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MX2014010366A - Sales tris(hidroximetil)aminometano de un agonista de glp1r de molecula pequeña, y composiciones farmaceuticas y usos de los mismos. - Google Patents

Sales tris(hidroximetil)aminometano de un agonista de glp1r de molecula pequeña, y composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.

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MX2014010366A
MX2014010366A MX2014010366A MX2014010366A MX2014010366A MX 2014010366 A MX2014010366 A MX 2014010366A MX 2014010366 A MX2014010366 A MX 2014010366A MX 2014010366 A MX2014010366 A MX 2014010366A MX 2014010366 A MX2014010366 A MX 2014010366A
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solid composition
tris
salt
odaad1
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MX2014010366A
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Danilo Almariego
Dharma Rao Polisetti
Eric Benjamin
Hassan El Abdellaoui
Soumya P Sahoo
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Vtv Therapeutics Llc
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Publication date
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Abstract

La invención proporciona sales tris(hidroximetil)aminometano de un agonista de glp1r de molécula pequeña. La invención además proporciona composiciones sólidas que comprenden sales tris(hidroximetil)aminometano de un agonista de glp1r de molécula pequeña. La invención además proporciona usos de sales tris(hidroximetil)aminometano de un agonista de glp1r de molécula pequeña, por ejemplo, para tratar la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 u obesidad.

Description

SALES TRIS1HIDROXIMETIDAMINOMETANO DE UN AGONISTA DE GLP1R DE MOLÉCULA PEQUEÑA. Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona sales tris(hidroximetil)aminometano de un agonista de glplr de molecula pequeña. La invención además proporciona composiciones sólidas que comprenden sales tris(hidroximetil)aminometano de un agonista de glplr de molécula pequeña. La invención además proporciona usos de sales tris(hidroximetil)aminometano de un agonista de glplr de molécula pequeña, por ejemplo, para tratar la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 u obesidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes tipo 2 es un trastorno metabólico donde la progresión de enfermedad puede caracterizarse por uno o más de los siguientes: resistencia a insulina tisular periférica, hiperglucemia, compensación de células beta de islotes, hiperinsulinemia, dislipidemia, gluconeogénesis hepática incrementada, o pérdida final de masa y función de células beta. Las consecuencias patofisiológicas del metabolismo aberrante de glucosa y lípidos son la toxicidad para órganos tales como el riñón, ojo, neuronas periféricas, vasculatura y corazón. De esta manera, existe una necesidad de agentes que puedan demorar la progresión de la enfermedad al mejorar el control glucemico y al mejorar la masa y la función de las células beta.
El péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP1) es un miembro de la familia de las incretinas, de las hormonas peptídicas neuroendocrinas, secretadas de las células L del intestino en respuesta a la ingestión de alimento. El GLP1 tiene múltiples efectos metabólicos que son atractivos para un agente antidiabetes. Una función clave del GLP-1 es la de activar a su receptor, GLP1 R, en la célula beta pancreática para incrementar la secreción de insulina dependiente de glucosa. Los beneficios metabólicos positivos del GLP1 pueden incluir, pero no se limitan a, la supresión de la producción excesiva de glucagón, ingesta disminuida de alimento, vaciado gástrico demorado y la mejora de la masa y función de las células beta. Los efectos positivos del GLP1 sobre la masa y función de las células beta ofrecen la perspectiva de que las terapias basadas en GLP1 pueden retardar la progresión de la enfermedad en las fases tempranas. Además, un agonista de GLP1 también puede ser útil en terapias de combinación, tal como con la insulina en pacientes con diabetes tipo 1. Desafortunadamente, la rápida proteólisis del GLP1 hacia un metabolito inactivo limita su uso como agente terapéutico.
La validación de los agonistas de GLP1R como modalidad terapéutica se logró por el Exendin-4 (BYETTA, Amylin Pharmaceuticals, Inc.), un agonista peptídico del receptor de GLP1 aprobado recientemente en algunos países para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La dosificación del Exendin-4 por administración subcutánea reduce la glucosa en sangre y disminuye los niveles de HbA1c, que son importantes mediciones de biomarcadores para el control de la enfermedad. De esta manera, un agonista oral del receptor de GLP1 debe proporcionar un control glucémico mientras ofrece la conveniencia de una dosificación oral.
El receptor de GLP1 (GLP1 R) pertenece a la subclase de receptores de la clase B de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que regula importantes procesos fisiológicos y patofisiológicos. Además de la característica de siete dominios transmembranales de todos los miembros de la familia GPCR, los GPCR de la clase B contienen un dominio N-terminal relativamente grande. Se considera que la unión y activación de estos receptores por parte de grandes ligandos peptídicos naturales, requiere tanto el dominio N-terminal como el dominio transmembranal del receptor. La identificación de moléculas no peptídicas de bajo peso molecular, que se unen y activan a los GPCR de la clase B, ha resultado complicada.
Dado que los péptidos, tal como el GLP1 , pueden carecer de suficiente biodisponibilidad oral para su consideración como agentes farmacológicos orales, se desean pequeños moduladores moleculares del GLP1R con biodisponibilidad oral. WO 2009/111700 describe diversos agonistas de GLP1R de molécula pequeña, tal como el ácido (S)-3-(4'-ciano- bifenil-4-il)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-1 -metil-2-oxo-6-((S)-1 -fenil-propil)-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-4-oxa-1 ,6-diaza-antracen-7-carbonil]-aminoj-propiónico, el cual se identifica a continuación como “derivado 1 de oxadiazoantraceno” u “ODAAD1”.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona sales tris(hidroximetil)aminometano (“tris”) de ODAAD1 , referidas como “sales tris-ODAAD1”.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden una sal tris-ODAAD1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar la diabetes tipo 2 al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar la diabetes tipo 1 al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para reducir la glucosa en sangre en un sujeto al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1.
En otro aspecto, la invención proporciona metodos para tratar la obesidad en un sujeto al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para desacelerar el vaciado gástrico al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para reducir un nivel de HbA1c al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para incrementar la secreción de insulina dependiente de glucosa al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para deprimir la secreción de glucagón al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un trastorno alimentario al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para modular un receptor de GLP1 humano al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1.
Las características y aspectos adicionales de la presente invención se describen a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los agonistas de GLP1R de molecula pequeña, tal como el ODAAD1 , pueden ser útiles para tratar la diabetes dado que pueden activar el receptor de GLP1, GLP1R, en la célula beta pancreática para potenciar la secreción de insulina dependiente de glucosa en un sujeto. Los agonistas de GLP1R de molécula pequeña tienen la ventaja adicional de que pueden tener una biodisponibilidad oral superior a la de los agonistas de GLP1 R basados en proteínas.
ODAAD1 v sales con tris(hidroximetil)aminometano ODAAD1 es un agonista de GLP1R de molécula pequeña. El compuesto y su síntesis se describen en WO 2009/111700. El tris(hidroximetil)aminometano (“tris”), también conocido como THAM o trometamina, es un compuesto orgánico.
En un aspecto, la invención proporciona sales tris(hidroximetil)aminometano (“tris”) de ODAAD1 , referidas como “sales tris-ODAAD1”. Como se utiliza en este documento, el término “sal” o “sales” tiene su significado estándar y habitual en las artes farmacéuticas. Una descripción general de sales farmacéuticas se encuentra disponible en Berge et al., J Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977). En general, la invención proporciona sales tris-ODAAD1 en una forma en estado sólido. La forma en estado sólido de la sal puede ser amorfa, cristalina o parcialmente cristalina. Además, la invención no se limita a alguna cantidad particular del sólido, y puede incluir cantidades tan pequeñas como un solo complemento de dos contraiones. En una sal tris-ODAAD1, la molecula de tris(hidroximetil)aminometano lleva por lo menos una carga positiva parcial, en tanto que la molécula de ODAAD1 lleva por lo menos una carga negativa parcial. En algunas modalidades, la relación de tris a ODAAD1 en la sal es de 0.80 a 1.20 (es decir, de 0.80:1 a 1.20:1), o de 0.90 a 1.10, o de 0.95 a 1.05, o de 0.97 a 1.03, o de 0.99 a 1.01 , con base en el número total de moléculas de cada contraión presente en una muestra determinada. En algunas modalidades, la relación de tris a ODAAD1 en la sal es 1 :1, con base en el número total de moléculas de cada contraión presente en una muestra determinada. Una sal tris-ODAAD1 1:1 de manera alterna puede referirse como “sal mono-tris de ODAAD1”.
Las sales tris-ODAAD1 de la invención pueden existir en presencia de otras formas en estado sólido de ODAAD1. Por ejemplo, una sal tris-ODAAD1 puede existir en una composición sólida, donde la composición sólida también comprende el ácido/base libre de ODAAD1 o también puede comprender otras formas salinas de ODAAD1 (por ejemplo, una sal clorhidrato de ODAAD1). En algunas modalidades, la invención proporciona una composición sólida que comprende una sal tris-ODAAD1, donde por lo menos 25%, o por lo menos 40%, o por lo menos 50%, o por lo menos 60%, o por lo menos 70%, o por lo menos 80%, o por lo menos 90%, o por lo menos 95%, o por lo menos 97%, o por lo menos 99% de las moléculas de ODAAD1 (en las formas libre y salina) en la composición sólida se encuentran en forma de una sal tris-ODAAD1.
Composiciones sólidas que comprenden una sal tris-ODAAD1 En otro aspecto, la invención proporciona composiciones sólidas que comprenden una sal tris-ODAAD1. Como se utiliza en este documento, el término “composición sólida” se refiere a cualquier composición en estado sólido que es, o puede constituirse en, una forma de dosificación farmacéutica sólida. De esta manera, en algunas modalidades, las composiciones sólidas son polvos a granel que comprenden una sal tris- ODAAD1. En otras modalidades, sin embargo, las composiciones sólidas se encuentran en una forma de dosificación adecuada para la administración oral a un sujeto, tal como una cápsula, microcápsula, nanocápsula, tableta, suspensión, sobre y similares, donde las formas de dosificación comprenden una sal tris-ODAAD1. Más aún, el término “sólida” no implica necesariamente una ausencia completa de medios líquidos o gaseosos. Por ejemplo, los sólidos pueden tener diversos intersticios, que pueden llenarse parcial o completamente con otros medios gaseosos y/o líquidos. De esta manera, la invención incluye composiciones sólidas que se suspenden (es decir, permanecen por lo menos parcialmente, o incluso sustancialmente, insolubles) en medios líquidos, tales como jarabes, elíxires y similares.
Las composiciones sólidas de la invención pueden incluir una sal tris- 0DAAD1 en cualquier cantidad adecuada. En algunas modalidades, una sal tris-ODAAD1 se presenta en una cantidad terapeuticamente efectiva. Como se utiliza en este documento, el término “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad de una sal tris-ODAAD1 que suscita la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema o sujeto, que se busca por un investigador, veterinario, médico, paciente u otro clínico, lo cual incluye la reducción o alivio de los síntomas de la enfermedad que se trata.
Como se utiliza en este documento, el término "sujeto" incluye, por ejemplo, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, perros, gatos, y primates tales como chimpancés, gorilas, macacos de la India y humanos. En algunas modalidades, el sujeto es un humano. En algunas modalidades, el sujeto exhibe síntomas de diabetes tipo 2.
La cantidad real de una sal tris-ODAAD1 requerida, por ejemplo, para el tratamiento de cualquier sujeto particular, dependerá de una diversidad de factores, incluyendo los siguientes: el trastorno que se trata; su severidad; la composición sólida específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, género y dieta del sujeto; el modo de administración; el tiempo de administración; la ruta de administración; la tasa de excreción del agente terapéutico; la duración del tratamiento; cualquier fármaco utilizado en combinación o coincidente con el agente terapéutico; y otros factores semejantes reconocidos por los expertos en la téenica. En diversas modalidades, por ejemplo, la composición sólida puede contener 1 mg o más, 5 mg o más, 10 mg o más, 20 mg o más, 40 mg o más, 50 mg o más, 100 mg o más, 200 mg o más, 300 mg o más, 400 mg o más, o 500 mg o más de una sal tris-ODAAD1 en una forma de dosificación determinada. En algunas modalidades, por ejemplo, la composición sólida puede contener menos de 400 mg de una sal tris-ODAAD1, o menos de 800 mg de una sal tris-ODAAD1 en una forma de dosificación determinada. En algunas modalidades adicionales, la composición sólida puede contener aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 350 mg, o aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 450 mg, o aproximadamente 500 mg de una sal tris-ODAAD1 en una forma de dosificación determinada. En algunas modalidades adicionales, la composición sólida puede contener entre 5 mg y 500 mg, o entre 25 mg y 250 mg de una sal tris-ODAAD1 en una forma de dosificación determinada.
Las sales tris-ODAAD1 (de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores) pueden ser útiles para tratar una diversidad de enfermedades o padecimientos donde la activación de GLP1 R es propicia. De esta manera, las composiciones sólidas de la invención, cuando se administran a un sujeto, por ejemplo, en una cantidad terapéuticamente efectiva, son útiles para tratar la diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, síndrome metabólico, obesidad, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arterieesclerosis, ateroesclerosis, otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación del receptor de GLP1 es propicia, o complicaciones que resultan de o se asocian con la diabetes, incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía, retinopatía, nefropatía y cicatrización alterada.
En algunas modalidades, la composición sólida de la invención es una composición farmacéutica. Como se utiliza en este documento, el término “composición farmacéutica” se refiere a una composición sólida (por ejemplo, un polvo) que contiene un ingrediente farmacéuticamente activo (por ejemplo, ODAAD1 o una sal del mismo) y por lo menos un portador, diluyente o excipiente, donde ninguno de los ingredientes en la composición sólida es en general biológicamente indeseable en la cantidad administrada.
La sal tris-ODAAD1 puede combinarse en una formulación farmacéutica con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en cualquier manera adecuada. En algunas modalidades, la sal tris-ODAAD1 se distribuye de manera uniforme en toda la composición farmacéutica. Por ejemplo, la sal tris-ODAAD1 seca en estado sólido puede mezclarse en seco con otros ingredientes en estado sólido hasta que la distribución de los ingredientes dentro de la mezcla sea uniforme. En otras modalidades, la sal tris-ODAAD1 puede no distribuirse de manera uniforme en toda la composición farmacéutica, por ejemplo, en casos donde la composición farmacéutica incluye gránulos de capas múltiples cuyas capas tienen diferentes concentraciones de la sal tris-ODAAD1.
La composición farmacéutica que comprende la sal tris-ODAAD1 puede o puede no aplicarse a un portador o aglutinante. En algunas modalidades, por ejemplo, la sal tris-ODAAD1 se introduce en la composición farmacéutica sin un portador, por ejemplo, como polvo seco de sal tris-ODAAD1. En otras modalidades, la sal tris-ODAAD1 se aplica a un portador o un aglutinante. En modalidades donde la sal tris-ODAAD1 se aplica a un portador o un aglutinante, la sal tris-ODAAD1 puede aplicarse al portador o aglutinante por cualquier medio adecuado, incluyendo, pero sin limitarse a, granulación en húmedo, granulación por aspersión o secado por aspersión.
Surfactante soluble en agua En algunas modalidades de la invención, la composición sólida comprende una sal tris-ODAAD1 (de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores), y además comprende un surfactante soluble en agua. Los surfactantes generalmente se conocen en la téenica. Los surfactantes solubles en agua son surfactantes que se disuelven en agua cuando se utilizan a una concentración deseada. Los surfactantes solubles en agua, como clase, se reconocen en la técnica. El surfactante soluble en agua puede seleccionarse de cualquier surfactante adecuado, incluyendo, pero sin limitarse a, sales alquil éster de ácido sulfúrico, tal como lauril sulfato de sodio; sales de ácidos biliares, tales como taurocolato sódico y glicocolato sódico; mono o diesteres de ácidos grasos de propilenglicol, tales como los vendidos bajo la marca comercial MIGLYOL® 840 (Sasol Olefins and Surfactants, Houston, Texas, EUA); ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, tales como monooleato de polietilenglicol y monoestearato de polietilenglicol; polisorbatos, tales como ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán vendidos bajo las marcas comerciales TWEEN 20, TWEEN 40 y TWEEN 80 (Spectrum Chemicals, Gardena, California, EUA); surfactantes de copolímeros y copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, tales como poloxámero 188, poloxámero 235, poloxámero 404 y poloxámero 407 y los vendidos bajo las marcas comerciales PLURONIC F87, PLURONIC F127, PLURONIC F68, PLURONIC L44, PLURONIC P123 y PLURONIC P85 (BASF, Mt. Olive, New Jerscy, EUA); derivados de polioxietileno de aceites y ceras naturales, tales como aceite de ricino de polioxietileno y aceite de ricino de polioxietileno hidrogenado, por ejemplo, los vendidos bajo las marcas comerciales CREMOPHOR RH40 y CREMOPHOR EL (BASF, Mt. Olive, New Jersey, EUA); derivados de polioxietileno de tocoferoles o tocotrienoles, tales como succinato de d-alfa tocoferil polietilenglicol de vitamina E (Vitamina E TPGS); y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, tales como monooleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monolaurato de sorbitán y monocaprilato de sorbitán, vendidos bajo las marcas comerciales SPAN 80, SPAN 60, SPAN 40, SPAN 20 y SEFSOL 418, respectivamente (Croda International PLC, Goole, RU). La selección y cantidad del surfactante soluble en agua pueden basarse, en parte, en su compatibilidad con los otros ingredientes en la composición sólida, la cantidad de una sal tris-ODAAD1, la forma de la sal tris-ODAAD1 (por ejemplo, cristalina, etc.), y la consideración de que el surfactante soluble en agua generalmente no es perjudicial para un sujeto humano cuando la composición sólida que contiene el surfactante se administra en las cantidades típicas de dosificación. En algunas modalidades, el surfactante soluble en agua es un ester de ácido graso de polioxietilen sorbitán, por ejemplo, polisorbato 80. En algunas modalidades, el surfactante soluble en agua es lauril sulfato de sodio. En algunas modalidades, el surfactante soluble en agua es succinato de d-alfa tocoferil polietilenglicol de vitamina E (vitamina E TPGS). En algunas modalidades, el surfactante soluble en agua es una mezcla de uno o más de un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, lauril sulfato de sodio o vitamina E TPGS.
Como se utiliza en este documento, el término “una mezcla de” o “una mezcla de los mismos” se refiere a cualquier mezcla de dos o más materiales y/o composiciones que pueden abarcarse dentro de la lista que sigue o precede la frase, respectivamente. La frase no se refiere a algún tipo particular de mezcla. De esta manera, la “mezcla” no es necesariamente una mezcla íntima, una mezcla homogénea, etc. Adicionalmente, la “mezcla” no necesita contener un representante de cada elemento en la lista. Por ejemplo, si una composición comprende “A, B, C o una mezcla de los mismos”, el término contempla mezclas de A y B (sin C presente), mezclas de B y C (sin A presente), mezclas de A y C (sin B presente), así como mezclas de A, B y C. Como ilustración adicional, supóngase que A, B o C definen categorías genéricas (por ejemplo, un polisorbato) donde, por ejemplo, A1 y A2 son especies o subgéneros abarcados por el género A. En ese caso, si una composición comprende “A, B, C o una mezcla de los mismos”, el término también contempla mezclas de A1 y A2 (donde no se presenta B ni C en la mezcla).
La composición sólida puede comprender cualquier cantidad adecuada de surfactante soluble en agua. La cantidad de surfactante soluble en agua puede depender de una diversidad de factores, incluyendo, pero sin limitarse a, la identidad del surfactante soluble en agua, la identidad y concentraciones de otros ingredientes en la composición sólida, y similares.
En algunas modalidades, la composición sólida comprende entre 0.1% y 10% en peso, o entre 0.1% y 7% en peso, o entre 0.3% y 5% en peso, o entre 0.5% y 3.5% en peso, o entre 1.0% y 3.0% en peso, o entre 1.5% y 2.5% en peso, de surfactante soluble en agua, con base en el peso total de la composición sólida. En algunas modalidades, la composición sólida comprende aproximadamente 0.5% en peso, o aproximadamente 1% en peso, o aproximadamente 1.5% en peso, o aproximadamente 2% en peso, o aproximadamente 2.5% en peso, o aproximadamente 3% en peso, o aproximadamente 3.5% en peso, o aproximadamente 4% en peso, o aproximadamente 5% en peso, de surfactante soluble en agua, con base en el peso total de la composición sólida. En algunas modalidades adicionales, la relación peso/peso de sal tris-ODAAD1 a surfactante en la composición sólida se encuentra entre 10:1 y 1:1, o entre 8:1 y 2:1, o entre 6:1 y 3:1, o es aproximadamente 5:1. En algunas modalidades adicionales, la relación peso/peso de sal tris-ODAAD1 a surfactante en el residuo de evaporación de la composición sólida se encuentra entre 10:1 y 1 :1, o entre 8:1 y 2:1, o entre 6:1 y 4:1, o es aproximadamente 5:1.
Como se indica posteriormente, en algunas modalidades, la composición sólida comprende un residuo de evaporación. En algunas modalidades semejantes, el residuo de evaporación comprende un surfactante soluble en agua (de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores).
Excipiente básico farmaceuticamente aceptable En algunas modalidades de la invención, la composición sólida comprende una sal tris-ODAAD1 y, opcionalmente, un surfactante soluble en agua (de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores), y además comprende un excipiente básico farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en este documento, el término “excipiente básico farmacéuticamente aceptable” se refiere a cualquier sal metálica de un ácido que demuestra propiedades básicas, en el sentido de Bronsted o Lewis, que incluye las sales donde todos los protones se han reemplazado con un ión metálico mono o polivalente y se extiende a las sales metálicas de ácidos que contienen un protón pero pueden conducir a una solución acuosa que tiene un pH mayor a 7 cuando se disuelven en agua en cantidades apreciables.
Muchas sales semejantes, particularmente las de ácidos inorgánicos y muchos ácidos orgánicos, pueden ser solubles en agua. Pero la solubilidad en agua no es un factor limitante en la selección de un excipiente básico. Las sales metálicas de surfactantes, ya sea solubles en agua o dispersables en agua, tambien se encuentran dentro del alcance de los excipientes básicos como se definen en este documento. Los excipientes básicos farmacéuticamente aceptables de la invención generalmente se consideran seguros, por lo menos en las cantidades de dosificación utilizadas.
Los excipientes básicos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de las sales de ácidos inorgánicos, ácidos mono, di o tricarboxílicos de cadena corta, o sales de los diversos ácidos grasos de cadena larga o ácidos grasos y alcoholes sulfonados y surfactantes relacionados. Las sales seleccionadas deben ser inertes en el sentido de que no debe esperarse o pretenderse demostrar en sí mismas cualquier efecto farmacológico perjudicial o inconveniente en el sujeto al cual se administran las formas de dosificación.
Los excipientes básicos farmacéuticamente aceptables de ácidos inorgánicos incluyen, por ejemplo: sales básicas de metales alcalinos de ácido fosfórico, tales como fosfato disódico, fosfato dipotásico y fosfato de calcio: sales básicas de metales alcalinos de ortofosfato, hipofosfato y pirofosfato, tales como las formas di y trisódica del ortofosfato, los ortofosfatos di y tripotásico, ortofosfato de magnesio y pirofosfato de magnesio, hipofosfato de sodio o potasio, pirofosfato de sodio o potasio, hipofosfato de calcio y ortofosfato de calcio, incluyendo las formas mono, di y tricálcicas, pirofosfato de calcio, y sales mixtas de metales alcalinos de estos diversos fosfatos; sales de metales alcalinos de ácido nítrico, tales como nitrato de sodio, nitrato de potasio, nitrato de calcio y nitrato de magnesio; sales de metales alcalinos de ácido sulfúrico, tales como sulfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de magnesio y sulfato de calcio, y sales de metales alcalinos de ácido bórico, tales como borato de sodio o borato de potasio.
Los excipientes básicos farmaceuticamente aceptables además incluyen sales básicas de metales alcalinos de diversos ácidos mono, di o tricarboxílicos, por ejemplo, las sales de metales alcalinos de ácido carbónico, tales como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio y potasio, carbonato de magnesio o carbonato de calcio pueden utilizarse en este documento.
Los excipientes básicos farmacéuticamente aceptables además incluyen sales de metales alcalinos y sales de metales de tierras alcalinas de ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cinámico y ácido mandelico.
Como se indica anteriormente, en algunas modalidades de la invención, las composiciones sólidas que comprenden una sal tris-ODAAD1 y, opcionalmente, un surfactante soluble en agua (de acuerdo con cualquiera de las modalidades indicadas antes) y por lo menos un excipiente básico farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades semejantes, el excipiente básico farmacéuticamente aceptable se selecciona de fosfato trisódico, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o una mezcla de los mismos. En otras modalidades semejantes, el excipiente básico farmacéuticamente aceptable es una mezcla de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. En algunas otras modalidades semejantes, el excipiente básico farmacéuticamente aceptable es carbonato de sodio. En algunas otras modalidades semejantes, el excipiente básico farmacéuticamente aceptable es bicarbonato de sodio.
En diversas modalidades, el excipiente básico farmacéuticamente aceptable se presenta en la composición sólida en una cantidad de tal modo que la cantidad relativa de excipiente básico farmacéuticamente aceptable a una sal tris-ODAAD1 sea adecuada para hacer posible una disolución efectiva de la sal tris-ODAAD1 en el estómago y/o la parte superior del intestino delgado. La relación adecuada de la sal tris-ODAAD1 al excipiente básico farmaceuticamente aceptable puede depender de diversos factores, incluyendo, pero sin limitarse a: la presencia o ausencia de otros excipientes (y sus cantidades relativas) en la composición sólida; la forma de dosificación en la cual se envasa la composición sólida; la identidad química del excipiente básico farmacéuticamente aceptable (incluyendo el o los valores de pKb); el proceso para preparar la composición sólida; y la cantidad total de la sal tris-ODAAD1 presente en la forma de dosificación. En algunas modalidades, la relación peso/peso de la sal tris-ODAAD1 al excipiente básico farmacéuticamente aceptable en la composición sólida varía de 5:1 a 1:10, o de 2:1 a 1:7, o de 1:1 a 1 :5, o de 1:2 a 1 :4, o de 1 :3 a 1:10, o de 1:4 a 1 :8. La cantidad de excipiente básico farmacéuticamente aceptable también puede variar, en parte, dependiendo del excipiente básico particular elegido.
Aglutinante En algunas modalidades de la invención, la composición sólida comprende una sal tris-ODAAD1 y, opcionalmente, un surfactante soluble en agua (de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores), y además comprende un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona (PVP), acetato succinato de hidróxipropilmetil celulosa (HPMCAS), ftalato de hidróxipropilmetil celulosa (HPMCP), hidróxipropilmetil celulosa (HPMC), poloxámeros, acetato de hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa y acetato de hidroxietil celulosa, poliacrilatos, copolímeros de ácido metil acrilatometacrílico, copolímeros de ácido etil acrilatometacrílico, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, carboximetil etil celulosa, hidroxietil celulosa (HEC), óxido de polietileno (polyox), polietilenglicol, etilcelulosa y mezclas de los mismos.
En algunas modalidades, el aglutinante es acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS) o polivinilpirrolidona (PVP) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En algunas modalidades, el aglutinante es acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS). En algunas modalidades, el aglutinante es polivinilpirrolidona (PVP). En algunas modalidades, el aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
En algunas modalidades de la invención, la cantidad de aglutinante presente en una composición sólida es una cantidad de tal modo que la relación peso/peso de la sal tris-ODAAD1 a aglutinante varíe de 3:1 a 1 :3, o de 2:1 a 1:2, o de 3:2 a 2:3. En algunas modalidades, la relación peso/peso de la sal tris-ODAAD1 a aglutinante en la composición sólida es aproximadamente 1.2:1 , o aproximadamente 1.1 :1 , o aproximadamente 1 :1, o aproximadamente 1:1.1, o aproximadamente 1:1.2. La cantidad de aglutinante en una composición sólida de la invención puede variar dependiendo, en parte, de los atributos específicos de la composición sólida, incluyendo la cantidad de la sal tris-ODAAD1.
En otras modalidades de la invención, la cantidad de aglutinante presente en el residuo de evaporación de la composición sólida es una cantidad de tal modo que la relación peso/peso de la sal tris-ODAAD1 a aglutinante varíe de 3:1 a 1 :3, o de 2:1 a 1:2, o de 3:2 a 2:3. En algunas modalidades, la relación peso/peso de la sal tris-ODAAD1 a aglutinante en el residuo de evaporación de la composición sólida es aproximadamente 1.2:1, o aproximadamente 1.1:1 , o aproximadamente 1 :1 , o aproximadamente 1 :1.1 , o aproximadamente 1:1.2.
Residuo de evaporación En algunas modalidades de la invención, las composiciones sólidas comprenden un residuo de evaporación, que comprende una sal tris-ODAAD1 (de acuerdo con cualquiera de las modalidades indicadas antes). En algunas modalidades semejantes, el residuo de evaporación además comprende otros excipientes. En algunas modalidades semejantes, el residuo de evaporación comprende una sal tris-ODAAD1 y un surfactante soluble en agua (de acuerdo con cualquiera de las modalidades indicadas antes). En algunas modalidades adicionales semejantes, el residuo de evaporación comprende una sal tris-ODAAD1, un surfactante soluble en agua, y uno o los dos, un excipiente básico farmaceuticamente aceptable y/o un aglutinante (cada uno de acuerdo con cualquiera de las modalidades indicadas antes). En otras modalidades, el residuo de evaporación comprende una sal tris-ODAAD1 , pero no contiene ninguna cantidad sustancial de excipiente básico farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, menos de 5% en. peso, o menos de 3% en peso, o menos de 1% en peso, o menos de 0.5% en peso, del peso total del residuo de evaporación).
Como se utiliza en este documento, el termino “residuo de evaporación” se refiere a los sólidos que permanecen después de la remoción sustancial de solvente de una solución y/o suspensión que comprende una sal tris-ODAAD1, sola o en combinación con otros componentes. Por ejemplo, el residuo de evaporación contiene menos de 1% en peso, o menos de 0.5% en peso, o menos de 0.2% en peso de solvente, con base en el peso total del residuo de evaporación. En algunas modalidades, la remoción del solvente de la solución o suspensión comprende secar por aspersión la solución o suspensión para formar un polvo. En otras modalidades, la solución se remueve por evaporación, por ejemplo, al utilizar un rotoevaporador o un secador de lecho plano para formar un residuo de evaporación.
Ingredientes adicionales En algunas modalidades de la invención, la composición sólida además comprende por lo menos un ingrediente farmacéutico adicional.
Como se utiliza en este documento, el término “ingrediente farmacéutico adicional” se refiere a un componente o excipiente diferente a los portadores en polvo farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el material no sea en general perjudicial para un sujeto humano cuando la composición sólida se administra en las cantidades de dosificación. Ejemplos no limitantes de ingredientes adicionales incluyen: a) potenciadores de fluidez y lubricantes, tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol sólido, oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, estearil furamato de sodio y lauril sulfato de sodio; b) agentes de desintegración y solubilizantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, carbonato de sodio, croscarmelosa de sodio, almidones, almidones pregelatinizados, glicolato de almidón de sodio, crospovidona, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, ácido algínico y ciertos silicatos; c) agentes retardadores de solución, tales como polímeros, por ejemplo, polímeros biodegradables tales como ácido poliláctico, caprolactona poliepsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o antipáticos de hidrogelesparafina y cera, por ejemplo, parafina; d) agentes aceleradores de resorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; e) agentes absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, bentonita, caolín o fosfato dicálcico; f) rellenos, tales como lactosa anhidra, celulosa microcristalina, manitol, fosfato de calcio, almidón pregelatinizado y sacarosa.
Dentro de la habilidad de un experto en la téenica está la capacidad para seleccionar el o los ingredientes farmacéuticos adicionales y la cantidad del o los ingredientes adicionales. La selección y cantidad del o los ingredientes farmaceuticos adicionales se basa, en parte, en su compatibilidad con los otros ingredientes en la formulación, la cantidad de la sal tris-ODAAD1 en la composición sólida, y la consideración de que no es en general perjudicial para un sujeto humano cuando la composición sólida se administra en las cantidades de dosificación.
Métodos para elaborar la composición sólida Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden elaborarse por diversos medios conocidos en las artes de la formulación farmacéutica. Los métodos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: métodos de granulación en húmedo, incluyendo téenicas estándar de granulación en húmedo, y técnicas especializadas de granulación en húmedo, tales como granulación de mezclas de alto cizallamiento, granulación en lecho fluido, extrusión y esferización, granulación por aspersión (por ejemplo, granulación de secado por aspersión), y similares; técnicas de granulación en seco, incluyendo técnicas de granulación en seco estándar y granulación en seco especializada, tales como doble compresión, compactación por rodillos y similares; técnicas de granulación por vapor; técnicas de granulación por fusión, tales como granulación por fusión termoplástica; técnicas de granulación en seco activada por humedad (MADG); técnicas de granulación en húmedo (MGT); procesos de granulación por adhesión térmica (TAGP); técnicas de granulación por espuma; y similares. En algunas modalidades de la invención, una teenica de granulación en húmedo se utiliza para elaborar una composición farmacéutica que comprende una sal tris-ODAAD1 (de acuerdo con cualquiera de las modalidades indicadas antes). En algunas modalidades, una técnica de granulación en húmedo en lecho fluido se utiliza para elaborar una composición sólida que comprende una sal tris-ODAAD1 (de acuerdo con cualquiera de las modalidades indicadas antes). En algunas modalidades, una técnica de granulación por aspersión se utiliza para elaborar una composición sólida que comprende una sal tris-ODAAD1 (de acuerdo con cualquiera de las modalidades indicadas antes). En algunas modalidades, una técnica de secado por aspersión se utiliza para elaborar una composición sólida que comprende una sal tris-ODAAD1 (de acuerdo con cualquiera de las modalidades indicadas antes).
Las técnicas anteriormente mencionadas pueden generar una composición sólida que comprende gránulos que contienen una sal tris- ODAAD1 (de acuerdo con cualquiera de las modalidades indicadas antes). El tamaño de partícula y la distribución de los tamaños de partículas de los gránulos pueden ajustarse de acuerdo con técnicas conocidas para lograr perfiles de liberación, disolución, y similares. En algunas modalidades semejantes, por lo menos 80%, o por lo menos 85%, o por lo menos 90%, o por lo menos 95%, o por lo menos 98% (en peso) de los gránulos tienen un tamaño de partícula que se encuentra entre 1 mm y 1 mm. Además, en algunas modalidades semejantes, por lo menos 80%, o por lo menos 85%, o por lo menos 90%, o por lo menos 95%, o por lo menos 98% (en peso) de los gránulos tienen un tamaño de partícula que se encuentra entre 1 mm y 500 pm.
Granulación por aspersión En algunas modalidades, el tris-ODAAD1 se aplica a un portador por téenicas de granulación por aspersión. Tales técnicas de granulación por aspersión se reconocen dentro de las artes farmacéuticas. En general, la granulación por aspersión implica rociar una solución líquida sobre un polvo sólido, lo que típicamente da lugar a que las partículas de polvo se aglomeren ligeramente. En la mayor parte de los casos, el secado se presenta durante el proceso de aglomeración, aunque puede ser deseable, en algunos casos, secar los gránulos resultantes para expulsar la humedad residual (por ejemplo, en un lecho fluido). Después de la formación de gránulos, los gránulos pueden ajustarse en tamaño (al utilizar, por ejemplo, tamices de malla). En algunos casos, los gránulos se muelen, con el fin de lograr un tamaño deseado.
Las técnicas de granulación por aspersión pueden emplear una solución o suspensión aglutinante, la cual se rocía sobre las partículas sólidas. La solución o suspensión aglutinante contiene un material aglutinante y otros materiales disueltos o suspendidos en un solvente. Una vez que el solvente se evapora, los componentes restantes en la solución o suspensión aglutinante forman un residuo de evaporación, como se describe anteriormente. Los solventes aceptables incluyen, pero no se limitan a, agua u otros solventes polares tales como alcoholes, por ejemplo, etanol e isopropanol, cetonas, por ejemplo, acetona, y mezclas de los mismos. En diversas modalidades, el solvente se selecciona de agua, etanol, acetona o mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el solvente es agua. En otras modalidades, el solvente es un solvente menos polar, tal como THF.
La solución o suspensión aglutinante puede comprender un aglutinante. En algunas modalidades, la solución o suspensión aglutinante tambien comprende una sal tris-ODAAD1. En algunas modalidades semejantes, la solución o suspensión aglutinante además comprende otros excipientes. En algunas modalidades adicionales, el residuo de evaporación de cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas puede o puede no comprender además un aglutinante.
Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona (PVP), acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS), ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), poloxámeros, acetato de hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa y acetato de hidroxietil celulosa, poliacrilatos, copolímeros de ácido metil acrilatometacrílico, copolímeros de ácido etil acrilatometacrílico, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, carboximetil etil celulosa, hidroxietil celulosa (HEC), óxido de polietileno (polyox), polietilenglicol, etilcelulosa y mezclas de los mismos.
En algunas modalidades, el aglutinante es acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS) o polivinilpirrolidona (PVP) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En algunas modalidades, el aglutinante es HPMCAS. En otras modalidades, el aglutinante es PVP. En otras modalidades, el aglutinante es HPMC.
En algunas modalidades, el proceso de granulación por aspersión comprende rociar una solución o suspensión sobre un portador sólido farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en este documento y como se sabe en la téenica, el término “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a excipientes básicos farmacéuticamente aceptables, como se describe en este documento, portadores inertes farmacéuticamente aceptables, y/o mezclas de los mismos. Como se utiliza en este documento y como se sabe en la técnica, el término “portadores inertes farmacéuticamente aceptables" se refiere a los portadores inorgánicos y orgánicos que son fisiológicamente inofensivos y no son excipientes básicos. Además de los excipientes básicos farmacéuticamente aceptables listados antes, los portadores sólidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a carbohidratos comestibles, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa y manitol, ácido silícico, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de sodio, crospovidona y caolín.
Secado por aspersión En algunas modalidades, el tris-ODAAD1 se aplica a un portador (por ejemplo, un aglutinante) por teenicas de secado por aspersión. Tales técnicas de secado por aspersión se reconocen dentro de las artes farmacéuticas. En general, el secado por aspersión implica rociar una solución o suspensión líquida hacia una cámara. En general, el tamaño de gotillas y condiciones de cámara se ajustan con el fin de inducir la evaporación del solvente después de la aspersión de la solución hacia la cámara. A medida que el solvente se evapora, permanece un residuo de evaporación. En muchos casos, el secado se presenta antes de que la solución rociada alcance la parte inferior de la cámara, aunque puede ser deseable, en algunos casos, secar el residuo de evaporación resultante para expulsar la humedad residual (por ejemplo, en un lecho fluido). Entonces, las partículas de evaporación pueden ajustarse en tamaño (al utilizar, por ejemplo, tamices de malla), si se desea. En algunos casos, las partículas de residuo de evaporación se muelen, con el fin de lograr un tamaño deseado.
Las técnicas de secado por aspersión generalmente emplean una solución o suspensión aglutinante, la cual se rocía hacia la cámara. La solución o suspensión aglutinante contiene un material aglutinante y otros materiales disueltos o suspendidos en un solvente. Una vez que el solvente se evapora, los componentes restantes en la solución o suspensión aglutinante forman un residuo de evaporación. Los solventes aceptables incluyen, pero no se limitan a, agua u otros solventes polares tales como alcoholes, por ejemplo, etanol e isopropanol, cetonas, por ejemplo, acetona, y mezclas de los mismos. En diversas modalidades, el solvente se selecciona de agua, etanol, acetona o mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el solvente es agua. En otras modalidades, el solvente es un solvente menos polar, tal como THF.
En algunas modalidades, la solución o suspensión aglutinante tambien comprende una sal tris-ODAAD1. En algunas modalidades semejantes, la solución o suspensión aglutinante además comprende un surfactante. En algunas modalidades adicionales, el residuo de evaporación de cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas puede o puede no comprender además un aglutinante.
Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona (PVP), acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS), ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), poloxámeros, acetato de hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa y acetato de hidroxietil celulosa, poliacrilatos, copolímeros de ácido metil acrilatometacrílico, copolímeros de ácido etil acrilatometacrílico, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, carboximetil etil celulosa, hidroxietil celulosa (HEC), óxido de polietileno (polyox), polietilenglicol, etilcelulosa y mezclas de los mismos.
En algunas modalidades, el aglutinante es acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS) o polivinilpirrolidona (PVP) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En algunas modalidades, el aglutinante es HPMCAS. En otras modalidades, el aglutinante es PVP. En otras modalidades, el aglutinante es HPMC.
Formas de dosificación La invención además proporciona composiciones sólidas en formas para administración oral, por ejemplo, como unidades discretas, tales como cápsulas o tabletas. La preparación de las composiciones sólidas en formas destinadas para administración oral se encuentra dentro de la capacidad de un experto en la teenica, incluyendo la selección de ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables a partir de los grupos listados antes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. Por ejemplo, las composiciones sólidas de la invención pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica, por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990).
En diversas modalidades, las cápsulas pueden prepararse, por ejemplo, al preparar una mezcla en polvo que comprende una sal tris-ODAAD1 y encapsular el polvo con gelatina o algún otro material de cubierta apropiado. Ingredientes adicionales, tales como los expuestos antes y que incluyen potenciadores de fluidez y lubricantes, y agentes de desintegración y solubilizantes, pueden agregarse al polvo antes del encapsulado.
En varias otras modalidades, las tabletas pueden prepararse, por ejemplo, al preparar una mezcla en polvo, tal como la descrita anteriormente en diversas modalidades, y prensar la mezcla a tabletas. Ingredientes adicionales, tales como los expuestos antes y que incluyen potenciadores de fluidez y lubricantes, agentes de desintegración y solubilizantes, aglutinantes, retardadores de solución y agentes de absorción, pueden agregarse al polvo antes de prensarse a tabletas. La mezcla en polvo puede granularse en húmedo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o polimericos, y forzarse a través de un tamiz. O, en otras modalidades, la mezcla en polvo puede hacerse pasar a través de la máquina formadora de tabletas, lo que produce comprimidos divididos en gránulos. Entonces los gránulos pueden lubricarse y luego comprimirse a tabletas. En una modalidad adicional, la mezcla en polvo puede comprimirse directamente a tabletas sin granulación o doble compresión.
En algunas modalidades de la invención, las tabletas son tabletas en varias piezas o de capas múltiples. Por ejemplo, el tris-ODAAD1 y por lo menos un ingrediente adicional se comprimen para formar una pieza o una capa de una tableta en varias piezas o de capas múltiples. Por lo menos un excipiente básico farmacéuticamente aceptable se comprime para formar otra pieza u otra capa de una tableta en varias piezas o de capas múltiples.
Por lo menos en una modalidad, la pieza o capa de sal tris-ODAAD1 y la pieza o capa de excipiente básico se combinan para formar una tableta en varias piezas o de capas múltiples. En una modalidad adicional, la pieza o capa de sal tris-ODAAD1 y la pieza o capa de excipiente básico se separan por una pieza o capa adicional que comprende ingredientes adicionales, por ejemplo, ingredientes que pueden reaccionar con, o que pueden disminuir la estabilidad de, la sal tris-ODAAD1.
Las tabletas de la invención pueden ser sin recubrimiento o recubiertas. En diversas modalidades, las tabletas se recubren con un recubrimiento protector transparente u opaco que, por ejemplo, puede comprender un revestimiento sellador de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimerico, y/o un recubrimiento brillante de cera. En diversas modalidades, las tabletas se recubren para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionar en consecuencia una acción sostenida durante un período más largo. Tales recubrimientos pueden comprender monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Adicionalmente, pueden agregarse pigmentos a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
En cualquier modalidad donde una sal tris-ODAAD1 se incluye en una composición farmacéutica, tales composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, losanges o suspensiones oleosas, polvos o gránulos que pueden dispersarse, emulsiones, cápsulas rígidas o suaves, o jarabes o elíxires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulado y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser sin recubrimiento o pueden recubrirse por téenicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionar en consecuencia una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse por las técnicas descritas en las Patentes de E.U. Nos. 4,356,108; 4,166,452; y 4,265,874, para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada.
Las composiciones sólidas de la invención pueden exhibir una biodisponibilidad mejorada o estabilidad mejorada con respecto a las composiciones sólidas que no contienen ODAAD1 en forma de una sal tris, o con respecto a composiciones sólidas que no contienen ODAAD1 en forma de una sal tris y tampoco contienen un aglutinante.
Cantidades de dosificación En modalidades de la invención, una cantidad de ODAAD1 (o una sal del mismo) se administra a un sujeto (por ejemplo, un humano). La cantidad de ODAAD1 (o una sal del mismo) administrada puede variar, lo que depende de diversos factores, incluyendo, pero sin limitarse a, el peso del sujeto, la naturaleza y/o grado de la enfermedad del sujeto, etc. En algunas modalidades, ODAAD1 (o una sal del mismo) se administra a un sujeto (por ejemplo, un humano) en una cantidad que varía de 10 mg/día a 1000 mg/día, o de 25 mg/día a 800 mg/día, o de 37 mg/día a 750 mg/día, o de 75 mg/día a 700 mg/día, o de 100 mg/día a 600 mg/día, o de 150 mg/día a 500 mg/día, o de 200 mg/día a 400 mg/día.
Metodos de Tratamiento Las sales tris-ODAAD1 pueden ser útiles para tratar una diversidad de enfermedades o padecimientos donde la activación de GLP1R es propicia. De esta manera, las composiciones sólidas de la invención, cuando se administran a un sujeto, por ejemplo, en una cantidad terapéuticamente efectiva, son útiles para tratar la diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2, síndrome metabólico, obesidad, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), obesidad, dislipidemia diabetica, hiperlipidemia, arterieesclerosis, ateroesclerosis, otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación del receptor de GLP1 es propicia, o complicaciones que resultan de o se asocian con la diabetes, incluyendo, pero sin limitarse a, neuropatía, retinopatía, nefropatía y cicatrización alterada.
En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar la diabetes tipo 2 al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1 de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en las secciones precedentes.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar la diabetes tipo 1 al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1 de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en las secciones precedentes.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para reducir los niveles de glucosa en sangre al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1 de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en las secciones precedentes.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar la obesidad al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris- ODAAD1 de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en las secciones precedentes.
En otro aspecto, la invención proporciona metodos para desacelerar el vaciado gástrico al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1 de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en las secciones precedentes.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para reducir un nivel de HbA1c al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1 de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en las secciones precedentes.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para incrementar la secreción de insulina dependiente de glucosa al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1 de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en las secciones precedentes.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para deprimir la secreción de glucagón al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1 de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en las secciones precedentes.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar un trastorno alimentario al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1 de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en las secciones precedentes.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para modular un receptor de GLP1 humano al administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano) una sal tris-ODAAD1 de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en las secciones precedentes.
EJEMPLOS En los Ejemplos a continuación, se indican los siguientes compuestos o composiciones. Sus definiciones son de la siguiente manera.
ODAAD1 es ácido (S)-3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-d¡cloro-benciloxi)-fenil]-1-metil-2-oxo-6-((S)-1-fenil-prop¡l)-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-4-oxa-1 ,6-diaza-antracen-7-carbonil]-amino}-propiónico.
TWEEN 80 es un ester de polietilen sorbitol que tiene un peso molecular calculado de 1,310 daltones, y se encuentra disponible de Spectrum Chemicals, Gardena, California, EUA.
HPMCAS es acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa.
AQOAT MG es un aglutinante de acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa disponible de Shinetsu Chemical Industries. Ltd., Tokyo, Japón.
AVICEL PH113 es una celulosa microcristalina, y se encuentra disponible de FMC Biopolymer, Newark, Delaware, EUA.
KOLLIDON CL es una crospovidona, y se encuentra disponible de BASF de Ludwigshafen, Alemania.
CAB-O-SIL M5P es una sílice coloidal, y se encuentra disponible de Cabot de Tuscola, Illinois, EUA.
Starch 1500 LM es un almidón, y se encuentra disponible de Colorcon de West Point, Pennsylvania, EUA.
Ejemplo 1 : Preparación de tableta que contiene sal tris-ODAAD1 35.84 g de sal clorhidrato de ODAAD1 (1:1) se disuelven en 640 mi de acetona con agitación. Mientras se agita la solución, 6.4 g de TWEEN 80 se agregan y se dejan disolver. En un recipiente separado, 8.96 g de tris(hidroximetil)aminometano (tris) se disuelven en 18.0 mi de agua. La solución acuosa de tris entonces se agrega a la solución de ODAAD1. La mezcla resultante se agita durante 10 minutos. El precipitado se remueve de la solución al utilizar un embudo con filtro 24/40 (Chemglass) con frita mediana, bajo vacío. Despues de la recolección inicial del precipitado, el precipitado se lava con 10 mi de acetona. A la solución filtrada se agregan 32.0 g de HPMCAS (AQOAT MG), y la solución se agita hasta que el HPMCAS se disuelve. La solución resultante se seca por aspersión en un secador por aspersión (Buchi B290 con cielón de alta eficiencia y boquilla de 1.5 mm). Las condiciones para el secado por aspersión son: el aspirador se ajusta a 100%, la temperatura de admisión es 80 °C, la temperatura de salida es 29 °C, la presión de boquilla es 450255.8 Pa (80 psig), y el porcentaje de bomba de fluido es 75. El material secado por aspersión que contiene sal tris-ODAAD1 se recolecta. 410.0 g de Starch 1500 LM se cargan a una mezcladora V. Entonces, 1300 g del material secado por aspersión que contiene la sal tris-ODAAD1 se agregan a la mezcladora. Entonces, 325 g de crospovidona (KOLLIDON CL) se cargan a la mezcladora, y la mezcla resultante se combina por 10 minutos. El polvo resultante se remueve de la mezcladora y se hace pasar a través de un tamiz de malla #30 para obtener una combinación sólida que contiene una sal tris-ODAAD1. 367.5 g de celulosa (AVICEL PH113) y 750 g de carbonato de sodio (anhidro, molido) se cargan a la mezcladora. A esta mezcla se agrega la combinación sólida que contiene una sal tris-ODAAD1. También, 750 g de bicarbonato de sodio, 75.0 g de lauril sulfato de sodio, y 50.0 g de sílice coloidal (CAB-O-SIL M5P) se agregan a la mezcladora con los otros ingredientes sólidos. La mezcla resultante se combina durante 15 minutos. 15.0 g de la combinación resultante se agregan a 15.0 g de estearato de magnesio en una bolsa de polietileno y se mezclan por 2 minutos. La combinación de estearato de magnesio se hace pasar a través de un tamiz de malla #30, y la combinación de estearato de magnesio se agrega a la mezcladora con el resto de la mezcla que contiene la sal tris-ODAAD1 . La mezcla resultante se combina durante 5 minutos.
Un compactador con rodillos (liso o con ranuras) se adapta con un tamiz de 1.25 mm en el granulador. La mezcla en estado sólido se granula hacia el compactador de rodillos para formar una corriente continua de cinta quebradiza. Los materiales molidos que pasan a través de un tamiz manual de malla #80 se hacen recircular de nuevo al compactador de rodillos. Los gránulos resultantes se ciernen a través de un tamiz manual de malla #30. Los gránulos que se retienen en el tamiz se hacen pasar a través de un Quadro Cornil a 60% de velocidad adaptado con tamiz 039R, y esos gránulos se combinan con los otros gránulos para obtener un polvo intragranular compactado molido.
La mitad de los siguientes ingredientes se cargan a la mezcladora: 122.5 g de celulosa (AVICEL PH113), 270.0 g de crospovidona (KOLLIDON CL), 250.0 g de carbonato de sodio (anhidro, molido), 250.0 g de bicarbonato de sodio, 135.0 g de almidón (Starch 1500 LM), y 375.0 g de ácido cítrico (anhidro). Entonces, el polvo intragranular compactado molido se carga a la mezcladora. Luego la otra mitad de los ingredientes se agrega a la mezcladora, y la mezcla resultante se combina por 15 minutos. 25.0 g de la combinación resultante se agregaron a 25.0 g de estearato de magnesio en una bolsa de PE y se mezclaron por 2 minutos. La combinación de estearato de magnesio se hizo pasar a través de un tamiz de malla #30, y la combinación de estearato de magnesio se agregó a la mezcladora con el resto de la mezcla que contenía la sal tris-ODAAD1. La mezcla resultante se combinó durante 5 minutos. El polvo resultante se descarga de la mezcladora y se comprime a tabletas.
Ejemplo 2: Ingredientes para composición sólida que contiene sal tris-ODAAD1 Una composición sólida que contiene una sal tris-ODAAD1 se preparó por un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1. Las cantidades relativas resultantes de ingredientes son como se muestra en la Tabla 1 (en peso porcentual, con base en el peso total de la composición sólida).
Tabla 1 Ejemplo 3: Preparación de tableta que contiene sal tr¡s-ODAAD1 750 g de sal clorhidrato de ODAAD1 (1 :1) se disuelven en 11.46 I de acetona con agitación. Mientras se agita la solución, 140 g de TWEEN 80 se agregan y se dejan disolver. En un recipiente separado, 196 g de tris(hidroximetil)aminometano (tris) se disuelven en 196 mi de agua. La solución acuosa de tris entonces se agrega a la solución de ODAAD1. La mezcla resultante se agita durante 10 minutos. El precipitado se remueve de la solución al utilizar un filtro de 12 pm.
A la solución filtrada se agregan 701 g de HPMCAS (AQOAT MG), y la solución se agita por aproximadamente 1 hora para disolver el HPMCAS.
La solución resultante se seca por aspersión en un secador por aspersión que opera con 70 °C de temperatura de admisión, 32 °C de temperatura de salida, y una boquilla de alta presión Schlick bajo 50 bares de presión. El material secado por aspersión que contiene sal tris-ODAAD1 se recolecta. 287 g de almidón de maíz pregelatinizado (Starch 1500 LM) se hacen pasar a traves de una criba de malla 30 y se cargan a una mezcladora V de 16 cuartos. Entonces, 875 g del material secado por aspersión que contiene la sal tris-ODAAD1 se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se agregan a la mezcladora. Entonces, 228 g de crospovidona (KOLLIDON CL) se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se cargan a la mezcladora, y la mezcla resultante se combina por 10 minutos. El polvo resultante se remueve de la mezcladora y se hace pasar a través de un tamiz de malla #30 para obtener una combinación sólida que contiene una sal tris-ODAAD1. 303 g de celulosa microcristalina (AVICEL PH113) se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se cargan a una mezcladora V de 16 cuartos. 525 g de carbonato de sodio (anhidro) se muelen al utilizar un Quadro Cornil que opera a 1325 RPM adaptado con un tamiz de 610 mm y espaciador de 0.635 cm (0.25 pulgadas), y el polvo molido se carga a la mezcladora. A esta mezcla se agrega la combinación sólida que contiene una sal tris-ODAAD1. 525 g de bicarbonato de sodio se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se cargan a la mezcladora. 53 g de lauril sulfato de sodio se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se cargan a la mezcladora. 50.0 g de dióxido de silicio coloidal (CAB-O-SIL M5P) se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se cargan a la mezcladora con los otros ingredientes sólidos. La mezcla resultante se combina durante 15 minutos. 11.0 g de la combinación resultante se agregan a 11.0 g de estearato de magnesio, pretamizado a través de una criba de malla 30, en una bolsa de polietileno y se mezclan por 2 minutos. La combinación de estearato de magnesio se agrega a la mezcladora con el resto de la mezcla que contiene la sal tris-ODAAD1. La mezcla resultante se combina durante 5 minutos.
Un compactador de rodillos con rodillos (lisos o con ranuras) se adapta con una velocidad de tornillo de 70 RPM, una velocidad de rodillo de 1.5 ROM, y una presión de compactación de 11,721.092 kPa (1700 psi). La mezcla en estado sólido se introduce en el compactador de rodillos para formar una corriente continua de cinta quebradiza. El material compactado en rodillos se cierne a traves de una criba de malla 80, y los materiales molidos que pasan a través de un tamiz manual de malla #80 se hacen recircular nuevamente al compactador de rodillos. La precombinación compactada retenido en la criba de malla 80 se muele al utilizar un oscilador adaptado con un tamiz de malla 16. Los gránulos resultantes se ciernen a través de un tamiz manual de malla #30. Los gránulos que se retienen en el tamiz se muelen con un Quadro Cornil a 60% de velocidad adaptado con tamiz 039R, y esos gránulos se combinan con los otros gránulos para obtener un polvo intragranular compactado molido.
La mitad de los siguientes ingredientes se cargan a la mezcladora: 86 g de celulosa microcristalina (AVICEL PH113), 189 g de crospovidona (KOLLIDON CL), 175 g de carbonato de sodio (anhidro, molido), 175 g de bicarbonato de sodio, 95 g de almidón de maíz pregelatinizado (Starch 1500 LM), y 263 g de ácido cítrico (anhidro). Entonces, el polvo intragranular compactado molido se carga a la mezcladora. Luego la otra mitad de los ingredientes se agrega a la mezcladora, y la mezcla resultante se combina por 15 minutos. 17 g de estearato de magnesio se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se mezclan con 17 g de la combinación resultante desde arriba en una bolsa de PE por 2 minutos. La combinación de estearato de magnesio se hace pasar nuevamente a través de un tamiz de malla 30, y la combinación de estearato de magnesio se agrega a una mezcladora V con el resto de la mezcla que contiene la sal tris-ODAAD1. La mezcla resultante se combina durante 5 minutos. El polvo resultante se descarga de la mezcladora y se comprime a tabletas (aproximadamente 1 gramo en peso total).
Ejemplo 4: Preparación de tableta que contiene sal tris-ODAAD1 327 g de almidón de maíz pregelatinizado (Starch 1500 LM) se hacen pasar a traves de una criba de malla 30 y se cargan a una mezcladora V de 16 cuartos. Entonces, 438 g del material secado por aspersión que contiene la sal tris-ODAAD1 (véase el Ejemplo 3) se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se agregan a la mezcladora. Entonces, 267 g de crospovidona (KOLLIDON CL) se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se cargan a la mezcladora, y la mezcla resultante se combina por 10 minutos. El polvo resultante se remueve de la mezcladora y se hace pasar a través de un tamiz de malla #30 para obtener una combinación sólida que contiene una sal tris-ODAAD1. 292 g de celulosa microcristalina (AVICEL PH113) se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se cargan a una mezcladora V de 16 cuartos. 565 g de carbonato de sodio (anhidro) se muelen al utilizar un Quadro Cornil que opera a 1325 RPM adaptado con un tamiz de 610 mm y espaciador de 0.635 cm (0.25 pulgadas), y el polvo molido se carga a la mezcladora. A esta mezcla se agrega la combinación sólida que contiene una sal tris-0DAAD1. 565 g de bicarbonato de sodio se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se cargan a la mezcladora. 53.0 g de lauril sulfato de sodio se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se cargan a la mezcladora. 35.0 g de dióxido de silicio coloidal (CAB-O-SIL M5P) se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se cargan a la mezcladora con los otros ingredientes sólidos. La mezcla resultante se combina durante 15 minutos. 11.0 g de la combinación resultante se agregan a 11.0 g de estearato de magnesio, pretamizado a través de una criba de malla 30, en una bolsa de polietileno y se mezclan por 2 minutos. La combinación de estearato de magnesio se agrega a la mezcladora con el resto de la mezcla que contiene la sal tris-ODAAD1. La mezcla resultante se combina durante 5 minutos.
Un compactador de rodillos con rodillos (lisos o con ranuras) se adapta con una velocidad de tornillo de 70 RPM, una velocidad de rodillo de 1.5 ROM, y una presión de compactación de 11,721.092 kPa (1700 psi). La mezcla en estado sólido se introduce en el compactador de rodillos para formar una corriente continua de cinta quebradiza. El material compactado en rodillos se cierne a través de una criba de malla 80, y los materiales molidos que pasan a través de un tamiz manual de malla #80 se hacen recircular nuevamente al compactador de rodillos. La precombinación compactada retenido en la criba de malla 80 se muele al utilizar un oscilador adaptado con un tamiz de malla 16. Los gránulos resultantes se ciernen a través de un tamiz manual de malla #30. Los gránulos que se retienen en el tamiz se muelen con un Quadro Cornil a 60% de velocidad adaptado con tamiz 039R, y esos gránulos se combinan con los otros gránulos para obtener un polvo intragranular compactado molido.
La mitad de los siguientes ingredientes se cargan a la mezcladora: 124 g de celulosa microcristalina (AVICEL PH113), 229 g de crospovidona (KOLLIDON CL), 215 g de carbonato de sodio (anhidro, molido), 215 g de bicarbonato de sodio, 134 g de almidón de maíz pregelatinizado (Starch 1500 LM), y 301 g de ácido cítrico (anhidro). Entonces, el polvo intragranular compactado molido se carga a la mezcladora. Luego la otra mitad de los ingredientes se agrega a la mezcladora, y la mezcla resultante se combina por 15 minutos. 17.0 g de estearato de magnesio se hacen pasar a través de una criba de malla 30 y se mezclan con 17.0 g de la combinación resultante desde arriba en una bolsa de PE por 2 minutos. La combinación de estearato de magnesio se hace pasar nuevamente a través de un tamiz de malla 30, y la combinación de estearato de magnesio se agrega a una mezcladora V con el resto de la mezcla que contiene la sal tris-ODAAD1. La mezcla resultante se combina durante 5 minutos. El polvo resultante se descarga de la mezcladora y se comprime a tabletas de 1082 mg (peso total).

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Una sal tris(hidroximet¡l)aminometano de ácido (S)-3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-1-metil-2-oxo-6-((S)- 1 -fenil-propil)-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H- 4-oxa-1 ,6-diaza-antracen-7-carbonil]-aminoj-propiónico.
2. La sal de conformidad con la reivindicación 1, donde la relación estequiometrica de tris(hidroximetil)aminometano a ácido (S)-3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-1-metil-2-oxo-6-((S)-1-fenil-propil)-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1/-/-4-oxa-1 ,6-diaza-antracen-7-carbonil]-aminoj-propiónico en la sal es 1:1.
3. Una composición sólida que comprende una sal tris(hidroximetil)aminometano de ácido (S)-3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-1-metil-2-oxo-6-((S)-1-fenil-propil)-2 3,5,6,7,8-hexahidro-1/-/-4-oxa-1,6-diaza-antracen-7-carbonil]-amino}-propiónico.
4. La composición sólida de conformidad con la reivindicación 3, donde la relación estequiométrica de tris(hidroximetil)aminometano a ácido (S)-3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-1-metil-2-oxo-6-((S)-1 -fenil-propil)-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-4-oxa-1 ,6-diaza-antracen-7-carbonil]-amino}-propiónico en la sal es 1:1.
5. La composición sólida de conformidad con la reivindicación 3 o 4, donde la composición sólida además comprende un residuo de evaporación.
6. La composición sólida de conformidad con la reivindicación 5, donde el residuo de evaporación comprende por lo menos una porción de la sal tris(hidroximetil)aminometano de ácido (S)-3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-2-{[(3R,7S)-3-[4-(3,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-1-metil-2-oxo-6-((S)-1-fenil-propil)-2,35,6,7,8-hexahidro-1/-/-4-oxa-1,6-diaza-antracen-7-carbonil]-amino}-propiónico.
7. La composición sólida de conformidad con la reivindicación 6, donde el residuo de evaporación además comprende un aglutinante.
8. La composición sólida de conformidad con la reivindicación 7, donde el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS), polivinilpirrolidona (PVP), e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
9. La composición sólida de conformidad con la reivindicación 8, donde el aglutinante es acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS).
10. La composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el residuo de evaporación además comprende un surfactante soluble en agua.
11. La composición sólida de conformidad con la reivindicación 10, donde el surfactante soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en un ester de ácido graso de polioxietilen sorbitán, lauril sulfato de sodio y succinato de d-alfa tocoferil polietilenglicol de vitamina E (vitamina E TPGS).
12. La composición sólida de conformidad con la reivindicación 11, donde el surfactante soluble en agua es un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán.
13. La composición sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, donde la composición sólida además comprende un excipiente básico farmacéuticamente aceptable.
14. La composición sólida de conformidad con la reivindicación 13, donde el excipiente básico farmacéuticamente aceptable es fosfato trisódico, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o una mezcla de los mismos.
15. La composición sólida de conformidad con la reivindicación 14, donde el excipiente básico farmacéuticamente aceptable es una mezcla de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.
16. Un método para tratar la diabetes tipo 2, que comprende administrar, a un sujeto, un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una composición sólida de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15.
17. Un método para tratar la diabetes tipo 1 , que comprende administrar, a un sujeto, un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una composición sólida de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15.
18. Un método para tratar la obesidad, que comprende administrar, a un sujeto, un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una composición sólida de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15.
19. Un metodo para reducir la glucosa en sangre, que comprende administrar, a un sujeto, un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una composición sólida de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15.
20. Un método para desacelerar el vaciado gástrico, que comprende administrar, a un sujeto, un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una composición sólida de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15.
21. Un método para reducir un nivel de HbA1c, que comprende administrar, a un sujeto, un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una composición sólida de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15.
22. Un método para incrementar la secreción de insulina dependiente de glucosa, que comprende administrar, a un sujeto, un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una composición sólida de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15.
23. Un método para deprimir la secreción de glucagón, que comprende administrar, a un sujeto, un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una composición sólida de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15.
24. Un método para tratar un trastorno alimentario, que comprende administrar, a un sujeto, un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una composición sólida de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15.
25. Un método para modular un receptor de GLP1 humano, que comprende administrar, a un sujeto, un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una composición sólida de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15.
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