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MX2014009352A - Proceso para la preparacion del etil-ester del acido n- (4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi) -acetimidico. - Google Patents

Proceso para la preparacion del etil-ester del acido n- (4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi) -acetimidico.

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MX2014009352A
MX2014009352A MX2014009352A MX2014009352A MX2014009352A MX 2014009352 A MX2014009352 A MX 2014009352A MX 2014009352 A MX2014009352 A MX 2014009352A MX 2014009352 A MX2014009352 A MX 2014009352A MX 2014009352 A MX2014009352 A MX 2014009352A
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bromine
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MX2014009352A
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Inventor
Joerg Matthias Sedelmeier
Caspar Vogel
Fabrice Gallou
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

Esta invención se refiere a procesos novedosos para sintetizar el etil-éster del ácido N-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi)- acetimídico, y al compuesto de la siguiente fórmula I, y a otros intermediarios que se utilizan in estos procesos. (ver Fórmula).

Description

PRQQESQ PARA LA PREPARACIÓN DEL ETIL-ÉSTER DEL ÁCI DO N-(4-CICLOHEXIL-3-TRIFLUORO-METIL- BENCI LOXn-AC ETIM ÍDICO Esta invención se refiere a procesos novedosos para sintetizar el etil-éster del ácido N-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi)-acetimídico, y a los intermediarios que se utilizan en estos procesos.
Antecedentes de la Invención El compuesto de etil-éster del ácido N-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi)-acetimídico es un intermediario en la síntesis del compuesto farmacéuticamente activo de ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino)-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico ("Compuesto A") . El compuesto A es un modulador de esfingosina-1 -fosfato ("S 1 P") que es útil para el tratamiento de trastornos inmunológicos, por ejemplo, esclerosis múltiple. El compuesto A, los métodos para sintetizar el compuesto A, y los métodos para el tratamiento de diversos trastornos utilizando el compuesto A, son referidos en la Patente de los Estados U nidos de Norteamérica Número 7,939,51 9, la cual se expidió el 1 0 de mayo de 201 1 . Esta patente se incorpora a la presente como referencia en su totalidad .
Breve Descripción de la Invención Esta invención se refiere al compuesto que tiene la fórmula: y el nombre químico de etil-éster del ácido N-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi)-acetimídico.
Este compuesto es un intermediario en la síntesis del compuesto A.
Esta invención también se refiere al compuesto que tiene la fórmula: Este compuesto es útil como un intermediario en las síntesis de tanto el compuesto de la fórmula I como el compuesto A.
Esta invención también se refiere a los compuestos de la fórmula: en donde X1 es bromo, cloro, yodo o flúor, de preferencia bromo. Estos compuestos son útiles como intermediarios en las síntesis de tanto el compuesto A como el compuesto de la fórmula I .
Esta invención también se refiere al compuesto de la fórmula: Este compuesto es útil como un intermediario en las síntesis de tanto el compuesto A como el compuesto de la fórm ula I .
Esta invención también se refiere al compuesto de la fórmula: Este compuesto es útil como un intermediario en las síntesis de tanto el compuesto de la fórmula I como el compuesto A.
Esta invención también se refiere al compuesto de la fórmula: Este compuesto es útil como un intermediario en las síntesis de tanto el compuesto A como el compuesto de la fórmula I.
Esta invención también se refiere al compuesto de la fórmula: Este compuesto es útil como un intermediario en las síntesis de tanto el compuesto A como el compuesto de la fórmula I.
Esta invención también se refiere al compuesto de la fórmula: Este compuesto es útil como un intermediario en la síntesis del compuesto A a partir del compuesto de la fórmula I.
Esta invención también se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I, como se describe anteriormente, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula: en donde X2 es bromo, cloro, yodo, mesilato, tosilato, brosilato, triflato u otro grupo saliente adecuado, de preferencia bromo, con el compuesto de la fórmula : en donde Et es etilo, en la presencia de: (i) una base fuerte, de preferencia hidru ro de sodio o terbutóxido de potasio o, de una manera alternativa, u na base más débil , tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio; y (ii) una cantidad catal ítica de 4- dimetil-amino-piridina.
Esta invención también se refiere al método anterior para la preparación del compuesto de la fórmula I a partir de un compuesto de la fórmula IX, en donde el material de partida de la fórmula IX se prepara mediante u n proceso q ue comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde X es bromo o yodo, de preferencia bromo, con un reactivo de Grignard apropiado (de preferencia, cuando X es bromo, u n complejo de cloruro de isopropil-magnesio/cloru ro de litio) , y ciclohexanona, para formar el compuesto de la fórmula: (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con un ácido fuerte, de preferencia ácido sulfúrico, para formar el compuesto de la fórmula: (c) someter al compuesto de la fórmula IV a hidrogenación catalítica, para formar el compuesto de la fórmula: (d) convertir el compuesto de la fórmula V en un compuesto de la fórmula: en donde X1 es bromo, cloro, yodo o flúor, de preferencia bromo, mediante la reacción del compuesto de la fórmula V con 1 , 3-dibromil-5, 5-dietil-hidantoína cuando X1 es bromo, o con el compuesto análogo apropiado cuando X1 es cloro , flúor o yodo, en la presencia de un ácido, de preferencia ácido trifl uoro-acético (TFA), o una mezcla de ácido sulfúrico y ácido trifluoro-acético; (e) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI con un reactivo de Grignard apropiado, de preferencia con un complejo de butil-litio/cloruro de butil-mag nesio , y dióxido de carbono, para formar el compuesto de la fórmula : reducir el compuesto de la fórmula VI I , de preferencia utilizando hidruro de litio y aluminio, para formar el compuesto de la fórmula: (g) someter al compuesto de la fórmula VIII a una reacción que reemplaza al grupo hidroxilo de la fórmula VII por un grupo saliente, de preferencia mediante: (i) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con el compuesto apropiado de la fórmula HX2, en donde X2 se define como para la fórmula IX anterior, para formar un compuesto de la fórmula IX en donde X2 es cloro, bromo o yodo; o (ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con el cloruro de mesilo, cloruro de trifluoromesilo, o cloruro de tosilo, para formar un compuesto de la fórmula IX en donde X2 es mesilato, triflato o tosilato.
Esta invención también se refiere al método anterior para la preparación de un compuesto de la fórmula I a partir de un compuesto de la fórmula IX, como se describe anteriormente, en donde el material de partida de la fórmula IX se prepara mediante un proceso que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde X4 es bromo, cloro o yodo, con el compuesto de la fórmula: en la presencia de un catalizador de paladio, de preferencia acetato de paladio, una fosfina, de preferencia trifenil-fosfina, y una base, de preferencia, metilato de sodio, para formar el compuesto de la fórmula: (b) someter al compuesto de la fórmula XIII a hidrogenación catalítica, para formar el compuesto de la fórmula: (c) someter al compuesto de la fórmula XIV a bromación de radicales, de preferencia por medio de la reacción con N-bromo-succinimida , o cloración de radicales, de preferencia por medio de la reacción con N-cloro-succinimida , para proporcionar un compuesto de la fórmula IX en donde X2 es bromo o cloro, respectivamente.
Esta invención también se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I , como se describe anteriormente, a partir de u n compuesto de la fórmula IX, en donde el material de partida de la fórmula IX se prepara mediante un proceso que comprende : (a) red ucir un compuesto de la fórmula: en donde X5 es cloro, bromo o yodo, para formar el compuesto correspondiente de la fórmula: en donde X5 es cloro, bromo o yodo; (b) hacer reaccionar el compuesto resultante de la fórmula XVI con el compuesto de la fórmula: en la presencia de un catalizador de paladio, y una base, de preferencia en la presencia de dicloruro de bis-trifenil-fosfina-paladio, y cualquiera de carbonato de potasio o metilato de sodio, para formar el compuesto de la fórmula: someter al compuesto de la fórmula XVII a hidrogenación , para formar el compuesto de la fórmula: (d) someter al compuesto de la fórmula XVIII a una reacción que reemplaza al grupo hidroxilo de la fórmula VIII con un grupo saliente, de preferencia mediante: (i), cuando X2 en la fórmula IX es cloro, flúor o yodo, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con el compuesto apropiado de la fórmula HX2, en donde X2 se define como para la fórmula IX; o (i¡) cuando X2 en la fórmula IX es mesilato, triflato o tosilato, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con cloruro de mesilo, cloruro de trifluoromesilo, o cloruro de tosilo, respectivamente.
Esta invención también se refiere al proceso para formar el compuesto de la fórmula I a partir de un compuesto de la fórmula IX, como se describe anteriormente, en donde el material de partida de la fórmula IX se prepara mediante un proceso que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde X5 es cloro, bromo o yodo, con el compuesto de la fórmula: en la presencia de un catalizador de paladio, y una base, de preferencia en la presencia de dicloruro de bis-trifenil-fosfina-paladio, y cualquiera de carbonato de potasio o metilato de sodio, para formar el compuesto de la fórmula: (b) someter al compuesto de la fórmula XIX a hidrogenación catalítica, para formar el compuesto de la fórmula: (c) reducir el compuesto de la fórmula VII, de preferencia utilizando hidruro de litio y aluminio, para formar el compuesto de la fórmula: (d) someter al compuesto de la fórmula VIII a una reacción que reemplaza al grupo hidroxilo de la fórmula VIII por un grupo saliente, de preferencia mediante: (i) cuando X2 en la fórmula IX es cloro, bromo o yodo, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con el compuesto apropiado de la fórmula HX2, en donde X2 se define como para la fórmula IX; o (ii) cuando X2 en la fórmula IX es mesilato, triflato, o tosilato, o brosilato, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con cloruro de mesilo, cloruro de trifluoromesilo, cloruro de tosilo o cloruro de brosilo, respectivamente.
Descripción Detallada de la Invención En la discusión y en los esquemas de reacción que siguen, X, X1, X2, X3, X4 y X5 se definen como se definen anteriormente.
Los compuestos y procesos de esta invención se ¡lustran a continuación en los esquemas de reacción I a V.
ESQUEMA I (V) (VI) (Vil) (XIV) (IX) {XXII) (XXIII) ESQUEMA V (cont.) Sal de hemifumarato del Compuesto A El Esquema 1 ¡lustra un método para sintetizar el compuesto de la fórmula I a partir de un compuesto de la fórmula IX, en donde el compuesto de la fórmula IX se prepara mediante un proceso de siete pasos, empezando con un compuesto de la fórmula II. Este método es conveniente porque permite la producción a gran escala del fragmento del compuesto A que se proporciona mediante el compuesto de la fórmula I. Haciendo referencia al Esquema I, un compuesto de la fórmula II, en donde X es bromo, cloro o yodo, de preferencia bromo, se hace reaccionar con un reactivo de Grignard apropiado, de preferencia con un complejo de cloruro de isopropil-magnesio - cloruro de litio, y ciclohexanona, para formar el compuesto de la fórmula III. (Cuando X es cloro, el compuesto de Grignard de preferencia se forma mediante la reacción con magnesio metálico, mientras que, cuando X es yodo, el compuesto de Grignard de preferencia se forma mediante un intercambio con cloruro de isopropil-magnesio). Esta reacción se lleva a cabo en un solvente, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano (THF), o un alcano, tal como hexano o heptano, o una mezcla de dos o más de los solventes anteriores, de preferencia una mezcla de heptano y tetrahidrofurano (THF), a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 30°C, de preferencia de aproximadamente 5°C a aproximadamente 10°C. El compuesto de la fórmula III se hace reaccionar entonces, de preferencia in situ, con un ácido fuerte, tal como ácido sulfúrico o ácido fosfórico, de preferencia ácido sulfúrico, a una temperatura interna (IT) de aproximadamente 10°C a aproximadamente 50°C, de preferencia de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, para formar el compuesto de la fórmula IV, el cual entonces se somete a hidrogenación catalítica, utilizando métodos bien conocidos por aquéllos con experiencia en la materia (por ejemplo, catalizador de paladio sobre carbón en un solvente de metanol a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C, y a una presión de aproximadamente 2 a ba r, para producir el com puesto de la fó rm u la V. La h id rogenacion catal ítica tam bién se conduce de preferencia in situ.
La bromación del compuesto de la fórmula V, de preferencia in situ, a una temperatura de aproximadamente -1 0°C a aproximadamente 20°C , de preferencia de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C, proporciona el compuesto de la fórmula VI , en donde X1 es bromo. Esta bromación se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto de la fórmula V con 1 ,3-d ibromo-5,5-dimetil-hidantoína o N-bromo-succinimida en un ácido, tal como ácido sulfúrico, ácido trifluoro-acético (TFA) o una mezcla de ácidos su lfú rico y trifluoro-acético, a una temperatura de aproximadamente -1 0°C a aproximadamente 5°C, de preferencia de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C . El compuesto halogenado resultante de la fórmula VI entonces se puede convertir en el ácido carboxílico correspondiente de la fórmula VI I mediante su reacción , de preferencia in situ, con un reactivo de Grignard apropiado (de preferencia un complejo de butil-litio / cloruro de butil-magnesio o un complejo de butil-litio / cloruro de isopropil-mag nesio) , y dióxido de carbono. La conducción de esta reacción de halogenación con los reactivos análogos apropiados producirá los compuestos correspondientes de la fórmula VI , en donde X es cloro, flúor o yodo. De preferencia se bu rbujea el dióxido de carbono a través de la mezcla de reacción . Las temperatu ras adecuadas para esta reacción están en el intervalo de aproximadamente -20°C a aproximadamente 20°C , de preferencia de aproximadamente -5°C a aproximadamente °C. Los solventes adecuados incluyen dietil-éter, tetrahidrofurano (THF), metil-tetrahidrofurano, y alcanos tales como heptano o hexano, prefiriéndose el tetrahidrofurano (THF). De una manera alternativa, si esta reacción se conduce con dimetil-formamida (DMF) que se agrega a la mezcla de reacción, se forma el aldehido (VIIA) correspondiente al ácido carboxílico de la fórmula VII. Este aldehido es un líquido a temperatura ambiente, haciendo imposible la purificación del aldehido mediante cristalización. Por consiguiente, cuando el aldehido se forma y se lleva adelante en el proceso, como se describe a continuación, las impurezas a partir de los pasos anteriores, incluyendo los regioisómeros indeseados del compuesto IV, serán llevadas a través de la formación del compuesto de la fórmula I.
La reducción del compuesto de la fórmula VII, VIIA u VIII, proporciona el compuesto de la fórmula VIII. Esta reducción se puede llevar a cabo utilizando un número de agentes reductores bien conocidos por aquéllos con experiencia en la materia (por ejemplo, complejo de borano / tetrahidrofuran, borohidruro de sodio / tricloruro de aluminio, hidruro de aluminio, trimetoxi-borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio). Se prefiere el hidruro de litio y aluminio. Esta reacción se lleva a cabo en general a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, de preferencia de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C. Los solventes adecuados incluyen éteres (por ejemplo, dietil-éter, dipropil-éter o tetrahidrofurano (THF)), tolueno o alcanos (por ejemplo, heptano, hexano o ciclohexano), o una mezcla de uno o más de los solventes anteriores. Se prefiere una mezcla de tolueno y tetrahidrofurano (THF).
El compuesto de la fórmula VIII se puede convertir en el compuesto deseado de la fórmula IX, en donde el grupo hidróxido es reemplazado con un grupo saliente, tal como bromo, cloro, mesilato, tosilato, trilato, brosilato, fosfonato, u otro grupo saliente adecuado. Los grupos salientes y métodos para agregarlos a los compuestos orgánicos son bien conocidos por aquéllos con experiencia en la materia. (Véase Wuts, Peter G. M. y Greene, Theodore W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a. Edición, Wiley, 2006, Impresión ISBN: 978-0-471-69754-1, En línea ISBN: 97804700 53485). El bromo es un grupo saliente preferido. Se pueden agregar bromo, cloro y yodo mediante la reacción del compuesto de la fórmula VIII con bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, o yoduro de hidrógeno, respectivamente. Esta reacción se lleva a cabo en general en un solvente, tal como ácido acético, anhídrido acético, o ácido sulfúrico, de preferencia en una mezcla de ácido acético y anhídrido acético, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, de preferencia de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C. Se pueden agregar los grupos mesilato, triflato, tosilato y brosilato, mediante la reacción del compuesto de la fórmula VIII con, respectivamente, cloruro de mesilo, cloruro de trifluoromesilo, cloruro de tosilo y cloruro de brosilo, en un solvente, por ejemplo, en un éter tal como dietil-éter, dipropil-éter o tetrahidrofurano (THF), tolueno, o un alcano tal como heptano, hexano o ciclohexano, o en una mezcla de uno o más de los solventes anteriores, prefiriéndose una mezcla de tolueno y tetrahidrofurano (THF), a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, de preferencia de aproximadamente 0°C a aproximadamente 20°C, en la presencia de una base, tal como trietil-amina, N,N-di-isopropil-etil-amina, o piridina. De una manera alternativa, esta reacción se puede conducir en un sistema de dos fases, utilizando una base acuosa, tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de potasio, y un solvente orgánico, tal como tolueno, cloruro de metileno, o aléanos, tales como heptano, hexano o ciclohexano, o una mezcla de los mismos, prefiriéndose el tolueno.
El compuesto resultante de la fórmula IX se puede convertir en el compuesto de la fórmula I mediante su reacción con el compuesto de la fórmula X: en donde Et es etilo, en la presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio o terbutóxido de potasio, di-isopropil-amida de litio, o hexametil-disilazida de potasio, litio o sodio, de preferencia, hidruro de sodio o terbutóxido de potasio, en un solvente inerte para la reacción, tal como dimetil-formamida (DMF), N-metil-pirrolidona ( MP), tetrahidrofurano (THF), metil-tetrahidrofurano, tolueno, un alcano, tal como hexano o heptano, un dialquil-éter, tal como etil-éter, di-isopropil-éter, terbutil-metil-éter (TBME) o metil-ciclopentil-éter, o una mezcla de dos o más de los solventes anteriores, de preferencia, tetrahidrofurano (THF), a una temperatura de aproximadamente -29°C a aproximadamente 40°C, de preferencia de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C. De una manera alternativa, la reacción anterior se puede llevar a cabo en la presencia de una base más débil, tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, y una cantidad catalítica de 4-dimetil-amino-piridina (DMAP), a las temperaturas indicadas inmediatamente antes, en un solvente, tal como acetona, metil-etil-cetona, o ciclohexanona, de preferencia acetona.
El Esquema 2 proporciona un método alternativo para sintetizar el compuesto de la fórmula IX. Este proceso, el cual involucra solamente tres pasos, también es útil para la producción a gran escala. Haciendo referencia al Esquema 2, el compuesto de la fórmula XI, en donde X4 es bromo, cloro o yodo, y el ácido borónico de la fórmula XII, se someten a una reacción de acoplamiento de Suzuki. Esta reacción se conduce en general en la presencia de un catalizador de paladio, tal como tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) o una mezcla de una sal de paladio(ll) (por ejemplo, dicloruro de paladio, diacetato de paladio, o dicloruro de bis-trifenil-fosfina-paladio), y una fosfina (por ejemplo, trifenil-fosfina, tri-terbutil-fosfina o tri-ciclohexil-fosfina), y una base, tal como metilato de sodio, carbonato de potasio, ca rbonato de cesio , o te rbutóxido de potasio , de preferencia metilato de sodio, a una temperatu ra de aproximadamente 1 0°C a aproximadamente 140°C, de preferencia de aproximadamente 90°C a aproximadamente 1 1 0°C . Los solventes adecuados para esta reacción incluyen dimetil-formamida (DM F), dioxano, alcoholes tales como etanol , metanol o isopropanol , tolueno y ésteres tales como acetato de etilo, y acetato de isopropilo. Se prefiere el metanol . El compuesto resultante de la fórmula XI I I entonces se somete a hidrogenación catal ítica , empleando los métodos bien conocidos por aquéllos con experiencia en la materia (por ejemplo, catalizador de paladio sobre carbón en un solvente de ácido acético a aproximadamente 25°C y a una presión de aproximadamente 1 a 20 atmósferas) , para producir el compuesto de la fórmula XIV.
La conversión del compuesto de la fórmu la XIV hasta el compuesto deseado de la fórmula IX se lleva a cabo sometiendo al compuesto de la fórmula XIV a una reacción de halogenación . La halogenación puede ser por medio de una reacción de bromación de radicales o de cloración de radicales, para producir un compuesto de la fórmula IX, en donde X2 es, respectivamente, cloro o bromo. De preferencia, la reacción es una bromación de radicales , la cual se lleva a cabo mediante la reacción del compuesto de la fórmula XIV con N-bromo-succinimida, bromo, o 1 ,3-dimetil-2 ,5-dibromo-hidantoína , y un in iciador de radicales, tal como azoisobutironitrilo , de preferencia, N-bromo-succinimida, en un solvente halogenado, tal como dicloro-metano (DCM) o cloro-benceno, acetonitrilo, acetato de isopropilo, o un alcano tal como hexano, heptano o ciclohexano, de preferencia acetonitrilo. La temperatura de la reacción puede estar en el intervalo de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, y es de preferencia de aproximadamente 20°C. La cloración de radicales se puede llevar a cabo bajo condiciones similares, utilizando reactivos clorados adecuados, tales como N-cloro-succinimida o cloro, de preferencia N-cloro-succinimida.
El Esquema 3 proporciona otro método alternativo para sintetizar los compuestos de la fórmula IX. Este proceso, el cual involucra solamente cuatro pasos, también es útil para la producción a gran escala. Haciendo referencia al Esquema 3, un compuesto de la fórmula XV, en donde X5 es cloro, bromo o yodo, se hace reaccionar con un agente de reducción fuerte (por ejemplo, un complejo de borano / tetrahidrofurano, borohidruro de sodio/tricloruro de aluminio, hidruro de aluminio, trimetoxi-borohidruro de litio, o hidruro de litio y aluminio), de preferencia hidruro de litio y aluminio, para formar el compuesto correspondiente de la fórmula XVI, en donde X5 es, respectivamente, cloro, bromo o yodo. Esta reacción se lleva a cabo en general a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, de preferencia de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C. Los solventes adecuados incluyen éteres, tales como dietil-éter, dipropil-éter o tetrahidrofurano (THF), tolueno y aléanos, tales como heptano, hexano o ciclohexano, o una mezcla de los mismos, prefiriéndose una mezcla de tolueno y tetrahidrofurano (THF). Un acoplamiento de Suzuki del compuesto resultante de la fórmula XVI con el ácido borónico de la fórmula XII, utilizando las condiciones bien conocidas por aquéllos con experiencia en la materia, y referidas anteriormente en la discusión del Esquema 2, proporciona el compuesto de la fórmula XVII. El compuesto de la fórmula XVII se puede convertir en el compuesto de la fórmula VIII por medio de hidrogenación catalítica, utilizando las condiciones bien conocidas por aquéllos con experiencia en la materia (por ejemplo, catalizador de paladio sobre carbón en un solvente de ácido acético a aproximadamente 25°C y a una presión de aproximadamente 1 a 20 atmósferas). La conversión del compuesto de la fórmula VIII hasta el compuesto deseado de la fórmula IX, se puede llevar a cabo como se describe anteriormente en la discusión del Esquema de reacción I.
El Esquema 4 ilustra otro método alternativo para sintetizar el compuesto de la fórmula IX. Este proceso también involucra solamente cuatro pasos, y también es útil para la producción a gran escala. Haciendo referencia al Esquema 4, un compuesto de la fórmula XV, en donde X5 es cloro, bromo o yodo, y el ácido borónico de la fórmula XII, se someten a una reacción de acoplamiento de Suzuki, utilizando las condiciones bien conocidas por aquéllos con experiencia en la materia y referidas anteriormente en la discusión del Esquema 2, para formar el compuesto de la fórmula XIX. El compuesto de la fórmula XIX entonces se somete a hidrogenación catalítica, utilizando las condiciones bien conocidas por aquéllos con experiencia en la materia (por ejemplo, catalizador de paladio sobre carbón en un solvente de ácido acético a aproximadamente 25°C y a una presión de aproximadamente 1 a 20 atmósferas), para producir el compuesto de la fórmula VII, el cual entonces se puede convertir en el compuesto deseado de la fórmula IX por medio del compuesto de la fórmula VIII, como se describe anteriormente en la discusión de la cadena de reacción VII ? VIII? IX en el Esquema 1.
En el esquema 5 se ilustra un proceso mediante el cual el compuesto A se puede sintetizar a partir del compuesto de la fórmula I· Haciendo referencia a Esquema 5, una solución del compuesto de la fórmula I en un solvente, tal como metanol (MeOH), propanol o isopropanol, y a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 40°C, de preferencia de aproximadamente 20°C, se trata con ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, de preferencia con ácido clorhídrico, para generar la oxima de la fórmula XX, la cual se hace reaccionar entonces con el compuesto de la fórmula XXI para formar el compuesto de la fórmula XXII. La reacción de los compuestos de las fórmulas XX y XXI se conduce en general en un solvente alcohólico, tal como metanol (MeOH), etanol, isopropanol, o butanol. Se prefiere el metanol. Las temperaturas de reacción adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, siendo la temperatura preferida de aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C. El compuesto resultante de la fórmula XXII se disuelve entonces en un solvente, tal como tolueno, acetonitrilo, cloruro de metileno, o aléanos, tales como hexano, heptanos o ciclohexano, o una mezcla de dos o más de los solventes anteriores, de preferencia en una mezcla de tolueno y acetato de etilo, y se oxida para formar el compuesto de la fórmula XXIII mediante la adición de una solución acuosa de bromuro de potasio y bicarbonato de potasio, y una cantidad catalítica de TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-piperidin-l-oxilo) o poli-[[6-[(1 , 1 ,3,3-tetrametil-butil)-amino]-1 ,3,5-triazin-2,4-di-il][(2,2,6,6-tetrametil-1 -oxi-4-piperidinil)-imino]-1 ,6-hexano-di-il-[(2,2,6,6-tetrametil-1 -oxi-4-piperidinil)-imino]]) (PIPO), seguido por una solución acuosa de hipoclorito de sodio. Esta reacción se conduce en general a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 50°C, siendo la temperatura preferida de aproximadamente 10°C a aproximadamente 20°C. De una manera alternativa, el compuesto de la fórmula XXII en una solución de heptanos se puede oxidar para formar el compuesto de la fórmula XXIII mediante la adición de dióxido de manganeso.
La aminación reductiva del compuesto de la fórmula XXIII, empleando los métodos bien conocidos por aquéllos con experiencia en la materia, de preferencia con ácido azetidin-3-carboxílico y triacetoxi-borohidruro de sodio en metanol (MeOH), seguida por la formación de sal empleando los métodos bien conocidos por aquéllos con experiencia en la materia, por ejemplo, con ácido fumárico en etanol, seguida por la recristalización a partir de acetona/agua, proporciona la sal de hemifumarato del compuesto A.
Ejemplos Experimentales Los siguientes ejemplos experimentales ilustran los procesos de la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1: Síntesis de 1 -ciclohex-1 -enil-2-trifluoro-metil-benceno Se colocaron 200 mililitros de complejo de cloruro de isopropil-magnesio-LiCI 1.3M en tetrahidrofurano (THF) en un reactor seco a temperatura ambiente (RT), bajo argón, y se enfrió hasta una temperatura interna (IT) = 5 a 10°C. Entonces se agregaron 27.5 mililitros de benzo-trifluoruro de 2-bromo dentro de 1 hora (h), manteniendo la temperatura interna (IT) de 5 a 10°C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a una temperatura interna (IT) = 5 a 10°C. Entonces se llevó a cabo un cambio de solvente desde tetrahidrofurano (THF) hasta heptanos mediante la destilación de tetrahidrofurano (THF) mientras se agregaron 120 mililitros de heptanos, manteniendo el volumen de la reacción constante. A la suspensión obtenida, se le agregaron 23.1 mililitros de ciclo-hexanona dentro de 1 hora, manteniendo la temperatura interna (IT) a 15 a 25°C. La emulsión resultante se agitó a una temperatura interna (IT) = 15 a 25°C durante 1 a 2 horas. Después de completarse, la reacción se apagó mediante la adición de 147 gramos de H2S04 al 10 por ciento a una temperatura interna (IT) = 20 a 30°C. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con 14.2 mililitros de heptanos, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 13.5 mililitros de agua. La fase orgánica se concentró hasta un volumen de 120 mililitros, y se agregaron 42.1 gramos de H2S04 al 90 por ciento dentro de 1 hora, manteniendo la temperatura interna (IT) a 20 a 25°C. La mezcla resultante se agitó a alta velocidad hasta que se completó la conversión desde el compuesto III hasta el compuesto IV. Entonces las fases se separaron, y se extrajo la fase de ácido sulfúrico con 10 mililitros de heptanos. A las fases orgánicas combinadas se les agregaron 1.46 gramos de acetato de sodio, 1 gramo de gel de sílice, 1 gramo de carbón, y 1 mililitro de agua. La mezcla se filtró sobre un filtro de Nutsch cubierto con Cellflock, y el filtrado se evaporó a sequedad, dando 35.4 gramos de 1 -ciclohex-1 -enil-2-trifluoro-metil-benceno, el cual se utilizó sin mayor purificación para la síntesis del 1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.5-1.7 (4H, m), 2.1-2.2 (4H, m), 5.51 (1H, m), 7.29 (1H,d), 7.44 (1H,t), 7.59 (1H,t), 7.68 (1H,d) MS: (ES ): 226 (M+).
Ejemplo 2: Síntesis de 1 -ciclohexil-2-trífluoro-metil-benceno En un reactor de hidrogenación se disolvieron 8.45 gramos de 1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno en 42 mililitros de metanol. Se agregaron 1.33 gramos de paladio sobre carbón al 10 por ciento humedecido con agua, y la mezcla de reacción se hidrogenó con gas de hidrógeno a una temperatura interna (IT) = 40°C y 1 a 5 Bar hasta que se detuvo el consumo de hidrógeno. Después de la filtración sobre Hyflo, el filtrado se evaporó a sequedad y se desgasificó. Se agregaron heptanos (40 mililitros), y la mezcla se evaporó a sequedad y se desgasificó nuevamente. Esto dio 7.64 gramos del 1-ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno como un aceite amarillo ligeramente turbio, el cual se utilizó sin mayor purificación para la síntesis del 4-bromo-1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.35-1.9 (10H, m), 2.85-3 (1h, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.55-7.65(1 H, m).
Ejemplo 3: Síntesis de 4-bromo-1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno El 1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno (38.8 gramos) se disolvió en 126.4 gramos de ácido trifluoro-acético (TFA) de 20 a 25°C. Entonces la solución se enfrió hasta una temperatura interna (IT) = 0 a 5°C y se agregaron 17.19 gramos de H2S04 (aproximadamente 96 por ciento). A la suspensión color naranja resultante se le agregaron 26.73 gramos de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína en 6 porciones dentro de 1 a 2 horas a una temperatura interna (IT) = 0 a 5°C. Treinta minutos después de la última adición, se llevó a cabo un control del proceso, y se agregó más 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína sobre una base como fuera necesario. Cuando la bromación se completó, se agregaron 67.5 gramos de heptanos, y la mezcla se agitó durante 5 a 10 minutos, seguido por la separación de fases a una temperatura interna (IT) = 20 a 25°C. La fase inorgánica inferior se extrajo una segunda vez con 33.8 mililitros de heptanos. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con 57.85 gramos de sulfito ácido de sodio al 10 por ciento en agua, seguido por 55.4 gramos de NaOH 2N y 41 gramos de agua tres veces. Se agregó carbón (0.61 gramos) a la fase orgánica, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la filtración, el filtrado se secó mediante destilación isotrópica, y se evaporó a sequedad. Esto dio 49.6 gramos del 4-bromo-1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno como un aceite amarillo, el cual se utilizó sin mayor purificación para la síntesis del ácido 4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benzoico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.2-1.9 (10H, m), 2.76 (1H,T), 7.55-7.61 (1H,d), 7.76.7.85 (2H, m).
Ejemplo 4: Síntesis del ácido 4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benzoico En un recipiente seco, se disolvieron 61.4 gramos del 4-bromo- 1 -c¡clohexil-2-trifluoro-metil-benceno en 230 mililitros de tetrahidro-furano (THF), bajo nitrógeno. Se agregó cloruro de isopropil-magnesio (2M, 36.1 mililitros) en tetrahidrofurano (THF) dentro de 15 a 30 minutos. Entonces la mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura interna (IT) = -5 a +5°C, y se agregaron 88 mililitros de butil-litio 1.6 en hexano a partir de un embudo de adición manteniendo la temperatura interna (IT) = -5 a +5°C dentro de 1 a 2 horas. A esta solución se le agregaron 17.6 gramos de C02 dentro de 1 a 2 horas a una temperatura interna (IT) = -5 a +5°C. Cuando la reacción se completó, la reacción se apagó mediante la adición por goteo de 160 mililitros de H2S0 2M, manteniendo la temperatura interna (IT) de -5 a 20°C. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con 100 mililitros de agua 2 veces, y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 160 mililitros. Se llevó a cabo un cambio de solvente a tolueno. El volumen de la solución de tolueno se ajustó entonces a aproximadamente 180 mililitros, y se calentó hasta que se obtuvo una solución transparente. Después de enfriarse hasta 0°C, se cristalizó el ácido 4-ciclohex¡l-3-trifluoro-metil-benzoico y se aisló mediante filtración seguida por secado en un horno al vacío a 60°C durante la noche. Esto dio el ácido 4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benzoico como un sólido cristalino blanco con una pureza de >99 por ciento(F) de acuerdo con la HPLC y un p.f. de 206.7-208°C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.2-1.8 (10H, m), 2.85 (1H, m), 7.7-8.1 (3H, m), 13.31 (1H, s) MS: (ES ): 271 (M-1). Ejemplo 5: Síntesis de 4-c¡clohexil-3-trifluoro-metil-fenil)-metanol Se suspendió el ácido 4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benzoico (119.8 gramos) en 300 mililitros de tolueno de 20 a 25°C. A esta suspensión se le agregaron 120 mililitros de LiAIH 3.5 en tolueno/ tetrahidrofurano (THF), manteniendo la temperatura interna (IT) de 20 a 50°C. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se agregó cuidadosamente a una mezcla de 420 mililitros de agua y 117 mililitros de H2S0 al 96 por ciento, manteniendo la temperatura interna (IT) de 15 a 25°C. Entonces las fases se separaron, y la fase acuosa se lavó con 40 mililitros de tolueno. Las fases de tolueno combinadas se concentraron hasta un volumen de 240 mililitros. Esta solución de 4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-fenil)-metanol se utilizó sin purificación para la síntesis del 4-bromo-metil-1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.2-1.8 (10H, m), 2.79 (1H,t), 4.52 (2H,d), 5.30 (1H,t), 7.5-7.6 (3H, m) MS: 241 (MH-H20), 276 (M + N V).
Ejemplo 6: Síntesis de 4-bromo-metil-1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno A la solución del 4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-fenil)-metanol del Ejemplo 6, se le agregaron 340 mililitros de HBr 5.7M en ácido acético a una temperatura interna (IT) = 20 a 30°C dentro de 15 a 30 minutos. A la emulsión resultante se le agregaron 34 mililitros de anhídrido acético, manteniendo la temperatura interna (IT) de 20 a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura interna (IT) = 20 a 25°C hasta que la reacción se completó. La mezcla entonces se apagó mediante la adición de 200 mililitros de agua. Se agregaron heptanos (340 mililitros) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 240 mililitros de una solución de NaHC03 (aproximadamente 1M), seguida por 120 mililitros de agua. El secado azeotrópico y la evaporación a sequedad dieron el 4-bromo-metil-1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno como un aceite amarillo claro, el cual se utilizó sin purificación para la síntesis del etil-éster del ácido N-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi)-acetimídico. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.2-1.8 (10H, m), 2.93 (1H, t), 4.49 (2H, s), 7.44 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.62 (1H, d), MS: 320, 322 M + , 241 M-Br+.
Ejemplo 7: Síntesis del etil-éster del ácido N-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi)-acetimídico Se disolvieron el 4-bromo-metil-1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno (68.25 gramos), y 50 gramos del etil-éster del ácido N- hidroxi-acetimídico como una solución al 50 por ciento en CH2CI2 en 350 mililitros de acetona. A esta solución se le agregaron 1.17 gramos de 4-dimetil-amino-piridina y 139 gramos de carbonato de potasio. Esta suspensión se agitó a una temperatura interna (IT) = 50 a 52°C hasta que la reacción se completó. Entonces la mezcla se enfrió de 20 a 25°C, se filtró, y se cambió el solvente hasta terbutil-metil-éter (TBME). La solución en terbutil-metil-éter (TBME) se ajustó hasta un volumen de 400 mililitros, y se extrajo con 150 mililitros de agua 2 veces, seguida por 100 mililitros de salmuera. La evaporación a sequedad dio 66.7 gramos del etil-éster del ácido N-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi)-acetimídico como un aceite amarillo, el cual se utilizó sin purificación para la síntesis de la 0-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-bencil)-oxima de 1 -(3-etil-4-hidroxi-metil-fenil)-etanona ^-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.26 (3H, t), 1.35-1.9 (10H, m), 1.96 (3H, s), 2.93 (1H, m), 3.99-4.03 (2H, q), 4.92 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), MS (ES+): 344 (MH + ).
Ejemplo 8: Síntesis del etil-éster del ácido N-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi)-acet¡mídico En un recipiente seco, se agregaron 39.7 gramos del etil-éster del ácido N-hidroxi-acetimídico como una solución al 50 por ciento en tetrahidrofurano (THF), a 200 mililitros de tetrahidrofurano (THF). A esta solución se le agregaron 123.4 gramos de una solución de terbutilato de potasio al 20 por ciento en tetrahidrofurano (THF) dentro de 1 hora, manteniendo la temperatura interna (IT) de 0 a 5°C. Después de agitar esta solución durante 2 horas (temperatura interna (IT) de O a 5°C), se agregó una solución de 70 gramos de 4-bromo-metil-1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno en 70 mililitros de tetrahidrofurano (THF) dentro de 2 horas, manteniendo la temperatura interna (IT) de 0 a 5°C. Después de completarse la reacción, la mezcla se apagó mediante la adición de 200 mililitros de acetato de etilo y 200 mililitros de agua. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó dos veces con 200 mililitros de una solución de NaCI (al 2 por ciento en agua). La evaporación, la adición de 200 mililitros de acetato de etilo, y la evaporación a sequedad, dieron 66.1 gramos del etil-éster del ácido N-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi)-acetim ídico como un aceite amarillo, el cual se utilizó sin mayor purificación para la síntesis de la 0-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-bencil)-oxima de 1 - (3-etil-4-hidroxi-metil-fenil)-etanona. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.26 (3H, t), 1.35-1.9 (10H, m), 1.96 (3H, s), 2.93 (1H, m), 3.99-4.03 (2H, q), 4.92 (2H, s), 7.4-7.6 (3H, m), MS (ES+): 344 (MH + ).
Ejemplo 9: Síntesis de 0-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benc¡l)-oxima de 1 -(3-etil-4-hidroxi-metil-fenil)-etanona Se disolvió el etil-éster del ácido N-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi)-acetimídico (42.9 gramos) en 306 mililitros de metanol. A esto se le agregaron 20.1 mililitros de HCI al 36 por ciento, manteniendo la temperatura interna (IT) = 20 a 25°C. La mezcla se agitó a una temperatura interna (IT) = 20 a 25°C durante 30 a 40 minutos. Entonces el pH se ajustó a 4.5 mediante la adición de aproximadamente 30 mililitros de trietil-amina. Entonces se agregaron 21.4 gramos de 1 -(3-etil-4-hidroxi-met¡l-fenil)-etanona disuelta en 87 mililitros de metanol a una temperatura interna (IT) = 20 a 25°C dentro de 5 a 10 minutos. La masa de la reacción se agitó a una temperatura interna (IT) = 20 a 25°C durante 20 a 24 horas. Durante este tiempo, el pH cayó hasta 0 a 1. Después de que la reacción se completó, el metanol se destiló a una temperatura ambiental (AT) = 30 a 50°C/200 a 120 mbar, dentro de 1 a 5 horas. Al residuo de la destilación se le agregaron 290 mililitros de acetato de isopropilo, seguido por 130 mililitros de agua. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con 200 mililitros de una solución de NaHC03 1M en agua, seguida por una mezcla de 200 mililitros de agua desmineralizada y 20 mililitros de salmuera. La fase orgánica se concentró en el evaporador giratorio (temperatura ambiental (AT) = 30 a 40°C/120 a 10 mbar), hasta un volumen de 100 mililitros. El residuo de la destilación se disolvió en 250 mililitros de tolueno, y nuevamente se evaporó a sequedad. Esto dio 57 gramos de la 0-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-bencil)-oxima de 1-(3-etil-4-hidroxi-metil-fenil)-etanona como un aceite ligeramente amarillo, el cual se utilizó sin mayor purificación para la síntesis del 4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-benzaldehído.
Ejemplo 10: Síntesis de 4-11 -r(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino1-etil)-2-etil-benzaldehído La 0-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-bencil)-oxima de 1 -(3-eti I-4-hidroxi-metil-fenil)-etanona (45 gramos) se disolvió en 134 mililitros de heptanos. A esta solución se le agregaron 59.7 gramos de dióxido de manganeso en una porción, y se lavó con 43 mililitros de heptanos. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura interna (IT) = 50 a 55°C hasta que la reacción se completó. Entonces se filtró sobre un filtro de Nutsche con Cellflock. El filtrado se evaporó a sequedad y se disolvió en 60 mililitros de isopropanol que contenían 2 mililitros de agua mediante calentamiento hasta el reflujo. Después de enfriarse hasta 0°C, el 4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-benzaldehído se cristalizó y se aisló mediante filtración. El secado durante la noche en un horno al vacío a 60°C dio 22 gramos del 4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-benzaldehído como un sólido cristalino blanco, el cual se purificó adicionalmente mediante cristalización a partir de isopropanol que contenía el 3 por ciento de agua. 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6): d 1.20 (3H, t), 1.34 (6H, m), 1.4-1.8 (10H, m), 2.28 (3H, s), 2.82 (1H, m), 3.05 (2H, q), 5.30 (2H, s), 7.6-7.88 (6H, m), 10.27 (1H, s) MS: (ES+): 432 (M + 1). p.f.: 80.5 a 81.5°C.
Ejemplo 11 : Síntesis de 4-l1-f(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-iminol-et¡l -2-etil-benzaldehído La 0-(4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-bencil)-oxima de 1-(3-etil-4-hidroxi-metil-fenil)-etanona (57 gramos) se disolvió en 176 mililitros de tolueno y 176 mililitros de acetato de etilo. A esta solución se le agregaron 183 miligramos de TEMPO, seguidos por 31.18 gramos de una solución de KBr a aproximadamente el 25 por ciento, y 135.5 gramos de una solución de KHC03 a aproximadamente el 14 por ciento dentro de 10 a 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta una temperatura interna (IT) = 10 a 20°C y se agregaron 94 gramos de una solución de NaOCI al 10.9 por ciento agitando intensamente a una temperatura interna (IT) = 10 a 20° dentro de 30 a 60 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y, cuando se mostró en un control del proceso la conversión completa, se apagó mediante la adición de 87 gramos de una solución de tiosulfato de sodio al 10 por ciento a una temperatura interna (IT) = 20 a 25°C. Las fases se separaron, y entonces la fase orgánica se lavó con 100 mililitros de agua, 2 veces. Entonces la fase orgánica se concentró hasta un volumen de 55 mililitros, y se agregaron 90 mililitros de isopropanol que contenía H20 (agua) al 3 por ciento, y la mezcla se destiló nuevamente hasta un volumen de 55 mililitros. Se agregaron 90 mililitros de isopropanol que contenía H20 al 3 por ciento, y la mezcla se calentó a una temperatura interna (IT) = 60 a 65°C para obtener una solución transparente. Después de enfriarse hasta 0°C, se cristalizó el 4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-benzaldehído crudo, y se aisló mediante filtración. La torta mojada nuevamente se recristalizó a partir de 50 mililitros de isopropanol que contenía agua al 3 por ciento. Después de secarse durante la noche en un horno al vacío a 40°C, se obtuvieron 35.5 gramos del 4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-benzaldehído como un polvo ligeramente amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.20 (3H, t), 1.34 (6H, m), 1.4-1.8 (10H, m), 2.28 (3H, s), 2.82 (1H, m), 3.05 (2H, q), 5.30 (2H, s), 7.6-7.88 (6H, m), 10.27 (1H, s) MS: (ES+): 432 (M + 1).
Ejemplo 12: Síntesis de hemifumarato de ácido 1-(4-( 1-G(?)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino1-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico El 4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-benzaldehído (15 gramos), y 4.93 gramos de ácido azetidin-3-carboxílico se suspendieron en 260 mililitros de metanol (MeOH), y se agitaron durante 30 minutos de 20 a 25°C. Entonces se agregaron 13.97 gramos de triacetoxi-borohidruro de sodio dentro de 1 a 2 horas en 8 porciones de 1.75 gramos a una temperatura interna (IT) = 20 a 25°C. La reacción se agitó hasta que un control del proceso mostró la conversión completa hasta el ácido 1 -(4-{1 -[(Encielo hexil-3-trifluo ro-meti l-be nciloxi-im i no]-etil}-2-etil-benc¡l)-aze^ 3-carboxílico. Entonces se destiló metanol hasta un volumen de 50 mililitros. Se agregaron 180 mililitros de acetato de etilo y 90 mililitros de agua, y el pH se ajustó a 6 mediante la adición de aproximadamente 40 mililitros de NaOH 2M. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con 35 mililitros de agua. La fase orgánica se destiló hasta un volumen de 100 mililitros; se agregaron 100 mililitros de etanol al 100 por ciento, y la fase orgánica nuevamente se destiló hasta un volumen de 100 mililitros. Se agregó una segunda porción de 100 mililitros de etanol al 100 por ciento, y la fase orgánica nuevamente se destiló hasta 100 mililitros. Entonces se agregaron 100 mililitros de etanol al 100 por ciento, junto con 1.5 gramos de carbón y 1.5 gramos de Hyflo. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos de 20 a 25°C, se filtró y se concentró hasta un volumen de 140 mililitros. Entonces se agregaron 10 mililitros de una solución previamente calentada de ácido fumárico (50°C) al 3 por ciento en etanol al 100 por ciento, a una temperatura interna (IT) = 50°C. La solución se sembró con hemifumarato de ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico, y después de que se comenzó la cristalización, se agregaron 90.1 gramos de una solución de ácido fumárico al 3 por ciento en etanol al 100 por ciento, dentro de 30 minutos a 1 hora, a una temperatura interna (IT) = 50°C. La suspensión se enfrió lentamente a 20°C, se filtró y se secó en un horno al vacío a 40°C durante la noche. Esto dio 15.34 gramos del hemifumarato del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-eti l-be ncil)-azet¡din-3-carboxíl ico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1.14 (3H, t), 1.25-1.85 (10H, m), 2.2 (3H, s), 2.6-2.7 (2H, q), 2.75-2.85 (1H, t), 3.17-3.28 (3H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 3.6 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.22-7.7 (6H, m).
Ejemplo 13: Síntesis de ácido 4-ciclohex-1 -enil-3-trifluoro-metil-benzoico En un reactor de presión se desgasificaron cuidadosamente 20 gramos de ácido 4-bromo-3-(trifluoro-metil)-benzoico, 9.37 gramos de ácido ciclohexenil-borónico, 0.52 gramos de cloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio(ll) y 15.41 gramos de carbonato de potasio en 150 mililitros de metanol, y se agitaron bajo nitrógeno a una temperatura interna (IT) de 95°C hasta que la reacción se completó (3 a 4 horas). Se agregaron acetato de etilo (250 mililitros), y 200 mililitros de HCI 0.1N a la mezcla de reacción, a una temperatura interna (IT) = 20 a 25°C. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con 159 mililitros de NaCI al 10 por ciento en agua, 2 veces. Entonces se agregaron 5 gramos de carbón a la fase orgánica, y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró. La evaporación a sequedad dio 20.02 gramos de un sólido color naranja que contenía el ácido 4-ciclohex-1 -enil-3-trifluoro-metil-benzoico a aproximada-mente el 94 por ciento de acuerdo con la HPLC. Éste se utilizó sin mayor purificación para la síntesis del ácido 4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benzoico H-RM N (400 MHz, DMSO-d6): d 1.6-1.8 (4H, m), 2.1-2.3 (4H, m), 5.58 (1H, t), 7.48 (1H, d), 8.12-8.17 (2H, m) MS:269.0799 (M-H)\ Ejemplo 14: Síntesis de ácido 4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benzoico En un reactor de hidrogenación, se disolvieron 18.0 gramos de ácido 4-ciclohex-1-enil-3-trifluoro-metil-benzoico en 150 mililitros de metanol, y se agregaron 7.1 gramos de paladio sobre carbón al 10 por ciento. Después de 15 horas de hidrogenación a 4.5 bar/50°C, el material de partida se consumió. La filtración y la evaporación a sequedad dieron 16 gramos de un sólido, el cual se recristalizó a partir de 110 mililitros de tolueno, para dar 12.9 gramos del ácido 4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benzoico, el cual, de acuerdo con la HPLC y 1H-RMN, fue idéntico al ácido 4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benzoico del Ejemplo 4.
Ejemplo 15: Síntesis de 1 -ciclohex-1 -eníl-4-metil-2-trifluoro-metil-benceno En un tubo de presión, se disolvieron 2.575 gramos de 1-bromo-4-metil-2-(trifluoro-metil)-benceno, 1.839 gramos de ácido ciclohexenil-borónico, 0.075 gramos de dicloruro de bis-[trifenil-fosfina]-paladio y 7.317 mililitros de metanolato de sodio en 13 mililitros de metanol. Esta mezcla se agitó a una temperatura ambiental (AT) = 100°C hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20 a 25°C, y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en una mezcla de 2:1 de heptanos y acetato de etilo. La solución se lavó con una solución acuosa de NH4CI seguida por una solución acuosa de K2C03, se secó sobre Na2S04, se filtró sobre un cojín pequeño de gel de sílice, y se evaporó a sequedad. Esto dio 2.25 gramos del 1 -ciclohex-1 -enil-4-metil-2-trifluoro-metil-benceno como un aceite incoloro, el cual se utilizó sin mayor purificación para la síntesis del -ciclohexil-4-metil-2-trifluoro-metil-benceno. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.5-2.1 (8H, m), 2.28 (3H, s), 5.45 (1H, s), 6.9-7.3 (3H, m).
Ejemplo 16: Síntesis de 1 -ciclohexil-4-metil-2-trifluoro-metil-benceno En un reactor de hidrogenación, se disolvieron 2.25 gramos del 1-ciclohex-1-enil-4-metil-2-trifluoro-metil-benceno en 15 mililitros de metanol. Se agregó Pd/C al 5 por ciento (0.399 gramos, mojado con agua), y la mezcla se hidrogenó a una temperatura interna (IT) = 60°C/5bar durante 16 horas. Después de que la hidrogenación se completó, la mezcla de reacción se enfrió hasta 20 a 25°C, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en heptanos, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se filtró sobre un pequeño cojín de gel de sílice. La evaporación a sequedad dio 2.27 gramos del 1-ciclohexil-4-metil-2-trifluoro-metil-benceno como un aceite incoloro, el cual se utilizó sin mayor purificación para la síntesis del 4-bromo-metil-1 -ciclohexil-2-trifluoro-meti l-benceno. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.4-1.95 (10H, m), 2.38 (3H, s), 2.9 (1H, m), 7.2-7.5 (3H, m).
Ejemplo 17: Síntesis de 4-bromo-metil-1-ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno En un tubo de presión, se disolvieron 100 miligramos del 1-ciciohexil-4-metil-2-trifluoro-metil-benceno en 1.5 mililitros de heptanos y 75 microlitros de acetonitrilo; se agregaron 0.105 gramos de N-bromo-succinimida, y 3.2 miligramos de 2,2'-azo-bis-(2-metil-propionitrilo) (AIBN). Esta mezcla se agitó durante la noche a una temperatura interna (IT) = 80°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó agua a la mezcla de reacción, y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con ciclohexano, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, seguida por salmuera, y se secaron sobre Na2S04. La evaporación a sequedad dio un aceite amarillo, el componente principal, el cual, de acuerdo con la HPLC y H-RMN, fue idéntico al 4-bromo-metil-1 -ciclohexil-2-trifluoro-metil-benceno del Ejemplo 6.

Claims (1)

  1. REIVIN DICACIONES El compuesto de la fórmula: Un compuesto de la fórmula: donde X1 es bromo, cloro o yod El compuesto de la fórmula: puesto de la fórmula El compuesto de la fórmula: El compuesto de la fórmula compuesto de la fórmula El compuesto de la fórmula: El compuesto de la fórmula: El compuesto de la fórmula 11. Un proceso para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde X2 es bromo, cloro, yodo, mesilato, tosilato, triflato u otro grupo saliente adecuado, con el compuesto de la fórmula: en la presencia de una base fuerte. 12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la base es hidruro de sodio, y el proceso se conduce en la presencia de una cantidad catalítica de 4-dimetil-amino-piridina. 13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11 , en donde X2 es bromo. 14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el material de partida de la fórmula IX se obtiene mediante un proceso que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde X es cloro, bromo, o yodo, con un reactivo de Grignard, para formar el compuesto de la fórmula: (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con un ácido fuerte, para formar el compuesto de la fórmula. (c) someter al compuesto de la fórmula IV a hidratacion catalítica, para formar el compuesto de la fórmula: (d) convertir el compuesto de la fórmula V en un compuesto de la fórmula: en donde X1 es bromo, cloro o yodo, mediante la reacción del compuesto de la fórmula V con 1 ,3-dibromil-5,5-dietil-hidantoína cuando X1 en la fórmula VI es bromo, o mediante la reacción del compuesto de la fórmula V con el compuesto análogo apropiado cuando X1 es cloro, flúor o yodo, en la presencia de un ácido; (e) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VI con un reactivo de Grignard y dióxido de carbono, para formar el compuesto de la fórmula: o, de una manera alternativa, cuando se lleva a cabo la reacción anterior del paso "e", agregar dimetil-formamida (DMF) al reactivo de Grignard, para formar el aldehido correspondiente de la fórmula: (f) reducir el compuesto de la fórmula VII o VIIA para formar el compuesto de la fórmula: (g) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con el compuesto apropiado de la fórmula HX2, en donde X2 se define como para la fórmula IX, para formar el compuesto deseado de la fórmula IX. 15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde, en el paso "a", X es cloro, y el reactivo de Grignard es el complejo de cloruro de isopropil-magnesio / cloruro de litio. 16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde, en el paso "b", el ácido es ácido sulfúrico. 17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde, en el paso "d", X1 es bromo. 18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde, en el paso "d", el ácido es ácido sulfúrico, ácido trifluoro-acético (TFA), o una mezcla de ácido trifluoro-acético (TFA) y ácido sulfúrico. 19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde, en el paso "e", el reactivo de Grignard es un complejo de butil-litio / cloruro de butil-magnesio o un complejo de butil-litio / cloruro de isopropil-magnesio. 20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde, en el paso "e", se forma un aldehido de la fórmula VIIA. 21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde, en el paso "f", el agente reductor es hidruro de litio y aluminio. 22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el material de partida de la fórmula IX se obtiene mediante un proceso que comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con el compuesto de la fórmula: para formar el compuesto de la fórmula: (b) someter al compuesto de la fórmula XIII a hidrogenación catalítica, para formar el compuesto de la fórmula: (c) someter al compuesto de la fórmula XIV a bromación de radicales con N-bromo-succinamida, o a una bromación estándar con ácido bromhídrico, para formar el compuesto de la fórmula IX en donde X2 es bromo, o, de una manera alternativa, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XIV con el compuesto apropiado de la fórmula HX2, en donde X2 se define como para la fórmula IX, para formar el compuesto deseado de la fórmula IX. 23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde, en el paso "c", el compuesto de la fórmula XIV se hace reaccionar con N-bromo-succinimida, bromo o 1 ,3-dimetil-2,5-di-bromo-hidantofna y un iniciador de radicales. 24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el paso "a" se conduce en la presencia de una base, una fosfina y un catalizador de paladio. 25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el catalizador de paladio es acetato de paladio, y la base es metilato de sodio, y la fosfina es trifenil-fosfina. 26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la reacción del paso "a" se conduce en metanol (MeOH). 27. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11 , en donde el material de partida de la fórmula IX se obtiene mediante un proceso que comprende: reducir el compuesto de la fórmula en donde X5 es cloro, bromo o yodo, para formar el compuesto de la fórmula: en donde X5 se define como anteriormente, (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XVI con el compuesto que tiene la fórmula: para formar el compuesto de la fórmula: (c) someter al compuesto de la fórmula XVII a hidrogenación catalítica, para formar el compuesto de la fórmula: (XVIII) (d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XVIII con el compuesto apropiado de la fórmula HX2, en donde X2 se define como para la fórmula IX, para formar el compuesto deseado de la fórmula IX. 28. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde, en el paso "d", el compuesto de la fórmula HX2 es bromuro de hidrógeno. 29. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde, en el paso "a", el agente reductor utilizado es hidruro de litio y aluminio. 30. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde X5 es bromo. 31. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la reacción del paso "b" se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de paladio y una fosfina. 32. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el material de partida de la fórmula IX se obtiene mediante un proceso que comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en dond bromo o yodo, con el compuesto de la fórmula: para formar el compuesto de la fórmula: (b) someter al compuesto de la fórmula XIX a hidrogenación catal ítica, para formar el compuesto de la fórmula: (c) reducir el compuesto de la fórmula VII para formar compuesto de la fórmula: (d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con el compuesto apropiado de la fórmula HX2, en donde X2 se define como para la fórmula IX, para formar el compuesto deseado de la fórmula IX. 33. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde, en el paso "c", el agente reductor es hidruro de litio y aluminio. 34. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el paso "a" se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de paladio y una fosfina. 35. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el paso "a" se lleva a cabo en un solvente de metanol. 36. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde X5 es bromo. 37. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el material de partida de la fórmula IX se obtiene mediante un proceso que comprende: (a) reducir el compuesto de la fórmula VII o VIIA: para formar un compuesto de la fórmula: hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con el com puesto apropiado de la fórm ula H X2, en donde X2 se define como para la fórmula IX, para formar el compuesto deseado de la fórmula IX. 38. U n proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde, en el paso "a" , el agente reductor es h idru ro de litio y aluminio. 39. U n proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde, en el paso "b", el compuesto de la fórmula VI I I se hace reaccionar con bromuro de hidrógeno. 40. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 37 , en donde el solvente para el paso "b" es ácido acético, o una mezcla q ue comprende ácido acético. 41 . U n proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el compuesto de la fórmula XIV se hace reaccionar con N-bromo-succinimida, y un iniciador de radicales, el cual es azo-iso-butironitrilo .
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