MX2014010586A - Metodo de administracion de un agente antitumoral. - Google Patents
Metodo de administracion de un agente antitumoral.Info
- Publication number
- MX2014010586A MX2014010586A MX2014010586A MX2014010586A MX2014010586A MX 2014010586 A MX2014010586 A MX 2014010586A MX 2014010586 A MX2014010586 A MX 2014010586A MX 2014010586 A MX2014010586 A MX 2014010586A MX 2014010586 A MX2014010586 A MX 2014010586A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- day
- days
- compound
- treatment
- pharmaceutical product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 37
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- PTGXUYSIAZHDQX-VLXHMQPOSA-N 2-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 PTGXUYSIAZHDQX-VLXHMQPOSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Se proporciona un nuevo producto farmacéutico que consta del Compuesto A (ver Fórmula) caracterizado por un régimen de dosis que aumenta la actividad antitumoral y conserva niveles aceptables de toxicidad.
Description
MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN DE UN AGENTE ANTITUMORAL
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con métodos mejorados de administración de ácido 4-{ [ (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -3- (3-cloro-2-fluoro-fenil) -4-ciano-5- (2,2-dimetil-propil ) -pirrolidina-2-carbonil ] -amino } -3-metoxi-benzoico (mencionado en este documento como Compuesto A) en el tratamiento contra el cáncer. En particular, la invención se relaciona con métodos mejorados de administración del Compuesto A que proporcionan efectos antineoplásicos deseables con un nivel tolerable de toxicidad. Los métodos de la invención se caracterizan porque administran dosis menos frecuentes que comprenden concentraciones relativamente altas del Compuesto A. Se espera que este protocolo sea más seguro y al menos tan eficaz, posiblemente más, como la administración de dosis más frecuentes en concentraciones más bajas o mayores dosis en periodos intermitentes.
La presente invención se relaciona también con un producto farmacéutico que comprende, como principio activo, el Compuesto A, caracterizado porque se administra de conformidad con el protocolo mejorado que se mencionó anteriormente .
Antecedentes de la invención
El Compuesto A es una pirrolidina administrada por via oral que inhibe la unión de DM2 a p53 y, por lo tanto, es
útil en el tratamiento contra el cáncer. El Compuesto A tiene la siguiente estructura química:
Peso molecular = 6.16.4973
Fórmula molecular = C31H2CI2F2N304
Recientemente, el Compuesto A forma parte de ensayos clínicos en fase I para el tratamiento de tumores sólidos. Consulte ClinicalTrials.gov, clave NCT01462175. Este compuesto se dio a conocer en la Publicación de los Estados Unidos 2010/0152190 Al. En la medida en que sea necesario, esta publicación de patente se incorpora en el presente documento a manera de referencia. En el número O2011/098398 también se dio a conocer el Compuesto A, así como un método para fabricarlo.
Los solicitantes descubrieron que el Compuesto A es especialmente eficaz y el más tolerado en la terapia contra el cáncer cuando se administra en dosis específicas y de acuerdo con los protocolos específicos que aquí se describen .
Sumario de la invención
La presente invención se relaciona con un método de tratamiento del paciente que padece cáncer, en especial, cáncer de colon, de mama, de próstata, pulmonar o renal u osteosarcoma, que consiste en administrarle al paciente el Compuesto A en una cantidad que varia de aproximadamente 800 a cerca de 3000 mg/dia, o de aproximadamente 1000 a aproximadamente 2500 mg/dia, o de aproximadamente 1250 a aproximadamente 1800 mg/dia, por un periodo de administración de hasta 7 días, preferentemente hasta 5 dias, de 1 a 7 días, o de preferencia de 1 a 5 días, de un ciclo de tratamiento de 28 dias, seguido de un periodo de reposo de aproximadamente 21 a aproximadamente 23 dias, preferentemente hasta 23 dias.
La presente invención se relaciona también con un producto farmacéutico que consta, como principio activo, del Compuesto A, caracterizado porque se administra en las cantidades y dosis indicadas con anterioridad.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra la actividad antitumoral, que se demuestra por medio del cambio en el volumen promedio del tumor con el paso del tiempo, de la monoterapia con el Compuesto A por varios esquemas de dosificación diferentes, incluido un esquema de dosificación de 5 dias continuos .
La Figura 2 muestra el aumento en la esperanza de vida de los ratones que recibieron tratamiento con el Compuesto A en diferentes esquemas de dosificación, también reflejados en la Figura 1.
Descripción detallada de la invención
"Control del tumor" significa que los diámetros perpendiculares de las lesiones a medir no aumentaron 25% o más desde la última medición. Consulte, por ejemplo, el Manual de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para Presentar los Informes de los Resultados del Tratamiento contra el Cáncer, Ginebra (1979). La determinación del control o de la disminución del tumor (también conocida como "regresión") se hace por métodos conocidos. Por ejemplo, mediante una evaluación de los síntomas del paciente, exploración física, radiografía, resonancia magnética o tomografía axial computarizada (TAC) u otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
En una modalidad, la presente invención se relaciona con un producto farmacéutico que consta, como principio activo, del Compuesto A, caracterizado porque se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 800 a cerca de 3000 mg/día, o de aproximadamente 1000 a aproximadamente 2500 mg/día, o de aproximadamente 1250 a aproximadamente 1800 mg/día, por un periodo de administración de hasta 7 días, preferentemente hasta 5 días, de 1 a 7 días, o de preferencia de 1 a 5 días, de un ciclo de tratamiento de 28 días, seguido de un periodo de reposo de aproximadamente 21 a aproximadamente 23 días,
preferentemente hasta 23 días. El curso de un ciclo preferido es cerca de 28 dias, aunque también se contemplan ciclos entre los 14 y 28 dias. Este ciclo de tratamiento se repite mientras el tumor esté bajo control y el régimen se tolere clínicamente. Por ejemplo, el ciclo de tratamiento puede repetirse hasta 12 veces.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método de tratamiento del paciente que padece cáncer, en especial, cáncer de colon, de mama, de próstata o renal, así como osteosarcoma o sarcoma de tejido, que consiste en administrarle al paciente el Compuesto A en una cantidad que varía de aproximadamente 800 a cerca de 3000 mg/día, o de aproximadamente 1000 a aproximadamente 2500 mg/día, o de aproximadamente 1250 a aproximadamente 1800 mg/día, por un periodo de administración de hasta 7 días, preferentemente hasta 5 días, de 1 a 7 días, o de preferencia de 1 a 5- días, de un ciclo de tratamiento de 28 días, seguido de un periodo de reposo de aproximadamente 21 a aproximadamente 23 días, preferentemente hasta 23 días. El curso de un ciclo preferido es cerca de 28 días, aunque también se contemplan ciclos entre los 14 y 28 días. Este ciclo de tratamiento se repite mientras el tumor esté bajo control y el régimen se tolere clínicamente.
Las dosis del Compuesto A pueden aplicarse ya sea como una dosis adaptada al área de superficie corporal (BSA, por sus siglas en inglés) (mg/m2/día) o de acuerdo con una dosis fija (mg/día) . El Compuesto A puede administrarse
como una dosis única diaria o dividida en múltiples dosis diarias .
La medición corporal en metros cuadrados ("m2") de un paciente varia típicamente de aproximadamente 1.4 m2 a cerca de 2.2 m2. De esta manera, la cantidad total de Compuesto A a administrar en un ciclo de tratamiento (mg) usando una dosis adaptada a un BSA se calcularía de la forma siguiente:
[Intensidad de dosis (mg/m2/semana) ] x [BSA (m2) ] x [cantidad de semanas del ciclo de tratamiento]
En una modalidad, el presente producto o método se caracteriza porque el Compuesto A se administra a diario durante aproximadamente 5 días, en 1 a 5 días de un ciclo de tratamiento, seguido de un periodo de reposo de 23 días ("5+/23-")· Se espera que el esquema de tratamiento 5+/23-sea superior a los esquemas temporales o a esquemas más largos, ya que los estudios en fase I actualmente en curso indican que en tumores sólidos, la mayor apoptosis ocurre sólo después de aproximadamente 48 horas de exposición continua y, al parecer, los esquemas más largos presentan la aparición de trombocitopenia ("TCP") retardada. De esta manera, se espera que un esquema de tratamiento de 3 a 5 días ofrezca el mayor índice de beneficios, tomando en consideración la eficacia y la toxicidad.
En algunas modalidades, el producto o método presente se caracteriza porque el Compuesto A se administra a diario,
ya sea una o dos veces (bid) , de preferencia una. El compuesto se administra al paciente en una forma farmacéutica unitaria oral, de preferencia, en forma de comprimido.
Se prefiere que el esquema de tratamiento de cinco días se repita cada veintiocho días o tan pronto como lo permita la recuperación posterior a la toxicidad, siempre y cuando el tumor esté bajo control o en regresión y el paciente tolere el régimen. Es preferible que estos ciclos de tratamiento se repitan por un total de hasta 12 ciclos.
En una modalidad, el producto o método presente se caracteriza porque el Compuesto A se administra diariamente en una cantidad de aproximadamente 800 a cerca de 3000 mg/día hasta por 5 días, en 1 a 5 días de un ciclo de 28 días.
En otra modalidad, el producto o método presente se caracteriza porque el Compuesto A se administra diariamente en una cantidad de aproximadamente 1000 a cerca de 2500 mg/día hasta por 5 días, en 1 a 5 días de un ciclo de 28 días.
En otra modalidad, el producto o método presente se caracteriza porque el Compuesto A se administra diariamente en una cantidad de aproximadamente 1250 a cerca de 1800 mg/día hasta por 5 días, en 1 a 5 días de un ciclo de 28 días.
En otra modalidad, el producto o método presente se caracteriza porque el Compuesto A se administra de acuerdo
con las dosis y los esquemas expuestos en el Cuadro 1 del Ejemplo 1 siguiente, de los cuales, cada esquema (a saber, los números 2 a 13 del Cuadro 1/Ejemplo 1) forma una modalidad separada, según la presente invención.
En otra modalidad, se proporciona un producto farmacéutico definido anteriormente para el tratamiento contra el cáncer, en particular, contra tumores sólidos, en especifico, cáncer de colon, de mama, de próstata o renal, asi como osteosarcoma o sarcoma de tejido.
La presente invención puede ejemplificarse mediante ensayos preclinicos controlados realizados en animales, como lo demuestran los ejemplos siguientes, los cuales ilustran ilimitadamente la invención.
Ejemplos
La superioridad del régimen de 5 dias de la presente invención sobre los tumores sólidos queda demostrada por medio de los siguientes experimentos.
Las abreviaturas utilizadas en este documento son las siguientes :
x por
po por vía oral
bid dos veces al día
sem. semana
qd una vez al dia
qdx5 una vez al día durante cinco días
lxsem una vez por semana
PPC pérdida de peso corporal
DE desviación estándar
Toxicidad
En los siguientes ejemplos, la pérdida de peso se representó gráficamente como un cambio en el porcentaje del peso corporal promedio del grupo, usando la fórmula: ( [P - P0] /Po) x 100, donde ??' representa el peso corporal promedio del grupo tratado un día en particular y ???' representa el peso corporal promedio del mismo grupo tratado al inicio del tratamiento. También se representó la mayor pérdida de peso usando la fórmula anterior y se indicó el porcentaje máximo de la pérdida de peso corporal que se observó en algún momento durante todo el experimento en un grupo en particular. La toxicidad se define como = 20% de los ratones en un grupo determinado, lo que demostró = 20% de pérdida de peso corporal y/o muerte .
Inhibición del crecimiento del tumor (TGI, por sus siglas en inglés) y Evaluación de la supervivencia/aumento en la esperanza de vida (ILS, por sus siglas en inglés)
Los datos de eficacia se representaron de forma gráfica como el volumen promedio del tumor ± el error estándar del promedio (SEM, por sus siglas en inglés) . Además, se presentaron los volúmenes del tumor de los grupos tratados como porcentajes de volúmenes de tumor de los grupos de control (%T/C) , usando la fórmula: 100 x ( [T - T0] / [C -
C0] ) , donde T representó el volumen promedio del tumor de un grupo tratado en un día específico durante el experimento; ?? representó el volumen promedio del tumor del mismo grupo tratado el primer día de tratamiento; C representó el volumen promedio del tumor de un grupo de control el día específico durante el experimento y C0 representó el volumen promedio del tumor del mismo grupo tratado el primer día de tratamiento.
El volumen del tumor (en milímetros cúbicos) se calculó usando la fórmula elipsoide: (D x [d2] ) /2, donde "D" representa el diámetro grande del tumor y "d" representa el diámetro pequeño. En algunos casos, la regresión tumoral y/o el cambio del porcentaje en el volumen del tumor se calculó mediante la fórmula: ( [T- T0] / T0) x 100, donde ??' representa el volumen promedio del tumor del grupo tratado un día en particular y ???' representa el volumen promedio del tumor del mismo grupo tratado al inicio del tratamiento.
El análisis estadístico se determinó por la prueba de suma de rangos y la prueba Anova de una vía y una prueba de T de Bonferroni retrospectiva (SigmaStat, versión 2.0, Jandel Scientific, San Francisco, Ca, EE.UU.). Se consideró que las diferencias entre los grupos fueron importantes cuando el valor de probabilidad (p) fue < 0.05.
Para la evaluación de supervivencia, el porcentaje del aumento en la esperanza de vida (ILS, por sus siglas en
inglés) se calculó como: 100 x ( [mediana de días de supervivencia del grupo tratado - mediana de dias de supervivencia del grupo de control ] /mediana de dias de supervivencia del grupo de control) . La mediana de supervivencia se determinó mediante el análisis de supervivencia con el método de Kaplan-Meier . Se comparó estadísticamente la supervivencia de los grupos tratados con el grupo del excipiente y las comparaciones de supervivencia se realizaron entre grupos utilizando la prueba de rango logarítmico (Graph Pad Prism, La Jolla, CA, EE.UU.). Se consideró que las diferencias entre los grupos fueron importantes cuando el valor de probabilidad (p) fue < 0.05.
Ejemplo 1
Se evaluó la actividad antitumoral del Compuesto A en el modelo de xenoinjerto de osteosarcoma humano SJASA1 en ratones inmunodeficientes usando una variedad de esquemas diferentes .
Prueba del Compuesto A
El Compuesto A se formuló como un polvo microprecipitado a granel (MBP, por sus siglas en inglés) de dispersión sólida amorfa que contiene 30% de principio activo y 70% de polímero HPMC-AS y se reconstituyó de inmediato antes de la administración como una suspensión en Klucel/Tween y la suspensión restante se desechó después de la dosis. Se informaron todos los niveles de dosis como dosis real de Compuesto A, en lugar de incluir fármaco más polímero.
B: Análisis In Vivo
Animales
Se utilizaron ratones atimicos hembra Crl : NU-Foxnlnu (10/grupo) , obtenidos de los Laboratorios Charles River (Wilmington, DE) , cuando tenían aproximadamente de 10 a 12 semanas de edad y pesaban de 23 a 25 g. Se evaluaba a diario la salud de los ratones mediante una observación general y se realizaron análisis con muestras de sangre obtenidas de animales centinelas alojados en estantes compartidos. A todos los animales se les permitió acostumbrarse y recuperarse de algún estrés relacionado con el traslado, por un mínimo de 72 horas antes de la práctica experimental. Se proporcionó, ad libitum, agua esterilizada en autoclave y alimento irradiado (5058-ms Pico Lab Mouse Chow, Purina Mills, Richmond, IN) y se mantuvo a los animales en un ciclo de 12 horas de luz y de oscuridad. Se esterilizaron en autoclave jaulas, almohadillas y botellas para agua antes de su uso y se cambiaron semanalmente . Todos los experimentos con animales se llevaron a cabo de conformidad con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio, las disposiciones locales y los protocolos aprobados por el Comité de Cuidado y Uso de Animales de Roche en una instalación acreditada por la AAALAC.
Tumores
Se conservaron células SJSA (ATCC) en el medio RPMI 1640 + FBS al 10% (v/v) inactivado por calor + L-glutamina 200 nM al 1% (v/v) . Cada ratón recibió células 5 x 106 en una mezcla 1:1 de tampón fosfato salino y Matrigel en un
volumen total de 0.2 mi. Se implantaron células de forma subcutánea en el flanco derecho mediante una jeringa de 1 ce y una aguja de calibre 26.
Diseño del estudio:
Las dosis seleccionadas para el Compuesto A y los esquemas utilizados en este estudio se muestran en el siguiente Cuadro 1.
Cuadro 1 Diseño del estudio
12. Compuesto A 80 mg/kg 5 días qd po, 23
días de reposo farmacológico
13. Compuesto A 100 mg/kg 2 días qd po, 12 días de reposo farmacológico x 2 ciclos
C.
D. Tratamiento
Se administró Compuesto A por vía oral (po) usando una jeringa de 1 ce y una aguja de calibre 18 ( 0.2ml /animal ) . La duración del tratamiento fue de 2 a 4 semanas. Las fechas de implante tumoral, de inicio del tratamiento (fecha de comienzo del estudio) y de terminación del tratamiento (fecha de conclusión del estudio) pueden consultarse en el siguiente Cuadro 6. El volumen inicial del tumor para este estudio fue de aproximadamente 220 mm3. Se hizo la medición de los volúmenes del tumor y de los pesos corporales de los animales tres veces por semana y todos los días se revisó a los animales en busca de signos clínicos.
Los resultados de este experimento se resumen en los Cuadros 1 a 3 siguientes y en las Figuras 1 y 2. Como puede verse, el esquema de tratamiento de 5 días generó el mayor aumento en
el porcentaje de esperanza de vida (%ILS) , así como un alto porcentaje de inhibición de crecimiento del tumor (%TGI) con toxicidad razonable. La Figura 1 también muestra una buena actividad inhibitoria del crecimiento del esquema de tratamiento de 5 días de administración del medicamento/23 días de reposo farmacológico.
Cuadro 2: Resumen de toxicidad
Cuadro 3: Resumen de eficacia (lado izquierdo)
Cuadro 4 : Resumen de supervivencia
En general, se predice que el esquema de 5 días de administración del medicamento y 23 días de reposo farmacológico (5+/23-) reduzca la trombocitopenia inducida por el inhibidor MD 2 en humanos sometidos a tratamiento contra tumores sólidos y aun así mantenga la eficacia antitumoral, en comparación con otros regímenes considerados.
Claims (11)
- Reivindicaciones Un producto farmacéutico que contiene Compuesto A como principio activo caracterizado porque dicho Compuesto A se administra en una cantidad que va de aproximadamente 800mg/dia a aproximadamente 3000 mg/dia, diarios, hasta un periodo de 7 dias, seguidos de un periodo de reposo de hasta 21 días, dicha administración comienza el primer día de un ciclo de tratamiento de 28 dias. El producto farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se administra en una cantidad que va de aproximadamente 800mg/dia a aproximadamente 3000 mg/dia, diarios, hasta un periodo de 5 dias, seguidos de un periodo de reposo de hasta 23 dias, dicha administración comienza el primer dia de un ciclo de tratamiento de 28 dias. 3. El producto farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 2, en donde el Compuesto A se administra en una cantidad que va desde aproximadamente 1000mg/dia a aproximadamente 2500 mg/dia. 4. El producto farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 3, en donde el Compuesto A se administra en una cantidad que va desde aproximadamente 1250 mg/dia a aproximadamente 1800 mg/dia. 5. El producto farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ciclo de tratamiento se repite cada 28 dias hasta por aproximadamente 12 ciclos. 6. El producto farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el Compuesto A se administra diario, dos veces al dia, en dosis equivalentes. 7. El producto farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 1, para el tratamiento contra el cáncer. 8. El producto farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 1, para el tratamiento de tumores sólidos. 9. El producto farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 1, para el tratamiento contra el cáncer colorrectal, de próstata, pulmonar, renal o de mama. 10. El producto farmacéutico, de conformidad con la reivindicación 1, para el tratamiento de sarcoma. 11. Los nuevos productos, métodos y usos como sustancialmente se describen aquí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261612429P | 2012-03-19 | 2012-03-19 | |
| PCT/EP2013/055324 WO2013139687A1 (en) | 2012-03-19 | 2013-03-15 | Method for administration of an anti tumor agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2014010586A true MX2014010586A (es) | 2014-09-18 |
| MX356948B MX356948B (es) | 2018-06-20 |
Family
ID=47913395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2014010586A MX356948B (es) | 2012-03-19 | 2013-03-15 | Metodo de administracion de un agente antitumoral. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20130245089A1 (es) |
| EP (1) | EP2827858B1 (es) |
| JP (2) | JP6224690B2 (es) |
| KR (4) | KR20190035957A (es) |
| CN (2) | CN104203232A (es) |
| BR (1) | BR112014018135A8 (es) |
| CA (1) | CA2859940C (es) |
| CY (1) | CY1118070T1 (es) |
| DK (1) | DK2827858T3 (es) |
| ES (1) | ES2593066T3 (es) |
| HK (1) | HK1204934A1 (es) |
| HR (1) | HRP20161295T1 (es) |
| HU (1) | HUE029933T2 (es) |
| LT (1) | LT2827858T (es) |
| MX (1) | MX356948B (es) |
| PL (1) | PL2827858T3 (es) |
| PT (1) | PT2827858T (es) |
| RS (1) | RS55250B1 (es) |
| RU (1) | RU2638795C2 (es) |
| SI (1) | SI2827858T1 (es) |
| WO (1) | WO2013139687A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112015015758B1 (pt) * | 2013-01-22 | 2022-01-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dispersão sólida, formulação sólida de dose unitária, preparação farmacêutica e uso de uma dispersão sólida |
| PL3459933T3 (pl) * | 2014-04-15 | 2023-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Stałe postacie farmaceutycznie czynnego związku |
| TW201613576A (en) | 2014-06-26 | 2016-04-16 | Novartis Ag | Intermittent dosing of MDM2 inhibitor |
| JP6608439B2 (ja) * | 2014-10-10 | 2019-11-20 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Ｍｄｍ２アンタゴニストによる患者のがん治療を個別化するための方法 |
| SG11201808728QA (en) | 2016-04-06 | 2018-11-29 | Univ Michigan Regents | Mdm2 protein degraders |
| AU2017362040C1 (en) | 2016-11-15 | 2020-09-10 | Novartis Ag | Dose and regimen for HDM2-p53 interaction inhibitors |
| US20210122831A1 (en) | 2017-03-27 | 2021-04-29 | Noile-Immune Biotech, Inc. | Chimeric antigen receptor |
| EP3600326B1 (en) | 2017-03-31 | 2023-01-25 | Novartis AG | Dose and regimen for an hdm2-p53 interaction inhibitor in hematological tumors |
| KR20200134253A (ko) | 2018-03-20 | 2020-12-01 | 노파르티스 아게 | 약제학적 병용물 |
| WO2020128894A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Combinations of a hdm2-p53 interaction inhibitor and a bcl2 inhibitor and their use for treating cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7884107B2 (en) * | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Merck | Substituted piperidines that increase P53 activity and the uses thereof |
| AU2007334402B2 (en) | 2006-12-14 | 2014-02-13 | Exelixis, Inc. | Methods of using MEK inhibitors |
| US8354444B2 (en) * | 2008-09-18 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrrolidine-2-carboxamides |
| US20120010235A1 (en) * | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Xin-Jie Chu | N-substituted pyrrolidines |
| US9216170B2 (en) | 2012-03-19 | 2015-12-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Combination therapy for proliferative disorders |
-
2013
- 2013-02-05 US US13/759,647 patent/US20130245089A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-15 CN CN201380015189.5A patent/CN104203232A/zh active Pending
- 2013-03-15 HR HRP20161295TT patent/HRP20161295T1/hr unknown
- 2013-03-15 HU HUE13711004A patent/HUE029933T2/en unknown
- 2013-03-15 BR BR112014018135A patent/BR112014018135A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-03-15 CA CA2859940A patent/CA2859940C/en active Active
- 2013-03-15 RS RS20160860A patent/RS55250B1/sr unknown
- 2013-03-15 RU RU2014141365A patent/RU2638795C2/ru active
- 2013-03-15 KR KR1020197008801A patent/KR20190035957A/ko not_active Ceased
- 2013-03-15 LT LTEP13711004.5T patent/LT2827858T/lt unknown
- 2013-03-15 PT PT137110045T patent/PT2827858T/pt unknown
- 2013-03-15 CN CN201910030832.0A patent/CN110013478A/zh active Pending
- 2013-03-15 ES ES13711004.5T patent/ES2593066T3/es active Active
- 2013-03-15 JP JP2015500851A patent/JP6224690B2/ja active Active
- 2013-03-15 KR KR1020167019798A patent/KR20160089549A/ko not_active Ceased
- 2013-03-15 WO PCT/EP2013/055324 patent/WO2013139687A1/en not_active Ceased
- 2013-03-15 PL PL13711004T patent/PL2827858T3/pl unknown
- 2013-03-15 KR KR1020147026019A patent/KR20140133583A/ko not_active Ceased
- 2013-03-15 KR KR1020217003250A patent/KR102438597B1/ko active Active
- 2013-03-15 EP EP13711004.5A patent/EP2827858B1/en active Active
- 2013-03-15 SI SI201330310A patent/SI2827858T1/sl unknown
- 2013-03-15 HK HK15105538.1A patent/HK1204934A1/xx unknown
- 2013-03-15 DK DK13711004.5T patent/DK2827858T3/en active
- 2013-03-15 MX MX2014010586A patent/MX356948B/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-01-14 US US14/596,747 patent/US20150126575A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-10-05 CY CY20161100996T patent/CY1118070T1/el unknown
- 2016-10-06 JP JP2016197838A patent/JP2017061461A/ja active Pending
-
2019
- 2019-07-12 US US16/510,256 patent/US20190328708A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-11-18 US US16/951,153 patent/US11738003B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11738003B2 (en) | Method for administration | |
| ES2535000T3 (es) | Composiciones para el tratamiento de cáncer | |
| CN107714684A (zh) | 包含α‑甲基‑DL‑酪氨酸的药物组合物及其应用 | |
| CN108186643A (zh) | 一种具有协同抗骨肉瘤功效的药物组合物及其应用 | |
| AU2013351180A1 (en) | Combination therapy with volasertib | |
| JP2006527232A (ja) | グルタミナーゼ及び抗新生物性のアントラサイクリン類又は白金化合物を含有する癌治療のための薬剤学的な組合せ製剤 | |
| US11382892B2 (en) | Method for administration | |
| AU2015242786A1 (en) | Anti-tumor agent containing anti-tumor platinum complex, and anti-tumor effect enhancer | |
| CN102614180A (zh) | 伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用 | |
| HK40011479A (en) | Method for administration of an anti-tumor agent | |
| EP4618995A1 (en) | Therapeutic combinations of capivasertib and venetoclax | |
| Igishi et al. | UFT plus vinorelbine in advanced non-small cell lung cancer: a phase I and an elderly patient-directed phase II study | |
| Kaira et al. | Erlotinib after failure of gefitinib treatment of more than 6 months in advanced non-small cell lung cancer | |
| SCHNEIDER | File Claims by Oct. for UnitedHealth Settlement | |
| SCHNEIDER | ‘Red Flags’ Rule Delayed Through End of 2010 | |
| ANDERSON | CDC: One in Four Adults Uninsured Last Year | |
| EA042139B1 (ru) | Фармацевтические композиции и способы лечения рака |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |