo cicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Se entiende que cualquiera de los hidrógenos sustituibles en un alquilo o cicloalquilo puede sustituirse con grupos halógeno, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi y ciano.

El término "heterociclo" tal como se usa en la presente hace referencia a un hidrocarburo cíclico que contiene 3-6 átomos donde al menos uno de los átomos es un O, N o S. Ejemplos de heterociclos incluyen, de modo no taxativo, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tiano, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperazina, oxazina, ditiano y dioxano.

El término "heteroarilo", tal como se usa en la presente, hace referencia a un estructura de anillo, monocíclica o bicielica, que tiene 5 a 12 átomos del anillo donde uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo, por ejemplo, N, 0 o S y donde uno o más anillos de la estructura biciclica de anillos es aromática. Constituyen algunos ejemplos de heteroarilos piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxasolilo, imidazolilo, indolilo, tetrazolilo, benzofurilo, xantenos y dihidroindol. Se entiende que cualquiera de los hidrógenos sustituibles en un heteroarilo puede sustituirse con grupos halógeno, alquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi y ciano.

El término "cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos de origen natural", tal como se usa en la presente, significa una cadena lateral de cualquiera de los siguientes aminoácidos: isoleucina, alanina, leucina, asparagina, lisina, aspartato, metionina, cisteina, fenilalanina, glutamato, treonina, glutamina, triptófano, glicina, valina, prolina, arginina, serina, histidina y tirosina.

El término "ácido graso" tal como se usa en la presente significa un ácido graso omega 3 y ácidos grasos que se metabolizan in vivo en ácidos grasos omega 3. Los ejemplos no taxativos de ácidos grasos son ácido todo-cis-l,10,13-hexadecatrienoico, ácido o¡-linolénico (ALA o ácido t odo-cis-9,12,15-octadecatrienoico), ácido estearidónico (STD o ácido todo-cis-6,9,12,15-octadecatetraenoico), ácido eicosatrienoico (ETE o todo-cis-11,14,17-eicosatrienoico), ácido eicosatetraenoico (ETA o ácido todo-cis-8,11,14,17-eicosatetraenoico), ácido eicosapentaenoico (EPA o ácido todo-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico), ácido docosapentaenoico (DPA, ácido clupanodónico o ácido todo-cis-7,10,13,16,19-docosapentaenoico), ácido docosahexaenoico (DHA o ácido todo-cis-4 , 7,10,13,16,19-docosahexaenoico), ácido tetracosapentaenoico (ácido todo-cis-9,12,15,18,21-docosahexaenoico), ácido tetracosahexaenoico (ácido nisinico o ácido todo-cis-6, 9,12,15,18,21-tetracosenoico). Además, el término "ácido graso" también hacer referencia a ácidos grasos de cadena media tal como ácido lipoico. El término "ácido graso" puede también hacer referencia a grupos que consisten en ácidos grasos saturados. Los ácidos grasos saturados pueden tener la cadena lateral alquilo que oscila entre 6 carbonos lineales (ácido hexanoico) y hasta 26 carbonos lineales (ácido cerótico). Otros ácidos grasos saturados comúnmente usados incluyen ácido caprilico, ácido cáprico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido tridecanoico, ácido miristico, ácido pentadecanoico, ácido palmitico, ácido margárico, ácido esteárico, 12-hidroxi esteárico, ácido nonadecanoico, ácido araquidico, ácido heneicosanoico, ácido behénico, ácido tricosanoico y ácido lignocérico. El término "ácido graso" puede también hacer referencia a grupos que consisten en ácidos grasos omega 6. Los ácidos grasos omega 6 comúnmente usados incluyen ácido linoleico, ácido linoelaidico, ácido gamma-linolénico, ácido caléndico, ácido 10,13-nonadecadienoico, ácido eicosadienoico, ácido di-homo-gamma-linolenico, ácido araquidónico, ácido heneicosadienoico, ácido docosadienoico, ácido adrénico, ácido docosapentaenoico y ácido tetracosapentaenoico. El término "ácido graso" se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos omega 9. Los ácidos grasos omega 9 comúnmente usados incluyen ácido oleico, ácido elaidico, ácido gondoico, ácido gadoleico, ácido mead, ácido 12-heneicosenoico, ácido nervónico y ácido Z-tetracos-15-enoico. El término "ácido graso" también puede hacer referencia al grupo que consiste en ácidos grasos omega 1 que incluyen ácido hendecenoico, ácido 11-dodecenoico, ácido 12-tridecenoico y ácido 14-pentadecenoico. El término "ácido graso" se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos omega 5 que incluyen ácido miristoleico, ácido 9-transtetradecenoico, ácido 10-pentadecenoico y ácido 10-transpentadecenoico. El término "ácido graso" se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos omega 7 que incluyen ácido palmitoleico, ácido 9-trans-hexadecenoico, ácido 10-heptadecenoico, ácido 10-trans-heptadecenoico, ácido vaccénico y ácido trans-vaccénico. El término "ácido graso" también puede hacer referencia al grupo que consiste en ácidos grasos omega 12 que incluyen ácido petroselinico, ácido petroselaidico, ácido 7-nonadenoico, ácido 7-trans-nonadenoico y ácido 8-eicosenoico. El término "ácido graso" también puede hacer referencia al ácido sapiénico, ácido linoelaidico, ácido pinolénico y ácido podocárpico.

El término "estatina" tal como se usa en la presente se refiere a cualquier clase de compuestos conocidos como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutarilo CoA reductasa (HMG-CoA), y cualquier derivado de estos, incluyendo de modo no taxativo atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.

El término "agonista de FXR" tal como se usa en la presente se refiere a los siguientes derivados de ácido o éster (R = H o alquilo C1-C4, lineal o ramificado): Los ejemplos no taxativos adicionales de agonistas de FXR se muestran en US 2010/0093818, WO 2009/012125, WO 2013/007387, WO 2013/008164, WO 2003/007387, WO 2007/140174, WO 2008/157270, US 8309581, US 7816540, US 7825258, US 7790904 y US 8193192. Aun asi, los ejemplos no adicionales de agonistas de FXR se muestran en Grienke et ál Bioog. Med. Chem. 2011, p. 6779-6791; Lundquist et ál J. Med. Chem. 2010, 53, p. 1774-1787; Mehlmann et ál Bioorg. Med. Chem. Lett . 2009, 19, p. 5289-5292; Abel et ál Bioorg. Med. Chem. Lett . 2010, 20, p. 4911-4917; Richter et ál Bioorg. Med. Chem. Lett . 2011, 21, p.191-194.

Un "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, ratón, rata, cobayo, perro, gato, caballo, vaca cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o rhesus, y los términos "sujeto" y "paciente" se usan de manera intercambiable en la presente.

La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un conjugado de estatina y ácidos grasos o un conjugado de agonista de FXR y ácidos grasos y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención incluye un conjugado de estatina y ácidos grasos o un conjugado de agonista de FXR y ácidos grasos proporcionado como un profármaco farmacéuticamente aceptable, hidrato, sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómeros, estereoisómeros o mezclas de estos.

Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, por ejemplo, sales solubles en agua y no solubles en agua, tales como acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilate, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, (1,l-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato) de pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluensulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y sales de valerato.

El término "enfermedad metabólica" tal como se usa en la presente se refiere a trastornos, enfermedades y síndromes que implican dislipidemia, y los términos trastorno metabólico, enfermedad metabólica y síndrome metabólico se usan de manera intercambiable en la presente.

Una "cantidad eficaz" cuando se usa en relación con conjugado de estatina y ácidos grasos o un conjugado agonista de FXR y ácidos grasos es una cantidad eficaz para tratar o prevenir una enfermedad metabólica.

El término "portador", tal como se usa en la presente descripción, abarca portadores, excipientes y diluyentes, y se refiere a un material, composición o vehículo, tal como un diluyente, excipiente, solvente, material encapsulante o relleno líquido o sólido involucrado en el transporte de un agente farmacéutico de un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo.

El término "tratar" con respecto a un sujeto, se refiere a mejorar al menos un síntoma del trastorno de un sujeto. Tratar puede ser curar, mejorar o al menos mejorar de manera parcial el trastorno.

El término "trastorno" se utiliza en la presente descripción para referirse, y se usa de manera intercambiable con, los términos enfermedad o afección, a menos que se indique lo contrario.

El término "administrar" o "administración", como se usa en la presente descripción, se refiere a administrar directamente un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una composición a un sujeto, o administrarle un conjugado de profármaco o análogo del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o composición al sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.

El término "profármaco", como se usa en la presente descripción, se refiere a un compuesto que se puede convertir in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis) en un conjugado de estatina y ácidos grasos o un conjugado agonista de FXR y ácidos grasos.

Las siguientes abreviaturas se usan en la presente y tienen las definiciones indicadas: Boc y BOC son terc-butoxicarbonilo, Boc20 es dicarbonato de di-tere-butilo, BSA es albúmina de suero bovino, CDI es 1,1'-carbonildiimidazol, DCC es IV,N'-diciclohexilcarbodiimida, DIEA es N, N-diisopropiletilamina, DMAP es 4-dimetilaminopiridina, DMEM es medio eagle modificado de Dulbecco, DMF es N,N-dimetilformamida, DOSS es dioctilo sulfosuccinato sódico, EDC y EDCI son clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, ELISA es ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas, EtOAc es acetato de etilo, FBS es suero fetal bovino, h es hora, HATU es hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lií-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, V1H es virus de inmunodeficiencia humana, HPMC es hidroxipropil metilcelulosa, oxono es peroximonosulfato de potasio, Pd/C es paladio sobre carbono, TFA es ácido trifluoroacético, TGPS es tocoferol propilenglicol succinato y THF es tetrahidrofurano.

COMPUESTOS Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención proporciona un conjugado molecular que comprende una estatina y. un ácido graso unidos de forma covalente, donde el ácido graso se selecciona del grupo que consiste en ácido lipoico, ácidos grasos omega 3 y ácidos grasos que son metabolizados in vivo en ácidos grasos omega 3, ácidos grasos saturados, ácidos grasos omega 6 y ácidos grasos omega 9. En algunas modalidades, el conjugado comprende al menos una amida y el conjugado es capaz de hidrólisis para producir estatina libre y ácido graso libre.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un conjugado molecular que comprende un agonista de FXR y un ácido graso unidos de forma covalente, donde el ácido graso se selecciona del grupo que consiste en ácido lipoico, ácidos grasos omega 3 y ácidos grasos que son metabolizados in vivo en ácidos grasos omega 3, ácidos grasos saturados, ácidos grasos omega 6 y ácidos grasos omega 9. En algunas modalidades, el conjugado comprende al menos una amida y el conjugado es capaz de hidrólisis para producir agonista de FXR libre y ácido graso libre.

En algunas modalidades, el ácido graso se selecciona del grupo que consiste en ácido todo-cis-1,10,13-hexadecatrienoico, ácido a-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosatrienoico ácido eicosatetraenoico ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico (DHA), ácido tetracosapentaenoico, ácido tetracosahexaenoico y ácido lipoico. En otras modalidades, el ácido graso se selecciona de ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico y ácido lipoico. En otras modalidades, el ácido graso se selecciona de ácido linoleico y ácido oleico. En otras modalidades, el ácido graso se selecciona de un ácido graso saturado que contiene una cadena de 14, 15 o 16 carbonos. En algunas modalidades, la hidrólisis es enzimática.

En otro aspecto, la presente invención proporciona conjugados de ácidos grasos y estatina de acuerdo con la Fórmula I y conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR de acuerdo con la Fórmula II: Fórmula I Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, profármacos, enantiómeros y estereoisómeros de estos donde Ri, R2, R3, WI, W2 , L, a, c, b, d, e, g, h, m, mi, n, o, p, q, Z, r, s, t, v, fi, f2, f3, f4, f5 R6, Rn y Rni son tal como se definieron anteriormente para la Fórmula I y Fórmula II, con la condición de que haya al menos un en el conjugado.

En algunas modalidades, una Z es r y r es 2.

En algunas modalidades, una Z es y r es 3.

En algunas modalidades, una Z es y r es 7.

En otras modalidades, una Z es y s es 3.

En algunas modalidades, una Z es En algunas modalidades, una Z es y s es 6.

En algunas modalidades, una Z es y v es 1.

En otras modalidades, una Z es y v es 2.

En algunas modalidades, una Z es y v es 6.

En algunas modalidades, una Z es y s es 3.

En algunas modalidades, una Z es y s es 5.

En otras modalidades, una Z es y s es 6.

En otras modalidades, Z es y t es 1.

En algunas modalidades, Z es y t es 1.

O En algunas modalidades, Z es donde f es 14.

En algunas modalidades, Z es donde f es 15.

En algunas modalidades, Z donde fi es 16 En algunas modalidades, donde f2 = 3 y f3 = 4 .

En algunas modalidades Z es donde f2 = 7 y f3 = 2.

En algunas modalidades Z es donde f2 = 2 y f3 5.

En algunas modalidades, Z es donde f4 7 y f5 1.

En algunas modalidades, Rn En algunas modalidades, Rn es En algunas modalidades, Rn es En algunas modalidades, Rn es En algunas modalidades, Rn es En algunas modalidades, Rn es En algunas modalidades, Rn En algunas modalidades, En algunas modalidades, En algunas modalidades, Rni es En algunas modalidades, En algunas modalidades, Rni En algunas modalidades, Rni En algunas modalidades, En algunas modalidades, Rni En algunas modalidades, Rni En algunas modalidades, Rni es En algunas modalidades, Rni En algunas modalidades, Wi es NH En algunas modalidades, W2 es NH.

En algunas modalidades, Wi es 0.

En algunas modalidades, W2 es 0.

En algunas modalidades, Wi es nulo.

En algunas modalidades, W2 es nulo.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH.

En algunas modalidades, Wi y W son cada uno nulo.

En algunas modalidades, Wi es 0 y W2 es NH.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NR, y R es CH3.

En algunas modalidades, m es 0.

En otras modalidades, m es 1.

En otras modalidades, m es 2.

En algunas modalidades, L es -S- o -S-S-.

En algunas modalidades, L es -O-.

En algunas modalidades, L es -C(O)-.

En algunas modalidades, L es heteroarilo.

En algunas modalidades, L es heterociclo.

En algunas modalidades, L es En algunas modalidades, L es R3 En algunas modalidades, L es xNy En algunas modalidades, L es En algunas modalidades, L es En algunas modalidades, L es En algunas modalidades, L es En algunas modalidades, L es (Relmi (ReJml (Re)m1 l — - En algunas modalidades, En algunas modalidades, L es \ - , En otras modalidades, uno de n, o, p, y q es 1.

En algunas modalidades, dos de n, o, p, y q son cada uno 1, En otras modalidades, tres de n, o, p, y q son cada uno 1, En algunas modalidades, n, o, p, y q son cada uno 1.

En algunas modalidades, una d es C(O)0R.

En algunas modalidades, r es 2 y s es 6.

En algunas modalidades, r es 3 y s es 5.

En algunas modalidades, t es 1.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n, y o son cada uno 1, y p y q son cada uno 0.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 1, y L es O.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 1, y L es En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 1, y L es -S-S-.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1, y L es En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, es 1, k es O, n y o son cada uno 0, p y q son cada uno 1, y L es En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0, y L es En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, k es O, n es 1, o, p y q son cada uno 0, y L es En algunas modalidades, wi y w2 son cada uno NH, m es 1, n, o, y p son cada uno 0, y q es 1, y L es En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, k es 1, n, o, y p son cada uno 0, y q es 1, y L es En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n es 1, y o, p, y q son cada uno 0, y L es OR En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, k es 1, o, p, y q son cada uno 0, y L es En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 1, y L es En algunas modalidades, Wi uno NH, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 1, y L es En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, k es 1, o y p son cada uno 1, y q es 0.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n, o, p, y q son cada uno 1.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0, y cada a es CH3.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 0, n y o son cada uno 1, p y q son cada uno 0, y cada b es CH3.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 1, R3 es H, y L es En algunas modalidades, Wi y a uno NH, m es 1, n, p y q son cada uno 1, y o es 2 , R3 es H, y L es En algunas modalidades, Wi y W son cada uno NH, m es 1, n, o, p son cada uno 1, y q es 2, y L es R3 K'V En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 1, y L es En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n y p son cada uno 1 y, o y q son cada uno 0, y L es -C(O)-.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n y p son cada uno 1 y, o y q son cada uno 0, y L es En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p, q son cada uno 1, y L es En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p y q son cada uno 1, h es 1, y L es En algunas modalidades, i/vi y w2 son caaa uno NH, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 1, y L es -S-.

En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 1, n, o, p son cada uno 0, q es 1, una d es -CH3, y L es OR En algunas modalidades, Wi y W2 son cada uno NH, m es 2, n, o, p, y q son cada uno 0, una L es En algunas moda] p, y q son cada uno 0, una y Wi y W2 se t ar un grupo piperazina opcionalmente sustituido.

En algunas modalidades, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 0 Wi y W2 son cada uno nulo, y L es En algunas modalidades son cada uno 1, o y q son cada uno 0, Wi y W2 son cada uno NH, y L es cicloalquilo C3-C6.

En algunas modalidades, m es 1, n es 1, o, p, y q son cada uno 0, Wi y W2 son cada uno NH, y L es cicloalquilo C3-C6.

En algunas modalidades, m es 1, n, o, p, son cada uno 0, q es 1, Wi y V¡2 son cada uno NH, y L es cicloalquilo C3-C6.

En algunas modalidades, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 0, Wi es nulo, W2 es nulo, y L es En algunas modalidades, m es 1, n, o, p, y q son cada uno.O, Wi es nulo, W2 es NH, En algunas modalidades, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nulo, y L es En algunas modalidades, , p, y q son cada uno 0, W es nulo, W2 es NH, y L es (Relml Ac-KN. y En algunas modalidades, m es 1, n es 1, o, p, y q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nulo, y L es En algunas modalidades, m es 1, n, o, p son cada uno 0, q es 1, Wi es nulo, W2 es NH, y L es En algunas modalidades, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 0, Wi es nulo, W2 es nulo, y L es En algunas modalidades, m es 1, n, o, p, y q son cada uno 0, Wi es nulo, W2 es NH, y L es En algunas modalidades, m es 1, n es 1, o, p, q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nulo, y L es - En algunas modalidades, m es 1, n, o, p son cada uno 0, q es 1, Wi es nulo, W2 es NH, y L es En algunas modalidades, m es 1, n es 1, o, p, q son cada uno 0, i es NH, W2 es nulo, y L es En algunas modalidades, m es 1, n, o, p son cada uno 0, q es 1, Wi es nulo, 2 es NH, y L es En algunas modalidades, m es 1, n, o, p, q son cada uno 0 Wi y W2 son nulos, y L es En algunas modalidades, m es 1, n, o, p, q son cada uno 0, Wi y W2 son nulos, y L es En algunas modalidades, m es 1, n, o, p, q son cada uno 0, Wi es NH, W2 es nulo, y L es En algunas modalidades, m es 1, n, o, p, q son cada uno 0, Wi es nulo, W2 es NH, y L es En algunas modalidades, m es 1, n, o, p son cada uno 0, q es 1, Wi y W2 son cada uno NH, es nulo y L es En algunas modalidades, m es 1, n, o, p son cada uno 0, q es 1, Wi y W2 son cada uno NH, es nulo y L es un heteroarilo.

En algunas de las modalidades precedentes, r es 2, s es 6 y t es 1.

En algunas de las modalidades precedentes, r es 3, s es 5 y t es 1.

En algunas de las modalidades precedentes, Z es t es 1.

En la Fórmula I y Fórmula II, cualquier uno o más de H se pueden sustituir con deuterio. También se entiende que en la Fórmula I y Fórmula II un sustituyente metilo se puede sustituir con un alquilo C1-C6.

En otras modalidades ilustrativas, los compuestos de la Fórmula I y Fórmula II son tal como se establecen a continuación: 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-7-((2 ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)amino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo (I-D 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-l-ilo (1-2) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-oleamidoetil)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo (1-3) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi 7-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo (1-4) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi-7- ((2-(N-metiloleamido)etil)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil- 1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-l-ilo (1-5) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-metildocosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo (1-6) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-7-((2-((2- ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4;7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)(metil)amino)etil)amino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-l,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-l-ilo (1-7) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi- 7- ((2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)(metil)amino)etil)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-l-ilo (1-8) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-(metil(2-oleamidoetil)amino)etil)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-l,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo (1-9) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-(2-oleamidoetoxi)etil)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil- 1,2,3,7,8,8a-hexahidronaft len-l-ilo (1-10) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-7-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etoxi)etil)amino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)-3,7- dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo (1-11) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi 7-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etoxi)etil)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-l-ilo (1-12) ácido 2- ((3R,5S)-7-((lS,2S,6R)-8-((2,2-dimetilbutanoil)oxi)-2,6-dimetil-l,2,6,7,8,8a-hexahidronaftalen-l-il)-3,5-dihidroxiheptanamido)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenamido)hexanoico (1-13) ácido 2- ((3R,5S)-7-((lS,2S,6R)-8-((2,2-dimetilbutanoil)oxi) 2,6-dimetil-l,2,6,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il)-3,5-dihidroxiheptanamido)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)hexanoico (1-14) ácido 2- ((3R,5S)-7-((lS,2S,6R)-8-((2,2-dimetilbutanoil)oxi) 2,6-dimetil-l,2,6,7,8,8a-hexahidronaftalen-l-il)-3,5-dihidroxiheptanamido)-6-oleamidohexanoico (1-15) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-7-((1 ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)piperidin-4-il)amino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)- 3,7-dimetil-l,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-l-ilo (1-16) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi- 7-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo (1-17) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi 7-((l-oleoilpiperidin-4-il)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-l-ilo (1-18) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-7-(((S)-1 ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)pirrolidin-3-il)amino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)- 3,7-dimetil-l,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-ilo (1-19) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidroxi 7-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)amino)-7-oxoheptil)-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-l-ilo (1-20) 2,2-dimetilbutanoato de (3R,7S,8S)-8-((3S,5R)-3,5-dihidrox 7-(( (S)-l-oleoilpirrolidin-3-il)amino)-7-oxoheptil) -3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-l-ilo (1-21) 1-((3R,5R)-7-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)amino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)-5- (-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida (1-22) l-((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)amino)-7-oxoheptil)-5-(4- fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida 1-((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-oleamidoetil)amino)-7- oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida (1-24) 1- ((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-metildocosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida (1-25) 1- ((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida (1-26) 1- ((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-(N-metiloleamido)etil)amino) 7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida (1-27) 1-((3R,5R)-7-((2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)(metil)amino)etil)amino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida (1-28) l-((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)(metil)amino)etil)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida 1- ((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-(metil(2-oleamidoetil)amino)etil)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida (1-30) 1-((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-(2-oleamidoetoxi)etil)amino) 7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida (1-31) 1-((3R,5R)-7-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etoxi)etil)amino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida (1-32) 1—((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etoxi)etil)amino)-7-oxoheptil)-5- (4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida (1-33) ácido 2- ((3R,5R)-7-(2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-1H-pirrol-1-il)-3,5-dihidroxiheptanamido)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)hexanoico (1-34) ácido 6- ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((3R,5R)-7-(2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-lH-pirrol-l-il)-3,5-dihidroxiheptanamido)hexanoico (1-35) ácido 2- ((3R,5R)-7-(2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4- (fenilcarbamoil)-lH-pirrol-l-il)-3,5-dihidroxiheptanamido)-6-oleamidohexanoico (1-36) 1-((3R,5R)-7-((1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)piperidin-4-il)amino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida (1-37) 1-((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)amino)-7-oxoheptil)-5 (4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxa ida (1-38) 1-((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((l-oleoilpiperidin-4-il)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida (1-39) 4,7,10,13,16,19-hexaenoil)pirrolidin-3-il)amino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4 difenil-1H-pirrol-3-carboxamida (1-40) l-((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-(((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z) icosa-5,8, 11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)a ino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH pirrol-3-carboxamida (1-41) 1-((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-(((R)-l-oleoilpirrolidin-3-il)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4 difenil-lH-pirrol-3-carboxamida (1-42) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (1-43) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (1-44) N- (2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)oleamida (1-45) N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)-N-metiloleamida (1-46) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil¡ 6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)-N-metildocosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (1-47) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (1-48) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)(metil)amino)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (1-49) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil) 6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enaraido)etil)(metil)amino)etil)icosa- 5,8,11,14,17-pentaenamida (1-50) N- (2-((2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil) (metil)amino)etil)oleamida (1-51) , N- (2-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etoxi)etil)oleamida (1-52) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etoxi)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (1-53) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil) 6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etoxi)etil)icosa-5,8,ll,14,17-pentaenamida (1-54) ácido 2-( (3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)hexanoico (1-55) ácido 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)hexanoico (1-56) ácido 2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)-6-oleamidohexanoico (1-57) (3R, 5S,E) -N- (1- ( (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16, 19-hexaenoil) piperidin-4-il ) -7- (4- ( 4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metilmetilsulf onamido) pirimidin-5-il) -3, 5-dihidroxihept-6-enamida (1-58) (3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxi-N- (1- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin- 4-il)hept-6-enamida (1-59) (3R,5S,E)-7-(4- ( 4-f luorofenil ) -6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido) pirimidin-5-il) -3, 5-dihidroxi-N- (1-oleoilpiperidin-4-il) hept-6-enamida (1-60) 4,7,10,13,16,19-hexaenoil)pirrolidin-3-il)—7—(4—(4— fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6 enamida (1-61) (3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxi-N-((R)-1- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)hept-6-enamida (1-62) (3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxi-N-((R)-1-oleoilpirrolidin-3-il)hept-6-enamida (1-63) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((4R)-4- ((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (II-l) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4- ((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-etil-3,7-díhidroxi-10,13 dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (II-2) N- (2—((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)oleamida (II-3) N-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cyclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)-N-metiloleamida (II-4) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((4R)-4- ((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)-N-metildocosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (II-5) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4- ((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (II-6) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((2-((4R)—4- ((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,1 S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)(metil)amino)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (II-7) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2—((2-((4R)—4— ((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]feñantren-17-il)pentanamido)etil)(metil)amino)etil)icosa-5,8,ll,14,17-pentaenamida (II-8) dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)(metil)amino)etil)oleamida (II-9) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etoxi)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (11-10) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-((4R)-4-( (3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etoxi)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (11-11) N-(2-(2-((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-cyclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etoxi)etil)oleamida (11-12) ácido 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-2-((4R)-4-((3R,5S,6R;7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta [a]fenantren-17-il)pentanamido)hexanoico (11-13) ácido 2- ((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)hexanoico (11-14) ácido 2- ((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)-6-oleamidohexanoico (11-15) (4R)-N-(1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)piperidin-4-il)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)- 6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamida (11-16) (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi- 10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)pentanamida (11-17) (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N- (l-oleoilpiperidin-4-il)pentanamida (11-18) (4R)-N-((R)-1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)pirrolidin-3-il)-4- ((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-cyclopenta[a]fenantren-17- il)pentanamida (11-19) (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi 10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pyrrolidin-3-il)pentanamida (11-20) (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi 10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-((R)-1-oleoilpirrolidin-3-il)pentanamida (11-21) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((4R)-4- ((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13 dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17 il ) pentanamido) etil ) docosa-4 , 7 , 10 , 13 , 16, 19-hexaenamida (II- 22) ( 5Z , 8Z , 11Z, 14Z , 17Z ) -N- (2- ( ( 4R) -4- ((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (11-23) N-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi- 10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)oleamida (11-24) N-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3.,7-dihidroxi 10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17- il)pentanamido)etil)-N-metiloleamida (11-25) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((4R)-4- ((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)-N-metildocosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (11-26) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4- ((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (11-27) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)(metil)amino)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (11-28) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)(metil)amino)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (11-29) N-(2-((2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)(metil)amino)etil)oleamida (11-30) (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etoxi)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (H -31) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-((4R)-4- ( (3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etoxi)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (11-32) N- (2-(2-((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etoxi)etil)oleamida (11-33) ácido 2- ((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi 10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)hexanoico (11-34) ácido 2- ((4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidrox 10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)hexanoico (11-35) ácido 2- ((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)-6-oleamidohexanoico (11-36) ' (4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-(1 ((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)piperidin-4-il)pentanamida (11-37) (4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)pentanamida (11-38) (4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-(1-oleoilpiperidin-4-il)pentanamida (11-39) (4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-((R) 1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)pirrolidin-3-il)pentanamida (11-40) (4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-((R) 1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pyrrolidin-3-il)pentanamida (11-41) (4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-((R)-l-oleoilpirrolidin-3-il)pentanamida (11-42) 5-((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)-1-isopropil-lH-pirazole-3-carboxamida (11-43) 5-((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-l-isopropil-lH-pirazol-3-carboxamida (11-44) 5-((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-N-(2-oleamidoetil)-1H-pirazol- 3-carboxamida (11-45) 5-((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-N-(2-(N-metiloleamido)etil)-lH-pirazol-3-carboxamida (11-46) 5-((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) N-metildocosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)-1H-pirazol-3 carboxamida (11-47) 5-((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-N-(2-( metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-lH-pirazol-3-carboxamida (11-48) 5- ((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-N-(2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa 4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)(metil)amino)etil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxamida (11-49) 5-((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-N-(2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa 5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)(metil)amino)etil)-1-isopropil-lH-pirazol-3-carboxamida (11-50) 5-((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-N-(2-(metil(2-oleamidoetil)amino)etil)-lH-pirazol-3-carboxamida (11-51) 5-((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-N-(2-(2-oleamidoetoxi)etil)-1H-pirazol-3-carboxamida (11-52) 5-((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etoxi)etil)-1-isopropil-lH-pirazol-3-carboxamida (11-53) 5- ((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-N- (2-(2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenamido)etoxi)etil)-1-isopropil-lH-pirazol 3-carboxamida (11-54) 5-((Ir,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-N-(1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)piperidin-4-il)-1-isopropil-1H-pirazol-3-carboxamida (11-55) 5- ((lr,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)-1-isopropil-lH pirazol-3-carboxamida (11-56) . 5-((Ir,3r)-3-(2-cloro-4-((5-ciclopropil-3-(2,6-diclorofenil)isoxazol-4-il)metoxi)fenil)-3-hidroxiciclobutil)-1-isopropil-N-(l-oleoilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (11-57) N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)-8-fluoro-1,l-dimetil-3-(4-(3-morfolinopropoxi)benzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-58) 8-fluoro-N-(2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-1,l-dimetil-3-(4-(3-morfolinopropoxi)benzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5— b]indol-5-carboxamida (11-59) (Z)-8-fluoro-1,l-dimetil-3-(4-(3-morfolinopropoxi)benzoil)-N (2-oleamidoetil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-60) N-(1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)piperidin-4-il)-8-fluoro-l,l-dimetil-3-(4-(3-morfolinopropoxi)benzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-61) 8-fluoro-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)-1,l-dimetil-3-(4-(3-morfolinopropoxi)benzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-62) (Z)-8-fluoro-l,l-dimetil-3-(4-(3-morfolinopropoxi)benzoil)-N-(l-oleoilpiperidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5— b]indol-5-carboxamida (11-63) N- ((R)-1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)pirrolidin-3-il)-8-fluoro-1,l-dimetil-3-(4-(3-morfolinopropoxi)benzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5— b]indol-5-carboxamida (11-64) 8-fluoro-N-((R)-1-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,ll,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)-1,l-dimetil-3-(4-(3-morfolinopropoxi)benzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5— b]indol-5-carboxamida (11-65) (R,Z)-8-fluoro-l,l-dimetil-3-(4-(3- orfolinopropoxi)benzoil) N- (l-oleoilpiperidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-66) 3-(3,4-difluorobenzoil)-N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa 4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-67) 3-(3,4-difluorobenzoil)-N-(2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-68) (Z)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-dimetil-N-(2-oleamidoetil)- 1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-69) 3-(3,4-difluorobenzoil)-N-(l-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa 4,7,10,13,16,19-hexaenoil)piperidin-4-il)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-70) 3-(3,4-difluorobenzoil)-N-(1—((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)-1,1-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-71) (Z)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-dimetil-N-(1-oleoilpiperidin 4-il)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-72) 3-(3,4-difluorobenzoil)-N-((R)-1-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoil)pirrolidin-3-il)-1,1-dimetil-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-73) 3-(3,4-difluorobenzoil)-N-((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)pirrolidin-3-il)-1,1-dimetil-l,2,3,6 tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-74) (R,Z)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-dimetil-N-(1-oleoilpirrolidin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-75) Metodos para usar conjugados de ácidos grasos y estatina y conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR La invención incluye métodos para en el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos incluyendo aterosclerosis, dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar (incluyendo ya sea hipercolesterolemia familiar heterocigota u homocigota), diabetes tipo 2, colesterol elevado, síndrome metabólico, nefropatía diabética, nefropatía IgA, enfermedad renal crónica (ERC), aneurisma aórtico abdominal y enfermedad cardiovascular. La hiperlipidemia se clasifica de acuerdo a qué tipos de lípidos se encuentran elevados, es decir hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o ambos en hiperlipidemia combinada. Los niveles elevados de lipoproteína también se pueden clasificar como una forma de hiperlipidemia. Existen: cinco tipos de hiperlipoproteinemia (tipos I a V) y estos se clasifican adicionalmente de acuerdo a la clasificación de Fredrikson, en función del patrón de lipoproteínas en electroforesis o ultracentrifugación. La Hiperlipoproteinemia Tipo I tiene tres subtipos: Tipo la (también llamada síndrome de Buerger-Gruetz o hiperquilomicronemia familiar), Tipo Ib (también llamada deficiencia familiar de apoproteína CII) y Tipo Ic. Debido a los defectos ya sea en disminución en lipoproteína lipasa (LPL), inhibidor de ApoC2 o LPL alterado en la sangre, los tres subtipos de la hiperlipoproteinemia Tipo I comparten el mismo aumento característico de quilomicrones. La frecuencia de aparición de la hiperlipoproteinemia Tipo I es 1 en 1.000.000 y, por lo tanto, hasta ahora no hay ninguna terapia farmacológica disponible y el tratamiento ha consistido sólo en dieta. La Hiperlipoproteinemia Tipo II tiene dos subtipos: Tipo lia (también llamada hipercolesterolemia familiar) está caracterizada por un nivel elevado de lipoproteína (LDL, por sus siglas en inglés) de baja densidad; y Tipo Ilb (también llamada hiperlipidemia familiar combinada) está caracterizada por un nivel elevado de LDL y lipoproteína de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés). La Hiperlipoproteinemia Tipo III (también llamada disbetalipoproteinemia familiar) está caracterizada por un nivel elevado de lipoproteína de densidad intermedia (IDL, por sus siglas en inglés). La Hiperlipoproteinemia Tipo IV (también llamada hipertrigliceridemia familiar) está caracterizada por un nivel elevado de VLDL. La Hiperlipoproteinemia Tipo V está caracterizada por un nivel elevado de VLDL y quilomicrones. El tratamiento para la hiperlipoproteinemia Tipo V hasta ahora no ha sido adecuado usando solo niacina o fibrato. También se proporciona en la invención un método para inhibir, prevenir o tratar una enfermedad metabólica o los síntomas de una enfermedad metabólica, en un sujeto. Los ejemplos de dichos trastornos incluyen, de modo no taxativo, hipertrigliceridemia, hipertensión, insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, disritmias cardiacas, miocarditis, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, muerte súbita, angina estable, infarto agudo de miocardio, prevención secundaria de infarto de miocardio, cardiomiopatia, endocarditis, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, apoplejía, claudicación intermitente, hiperfosfatemia, aterosclerosis carotidea, enfermedad arterial periférica, nefropatia diabética, hipercolesterolemia en infección de V1H, síndrome coronario agudo (SCA), enfermedad del hígado graso, enfermedades arteriales oclusivas, arteriosclerosis cerebral, trastornos cerebrovasculares, isquemia de miocardio, neuropatía autonómica diabética, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para tratar o prevenir potencialmente la colestasis, una deficiencia en el flujo de ácidos biliares y un componente de varias enfermedades hepáticas. Estas enfermedades hepáticas incluyen colelitiasis, colestasis del embarazo, cirrosis biliar primaria (PBC, por sus siglas en inglés), colangitis esclerosante primaria, colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 1 (PFIC1, por sus siglas en inglés, o enfermedad de Byler), PFIC2 y PFIC3. Otras enfermedades raras que pueden tratarse con compuestos de la presente invención incluyen enfermedad por almacenamiento de lipidos neutros (síndrome de Chanarin-Dorfman), beta-sitosterolemia, dis betalipoproteinemia, enfermedad de Wolman, xantomatosis cerebrotendinosa, sitosterolemia y enfermedad de Niemann-Pick.

En algunas modalidades, se le administra al sujeto una cantidad eficaz de un conjugado de ácidos grasos y estatina o un conjugado de ácidos grasos y agonista de FXR.

La invención también incluye composiciones farmacéuticas útiles para tratar o prevenir una enfermedad metabólica, o para inhibir una enfermedad metabólica o más de una de estas actividades. Las composiciones pueden ser útiles para uso interno y comprenden una cantidad eficaz de un conjugado de ácidos grasos y estatina y un portador farmacéuticamente aceptable o un conjugado de ácidos grasos y agonistas de FXR y un portador farmacéuticamente aceptable. Los conjugados de ácidos grasos y estatina o conjugados de ácidos grasos y agonistas de FXR son especialmente útiles ya que demuestran una toxicidad periférica muy baja o una toxicidad periférica nula.

Los conjugados de ácidos grasos y estatina o conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR pueden, cada uno, administrarse en cantidades suficientes para tratar o prevenir una enfermedad metabólica o prevenir el desarrollo de esta en sujetos.

La administración de los conjugados de ácidos grasos y estatina o conjugados de ácidos grasos y agonistas de FXR pueden lograrse a través de cualquier modo de administración de agentes terapéuticos. Estos modos incluyen la administración sistémica o local, tal como los modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.

Dependiendo del modo de administración que se pretenda utilizar, las composiciones pueden estar en una forma de dosificación sólida, semi-sólida o liquida, tal como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, pildoras, cápsulas de liberación prolongada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones o similares, a veces en dosificaciones unitarias y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también se pueden administrar por vía intravenosa (tanto bolo como infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, utilizando ·las formas conocidas por los expertos en la téenica farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden conjugados de ácidos grasos y estatina o agonista de FXR y un portador farmacéuticamente aceptable, tal como: a) un diluyente, por ejemplo, agua purificada, aceites triglicéridos, tal como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado o mezclas de estos, aceite de maiz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, tal como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de estos, ácidos grasos omega 3 o derivados de estos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; también para comprimidos; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carbonato de magnesio, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tal como acacia, goma tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un desintegrante, por ejemplo, almidones, agar, metilcelulosa, betonita, goma xantana, ácido algínico o sus sales de sodio, o mezclas efervescentes; e) absorbentes, colorantes, saborizantes y endulzantes; f) un agente emulsionante o dispersante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproyl 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que mejora la absorción del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.

Las composiciones líquidas, particularmente inyectables, pueden, por ejemplo, prepararse mediante disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, los conjugados de ácidos grasos y estatina se disuelven en o se mezclan con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar, de esta manera, una solución o suspensión isotónica inyectable. Las proteínas, como la albúmina, partículas de quilomicrones, proteínas de suero pueden usarse para solubilizar los conjugados de ácidos grasos y estatina.

Los conjugados de ácidos grasos y estatina y los conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR pueden formularse también como un supositorio que puede preparase a partir de emulsiones grasas o suspensiones; usando polialquilenglicoles tal como propilenglicol, como el portador.

Los conjugados de ácidos grasos y estatina o conjugados de ácidos grasos y agonistas de FXR pueden administrarse también en forma de sistemas de administración de liposoma, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unila elares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas modalidades, una película de componentes de lípidos se hidrata con una solución acuosa de un fármaco para formar una capa de lípido que encapsula el fármaco, tal como se describe en la patente estadounidense n.° 5,262,564, los contenidos de la cual se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

Los conjugados de ácidos grasos y estatina o conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR pueden administrarse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales los conjugados de ácidos grasos y estatina se acoplan. Los conjugados de ácidos grasos y estatina pueden acoplarse también con polímeros solubles como portadores de fármacos direccionables. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidafenol o polietilenóxidopolilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los conjugados de ácidos grasos y estatina y los conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque antipáticos o reticulados de hidrogeles. En una modalidad, los conjugados de ácidos grasos y estatina no están unidos, de forma covalente, a un polímero, por ejemplo, un polímero de ácido policarboxílico o un poliacrilato.

La administración parenteral inyectable se usa generalmente para inyecciones subcutáneas, intramusculares o intravenosas e infusiones. Los inyectables se pueden preparar de formas convencionales, como soluciones liquidas o suspensiones o formas sólidas adecuadas para disolver en liquido antes de la inyección.

Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos de mezcla, granulación o recubrimiento convencionales, respectivamente, y las composiciones farmacéuticas de la presente pueden contener de alrededor de 0,1 % a alrededor de 90 %, de alrededor de 10 % a alrededor de 90 % o de alrededor de 30 % a alrededor de 90 % de los conjugados de ácidos grasos y estatina o conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR en peso o volumen.

El régimen de dosificación que utiliza el conjugado de ácidos grasos y estatina o el conjugado de ácidos grasos y agonista de FXR se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y afección médica del paciente, la gravedad de la afección que se va a tratar, la vía de administración, la función renal o hepática del paciente y el conjugado de ácidos grasos y estatina particular que se emplea. Un médico o veterinario experto en la téenica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener la evolución de la afección.

Las cantidades eficaces de dosificación de la presente invención, cuando se usa para los efectos indicados, se encuentran en el intervalo de alrededor 20 mg a alrededor de 5000 mg del conjugado de ácido grasos y estatina o el conjugado de ácido graso y agonista de FXR por dia. Las composiciones para el uso in vivo o in vitro pueden contener alrededor de 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del conjugado de ácidos grasos y estatina o el conjugado de ácidos grasos y agonista de FXR. En una modalidad, las composiciones se encuentran en forma de un comprimido que puede ser ranurado. Los niveles eficaces en plasma del conjugado de ácidos grasos y estatina o el conjugado de ácidos grasos y agonista de FXR puede encontrarse en el rango de alrededor de 5 ng/mL a alrededor 5000.ng/mL. Las dosis adecuadas de los conjugados de ácidos grasos y estatina o conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR pueden ser determinados tal como se describe en Goodman, L. S.; Gilman, A. The Pharmacological Basis of Therapeutics , 5.a ed.; MacMillan: Nueva York, 1975, pp.201-226.

Los conjugados de ácidos grasos y estatina o conjugados de ácidos grasos y agonistas de FXR pueden administrarse en una dosis única diaria o el total de la dosis diaria puede administrarse en dosis divididas en dos, tres·o cuatro veces al día. Además, los conjugados de ácidos grasos y estatina o conjugados de ácidos grasos y agonistas de FXR pueden administrarse de forma intranasal a través de uso tópico de vehículos intranasales apropiados o a través de vías transdérmicas, usando formas de parches transdérmicos conocidos por aquellos expertos en la téenica. Para la administración en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosis puede ser continua en lugar de intermitente a través del régimen de dosificación. Otras preparaciones tópicas ilustrativas incluyen cremas, ungüentos, lociones, atomizadores en aerosol y geles, donde la concentración del conjugado de ácidos grasos y estatina se encuentra en el intervalo de alrededor de 0,1 % a alrededor de 15 % p/p o p/v.

MÉTODOS DE ELABORACIÓN Métodos para elaborar los conjugados de ácidos grasos y estatina o conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR Los ejemplos de vías sintéticas útiles para la preparación de conjugados de ácidos grasos y estatina de la Fórmula I se establecen en los Ejemplos a continuación y se generalizan en los Esquemas 1-10. Los conjugados de ácidos grasos y agonistas de FXR de la Fórmula II pueden prepararse también usando los Esquemas 1-10 generalizados usando los agonistas de FXR adecuados como los componentes de ácido carboxilico.

Esquema 1 ' donde R3, r y s se encuentran definidos anteriormente. 1) La amina protegida con mono-BOC de la fórmula B puede obtenerse a partir de fuentes comerciales o preparada de acuerdo a los procedimientos que se establecen en Krapcho et. ál. Synthetic Commun . 1990, 20, 2559-2564. El compuesto A comercialmente disponible (o sus sales de sodio correspondientes) puede ser amidado con la amina B usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u opcionalmente con una base o catalizador de amina terciaria, por ejemplo, DMAP, seguido de la desprotección del grupo BOC con ácidos tal como TFA o HCl en un solvente como CH2Cl2 o dioxano para producir el compuesto C acoplado. La activación del compuesto C con un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA seguido de la adición de un ácido graso de la fórmula D proporciona los compuestos de la fórmula E. Para los expertos en la téenica, los ácidos grasos D pueden sustituirse también con ácido lipoico en este esquema y en los esquemas que siguen. Asimismo, para los expertos en la técnica, el compuesto A, tal como se muestra anteriormente, representa atorvastatina. La química mostrada en este esquema y en esquemas siguientes puede emplearse también usando otras estatinas. Además, el compuesto A puede sustituirse también con un agonista de FXR apropiado. Se muestran a continuación ejemplos de agonistas de FXR que pueden usarse en lugar del compuesto A: _ donde R, r y s se encuentran definidos anteriormente.

La amina acilada de la fórmula F puede ser preparada usando los procedimientos detallados en Andruszkiewicz et. ál. Synthetic Commun . 2008, 38, 905-913. El compuesto A puede ser amidado con la amina F usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base y/o catalizador de amina terciaria, por ejemplo, DMAP, seguido de la desprotección del grupo BOC con ácidos tal como TFA o HCI en un solvente tal como CH2 Cl2 o dioxano para producir el compuesto G acoplado. La activación del compuesto G con un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA seguido de la adición de un ácido graso de la fórmula D proporciona los compuestos de la fórmula H.

Esquema 3 donde r y s se encuentran definidos anteriormente. 2) El compuesto A puede ser amidado con la amina correspondiente I (donde i = 0, 1, 2 o 3) usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u opcionalmente con una base y/o catalizador de amina terciaria, por ejemplo, DMAP, seguido de la desprotección del grupo BOC con ácidos tal como TFA o HCl en un solvente tal como CH2CI2 o dioxano para producir el compuesto J acoplado. La activación del compuesto J con un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA seguido de la adición de un ácido graso de la fórmula D proporciona compuestos de la fórmula K. La hidrólisis del éster bajo condiciones básicas tal como NaOH o LiOH produce el ácido correspondiente, el cual puede acoplarse a un glicidol para proporcionar compuestos de la fórmula L.

Esquema 4 I donde r y s se encuentran definidos anteriormente La amina M puede prepararse de acuerdo a los procedimientos detallados en Dahan et. ál. J. Org. Chem. 2007, 72, 2289-2296. El compuesto A puede ser acoplado a la amina M usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base y/o catalizador de amina terciaria, por ejemplo, DMAP, seguido de la desprotección del grupo BOC con ácidos tal como TFA o HCl en un solvente tal como CH2CI2 o dioxano para producir el compuesto N acoplado. La activación del compuesto N con un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA seguido de la adición de un ácido graso de la fórmula D proporciona los compuestos de la fórmula O.

Esquema 5 I donde r y s se encuentran definidos anteriormente.

El compuesto A puede ser amidado con la amina P comercialmente disponible usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base y/o catalizador de amina terciaria, por ejemplo, DMAP, para proporcionar el compuesto Q. El grupo BOC en el compuesto Q puede eliminarse con ácidos tal como TFA o HCl en un solvente tal como CH2Cl2 o dioxano y .la amina resultante puede acoplarse con un ácido graso de la fórmula D usando un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA para proporcionar los compuestos de la fórmula R. Para aquellos expertos en la téenica, el grupo de azufre en la fórmula Q puede oxidarse al sulfóxido o sulfona correspondiente usando un agente oxidante tal como H2O2 u oxona.

Esquema 6 donde R3, r y s se encuentran definidos anteriormente.

La amina T puede prepararse a partir de la diamina comercialmente disponible de acuerdo con los procedimientos detallados en Dahan et ál. J. Org. Chem. 2007, 72, 2289-2296. El compuesto A puede amidarse con la amina T usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC u, opcionalmente, con una base y/o catalizador de amina terciaria, por ejemplo, DMAP, para proporcionar el compuesto U. El grupo BOC del compuesto U puede eliminarse con ácidos tal como TFA o HCl en un solvente tal como CH2CI2 o dioxano y la amina resultante puede acoplarse a un ácido graso de la fórmula D usando HATU en presencia de una amina tal como DIEA para proporcionar compuestos de la fórmula V.

Esquema 7 donde r y s se encuentran definidos anteriormente.

El compuesto A puede amidarse con la amina comercialmente disponible X usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDI, EDC, opcionalmente con una base y/o catalizador de amina terciaria, por ejemplo, DMAP para proporcionar el compuesto Y. El grupo BOC en el compuesto Y puede eliminarse con ácidos tal como TFA o HCl en un solvente tal como CH2CI2 o dioxano. La amina resultante puede acoplarse a un ácido graso de la fórmula D usando un agente de acoplamiento tal como HATU en presencia de una amina tal como DIEA para proporcionar los compuestos de la fórmula Z.

Esquema 8 donde r y s se encuentran definidos anteriormente.

El compuesto A puede amidarse con el éster de metilo de cisteína comercialmente disponible usando un reactivo de acoplamiento tal como DCC, CDEI, EDC u, opcionalmente, con una base y/o catalizador de amina terciaria, por ejemplo, DMAP, para proporcionar el compuesto AA. El conjugado de maleimida comercialmente disponible BB puede acoplarse a un ácido graso de la fórmula D usando un agente de acoplamiento tal como HATU o EDCI para proporcionar compuestos de la fórmula CC. El compuesto AA puede acoplarse a los compuestos de la fórmula CC en un solvente tal como acetonitrilo para proporcionar compuestos de la fórmula DD.

Esquema 9 ' donde R4, a, r y s se encuentran definidos anteriormente.

Los ésteres de aminoácidos EE comercialmente disponible pueden acoplarse a un ácido graso de la fórmula D usando un agente de acoplamiento tal como EDCI o HATU, seguido por la hidrólisis alcalina del éster de metilo para proporcionar compuestos de la fórmula FF. Los compuestos de la fórmula FF pueden acoplarse a los derivados de aminoácidos de BOC GG comercialmente disponibles usando un agente de acoplamiento tal como EDCI o HATU. El grupo BOC puede eliminarse mediante el tratamiento con ácidos tal como TFA o HCl para proporcionar compuestos de la fórmula HH los cuales pueden acoplarse con el compuesto A para proporcionar compuestos de la fórmula II.

Esquema 10 Un ácido graso de la fórmula A puede acoplarse a una diamina protegida por BOC de la fórmula general DA para obtener el derivado de amida protegida por BOC. Luego del tratamiento con HCl en dioxano, la amina resultante puede acoplarse a un ácido graso de la fórmula D con el fin de obtener compuestos de la fórmula KK. Una variedad de diaminas protegidas por BOC se encuentran comercialmente disponibles. Las siguientes diaminas pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos detallados en las referencias correspondientes: diamina DA1, Stocks et ál, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, p.7458; diamina DA2, Fritch et ál., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, p.6375; diamina DA3 y DA4, Moffat et ál, J. Med. Chem. 2010, 53, p.8663-8678). Para los expertos en la téenica, los procedimientos detallados sobre cómo preparar una variedad de diaminas monoprotegidas también pueden encontrarse en las siguientes referencias: WO 2004092172, WO 2004092171, y WO 2004092173.

EJEMPLOS La descripción se ilustra más detalladamente mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitación del alcance o espíritu de la presente descripción a los procedimientos específicos descritos en la presente. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas modalidades y que no se pretende que sean una limitación del alcance de la descripción. También debe comprenderse que se puede recurrir a varias modalidades adicionales, modificaciones y equivalentes de estas que puedan presentarse al experto en la téenica, sin apartarse del espíritu de la presente descripción y/o alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1 Ensayo de liberación de TNFa en macrófagos RAW 264.7 El propósito de este ensayo es medir la habilidad de moléculas pequeñas para inhibir la secreción de TNFa en macrófagos cultivados estimulados con lipopolisacárídos (LPS). El tratamiento de macrófagos con LPS activa las vías de citocina inflamatoria principalmente a través del eje de señalización TLR4-NF-KB. Los conjugados de ácidos grasos y estatina inhiben la activación transcripcional de NF-kB y, por lo tanto, disminuye la producción y liberación de TNFa. La dexametasona, un potente agonista del receptor glucocorticoide se usa como un control positivo para la inhibición de la liberación de TNFa.

Día 1: Sembrar macrófagos RAW 264.7 en placas de cultivo de 96 pocilios. Eliminar el medio de cultivo de la célula RAW 264.7 que crece en un matraz de cultivo tisular de 75 mm2 (las células deben estar a una confluencia de ~70 %) y agregar 10 mi del medio de cultivo completo calentado (DMEM + FBS al 10 % + IX pen/estrep). Las células se raspan en una suspensión usando una raspador de placas esterilizado y homogenizado mediante el movimiento hacia arriba y hacia abajo con una pipeta serológica de 10 mi. La concentración de células se determina usando un hematocitómetro clínico. Luego, se diluyen las células hasta 150.000 células por mi en un medio de cultivo. Luego, las células diluidas se transfieren a un depósito para reactivos esterilizado y se pipetean 100 ml de la suspensión celular en cada pocilio de una placa de cultivo de 96 pocilios usando una pipeta multicanal (15.000 células/pocillo). Luego, las placas se incuban a 37 °C bajo condiciones de crecimiento de cultivo tisular normales (37 °C, cámara de CO2 humidificada).

Día 2: Se preparó la placa de muestra del compuesto de prueba. Se preparan compuestos de prueba en el medio de cultivo. Los compuestos se administran al medio a partir de soluciones 1000X en DMSO al 100 % (por ejemplo, para un compuesto de prueba a una concentración final de 10 mM, administrar 2 ml de del compuesto de prueba 10 mM a 2 mi de medio). Al menos 150 ml de compuesto IX en el medio se agregan a una placa de muestra de 96 pocilios. Nota: las paredes perimetrales de la placa de 96 pocilios no se usan para evitar efectos de borde. Doce pocilios de muestra se preparan en el medio con DMSO al 0,1 % (estas muestras sirven como controles de vehículo; simulado con LPS y no simulado. Se utiliza dexametasona 10 mM como control positivo. Luego, las placas de cultivo se colocan nuevamente en el la incubadora de crecimiento durante 2 horas. Luego, las células se estimulan agregándoles 25 m? de LPS 50 ng/ml a cada pocilio (salvo en los 6 pocilios controles de vehículo sin estimulación: concentración final de LPS 10 ng/ml. Las placas se colocan nuevamente en la incubadora de crecimiento durante 3 horas. Luego, se eliminan y se transfieren 100 m? de sobrenadante de medio a una placa de muestra con fondo en forma de V de 96 pocilios. La placa del sobrenadante de medio se centrifuga durante 5 minutos a 1000 rp en un centrifugador de rotor giratorio, sedimentando cualquier desecho celular que pueda permanecer en el sobrenadante. Se eliminan 80 ml del sobrenadante de la placa de prueba y se transfieren a una placa de fondo en V de 96 pocilios nueva. La viabilidad celular se mide usando el kit Celltiter-glo. Mediante la medición de la viabilidad celular, los efectos de un compuesto dado en la secreción de TNFa pueden mostrar si dichos efectos se deben a la citotoxicidad o a la inhibición de la señalización inflamatoria. Se agregan 100 ml del reactivo Celltiter-glo a cada pocilio de la placa de cultivo celular y luego se mide la señal de luminiscencia (CPS) de la placa usando el lector de placas Victor 5 (lectura de 0,3 segundos; agitar la placa durante 60 segundos antes de la lectura). La viabilidad celular de un compuesto dado a una concentración dada se calcula de la siguiente manera: Viabilidad celular = muestra CPS/(controles sin estimulación CPS promedio)*100 ELISA de TNFa de ratón Colocar 20 m? del sobrenadante de medio en cada pocilio para detectar TNFa mediante ELISA. Seguir el protocolo del fabricante Invitrogen/Biosource para llevar a cabo el ELISA de TNFa de ratón. El desarrollo de cromógenos es, típicamente, llevado a cabo durante 20-30 minutos tal como se describe en el protocolo del fabricante. Luego de agregar la solución de detención, se mide la OD (densidad óptica) a 450 nm usando un lector de placas Víctor 5 (0,1 segundo/escaneo de pocilios). El porcentaje de secreción de TNFa de control se determina, por lo tanto, usando la siguiente fórmula: 100 x (OD 450 nm Muestra X) - (OD 450 nm promedio de controles de vehículos sin estimular) (OD 450 nm promedio de controles de vehículos estimulados con LPS) - (OD 450 nm promedio de controles de vehículos sin estimular) Para cada compuesto de prueba, el porcentaje de secreción de TNFa de control se gráfico como una función de la concentración del compuesto usando una ecuación de ajuste de curva de respuesta de dosis de cuatro parámetros (XLFIT modelo n.° 205): ajuste = (A+((B-A)/(1+((C/x)AD)))) inv (C/((((B-A)/(y-A))-1)L(1/D))) res = (y-ajuste) Ejemplo 2 Efectos de los conjugados de ácidos grasos y estatina en niveles de NFKB en macrófagos RAW 264.7 Las células RAW 264.7 transfectadas con un indicador de luciferasa impulsado por NFKB se colocan en placas de 96 pocilios. Las células se tratan con un vehículo (etanol al 0,1 %) o compuestos de prueba durante 2 horas. Se tratan 6 pocilios con dexametasona 10 mM como un control positivo para la inhibición de la señalización de NFKB. Luego, las células se expusieron a LPS 200 ng/mL durante 3 horas en presencia de compuestos de prueba. Un subgrupo de pocilios tratado con un vehículo debe permanecer sin estimulación con LPS para determinar la señal de base del ensayo. La actividad de la luciferasa impulsada por NFKB se desarrolla mediante la adición del kit de luciferasa BriteLite (Perkin-Elmer) y se mide usando un lector de placas Víctor V. La actividad de NFKB (actividad de luciferasa) para cada tratamiento se normalizó a los pocilios de vehículo tratados con LPS (% de respuesta de NFKB). Se utilizó AlamarBlue para monitorear la viabilidad de las células para asegurar que la inhibición de la señal de luciferasa no fue un resultado citotoxicidad del compuesto.

Ejemplo 3 Efectos de los compuestos de la Invención en la biosintesis de esterol en el ensayo de hepatocitos de rata Puede usarse un protocolo similar al detallado en WO 2007/042910 para examinar los efectos de los conjugados de ácidos grasos y estatina en la biosintesis de esterol en los hepatocitos de rata. Pueden sembrarse hepatocitos de rata congelados en placas de 6 pocilios recubiertas con colágeno I a una densidad de 105 células/pocillo. Las células se cultivan en un medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, por sus siglas en inglés) que contiene suero fetal bovino (FBS, por sus siglas en inglés) al 10 % y HEPES 10 mM (ácido N-2-hidroxietil-piperazina-N1-2-etanosulfónico) durante 24 horas. Las células pueden preincubarse con los compuestos de la invención durante 4 horas y luego etiquetadas mediante incubación en el medio que contiene 1 uCi/por mL de ácido acético 14C durante 4 horas adicionales. Luego del etiquetado, las células se lavan dos veces con una solución de MOPS 5 mM (ácido 3-[N-morfolino]propanosulfónico) que contiene NaCL 150 mM y EDTA 1 mM y se recolectan en el amortiguador de lisis que contiene KOH al 10 % y etanol al 80 % (vol.) Los U sados son sometidos a saponificación a 60 °C durante 2 horas con el fin de separar el colesterol etiquetado de los lipidos que no contienen colesterol etiquetado. Luego, se combinan los U sados con 0,5 de volumen de H2O y 2 volúmenes de hexano y, posteriormente, se agitan vigorosamente durante 30 minutos. Luego de la separación de las dos fases, se recolecta la solución de la fase superior y se combina con 5 volúmenes de una mezcla de centelleo. La cantidad de colesterol 14C puede cuantificarse mediante el conteo de centelleo liquido y la IC50 apropiada puede calcularse con el software GraphPad.

Ejemplo 4 Efecto de los compuestos de la invención en el ensayo PCSK9 Cultivo celular Las células HepG2 (de la ATCC, catálogo n.° HB-8065) se mantuvieron en DMEM (Invitrogen) complementadas con suero fetal bovino al 10 % (Invitrogen). El día anterior al ensayo PCSK9, las células fueron sembradas en placas recubiertas de colágeno de 96 pocilios a 25.000 células/pocillo.

Preparación de compuestos Los compuestos de la invención se almacenaron a -20 °C hasta su uso. El compuesto de articulo de prueba se disolvió en etanol al 100 % hasta una solución madre 50 mM. Esta luego se diluyó en FBS hasta una concentración final de 1 mM. Esta solución se colocó en un baño de agua de sonicación durante 30 minutos. Luego se realizaron diluciones posteriores en FBS complementado con un volumen equivalente de etanol y se mezclaron mediante vórtex.

Ensayo de secreción de PCSK9 Se sembraron las células HepG2 en una placa recubierta con colágeno de 96 pocilios (Becton Dickinson, catálogo n.° 35-4407) el día anterior al ensayo, tal como se describe anteriormente. El dia siguiente, se eliminó el medio celular, se lavó una vez con 100 mL de DMEM libre de suero para remover cualquier residuo de PCSK9 y se lo reemplazó con 90 pL de DMEM libre de suero. Luego se agregaron diez microlitros de cada concentración de compuesto preparado en FBS. Cada concentración de compuesto se sometió a prueba por duplicado. El compuesto se incubó con las células durante la noche durante 16 horas. Después de esta incubación, se agregaron 10pL de AlamarBlue a cada pocilio y las células se incubaron durante otras 2 horas. Luego se retiraron las placas y se midió la fluorescencia de AlamarBlue (excitación, 550 nm y excitación, 590 nm) para evaluar la viabilidad celular. Luego el sobrenadante del cultivo celular se diluyó 1:5 en 1:5 en diluyente calibrador lx RD5P y se realizó el ELISA de PCSK9 con 50 mL de esta muestra diluida, según las instrucciones del fabricante. Se midió el ELISA en un lector de placas de etiqueta múltiple Víctor X5 (PerkinElmer) a una absorbancia de 450 nm con una corrección de fondo de 550 nm (los kits PCSK9 ELISA pueden adquirirse en R&D System, n.° de catálogo DPC900).

La Figura 1 muestra la información de PCSK9 en este ensayo de HepG2 cuando se evaluaron los compuestos 1-1, compuesto 1-22 y atorvastatina en las condiciones indicadas. En comparación con el control, cuando se evaluó la atorvastatina a 1,25, 2,5, 5,0 y 10,0 mM, hubo un aumento significativo en el nivel de secreción de PCSK9 a partir de células HepG2. Con el conjugado de ácidos grasos y atorvastatina 1-22, no hubo cambio significativo en el nivel de PCSK9 secretado de las células HepG2 en las dos concentraciones evaluadas (6,25 y 25 mM). Con el conjugado de ácidos grasos y simvastatina 1-1, no hubo cambio significativo en el nivel de PCSK9 secretado de las células HepG2 en la concentración de 6,25 mM. Con el compuesto 1-1, a la concentración alta de 25 mM, hubo una disminución en el nivel de PCSK9 secretado de las células HepG2.

La Figura 2 muestra la información de PCSK9 en este ensayo de HepG2 cuando se evaluó el compuesto 1-43 y rosuvastatina en las concentraciones indicadas. Cuando se analizó la rosuvastatina a 6,25 y 25 mM en este ensayo, hubo un aumento en los niveles de PCSK9 que secretaron las células HepG2. Tal como se observó previamente con el compuesto 1-22 en la Figura 1, el conjugado de ácidos grasos y rosuvastatina 1-43 no causó un aumento en el nivel de PCSK9 que secretaron las células HepG2 en las dos concentraciones analizadas (6,25 y 25 mM).

Ejemplo 5 Efecto de los compuestos de la invención en el colesterol del plasma y otros lipidos en ratones ApoE3Leiden Este estudio se llevó a cabo usando ratones hembras APOE*3Leiden (grupos de cada n=10) y un grupo de control de referencia alimentados sin tratar (n=5). Para inducir dislipidemia, se alimenta a los ratones con una dieta de colesterol alto tipo occidental que contiene 1 % de colesterol, 15 % de manteca de cacao, 40,5 % de sacarosa y 1 % de aceite de maíz (WTD) durante un periodo experimental total de 20 semanas (de las cuales 4 semanas constituyen un periodo de ensayo). Para evitar la oxidación del compuesto de prueba (1-8), se agregaron 30 mg/kg de alfa-tocoferol a las dietas de colesterol alto, es decir, también en el control de la dieta de colesterol alto.

En las primeras 4 semanas (periodo de ensayo), se induce un estado proaterogénico de dislipidemia caracterizada por los niveles elevados de colesterol en plasma (alrededor de 15-20 mM) en todos los ratones alimentándolos con una dieta aterogénica que contiene 1 % de colesterol. Los ratones son separados luego a un grupo de control (sin tratamiento) y tres grupos de tratamiento: i) el compuesto de prueba de la invención, ii) atorvastatina y iii) el compuesto de prueba de la invención + atorvastatina tal como se describe anteriormente. Los ratones con dislipidemia se agrupan según el colesterol en plasma a t=0 sometidos a ensayo en sangre en 4 h de ayuno. Los ratones con bajo colesterol luego del periodo de ensayo se excluyen para obtener grupos homogéneos experimentales. Un grupo de referencia de ratones (n=5) continúa siendo alimentado normalmente durante el periodo de estudio total (ratones de referencia normolipidémicos).

Las dosis de los compuestos de prueba son las siguientes: - Compuesto de prueba de la invención: 0,75 % p/p en dieta.

- Atorvastatina: 0,0015 % p/p en dieta (para lograr una reducción de alrededor de 20% en el colesterol en plasma).

- Alfa-tocoferol: 0,0030 % p/p en dieta Los compuestos de prueba suficientes para aproximadamente 3 kg de dieta (es decir, 25 g del compuesto de prueba de la invención) y alfa-tocoferol (>200 mg) se formulan antes del comienzo del periodo de tratamiento (t=0), mediante adición de los componentes de prueba a la manteca de cacao derretida, caliente al tacto, y se mezcló durante 5 min. Esta mezcla luego se agrega a la mezcla maestra (que contiene el resto de los ingredientes) y se mezcla minuciosamente. La dieta se congela a -20 °C. En el dia siguiente, la dieta se rompe en pequeños pedazos (aproximadamente 5 g por pieza) y se liofilizaron y almacenaron en bolsas selladas al vacio (aproximadamente 500 g) a -20 °C hasta su uso. Las dietas se renuevan diariamente y las dietas que no se usan, se desechan.

Se tomaron los siguientes parámetros en los momentos indicados (individualmente a menos que se mencione lo contrario): 1) Peso corporal a las -4, 0, 2, 4 semanas 2) Ingesta de alimentos (g/dia/ratón) a las 0, 2, 4 semanas (por jaula) 3) Colesterol total en plasma a las -4, 0, 2, 4 semanas (individualmente) 4) Los triglicéridos en plasma a las -4, 0, 2, 4 semanas (individualmente) 5) Los perfiles de lipoproteina en las semanas 0 (grupo de todos los animales) y 4 (distribución del colesterol en partículas con tamaño de VLDL, LDL y HDL, análisis a nivel grupal).

El plasma EDTA se recolecta en las semanas -4, 0, 2 y 4. El colesterol en plasma, los niveles de triglicéridos en plasma y los perfiles de lipoproteina se someten a ensayo inmediatamente en plasma nuevo usando los kits comercialmente disponibles.

Compuestos Los ejemplos de compuestos no taxativos que siguen sirven para ilustrar las modalidades adicionalmente de los conjugados de ácidos grasos y estatina o conjugados de ácidos grasos y agonista de FXR. Se entiende que cualquier modalidad enumerada en la sección Ejemplos es una modalidad de los conjugados de ácidos grasos y estatina o de conjugados de ácidos grasos y agonistas de FXR y, como tales, son adecuadas para usar en los métodos y composiciones descritas anteriormente.

Ejemplo 6 Preparación de 1- ((3R,5R)-7-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino)-3,5-dihidroxi-7 oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida (1-22): La sal de HC1 de (4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -N- (2-aminoetil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en WO 2012115695. Este material (2,1 g, 5,17 mmol) se absorbió en 100 mL de CH2CI2 junto con atorvastatina (2,4 g, 4,31 mmol), HATU (2 g, 5,17 mmol) y DIEA (4,5 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con NH4CI acuoso saturado (25 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó (Na2SC>4) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (95 % de CH2CI2, 5 % de MeOH) para proporcionar 1-((3R,5R)-7-(2- (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetilamino) -3, 5-dihidroxi-7-oxoheptil ) -5- (4-fluorofenil) -2-isopropil-N, 4-dif enil-1H-pirrol-3-carboxamida . MS calculado para C57H 1FN4O5 : 910, 54 ; encontrado : [M+H] + 911.

Ejemplo 7 Preparación de 1- ((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-(2 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenamidoetilamino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida (1-23): Se emplearon los mismos procedimientos detallados en el ej emplo 6 sustituyendo (5Z , 8Z , 11Z , 14 Z , 17 Z ) -N- (2-aminoetil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida como el componente de amina adecuado durante el acoplamiento de amida a la atorvastatina. La (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-aminoetil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida, a su vez, se preparó de acuerdo con los procedimientos detallados en WO 2012115695 usando ácido (5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-eicosa-5,8,ll,14,17-pentaenoico como el material de partida. MS calculado para C55H69FN4O5: 884,53; encontrado: [M+H]+ 885.

Ejemplo 8 Preparación de 1- ((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2 oleamidoetil)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida (1-24): Se preparó 1- ((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-oleamidoetil)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida de acuerdo con los procedimientos descrito en los ejemplos 6 y 7, substituyendo el componente de ácidos grasos con ácido oleico. MS calculado para C53H73FN4O5: 864,56; encontrado: [M+H]+ 865.

Ejemplo 9 Preparación de 1- ((3R,5R)-7-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etilamino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida (1-32): _ En una ejecución típica, se disuelve hidróxido de sodio (400 mg, 10 nraiol) en MeOH (70 mL) y se agrega diclorhidrato de 2-(2-aminoetoxi)etanamina (1,0 g, 5,65 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Luego, se agregó gota a gota una solución que contiene Boc20 (740 mg, 3,40 mol) en THF (15 mL), a temperatura ambiente, durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h y luego se concentró a presión reducida. El rendimiento resultante se absorbe en CH2CI2 (200 mL) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar 850 mg de 2—(2— aminoetoxi)etilcarbamato de tere-butilo (74 % de rendimiento).

Luego se absorbe 2-(2-aminoetoxi)etilcarbamato de tere-butilo (150 mg, 0,735 mmol) en CH3CN (10 mL) junto con la sal sódica de atorvastatina (0,735 mmol) y EDCI (155 mg, 0,81 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se diluye con EtOAc (20 mL), se lava con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se seca en Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (9:1 CH2Cl2/MeOH) para proporcionar 2- (2-((3R,5R)-7-(2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-1H-pirrol-1-il)-3,5-dihidroxiheptanamido)etoxi)etilcarbamato de tere-butilo.

Se absorbe 2-(2-((3R,5R)-7-(2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4- (fenilcarbamoil)-1H-pirrol-l-il)-3,5-dihidroxiheptanamido)etoxi)etilcarbamato de tere-butilo en 10 mL de 4 M HCl en dioxano y se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida para proporcionar la sal HC1 de 1-((3R,5R)-7-(2-(2-aminoetoxi)etilamino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida. Este material se absorbe en CH3CN (10 mL) junto con ácido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico (187 mg, 0,57 mmol), HATU (238 mg, 0,63 mol) y DIEA (300 mL, l,71mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se diluye con EtOAc y se lava sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04, se filtró y concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice(eOH-CH2Cl2 al 5 % ) proporciona 1- ((3R,5R)-7-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamidoetoxi)etilamino)-3,5-dihidroxi-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida.

Ejemplo 10 Preparación de 1- ((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2 ( (52,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenll-lH-p±rrol-3-carboxamida (1-26): Se preparó 1- ((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2- ((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamido)etil)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 6 y 7 usando (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-aminoetil)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamida como el componente amina adecuado. Se preparó (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-aminoetil)-N-metilicosa-5,8,11,14,17-pentaenamida, a su vez, de acuerdo con los procedimientos descritos en WO 2012115695 usando (2-(metilamino)etil)carbamato de tere-butilo y EPA como los materiales de partida adecuados. MS calculado para C56H71FN4O5: 898,54; encontrado: [M+H]+ 899.

Ejemplo 11 Preparación de 1- ((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-(N-metlloleamido)etil)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2- isopropil-N,4-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida (1-27): Se preparó 1- ((3R,5R)-3,5-dihidroxi-7-((2-(N-metiloleamido)etil)amino)-7-oxoheptil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-N,4-difenil-lH-pirrol-3-carboxamida de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 6 y 7 usando N-(2-aminoetil)-N-metiloleamida como el componente amina adecuado. Se preparó N-(2-aminoetil)-N-metiloleamida, a su vez, de acuerdo con los procedimientos descritos en WO 2012115695 usando (2-(metilamino)etil)carbamato de tere-butilo y ácido oleico como los materiales de partida adecuados. MS calculado para C54H75FN4O5: 878,57; encontrado: [M+H]+ 879.

Ejemplo 12 Preparación de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)icosa-5,8,ll,14/17-pentaenamida (1-43) I Se preparó ( 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z ) -N- (2- ( ( 3R, 5S , E) -7- ( 4- ( 4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 6 y 7 usando rosuvastatina como el material de partida adecuado. MS calculado para C44H62FN5O6: 807,44; encontrado: [M+H]+ 808.

Ejemplo 13 Preparación de (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((3R,5S,E)-7-(4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida (1-44): Se preparó (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2 ((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N- metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamida de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 6 y 7 usando DHA como el componente de ácidos grasos adecuado. MS calculado para C46H64FN506: 833,46; encontrado: [M+H]+ 834.

Ejemplo 14 Preparación de N- (2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5 dihidroxihept-6-enamido)etil)oleamida (1-45): Se preparó N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- (N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)oleamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 13 usando ácido oleico como el componente de ácidos grasos adecuado. MS calculado para C42H66FN506: 787,47; encontrado: [M+H]+ 788.

Ejemplo 15 Preparación de N- (2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)-N-metiloleamida (1-46): Se preparó N-(2-((3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxihept-6-enamido)etil)-N-metiloleamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 14 usando N-(2-aminoetil)-N-metiloleamida como el componente amina adecuado. MS calculado para C43H68FN5O6: 801,49; encontrado: [M+H]+ 802.

Ejemplo 16 Preparación de (3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxi-N-(1- ( (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin- 4-il)hept-6-enamida (1-59): Se puede preparar(3R,5S,E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxi-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)hept-6-enamida de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 6 y 7 usando (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-(4-aminopiperidin-1-il)icosa-5 , 8,11,14,17-pentaen-l-ona como el componente amina adecuado. Se puede preparar (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-(4-aminopiperidin-l-il)icosa-5,8,11,14,17-pentaen-l-ona de acuerdo con los procedimientos descritos en WO 2012115695 usando piperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo y EPA como los materiales de partida adecuados.

Ejemplo 17 Preparación de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4- ( (3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dietilhexadecahidro-lH-ciclopenta [a]fenantren-17- il)pentanamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (11-23) Se preparó (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4- ((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-yl)pentanamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 6 usando ácido (4R)-4-((3R,5S,7R,8R,9S,IOS,13R,14S)-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanoico como el material de partida adecuado. MS calculado para C42H66FN506: 787,47; encontrado: [M+H]+ 788.

Ejemplo 18 Preparación de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4 ((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahldro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17- 11)pentanamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida (II-2): Se puede preparar (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((4R)-4- { (3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanamido)etil)icosa-5,8,11,14,17-pentaenamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 17 usando ácido (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanoico como el material de partida adecuado.

Ejemplo 19 Preparación de ((4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S)-6-ethyl-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)pentanamida (II-17): Se puede preparar (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6- Eil-3,7-dihidroxi-lO,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoil)piperidin-4-il)pentanamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 16 usando ácido (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)pentanoico como el material de partida adecuado.

Ejemplo 20 Preparación de (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-(l-oleoilpiperidin-4-il)pentanamida (11-18) Se puede preparar (4R)-4-((3R,5S,6R,7R,8S,9S,IOS,13R,14S)-6-etil-3,7-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-N-(l-oleoilpiperidin-4-il)pentanamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 19 usando ácido oleico como el componente de ácidos grasos adecuado.

Ejemplo 21 Preparación de N- (2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa- 4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)-8-fluoro-1,l-dimetil-3-(4-(3-morfolinopropoxi)benzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-58) Se puede preparar N- (2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)etil)-8-fluoro-1,l-dimetil-3-(4- (3-morfolinopropoxi)benzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 6 y 7 usando ácido 8-fluoro-l,1 dimetil-3-(4-(3-morfolinopropoxi)benzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxílico como el materia de partida adecuado.

Ejemplo 22 Preparación de (Z)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-dimetil-N-(1-oleoilpiperidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida (11-72): Se puede preparar (Z)-3-(3,4-difluorobenzoil)-1,1-dimetil-N-(l-oleoilpiperidin-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 16 usando ácido 8-fluoro-l,1-dimetil-3-(4-(3-morfolinopropoxi)benzoil)-1,2,3,6-tetrahidroazepino[4,5-b]indol-5-carboxílico como el material de partida adecuado.

El alcance de la presente invención no debe limitarse por las modalidades descritas en los ejemplos, que se pretende que sean ilustraciones de algunos aspectos de la invención y cualquier modalidad que sea funcionalmente equivalente queda comprendida dentro del alcance de la presente invención. De hecho, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostrados y descritos en la presente serán evidentes para los expertos en la téenica y se pretende que queden comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

EQUIVALENTES Los expertos en la técnica reconocerán o podrán determinar, usando solamente la experimentación de rutina, diversos equivalentes de las modalidades especificas descritas específicamente la presente. Se pretende que dichos equivalentes queden comprendidos dentro del alcance de las reivindicaciones a continuación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un conjugado molecular que comprende una estatina y un ácido graso.

2. Un compuesto de Fórmula I: Fórmula I o una sal, hidrato, solvato, profármaco, enantiómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este; Rn es i y W2 son cada uno independientemente nulo, O, S, NH, NR, o Wi y W2 pueden ser tomados juntos y pueden formar un grupo imidazolidina o piperazina; cada a, b, c, y d es independientemente -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)0R, -O- Z, o bencilo, o dos de a, b, c y d pueden tomarse juntos, junto con el carbono simple al cual están unidos, para formar un cicloalquilo o un heterociclo; cada n, o, p, y q es independientemente 0, 1 o 2; cada L es independientemente -O-, -S-, -S(0)-, -S(O)2~, -S-S-, -(alquiloCi-C6)-, -(cicloalquiloC3-C6)-, un heterociclo, un heteroarilo, · donde la representación de L no está limitada direccionalmente de izquierda a derecha como se representa, sino que cualquiera de los lados izquierdo o derecho de L pueden unirse al lado Wi del compuesto de Fórmula I; R¾ es independientemente -H, -D, -alquiloCi-C , -halógeno, ciano, oxo, t100xo, -OH, - C(O)alquilo?1-?4, -O-arilo, -O-bencilo, - OC(O)alquiloCi-C4, -alqueno C1-C3, -alquinoCi-C3, -C(O)alquiloCi-C4, -NH2, -NH(alquilo O-C3), -N (alquiloCi-C3)2 -NH(C(O)alquiloCi- C3), -N (C(O)alquiloCi-C3), -SH, -S(alquiloCi- C3), -S(O)alquiloCi-C3, -S(O)2alquiloCi-C3,· cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; m es O, 1, 2 o 3; si m es más de 1, entonces L puede ser igual o diferente; mi es O, 1, 2 o 3; k es O, 1, 2, o 3; z es 1, 2 o 3; cada R3 es independientemente H o alquilo Ci-C6, o ambos grupos R3, cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterociclo; cada R4 es independientemente e, H o alquilo C1-C10 lineal o ramificado el cual puede ser sustituido opcionalmente sustituido OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, ObH4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos de origen natural; cada Z es independientemente -H, o con la condición de que haya al menos un en el compuesto; cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; cada fi es independientemente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o 26; cada f2 es independientemente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11; cada f3 es independientemente 2, 3, 4 o 5; cada f4es independientemente 3, 7, 8, 9, 11 o 13; cada f5 es independientemente 1 o 3; Ri y R2 son cada uno independientemente -H, -D, -alquilo?1-?4 , -halógeno, -OH, -C(O)alquiloCi-C4, -O-arilo, -0-bencilo, -OC(0)alquiloCi-C4, -alquenoCi-C3, -alquino C1-C3, -C(0)alquiloCi-C4, -N¾, -NH(alquiloCi-C3), -N(alquiloCi-C3)2, -NH (C(O)alquiloCi- C3), -N (C(0)alquiloCi-C3)2, -SH, -S(alquiloCi-C3), -S(0)alquilo C1-C3, -S(0)2alquiloCi-C3; y cada R es independientemente -H, o alquilo C1-C4, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con OH, o halógeno; siempre que cuando cada uno m, n, o, p, y q, es 0, Wi y W2 son cada uno nulo, y Z es entonces t debe ser 0; y cuando cada uno de m, n, o, p, y q es 0, y Wi y W2 son cada uno nulo, entonces Z no debe ser

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Un método para tratar una enfermedad metabólica que comprende administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del conjugado molecular de la reivindicación 1.

6. El método de la reivindicación 5 donde la enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste en hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia grave, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, colesterol elevado causado por una afección genética, enfermedad del hígado graso, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), dislipidemia, dislipidemia mixta, hiperlipoproteinemia Tipo I (que puede incluir 3 subtipos: el Tipo la, también llamado síndrome Buerger-Gruetz o hiperquilomicronemia familiar; el Tipo Ib, también llamado deficiencia familiar de apoproteina CII, y el Tipo Ic), hiperlipoproteinemia Tipo V, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, diabetes tipo 2, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, síndrome metabólico, aneurisma aórtico abdominal y enfermedad cardiovascular.

7. Un método para tratar aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar y cirrosis biliar primaria (PBC) que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz del conjugado molecular de la reivindicación 1.

8. Un método para tratar una enfermedad metabólica que comprende administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del conjugado molecular de la reivindicación 2.

9. El método de la reivindicación 8, donde la enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste en hipertrigliceridemia, hidertrigliceridemia severa, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, colesterol elevado causada por una afección genética, enfermedad del hígado graso, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), dislipidemia, dislipidemia mixta, hiperlipoproteinemia tipo I (la cual puede incluir 3 subtipos: el Tipo la, también llamado síndrome Buerger-Gruetz o hiperquilomicronemia familiar; el Tipo Ib, también llamado deficiencia familiar de apoproteína CII, y el Tipo Ic), hiperlipoproteinemia Tipo V, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, diabetes tipo 2, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, síndrome metabólico, aneurisma aórtico abdominal y enfermedad cardiovascular.

10. Un método para tratar aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar y cirrosis biliar primaria (PBC) que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz del conjugado molecular de la reivindicación 2.

11. Un conjugado molecular que consiste en un agonista de FXR y un ácido graso.

12. Un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II o una sal, hidrato, solvato, profármaco, enantiómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de este; donde Rn es LT) o CM Wi y ¡2 son cada uno independientemente nulo, O, S, NH, NR, o Wi y W2 pueden ser tomados juntos y pueden formar un grupo imidazolidina o piperazina; cada a, b, c, y d es independientemente -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)0R, -O- Z, o bencilo, o dos de a, b, c y d pueden tomarse juntos, junto con el carbono simple al cual están unidos, para formar un cicloalquilo o un heterociclo; cada n, o, p, y q es independientemente 0, 1, o 2; cada L es independientemente -0-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S-S- , -(alquiloCi-C6)-, un heterociclo, un heteroarilo, : . donde la representación de L no está limitada direccionalmente de izquierda a derecha tal como se representa, sino que cualquiera de los lados izquierdo o derecho de L pueden unirse al lado Wi del compuesto de Fórmula II; R6 es independientemente -H, -D, -alquiloCi-C4 , -halógeno, ciano, oxo, t100xo, -OH, -C(0)alquiloCi-C4, -O-arilo, -0-bencilo, -0C (0) alquiloCi-C4 , -alqueno C1-C3 , -alquinoC -C , -C (O) alquilo?1-?4 , -NH2, -NH (alquiloC - C3) , -N (alquiloC -C3) 2, -NH (C (0) alquiloC - C3) , -N (C (0) alquiloC -C3) , -SH, -S (alquiloC - C3) , -S (O) alquiloC -C3, -S (O) 2alquiloC -C3; cada g es independientemente 2, 3 o 4; cada h es independientemente 1, 2, 3 o 4; m es 0, 1, 2 o 3; si m es más de 1, entonces L puede ser igual o diferente; mi es 0, 1, 2 o 3; k es 0, 1, 2, o 3; z es 1, 2 o 3; cada R3 es independientemente H o alquilo Ci-C6 , o ambos grupos R3, cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un heterociclo; cada R4 es independientemente e, H o alquilo Ci-Cio lineal o ramificado el cual puede ser sustituido opcionalmente sustituido OH, NH2, CO2R, CONH2, fenilo, C6H4OH, imidazol o arginina; cada e es independientemente H o cualquiera de las cadenas laterales de los aminoácidos de origen natural; cada Z es independientemente -H, o con la condición de que haya al menos un en el compuesto; cada r es independientemente 2, 3 o 7; cada s es independientemente 3, 5 o 6; cada t es independientemente 0 o 1; cada v es independientemente 1, 2 o 6; cada fi es independientemente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 o 26; cada f2 es independientemente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 11; cada f3 es independientemente 2, 3, 4 o 5; cada f4es independientemente 3, 7, 8, 9, 11 o 13; cada f5 es independientemente 1 o 3; Ri y R2 son cada uno independientemente -H , -D, -alquilo?1-?4 , -halógeno, -OH, -C(O)alquiloCi-C4, -O-arilo, -O-bencilo, -OC(0)alquiloCi- C4, -alquenoCi-C3, -alquinoCi-C3, -C(0)alquiloCi- C4, -NH2, -NH (alquiloCi-C3), -N(alquiloCi- C3) 2, -NH(C(O)alquiloCi- C3) , -N (C (O) alquiloC -Ca) 2, -SH, -S(alquiloCi- C3) , -S (O) alquiloC -C3, -S (O) 2 alquiloC -C3; y cada R es independientemente -H, o alquilo Ci-C, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con OH, o halógeno; siempre que cuando cada uno m, n, o, p, y q, es 0, Wi y W2 son cada uno nulo, y Z es entonces t debe ser 0; y cuando cada uno de m, n, o, p, y q es 0, y i y W2 son cada uno nulo, entonces Z no debe ser

13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 11 y un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 12 y un portador farmacéuticamente aceptable.

15. Un método para tratar una enfermedad metabólica que comprende administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del conjugado molecular de la reivindicación 11.

16. El método de la reivindicación 15, donde la enfermedad metabólica se selecciona del grupo gue consiste en hipertrigliceridemia, hidertrigliceridemia severa, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, colesterol elevado causada por una afección genética, enfermedad del hígado graso, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), dislipidemia, dislipidemia mixta, hiperlipoproteinemia tipo I (la cual puede incluir 3 subtipos: el Tipo la, también llamado síndrome Buerger-Gruetz o hiperquilomicronemia familiar; el Tipo Ib, también llamado deficiencia familiar de apoproteina CII, y el Tipo Ic), hiperlipoproteinemia Tipo V, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, diabetes tipo 2, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, síndrome metabólico, aneurisma aórtico abdominal y enfermedad cardiovascular.

17. Un método para tratar aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar y cirrosis biliar primaria (PBC) que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz del conjugado molecular de la reivindicación 11.

18. Un método para tratar una enfermedad metabólica que comprende administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del conjugado molecular de la reivindicación 12.

19. El método de la reivindicación 18, donde la enfermedad metabólica se selecciona del grupo que consiste en hipertrigliceridemia, hidertrigliceridemia severa, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, colesterol elevado causada por una afección genética, enfermedad del hígado graso, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), dislipidemia, dislipidemia mixta, hiperlipoproteinemia tipo I (la cual puede incluir 3 subtipos: el Tipo la, también llamado síndrome Buerger-Gruetz o hiperquilomicronemia familiar; el Tipo Ib, también llamado deficiencia familiar de apoproteína CII, y el Tipo Ic), hiperlipoproteinemia Tipo V, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, diabetes tipo 2, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, síndrome metabólico, aneurisma aórtico abdominal y enfermedad cardiovascular.

20. Un método para tratar aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar y cirrosis biliar primaria (PBC) que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz del conjuqado molecular de la reivindicación 12.