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MX2014008350A - Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de uso. - Google Patents

Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de uso.

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Publication number
MX2014008350A
MX2014008350A MX2014008350A MX2014008350A MX2014008350A MX 2014008350 A MX2014008350 A MX 2014008350A MX 2014008350 A MX2014008350 A MX 2014008350A MX 2014008350 A MX2014008350 A MX 2014008350A MX 2014008350 A MX2014008350 A MX 2014008350A
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MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
alkyl
alkylene
compound
nmr
Prior art date
Application number
MX2014008350A
Other languages
English (en)
Other versions
MX358940B (es
Inventor
Li Zhang
Janeta Popovici-Muller
Francesco G Salituro
Jeremy Travins
Shunqi Yan
Tao Guo
Giovanni Cianchetta
Byron Delabarre
Jeffrey O Saunders
Original Assignee
Agios Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
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Application filed by Agios Pharmaceuticals Inc filed Critical Agios Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2014008350A publication Critical patent/MX2014008350A/es
Publication of MX358940B publication Critical patent/MX358940B/es

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Abstract

Se proporcionan compuestos útiles para tratar cáncer y métodos para tratar cáncer que comprende administrarle a un sujeto que lo necesita un compuesto que se describe en la presente.

Description

COMPUESTOS TERAPÉUTICAMENTE ACTIVOS Y SUS MÉTODOS DE USO REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD Esta solicitud reivindica prioridad del documento N° de serie 61/584,214, presentado el 6 de enero de 2012, que se incorpora en su totalidad a la presente mediante esta referencia .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato en 2-oxoglutarato (esto es, cx-cetoglutarato ) . Estas enzimas corresponden a dos subclases distintas, una de ellas utiliza NAD ( + ) como el aceptor electrón y el otro NADP(+). Se han informado cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+) que localizan la matriz mitocondrial y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isozima dependiente de NADP(+) es un homodimero .
IDH2 (isocitrato deshidrogenasa 2 mitocondrial (NADP+)) es también conocida como IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M o mNADP-IDH. La proteina codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en la mitocondria. Cumple una función en el metabolismo intermediario y la producción de energía. Esta proteína puede asociar o interactuar firmemente con el complejo de piruvato deshidrogenasa. El gen de IDH2 humano codifica una proteína de 452 aminoácidos. Las secuencias de nucleótido y de aminoácidos para IDH2 se pueden encontrar en las entradas de GenBank NM_002168.2 y NP_002159.2 , respectivamente. Las secuencias de nucleótido y de aminoácidos para IDH2 humana también se describen en, por ej . , Huh et aJ . , presentado (NOV-1992) a las bases de datos EMBL/GenBank/ DDBJ y The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004) .
La IDH2 no mutante, por ej . , de tipo salvaje, cataliza la descarboxilación oxidativa del ioscitrato en a-ce toglutarato ( OÍ-KG) reduciendo así NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH), por ej . , en la reacción directa: Isocitrato + NAD+ (NADP+) ? a-KG + C02 + NADH (NADPH) + H+ .
Se ha descubierto que las mutaciones de IDH2 presentes en determinadas células cancerígenas dan como resultado una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG) . 2HG no se forma por IDH2 de tipo salvaje. Se cree que la producción de 2HG contribuye con la formación y evolución del cáncer (Dang, L et ál, Nature 2009, 462 :739-44 ) .
La inhibición de IDH2 mutante y su neoactividad es por lo tanto un posible tratamiento terapéutico para el cáncer. Por consiguiente, existe una necesidad permanente de inhibidores de mutantes de IDH2 que tienen neoactividad de alfa hidroxilo .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se describen compuesto de la Fórmula Estructural I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de este.
( I ) , donde : el anillo A es un arilo monocíclico o heteroarilo monociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo monociclico o heteroarilo monociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -Oalquilo-Ci-Cj y CN, donde cualquier porción alquilo de R1 está opcionalmente sustituida por -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo Ci-C4)2; R2 se selecciona de: -(alquilo Ci-C6) , -(alquenilo o alquinilo C2-C6) , -(alquileno Ci-C6) -N (R6) - (alquileno Ci-C6) -0- ( alquilo Ci-Cg), -(alquileno Ci-C6) -N (R6) -( alquileno C0-C6)-Q, (alquileno Ci-C6) -N ( R6 ) ( R6) , -(alquileno Ci-C6) -N ( R6) -S ( 0) i_2-(alquilo Ci-C6) , -(alquileno Ci-C6) -N (R6) -S (0) 1-2- (alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno Ci-C6)-S(0)i_2-N(R6) (R6), -(alquileno C1-C4) -S (0) 1-2-N (R6) - (alquileno Ci-C6) -Q, -C ( O) N ( R6) -( alquileno Ci-C6) -C (0) - (alquileno C0-C6 ) -0- ( alquilo Ci-C6) , -C (0) (R6) - (alquileno C!-C6) -C (0) - (alquileno C0-C6) -0- (alquileno C0-C6) -Q, (alquileno Ci-C6) -0-C (0) - (alquilo C!-C6) , -(alquileno Ci-C6) -0-C (0) - (alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno Ci-C6) -0- ( alquilo Ci-C6) , -(alquileno Ci-C6) -0- (alquileno Ci-C6)-Q, -(alquileno C0-C6)-C (O) - (alquileno C0-C6) -0- (alquilo Ci-C6) , -(alquileno C0-Ce) -C (0) - (alquileno C0-C6 ) -0- ( alquileno d-C6)-Q, -(alquileno Ci-C6) -0-C (0) - (alquilo C^d) , -(alquileno Ci-C6) -0-C (0) - (alquileno C0-C6) -Q, -(alquileno C0-C6) -C (0) N ( R6) - ( alquio Ci-C6), -(alquileno C0-C6 ) -C ( 0) N ( R6) - (alquileno C0-C6) -Q, (alquileno Ci-C6 ) -N ( R6) C ( 0) -( alquilo Ci~C6) , -(alquileno Ci- Ce) -N (R6) C (O) - (alquileno C0-C6) -Q, -(alquileno C0-C6) -S (0) 0_ 2- (alquilo Ci-Ce) , -(alquileno C0-C6) -S ( 0) 0-2- ( alquileno C0-C6) -Q, -(alquileno Ci-C6 ) -N ( R6) -C ( 0 ) -N ( R6 )-( alquilo Ci-C6) , (alquileno C0-C6) -Q, -(alquileno C0-C6) -C ( 0) -( alquilo Ci-C6) , - (alquileno C0-C6) -C (0) - (alquileno C0-C6) -Q, donde: cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está opcionalmente sustituido por uno o más -OH, -0 (alquilo C3.-C4) o halo; cualquier resto metilo terminal presente en R2 está opcionalmente remplazado por -CH20H, CF3, -CH2F, -CH2C1 , C(0)CH3, C(0)CF3, CN o C02H; cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 y Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido o R1 y R3 se toman opcionalmente juntos con el carbono al cual están unidos para C(=0) o R1 y R2 se toman opcionalmente juntos para formar carbociclilo sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido donde: a. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y el anillo B es fenilo sustituido por metoxí o etoxi; entonces dicho fenilo del anillo B no está sustituido adicionalmente por oxazolilo; b. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido, y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C (R1) (R2) (R3) no es -NH (CH2) -arilo; c. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo o pirrolilo opcionalmente sustituido, entonces la porción del compuesto representada por -NH-CiR1) (R2) (R3) no es -NH ( CH2 ) C ( 0) NH2; d. cuando el anillo A es fenilo sustituido por 2 o más hidroxilo o metoxi y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C (R1) (R2) (R3) no es -NH-cicloheptilo; e. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces R1 y R3 no forman 2, 2, 6, 6, -tetrametilpiperidin-4-ilo; f. cuando el anillo A y el anillo B son fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-CfR1) (R2) (R3) no es cisteina, fenilalanina o leucina opcionalmente sustituida o un éster metílico de estas; g. cuando el anillo A es fenilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, metilo o CF3, y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, metilo CF3, metoxi, CH=C ( fenilo) CN; entonces la porción del compuesto representada por NHC (R1) (R2) (R3) es diferente de -NH (alquileno Ci-C8) -N (Ra) (Ra) , -NH-1 -( aminometil ) ciclopentilmetilo, -NH-4- ( aminometil ) ciclohexilmetilo, donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C3-C4 o dos Ra se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en común para formar un morfolin-4 -ilo o piperidin-l-ilo; h. cuando el anillo A es fenilo, 4 -clorofenilo o -me til fenilo y el anillo B es 4 -clorofenilo o 3, 4 -diclorofenilo entonces la porción del compuesto representada por NH-C (R1) (R2) (R3) no es -NH-isopropilo; i. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y la porción del compuesto representada por -NHC ( R1) ( R2 ) ( R3) es -NH-CH2CH2N (CH3) 2, -NH-CH2CH2-morfolin-4-ilo o -NH-CH2CH2OH ; entonces el anillo B es diferente de oxadiazol, imidazol, tiazol u oxazol cada uno de los cuales está sustituido por -C(0)NHRb, donde Rb es isopropilo, ciclopropilo o 2-cloro-6-metilfenilo; j . cuando el anillo A es fenilo sustituido por S020H o S02Na y el anillo B es fenilo, o cuando el anillo B es fenilo sustituido por S020H y el anillo A es fenilo sustituido; entonces la porción del compuesto representada representado por -NHC ( R1 ) ( R2 ) ( R3 ) no es -NH(CH2)2OH o -NH (CH2) CH (OH) CH3 y k . el compuesto es diferente de: (E)-3-(4-((4-((3- (die ti lamino) propil) amino) -6-fenil-l, 3,5-triazin-2-il) amino) -2-metoxifenil ) -2-fenilacrilonitrilo, 4- ( (4- ( ( furan-2-ilmetil ) amino) -6- (piridin- -il)-l,3,5-triazin-2-il) amino) fenol, 3- (4- ( ( 5-aminopentil) amino) -6- ( (3-fluorofenil)amino)-l,3,5-triazin-2-il)fenol, N2, 6-bis(3-fluorofenil) -N4- (pipe idin-3-il) -l,3,5-triazin-2,4-diamina , N2-butil-6-fenil-N4- (p-tolil ) -1 , 3, 5-triazin-2 , 4 -diamina , N2-ciclohexil-N4,6-difenil-l,3,5-triazin-2,4 -diamina , (R) -3- ( (4-(3-clorofenil)-6- (pirrolidin-3-ilamino) -1,3,5-triazin-2-il) amino) - -metilbenzamida , 2-cloro-4-(metilsulfonil)-N-[4-(fenilamino)-6-(2-piridinil)-l,3,5-triazin-2-il] -benzamida , N2- (2-netoxietil) -?^-?e??-ß- [5 - [6- (2, 2 , 2 -tri fluoroetoxi ) -3-piridinil]-l,2, 4-oxadiazol-3-il] -1, 3, 5-triazin-2, 4 -diamina, N2- ( 2-furanilmetil ) -6-fenil-N4- [3- ( trifluorometil ) fenil ] -l,3,5-triazin-2,4 -diamina , 6- ( 3-metoxifenil) -W2-metil-W4- ( 3-nitrofenil) -1,3, 5-triazin-2 , 4 -diamina , ^-butil-W4- ( 4 -meti lfenil) -6-fenil-l, 3, 5-triazin-2, 4 -diamina y 4- [ [4 -( 5- cloro- 2 -me ti lfenil ) -6- (meti lamino) ]-l,3,5-triazin-2-il] amino-bencenometanol .
El compuesto de Fórmula I o II o como se describe en cualquera de las modalidades de la presente inhibe la IDH2 mutante, particularmente IDH2 mutante que tiene neoactividad de alfa hidroxilo. También se describen en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y métodos para usar dichas composiciones para tratar cáncer caracterizados por la presencia de una IDH2 mutante .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los detalles de construcción y la disposición de los componentes que se establecen en la siguiente descripción o que se ilustran en los dibujos no pretenden ser taxativos. Otras modalidades y formas diferentes para poner en práctica la invención se incluyen expresamente. Asimismo, la fraseología y la terminología utilizadas en la presente cumplen fines descriptivos y no deben interpretarse como restrictivas. El uso de "que incluye", "que comprende" o "que tiene" "que contiene", "que implica", y variaciones de los mismos en la presente, pretenden abarcar los ítems que se enumeran a continuación en la presente y los equivalentes de los mismos así como los ítems adicionales.
Definiciones : El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo completamente saturada o insaturada que puede ser una cadena recta o una cadena ramificada, que contiene la cantidad indicada de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo donde uno o más átomos de hidrógeno se remplazan por halo e incluyen restos alquilo donde todos los hidrógenos han sido remplazados por halo (por ej., perfluoroalquilo) . Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un resto alquilo donde un átomo de hidrógeno de alquilo es remplazado por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos donde más de un átomo de hidrógeno han sido remplazados por un grupo arilo. Los ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3- fenilpropi lo , 9-fluorenilo, bencidrilo y trifilo. El término "alquilo" incluye "alquenilo" y "alquinilo".
El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, por ej., -CH2-, - CH2CH2 - , -CH2CH 2CH2 - y -CH2CH(CH3) CH2-.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, de modo no taxativo, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos de enlace doble opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquenilo.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y caracterizada por tener uno o más enlaces triples. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, de modo no taxativo, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos de enlace triple opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquinilo.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El término "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi donde uno o más átomos de hidrógeno se remplazan por halo e incluye restos alcoxi donde todos los hidrógenos han sido remplazados por halo (por ej . , perfluoroalcoxi ) .
A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monociclico, biciclico o triciclico completamente aromático. Los ejemplos de restos arilo son fenilo, naftilo y antracenilo. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo del anillo en un arilo se puede sustituir por uno o más sustituyentes . El término "arilo monociclico" significa un sistema de anillo de hidrocarburos completamente aromático monociclico, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que no pueden formar un anillo biciclico o triciclico fusionado.
El término "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monociclico, biciclico o triciclico no aromático. Los grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillo completamente saturados (por e . , cicloalquilos) y sistemas de anillo parcialmente saturados.
El término "cicloalquilo" , tal como se utiliza en la presente, incluye grupos de hidrocarburo cíclico, biciclico, triciclico o policíclico saturados que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier átomo del anillo puede estar sustituido (por e j . , por uno o más sustituyentes). Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo .
A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monociclico de 5-8 miembros, biciclico de 8-12 miembros o triciclico de 11-14 miembros completamente aromático que tiene 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es triciclico, dichos heteroátomos se seleccionan de 0, N o S (o las formas oxidadas tales como N+-0", S(0) y S(0)2) . El término "heteroarilo monociclico" significa un sistema de anillo completamente aromático monociclico que tiene 1-3 heteroátomos, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que no pueden formar un anillo biciclico o triciclico fusionado.
El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo monociclico de 3-10 miembros, biciclico de 8-12 miembros o triciclico de 11-14 miembros no aromático que tiene 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es triciclico, dichos heteroátomos se seleccionan de 0, N o S (o las formas oxidadas tales como N+-0~, S(0) y S(0)2). El heteroátomo opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente heterociclilo . Los ejemplos de heterociclilo incluyen, de modo no taxativo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino, pirrolinilo, pirimidinilo y pirrolidinilo . Los grupos heterociclilo incluyen sistemas de anillo completamente saturados y sistemas de anillo parcialmente saturados.
Los sistemas de anillo bicíclicos y triciclicos que contienen uno o más heteroátomos y tanto anillos aromáticos como no aromáticos se consideran grupos heterociclilo o heteroarilo. Los sistemas de anillo biciclico o triciclico donde un arilo o un heteroarilo está fusionado a un carbociclilo o heterociclilo y el punto de unión del sistema de anillo al resto de la molécula es mediante un anillo aromático se consideran grupos arilo o heteroarilo, respectivamente. Los sistemas de anillo biciclico o triciclico donde un arilo o un heteroarilo está fusionado a un carbociclilo o heterociclilo y el punto de unión del sistema de anillo al resto de la molécula es mediante el anillo no aromático se consideran grupos carbociclilo (por ejemplo, cicloalquilo) o heterociclilo, respectivamente.
Los grupos arilo, heteroarilo, carbociclilo (incluyendo cicloalquilo) y heterociclilo, ya sea solos o como parte de un grupo (por ej . , la porción arilo de un grupo aralquilo) , están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos que se pueden sustituir con, a menos que se especifique lo contrario, sustituyentes que se seleccionan independientemente de: halo, -C=N, alquilo C1-C4, =0, -0R , -0Rb', -SRb, -SRb', -(alquilo C1-C4 ) -N ( Rb) (Rb) , -(alquilo C1-C4) -N(Rb) (Rb'), -N(Rb) (Rb), -N(Rb) (Rb'), -0- (alquilo C1-C4) -N(Rb) (Rb), -O- (alquilo C1-C4 ) -N ( Rb) ( Rb' ) , -(alquilo C1-C4) -0-(alquilo C1-C ) -N ( Rb) ( Rb) , -(alquilo C1-C4) -0- (alquilo C1-C4) -N(Rb) (Rb'), -C ( 0) -N (Rb) ( Rb) , -(alquilo C1-C4 ) -C ( 0) -N ( Rb) (Rb) , -(alquilo C1-C4) -C (0) -N ( Rb) ( Rb' ) , -0Rb' , Rb' , -C (0) (alquilo Ci-C4), -C(0)Rb', -C (0)N (Rb< ) (Rb) , -N ( Rb) C ( 0) ( Rb) , -N (Rb) C (0) (Rb' ) , -N (Rb) S02 (Rb) , -S02N (Rb) (R ) , -N(Rb)S02(Rb') y -S02N (Rb) ( Rb' ) , donde cualquier sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más de -OH, -0- (alquilo C1.-C4) , halo, -NH2, -NH (alquilo C1-C4) o -N (alquilo Ci-C4)2 cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo -C1-C4 o dos R se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclilo de 4" a 8 miembros que opcionalmente comprende un heteroátomo adicional que se selecciona de N, S y 0 y cada Rb' se selecciona independientemente de carbociclilo C3-C7, fenilo, heteroarilo y heterocicliclo, donde una o más posiciones que se pueden sustituir en dicho sustituyente fenilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo esta opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más de -(alquilo C1-C4) , - ( fluroalquilo C1-C4) , -OH, -0- (alquilo Ci-C4) , -0- ( fluoroalquilo C1-C4) , halo, -NH2, -NH(alquilo C1-C4) o -N (alquilo C1-C4) 2.
Los grupos heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo, están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de nitrógeno cualesquiera que se puede sustituir con oxo, alquilo x-Cq o -alquilo C1-C4 fluorosustituido .
El término "sustituido" se refiere al remplazo de un átomo de hidrógeno por otro grupo.
Tal como se usa en la presente, el término "niveles elevados de 2HG" significa que 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% o más de 2HG está presente en un sujeto que no tiene un alelo de IDH2 mutante . El término "niveles elevados de 2HG" puede referirse a la cantidad de 2HG dentro de una célula, dentro de un tumor, dentro de un órgano que comprende un tumor o dentro de un fluido corporal.
El término "fluido corporal" incluye uno o más de líquido amniótico que rodea a un feto, humor acuoso, sangre (por ej . , plasma sanguíneo), suero, fluido cerebroespinal, cerumen, quimo, fluido de Cowper, eyaculación femenina, fluido intersticial, linfa, leche materna, moco (por e . , drenaje nasal o flema) , fluido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal o vómito.
Tal como se usa en la presente, los términos "inhibe" o "previene" incluyen la inhibición y prevención tanto completa como parcial. Un inhibidor puede inhibir completa o parcialmente la diana deseada.
El término "tratar" significa disminuir, suprimir, atenuar, reducir, detener o estabilizar el desarrollo o evolución de una enfermedad/trastorno (por ej . , un cáncer), disminuir la gravedad de la enfermedad/ trastorno (por e . , un cáncer) o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad/ trastorno (por e . , un cáncer) .
Tal como se usa en la presente, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno o una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, tras la administración de una dosis simple o múltiple a un sujeto, para tratar una célula o para curar, aliviar, disipar o mejorar a un sujeto que tiene un trastorno más allá del esperado en la ausencia de tal tratamiento.
Tal como se usa en la presente, el término "sujeto" pretende incluir animales humanos y no humanos. Los ejemplos de sujetos humanos incluyen un paciente humano (denominado paciente) que tiene un trastorno, por ej., un trastorno que se describe en la presente o un sujeto normal. El término "animales no humanos" de un aspecto de la invención incluye todos los vertebrados, por ej . , no mamíferos (tales como gallinas, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o agriculturalmente útiles, por ej . , oveja, perro, gato, vaca, cerdo, etc.
Compuestos Se proporciona un compuesto de la Fórmula Estructural I, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de este: (l), donde: el anillo A es un arilo monociclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo monociclico o heteroarilo monociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, donde cualquier porción alquilo de R1 está opcionalmente sustituida por -OH, NH2, NH (alquilo C1-C4) , o N (alquilo Ci-¦c4) 2 ; R2 se selecciona de: -(alquilo Ci-C6) , -(alquenilo 0 alquinilo c2-¦C6) alquileno Ci-C6) -N (R6) - (alquileno Ci-C6) -0- ( alquilo Ci-¦C6) -(alquileno Ci-C6> -N (R6) - (alquileno C0-¦c6) -(alquileno Ci-C6 ) -N ( R6 ) ( R6) , - (alquileno Ci-•c6) -N (R6 )-S(0)i_2- (alquilo Ci-C6) , - (alquileno Ci-•C6) -N ( R6 ) -S (0)i-2-(alquilo C0-C6)-Q, - (alquileno Ci-¦c6) -S(0) !-2-? (R6) (R6) , - (alquileno Ci-•c4) -S(0) 1-2-N (R5) - (alquileno d-C6)-Q, -C(0)N(R6) - (alquileno Ci-¦c6) -C(0) -(alquileno C0-C6) -0- ( alquilo Ci-¦c6) -C (0) N (R6) - (alquileno Ci-C6) -C(0) - (alquileno Co- c6 -0- (alquileno Co~ Cfi)-Q, -(alquileno Ci- c6 -0-C (0) - (alquilo Ci-C6) , -(alquileno Ci- c6 -0-C (0) - (alquilo C0-C6) -Q, -(alquileno Ci-C6) -0- ( alquilo Ci- c6 , -(alquileno Ci-C5) -0- (alquileno Ci-C6)-Q, -(alquileno Co- c6 -C (0) - (alquileno C0-C6) -0- (alquilo Ci-C6) , -alquileno (CC -c 6) -C (0) - (alquileno Co-C6) -0- (alquileno Ci- c6 -Q, - ( alquileno Ci-C6)-0-C(0) - (alquilo Ci- c6 , - (alquileno Ci-Cg) -0-C (0) - (alquileno Co- Cs -Q, - (alquileno C0-C6) -C (0) N (R6) - (alquilo Ci- c5 - ( alquileno C0-C6) -C (O)N (R6) - (alquileno Co- c5 -Q, -(alquileno Ci-C6) -N (R6) C ( 0) - (alquilo Ci- c5 , - (alquileno Ci-Cg) -N (R6) C (0) - (alquileno Co- c6 -Q, - (alquileno Co-C6) -S (0)o -2- (alquilo Ci-C6) , - (alquileno Co-c6 -S(0) o_2-(alquileno Co-C6) -Q, -(alquileno Ci- c5 -N(R6) -C (0) -N(R6) - (alquilo Ci-C6) , -(alquileno C0- c6 -Q, -(alquileno C0-C6)-C(O) -(alquilo Ci-C6) , -(alquileno Co-c5 -C (0) - (alquileno C0-C5)-Q, donde: cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está opcionalmente sustituido por uno o más -OH, -O (alquilo d-C4) o halo; cualquier resto metilo terminal presente en R2 está opcionalmente remplazado por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2C1, C(0)CH3, C(0)CF3, CN, o C02H; cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C C5 y Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo y Q está opcionalmente sustituido o R1 y R3 opcionalmente se toman juntos con el carbono al que están unidos para formar C(=0); o R1 y R2 opcionalmente se toman juntos para formar un carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; donde: a. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y el anillo B es fenilo sustituido por metoxi o etoxi; entonces dicho fenilo o anillo B no está sustituido adicíonalmente por oxazolilo; b. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido, y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NHC (R1) (R2) (R3) no es -NH(CH2)- arilo; c. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo o pirrolilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por NHC (R1) (R2) (R3) no es -NH ( CH2) C ( 0) NH2; d. cuando el anillo A es fenilo sustituido con 2 o más hidroxilo o metoxi, y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NHC (R1) (R2) (R3) no es -NH-cicloheptilo; e. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces R1 y R3 no forman 2 , 2 , 6 , 6 , - tetrametilpiperidin-4-ilo; f. cuando el anillo A y el anillo B son fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-CtR1) (R2) (R3) no es cisteina, fenilalanina o leucina opcionalmente sustituida o un éster metílico de estas; g. cuando el anillo A es fenilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, metilo o CF3 y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, metilo, CF3, metoxi, CH=C ( feni lo ) CN ; entonces la porción del compuesto representada por -NHCtR1) (R2) (R3) es diferente de -NH ( alquileno Ci-C8 ) -N ( Ra) ( Ra) , -NH-1-(aminometil) ciclopentilmetilo, -NH-4-(aminometil ) ciclohexilmetilo, donde cada Ra es hidrógeno, alquilo Ci~C4 o dos Ra se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en común para formar un morfolin-4 -ilo o piperidin-l-ilo; h. cuando el anillo A es fenilo, -clorofenilo o 4-metil fenilo y el anillo B es 4 -clorofenilo o 3,4 -diclorofenilo; entonces la porción del compuesto representada por NHC (R1) (R2) (R3) no es -NH-isopropilo; i. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y la porción del compuesto representada por -NHCfR1) (R2) (R3) es -NH CH2CH2N (CH3) 2, -NH-CH2CH2-morfolin-4-ilo o -NH-CH2CH2OH; entonces el anillo B es distinto a oxadiazol, imidazol, tiazol u oxazol cada uno de los cuales está sustituido por -C(0)NHRb, donde Rb es isopropilo, ciclopropilo o 2-cloro-6-metil fenilo; j . cuando el anillo A es fenilo sustituido con S02OH o S02Na y el anillo B es fenilo, o cuando el anillo B es fenilo sustituido con S020H y el anillo A es fenilo sustituido; entonces la porción del compuesto representada por NHC (R1) (R2) (R3) no es -NH(CH2)2OH o -NH ( CH2 ) CH ( OH ) CH3 ; y k. el compuesto es diferente a: (E)-3-(4-((4-((3- ( die ti lamino ) propil ) amino) -6-fenil-1 , 3,5-triazin-2-il) amino ) -2-metoxifenil ) -2- fenilacrilonitrilo, 4 - ( ( 4 - ( ( furan-2-ilmetil ) amino )-6-(piridin-4-il) -1,3,5-triazin-2-il) amino) fenol, 3- ( 4- ( ( 5-aminopentil ) amino ) -6- ( (3-fluorofenil) amino ) - 1 , 3, 5-triazin-2-il ) fenol, N2, 6-bis (3-fluorofenil) -N4- (piperidin-3-il ) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 -diamina , N2-butil-6-fenil-N'3- (p-tolil) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 -diamina, N2-ciclohexil-N4,6-difenil-l,3,5-triazin-2,4 -diamina , ( R) -3- ( (4-(3-clorofenil)-6- (pirrolidin-3-ilamino) -1,3,5- triazin-2-il ) amino) -4 -metilbenzamida , 2-cloro-4- (metilsulfonil ) -N- [4- (fenilamino) -6- ( 2-piridinil ) -l,3,5-triazin-2-il] -benzamida, N2- (2-metoxietil) -i^-fenil-G- [5 - [6- ( 2 , 2 , 2 -tri fluoroetoxi ) -3-piridinil]-l,2,4-oxadiazol-3-il]-l,3,5-triazin-2, 4 -diamina, N2- (2-furanilmetil) -6-fenil-N4- [ 3- ( trifluorometil ) fenil] -l,3,5-triazin-2,4 -diamina , 6- ( 3-metoxifenil ) -N2-me til-W4- ( 3-nitrofenil) -1, 3, 5-triazin-2 , 4 -diamina , i^-butil-W4- (4-metilfenil) -6-fenil-l,3, 5-triazin-2, 4 -diamina y 4- [ [4- ( 5- cloro- 2 -me til fenil ) -6- (metilamino) ]-l,3,5-triazin-2-il] amino-bencenometanol .
También se proporciona un compuesto de la Fórmula Estructural l o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de este: el anillo A es un arilo monociclico o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo monociclico o heteroarilo monociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo-Ci-Cj, haloalquilo C1-C4, -0- alquilo C1-C4, y CN, donde cualquier porción alquilo de R1 está opcionalmente sustituida por -OH, NH2, NH (alquilo C1-C4) , o N (alquilo Ci-C4)2; R2 se selecciona de: -(alquilo Ci-C6) , - (alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno Ci-C6) -N ( R6 ) - ( a lqui leño Ci-C6) -0- ( alquilo Ci-C6), -(alquileno Ci-C6) -N (R6) - (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno Ci-C6) -N ( R6) ( R6 ) , -(alquileno Ci-C6) -N (R6) -S (0) !_2- (alquilo Ci-C6) , -(alquileno Ci-C6) -N (R6) -S (0) 1-2- (alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno Ci-C6) -S (0) i_2-N ( R6 ) (R6) , - (alquileno C1-C4) -S (0) 1-2- (R6) - (alquileno Ci-C6)-Q, -C ( 0 ) N (R6) -( alquileno Ci-C6)-C(0)- (alquileno C0-C6) -0- ( alquilo Ci-C6) , -C (0) N (R6) - (alquileno Cx-C6 ) -C ( O) - (alquileno C0-C6) -0- (alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno Ci-C6) -0-C(0) - (alquilo Ci-C6) , -(alquileno Ci-C6) -0-C (0) - (alquilo C0-C6)-Q, -(alquileno d-C6) -O- ( alquilo Ci-C6) , -(alquileno Ci-C6 ) -0- ( a lquileno Ci-C6)-Q, -(alquileno C0-C6) -C (0) - (alquileno C0-C6 ) -0- ( alquilo Ci-C6), -alquileno (C0-C6) -C (0) - (alquileno C0-C6) -0- (alquileno Ci-C5)-Q, -(alquileno Ci-C6 ) -0-C ( 0) -( alquilo Ci-Cs) , -(alquileno C,-C6) -0-C (0) - (alquileno C0-C5)-Q, -(alquileno C0-C6) -C ( O ) N ( R6) -( alquilo Ci-C6), -(alquileno C0-C6) -C (0) N (R6) - ( alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno Ci-C6) -N (R6) C ( 0) -( alquilo Ci-C6), -(alquileno Ci-CE) -N ( R6 ) C ( 0) -( alquileno Co-C6)-Q, -(alquileno C0-C6) -S ( 0) 0.2- ( alquilo Ci-C6) , -(alquileno C0-C6) -S ( 0) Q-2- ( alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno Ci-C6 ) -N ( R6 ) -C ( 0) -N ( R6) -( alquilo Ci-C6) , -(alquileno C0-C6)-Q, -(alquileno C0-C6 ) -C ( 0) -( alquilo Ci-C6) , -(alquileno C0-C6) -C (0) - (alquileno C0-C6) -Q, donde: cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está opcionalmente sustituido por uno o más -OH, -0 (alquilo C1-C4) o halo; cualquier resto metilo terminal presente en R2 está opcionalmente remplazado por -CH20H, CF3, -CH2F, -CH2C1, C(0)CH3, C(0)CF3, CN o C0zH; cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo Ci-C6; y Q se selecciona de arilo, heteroarilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido o R1 y R3 se toman opcionalmente juntos con el carbono al que están unidos para formar C(=0) o R1 y R2 se toman opcionalmente juntos para formar carbociclilo sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, donde: a. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y el anillo B es fenilo sustituido por metoxi o etoxi; entonces dicho fenilo del anillo B no está sustituido adicionalmente por oxazolilo; b. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido, entonces la porción del compuesto representada por -NH-CfR1) (R2) (R3) no es NH (CH2) -arilo; c. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo o pirrolilo opcionalmente sustituido, entonces la porción del compuesto representada por NH-C (R1) (R2) (R3) no es NH ( CH2 ) C ( 0) NH2; d. cuando el anillo A es fenilo sustituido por 2 o más hidroxilo o metoxi y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-CfR1) (R2) (R3) no es -NH-cicloheptilo; e. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces R1 y R3 no forman 2 , 2 , 6 , 6 , -te trame ti lpiperidin-4 -i lo ; f. cuando el anillo A y el anillo B son fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-CÍR1) (R2) (R3) no es cisteina, fenilalanina o leucina opcionalmente sustituida; g. cuando el anillo A es fenilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, metilo o CF3 y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, metilo o CF3; entonces la porción del compuesto representada por -NHCfR1) (R2) (R3) es diferente de -NH(alquileno Cx-C8 ) -N ( Ra) ( Ra) , -NH-1- ( aminometil ) ciclopentilmetilo, -NH-4-( aminometil ) ciclohexilmetilo, donde cada Ra es hidrógeno, alquilo C1-C3 o dos Ra se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en común para formar un morfolin-4 -ilo o piperidin- 1 -i lo ; h. cuando el anillo A es fenilo, 4 -clorofenilo o 4-metil fenilo y el anillo B es 4-clorofenilo o 3 , 4 -diclorofenilo; entonces la porción del compuesto representada por NHC (R1) (R2) (R3) no es -NH- isopropi lo ; i. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y la porción del compuesto representada por -NHCÍR1) (R2) (R3) es -NH-CH2CH2N (CH3) 2, -NH-CH2CH2-morfolin-4-ilo o -NH-CH2CH2OH ; entonces el anillo B es diferente de oxadiazol, tiazol u oxazol cada uno de los cuales está sustituido por -C(0)NHRb, donde Rb es isopropilo, ciclopropilo o 2-cloro-6-metilfenilo; j . cuando el anillo A es fenilo sustituido por S020H o S02Na y el anillo B es fenilo; entonces la porción del compuesto representada por -NHC (R1) (R2) (R3) no es -NH(CH2)2OH o -NH (CH2] CH (OH) CH3 y k. el compuesto es diferente de: (E)-3-(4-((4-((3- (die ti lamino ) propil ) amino) -6-fenil-l,3,5-triazin-2-il) amino ) -2-metoxifenil )-2-fenilacrilonitrilo, 4 -( ( 4- ( ( furan-2-ilmetil ) amino) -6- (piridin-4-il) -1,3,5-triazin-2-il) amino) fenol, 3- ( 4- ( ( 5-aminopenti 1 ) amino) -6- ( ( 3-fluorofenil) amino ) -1, 3, 5-triazin-2-il ) fenol , N2, 6 -bis ( 3-fluorofenil) -N4- (piperidin-3-il) -1, 3, 5-triazin-2, 4 -diamina, N2-butil-6-fenil-N4- (p-tolil) -1 , 3, 5-triazin-2 , 4 -diamina, N2-ciclohexil-N4 , 6-difenil-1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 -diamina , y (R)-3-((4-(3-clorofenil)-6- (pirrolidin-3-ilamino) -l,3,5-triazin-2-il ) amino ) -4 -metí lbenzamida .
En algunas modalidades, R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH20H, CN, o R1 y R3 se toman juntos para formar =0.
En algunas modalidades, R1 y R2 se toman juntos para formar carbocililo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, -CN, =0, -OH y -C(0) alquilo C1-C4.
En algunas modalidades, R2 es -(alquilo C1-C4) opcionalmente susti uido por fluoro u -OH; -(alquileno C0-C4) -0- (alquilo C1-C4) , -(alquileno C0-C2) -N (R6) - (alquilo Ci-C6), -(alquileno Co~C2)-Q y -O- ( alquileno C0-C2) -Q, donde Q está opcionalmente sustituido por hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C , alcoxi C1-C4, =0, -C (0) -alquilo C1-C4, -CN y halo. En un aspecto de estas modalidades, Q se selecciona de piridinilo, tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, donde Q está opcionalmente sustituido por hasta 2 susituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, =0, fluoro, cloro y bromo. En otro aspecto de estas modalidades, Q se selecciona de piridinilo, tetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, donde Q está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CH3 y =0.
En algunas modalidades, R1 y R2 se toman juntos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, oxobi ciclo [3.1.0]hexanilo, azetidinilo, fenilo y piridinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci-C4 alcoxi Ci-C , cicloalquilo C3-C6, -OH, -C(0)CH3, fluoro y cloro.
En algunas modalidades, el anillo A es un arilo monociclico de 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, el anillo A se selecciona de fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, donde el anillo A está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquilo C1-C4, -haloalquilo Ci-C4, -hidroxialquilo C1-C4, -NH-S(0)2 -(alquilo C1-C4) , S (0)2NH (alquilo Ci-C4), -CN, -S(0)2 -(alquilo d-C4), alcoxi C1-C4, -NH(alquilo Ci-C4) , -OH, -0CF3, -CN, -NH2, -C(0)NH2, -C (0)NH (alquilo C1-C4) , -C ( 0) -N ( alquilo Ci-C4)2, y ciclopropilo opcionalmente sustituido por OH.
En algunas modalidades, el anillo A se selecciona de fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo, donde el anillo A está opcionalmente sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquilo Ci-C4, haloalquilo -C1-C4, -hidroxialquilo C1-C4, -NH-S (0) 2- (alquilo C1-C4) , -S (0) 2NH (alquilo Ci-C4) , -CN, -S (0) 2- ( alquilo Ci-C4) , alcoxi C1-C4, -NH(alquilo Ci-C4) , -OH, -CN y -NH2.
En algunas modalidades, el anillo B se selecciona de fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, donde el anillo B está opcionalmente sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-C4, -alquinilo C2-C4, -haloalquilo C1-C4, -hidroxialquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, -(alquileno C0-C2 ) -0-alquilo C1-C4, -0- ( alquileno C1-C4 ) -cicloalquilo C3-C6, -NH-S (0) 2- (alquilo Ci-C4), -S ( 0) 2NH ( alquilo C1-C4) , -S (0) 2-NH- (cicloalquilo C3-C6) , -S (0) 2- ( he terociclilo saturado), -CN, -S ( 0) 2- (alquilo Ci~C4), -NH(alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4)2, -OH, C (0) -0- (alquilo Ci-C4), heterociclilo saturado y -NH2.
En otra modalidad, el compuesto es un compuesto que tiene la Fórmula Estructural II: o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: El anillo A' se selecciona de fenilo y piridin-2-ilo, donde el anillo A' está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, -CF3, -CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -OH, -0CH3, -0CH2CH 3, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; El anillo B' se selecciona de piridin-3-ilo, piridin-4 -ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, pirimidin-5-ilo y pirazol-4-ilo, donde el anillo B' está opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo; -CN; -OH; alquilo C1-C opcionalmente sustituido por halo, CN u -OH; -S (O) 2-alquilo Ci-C¾; -S (0) -alquilo Ci-C4; -S (0 ) 2-NH-alquilo Ci-C4; -S (0) 2-N (alquilo ^-C^) 2; -S (0) 2-azetidin-l-ilo; -0-alquilo Ci-C4; -CH2-0-CH3, morfolin-4 -ilo, ciclopropilo, -S ( 0) 2-NH-ciclopropilo; -C(0)-0-CH3; y -C(R ) (R ) (R ) se selecciona de alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por halo u -OH; - (alquileno Co-Ci) -cicloalquilo, donde el alquileno está opcionalmente sustituido por metilo y el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por halo, -OCH3 o metilo; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido por halo o metilo; -C ( 0) -O-alquilo Ci-C6; -C ( 0) -( alquileno CQ-CI) -ciclopropilo y C (0) -bencilo .
En determinadas modalidades de la Fórmula II, el anillo A' se selecciona de 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2-ilo, 6-tri fluorometilpiridin-2 -ilo y fenilo.
En determinadas modalidades de la Fórmula II, el anillo B' se selecciona de 2- (mor folin-4 -il ) piridin-4 -ilo, 2-dimetilaminopiridin-4 -ilo, 3- ( 2-metioxietil ) fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cia no fenilo, 3-ciclopropi laminosulfonilfenilo, 3-dimetiláminosul fonilfenilo, 3-etilsulfonil fenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-fluorofenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin- -ilo , 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-tri fluorome ti lpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-4-ilo, 6-cianopiridin-4 -ilo, 6-ciclopropilpiridin-4 -ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-4-ilo, 6-tri fluorome tilpiridin-4 -ilo , isoxa zol- -ilo, fenilo, piridin-4 -ilo y tiazol-5-ilo.
En determinadas modalidades de la Fórmula II, el resto representado por C (Rla) (R2a) (R3 ) se selecciona de 2-hidroxiciclopentilo, 3-hidro iciclopentilo , 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, -CH (CH3) -C (CH3) 3, -CH ( CH3 ) -CH2OCH3 , -C(0)-C(CH3)3, -C(0)-0C(CH3)3, -C(0)CH20H, -C (0) -CH (CH3) 2, -C (0) -1-hidroxiciclopropilo, -C (0) -2-pirrolidinon-5-ilo, C (0) -2-pirrolilo, -C ( 0) CH20CH (CH3) 2, -C (0) -ciclopropilo, -C (0) -CH2-ciclopropilo, -C (0) -0C (CH3) 3, -C (0) CH2 (CH3) OH, -C(0)-1H-pirazol-5-ilo, -C ( 0) NHCH2CH3, -CH2CH (CH3) 0CH3, CH2CH2CH2OCH3, -C(0) -OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2-OCH3, -C (O) -OCH2CH3, -C(0)-CH2CH3, -CH (CH3) -CH (CH3) 2, -CH2CH (CH3) OH, CH (CH3) CH2CH3, -CH (CH3) -CH2CH3, -CH ( CH3) CH20H , CH2C(CH3)3, -CH (CH20H) CH (CH3) CH3, CH(CH3) C(CH3) 3, -CH2C (CH3) 2-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH (CH3) OH, -CH (CH3) CH2OCH3, -CH2-CH (CH3) CH20H, -CH2C (CH3) 20CH3, CH (C (CH3) 3) CH20H, -CH2C(CH3) 2~0H, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2CH ( CH3 ) 2 , CH2CH2CF3, -CH2CH20CH2CH3, -CH2CH ( CH3 ) -CH2CH3, -CH2CH2CH ( CH3) 2 , -C HC(CH3)3CH2OH, -CH(CH2CH3)CH2OH, -CH2C (CH3) 20H, -CH2-oxetan-2-ilo, -CH2-oxetan-3-ilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH (CH3) -ciclopropilo, -C (0) -1-metilciclopropilo, -C(O)-tetrahidrofuran-2-? lo, -CH2- tetrahidrofuran-2-ilo, -C(0)-tetrahidrofuran-3-ilo, -CH2-morfol in-2 -i lo , -CH2-1-metiltetrahidrofuran-2-ilo, ciclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3-ciclobutanona , ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2-hidroxiciclopentilor ciclopropilo, etilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo, n-butilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tertrahidropiran- 4-ilo, 3-oxetanilo, 2-oxetanilo, tetrahidropiran-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxici clohexilo, 2-hidro iciclohexilo, 3- tetrahidrofuranilo, 1-cianociclobutilo , 1-cianociclopropilo, 4 -metoxiciclobutilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, biciclo [2.2.1 ] heptanilo, 3-oxabiciclo [ 3.1.0 ] hexanilo y 3-ciclohex-2-enonilo.
En determinadas modalidades de la Fórmula II, el resto representado por C (Rla) ( R2a) ( R3a) se selecciona de 2-hidroxiciclopentilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, -CH ( CH3) -C (CH3 ) , -CH ( CH3 ) -CH2OCH3 , -C(0) -C (CH3)3, -C(0)-CH(CH3)2, -C ( 0) -ciclopropilo , -C(0)-0C( CH3)3, -C (0) -OCH2CH (CH3) 2, -C (O) -OCH2CH3, -CH (CH3)-CH (CH3)2, -CH (CH3) -CH2CH3, -CH2C (CH3) 2-CH2OH, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH (CH3)2, -CH2CH ( CH3) -CH2CH3, -CH2CH2CH(C H3)2, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tertrahidropiran-4-ilo y tetrahidropiran-3-ilo.
En otra modalidad, el compuesto es un compuesto que tiene Fórmula Estructural II: o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: El anillo A' se selecciona de fenilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin- -ilo, pirimidin-5-ilo , oxa zol-4 -ilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-2-ilo, donde el anillo A' está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de 1-propenilo, -ciclopropilo-OH, cloro, fluoro, -CF3, CHF2, -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -S(0)CH3, -S(0)2CH3, -CH2OH, -CH(0H)CH3, -CH(OH)CF3, -OH, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -C(0)-NH2, -CH2NH2, -NH2, -NH(CH3), -CN y -N(CH3)2; El anillo B' se selecciona de fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, pirimidin-5-ilo y pirazol-4-ilo, donde el anillo B' está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo; -CN; -OH; alquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido con halo, CN u -OH; -S (0) 2-alquilo Ci-C4; -S ( 0) -alquilo Ci-C4; -S(0)2-NH -alquilo Ci-C4; -S ( 0) 2-NH-CH2-CF3; -S (0) 2-N (alquilo Ci-C4)2; -S (0)2-azetidin-l-ilo; -0-alquilo Ci~C4; -CH2-0-CH3, morfolin -4-ilo, ciclopropilo, ciclopropil- alquilo Ci~C , ciclopropil-alcoxi Ci~C4, ciclopropil-CN, -S(0)2-NH-ciclopropilo; -S ( 0) 2-NH-CH2-ciclopropilo; -C ( 0) -alquilo Ci-C4, -C(0)-0-CH3; y -C (Rl ) (R2a) (R3a) se selecciona de alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con halo, -0CH3, -P(0)32~ o -OH; -(alquileno C0-Ci) -cicloalquilo, donde el alquileno está opcionalmente sustituido con metilo y el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -CH20H, halo, -0CH3 o metilo; -(alquileno CQ-CI) -heterociclilo saturado o parcialmente saturado donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con halo, -S(0)2- CH2-C (0) -alquilo C^-Ce, -S ( 0) 2-alquilo Ci-C6, -C ( 0 ) -0-alquilo Ci-C6 -C (O) -N(CH3) 2 o metilo; -C (O) -0-aquilo Ci-C6; -C(0)- (alquileno C0-Ci) -cioclopropilo; y C (0) -bencilo .
En determinadas modalidades de la Fórmula II, el anillo A' se selecciona de 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-hidroxi fenilo , 3-amidofenilo, 3-metilsulfinilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 3- ( 1 -metanol ) fenilo, 3-metanaminofenilo, 3-metoxi-2-fluorofenilo, 5-metoxi-2-fluorofenilo, 3-hidroxi- 2- fluorofenilo, 5-hidroxi-2-fluorofenilo, 5-hidroxi-3-fluorofenilo, 3-metanolfenilo, 3 , 5-dihidroxifenilo, 3-trifluorome ti 1-5- clorofenilo, 3- ( l-hidoxi-2 ,2,2-tri fluoroetil ) fenilo, 3- ( 1 -hidoxietil ) fenilo, 3-(l-hidoxiciclopropil ) fenilo, 3-hidroximetil-5-fenol, piridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-2-ilo, 3-cianopiridin-2 -ilo, 3,6-difluoropiridin-2-ilo, 3-fluoro-6-metoxipiridin-2-ilo, 3- fluoro-6-hidroxipiridin-2-ilo, 3-f luoro-6-aminopiridin-2-ilo, 4-fluoro-6-aminopiridin-2-ilo, 6-propen-l -ilpiridin-2 -ilo, 6-prop-l-ilpiridin-2-ilo, 6-metilaminopiridin-2-ilo, 3-fluoro- 6- tri f luorometilpiridin-2 -ilo, 4 -clo o- 6-aminopiridin-2-ilo, 4 -fluoro-6-aminopiridin-2-ilo, 4-cloro-6-metoxipiridin-2-ilo, 6-aminopiridin-3-ilo, 2 -metoxipiridin-3- ilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2-ilo, 6-tri fluorometilpiridin-2 -ilo, 6-di fluorometilpiridin-2-ilo, 4- (CH2OH) -6-trifluorometil-piridin-2-ilo, 4- (CH2OH) -6-cloro-piridin-2-ilo, 6- ( 1 , 1-dif luoroetil) -4-fluoropiridin-2-ilo, 4-trifluorometil pirimidin-2-ilo, 4-aminopirimidin-2-ilo, 6-tri fluorometil-4-aminopirimidin-2-ilo, 4- trifluorometil-6-aminopirimidin-2-ilo, 4-aminopirimidin-2 -ilo, 2-aminopirimidin-4-ilo, 2-aminopirimidin-5-ilo, 4,6-dicloropiridin-2-ilo, 3 , 5-diclorofenilo, 2 , 6-di fluorofenilo , 2-metiloxazol-4 -ilo, 3-metilisoxa zol-5-ilo, 4-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 4 -metiltiazol-2-ilo y fenilo.
En determinadas modalidades de la Fórmula II, el anillo B' se selecciona de 2- (mor folin-4 -il ) piridin-4 -ilo, 2-dimetilaminopiridin-4 -ilo, 3- ( 2-metioxietil ) fenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3-cianofenilo, 3- ( ciclopropilme ti 1 ) fenilo, 3-ciclopropilaminosulfonilfenilo, 3-dimetilamino sulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluoro fenilo, 3-metilsulfonil fenilo , 4-fluorofenilo, 3- ( 1-hidroxiisopropil ) fenilo, 3-metilsulfonil-5-clorofenilo, 3-metilsulfonil-5-fluorofenilo, 3- (N-2, 2, 2, - tri fluoroetiláminosul fonil ) fenilo, 3- (N-ciclopropil ) benzamida, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin- - ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo , 2- ( 1-hidroxiisopropil) piridin- -ilo, 5-trifluorometipiridin-3-ilo, 2-trifluorometilpiridin-4 -ilo, 2-difluorometilpiridin-4-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 6-cloropiridin-4-ilo, 6-cianopiridin-4 -ilo , 2-cianopiridin-4 -ilo, 6-ciclopropilpiridin-4 -ilo, 6-etoxipiridin-4 -ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 2- fluoropiridin-4 -ilo, 5,6-dif luoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4-ilo, 6-metilpiridin-4-ilo, 2-difluorometilpiridin-4-llo, 6-trifluorometilpiridin-4-ilo, 2- ( 1-metoxiciclopropil ) piridin-4 -ilo, 2 -ciclopropilpiridi -4 -ilo, 2- ( propan-1 -ona ) piridin-4 -i lo, 2- ( 1-metilciclopropil )piridin-4-ilo, 2 - ( 1 -cianociclop opil ) piridin-4 -ilo, 2- (l-cianoisopropil)piridin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-4-ilo, picolinat-2-ilo, pirimidin-5-ilo, l-propilpirazol-4-ilo, 6-metil-piridazin- -ilo, y tiazol-5-ilo .
En determinadas modalidades de la Fórmula II, el resto representado por C (Rla) ( R2a) ( R3a) se selecciona de 2-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-dif luorociclobutilo, bicicloheptanilo, -(CH2)3CH3, CH(CH3) -C(CH3)3, -CH (CH3) -CH2OCH3, -C (0) -C (CH3) 3, -C(0)-0C(CH3)3, -C(0)CH20H, -C (0) -CH (CH3) 2, -C(0)-1-hidroxiciclopropilo, -C (0) -2-pirrolidinon-5-ilo, -C(0)-2- pirrolilo, -C ( 0) CH20CH (CH3) 2, -C (0) -ciclopropilo, -C(0)-CH2-ciclopropilo, -C (0) -0C (CH3) 3, -C ( 0) CH ( CH3 ) OH, -C(0)-1H-pirazol-5-ilo, -C ( 0) NHCH2CH3, -CH2CH ( CH3 ) 0CH3, CH2CH2CH2OCH3, -C(0) -0CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2-OCH3 -C ( 0) -OCH2CH3, -C (0) -CH2CH3, -CH (CH3) -CH (CH3) 2, -CH2CH ( CH3) OH , -CH ( CH3 ) CH2CH3, -CH2C (CH3) 20H, -CH (CH3) -CH2CH3, -CH ( CH3 ) CH2OH , -CH2C(CH3)3, CH(CH2OH) CH(CH3)CH3, -CH (CH3) C (CH3) 3, -CH2C (CH3) 2-CH2OH, CH2CH2OH, -CH2CH (CH3) OH, -CH ( CH3) CH2OCH3, -CH2- CH (CH3) CH2OH, -CH2C (CH3) 2OCH3, -C ( CH3 ) 2CH2OH , CH2CH (CH3) OCH3, -CH (CH3) CH (CH3) OH, -CH2CH ( CH3 ) CH2OH , CH(C(CH3)3)CH2OH, CH (CH3)C (CH3) 20H, -CH2C ( CH3) 2-0H , CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH (CH3) 2, -CH2CH (CH3) 2 , -CH2CH2CF3, CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH (CH3) -CH2CH3, -CH2CH2CH ( CH3 ) 2 , CH (C (CH3) 3) CH2OH, -CH (CH2CH3) CH2OH, -CH2C ( CH3) 20H , -CH2-oxetan-2-ilo, -CH2-oxetan-3-ilo, -CH2-l-metil-oxetan-3-ilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-l-hidroxiciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, CH (CH3) -ciclopropilo, -C (0) -1-metilciclopropilo, -C(0)-tetrahidrofuran-2 -ilo , -CH2- tetrahidrofuran-2-ilo, -CH2-tetrahidrofuran-3-ilo, -C ( 0) -tetrahidrofuran-3-ilo, -CH2-morfolin-2-ilo, -CH2-l-metiltetrahidrofuran-2-ilo, ciclobutilo, 3-metoxiciclobutilo, 3-ciclobutanona , ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopentilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2-h i drox iciclopentilo, ciclopropilo, etilo, isopropilo, isobutilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-oxetanilo, 2-oxetanilo, tetrahidropiran-3-ilo, 4,4-difluorociclohexilo, 4 -hidroxiciclohexi lo , 3-hidroxiciclohexilo, 2-hidroxiciclohexilo, 3-tetrahidrofuranilo, 1-cianociclobutilo, 1-cianociclopropilo, l-metilciclopropilo, 1- (hidroximetil) ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2-hidroxiciclopropilo, 4-meto iciclobutilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, biciclo [2.2.1 ] heptanilo, 3-oxabiciclo [ 3.1.0 ] hex-6-ilo, l-(t-butilcarboxilato) piperidin-4-ilo, piperidin-4 -i lo , 1- (metilcarboxilato) piperidin-4 -ilo, 1- (l-etanona)piperidin-4-ilo, 1- (metilsulfonil ) piperidin-4 -ilo, l-metilpirazol-4 -ilo, l-metilopirazol-5-ilo, tiazol-5-ilo, 7-oxa-biciclo [2.2.1 ] hept-2-ilo, tetrahidropiran-4 -ilo y 3-ciclohex-2-enonilo.
En determinadas modalidades de la Fórmula II, el resto representado por C (Rla) (R2a) (R3a) se selecciona de 2-hidroxiciclopentilo, 2 -metilciclopropilo , 3,3-difluorociclobutilo, bicicloheptanilo , -(CH2)3CH3, CH(CH3) -C(CH3)3, -CH (CH3) -CH2OCH3, -C ( 0 ) -C ( CH3) 3, -C(0)-CH(CH3)2, -C (0) -ciclopropilo, -C ( 0 ) -0C ( CH3 ) 3, -C(0)- 0CH2CH (CH3) 2, -C(0) -OCH2CH3, -CH ( CH3 ) -CH ( CH3 ) 2 , -CH ( CH ) -CH2CH3, -CH2C(CH3)2 -CH20H, -CH2C (OH) (CH3) 3, CH2C(CH3) 3, -CH2CF3, CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)-CH2CH3, -CH2CH2CH ( CH3) 2, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, oxetan-3-ilo, oxobiciclohexanilo, tertrahidropi ran-4 -ilo y tetrahidropiran-3-ilo.
En determinadas modalidades de la Fórmula II, el resto representado por C ( Rla) ( R2a) ( R3a) se selecciona de 2-metilciclopropilo, -(CH2)3CH3, -CH (CH3) -C (CH3) 3, -CH(CH3)-CH2OCH3, -CH (CH3) -CH (CH3) 2, -CH ( CH3) -CH2CH3, -CH2C (CH3) 2-CH2OH, -CH2C(0H) (CH3) 3, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH ( CH3 ) 2 , -CH(CH3)2, -CH2CH (CH3) -CH2CH3, -CH2CH2CH ( CH3 ) 2 , -CH2- ci clopropi lo , isopropilo y t-butilo.
Las modalidades adicionales que se proporcionan en la presente incluyen combinaciones de una o más de las modalidades particulares que se establecen anteriormente.
En otra modalidad, el compuesto se selecciona de cualquiera de los compuestos establecidos en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1. Compuestos representativos ?? ?? ?? ?? 50 51 52 53 54 55 ?? ?? ?? ?? 60 61 62 63 64 65 66 ?? ?? ?? G70 71 72 73 74 76 ?? ?? 80 81 82 83 84 85 86 87 ?? 90 91 También se incluyen en la presente métodos para preparer los compuestos de la Fórmula I o un compuesto de cualqueira de las modalidades descritas en la presente que comprenden hacer reaccionar . En algunas modalidades, los método que anteceden comprenden el paso (1) se hacer reaccionar para proporcionar (2) de hacer reaccionar . En otras modalidades, los métodos que anteceden comprenden el paso (1) de hacer reaccionar con NH2 para proporcionar el paso (2) de hacer proporcionar reaccionar También se incluyen métodos para preparar los compuestos de la Fórmula I o un compuesto de cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprenden hacer reaccionar . En algunas modalidades, los métodos que antecenden comprenden el paso 1) de hacer reaccionar para proporcionar aso (2) de hacer reaccionar . En otras modalidades, los métodos que anteceden donde R1 y R3 se toman juntos con el átomo de carbono para formar C(=0), comprenden el paso (1) de ha con NH3 para proporciona o (2) de hacer reaccionar C(0)OMe También se incluyen métodos para preparar los compuestos de la Fórmula I o un compuesto de cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprenden hacer reaccionar . En algunas modalidades, los métodos que anteceden comprenden el paso (1) de hac para proporciona hacer reaccionar También se incluyen métodos para preparar los compuestos de la Fórmula I o un compuesto de cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprenden hacer reaccionar algunas modalidades, los métodos que anteceden comprenden el paso (1) hacer reaccionar NH3 para proporcionar y el paso (2) de hacer reaccionar También se incluyen métodos para preparar los compuestos de la Fórmula I o un compuesto de cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprenden hacer reaccionar . En algunas modalidades, los métodos que anteceden comprenden el paso (1) hacer reaccionar proporciona r (2) de hacer reaccionar En otras modalidades, los métodos que anteceden comprenden el paso (1) de convertir o (2) de hacer reaccionar pa ra proporcionar (3) de hacer reaccionar Los compuestos de un aspecto de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, aparecer como racematos, mezclas racémicas, mezclas no racémicas y mezclas diastereoméricas , asi como enantiómeros individuales o estereoisómeros individuales que están sustancialmente libres de otros enantiómeros y estereoisómeros posibles. El término "sustancialmente libre de otros estereoisómeros " tal como se usa en la presente significa una preparación enriquecida en un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados por al menos alrededor de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%. El término "enriquecido" significa que al menos el porcentaje designado de una preparación es el compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados. Los métodos para obtener o sintetizar un enantiómero o estereoisómero individual para un compuesto dado son conocidos en la técnica y pueden aplicarse como viables para compuestos finales o para materiales de partida o intermedios.
En determinadas modalidades, el compuesto de la Fórmula I o II está enriquecido para una estructura o estructuras que tienen una estereoquímica seleccionada en uno o más átomos de carbono. Por ejemplo, el compuesto está enriquecido en el estereoisómero específico por al menos alrededor de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99%.
Los compuestos de la Fórmula I o II pueden también comprender uno o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio) ; C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 1C; 0 puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 160 y 180 y similares. Por ejemplo, el compuesto se enriquece en una forma isotópica especifica de H, C y/u 0 en al menos alrededor de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%.
A menos que se indique lo contrario cuando un compuesto divulgado se nombra o representa por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, debe entenderse que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.
Los compuestos de un aspecto de la presente invención pueden también estar representados en múltiples formas tautoméricas , en tales casos, un aspecto de la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente, incluso aunque solo una forma tautomérica individual estuviera representada (por ejemplo, alquilación de un sistema de anillo puede dar como resultado la alquilación en múltiples sitios, un aspecto de la invención incluye expresamente todos los productos de reacción; y tautómeros cetoenólicos ) . Todas dichas formas isoméricas de dichos compuestos están incluidas expresamente en la presente.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/ o manejar una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et ál., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, página 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -C00H puede ser -C00") , entonces una sal se puede formar con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, de modo no taxativo, iones de metales alcalinos tales como Na+ y +, cationes de metales al ca linoté rreos tales como Ca2+ y g2+, y otros cationes tal como Al3+ . Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, de modo no taxativo, ión amonio (es decir, NH ) y iones de amonio sustituido (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituido adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina , trietilamina, butilamina, etilendiamina , etanolamina, dietanolamina , piperazina, bencilamina , fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, asi como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo -NH2 puede ser -NH3+) , entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos incluyen, de modo no taxativo, aquellos derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, de modo no taxativo, aquellos derivados de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetiloxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etandisulfónico, ' etansul fónico , fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalencarboxí lico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, mélico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succinico, sulfanilico, tartárico, toluenosul fónico y valérico. Los mesilatos de cada compuesto de la Tabla 1 se incluyen explícitamente en la presente. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, de modo no taxativo, aquellos derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetil celulosa.
Los compuestos provistos en la presente, por lo tanto, incluyen los compuestos en sí mismos, así como sus sales, hidratos y sus profármacos, si corresponde. Los compuestos provistos en la presente pueden ser modificados y convertidos en profármacos mediante la adición de las funcionalidades apropiadas para mejorar propiedades biológicas seleccionadas, por ejemplo, dirigirse a un tejido particular. Dichas modificaciones (es decir, profármacos) son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. Los ejemplos de profármacos incluyen ásteres (por ejemplo, fosfatos, aminoácidos (por ejemplo, valina), ésteres), carbamatos y otros derivados farmacéuticamente aceptables que, tras la administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos. Los fosfatos de calcio y sodio de cada compuesto en la Tabla 1, si corresponden, se incluyen explícitamente en la presente. Los ésteres aminoácidos (por ejemplo, valina) de cada compuesto en la Tabla 1, si corresponden, se incluyen explícitamente en la presente.
Composiciones y vías de administración Los compuestos utilizados en los métodos descritos en la presente pueden formularse junto con un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de administrarse a un sujeto. En otra modalidad, dichas composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además agentes terapéuticos adicionales en cantidades eficaces para lograr la modulación de una enfermedad o de los síntomas de una enfermedad, incluidos aquellos descritos en la presente.
El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que se puede administrar a un sujeto junto con un compuesto de un aspecto de la presente invención y que no destruye la actividad farmacológica de este y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención, incluyen, de modo no taxativo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármaco autoemusli ficante (SEDDS) tales como succinato de d-a- tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices de administración polimérica similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, hidrogenofos fa to de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona , sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboxime tilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque polietileno-pol ioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como a-, ß-, y ?-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluidas 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden ser ventajosos al usarse para mejorar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en la presente.
Las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención pueden administrarse de forma oral, parenteral, por inhalación por aspersión, de forma tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado, preferentemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable convencional no tóxico. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajusfar con ácidos, bases o amortiguadores farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral tal como se usa en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea , intravenosa, intramuscular, intraarticular , intraarterial , intrasinovial , intraesternal , intratecal, intralesiona 1 e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa inyectable estéril u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con métodos conocidos en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos se emplean convenciona lmente como un solvente o medio de suspensión. A tales efectos, se puede utilizar cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden también contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, como Tweens, Spans y/u otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad similares que se usan comúnmente en la fabricación de sólidos, líquidos u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse con fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oral aceptable que incluye, de modo no taxativo, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente también se agregan agentes lubricantes como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas se administran oralmente, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa y se combina con los agentes emulsificantes y/o de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar algunos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de un aspecto de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, de modo no taxativo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles .
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos accesibles fácilmente mediante aplicación tópica. Para aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica se deberla formular con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de un aspecto de la presente invención incluyen, de modo no taxativo, aceite mineral, vaselina liquida, vaselina blanca, propilenglicol , compuesto de polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsificantes adecuados. Los portadores adecuados incluyen, de modo no taxativo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cetil ésteres, cera, alcohol cetearilico, 2-octi ldodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención también se pueden aplicar tópicamente al tracto intestinal inferior mediante formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches tópicamente transdérmicos también se incluyen en un aspecto de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, utilizando alcohol bencílico u otros conservantes o promotores de absorción adecuados para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Cuando las composiciones de un aspecto de la presente invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes profilácticos o terapéuticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar presentes en niveles de dosificación de entre alrededor de 1 a 100%, y más preferentemente entre alrededor de 5 a 95% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de dosis múltiples, de los compuestos de un aspecto de la presente invención. De manera alternativa, dichos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación individual, mezclados con los compuestos de un aspecto de la presente invención en una composición única.
Los compuestos descritos en la presente se pueden, por ejemplo, administrar por inyección, de forma intravenosa, intraarterial , subdérmica, intraperitoneal , intramuscular o subcutánea; u oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosalmente , tópicamente, en una preparación oftálmica o por inhalación, con una dosis que varía de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal, de forma alternativa, dosis de entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas o de acuerdo con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una composición de un compuesto para lograr el efecto deseado o establecido. Comúnmente, las composiciones farmacéuticas de un aspecto de la presente invención se administrarán entre alrededor de 1 a alrededor de 6 veces por día o de manera alternativa, como una infusión continua. Dicha administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá desde alrededor de 5% a alrededor de 95% del compuesto activo (p/p) · De forma alternativa, tales preparaciones contienen entre alrededor de 20% a alrededor de 80% del compuesto activo.
Se pueden necesitar dosis inferiores o mayores que las mencionadas anteriormente. Los regímenes de tratamiento y dosificación específicos para cualquier sujeto particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, momento de la administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, gravedad y desarrollo de la enfermedad, afección o síntomas, la propensión del sujeto a la enfermedad, afección o síntomas y la opinión del médico tratante.
Luego de la mejora de la condición del sujeto, se puede administrar, si fuera necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de un aspecto de la presente invención. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración o ambos, se pueden reducir, en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantiene la condición mejorada cuando los síntomas han sido aliviados a un nivel deseado. Sin embargo, los sujetos pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparición de síntomas de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente que comprenden un compuesto de la Fórmula Estructural I o II o un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades de la presente, puede comprender adicionalmente otro agente terapéutico útil para tratar cáncer.
Métodos de uso Las actividades inhibitorias de los compuestos provistos en la presente contra los mutantes de IDH2 (por ejemplo, IDH2R140Q e IDH2R172K) pueden someterse a prueba mediante los métodos descritos en el Ejemplo 12 o métodos análogos.
Se proporciona un método para inhibir la actividad de una IDH2 mutante que comprende poner en contacto a un sujeto que lo necesita con un compuesto de la Fórmula Estructural I o II, un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades de la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. En una modalidad, el cáncer a ser tratado está caracterizado por un alelo mutante de IDH2 donde la mutación de IDH2 da como resultado una capacidad nueva de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R ( - ) -2-hidroxiglutarato en un sujeto. En un aspecto de esta modalidad, la IDH2 mutante tiene una mutación R140X. En otro aspecto de esta modalidad, la mutación R140X es una mutación R140Q. En otro aspecto de esta modalidad, la mutación R140X es una mutación R140W. En otro aspecto de esta modalidad, la mutación R140X es una mutación R140L. En otro aspecto de esta modalidad, la IDH2 mutante tiene una mutación R172X. En otro aspecto de esta modalidad, la mutación R172X es una mutación R172K. En otro aspecto de esta modalidad, la mutación R172X es una mutación R172G.
También se proporcionan métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 que comprende el paso de administrar a un sujeto que lo necesita (a) un compuesto de la Fórmula Estructural I o II, un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades de la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, el cáncer a ser tratado está caracterizado por un alelo mutante de IDH2 donde la mutación de IDH2 da como resultado una capacidad nueva de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de -cetoglutarato a R ( - ) -2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de esta modalidad, la IDH2 mutante tiene una mutación R140X. En otro aspecto de esta modalidad, la mutación R140X es una mutación R140Q. En otro aspecto de esta modalidad, la mutación R140X es una mutación R140W. En otro aspecto de esta modalidad, la mutación R140X es una mutación R140L. En otro aspecto de esta modalidad, la IDH2 mutante tiene una mutación R172X. En otro aspecto de esta modalidad, la mutación R172X es una mutación R172 . En otro aspecto de esta modalidad, la mutación R172X es una mutación R172G. Un cáncer se puede analizar mediante el secuenciamiento de muestras de células para determinar la presencia y naturaleza especifica de (por ejemplo, el cambio de aminoácido presente en) una mutación en el aminoácido 140 y/o 172 de IDH2.
Sin limitarse a la teoría, los solicitantes creen que los alelos mutantes de IDH2 donde la mutación de IDH2 da como resultado una capacidad nueva de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R(-) -2-hidroxiglutara to y en particular las mutaciones R140Q y/o R172K de IDH2, caracterizan un subconjunto de todos los tipos de cánceres, sin importar su naturaleza celular o ubicación en el cuerpo. Por lo tanto, los compuestos y métodos de un aspecto de la presente invención son útiles para tratar cualquier tipo de cáncer que está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 que imparte dicha actividad y en particular una mutación de R140Q y/o R172 de IDH2.
En un aspecto de esta modalidad, la eficacia del tratamiento de cáncer se monitorea mediante la medición de los niveles de 2HG en un sujeto. Comúnmente los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, donde un nivel elevado es indicado para el uso del compuesto de la Fórmula I o II o un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades descritas en la presente para tratar el cáncer. Una vez que se establecen los niveles elevados, se determina el nivel de 2HG durante el curso de y/o después de la finalización del tratamiento para establecer la eficacia. En determinadas modalidades, el nivel de 2HG se determina únicamente durante el curso y/o después de la finalización del tratamiento. Una reducción de los niveles de 2HG durante el curso del tratamiento y después del tratamiento es indicativa de la eficacia. De manera similar, una determinación de que los niveles de 2HG no se elevaron durante el curso o después de la finalización del tratamiento es también indicativa de la eficacia. Comúnmente, todas estas mediciones de 2HG serán utilizadas junto con otras determinaciones de la eficacia del tratamiento del cáncer bien conocidas, tal como la reducción en el número y tamaño de los tumores y/u otras lesiones asociadas al cáncer, mejora del estado de salud general del sujeto y alteraciones en otros biomarca dores que están asociados a la eficacia del tratamiento del cáncer.
Puede detectarse 2HG en muestras por medio de LC/MS . La muestra se mezcla con etanol 80:20 y se centrifuga a 3,000 rpm durante 20 minutos a 4 grados Celsius. El sobrenadante resultante se puede recoger y almacenar a -80 grados Celsius antes de LC-MS/MS para evaluar los niveles de 2 -hidroxiglutarato . Se pueden usar una variedad de métodos de separación por cromatografía líquida (LC). Cada método se puede acoplar mediante ionización por electropulverización negativa (ESI, -3.0 kV) a espectrómetros de masa cuadrúpolo triple operando en modo de monitoreo de reacciones múltiples (MRM) , con parámetros de MS optimizados en soluciones estándar de metabolitos infundidos. Los metabolitos se pueden separar mediante cromatografía de fase inversa usando tributilamina 10 mM como un agente de par iónico en la fase móvil, de acuerdo con una variante de un método previamente informado (Luo et ál . J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007) . Un método permite la resolución de metabolitos TCA: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, donde B se refiere a una fase móvil orgánica de 100% de metanol . Otro método es específico para 2-hidroxiglutarato, realizando un gradiente lineal rápido de 50% -95% B (amortiguadores tal como se definió anteriormente) durante 5 minutos. Se puede usar un Synergi Hydro-RP, 100 mm ? 2 mm, 2.1 m de tamaño de partícula (Phenomonex) como columna, tal como se describió anteriormente. Los metabolitos se pueden cuantificar mediante comparación de las áreas de pico con estándares de metabolitos puros en concentraciones conocidas. Los estudios de flujo de metabolito de 13C-glutamina se pueden realizar tal como se describe, por ejemplo, en Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.
En una modalidad 2HG se evalúa directamente.
En otra modalidad se evalúa un derivado de 2HG formado en el proceso de llevar a cabo el método analítico. A modo de ejemplo tal derivado puede ser un derivado formado en un análisis por MS . Los derivados pueden incluir un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, una variante de hidratación o una variante de hidratación que también es un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, por ejemplo, tal como se forma en el análisis por MS .
En otra modalidad se evalúa un derivado metabólico de 2HG. Los ejemplos incluyen especies que se acumulan o se elevan, o reducen, como resultado de la presencia de 2HG, tales como glutarato o glutamato que se correlaciona con 2HG, por ejemplo, R-2HG.
Los ejemplos de derivados de 2HG incluyen derivados deshidratados tales como los compuestos proporcionados a continuación o un aducto de sal de los mismos: En una modalidad el cáncer es un tumor donde al menos 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90% de las células tumorales tienen una mutación de IDH2 y en particular una mutación R140Q, R140W, o R140L y/o R172 o R172G de IDH2, al momento del diagnóstico o tratamiento .
En otra modalidad, un aspecto de la invención proporciona un método para tratar un cáncer que se selecciona de glioblastoma (glioma), síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasia mié loprol i ferativa (NMP) , leucemia mielógena aguda (LMA), sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, condrosarcoma , colangiocarcinomas o linfoma angioinmunoblástico en un paciente mediante la administración al paciente de un compuesto de la Fórmula I o II en una cantidad eficaz para tratar el cáncer. En una modalidad más especifica el cáncer a ser tratado es glioma, síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasia mieloproliferativa (NMP) , leucemia mielógena aguda (LMA) , melanoma, condrosarcoma o linfoma no-Hodgkin (LNH) angiounmunoblástico .
Se sabe que la 2HG se acumula en el trastorno metabólico heredado aciduria 2-hidroxiglutárica . Esta enfermedad es causada por una deficiencia en la enzima 2 -hidroxiglutarato deshidrogenasa , que convierte 2HG en a-KG (Struys, E. A. et ál. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)) . Los pacientes con deficiencias de 2 -hidroxiglutarato deshidrogenasa acumulan 2HG en el cerebro tal como se evalúa mediante análisis MRI y CSF, desarrollan leucoencefalopatía y corren un mayor riesgo de desarrollar tumores cerebrales (Aghili, M. , Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Ñeuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M . , Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)) . Además, los niveles elevados de 2HG en el cerebro dan como resultado un aumento en los niveles de ROS (Kolker, S. et ál . Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et ál . Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), lo cual contribuye potencialmente al aumento del riesgo de cáncer. La capacidad de 2HG de actuar como un agonista del receptor de NMDA puede contribuir con este efecto (Kolker, S. et ál. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). La 2HG también puede ser tóxica para las células al inhibir competitivamente las enzimas que utilizan aKG y/o glutamato. Esto incluye transaminasas que permiten la utilización de nitrógeno de glutamato para la biosintesis de ácido nucleico y aminoácido, y prolil hidroxilasas dependientes de aKG tales como aquellas que regulan los niveles de Hifl-alfa.
Por lo tanto, de acuerdo con otra modalidad, un aspecto de la invención proporciona un método para tratar la aciduria 2 -hidroxiglutárica , particularmente la aciduria D-2-hidroxiglutárica, en un paciente mediante la administración al paciente de un compuesto de la Fórmula Estructural I o II o un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades descritas en la presente.
Los métodos de tratamiento descritos en la presente pueden comprender adicionalmente varios pasos de evaluación previos a y/o después del tratamiento con un compuesto de la Fórmula Estructural I o II o un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades descritas en la presente.
En una modalidad, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de la Fórmula Estructural I o II o un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades descritas en la presente, el método comprende adicionalmente el paso de evaluar el crecimiento, tamaño, peso, invasividad, etapa y/u otros fenotipos del cáncer.
En una modalidad, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de la Fórmula I o II o un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades descritas en la presente, el método comprende adicionalmente el paso de evaluar el genotipo de IDH2 del cáncer. Esto se puede lograr mediante métodos comunes en la técnica, tal como secuenciamiento de ADN, análisis inmunológico y/o evaluación de la presencia, distribución o nivel de 2HG.
En una modalidad, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de la Fórmula I o II o un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades descritas en la presente, el método comprende adicionalmente el paso de determinar el nivel de 2HG en un sujeto. Esto puede lograrse mediante análisis espectroscópico, por ejemplo, análisis de resonancia magnética, por ejemplo, medición por MRI o MRS, análisis de muestras de fluidos corporales, tales como análisis de suero o fluido de la médula espinal o mediante análisis de material quirúrgico, por ejemplo, mediante espectroscopia de masas.
Terapias de combinación En algunas modalidades, los métodos que se describen en la presente comprenden el paso adicional de coadministrar a un sujeto que lo necesita, una segunda terapia, por e j . , un agente terapéutico adicional para el cáncer o un tratamiento adicional para el cáncer. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales para el cáncer incluyen, por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida, terapias con anticuerpos, inmunoterapias y terapia hormonal. Los tratamientos adicionales para el cáncer incluyen, por ejemplo: cirugía y radioterapia. Los ejemplos de cada uno de * estos tratamientos se proporcionan a continuación.
El término "coadministrar", tal como se usa en la presente con respecto a un agente terapéutico adicional para el cáncer significa que el agente terapéutico adicional para el cáncer se puede administrar junto con un compuesto de un aspecto de esta invención como parte de una única forma de dosificación (tal como una composición de un aspecto de esta invención que comprende un compuesto de un aspecto de la invención y un segundo agente terapéutico tal como se describe anteriormente) o como formas de dosificación múltiples, separadas. De manera alternativa, el agente terapéutico adicional para el cáncer se puede administrar antes de, junto con o luego de la administración de un compuesto de un aspecto de esta invención. En tal tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de un aspecto de esta invención como el segundo agente terapéutico se administran por métodos convencionales. La administración de una composición de un aspecto de esta invención que comprende tanto un compuesto de un aspecto de la invención y un segundo agente terapéutico a un sujeto no impide la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de un aspecto de esta invención a dicho sujeto en otro momento durante una tanda de tratamiento. El término "coadministrar", tal como se usa en la presente con respecto a un tratamiento adicional para el cáncer significa que el tratamiento adicional para el cáncer puede ocurrir antes de, a la misma vez que, junto con o luego de la administración de un compuesto de un aspecto de esta invención.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional para el cáncer es un agente quimioterapéutico . Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos usados en la terapia para el cáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (por ej . , derivados de ácido fólico, purina y pirimidina), agentes alquilantes (por ej . , mostazas de nitrógeno, ni trosoureas , platino, alquilsulfonatos, hidrazinas, triazenos, aziridinas, antimitóticos , agentes citotóxicos, inhibidores de toposimerasa y otros) y agentes hipometilantes (por ej . , decitabina (5-aza-desoxicitidina) , zebularina, isotiocianatos, azacitidina ( 5-azacitidina ) , 5-fluoro-2'-desox i ci ti dina, 5 , 6-dihidro-5-azacitidina y otros) . Los ejemplos de agentes incluyen Aclarubicina , Actinomicina , Alitretinoina , Altretamina, Aminopterina, ácido Aminolevulinico , Amrubicina, Amsacrina, Anagrelida, trióxido Arsénico, Asparaginasa , Atrasentan, Belotecano, Bexaroteno, bendamustina , Bleomicina, Bortezomib, Busulfán, Camptotecina , Capecitabina , Carboplatino, Carbocuona, Carmofur, Carmustina, Celecoxib, Clorambucil, Clormetina, Cisplatino, Cladribina, Clofarabina, Crisantaspasa, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina , Daunorubicina , Decitabina, Demecolcina , Docetaxel, Doxorubicina , Efaproxiral, Elesclomol, Elsarnitrucina, Enocitabina, Epirubicina, Estramustina, Etoglucida, Etopósida, Floxuridina, Fludarabina, Fluorouracilo (5FU), Fotemustina , Gemcitabina, implantes de Gliadel, Hidroxicarbamida , Hidroxiurea, Idarubicina, Ifosfamida, Irinotecán, Irofulven, Ixabepilona, Larotaxel, Leucovorina, doxorubicina Liposomal, daunorubicina Liposomal, Lonidamina, Lomustina, Lucantona, Manosulfano, Masoprocol, Melfalán, Mercaptopurina , Mesna, Metotrexato, aminolevulinato de metilo, Mitobronitol , Mitoguazona, Mitotano, Mitomicina, Mi toxantrona , Nedaplatino, Nimustina, Oblimersen, Omacetaxina, Ortataxel, Oxaliplatino, Paclitaxel, Pegaspargasa , Pemetrexed, Pentostatina , Pirarubicina , Pixantrona, Plicamicina, sodio Porfimero, Prednimustina , Procarbazina, Raltitrexed, Ranimustina, Rubitecán, Sapacitabina , Semustina, Sitimagen ceradenovec, estrataplatino, estreptozocina , Talaporfina, Tega fur-uracilo , Temoporfin, Temozolomida , Teniposida, Tesetaxel, Testolactona, Tetrani trato, Tiotepa, Tiazofurina, Tioguanina, Tipifarnib, Topotecano, Trabectedina, Triaziquona, Trietilenmelamina , Triplatino, Tretinoina, Treosulfan, Trofosfamida, Uramustina, Valrubicina, Verteporfin, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinflunina, Vinorelbina, Vorinostat, Zorubicina y otros agentes citostáticos o citotóxicos que se describen en la presente.
Dado que algunos fármacos funcionan mejor juntos que solos, frecuentemente se administran dos o más fármacos al mismo tiempo. Normalmente, dos o más agentes quimioterapéuticos se usan como quimioterapia de combinación.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional para el cáncer es un agente de diferenciación. Tales agentes de diferenciación incluyen retinoides (tales como ácido all-trans-retinoico (ATRA) , ácido 9-cis retinoico, ácido 13-cis-retinoico (13-cRA) y 4 -hidroxi- fenretinamida (4-HPR)); trióxido arsénico; inhibidores de la histona deacetilasa HDAC (tales como azacitidina (Vidaza) y butiratos (por ej . , fenilbutirato de sodio)); compuestos polares híbridos (tales como hexametileno bisacetamida ((HMBA)); vitamina D y citocinas (tales como factores estimulantes de colonias incluyendo G-CSF y GM-CSF e Ínterferones ) .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional para el cáncer es un agente de terapia dirigida. La terapia dirigida constituye el uso de agentes específicos para las proteínas desreguladas de células cancerosas. Los fármacos de terapia dirigida de moléculas pequeñas son generalmente inhibidores de dominios enzimáticos en proteínas mutadas, sobreexpresadas o de otra forma críticas dentro de la célula cancerosa. Los ejemplos destacados son los inhibidores de la tirosina cinasa tal como Axitinib, Bosutinib, Cediranib, desatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, Lestaurtinib, Nilotinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib y Vandetanib, y también inhibidores de cinasa dependiente de ciclina tales como Alvocidib y Seliciclíb. La terapia de anticuerpo monoclonal es otra estrategia donde el agente terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína en la superficie de las células cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab ( HERCEPTIN® ) típicamente usados en cáncer de mama y el anticuerpo anti-CD20 rituximab y Tositumomab típicamente usados en una variedad de neoplasias de células B. Otros ejemplos de anticuerpos incluyen Cetuximab, Panitumumab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Edrecolomab y Gemtuzumab. Los ejemplos de proteínas de fusión incluyen Aflibercept y Denileucina diftitox. En algunas modalidades, la terapia dirigida se puede usar en combinación con un compuesto que se describe en la presente, por e . , una biguanida tal como metformina o fenformina, preferentemente fenformina .
La terapia dirigida también puede implicar pequeños péptidos como "dispositivos de alojamiento" que se pueden unir a receptores de superficie celular o la matriz extracelular afectada que rodea el tumor. Los radionucleidos que están unidos a estos péptidos (por e . , los RGD) eventualmente matan la célula cancerosa si se deteriora el nucleido en la cercanía de la célula. Un ejemplo de dicha terapia incluye BEXXAR®.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional para el cáncer es un agente de inmunoterapia . La inmunoterapia para el cáncer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir el sistema inmune propio del sujeto para atacar el tumor. Los métodos contemporáneos para generar una respuesta inmune contra tumores incluyen inmunoterapia BCG intravesicular para el cáncer de vejiga superficial y el uso de interferones y otras citocinas para inducir una respuesta inmune en sujetos con carcinoma celular renal y melanoma.
El trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas se puede considerar una forma de inmunoterapia debido a que las células inmunes del donante normalmente atacarán el tumor en un efecto tumor contra injerto. En algunas modalidades, los agentes de inmunoterapia se pueden usar en combinación con un compuesto o una composición que se describen en la presente.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional para el cáncer es un agente de terapia hormonal. El crecimiento de algunos cánceres se puede inhibir proporcionando o bloqueando determinadas hormonas. Los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen determinados tipos de cáncer de mama y próstata. Quitar o bloquear estrógenos o testosterona es normalmente un tratamiento adicional importante. En determinados cánceres, la administración de agonistas hormonales tales como progestógenos, puede ser terapéuticamente beneficiosa. En algunas modalidades, los agentes de terapia hormonal se pueden usar en combinación con un compuesto o una composición que se describe en la presente .
Otras modalidades terapéuticas posibles adicionales posibles incluyen imatinib, terapia génica, vacunas de células dendriticas y peptídicas, clorotoxinas sintéticas y fármacos y anticuerpos radiomarcados.
EJEMPLOS Abreviaturas anhi . - anhidro acoplamiento ac. - acuoso 25 s - singulete min - minuto/s d - doblete mL - mililitro t - triplete mmol - milimol/es q - cuarteto mol - mol/es m - multiplete MS - espectrometría de masas 30 br - amplio NMR - resonancia magnética qd - cuarteto de dobletes nuclear dquin - doblete de quintetos TLC - cromatografía de capa dd - doblete de dobletes fina dt - doblete de tripletes HPLC - cromatografía líquida 35 CHC13 - cloroformo de alto rendimiento DCM - diclorometano Hz - Hertz DMF - dimetilformamida d - cambio químico Et20 dietiléter J - constante de EtOH - alcohol etílico EtOAc acetato de etilo LAH - hidruro de litio y MeOH alcohol metílico 25 aluminio MeCN - acetonitrilo NaBH4 - borohidruro de sodio PE - éter de petróleo LDA - diisopropilamida de THF - tetrahidrofurano litio AcOH ácido acético Et3N - trietilamina HC1 Ácido clorhídrico 30 DMAP - 4- (dimetilamino H2S04 - ácido sulfúrico ) piridina NH4CI - cloruro de amonio DI PEA - ?,,?-diisopropil KOH - hidróxido de potasio etilamina NaOH hidróxido de sodio NH4OH - hidróxido de amonio 2C03 carbonate de potasio 35 EDCI - l-etil-3- ( 3-dimetil Na2C03 carbonato de sodio aminopropil) carbodiimida TFA ácido HOBt - 1-hidroxibenzotriazol tri fluoroacético HATU - O- ( 7-a zabenzotriazol- Na2S04 sulfato de sodio 1-il) -?,?,?' ,N'-tetra-NaBH4 - borohidruro de sodio 40 metiluronio NaHC03 - bicarbonato de BINAP - 2,2'-bis sodio (difenilfosfanil) -1,1'-LiHMDS - hexametildisililami bina ftilo da de litio NaHMDS-hexame ti ldis ilil amida de sodio En los ejemplos que siguen, los reactivos se compraron de fuentes comerciales (incluyendo Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI y Shanghai Chemical Reagent Company) , y se usaron sin purificación adicional. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) se obtuvieron en un Brucker AMX-400 NMR (Brucker, Suiza). Los cambios químicos se informaron en partes por millón (ppm, d) campo abajo de tetrametilsilano. Los espectros de masas se ejecutaron con ionización por electroaspersión (ESI) a partir de un espectrómetro de masas Waters LCT TOF (Waters, EUA) .
Para los ejemplos de compuestos descritos en esta sección, la especificación de un estereoisómero (por ej . , un estereoisómero (R) o (S)) indica una preparación de ese compuesto de forma tal que el compuesto se enriquezca en el estereocentro especificado por al menos alrededor de 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%. El nombre químico de cada uno de los ejemplos de compuestos que se describen a continuación es generado por el software ChemDraw.
Ejemplo ¡Error! No se le ha dado un nombre al marcador. Preparación de compuestos de Fórmula I donde el anillo A es fenilo y -CfR1) (R2) (R3) es isopropilo. Los compuestos de este Ejemplo se prepararon mediante el Esquema 1 general, que se establece a continuación.
Esquema 1 Fórmula I Ejemplo 1, Paso 1: Preparación de 2 ,4-dicloro-6-fenil-1 , 3 ,5-triazina (2). A una solución de 2, 4 , 6-tricloro- [ 1 , 3 , 5 ] triazina (1, 120 g, 0.652 mol) en THF anhidro (1200 mL) se le agregó bromuro de fenilmagnesio (217 mL, 0.651 mol, 3 M en éter) gota a gota a -10 a -0 °C bajo protección de N2. Luego de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hrs. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se inactivo mediante la adición de NH4C1 saturado (200 mL) , luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, concentró y purificó mediante cromatografía en columna (eluida con éter de petróleo) para proporcionar 2, 4-dicloro-6-fenil-l , 3, 5- triazina como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d 7.51-7.55 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H) , 8.49-8.63 (m, 2H) .
Ejemplo 1, Paso 2: Preparación de 4-cloro-N-isopropil-6-fenil-1,3,5-triazin-2-a ina (3). A una solución de 2 , 4 -dicloro-6-fenil-1 , 3, 5-triazina (2; 20 g, 0.089 mol) en THF anhidro (150 mL) se le agregó gota a gota una solución de isopropilamina (5.25 g, 0.089 mol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente mediante jeringa bajo N2. Luego de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 hrs . La reacción se inactivo con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, concentró y purificó mediante cromatografía de Si02 para proporciona 4-cloro-N-isopropil-6-fenil-1 , 3, 5-triazin-2 -amina (3) como un sólido blanco. 1H NMR (CDC13) d 1.17-1.24 (m, 6H), 4.16-4.35 (m, 1H) , 5.46-5.54 (m, 1H) , 7.18-7.50 (m, 3H0, 8.31 (dd, Ji =8.4 Hz, J2 = 34.4 Hz, 2H) .
Ejemplo 1 , Paso 3 (Procedimiento A) . Preparación del Compuesto 178 - N- (3-fluoro-fenil) -N' -isopropil-6-tenil- [1 , 3,5] triazin-2 , 4-diamin . Una mezcla de (4-cloro-6-fenil- [ 1, 3, 5] triazin-2-il ) -isopropil-amina (3; 200 mg, 0.806 mmol) y 3-fluoro-fenilamina (135 mg, 1.215 mmol) en THF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. La reacción se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y purificó mediante un método estándar para dar N- (3-fluoro-fenil) -N ' -isopropil-6-fenil- [1, 3, 5] triazin-2,4-d iamina .
H NMR (METANOL-d/j ) d 8.37-8.33 (m, 2H) , 7.87-7.84 (m, 1H), '.52-7.48 (m, 5H) , 7.27-7.25 (m, 1H) , 6.73-6.69 (m, 1H), 4.24 ;m, 1H) , 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 323.9 (M+H)+.
Otros compuestos producidos por el Paso 3, Procedimiento A de este ejemplo usando el reactivo apropiado 4 se establecen a continuación .
Compuesto 195 - N2-isopropil-N*- (3- (metoximetil) fenil) -6-fenil-l , 3 ,5-triazin-2 , 4-diamina.
NMR (METANOL-d4) 8.40-8.34 (m, 2H) 7.99-7.83 (m, 1H) , 62-7.60 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 1H) , 7.00-6.99 (m, 1H), 4.48 (s,2H) 4.29-4.27 (m, 1H) , 3.41 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 350.3 (M+H)+.
Compuesto 198 2- (3- (4- (isopropilamino) -6-fenil-l, 3,5-triazin-2-ilamino) fenil) aceton± trilo ? NMR ¡ METANOL-cU ) 8.42-8.38 (m, 2H) 8.18-8.11 (m, 1H) , 7.61-7.60 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H) , 7.02-7.00 (m, 1H) , 4.34 (m, 1H), 3.92 (s, 2H) , 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 345.2 [M+H]+.
Compuesto 201 - 2- (3- (4- (isopropilamino) -6-fenil-1 , 3,5-triazin-2-ilamino) feni l)pxopan-2-ol NMR (METANOL-cU ) 8.36-8.35 (m, 2H), 8.06-8.01 (m, 1H) , 55-7.44 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H) , 4.46-4.41 (m, 1H) , 1.58 (s, 6H) , 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LC-MS: m/z 364.1 [M+H]+.
Compuesto 204 - N-etil-3- (4- (isopropilamino) -6-fenil-l , 3, 5- triazin-2- llamit??)bencenosulfona ída.
XH NMR (METANOL-cU ) d 8.86-8.64 (m, 1H), 8.44 -8.38 (m, 2H) , 7.82-7.72 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 5H), 4.37-4.35 (m, 1H) , 2.97-2.92 (m, 2H) , 1.299-1.282 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.09-1.05 (t, 3H) . LC-MS: m/z 413.1 [M+H]+.
Compuesto 205 - N2- (3- (etilsulfonll)fenil) -N4-isopropil-6- fenil-1 ,3 ,5-tx±a.z±n-2 r 4-diamina.
XH NMR (METANOL-d4) d 8.81-8.79 (m, 1H) , 8.28-8.26 (m, 2H) , 7.82-7.63 (m, 6H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H) , 1.386-1.369 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.27- 1.24 ( t, 3H) . LCMS : m/z 398.0 [M+H] .
Compuesto 206 — rf-isopropil-N*- (3- (isopropils lfoail)fenil) fenil-1 ,3, 5-triazin-2 , 4-diamina XH NMR (METANOL-cLj) d 9.00-8.97 (m, 1H) 8.45-8.39 (ra, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.58-7.44 (m, 5H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H) , 1.31-1.29 (m, 6H) . LCMS : m/z 412.0 [M+H] + .
Compuesto 341 - N-ciclopropil-3- (4- (isopropilamino) -6-fenil-l , 3 r5-triazin-2-i lamino)bencenosulfonami da t NMR (METAN0L-d4) d 8.77-8.72 (m, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H) , 7.67-7.62 (m, 6H), 4.48-4.45 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H) , 1.378-1.362 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.53-0.51 (m, 4H). LCMS: m/z 425.3 [M+H]+.
Compuesto 342 - N-terc-butll-3- (4- (isopropilamino) - 6-fenil- 1, 3, 5-triazin-2 amino)bencenosulfonamida XH NMR (METANOL-cU ) d 8.88-8.69 (m, 1H) , 8.45-8.49 (m, 2H) , 7.77-7.70 (m, 1H) , 7.53-7.44 (m, 5H) , 4.40-4.37 (m, 1H) , 1.304-1.288 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21(s, 9H). LCMS : m/z 441.3 [M+H]+.
Compuesto 351 - 2- (4- (isopropilamino) -6-fenil-l , 3, 5-triazin-2ilamino) fenol ? NMR (METAN0L-d4) d 8.40-8.32 (m, 2H) , 8.00-7.99 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H) , 6.97-6.87 (m, 3H) , 4.45-4.21 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 321.9 (M+H) .
Ejemplo 1 , Paso 3 (Procedimiento B) . Preparación del Compuesto 288 - rf-isopropil-N4- (2-zaetilpiridin-4il) -6-fenil-1 ,3 , 5-triazin-2 , 4-diami a . A una solución de ( 4 -cloro-6-fenll- [ 1 , 3 , 5 ] triazin-2il ) -isopropil-amina (3; 150 mg, 0.6 mmol) en DMSO (2 mL ) se le agregó 2-metilpiridin-4-amina (78.4 mg, 0.73 mmol), CsF (310 mgr 1.21 mmol) y DIPEA (230 mg, 1.81 mmol) . La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta t.a. y se filtró para retirar el sólido. El filtrado se purificó mediante un método estándar para proporcionar N2-isopropil-N4- ( 2-metilpiridin-4il ) -6-fenil-1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 -diamina (110 mg, 57.9%) .
XH NMR (METANOL-d4) d 8.19-8.40 (m, 5H) , 7.53-7.58 (m, 3H) , 4.30-4.43 (m,lH), 2.66-2.77 (m, 3H) , 1.33 (d, J = 4.4 Hz, 6H) . LCMS: m/ z 321.1 [M+H]+.
Los compuestos adicionales de la Fórmula I se realizaron utilizando el reactivo 4 adecuado y siguiendo el Paso 3, Procedimiento B.
Compuesto 292 - N2- (3-fluoropiridin-4-il) -N4-isopropil-6-fenil-1,3, 5-triazin-2, 4-diamina NMR (METANOL-d4) d 1.34-1.39 (m, 6H) , 4.43-4.51 (m, 1H) , 19-7.25 (m, 1H), 7.53-7.65 (m, 3H), 8.53-8.58 (m, 2H) , 40-9.45 (m, 1H) , 9.56-9.60 (m, 1H). LCMS: m/z 325.0 [M+H]+.
Compilesto 298 -if-isopropil-N1- (2-worfolinqpiridin-4 feníl-1 ,3,5-triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-cL,) d 8.35-8.37 (m, 2H) , 7.76-7.90 (m, 2H) , 7.51-7.52 (m,3H), 7.45-7.47 (m,lH), 4.23-4.49 (m, 1H) f 3.82-3085 (ra, 4H), 3.50-3.51 (m,4H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LCMS: m/z 392.1 [M+H]+.
Compuesto 299 - N2- (2- (azetidin-l-il)piridin-4-il) -l -isopropil-6-fenil-1 ,3, 5-triazin-2, 4-diamina.
H NMR (METANOL-d4) d 8.38-8.43 (m, 2H), 7.46-7.74 (m, 5H) , 6.88-6.90 (m,lH), 4.21-4.25 (m, 4 H ) , 2.53-2.56 (m,2H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 362.0 [M+H]+.
Ejemplo 1 , Paso 3 (Procedimiento C) . Preparación del Compuesto 146 - N- (6-±lvLoro-piridin-3-il) -N' -isopropil-6-fenil- [1,3,5] triazin-2, 4-diamina Fórmula 1 Una mezcla de (4-cloro-6-fenil-[l,3,5] triazin-2-il) -isopropil-amina (3; 400 mg, 1.61 mmol) , 6-f luoro-piridin-3-llamina (272 mg, 2.43 mmol) Pd(dppf)Cl2 (120 mg, 0.164 mmol) y t-BuONa (310 mg, 3.23 mmol) se agitó a 80 °C bajo N2 durante 2 hrs. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivo con agua, entonces se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y purificó mediante un método estándar para proporcionar N-(6-fluoro-piridin-3-il) -N' -isopropil-6-fenil- [l,3,5]triazin -2 , -diamina . 1H NMR (METAN0L-d4 ) d 8.41-8.39 (m, 2H) , 7.91-7.88 (m, 5H) , 7.62-7.45 (m, 3H), 5.55-5.20 (m, 1H), 4.44-4.20 (m. , 1H) , 3.05 (s., 1H), 1.31 (dd, J = 4 , 400 MHz, 6H) . LC-MS: m/z 384.2 (M+H)+.
Los compuestos adicionales de la Fórmula 1 en el ejemplo preparados de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso 3, Procedimiento C, usando el reactivo 4 adecuado se establecen a continuación.
Compuesto 177 - 3- (4- (isopropilamino) -6-fenil-l , 3, 5-triazin-2-ilamino) -N,N-diiaetilbenceiiosulfonamida XH NMR (METANOL-cLj) d 8.99-8.78 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H) , 7.99-7.97 (m, 1H), 7.91-7.65 (m, 1H), 7.54-7.38 (m. 5H), 4.41-4.38 (m, 1H) , 2.71 (s, 6H), 1.293-1.277 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 413.1 [M+H]+.
Compuesto 193 - N2- (5-fluoxopiridizi-3-il) - -ísopropil-6-fenil-1,3,5-triazin-2, 4-diamina 1H NMR (METAN0L-d4) d 8.47-8.15 (m, 5H) , 7.52-7.44 (m, 3H) , 7.24-7.17 (m, 1H), 5.37-5.16 (m, 1H), 4.44-4.19 (m. , 1H) , 3.05 (s., 1H), 1.16 (dd, J = 4 , 400 MHz, 6H) . LC-MS: m/z 325.1 (M+H)+.
Campnesto 194 — N2- (5-cloropiridin-3-il) -l -±soprapil-6-fenil-1 , 3 , 5-triazin-2 , 4-diamina 1H NMR (METAN0L-d4 ) d 8.59-8.25 (m, 5H) , 7.52-7.45 (m, 3H) 7.39-7.26 (m, 1H), 5.44-5.23 (m, 1H), 4.45-4.20 (m.( 1H) 3.05 (s., 1H), 1.31 (dd, J = 4 , 400 MHz , 6H) . LC-MS: m/ 340.9 (M+H)+- Compuesto 196 -N2- (6-fluorop±r±d±n-3-±1) -N*-isopropxl- 6-fenil- 1 , 3, 5- trlazin-2, 4-d±amxna NMR (METANOL-d4) d 8.63-8.57 (m, 1H) , 8.38-8.35 (m, 3H) 51-7.45 (m, 3H), 7.05-7.01 (m. 1H), 4.40-4.23 (m, 1H) 286-1.273 (d, J = 5.2 Hz, 6H). LC-MS: m/z 325.2 [M+H]+.
Compuesto 197 - 4- (4- (isopropilamino) -6-fenil-l ,3 ,5-triazin-2-ilamino)picolin oni fcrilo ¾ NMR ( METANOL-cU ) d 8.56-8.32 (m, 4H), 8.03-8.02 (m, 1H) , 7.67-7.57 (m. 3H) , 4.42-4.33 (m, 1H) , 1.36-1.28 (br, 6H) . LC- MS: m/z 332.1 [M+H]\ Compuesto 199 - N2- (2-cloropi2:idin-4-il) -t -isopropil-6-fenil-l ,3 ,5-triazin-2, 4-diamina NMR (METANOL-cU ) d 8.43-8.37 (m, 2H) , 8.23-8.10 (m, 2H) , 67-7.66 (m, 1H), 7.55-7.45 (m. 3H), 4.27-4.24 (m, 1H) , 327-1.311 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 341.2 [M+H]\ Campuesto 200 — i - (2-etoxipiridin-4-il) -l -±sopropil-6-fen±l-l ,3,5-triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d 8.41-8.36 (m, 2H), 7.91-7.88 (m, 1H) , 7.52-7.45 (m. 4H), 7.30-7.29 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H) , 1.42-1.38 (t, 3H) , 1.308-1.292 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LCMS : m/z 351.2 [M+H]\ Compuesto 202 - N2-isopropil-6-fenil-N4- (2- (trifluorometil)plridin-4-il) -txiazin-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-cU) d 10.45-10.27 (m, 1H), 8.68-8.28 (m, 4H), 7.99-7.51 (m, 5H), 4.17-4.16 (m., 1H), 3.25 (s, 6H) , 1.24 (dd, J = 4, 400 MHz , 6H) . LC-MS : m/ z 375.1 [M+H]+.
Compuesto 210 - 5- (4- (isopropilamino) -6-fenil-l , 3 , 5-triazin-2-ilaxoino)nicot n oni trilo 2H NMR (METANOL-d4) d 8.75-9.25 (m, 2H), 8.34-8.48 (m, 3H) , 7.76-7.51 (m, 3H), 4.0-4.58 (m, 1H) , 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 331.9 [M+H]+.
Compuesto 223 - N2- (2-fluoropiridin-4-il) -lf-isop2:opil-6-£e-a.il-l,3,5-trÍ3LZ±zi-2 , 4-diamina XH NMR (METAN0L-d4) d 8.43-8.37 (m, 2H), 7.99-7.97 (m, 1H) , 7.86-7.80 (m, 1H), 7.65-7.45 (m. 4H), 4.28-4.22 (m, 1H), 1.315-1.299 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LCMS : m/z 325.1 [M+H]+.
Compuesto 224 — N2- (2- (etilamino)piridin-4-il) -lf-lsopxopll-6-±enll-l , 3,5-tría. zin-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-cL,) d 8.53-8.49 (m, 1H) , 8.42-8.36 (ra, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.03-.6.99 (m. 1H), 4.42-4.24 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 9H) . LC-MS: m/z 350.0 [M+H]+.
Compuesto 266 -if-isopxopil-e-fenil-l - (pirimidin-5-il) -1,3,5-triazin-2, 4-dia mina XH NMR (METANOL-c ) d 9.25 - 9.30 (m, 2H) , 8.78 - 8.79 (m, 1H), 8.36 - 8.43 (m,2H), 7.45 - 7.53 (m, 3H) , 4.25 - 4.62 (m,lH),1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 308.2 [M+H]+.
Compuesto 277 -lf- (3- (etilsulfxnil) fenil) -N*-isopropil-6-fenil-l, 3 , 5-tziazin-2, 4-dxaxolna.
XH NMR (METANOL-d4) d 8.51-8.32 (m, 3H) , 7.76-7.52 (m, 4H), 7.35-7.27 (m, 1H), 4.50-4.32 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H) , 2.94-2.89 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H) . LC-MS: m/z 382.1 (M+H)+.
Compuesto 281 -i -isopropil-N1- (6-metilpiridin-3-il) -6-fenil-l , 3 ,5-triazin-2, 4-diamizia XH NMR (METANOL-d4) d 8.99-8.83 (m, 1H), 8.40-8.35 (m 2H) ,8.32-8.13 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.30-7.28 (m 1H) , 4.46-4.22 (m, 1H) , 2.52 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 6H) LC-MS: m/z 321.2 ( +H)+.
Compuesto 289 - N2- (6-cloropiridin-3-il) -N4-isopropil-6-f nil-l,3,5-triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL- cU ) d 8.79-8.86 (m, 1H) , 8.25-8.40 (m, 3H), 7.37-7.53 (m,4H), 4.40-4.61 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 340.9 (M+H)+.
Compuesto 293 - N2- (2- (dizoetilamino)piridin-4-il) -l -isopropil-6-fenil-l, 3, 5-t riazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-cU ) d 8.44-8.38 (m, 2H), 7.86-7.79 (m, 2H) , 7.54-7.45 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.30 (m. , 1H), 3.25 (s, 6H), 1.30 (dd, J = 8, 400 MHz , 6H) . LC-MS: m/z 350.1 (M+H)+.
Compuesto 301 — t -isopxopil-tf- (2- (isopropilamino)piridin-4-il) -6-fenil-l, 3,5 -tria.zizi-2, 4-diamina.
H NMR (DMSO-cU) d 1.03-1.09 (m, 12H), 3.57-3.74 (m 1H) , 3.99-4.18 (m, 1H), 7.00 (br, 1H) , 7.34-8.35 (m, 9H) , 10.7 (d, 1H) . LC-MS: m/z 364 (M+H)+.
Compuesto 302 - N2-isopropil-N4- (2- (metilamino)piridin-4-il) -6-fenil-l , 3, 5-tri azin-2, 4-diamina.
¾ NMR (METANOL-cU) d 8.42-8.35 (m, 2H), 7.79-7.54 (m, 5H), 7.12-7.10 (m, 1H) , 4.35 (m. , 1H), 3.03 (s, 3H), 1.30 (dd, J = 16, 400 MHz , 6H). LC-MS : m/ z 336.2 (M+H)+.
Compuesto 303 -i -isopxopil-N4- (6- (mjet±lam±zio)p±r±d±n-3-±l) -6-fenil-l, 3,5-tzi a.zin-2, 4-dia ina.
XH NMR (METANOL-cU) d 8.50 (m, 1H) , 8.25-8.24 (m, 2H) , 8.07-8.05 (m, 1H) , 7.75-7.63 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 1H), 4.35 (m., 1H), 3.07 (s, 3H), 1.35 (dd, J = 8, 400 MHz , 6H) . LC-MS: m/z 336.2 (M+H)+.
Compuesto 308 - i -isopropil-Hf- (1-metil- lH-pirazol-4-il) -6-fenil-l , 3,5-triazi n-2 ,4-d.lamina XH NMR (METANOL-cU ) d 8.49-8.20 (m, 2H), 8.21-8.15 (m, 1H) ,7.70-7.50 (m, 4H), 4.49-4.25 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 310.2 (M+H) .
Compuesto 309 - f-isopropll-N*- (isoxazol-4-il) -6-fenil-l, 3 , 5-triaz±n-2 ,4-diam ina 1H NMR (METANOL-d4) d 9.30-9.12 (m, 1H), 8.57 (s, 1H) , 8.39-8.34 (m, 2H) , 7.53-7.47 (m, 3H), 4.41-4.25 (m, 1H), 1.31 (d, J = 5.2 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 297.2 (M+H) .
Cctmpnesfco 310 — N2- (2 , 6-di etilpir±d±n-4-£l) -rf-isopropll-e-fenil-l , 3 r5-tr±azi n-2 ,4-d a ina.
XW NMR (METANOL-cU) d 8.46-8.40 (m, 2H), 8.08-8.06 (m, 2H) , 7.57-7.48 (m, 3H) , 4.47-4.20 (m, 1H) , 2.66 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 335.3 (M+H)+.
Compuesto 311 - IV2- (6- (ciclopropilmetoxi)p±ridin-3-il) -2J4-isoprcpil-6-fenil-l , 3 , 5-triazin-2 , 4-dlaxnlna.
XH NMR (METANOL-cU) d 8.56-8.34 (m, 3H) , 8.09-8.07 (m, 1H) , 7.53-7.45 (m, 3H) , 6.84-6.81 (m, 1H) , 4.41-4.25 (m, 1H), 4.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.21- 1.20 (m, 1H), 0.65-0.61 (m, 2H), 0.39-0.36(m, 2H) . LC-MS : m/z 377.3 (M+H) +.
Compuesto 312 — N2- (6-isopropoxipiridin-3-il) -l -lsopxopll-6-fenll-l,3,5-txlaLZ n-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-cU ) d 8.59-8.42 (m, 3H) , 8.07-8.04 (m, 1H) , 7.53-7.45 (m, 3H ) , 6.77-6.75 (m, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H) , 4.43-4.21 (m, 1H) , 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.29(d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 365.2 (M+H)+.
Compuesto 313 -lf-isopropil-6-fenil-N- (tiazol-5-il) -1 , 3 ,5-txiazin-2, 4-diamin a XH NMR (METHANOL-cU) d 8.59-8.38 (m, 3H) , 7.69-7.48 (ra, 4H), 4.45-4.23 (m, 1H) , 1.22(d, J = 6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 313.1 (M+H) +.
Compuesto 314 - N2-isopropil- 6-fenil-N4- (3- (trifluoroiBetil)piridin-4-il)-l,3,5 -triazin-2, 4-diamina ¾ NMR (METANOL-d4) d 9.58 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H), 8.45-8.40 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H) , 7.11 (s, 1H) , 4.28-4.25 (m, 1H) , 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS: m/z 375.2 (M+H)+.
Compuesto 315 — N2- (2-ciclopropilpiridin-4-il) -if-isopxopil-e-feriil-l ,3 ,5-tria zin-2 ,4-diami a XH NMR (METANOL-cL,) d 8.43-8.34 (m, 2H), 8.21-8.18 (m, 1H) , 7.93-7.16 (m, 2H), 7.54-7.45 (m. 3H), 4.29-4.26 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H) , 1.319-1.303 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.19-1.18 (m, 2H) 1.03-1.02 (m, 2H) . LC-MS: m/z 347.3 [M+H]+.
Compuesto 316 - N2- (6-cicloprop±lp±ricLxn-3-il) -l -±sopxop±l-6-feii±l-l,3,5-tr±a. z±a-2 ,4-diam xia.
XH NMR (METANOL-d4) d 9.01-8.98 (m, 1H) , 8.40-8.34 (m, 2H) , 8.16-8.13 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.27-7.25 (m. 1H) , 4.27-4.24 (m, 1H) , 1.299-1.282 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.11-1.06 (m, 2H) 0.97-0.96 (m, 2H) . LC-MS: m/z 347.3 [M+H]+.
Compuesto 329 — N2-isopropil-6-fenil-Ni- (5- (tri£luorometil)plrld.ln-3-il) -1, 3,5 -triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL- cU ) d 8.99-9.03 (m, 2H), 8.36-8.47 (m, 3H) , 7.45-7.52 (m,3H), 4.18-4.57 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LCMS: m/ z 375.2 [M+H]+.
Compuesto 332 — if-isopxopil-l - (1-metil-lH-imi dazol-4-il) -6-fenil-l,3,5-triaz in-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-cU ) d 8.51-8.22 ( m , 3H) , 7.48-7.38 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 4.38-4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 309.9 (M+H) .
Compuesto 129 — i -isopxopil- 6-fenil-l - (piridin-4-il) -1,3,5- trxa.zin-2, 4-diami na 1H NMR (METANOL-d4) d 14.92 (br. s., 1H), 112.-11.13 (m, 1H) , 8.68-8.63 (m, 2H), 8.41-8.36 (ra, 4H), 8.24-8.10 (ra, 1H), 7.63-7.53 (m, 3H), 4.34-4.17 (m. , 1H), 1.17 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H) . LC-MS: m/z 307.2 [M+H]+.
Compuesto 343 — lf-isopropil-?4- (2-aetilp±rimidin-5-il) -6-fenil-l , 3 ,5-triazln 2 ,4-dlaxalna ?? NMR (METANOL-d4) 9.17-9.11 (m, 2H), 8.42-8.35 (m, 2H), 7.55-7.44 (m. 3H), 4.26-4.23 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H), 1.308-1.292 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 322.2 [M+H]+.
Compuesto 376 — W2- (3- (a.zetidin-l-ilsulfonil)fenxl) -N4-isopropil- 6-fen±l- 1 , 3, 5 - tria.zin-2, 4-dia ina :? NMR (METANOL-o ) 8.99-8.86 (m, 1H), 8.44-8.38 (m, 2H) , 7.77-7.75 (m, 1H), 7.60-7.44 (m. 5H), 4.35-4.32 (m, 1H) , 3.82-3.78 (m, 4H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.300-1.284 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 425.2 [M+H]+.
Ejemplo 2. Preparación de los Compuestos de Fórmula I donde el anillo A es Piridin-2-ilo o Pirimidin-2-ilo opcionalmente sustituido. Los compuestos de este Ejemplo se prepararon mediante el Esquema 2 general, que se establece a continuación .
Esquema 2 Fórmula 1 Ejemplo 2, Paso 1: Preparación de l-f nil-2-ciaxiog anidina (5). A una solución de NaN(CN)2 (50 g, 0.5618 mol) en agua (430 mL) a 80 °C se agregó una solución de anilina (26.2 g, 0.28 mol) en agua y HC1 concentrado (132 mL/23.5 mL) . La mezcla se calentó hasta 90 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivo mediante la adición de bicarbonato de sodio saturado (317 mL ) . La mezcla se filtró y la torta del filtro se secó al vacio para proporcionar 1- fenil-2-cianoguanidina como un sólido blanco.
XH NMR (DMSO-d4) d 6.95 (s, 2H), 7.02-7.06 (m, 1 7.26-7.32 (m, 4 H), 9.00 (s, 1 H) El procedimiento establecido en el Ejemplo 2, paso 1 se para producir los siguientes intermedios (5) usando material de partida adecuado 4. 1- (3-cianofeziil-2-cianocpianidlna como un sólido marrón. l-metaj20sulfonil-bencenil-2-cia.nogrua.nid.ina como un sólido gris pálido.
. LC-MS: m/z 238.8 (M+H)+. l-3-fluoro-piridin-2-cianog-aanidina como un sólido pálido. 1H NMR (DMS0-d4) d 7.42 (s, 2H) , 7.85-8.01 (m, 1 H), 8.24 (s 1 H) , 8.38 (s, 1 H) . l-3-cloro-piridin-2-cianoguanidina como un sólido gri pál ido .
XH NMR (DMS0-d4 d 8.06 (s, 1H), 8.29 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 l-2-fluoro-piridin-2-cianog anidina como un sólido marrón.
XH NMR (DMSO-d4) d 7.10-7.20 (m, 1H) , 7.95-7.99 (m, 1 8.15 (s, 1 H) . 1-3 ,5-d±fl orof nil-2-ciano-g axiidína como un sólido blanco, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 196.8 (M+H)+.
Ejemplo 2, Paso 2: Preparación de l-f nil-2-isopropilamino-digiianidiiia (7) . A una mezcla de l-fenil-2-cianoguanidina (5.0 g, 0.0'31 mol) en etanol/agua (46 mL/18.4 mL) se le agregó CuS04.5H20 (3.91 g, 0.01563 mol), seguido de isopropil amina (5.53 g, .03975 mol) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 horas. A la mezcla se le agregó agua (137 mL) y HC1 ac. (15.5 mL en 93 mL de agua) a 25-30 °C . La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 30 min . Entonces se agregó Na2S (12.4 g en 62 mL de agua) y se agitó por otros 30 min. El CuS insoluble se filtró. El filtrado se enfrió hasta 10 °C y se agregó NaOH acuoso (7 g de NaOH en 50 mL de agua) por goteo. La mezcla se extrajo con diclorometano (100 mL<3) . La capa orgánica se combinó, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 1-fenil-2-isopropilaminodiguanidina como un sólido marrón.
NMR (DMS0-d4) d 1.25 (d, J = 4.8 Hz, 6 H), 4.91-4.97 1H) , 7.17-7.39 (m, 5H) .
El procedimiento establecido en el Ejemplo 2, paso 2 se usó para producir los siguientes intermedios (7) usando el intermedio adecuado 5 y la amina apropiada 6. l-3-c±aziofexiil-2-±soprop±laxain-d±gu.a.a±d.±na como un sólido marrón . l-metazios lfoziil-2-isopropil-digxianidlzia como un sólido pálido . l-3-flxio2:o-p±x:id±n-2-ciclobTit±l-d±guan±d±na como un sólido rojo . l-3-clox:o-p±rídizi-2-ciclob-atil-dig aziidizia como un sólido ro o . l-2-fLuoro-piridin-2-ciclobutil-dig anidina como un sólido roj o .
LC-MS: m/z 250.8 (M+H)+. l-3,5-difl orofen±l-2-isoprop±l-dig anidiaa como un sólido marrón, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
Ejemplo 2, Paso 3: Preparación del compuesto 214 - lJ-±sopropil-U'-fen±l-6-pi]:±d±a-2-±l-[l,3,5]tr±az±n-2r4-dia ina.. A una mezcla de N-isopropil-N ' -fenil-6-piridin-2-il- [l,3,5]triazin-2, 4-diamin a (0.5 g, 2.28 mmol) y éster metílico del ácido piridin-2-carboxí lico (0.312 g, 2.28 mmol) en metanol (7 mL) se agregó NaOMe (0.25 g, 4.56 mmol) . La mezcla se agitó a t.a. durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó mediante un método estándar para proporcionar N-isopropil-N '-fenil-6-piridin-2-il- [1, 3, 5] triazin-2, 4-diamin a .
¾ NMR (METANOL-d^ ) d 8.72-8.73 (d, 1H) , 8.47-8.49 (d, 1H), 7.97-8.01 (t, 1H), 7.77-7.79 (d, 2H) , 7.56-7.59 (t, 1H) , 7.31-7.35 (t, 2H), 7.04-7.07 (t, 1H), 4.40-4.45 (ra, 1H), 1.30-1.31 (d, 6H) . LC-MS: m/z 307.0 [M+H]+.
Los compuestos adicionales de la Fórmula I establecidos a continuación se produjeron de manera similar siguiendo el Esquema 2 utilizando los intermedios y reactivos adecuados.
Compuesto 228 - 6- (4-clo2:op±r±d.±a-2-±l) - -isopropil-rf-fenil-l ,3 ,5-t?±az±n-2 , 4-diamina.
XH NMR (METANOL-cU ) d 8.63-8.64 (d, 1H), 8.48 (s, 1H) , 7.73-7.75 (d, 2H) , 7.63 (s, 1H), 7.29-7.31 (t, 2H), 7.05-7.10 (t, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 1.27-1.29 (d, 6H) . LCMS : m/ z 341.0 [M+H]+.
Compuesto 229 - 6- (6-clorqpiridin-2-il) -tf-±saprop±l-t -fen±l-l ,3 ,5-triazin-2 , 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d 8.37-8.39 (d, 1H), 7.91-7.95 (t, 1H), 7.72-7.74 (d, 2H), 7.56-7.58 (d, 1H), 7.29-7.32 (t, 2H), 7.02-7.04 (t, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 1.27-1.28 (d, 6H) . LCMS: m/z 341.0 [M+H]+.
Compuesto 230 - 6- (3-cloropir±din-2-±l) -lf-±sopi:ojp±l-Ut-£eTi±l-lr3,5-t]:±a.z±ii-2f 4-dlamina XH NMR (METANOL-cU ) d 8.54-8.55 (d, 1H) , 8.01-8.03 (d, 1H) , 7.70-7.72 (d, 1H) , 7.50-7.53 (m, 1H) , 7.27-7.31 (t, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 1 21-1.30 (m, 6H) . LCMS : m/z 340.9 [M+H]+.
Coaqp-a.es to 231 - 6- (4- (isoprapilamino) -6- (fenilamino) -1 , 3,5-tria.zin-2-il)pirid in-2-ol ^ NMR (METANOL-d4) d 7.70-7.75 (m, 3H) , 7.43-7.47 (d, 1H), 7.28-7.33 (t, 2H), 7.02-7.07 (t, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H) , 4.28-4.39 (m, 1H) , 1.33-1.35 (d, 6H) . LCMS: m/z 323.0 [M+H]\ Coznpuesto 246 — 3- (4- (isopzcpilamino) -6- (plxidln-2-11) -1, 3 , 5-trlazin-2-ilamin o)benzonl trilo XH NMR (METANOL-cU) d 8.71-8.72 (d, 1H) , 8.41-8.51 (m, 2H), 7.90-8.00 (m, 2H ) , 7.44-7.58 (m, 2H), 7.33-7.37 (t, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H) , 1.27-1.33 (m, 6H) . LCMS: m/z 332.0 [M+H]+.
Compuesto 247 — i -isopropil-rf-fenil-e- (6- (tr±fl oroaetxl)p±rid±n-2-±l) -1, 3,5 - triazin-2, 4-diam.ixia.
? NMR (DMSO-d6) d 8.64-8.66 (m, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 7.94 1H), 7.77 (m, 2H) , 7.27-7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 1H) , 4.24-(m, 1H), 1.30 (d, 6H) . LCMS : m/ z 375.0 [M+H]+.
Compvi.esto 270 — N2-isopxopxl-N4-fenil-6- (4- (tr±fluoroxoetil)p±r±d±zi-2-±l) -1, 3,5 - triazin-2, 4-diamina 1H NMR (METANOL-d4) d 8.99 (d, 1H), 8.76 (m, 1H) , 7.89 (m, 1H), 7.79 (m, 2H) , 7.29-7.39 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.21-4.52 (m, 1H) , 1.29-1.33 (m, 6H) . LC-MS : m/z 375 [M+H]+.
Compuesto 290 - 6- (6-am±nopixidin-2-±l) -rf-lsopxcpll-rf-fenll-l ,3 ,5-trlazln-2 , 4-dia ina.
XH NMR (METANOL-cU ) d 7.92-8.03 (m, 1H) , 7.72-7.83 (m, 1H) , 7.69 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H) , 7.14 (m. , 1H), 7.06 (m, 1H) , 4.15-4.51 (m, 1H) , 1.25 (d, 6H) . LCMS : m/ z 322.1 [M+H]+.
Co puesto 322 — i -ciclob til-N4- (5-fluorcpiridin-3-il) -6- (piridin-2-il) -1 , 3, 5 -triazin-2, 4-diamina.
?? NMR (DMSO-d6) d 10.3 (s, 1H) , 8.69-8.85 (m, 2H), 8.34-8.59 (m, 2H), 8.17-8.29 (m, 2H) , 7.99 (m, 1H), 7.55 (m, 1H) , 4.35-4.70 (m, 1H) , 2.31 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.72 (m, 2H) . LC-MS: m/z 337.9 [M+H]+.
Compnesto 323 — 6- (6-clorap±xid±n-2-±l) - -ciclobutil-N4- (5-fluoropiridin ) -1,3 , 5-triazin-2 , 4-diamioa ? NMR (DMSO-de) d 10.4 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52-8.62 (m, 1H), 8.27-8.42 (m, 2H) , 8.22 (m, 1H) , 8.09 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H), 4.35-4.69 (m, 1H) , 2.31 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) . LC-MS: m/z 372.2 [M+H]+.
CcanpvLes to 325 — 6- (6-clorop±rid±n-2-±l) -l^-ciclobutll-N4- (6-flnoi:ap±x±d±ri-3-±l ) -1,3 ,5-t?±azin-2 , 4-diamina ?? NMR (DMSO-d6) d 10.22 (s, 1?), 8.59-8.69 (d, 1H) , 8.12-8.51 (m, 3H), 8.07 (m, 1H) , 7.69 (m., 1H), 7.11-7.24 (m, 1H), 4.32-4.66 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). LCMS: m/z 371.9 [M+H]+.
Compuesto 330 — N2- (5-cloropiridin-3-il) -if-ciclobutll-e- (piridin-2 1,3.5-txiaz±ri-2 , 4-dlamiaa ¾ NMR (DMSO-dg) d 10.33 (s, 1H), 8.83-9.98 (m, 1H) , 8.76 (m, 1H), 8.55-8.69 (m, 1H), 8.31-8.52 (m., 1H), 8.18-8.29 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 4.35-4.69 (m, 1H) , 2.33 (m, 2H), 2.06 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) . LC-MS: m/z 354.2 [M+H]+.
Compuesto 331 - N2-isopropil- 6- (6- ( stilam±xio)p±2:±din-2-il) -f-feziil-l ,3,5-tri azin-2, 4-dlamlna.
¾ NMR (METANOL-cU ) d 7.76 (m, 2H), 7.60 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H), 7.04 (m, 1H),6.64 (m, 1H) , 4.19-4.48 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.27 (m, 6H) . LC-MS: m/z 336.2 [M+H]+.
Compuesto 344 - 6- (6-cloropiridin-2-±l) -N2- (6-flaorqpÍ3:id±n-3-il) -N^-isopropll -1, 3, 5-t iazin-2, 4-diamina. xti NMR (DMSO-dg) d 10.21-10.81 (d, 1H), 8.61-8.79 (d, 1H) , 8.04- 8.51 (m, 4H), 7.69-7.81 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 1H), 4.05- 4.32 (m, 1H), 1.22 (d, 6H) . LC-MS : m/z 359.9 [M+H] + . 381.9 (M+Na)+.
Coxopuesto 326 — 6- (6-cloropiridin-2-il) -D -lsopzopil-N*- (3- (metilsulfonil) fe i 1) -1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina.
¾ NMR (METANOL-cU ) d 8.99 (s, 1H) , 8.46-8.47 (d, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 4.32-4.50 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.28-1.32 (d, 6H) . LC-MS : m/z 418.9 [M+H]+.
Coznpuesto 340 - 6- (6-cloropiridin-2-il) -N2- (3, 5-difluorofenil) -t -isoprapíl-1, 3 , 5-triazin-2 , 4-diamina 1H NMR (METANOL-d4) d 8.41-8.45 (t, 1H) , 8.00-8.04 (t, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 6.64-6.69 (t, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H), 1.29-1.35 (d, 6H) . LC-MS: m/z 377.2 [M+H]+.
Co puesto 358 — i -isopropil-N4- (3- ( etilsulfonil)fenil) -6- (6- (trifluorcmetil) piridin-2-il) -1,3 , 5-triazin-2 , 4-diamina ?? NMR (METANOL-d4) d 8.99 (s, 1H) , 8.60-8.72 (m, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.81 (d, 1H) , 7.77-7.78 (ra, 1H) , 7.55-7.62 (m, 2H) , 4.35 -4.47 (m, 1H) , 3.11-3.18 (m, 3H), 1.33 (d, 6H) . LC-MS : m/z 453.2 [M+H]+.
Caaqpuesto 359 — -isopropil- 6- (6~metilpiridin-2-il) -N4- (3- (metilsulfonil) feni 1) -1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina. 1H NMR (METANOL-d4) d 8.60-9.03 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.70-8.05 (m, 2H) , 7.81 (d, 1H) , 7.57-7.63 (m, 2H) , 7.45-7.47 (m, 1H) , 4.39 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 1.34 (d, 6H) . LC-MS: m/z 399.2 [M+H]+.
Compuesto 360 — 6- (6-etixiilpiridin-2-il) -if-isopropil-U*- (3- (metilsulfonil) fen il) -1 ,3 , 5-triazin-2 , 4-diamina.
H NMR (METANOL-cU) d 8.89 (s, 1H) , 8.56 (d, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 7.71-7.95 (m, 4H) , 4.45 (br., 1H) , 4.03 (s, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 1.39 (d, 6H) . LC-MS: m/z 409.2 [M+H]+.
Ccanpuesto 361 -N2-isapropil-6- (6-metoxipiridin-2-il) -N4- (3- (metilsulfonil) fen il) -1 , 3 ,5-triazin-2 , 4-diamina.
H NMR (METANOL-cU ) d 8.55-8.99 (m, 1H) , 7.82-8.13 (m, 3H), 7.57-7.64 (m, 2H) , 6.98 (d, 1H), 4.37-4.41 (m., 1H) , 4.07 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.34 (d, 6H) . LC-MS : m/z 414.9 (M+H) + ., 436.9 (M+Na)+.
Compuesto 363 — N2- (6-fl oxop±x±din-3-±l) -N^-neopentil- 6- (piridin-2-il) -1,3,5-triazin-2 , 4-diamlna. a? NMR (METANOL-cU ) d 8.82 (d, 1H) , 8.47-8.54 (m, 1H) , 8.40 (d, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.83-7.88 (rn. , 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 5.40-5.77 (m, 1H), 3.31-3.49 (m, 2H) , 1.00 (s, 9H) . LC-MS: m/z 354.2 [M+H]+.
Coiapuesto 364 — H^-isopropil-e- (6- (metilamino)pir±din-2-±l) -N4- (3- (metilsulfon ±1) fenll) -1 , 3 , 5-tx:±a.zlxi-2 , 4-dia ina.
XH NMR (CDC13) d 10.00-10.31 (br., 1H), 8.61-8.82 (m, 1H) , 7.53-8.82 (m, 5H) , 6.95-7.02 (m, 1H) , 4.34 (m. , 1H) , 3.07 (d, 6H), 1.31-1.37 (m, 6H) . LC-MS : m/z 414.2 [M+H]+.
Ccan¾puesfco 365 — -isopxopil-N4- (3- (metilsulfonil) fenil) - 6- (6- (prop-l-inil)pir ldln-2-11) -1, 3, 5- triazin-2, 4-diamina.
XH NMR (Metanol-d4) d 8.89 (s, 1H), 8.49 (d, 1H) , 8.11 (t, 1H), 7.80-7.86 (m, 3H), 7.71-7.75 (m., 1H), 4.45 (m, 1H), 3.19 (s, 3 H ) , 2.17 (d, 3H), 1.40 (d, 6 H) . LC-MS: m/z 423.0 [M+H] +.
Compuesto 366 — 6- (6- (difluox:omet±l)piridin.-2- ±1) -i -lsopropll-N*- (3- (zaebils-alfozi l) £enxl) -1 , 3 , 5- tria.zxn-2 , 4 -diamina.
R NMR (Metanol-d4) d 8.88 (s, 1H), 8.78 (m, 1H) , 8.35 (s 1H), 8.10 (m, 1H) , 7.82 (t, 2H), 7.71 (t, 1H), 6.70-7.10 (m. 1H), 4.30-4.50 (m, 1H) , 3.17 (s, 3 H ) , 1.39 (d, 6 H) . LC-MS m/z 434.9 [M+H]+.
Compuesto 395 — 6- (6- (1 , l-difluoroetil)piridin-2-il) - -isopropil-N4- (3- (wetilsulfonil) fenil) - 1 , 3, 5- tria.zin-2, 4 -diamina.
XH NMR (Metanol-d4) d 8.98 (s, 1H), 8.57 (d, 1H) , 8.09 (t, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.55-7.62 (m, 1H), 4.36-4.39 (m, 1H), 3.14-3.17 (m, 3H) , 2.11 (t, 3H), 1.32 (d, 6H) . LC-MS: m/z 449,3 [M+H]+. 471.3 (M+Na)+.
Compuesto 397 -6- (6-ciclopropilpiridin-2-il) -tf-isopropil-f- (3- (metilsulfoni 1) fenil) - 1 , 3, 5- tria.zin-2, 4-diamina ?? NMR (METANOL-d4) d 8.97 (s, 1H), 8.21-8.2 (d, 1H) , 7.76-7.80 (t, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.25-7.27 (d, 1H) , 4.35-4.38 (m, 1H), 3.13 (s, 3H) , 2.23-2.28 (m, 1H) , 1.31-1.32 (d, 6H) , 1.02-1.12 (ra, 4H) . LC-MS : m/z 425.3 [M+H]+.
Coapuesto 398 - 6- (6-aminopiridin-2-il) -W2- (3,5-difluorofenil-3-il) -t -isop?op 11- 1,3,5-triazin-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-d4) d 7.66-7.70 (t, 1H) , 7.56-7.60 (t, 1H), 7.49-7.51 (d, 2H), 6.70-6.73 (d, 1H), 6.53-6.57 (t, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H) , 1.18-1.31 (m, 6H) . LC-MS : m/z 358.3 [M+H] +.
Ejemplo 3 ¡Error! No se le ha dado un nombre al marcador. Preparación compuestos adicionales de Fórmula I donde el Anillo A es Piridin-2-ilo sustituido. Los compuestos de este Ejemplo se prepararon mediante el Esquema 3 general, que se establece a continuación.
Esquema 3 Ejemplo 3, Paso 1: Preparación de éster metílico del ácido 6-cloro-piridin-2-carboxilico (10) . A una solución del ácido 6-cloro-piridin-2-carboxí lico (48 g, 0.31 mol) en metanol (770 mi) se agregó HCI concentrado (6 mi). La mezcla se agitó a 80 °C durante 48 horas, entonces se concentró para retirar los volátiles. El producto bruto se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar éster metílico del ácido 6-cloro-piridin-2-carboxílico como un sólido blanco.
El procedimiento establecido en el Ejemplo 3, paso 1 se usó para producir los siguientes intermedios (10) usando el material de partida adecuado 9.
Ester metílico del ácido 6-trifl orometil-piridin-2-ca.rboxílico.
Ejemplo 3, Paso 2: Preparación de 6- (6-clorcpiridin-2-il) -1,3,5-triazin-2,4-diona. A una solución de Na (32 g, 0.16 mol) en etanol (500 mL) se agregó 6-cloropicolinato de metilo (32 g, 0.16 mol) y biuret (5.3 g, 0.052 mol) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 1 hora. Entonces se concentró para proporcionar un residuo que se vertió en agua y se agregó una solución de NaHC03 saturado para ajustar el pH a 7, el precipitado sólido se recogió por filtración y se secó para proporcionar 6 - ( 6-cloropiridin-2-i 1 ) -1 , 3 , 5-1riazin-2 , 4 -diona como un sólido blanco.
El procedimiento establecido en el Ejemplo 3, paso 2 se use para producir los siguientes intermedios ( 1 1 ) partiendo de los intermedios adecuados 10. 6- (6-trifluoromet±l-piridin-2-il) -1H-1, 3,5-tr±azxn-2r4-diona como un sólido blanco pálido. 6-pir±din-2-il- 1H-1,3 , 5-triazin-2 , 4-diona . xti NMR (DMS0-d4) : d 11.9-12.5 (s, 1H), 11.3-11.6 (s, 1H), 8.7-8.9 (m, 1H), 8.2-8.4 (m, 1H), 8.0-8.2 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 1H) .
Ejemplo 3, Paso 3: Preparación de 2 ,4-dicloro-6- (6-cloropiridi -2-il) -1,3 ,5-triazina A una solución de 6- ( piridin-2-il ) - 1 , 3, 5-triazin-2 , 4 ( 1H, 3H) -diona (3.0 g, 013 mol) en P0C13 (48 mL) se agregó PC15 (23 g, 0.1 mol) . La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas, entonces se concentró para retirar los volátiles. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó con Na2S04 anhidro y se concentró para proporcionar 2 , 4 -dicloro-6- ( 6-cloropiridin-2-i 1 ) -1 , 3 , 5-triazina como un sólido pardo.
El procedimiento establecido en el Ejemplo 3, paso 3 junto con los intermedios de partida apropiados 11 se usó para producir los siguientes intermedios (12). 2, 4-dicloro-6- (6- trifluorometil-piridizi-2-il) -1 ,3 ,5-trxazina como un sólido amarillo claro. m/z 294.9 (M+H) + . 2,4-dicloro-6-pirzdin-2-il-[l,3,5]triazina (1.0 g, 80%) como un sólido pardo.
Ejemplo 3, Paso 4: Preparación de 4-cloro-6- (6-cloroplridin-2- l) -N-isopropil-1 , 3 , 5-triazin-2-amina . A una solución de 2, 4-dicloro-6- (piridin-2-il ) -1, 3, 5-triazina (2.0 g, 0.0077 mol) en THF anhidro (20 mL) se agregó isopropil amina (0.45 g, 0.0077 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2S04 y se concentró para proporcionar 4 -cloro-6- ( 6-cloropiridin-2-il ) -N-isopropil-1, 3 , 5-triazin-2-a mina el cual se usó directamente en el siguiente paso.
. LC-MS: m/z 221.1 (M+H)+.
El procedimiento establecido en el Paso 4 usando intermedio 12 y la amina 6 adecuados se usó para producir siguientes intermedios (13). 4-cloro-6- (6-trifl oxo et±l-pírid±n-2-il) -1,3,5 tria.zin-2-i] -isopropil-amina. -cloro- 6-pir±din-2-il- [1,3,5] triazin-2-il) -isapropil-amina.. 4-cloro-6- (6-cloropirid±n-2-il) -N- (oxetan-3-il) -1 ,3 ,5-triazin -2-amlna., el cual se usó directamente en el siguiente paso.
. LC-MS: m/z 298.2 (M+H)+. 4-clozo-6- (6- triflvLoromet±l-pii:±d±n-2-±l) -1 , 3 ,5triazin-2-i] -o xetan-3-il-amina, el cual se usó directamente en el siguiente paso .
. LC-MS: m/z 332.1 (M+H)+. 4-cloro-N- ( (tetrahidrof ran-2-il) -metil) -6- (6- (trifInorómetil )piridin-2-il) -1, 3f 5- triazin-2-amina el cual se usó directamente en el siguiente paso.
[A-cloro- 6- (6-trifl orometil-piridin-2-il) - [1 , 3 ,5] triazin-2-1] - (3-oxa-biciclo [3.1.0]hex-6-il) -amina., el cual se u directamente en el siguiente paso.
. LC-MS: m/z 358.1 (M+H)+. 1- [4-cloro-6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) - [1 , 3 ,5] triazin-2 -ilamino] -2-metil-propan-2-ol.
Ejemplo 3, Paso 5: Preparación de 6- (6-cloro-piridin-2-il) -N-oxeta.n-3-il-N' - (2-trifl orometil-p iridin-4-il) -[1,3,5] triazin-2, 4-diamina Compuesto 356. A una solución de 4-cloro-6-( 6-cloropiridin-2-il ) -N- ( oxetan-3-il ) -1,3,5-triazin -2-amina (0.23 g, 0.78 mmol) en dioxano anhidro (3 mL) se agregó 2-trifluorometil-piridin-4 -ilamina (0.13 g, 0.78 mmol), t-BuONa (0.15 g, 1.56 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0.057 g, 0.078 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C najo N2 durante 1 hora. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con NaaSOí anhidro, se concentró y purificó mediante un método estándar para proporcionar 6- ( 6-cloro-pi ridin-2-il )-N-oxetan-3-il-N'-( 2-trifluorometil-p iridin-4-il)- [l,3,5]triazin-2,4 -diamina .
XH NMR (METANOL-d4) : d 8.5 (m, 2H), 8.4 (m, 1H), 8.3-8.1 (m, 0.5H), 7.96 (m, 1H) , 7.85 (m, 0.6H), 7.6 (m, 1H) , 5.1-5.5 (m, 1H) , 5.0 (m, 2H), 4.7(m, 2H). LC-MS : m/ z 424.2 [M+H]+.
Los compuestos adicionales de la Fórmula I establecidos continuación se produjeron de manera similar siguiendo Esquema 3 utilizando los intermedios y reactivos adecuados.
Compuesto 334 -N2-isopropil- 6-fenil-N4- (2- (trifluoroinetil)piricLíii-4-il)-l,3,5 -txia.zlzi-2, 4-diamina XH NMR (META 0L-d4 ) : d 8.65-8.75 (m, 2H) , 8.5 (m, 2H) 8.15-8.3 (m, 0.5H), 8.0 (m, 1H), 7.82 (m, 0.6H), 4.2-4.6 (m 1H), 1.3 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS: m/ z 375.0 [M+H]+.
Compuesto 335 - if-isopropil-e- (6- (trifluozowetil) piridin-2-11) -N4- (2- (trífluorometll)piz:idin-4-il) -1 , 3,5-triaz ±zí-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-cU) : d 8.6 (m, 2H) , 8.5 (m, 1H), 8.1-8.2 (m 1H) , 7.78 (m, 0.7H), 4.24-4.27 (m, 1H) , 1.3 (d, J = 6.8 Hz 6H) . LC-MS: m/z 444.3 [M+H]+.
Compuesto 336 - N2- (oxeta.Ti-3-11) -6- (piridin-2-il) -N4- (2- (tr±fluox:ometil)pirid. ??-4-il) -1 ,3,5-triazin-2,4-diamina ?? NMR (METANOL-d4) : d 8.7 (m, 1H) , 8.46-8.52 (m, 3H) , 7.89-8.23 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 5.15-5.55 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.7 (m, 2H). LC-MS: m/z 390.2 [M+H]\ Compuesto 337 - N2- (isoxazol-4-il) -N4- (oxetan-3-±l) -6- (6- (trifluorometil)pirid in-2-il) -1,3, 5-triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-d4 ) : . d 9.35-9.05 (m, 1H), 8.6-8.7 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 8.0 (m, 1H) , 5.2-5.4 (m, 1H) , 5.0 (m, 2H), 4.7-4.8 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 343.2 [M+H]+.
Compuesto 345 -t -ciclobutil-N4- (6-£luoropiridin-3-il) -6- (p±x±d±n-2-±l) -1,3,5 -triazin-2, 4-dlamixia 1H NMR (DMSO-d6) d 10.11 (br.s., 1H), 8.75-8.69 (m, 2H) , 8.38-8.32 (m, 2H), 8.26-8.06 (m, 1H ) , 7.98-7.94 (m, 1H) , 7.56-7.52 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 4.65-4.39 (m, 1H) , 2.31-2.27 (m, 2H), 2.09-2.02(m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H) . LC-MS: m/z 338.2 [M+H]+.
Compuesto 363 — N2- (6-fluoropiridin-3-il) -i -neopentil- 6- (p±?±d±n-2-±l) -1,3,5-triazin-2 , 4-diamina XH NMR (CDC13) d 8.82 (s., 1H) , 8.53-8.41 (m, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.17-8.09 (ra, 1H) , 7.88-7.83 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 5.76-4.90 (m, 1H) , 3.48-3.31(m, 2H), 1.01 (s, 9H). LC-MS : m/z 354.2 [M+H]+.
Compuesto 353 - 6- (6-cloropiridin-2-il) -N2-isop opil-N4- (piriiaxdxzi-5-il) -1,3,5 -triazin-2,4-diamina H NMR (METANOL-cU) : d 9.37 (m, 1H) , 8.8 (m, 1H), 8.4 (m, 1H) , 7.97 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 4.2-4.5 (m, 2H) , 1.3 (m, 2H) . LC-MS: m/z 390.2 [M+H]+.
Co puesto 354 — 6- (6-cloropiridin-2-il) -N2- (2-cloropiridin-4-±l) -N*-ísopropil-2 , 3,5-triazin-2 , 4-dlaxalna ¾ NMR (METAN0L-d4) : d 8.41-8.44 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.96-8.0 (m, 1H) , 7.62-7.66 (m, 2H) , 4.2-4.6 (ra, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 376.2 [M+H]+.
Compuesto 355 - 4- (4- (6-cloropiridin-2-il) -6- (isopropilamino) -1 , 3 ,5-triazin-2 -ilaminojpicolinonitrilo XH NMR (METANOL-d4) : d 8.55-8.7 (m, 3H) , 8.0 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 4.6-4.25 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 367.2 [M+H]+.
Compues o 357 - N2- (oxetan-3-iD-N- (tiazol-5-íl) -6- (6- (trifInorómetil)piridin -2-il) -lr 3, 5-triazin-2, 4-diam±na XH NMR (METANOL-d4) : d 9.19-8.79 (m, 2 H ) , 8.50-8.40 (m, 1H) , 8.25-8.19 (m, 1H), 7.93-7.81 (m, 1H), 5.21-5.06 (m, 1H) , 5.02-4.90 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H) , 3.83-3.72 (m, 2H). LC-MS: m/z 396.1 [M+H]+.
Compuesto 367 - 1- (4- (6-cloropiridin-2-il) -6- (5- (trifluorometil)piridin-3-ila mino) -1,3, 5-tria.zin-2-ila.mino) -2-metilpropan-2-ol XH NMR (METANOL-cU ) d 8.98 (s, 1H), 8.94 (s, 1H) , 8.49 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 7.98-7.94 (s, 1H), 7.62-7.60 ( 1H), 3.53 (s, 2H) , 1.26 (s., 6H ) . LC-MS : m/z 440.2 (M+H).
Compuesto 368 - 1- (4- (6-cloropiridizi-2-il) -6- (2-fluoropiridin-4-ilamino)-l 5-triazin-2-ilamino) -2-metilpropan-2-ol XR NMR (METANOL-d4) d 8.37-8.33 (m, 1H) , 7.94-7.90 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.19 (s., 6H) . LC-MS: m/z 390.2 (M+H) .
Compuesto 377 — W2- (2-fluoropiridin-4-il) -N4- (oxetan-3-il) -6- (6- (trifluoromet l)piridin-2-il) -1,3, 5-txla.zln-2 , 4-diamlna XH NMR (METANOL-cU ) : d 8.67 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.8-8.05 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 5.15-5.4 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.75(m, 2H) LC-MS: m/z 408 [M+H]+. .
Compuesto 378 — W2- (oxetan-3-il) -6- (6- (trifluorometil)piridin-2-il) -N*- (2- (tri fl orometil)pirldln-4-il) -1,3, 5-triazin-2 , 4-diamina.
XH NMR (METANOL-d4) : d 8.7 (m, 1H) , 8.6-8.35 (m, 2H), 8.1-8.3 (m, 1.4H), 7.85-8.0 (m, 1.7H), 5.4-5.15 (ra, 1H) , 5.02 (m, 2H), 4.75(m, 2H). LC-MS : m/ z 458.2 [M+H]+.
Cozxpues to 379 - N2- (oxetan-3-il) -6- (6- (trifluorcmetil)piridiii-2-xl) -N4- (5- (trl fluox:omebil)pi2:idixi-3-il) -1, 3f5-t?±a.z±n-2 ,4-dlaznina ¾ NMR (DMSO-d6) : d 10.2-10.8 (m, 1H) , 9.0-9.4 (m, 2H) , 8.5-8.9 (ra, 3H), 8.3 (m, 1H) , 8.1 (m, 1H) , 5.0-5.2 (m, 1H) , 4.7 (m, 2H), 4.6(m, 2H). LC-MS : ra/z 458.2 [M+H]+.
Compuesto 380 - N2- (6-fluoropiridin-3-il) -N4- (oxetan-3-il) -6- (6- (trifluorometi 1)piridin-2-il) -1,3 ,5-triazin-2 , 4-diamina 1H NMR (METANOL-d4) : d 8.5-8.7 (m, 2H) , 8.3-8.55 (m, 2H) , 8.2 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.0-7.15 (m, 1H), 5.1-5.4 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 4.7 (m, 2H). LC-MS: ra/z 407 [M+H]+.
Compuesto 381 — N2- (5-flvLorop±r±d±n-3-±l) -N4- (oxetan-3-il) -6- (6- (trifluorometi 1)p±r±d±n-2-±l) -1,3,5-triazin-2, 4-dlamina 1H NMR (METANOL-cU) : d 8.6-8.7 (m, 3H), 8.1-8.22 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 5.1-5.4 (m, 1H), 5.0 (m, 2H) , 4.72 (m, 2H) . LC-MS: m/z 407 [M+H]+.
Compuesto 382 — 5- (4- (6-cloropiridln-2-il) -6- (isopropilamino) -1 , 3,5-triazin-2 -ilami o) nicotinonitrilo ½ NMR (METANOL-c ) d 9.12 (s, 1H) , 8.95-8.77 (m, 2H), 8.71-8.67 (m, 1H), 8.56-8.51 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H) , 7.88-7.86 (m, 1H), 4.60-4.29 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H) LC-MS: m/ z 367.2 (M+H)+.
Compuesto 383 — 6- (6-cloropiridin-2-il) -N2- (5-fl orqpiridin-3-il) -lf-isopxopil -1,3,5- tria.zin-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-cU) d 8.88 (s, 1H), 8.52 -8.49 (m, 2H) , 8.32-8.30 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H) , 4.35-4.31 (m, 1H) , 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS : m/z 360.1 [M+H]+.
Compuesto 384 - 6- (6-clozopiridin-2-il) -N2- (2-fluoxopiridixi-4-il) -i -isopxopil -1, 3, 5- txia.zin-2, 4-diamina NMR (METANOL- cU ) d 8.45-8.41 (m, 1H) , 8.02-7.96 (m, 2H) 7.79 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 4.47-4.24 (m, 1H) , 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LCMS : m/z 360.1 [M+H]+.
Compuesto 385 -1- (4- (6-fluoropiridin-3-ilamino - 6- (6- (trifl orometil)piridin -2-il) -1 , 3, 5-trla.zln-2-llaxn.lno) -2-metilpropa.n-2-ol XH NMR (METANOL-d/j ) d 8.63-8.75 (m, 2 H), 8.42-8.56 (m, 1 H) , 8.26-8.30 (q, J = 8, 1 H) , 8.04-8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 7.16-7.19 (m, 1 H ) , 3.60-3.68 (d, J = 32.4 Hz, 2 H) , 1.35 (s., 6 H) . LC-MS: m/z 424.2 [M+H]+.
Compuesto 386 -l - sopropil-6- (6- (trifluorometll)piridln-2-il) -N4- (5- (trlfluo rometil)piridin-3-il) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4-diamina. ti NMR (METANOL-d4) d 9.04-8.96 (m, 2 H ) , 8.68-8.64 (m, 1 H) , 8.49-8.47 (m,l H) , 8.20-8.16 (m ,1 H ) , 7.96-7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)r4.60-4.20 (m, 1 H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) . LC-MS: m/z 444.2 [M+H]+.
Compuesto 388 - 1- (4- (6-cloropixidin-2-il) -6- (6-fluoropii:id±ri~3-±lamino) -1,3, 5-triazin-2-ilamino) -2-metilpropa.n-2-ol XH NMR (METANOL-d4) d 8.58 (s, 1H) , 8.42-8.31 (m, 2H) , 8.00-7.98 (m, 1H) , 7.63-7.61 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 3.52 (s., 2H), 1.27 (s., 6H) . LC-MS: m/z 390.2 (M+H) Compuesto 389 - 1- (4- (6-cloropiridin-2-il) -6- (2- (trifluorametil)piridin-4-ila mino) -1,3 , 5-triazin-2-ilamino)propaii-2-ol XH NMR (METANOL-d4) d 8.46-7.92 (m, 3H) , 7.91-7.52 (m, 3H) , 3.98-3.88 (m, 1H), 3.52-3.33 (ra, 2H), 1.16 (t, J = 8.0 Hz, 6H) . LC-MS: ra/z 426.2 (M+H) .
Compuesto 390 - 1- (4- (6-cloropiridin-2-il) -6- (5-fluoxop±r±din-3-±laxo±no) -1 , 3, 5-tr±az±n-2-±lam±no) -2- st±lpxopan-2-ol XH NMR (METANOL-cU) d 8.72 (s, 1H) , 8.63-8.43 (m, 2H) , 8.16-8.16 (m, 1H) , 8.03-7.99 (m, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 1.30 (s, 6H) . LC-MS: m/z 390.2 (M+H) .
Compuesto 391 — 1- (4- (6-cloropiridin-2-il) -6- (2- (trifluorometil)piridin-4-ila mino) -1 ,3,5-txlazln-2-llamizLo) -2-xaetilpxopan-2-ol XH NMR (METANOL-cU) d 8.62-8.17 (m, 3H) , 8.00-7.95 (m, 1H) , 7.84-7.83 (m, 1H) , 7.63-7.61 (m, 1H) , 3.56 (s, 2H) , 1.28 (s, 6H) . LC-MS: m/z 440.3 (M+H) .
Comp-a.esto 393 - 6- (6-cloropiridin-2-il) -N2- (2-fluoropixidin-4-il) -N- (oxetan-3 -il) -1, 3, 5-triazin-2, 4-díamina 1ti NMR (DMSO-de) : d 10.6-10.8 (m, 2H) , 8.8-9.2 (m, 1H) , 8.3-8.5 (m, 1H), 7.9-8.2 (m, 2.4H), 7.6-7.8 (m, 2.5H), 5.0-5.2 (m, 1H), 4.75(m, 2H) , 4.6(m, 2H). LC-MS: m/z 373 [M+H] +.
Compuesto 394 — 6- (6-cloxopiridin-2-il) -N2-isopxopil-N*- (5- (trifluorom til)pir idin-3-il) -1 , 3, 5- tria.zizi-2, 4-diamina 1H NMR (METANOL-cU) d 9.15-8.70 (s, 2H), 8.49 (s, 1H) , 8.43-8.38 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H) , 4.50-4.18 (m, 1H), 1.30 (d, J = 8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 410.2 [M+H]+.
Compuesto 396 - 6- (6-cloxopiridin-2-il) -rf-lsopropil-U- (2- (trifluorometil)pir idln-4-zl) -1 , 3, 5- triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-cU) d 8.86-8.67 (br.s, 1H), 8.48-8.42 (m, 2H) , 8.23-7.61 (m, 3H) , 4.53-4.13 (m, 1H) , 1.32 (s, 6H). LCMS : m/z 410.2 [M+H]+.
Compuesto 399 - 6- (6-cloropirid±n-2-il) -i - (5-£l orop±rid±n-3-il) - -isobutll-1,3 , 5-triazin-2 , 4-diamina 1H NMR (METANOL-cU ) d 8.67-8.41 (m, 3H) , 8.13-8.10 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.96-7.62 (m, 1H), 3.42-3.31 (m., 2H) , 2.04-2.01 (m., 1H), 1.00 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H) . LC-MS : m/z 374.2 [M+H]+.
Ccxcqp-a.esto 400 - N2- (3- (azetidin-l-ilsulfonil) fenil) -6- (6-cloropiridin-2-il) -N4 -isopropil-1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina XH NMR ( METANOL-cU ) d 8.93 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.98 (m, 1H) , 7.63-7.61 (m, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.50-7.48 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H), 3.82-3.78 (m. , 4H), 2.1-2.06 (m., 2H) , 1.32-1.30 (d, J = 8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 459.9 [M+H]+.
Compuesto 401 - 5- (4- (isopropilamd.no) -6- (6- (trifluorometil)piridin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino)nicotinonitrilo XH NMR (METANOL-dz,) d: 8.96-8.84 (m, 2 H) , 8.59-8.54 (m, 1 H) , 8.42-8.397 (m, 1 H), 8.11-8.07(m ,1 H), 7.87-7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.47-4.12 (m, 1 H ) , 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) . LC-MS: m/z 401.2 [M+H]+.
Compuesto 402 — N2- (2-fluoropiridin-4-il) -N4- ( (tetrahidxofuran-2-ll)metil) 6- (trifluorametil)pixidin-2-il) -1 , 3,5-triazin-2, 4-dia lna XH NMR (METANOL-cU ) d: 8.69 (t, J = 7.4 Hz, 1 H ) , 8.22 (t, J = 8.0 ??,, 1 H) , 8.04-7.98 (m,2 H) , 7.84 (s, 1 H) , 7.53 (dd, J = 10.8 Hz, 5.2 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 1 H ) , 3.99-3.96 (m, 1 H), 3.83-3.78 (m, 1 H), 3.70-3.63 (m, 2 H) , 2.12-2.08 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H) , 1.79-1.72 (ra, 1H). LC-MS: m/z 436.2 [M+H] +.
Compuesto 403 — 4- (4- ( (tetrahidrofuran-2-il)met±lam±no) -6- (6- (trifl oro etil) plridin-2-11) -1 ,3 r5-tr±azin-2-±lam±ziO)p±col±non±tr±lo 1H NMR (METANOL-d4) d : 8.68 (t, J = 7.2 Hz, 1 H ) , 8.59 (d, J = 16.8 ??,, 1 H) , 8.46 (dd, J = 14.0 Hz, 5.8 Hz, 2 H) , 8.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 4.23-4.20 (m, 1 H) , 3.99-3.93 (m, 1 H) , 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.69-3.62 (m, 2 H), 2.13-2.09 (m, 1H) , 2.05-1.98 (m, 2H) , 1.79-1.73 (m, 1H) . LC-MS: m/z 443.3 [M+H]+.
Compuesto 404 - 4- (4- (xsopzopilamixio) -6- (6- (trifl orometil)piridin-2-il) 5-briazin-2-ilamino)picolixionitrilo H NMR (METANOL-d4) d: 8.72-8.65 (m, 1H), 8.59 (s, 1 H ) , 8.48 (dd, J = 10.4 Hz, 6.0 Hz, 1 H), 8.22 (t , J = 7.8 Hz, 1 H) , .99-7.94 (m, 2 H), 4.49-4.25 (m, 1 H) , 1.31 (d, J =7.6 Hz, H) . LC-MS: m/z 401.2 [M+H]+.
Compuesto 405 -5- (4- (2-h±drox±-2-metilpropilamino) -6- (6- (trifluorometil)piri dln-2-11) -1,3 , 5-triazin-2-ilami o) icotinonitrilo ¾ NMR (METANOL-d4) d 9.03-9.12 (m, 1 H), 8.70-8.78 (m, 3 H) , 8.37-8.45 (m, 1 H ) , 8.18-8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1 H) , 3.62 (s, 2 H) , 1.35 (s, 6 H) . LC-MS: m/z 431.1 [M+H]+.
Compuesto 406 - 2-metil-l- (4- (6- (txifluoromet±l)piridin-2-il) -6- (5- (trifluoro metil)p±r±d±n-3-±lamino) -1,3,5- triazin-2-ilamino)propan-2-ol ?? NMR (METANOL-cU) d 9.00-9.18 (m, 2 H ) , 8.69-8.71 (m, 1 H) , 8.51-8.54 (m, 1 H) , 8.20-8.22 (m, 1 H), 7.98-8.00 (m, 1 H) , 3.57-3.65 (d, J = 30.8 Hz, 2 H) , 1.30 (s, 6 H) . LC-MS: m/z 474.2 [M+H]+.
Cowpvi.esto 407 - 1- (4- (5-flaoxop±r±d±zi-3-xlaxa±O.o) -6- (6- (trlflTiorometil)piricLin -2-il) -1, 3, 5- triazin-2-ilamino) -2-met±lprapaxi-2-ol XH NMR (METANOL-cU ) d 8.92 (s, 1 H ) , 8.81-8.83 (m, 1 H), 8.53-8.58 (m, 3 H) , 8.26-8.28 (m, 1 H), 3.64 (s, 2 H) , 1.35 (s, 6 H) . LC-MS: m/z 424.2 [M+H]+.
CoinpvLesto 408 - 4- (4- (isob tilamino) -6- (6- (trifluorometil)p±rld.izi-2-il) -1,3,5 -triazin-2-ilamino)picol±noiiitrilo XH NMR (DMSO-d4) d 10.7 (s, 1 H) , 8.52-8.70 (m, 4 H) , 8.30-8.34 (m, 1H), 8.11-8.13 (m, 1 H) , 7.93-8.05 (m, 1 H) , 3.21-3.24 (q, J = 6.4 Hz, 2 H) , 1.95-2.00 (m, 1 H) , 0.96-0.98 (q, J = 3.6 Hz, 6H) . LCMS : m/z 415.3 [M+H]+.
Compuesto 409 - 2-met±1-1- (4- (6- (trl£lnox:amietll)plridln-2-ll) -6- (2- (trifl oxo met±l)pir±din-4-ilamino) -1, 3, 5-tria.zin-2-ilamino)propa.n-2-ol XH NMR (METANOL-cU ) d 8.62-8.68 (m, 2 H ) , 847-8.50 (m, 1 H) 8.18-8.21 (m, 1 H ) , 7.96-7.98 (m, 1 H), 7.82-7.84 (m, 1 H) 3.56-3.63 (d, J = 28 Hz, 2 H), 1.30 (s, 6 H) . LC-MS: m/ 474.3 [M+H]+.
Compuesto 410 — 6- (6-cloxopiridin-2-il) -U2- (6-flvLOXopixidin-3-il) -N4- (oxetan-3 -il) -1,3, 5-tx±az±xi-2, 4-diamina 1H NMR (METANOL-cU) d 8.50-8.31 (m, 3H) , 7.89-7.86 (m, 1H) , 7.53-7.51 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.02-4.90 (m. , 1H) , 4.88-4.84 (m., 2H), 4.61-4.59 (m, 2H) .
LC-MS: m/z 374.2 [M+H]+.
Compuesto 411 - N2- (3-oxabiciclo[3.1.0]hexau-6-±l) -N4- (5-£luoxopixidin-3-il) -6 - (6- (txifluoxowetil)piridin-2-il) -1 , 3,5-txiazin-2, 4-diamina 1H NMR (DMSO-d6) d 10.04-10.06 (m, 1H), 8.69-8.91 (m, 1H) , 8.47-8.58 (m, 2H), 8.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19-8.24 (m., 1H), 8.10-8.12 (m, 1H) , 3.98 (d., J = 8.0 Hz, 2H), 3.69 (d., J = 8.0 Hz, 2H), 2.57-2.61 (m, 1H), 1.97 (s, 2 H). LC-MS : m/z 434.2 [M+H] + .
Ejemplo 4 ¡Error! No se le ha dado un nombre al marcador. Preparación de compuestos de Fórmula I donde el anillo A es fenilo sustituido. Los compuestos de este Ejemplo se prepararon mediante el Esquema 4 general, que se establece a continuación .
Ejemplo 4, Paso 1: Preparación de 4 , 6-dicloro-N-isopropil-l , 3,5-triazin-2-amina . A una solución de 2, 4 , 6-tricloro-l, 3, 5-triazina (4.0 g, 0.0217 mol) en THF (25 mL) se le agregó isopropil amina (1.27 g, 0.0217 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se ajustó a pH 7 con NaHCC>3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo (100 mL*2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 concentrado y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar , 6-dicloro-N-isopropil-l , 3 , 5-triazin-2 -amina como un aceite incoloro.
XH NMR (CDCI3) d 1.24-1.27 (m, 6H), 4.21-4.26 (m, 1H), 5.68 (br s, 1H) .
Los siguientes intermedios (13) se prepararon siguiendo procedimiento del Paso 1 usando la amina adecuada 6. 4, 6-dicloro-N- (oxetan-3-il) -1 , 3,5-triazin-2-amina.f el cual usó directamente en el siguiente paso.
XH NMR ( CDCI3 ) d 1.71-1.83 (m, 2H) , 1.90-2.04 (m, 2H) , 2.37-2.46 (m, 2H) , 4.46-4.56 (m, 1H), 6.04 (br, 1H) . 1- (4, 6-dicloro- [1,3,5] triazin-2-ila2aino)-2-iaetll-propan-2-ol, el cual se usó directamente en el siguiente paso.
LCMS: m/z 237.0 (M+H)+ 4, 6-d.lcloro-N-isob-utzl-l, 3, 5-tr±az±n-2-amin.a, el cual se usó directamente en el siguiente paso.
XH NMR (CDC13) d 0.85 (d, J = 8.6 Hz, 6H) , 1.75-1.94 (m, 1 H) , 3.30-3.33 (m, 2H) , 6.29 (br, 1H).
Ejemplo 4, Paso 2: Preparación de l-[4-cloro- 6- (2-fInoro-fexiil) - [1,3,5] triazín-2-ilamino] -2-metil-propan-2-ol. A una mezcla de 4 , 6-dicloro-N-isopropil-l , 3 , 5-triazin-2-amina (1.0 g, 4.83 mmol) , ácido 3-fluorofenilborónico (0.671 g, 0.00483 mol) y Cs2C03 (3.15 g, 0.00966 mol) en dioxano/agua (12 mL/2.4 mL) se agregó Pd(PPh3) 4 (0.56 g, 483 mmol) . La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía de Si02 para proporcionar 1- [4-cloro-6- ( 2 -fluorofenil ) - [1,3,5] triazin-2-ilamino] -2-metil-propan-2-ol como un sólido blanco.
LCMS: m/z 297.1 (M+H) .
Los intermedios adicionales 15 se prepararon mediante el método del Ejemplo ' 4, paso 2 usando el ácido borónico adecuado 14 y el intermedio de partida adecuado 13. [4-cloro- 6- (3-cloro-fenil) - [1,3 , triazin-2-il] -isopropil-amina LCMS: m/z 282.9 (M+H)+. -cloro-6- (2-fluorofeail) -N-isopxqpil-l , 3,5-triazin-2-amina LCMS: m/z 266.8 (M+H)+. -cloxo-6- (2-clorofenil) -N-isopropll-1,3,5-trlazln-2-aiaxna LCMS: m/z 282.8 (M+H)+. -cloro-6- (3-fluorofenil) -N-isopxopil-l , 3,5-triazin-2-a ±na LCMS: m/z 266.9 (M+H)+.
Terábutil éster del ácido [3- (4-cloro-6-±soprop±lamiiio- [1,3,5] triazin-2-il) -fen±l]-caxbá ±co LCMS: m/z 364.2 (M+H)+. [4-cloro-6- (3-metoxi-fenil) - [1,3,5] triazin-2-il] -isopropil-am ina LCMS: m/z 279.1 (M+H)+.
Ejemplo 4, Paso 3 (Procedimiento A): Preparación del Compuesto 227 - 6-(2-fluorofenil)-Nz-isopropil-Ni-(piridin-4-il)-l,3r5-t xiazin-2, -diamina.
Una mezcla de 4 -cloro-6- (2-fluorofenil) -N-isopropil-1, 3, 5-triazin-2 -amina (290 mg, 1..1 mmol), piridin-4-amina (103 mgf 1.1 mmol), CsF (554 mg, 2.2 mmol) y DIPEA (0.425 g, 3.3 mmol) en DMSO (4 mL) se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. La mezcla se filtró y se purificó mediante un método estándar para proporcionar 6-(2-fluo ofenil) -N2-isopropil-N4- (piridin-4-il)-l,3,5- triazi n-2 , 4 -diamina .
XH NMR (METAN0L-d4) d: 8.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 8.12-8.03 (m, 1H), 7.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H) , 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H) , 1.30-1.26 (m, 6H) . LC-MS: m/z 325.0 [M+H]+.
El siguiente compuesto también se preparó usando el procedimiento del Paso 3 y la amina adecuada 4.
Compilesto 226 - 6-(2-cloro en±l)-lf-±sop3:cp±l-Ui-(p±x±dizi-4-±l)-l,3,5-tx iazin-2 , 4-diamina. t NMR (METANOL-d4) d: 8.31 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.74-7.65 (m, 1H) , 7.50-7.37 (m, 3H), 4.31-4.26 (m, 1H) , 1.30-1.24 (m, 6H) . LC-MS: m/z 341.0 [M+H]+.
Ejemplo 4, Paso 3 (Procedimiento B) : Compuesto 317 -l -ciclobixtil-6- (2-fluorofenil) -N4- (3- (metilsulfonil) fenil) -1 , 3 ,5-triazin-2 , 4-diamina Una mezcla de [4-cloro-6- ( 2-fluoro-fenil) - [1,3,5] triazin-2-il] -ciclobutil-amina (150 mg, 0.538 mmol ) y 3-metanosulfonil-fenilamina (111 mg, 0.648 mmol) en THF anhidro (10 mL) se agitó a 80 °C durante 8 horas. TLC (éter de petróleo / acetato de etilo 10/1) indicó que la reacción estaba completa y se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró y el filtrado se concentró al vacio para proporcionar N-ciclobutil-6- (2-fluo o-fenil) -N 1 - (3 -metaño - sulfonil fenil) -[ 1 , 3, 5] triazin-2, 4-diamina en bruto, el cual se purificó mediante un método estándar para proporcionar N-ciclobutil-6- (2-fluoro-fenil ) -N ' - ( 3-metanosulfonilfenil ) - [ 1 , 3, 5] triazin-2, 4-diamina pura.
XH NMR (METANOL-cU ) d: 9.00-8.61 (m, 1H) , 8.16-7.76 (m, 1H) , 7.62-7.52 (m, 3H) , 7.30-7.18 (m, 2H) , 4.67-4.61 (m, 1H), 3.16 (s, 3H) , 2.52-2.38 (m, 2H) , 2.10-2.01 (m, 2H) , 1.88-1.76 (m, 2H) . LC-MS: m/z 414.3 [M+H]+.
Ejemplo 4, Paso 3 (Procedimiento C) . Síntesis del Compuesto 318 - N-aiclob-util-6- (2-fluoro-fenil) -N ' - (5-fluoro-pix:idin-3-il) - [1, 3,5] triazin-2, 4-diamina.. Una mezcla de [4-cloro-6- ( 2-f luoro-fenil ) - [1, 3, 5] triazin-2-il] -ciclobutil-a mina (300 mg, 1.08 mmol ) , 5-fluoro-piridin-3-ilamina (145 mg, 1.29 mmol), Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0.11 mmol) y t-BuONa (208 mg, 2.17 mmol) en dioxano (15 mL) se agitó a 80 °C bajo N2 durante 2 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó agua. Se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante un método estándar para obtener N-ciclobutil-6- (2-fluoro-fenil)-N'-(5-fluoro-piridin-3-il)-[l , 3 , 5 ] tria zin-2 , -diamina .
? NMR (METANOL-d4) d: 8.73-8.44 (m, 2H) , 8.08 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.53 (br.s., 1H), 7.28-7.19 (m, 2H) , 4.58-4.51 (m, 1H) , 2.42 (br.s., 2H) , 2.09 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.80 (br.s., 2H) . LC-MS: m/z 355.2 [M+H ] .
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga de acuerdo con el Ejemplo 4, paso 3 (Procedimiento C) utilizando el intermedio adecuado 15 y la amina adecuada 4.
Compilesto 184 - 6- (3-fluorofenil) -l^-isopropil-U4- (p±x±d±n-4-il) -1 , 3, 5-t?iazin -2, 4-diamina XH NMR (METANOL-cU) d: 8.35-8.31 (m, 2H) , 8.26-8.20 (m, 1H) , 8.10 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H) , 7.30-7.24 (m, 1H) , 4.43-4.24 (m, 1H) , 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 325.0 [M+H]+.
Compuesto 185 - 6- (3-cloxofeziil) -if-lsopxopll-U*- (piridln-4-il) -1 , 3 ,5-tziazxn-2 , 4-diamina.
XH NMR (METANOL-d4) d: 8.38-8.30 (m, 4H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 4.41-4.23 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 340.9 [M+H]+.
Compuesto 319 -1- (4- (2-fluorofenzl) -6- (2- (tr±fluorometil)p±ridin-4-ilamino) -1 , 3,5-tr±az±n-2-±lamizio) -2-mstilpropan-2-ol XH NMR (METANOL-cU) d: 8.65 8.49-8.38 (m, 1H) , 8.19-7.85 (m, 2H), .62-7.52 7.32-7.22 (m, 2H) , 3.58-3.56 (m, 2H) , 1.29-1.27 LC-MS: m/z 423.3 [M+H] +.
Compuesto 392 -1- (4- (2-fluorofenil) -6- (5- (trifluoroxaetil)pizidin-3-ilamino) -1 ,3,5-tria.zin-2-ilami.no) -2-jaetilpropan-2-ol 1H NMR (METAN0L-d4) : d 8.8-9.1 (m, 2H), 8.48 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 1.25 (m, 6H) . LC-MS: m/ z 428.3 [M+H]+.
Compuesto 320 - 6- (2-fluorofenil) -N2- (5-fluoropij:idin-3-il) - f-isobutil-l , 3 ,5-triazin-2 , 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d: 8.64-8.48 (m, 2H) , 8.10-8.04 (m, 2H) , 7.55-7.51 (m, 1H) , 7.29 (t, J = 7.6, 1H), 7.29 (t, J = 11.0, 1H), 3.32 (br.s., 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 6H) LC-MS: m/z 357.2 (M+H)+.
Compuesto 321 - 5- (4- (2-flvLorofenil) -6- (isopropilamlzio) -1 , 3 ,5-triazin-2-ilami no) nicot non trilo XH NMR (DMSO-d6) d: 10.25-10.14 (m, 1H), 9.14 (t, J = 2.40, 1H) , 8.89-8.79 (m, 1H), 8.62-8.61 (m, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H) , 7.59-7.56 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H) , 1.24-1.21 (m, 6H)'. LC-MS: m/z 350.2 [M+H]+.
Compuesto 369 - 4- (4- (2-fluorofenil) -6- (isopropilamino) -1 , 3,5-triazin-2-ilami no)picolinonitrilo 1H NMR (METANOL-cU ) d 8.61-8.59 (m, 1H) , 8.48-8.44 (m, 1H) , 8.16-8.13 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.32-7.23 (m., 2H) , 4.29-4.27 (m., 2H), 3.05 (s., 1H), 1.16 (dd, J = 4, 400 MHz , 6H). LC-MS : m/z 350.2 [M+H]+.
Compuesto 370 - 6- (2-fluorofenil) -i -isopropil-N4- (2- (trifluororoetil)piridin-4 -il)-l,3,5-txiazin-2, 4-diamina ¾ NMR (METAN0L-d4) d 8.65-8.64 (m, 2H) , 8.22-8.18 (m, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.45-7.35 (m., 2H) , 4.38-4.35 (m., 1H) , 11.39 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H) . LC-MS : m/z 393.0 [M+H]+.
Compuesto 371 — 6- (2-fluorofenil) -if- (2-fluoropi2:id±n-4-il) -N*-isopropil--triazin-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-cU ) d 8.20-8.15 (m, 2H), 7.75-7.59 (m, 2H) , 7.45-7.38 (m, 3H), 4.37-4.35 (m. , 1H), 1.37 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H) . LC-MS: m/z 342.9 [M+H]+.
Compuesto 372 — 6- (2-fluorofenil) -rf-isopxopil-N4- (5- (trifluorometil)piridixi-3 -il)-l,3,5-tria.zin-2,4-diamiiia.
?? NMR (METANOL-d4) d 9.31-8.77 (m, 3H), 8.21 (m, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.47-7.41 (m. , 2H), 4.33-4.32 (m, 1H), 1.37 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H) . LC-MS : m/z 393.0 [M+H]+.
Compuesto 374 - 6- (2-fluorofenil) -N2- (5-fluoropiridin-3-il) -i -isopropil-l, 3,5 -triazin-2, 4-diamina NMR (METANOL-d4) d 8.69-8.61 (m, 2H) , 8.12-8.05 (m, 2H) , 57-7.52 (m, 1H), 7.31-7.21 (m., 2H), 4.28-4.25 (m, 1H) , 31 (dd, J = 4, 400 MHz, 6H) . LC-MS: m/z 343.2 [M+H]+.
Compuesto 387 — 6- (2-fluorofenil) -N2- (6-fluoropiridin-3-il) -if-isopxopll--tria.zln-2, 4-dlamixia 1H NMR (METANOL-d4) d 8.61-8.57 (m, 1H) , 8.42-8.37 (m, 1H) , 8.04-8.00 (m, 1H), 7.55-7.51 (m., 1H), 7.30-7.05 (m, 3H) , 4.26-4.23 (m, 1H) , 1.29 (dd, J = 4 , 400 MHz, 6H) . LC-MS: m/z 342.9 [M-H]+.
Preparación 1- [4- (3-a.mino-fenil) -6- (pxridin-4-ilamino) - [1,3,5] triazin 1-amino] -2-reetil-propan-2-ol Compuesto 327 - A una mezcla de 1- [4- (3-N- (BOC-amino) fenil ) -6- (piridin-4 -i lamino) -[l,3,5]triazin-2- i lamino] -2-met il-propan-2-ol (100.2 rng, 0.24 raraol) en acetato de etilo (1 mL) se agregó HCl/acetato de etilo (4 mL) a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/acetato de etilo=3:l) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró para proporcionar un residuo que fue purificado mediante un método estándar para proporcionar 1- [4- (3-amino-fenil ) -6- (piridin-4 -i lamino ) - [l,3,5]triazin-2-i lamino] -2 -metil-propan-2-ol . ¾ NMR (METANOL-d4) d: 8.44-8.40 (m, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H) , 7.83-7.72 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.45-4.26 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H) . LC-MS : m/ z 322.2 [M+H]+.
Preparación de 3- [4-isopropilamino-6- (piridin-4-ilamino) -[1,3,5] triazin-2-il ] -fenol Compuesto 328 - A una mezcla de N-isopropil-6- ( 3-metoxi-fenil ) -N ' -piridin-4-il- [1 , 3, 5] triazin -2,4-diamina (200 mg, 0.6 mmol) en DCM (10 mL) se agregó BBr3 (60 mg, 0.6 mol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se dejó calentar hasta t.a. y se agitó durante 90 min antes de verterla en agua (2 mL) . Después de agitar durante 20 min. se agregó NaHC03 a la mezcla para ajustar el pH a 7 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta proporcionar un residuo, el cual se purificó mediante un método estándar para proporcionar 3- [4-isopropilamino-6- (piridin- -ilamino )-[l,3,5]triazin-2-il]-fen ol.
Hí NMR (DMSO-d6) d: 11.12-11.05 (m, 1H), 9.72 (br.s., 1H) 8.67-8.60 (m, 2H), 8.38-8.31 (ra, 2H), 8.15-8.00 (m, 1H) 7.82-7.74 (m, 2H) , 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8. Hz, 1H), 4.433-4.17 (m, 1H) , 1.26-1.22 (m, 6H) . LC-MS: m/ 323.2 [M+H]+.
Ejemplo ¡Error! No se le ha dado un nombre al marcador. Preparación de los Compuestos de Fórmula I donde el anillo A y el anillo B son fenilo. Los compuestos de este Ejemplo se prepararon mediante el Esquema 5 general, que se establece a continuación .
Esquenwi 5 1* Fórmula I Ejeioplo 5, paso 2: Preparación de 4-cloro-N, 6-difenil-l ,3,5-triazin-2-amina . A una solución de 2, 4 -dicloro-6-fenil-1 , 3, 5-triazina (1 g, 4.4 mol) en acetona (10 mL) se agregó por goteo una solución de anilina (0.41 g, 4.4 mol) en acetona (2 mL) a 0 °C a través de una jeringa bajo N2 · Luego de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C bajo N2 durante 4 hrs. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 7 con NaHC03 saturado. La torta se disolvió en acetato de etilo (500 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró y purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 4-cloro-N, 6-difenil-l , 3, 5-triazin-2-amina como un sólido blanco . lti NMR (CDC13) d: 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.57-7.43 (m, 3H) , 5.57-5.49 (m, 1H), 4.42-4.24 (m, 1H) , 1.31-1.23 (m, 6H) .
Ejemplo paso 3: P" reparación de 2, 6-dzfenil-N4- (tetrahidrof ran-3-il) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4-dia i na tetrahidrofuran-3-amina. Compuesto 203 - A una solución de (4-cloro-6-fenil- [ 1, 3, 5] triazin-2-il) -fenil-amina (150 mg, 0.532 mmol) en THF anhidro (5 mL) se le agregó una solución de l-amino-2-metil-propan-2-ol (71 mg, 0.796 mmol) en THF (2 mL) a travco de una jeringa a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se inactivo con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre a2S0, se concentró y purificó mediante un método estándar para proporcionar 2-meti 1-1- ( 4 -fenil-6-fenilamino- [1,3,5] triazin-2-il- amino) -propan-2-ol .
XH NMR (METAN0L-d4) d: 8.35 (t, J = 9.6 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.31 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 1.26 (s, 6H) . LC-MS: m/z 336.2 [M+H]+.
Otros compuestos se produjeron siguiendo el Ejemplo 5, paso 3 y usando la amina adecuada 6.
Ccaspviesto 174 - N ,6-difeail-N4-(tet2ahidrof :an-3-il)-lr3/.5-t?iazizi-2f4 -diamina.
QLt NJLnX> lti NMR (METANOL-d4) d: 8.39 (br.s., 1H) , 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.31 (br.s., 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (br.s., 1H) , 4.05-3.95 (m, 2H) , 3.89-3.83 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H) . LC-MS: m/z 333.9 [M+H]+.
Compuesto 175 — N2- (oxetan-3-il) -N4 , 6-difenil-l , 3 ,5-tziazin-2 , 4-cLiamxna. 1H NMR (METANOL-d4) d: 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.71 (br.s., 2H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.30 (br.s., 2H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.93 (br.s., 2H) , 4.69 (br.s., 2H) . LC-MS: m/z 320.0 [M+H]+.
Compuesto 176 - N2- (3-metxloxetan-3-il) -N4, 6-difenil-1 , 3, 5-triazln-2, 4-dia ina XH NMR (METANOL-d4) d: 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (br, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2Hj , 7.06 (br.s., 1H), 4.88 (br.s., 2H) , 4.52 4.88 (br.s., 2H) , 1.77 (s, 3H) . LC-MS: m/z 334.0 [M+H]+.
Compuesto 225 - N2- (2-metoxietll) -U*, 6-difenll-1, 3,5-triazin-2, 4-diamina ¾ NMR (METANOL-d4) d: 8.42-8.34 (m, 2H), 7.75 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.54-7.44 (m, 3?) , 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.04 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.7-3.58 (m, 4H), 3.41 (s, 3H) . LC-MS: m/z 322.0 [M+H]+.
Coapuesto 237 - N2- (oxetan-2-llwetil) -N4, 6-difenll-l, 3, 5- txla.zin-2, 4~d.iam.izia.
XH NMR (METANOL-d4) d: 8.40-8.33 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H) , 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.1-5.04 (m, 1H) , 4.72-4.66 (m, 1H) , 4.62-4.57 (m, 2H), 3.89-3.68 (m, 2H) , 2.71-2.67 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H) . LC-MS: m/z 333.9 [M+H]+.
Compuesto 238 -2- (4-£enil-6- (f ilamino) -1 , 3,5-triazin-2-ilamino)etanol xti NMR (METANOL-d4) d: 8.39-8.31 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H) , 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.65-3.59 (m, 2H) . LC-MS: m/z 308.0 [M+H]+.
Compuesto 239 - 2,2-d±metil-3- (4-fenil-6- (fenilamino) -1,3 ,5-triazin-2-ilamino )propa.xi-l-ol H NMR (METANOL-d4) d: 8.35-8.29 (m, 2H), 7.74 (t, J = 6.5 2H) , 7.54-7.44 (m, 3H) , 7.32 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06-7 (m, 1H), 3.39 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H) , 0.94 6H) . LC-MS: m/z 350.1 [M+H]+. 1- (4-fenil-6- (fenilamliio) -1 , 3, 5-tx:lazin-2-llamlzio)propa.n-2 XH NMR (METANOL-d4) d: 8.39-8.32 (m, 2H) , 7.74 (d, J = 7.8 2H), 7.52-7.43 (m, 3H) , 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (t = 7.1 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.56-3.33 (m, 2H) , 1.22 J = 6.4 Hz, 3H) . LC-MS: m/z 321.9 [M+H]+.
Compuesto 241 — 2- (4-fenil-6- (feailamino) -1 , 3, 5-triazin-2-ilamino)propan-l ?? NMR (METAN0L-d4) d: 8.39-8.32 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H) , 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H) , 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . LC-MS: m/z 322.0 [M+H]+.
Compuesto 242 - 3-met±l-2- (4-fenil-6- (fenilamino) -1 , 3,5-triazin-2-ilamino)but a.n-1-ol XH NMR (METANOL-cU ) d: 8.41-8.33 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H) , 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25-4.05 (m, 1H) , 3.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H) , 1.04-1.00 (m, 3H) . LC-MS : m/z 350.1 [M+H] +.
Compuesto 267 - (1R,3R) -3- (4-fenil-6- (f nilamino) -1, 3, 5-tria.zin-2-ilamino) cic lapenta.no! XH NMR (METANOL-cU) d: 8.42-8.32 (m 2H) , 7.80-7.75 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.63-4.58 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H) , 2.10-2.03 (m, 2H) , 1.84-1.78 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 2H) . LC-MS: m/z 348.1 [M+H]+.
Compuesto 268 — N2, e-difenil-U1- (tetrahidro-2H-pi an-3-il) -1, 3, 5-triazin-2, lamina XH NMR (METANOL-d4) d: 8.43-8.36 (m, 2H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.55-7.45 (m, 3H) , 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H) , 3.86-3.83 (m, 1H) , 3.55-3.50 (m, 1H) 3.40-3.33 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H) , 1.87-1.66 (m, 3H) . LC-MS: m/z 348.1 (M+H) Compuesto 269 — N2- (l-metoxipropan-2-il) -N*, 6-difenil-l , 3,5-tz±azin-2, 4-dia lzi a t? NMR (METANOL-d4) d: 8.41-8.35 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H) , 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54-4.37 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H) , 3.46-3.41 (m, 1H), 3.41 (s, 3H) , 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . LC-MS: m/z 336.1 [M+H]+.
Compuesto 296 -N2- ( (1S,2R, 4R) -biciclo [2.2.1]heptazi-2-il) -N4, 6-difenil-l , 3, 5-t riazin-2r 4-diamina NMR (DMSO-d6) S: 9.60-9.47 (m, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H) , 89-7.84 (m, 2H) , 7.80-7.61 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H) , 2.07-1.90 (m, 1H), 1.65-1.1 (m, 8H) . LC-MS: ra/z 358.1 [M+H]+.
Compuesto 352 — (1S,2R) -2- (4-fenil-6- (fenilamino) -1 , 3,5-triazin-2-ilamino) cic lopenta.no1 XH NMR (METANOL-cU) d: 8.42-8.32 (m, 2H), 7.77 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H) , 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42-4.23 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 1H) , 1.99-1.87 (m, 2H) , 1.80-1.70 (m, 3H) . LC-MS : m/z 348.2 [M+H]+.
Compilesto 362 — 3- (4-fenil-6- (fenilamino) -1 , 3, 5-tria.zin-2-ilamlno) cicloh.ex-2-enona.
XH NMR (METANOL-cU ) d: 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.78 (br.s., 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.23 (br.s., 1H) , 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H) . LC-MS: m/z 358.2 [M+H]+.
Ejemplo ¡Error! No se le ha dado un nombre al marcador. Preparación compuestos adicionales de Fórmula I donde el anillo A es fenilo . Los compuestos de este Ejemplo se prepararon mediante el Esquema 6 general, que se establece a continuación .
Esquema 6. fotmute I Ejemplo 6, paso 2: Preparación de terc-butil- (4-cloro-6-fenil- [1, 3,5] triazin-2-il) -amina A una solución de 2 , 4 -dicloro-6-fenil-1 , 3 , 5-triazina (500 mg, 2.212 mmol) en THF anhidro (4 mL) se le agregó gota a gota una solución de terc-butilamina (194.1 mg, 2.654 mol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente mediante jeringa bajo N2 · Luego de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 2 hrs. La reacción se inactivo con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó, se concentró para proporcionar terc-butil- (4-cloro-.6-fenil- [1, 3, y 5] triazin-2-il ) -amina como un sólido blanco, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación.
Otras aminas 6 también se emplearon usando el procedimiento estándar que se describe anteriormente para dar los intermedios deseados y también se usaron en el siguiente paso directamente sin purificación adicional.
Ejemplo 6, paso 3: Preparación del Coiqpuesto 227 - 6- (2-fluorofenil) -tf-isopropil-l - (piridin-4-il) -1,3,5-t riazin-2, 4-diamina. Una mezcla de terc-butil- ( 4 -cloro-6-fenil- [ 1 , 3, y 5] tria zin-2-il ) -amina (186.1 mg, 0.71 mmol ) , piridin-4- amina (80 mg, 0.85 mmol) , CsF (107.85 mg, 0.71 mmol) y DIEA (275.30 mg, 2.13 mmol) en DMSO (4 mL) se calentó hasta 80 °C durante .2 horas. La mezcla se filtró y purificó mediante un método estándar para dar 6- ( 2-fluorofenil) - N2-isopropil-N4- (piridin-4 -i 1) -1,3,5-triazi n-2 , -diamina . Este compuesto también se produjo por el Paso 3, procedimiento A del Ejemplo 4.
Los compuestos adicionales de un aspecto de la invención se producen de acuerdo con el Esquema 6 y los métodos que se establecen en este ejemplo usando la amina apropiada 6 y la amina apropiada 4.
Compuesto 186 - -sec-butil-e-fenil-N4- (piridin-4-il)-l,3,5-triazin-2,4 -diamina XH NMR (METAN0L-d4 ) d: 8.44-8.33 (m, 4H) , 7.92 (m, 2H) , 7.54 (t, J = 7.14 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 4.30-4.09 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.56 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.29 Hz, 3H) . LC-MS: m/ z 321.1 (M+H)+.
Compuesto 287 - lf-ciclopent±l-6-fenil-N4- (piridin-4-il) -1 , 3, 5-t?iazin-2 ,4-diamina XH NMR (DMSO-dg) d: 8.43-8.37 (m, 4H), 8.06-8.02 (m, 2H) , 7.52-7.46 (m, 3H) , 4.52-4.36 (m, 1H), 2.08 (m, 2H) , 1.80-1.62 (m, 6H) . LC-MS: m/z 333.1 (M+H)+.
Compuesto 188 - i -ciclobutil-e-fenil-N4- (piridin-4-il) -1 ,3 ,5-tria.zln-2, 4-diamina.
XH NMR (DMSO-de) d: 8.50-8.30 (m, 4H), 8.00-7.90 (m, 2H) , 7.60-7.40 (m, 3H) , 4.55 (m, 1H) , 2.45 (m, 2H) , 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 2H). LC-MS: m/z 319.1 (M+H)+.
Cowpuesto 189 - lf-terdbutil-6-feiiil-lt4-(pxridin-4-il)-l,3,5-triazin-2 ,4-diamina. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.50-8.30 (m, 4H), 8.00-7.90 (m, 2H) , 7.60-7.40 (m, 3H) , 1.56 (m, 9H) . LC-MS: m/z 321.1 (M+H)\ Compuesto 190 ~ l^-isobutil-e-feniL-U4- (pixldln-4-il) -1 , 3, 5- triazin-2, 4 -dlamina.
NMR (METANOL-cU) d: 8.35-8.21 (m, 4H), 7.84-7.78 (m, 2H) 48-7.34 (m, 3H), 3.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 1.96-1.87 (m 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 321.0 (M+H)+.
Compuesto 191 - if-neopentll-e-fenil-l - (piridin-4-il) -1 , 3,5-triazin-2, 4-dia ina ¾ NMR (METANOL-cU ) d: 8.57-8.52 (m, 1H), 8.43-8.28 (m, 4H), 7.60-7.37 (m, 3H) , 3.36 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 9.6 Hz, 9H) . LC-MS: m/z 335.1 (M+H)+.
Compilesto 211 - i -butil-e-fenil-N*- (pirldin-4-11) -1 ,3,5-triazin-2, amina.
:H NMR (METANOL-d4) d: 8.37-8.25 (m, 4H), 7.84 (d, J = 6.41 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.12 Hz, 1H) , 7.40 (t, J = 7.12 Hz, 2H), 3.50-3.41 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.23 Hz, 3H). LC-MS: m/z 321.0 (M+H)+.
Coap esto 212 - if-lsopentll-e-fenll-U*- (pixldln-4-11) -1 , 3,5-triazin-2 , 4-diamina *H NMR (METANOL-d4) d: 8.30-8.18 (m, 4H), 7.77 (d, J = 5.98 Hz, 2H) , 7.41-7.31 (m, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.45 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.52 Hz, 3H). LC-MS: m/z 335.1 (M+H)+.
Compuesto 213 - N2- (3-met±lbutan-2-il) - 6-fenil-N4- (piridín-4-il) -1 , 3 ,5-triazin-2 , 4-diamina ?? NMR (METANOL-d4 ) d: 8.33-8.23 (m, 4H), 7.85-7.80 (m, 2H) , 7.44 (t, J = 7.03 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 7.03 Hz, 2H) , 4.14-3.97 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.69 Hz, 3H) , 0.94-0.90 (m, 6H). LC-MS: m/z 335.1 (M+H)+.
Coapuesto 215 - 6-fenil-N2- (piridin-4-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -1,3, 5-triazln-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d: 8.44 (m, 2H), 8.36 (m, 2H) , 7.90 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.32 Hz, 2H) , 4.35-4.20 (m, 2H) . LC-MS: m/z 346.9 (M+H)+.
Coogp-aesto 216 - N2- (ciclopropilmetil) -ß-?ß???-?*- (piridin-4-il) -1, 3,5-t riazin-2, 4-diamina NMR (METANOL-d4) d: 8.43-8.32 (m, 4H) , 7.91 (m, 2H), 7.53 J = 7.21 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 7.21 Hz, 2H), 3.43-3.36 2H) , 1.18 (m, 1H), 0.54 (m, 2H) , 0.32 (m, 2H) . LC-MS : m/z 319.0 (M+H)\ Coarpuesto 217 - i -ciclqpropll-e-fenil-N4- (piridin-4-il) -1,3 ,5-triazin-2 , 4-diamina XH NMR (METANOL-d4 ) d: 8.46-8.33 (m, 4H)f. 8.01-7.91 (m, 2H) , 7.54-7.44 (m, 3H) , 2.88-2.99 (m, 1H) , 0.87 (m, 2H) , 0.64 (m, 2H) . LC-MS: m/z 305.0 (M+H)+.
Coop esto 218 - N2- (l-metilciclopropil) -6-fenil-N4- (piridin-4-il) -1 , 3,5 -tria.zin-2, 4-dia ina.
XH NMR (METANOL-d4 ) d: 8.51-8.33 (m, 4H), 8.05-7.90 (m, 2H) , 7.54-7.44 (m, 3H), 1.54 (s, 3H) , 0.91-0.77 (m, 4H) . LC-MS : m/z 319.0 (M+H)+.
Caupuesto 219 - N2- (2-metilclclopropil) -6-fenil-N*- (piridin-4-il) -1 , 3, 5 -tria.zlzi-2, 4-dlamlna.
NMR (METAN0L-d4) d: 8.57-8.40 (m, 4H), 7.98-8.09 (m, 2H) , 7.59 (t, J = 7.23 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.23 Hz, 2H) , 2.66 (m, 1H), 1.29 (d, J = 5.43 Hz, 3H ) , 1.05 (m, 1H) , 0.91 (m, 1H), 0.70 (m, 1H) . LC-MS: m/z 319.2 (M+H)+.
Compuesto 220 ~ N2- (2-metilbutil) -6-fenil-N4- (piridin-4-il) - 1 , 3, 5-trlaz in-2, 4-diamina.
XH NMR ( METANOL-d4 ) d: 8.47 (m, 2H) , 8.39 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.59 (t, J = 6.44 Hz, 1H) , 7.53 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.58-3.29 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.60 (m, 1H) , 1.32 (m, 1H), 1.06-1.02 (m, 6H) . LC-MS: m/z 335.2 (M+H)+.
Coapuesto 221 - ti2- ( (2-metiltetrahidrofuran-2-il) metil) -6-fenil-N4- (piridin-4-il) -1,3,5-tria.zin-2, 4-dia ina XH NMR (METAN0L-d4 ) d: 8.51-8.41 (m, 4H) , 7.99 (m, 2H) , 7.61 (t, J = 7.22 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.22 Hz, 2H) , 3.98 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 2H) , 2.10 - 1.80 (m, 4H), 1.36 (s, 3H) . LC-MS: m/z 363.1 (M+H)+.
Compilesto 222 - 6-fenil-N2- (piridin-4-il) -N4- ( (tetrahidx:ofuran-2-il)met il) -1,3,5-triazin-2, 4-dlamlna XH NMR (METANOL-d4) d: 8.53-8.42 (m, 4H) , 8.02 (m, 2H) , 7.62 (t, J = 7.21 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.21 Hz, 2H) , 4.27 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.86 (q, J = 7.23 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.17-1.83 (m, 4H). LC-MS: m/z 349.2 (M+H)+.
Comp esto 34 - N2- (morfolin-2-ilmetll) -6-feziil-N4- (pixidin-4-il) -1, 3,5 -txiazia-2, 4-diamina 1H NMR (METANOL-cU) d 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39-8.32 (m, 3H) , 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.48-7.44 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H) , 3.63-3.52 (m, 3H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 2H) , 2.62-2.53 (m, 1H) . LC-MS: m/z 364.0 (M+H) + .
Compuesto 235 - 6-fenil-N2- (piridin-4-xl) -N4- (tetrahldrofaran-3-il) , 5-trlazin-2, 4-diamina XH NMR (DMSO-de) d: 9.8-10.0 (m, 1H) , 8.1-8.4 (m, 4H), 7.9-8.1 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 2H), -7.3-7.5 (m, 3H) , 4.3-4.6 (m, 1H) , 3.75-3.85 (m, 1H) , 3.7-3.75 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H) , 3.45-3.55 (m, 1H), 2.0-2.15 (m, 1H) , 51.75-1.85 (m, 1H) . LC-MS: m/z 335.1 (M+H)+.
Coapuesto 236 - N2- (oxetan-3-±l)-6- en±l-Ni- (piridin-4-11) -1 , 3,5-triazz n-2,4-diamina NMR (METANOL-d4) d: 8.3-8.5 (m, 4H), 7.8-8.0 (m, 2H) , 45-7.6 (m, 3H), 5.15-5.4 (m, 1H), 5.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 76 (t, J = 6.4 Hz, 2H). LC-MS : m/z 320.9 (M+H)+.
Ccanpuesto 248 - lf-et±l-6-ien±l-U4-(p±r±d±n-4-±l) -1, 3, 5-tr±azin-2, 4-dia mina ?? NMR (CDC13) d: 8.50 (m, 2H), 8.43-8.32 (m, 2H) , 7.65 (m, 2H), 7.55-7.46 (ra, 3H), 7.20-7.08 (m, 1H), 5.45-5.29 (m, 1H) , 3.66-3.54 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.25 Hz, 3H) . LC-MS: m/z 292.9 (M+H)+.
Compuesto 249 - e-fenil-l -propil-U4- (piridin-4-il) -1, 3,5-triazin-2,4-d lamina XH NMR (METAN0L-d4) d: 8.46-8.35 (m, 4H) , 7.96 (m, 2H) , 7.55 (t, J = 7.25 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 3.56-3.45 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H¡, 1.05 (t, J = 7.35 Hz, 3H) . LC-MS: m/ z 307.0 (M+H)+.
Compuesfco 250 - W2- (ciclobutllmetllJ-e-fenil-N*- (piridin.-4-ll) -1,3,5-tr iazin-2 , 4-dia ina XH NMR (METANOL-cU) d: 8.29-8.48 (m, 4H), 7.88-7.95 (m, 2H) , 7.49-7.51 (m, 3H), 3.48-3.61 (m, 2H) , 2.60-2.75 (m, 1H) , 2.08-2.18 (m, 2H) , 1.75-2.00 (m, 4H) . LC-MS: m/z 332.4 (M+H) +.
Conquesto 251 ~ W2- (3-metiloxetan-3-il) -6-fenil-N4- (pixidin-4-il) -1 , 3, 5 -txiazin-2, 4-di amina xti NMR (METANOL-d4) d: 8.3-8.5 (m, 4H), 7.8-8.0 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 3H), 4.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.81 (s, 3H) . LC-MS: m/z 334.9 (M+H)\ Compuesto 252 - N2- (2-metoxi-2-metilpropil) -6-fenil-N4- (piridin-4-il) -1 /3,5-tria.zin-2,4-dia ina XH NMR (METAN0L-d.q) d: 8.30-8.49 (m, 4H) , 7.88-7.98 (m, 2H) , 7.46-7.51 (m, 3H) , 3.62 (s, 1H), 3.70 (s, 2H) , 3.30 (s, 3H), 1.25 (s, 6H) . LC-MS: m/z 350.43 (M+H)+.
Compilesto 53 - N2- (3 , 3-difluorociclobutil) -6-fenil-V- (piridin-4-il) -1 ,3,5- triazin-2, 4-diamina ? NMR (METAN0L-d4 ) d: 8.27-8.18 (m, 4H), 7.73 (m, 2H) , 7.37 (t, J = 6.92 Hz, 1H) , 7.31 (t, J = 6.92 Hz, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H) , 2.89 (m, 2H), 2.53 (m, 2H) . LC-MS: m/z 354.9 (M+H)+.
Co puesto 254 - U2-(4,4-difluorociclohexil)-6-fenil-N4- (piridin-4-il) -1 , 3, 5- triazin-2, 4-diamina XH NMR (METAN0L-d4 ) d: 8.47-8.35 (m, 4H), 7.93 (m, 2H) , 7 (t, J = 7.19 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.19 Hz, 2H), 4.28-4 (m, 1H) , 1.76 - 2.18 (m, 8H). LC-MS: m/z 383.1 (M+H)+.
Conquesto 255 - N2- (3,3-dimeti?butan-2-il)-6-fenil-N*- (piridin-4-il) 3,5-triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d: 8.33-8.42 (m, 4H) , 7.91-7.96 (m, 7.46-7.53 (m, 3H) , 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.21 (d, J Hz, 2H), 1.01 (s, 9H) . LC-MS: m/z 349.1 (M+H)+.
Coxopuesto 256 - 4- (4-fenil- 6- (piridin-4-ilamino} -1, 3, 5-triazin-2-xlami no) ciclohexanol 1H NMR (METANOL-d4) d: 8.56-8.30 (m, 4H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 3H), 3.85-4.1 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.15 (s, 2H), 2.03 (s, 2H) , 1.46-1.35 (m, 4H) . LC-MS: m/z 363.2 (M+H) +.
Ccoxp esto 257 - N2- (l-ciclopxopiletil) -6-fenil-N*- (piridin-4-il) -1 , 3 ,5-tria.zin-2 , 4-diazaina.
XH NMR (METANOL-cU) d: 8.40-8.34 (m, 4H), 7.94-7.90 (d, J = 16 Hz, 3H) , 7.53-7.45 (m, 3H), 4.59 (br.s., 1H) , 3.75-3.68 (m, 1H), 1.36-1.35 (d, J = 4 Hz, 1H) , 1.05 (br.s., 1H), 0.59-0.47 (m, 3H) , 0.3 (br.s., 1H). LC-MS : m/z 333.2 (M+H)+.
Conquesto 258 - 6-fenil-T2- (pir±din-4-il)-N4- (tetrah±dro-2H-piré .-4-11) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4-diamlna ? NMR (METAN0L-d4) d: 9.38 (m, 2H), 8.54 (m, 2H), 7.65-7.53 (m, 3H) , 7.03 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.64 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) . LC-MS: m/z 349.2 (M+H)+.
Compuesto 259 - 2,2-d±mebil-3- (4-fenll- 6- (plridixi-4-ilamixio) -1, 3, 5-trlazin-2-llamlxio)proparL-l-ol XH NMR (METAN0L-d4) d: 9.38 (m, 2H), 8.54 (m, 2H), 7.65-7.53 (m, 3H) , 7.03 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) . LC-MS: m/z 349.2 (M+H)+.
Compuesto 262 - N2- (2-etox±stil) -6-fexiil- N4- (piridin-4-il) -1 , 3 ,5-triazin-2 ,4-diamina 1H NMR (METANOL-d4) d: 8.46-8.35 (m, 4H), 7.93-7.91 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.55-7.47(m, 3H), 4.93-4.63 (m, 3H) , 4.63 (br.s., 1H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 2H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . LC-MS: m/z 336.9 (M+H)+.
Compuesto 263 - 6-fenil- N2- (piridin-4-il) -N*- (3, 3, 3-trxfluoropropil) -1,3,5-tria.zin-2,4-diamina.
XH NMR (METANOL-d4) d: 8.35-8.47 (m, 4H) , 7.90-7.93 (m, 2H), 46-7.56 (m, 3H), 3.75-3.82 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H) -MS: m/z 361.0 (M+H)+.
Compuesto 264 - N2- (oxetazi-2-ilmetil) -6-fenll-N*- (piridin-4-il) -1 ,3,5-tx±az±n-2, 4-diami a XH NMR (CDC13) d: 8.47 (d, J = 5.41 Hz, 2H), 8.36 (m, 2H), 7.63 (m, 2H) , 7.52 (t, J = 6.84 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.25-5.92 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.87 - 3.67 (m, 2H) , 2.62 (m, 2H) . LC-MS: m/z 335.2 (M+H) + .
CoupvLesto 265 - 2-metil-l- (4-fenil- 6- (pixxdin-4-ilamiiio) -1, 3,5-triazin-2-ilamino)propan-2-ol XH NMR (CDC13) d: 8.51 (m, 2H), 8.36 (d, J = 7.70 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.74 Hz, 2H) , 7.55 (t, J = 7.70 Hz, 1H) , 7.48 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 5.86 (m, 1H) , 3.59 (m, 2H), 1.33 (s, 6H) . LC-MS: m/z 337.3 (M+H)+.
Compuesto 271 - 1- (4-fenil- 6- (piricLin-4-ilamino) -1, 3,5-triazin-2-xlamino)propan-2-ol XH NMR (METANOL-cU) d: 9.38-9.44 (m, 2H) , 8.54-8.59 (m, 2H) , 7.55-7.64 (m, 3H), 7.01-7.05 (m, 2H), 4.00-4.06 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 2H) , 1.29-1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . LC-MS: m/z 323.1 (M+H)+.
Compuesto 272 - W2- (l-metoxipxopan-2-il) -6-fenil II4- (piridin-4-il)-l,3,5-triazin-2,4-diamina XH NMR (METANOL-cU) d: 8.39-8.45 (m, 4H), 7.97-8.01 (m, 2H) , 7.48-7.50 (m, 3H) , 4.35-4.62 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.32-1.33 (d, J = 4.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 337.1 (M+H) +.
Corapviesto 273 6-fenil- N2- (piridin-4-il) -N4- (tetrahidro-2H-piran- 3-11) -1,3, 5-triazin-2, 4-diamina.
¾ NMR (METANOL-d4) d: 9.36-9.41 (m, 2H) , 8.53-8.57 (m, 2H) , 7.53-7.66 (m, 3H), 7.01-7.05 (m, 2H), 4.17-4.39 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H) , 1.77-1.80 (m, 3H) . LC-MS: ra/z 349.2 (M+H) + .
Compuesto 274 - N2- (2-metoxipropil) -6-fenil- 2sTa— (piridizi-4-il) -1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d: 9.29-' .33 (m, 2H) , 8.48-8.52 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 3H) , 6.98-7.01 (m, 2H), 3.55-3.78 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.26-1.27 (d, J = 4.0 Hz, 3H) . LC-MS: m/z 337.2 (M+H) +.
Compilesto 275 N2- (3-metoxipropil) -6-fenil- N4- (piridin-4-il) -1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina.
?? NMR (METANOL-d4) d: 8.36-8.41 (m, 4H), 7.93-7.95 (m, 2H) , 7.49-7.51 (m, 3H) , 3.54-3.60 (m, 4H), 3.38 (s, 3H) , 1.95-1.98 (m, 2H) . LC-MS: m/z 337.1 (M+H)+.
Compuesto 276 - 3- (4-fenil- 6- (pirldin-4-ilamino) -1, 3,5-trla.zin-2-ilamlno) ciclobutanona XH NMR (METANOL-cU ) d: 8.39-8.44 (m, 4H), 7.97 (s, 2H) , 7.48-7.56 (m, 3H ) , 4.70-4.80 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 2H) , 3.20-3.30 (m, 2H) . LC-MS: m/z 333.0 (M+H)+.
Compuesto 278 - 2- (4-fen±l- 6- (plridin-4-ilamino) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino)propazi-l-ol ? NMR (METANOL-cU ) d: 9.28-9.33 (m, 2H), 8.46-8.51 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 3H), 6.95-6.99 (m, 2H), 4.30-4.55 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 2H) , 1.34 (t, J = 6.8Hz, 1 H) . LC-MS : m/z 323.0 (M+H) +.
Compuesto 279 - 3-metil-2- (4-fenil- 6- (piridin-4-ilamino) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino)butan-l-ol XH NMR (METANOL-cU ) d: 9.23-9.26 (m, 2H) , 8.4 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.5 (m, 3H)f 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.1-4.3 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 1H), 0.9-1.1 (m.6H) . LC-MS : m/z 351.1 (M+H)+.
Compuesto 280 - N2-ciclohexil-6-£en±l N4- (piridin-4-il) -1 , 3, 5-triazin-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-d4) d: 9.34 (t, J = 8.0 Hz, 2?) , 8.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.63 (m, 3H), 6.98-7.03 (m, 2H), 4.0-4.2 (m, 1H), 2.08 (t, J = 12 Hz, 2H) , 1.85-1.87 (m, 2H) , 1.52-1.53 (m, 1H) , 1.28-1.51 (m, 5H) . LC-MS : m/z 347.1 (M+H) +.
Compuesto 282 - 2- (4-fenil 6- (p±3:idin-4-ilam±no) -1, 3,5-tria.zin-2-ilamino) ciclohexanol 1H NMR (METANOL-d4) d: 9.18 (m 2H) , 8.32 (m, 3H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 4.13-4.02 (m, 1H) , 3.96-3.90 (m, 1H) , 1.71-1.30 (m, 8H) . LC-MS: m/z 363.0 (M+H)+.
Compuesto 283 - (1S, 3R) -3- (4-fenil- 6- (piridin-4-ilamino) -1, 3,5-triazin-2-ilamino) ciclopezitanol XH NMR (DMS0-d6) d: 9.37-9.22 (m, 2H) , 9.18 (m, 2H) , 8.88-8.69 (m, 1H) , 8.54-8.44 (m, 2H), 7.71-7.57 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.85 Hz, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.33-1.54 (m, 6H) . LC-MS: m/z 49.1 (M+H)+.
Compuesto 284 - 1- (4-fenll- 6- (piridin-4-ilamiiio) -1 , 3,5-triazin-2-±lamino) ciclobutanocar bonitrilo XH NMR (METANOL-d4 ) d: 8.47 (ra, 2H), 8.38 (m, 2H) , 7.95 (m, 2H), 7.57 (t, J = 6.74 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.74 Hz, 2H) , 2.88 (m, 2H), 2.57 (m, 2H) , 2.22 (m, 2H) . LC-MS: m/z 344.0 (M+H) +.
Compuesto 285 - 1- (4-fenil- 6- (p±x±d±n-4-ilamlxio) -1 , 3,5-tria.zin-2-ilamlno) ciclopropanoca xbonitrilo ?? NMR (METAN0L-d4) d: 9.46-9.35 (m, 2H) , 8.71-8.55 (m, 2H) , 7.70-7.54 (m, 3H) , 7.09-7.01 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.46 (m, 2H) . LC-MS: m/z 330.0 (M+H)+.
Compuesto 286 - 3, 3-dimetil-2- (4-fenil- 6- (piridin-4-ilamizio) -1, 3, 5-triazin-2-ilamino)butan-l-ol NMR (METANOL-d4) d: 9.43 (m, 2H), 8.59 (m, 2H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 4.53-4.30 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H), 1.09 (s, 9H) . LC-MS: m/z 365.1 (M+H)+.
Compuesto 291 - 2- (4-fenil- 6- (piridin-4-ilamino) - 2 , 3, 5-triazin-2-ilamino)Jbufcan- l-ol xti NMR (METANOL-d4 ) d: 9.38 (m, 2H), 8.54 (m, 2H), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.01 (m, 2H), 4.37-4.22 (m, IH) , 3.71 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H), 1.04 (ra, 3H) . LC-MS: m/z 337.1 (M+H)+.
Compuesto 294 - 2- (4-fenil- 6- (piridin-4-ilamino) -1, 3, 5-tria.zin-2-ilam.ino) etanol XH NMR (METANOL-d4) d: 9.40 (m, 2H), 8.56 (ra, 2H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.03 (m, 2H) , 3.84-3.72 (m, 4H) . LC-MS: m/z 309.0 (M+H) +.
Compuesto 295 - N2- ( (1S,2R,4R) -biciclo [2.2.1] heptan-2-il) - 6-fenil-N4- (piridin-4-il) - 1 , 3,5-triazin-2 ,4-diamina XH NMR (DMSO-de) d: 10.03 (br.s., 1H), 8.41-8.31 (m, 4H) , 8.03-7.85 (m, 3H), 7.59-7.52 (m, 3H), 4.30-4.10 (m, 1H) , 2.33-2.09 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.66-1.19 (m, 8H) . LC-MS: m/z 359.2 (M+H)+.
Coznpuesto 297 - N2- (3-oxabiciclo [3.1.0] exan-6-il) -6-fenil- *- (piridin-4-il) -1,3 ,5-triazin-2 ,4-diamina 1H NMR (DMSO-d6) d: 10.10 (br.s., 1H), 8.41-8.38 (m, 4H), 8.32-8.00 (m, 1H) , 7.95-7.85 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.73 (m, 2H) , 2.70-2.55(m, 1H), 1.96 (m, 2H). LC-MS : m/z 347.0 (M+H)+. 300 ~ N2- (oxetazi-3-ilmetil) -6-fenll -1,3 ,5-triazin-2 ,4-diamina NMR (METANOL-d4) d: 8.38-8.30 (m, 4H), 7.89 (m, 2H) , 53-7.44 (m, 3H) , 4.83 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.83 (m, 2H) , 35 (m, 1H) . LC-MS: m/z 335.0 (M+H)+.
Compuesto 304 - 3- (4-feziil- 6- (p±r±din-4-ilamino) -1,3,5-triazin-2-llamino) ciclohexanol XH NMR (METANOL-d4) d: 8.33-8.44 (m, 4H), 7.90-7.93 (m, 2H) , 7.46-7.54 (m, 3H) , 3.9-4.2 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H) , 2.35-2.38 (m, 1H), 1.87-2.06 (m, 3H), 1.26-1.36 (m, 4H) . LC-MS: m/z 363.2 (M+H)+.
Compuesto 305 - N2- (3-metoxiciclobutil) -6-fenil- N4- (pir din-4-il) -1,3,5-triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d: 9.32-9.38 (m, 2H), 8.49-8.54 (m, 2H) , 7.49-7.62 (m, 3H) , 6.98-7.01 (m, 2H) , 4.2-4.6 (m, 1H) , 3.7-4.1 (m, 1H) , 3.3 (br. s., 1H) , 2.83-2.84 (m, 1H) , 2.47-2.50 (m, 1H), 2.36-2.38 (m, 1H), 2.0-2.04 (m, 1H) . LC-MS: m/z 349.2 (M+H)+.
Ejemplo 7. Preparación de Compuestos de Fórmula I donde R1 y R3 se toman juntos con el átomo de carbono al que están unidos C(=0). Los compuestos de este Ejemplo se preparan mediante el Esquema general 7, Procedimiento 1 o 2 , como se establece a continuación.
Esquema 7. iito 2 Procedi ??,?? F rmu a EjeHj lo 7, paso 3 (Procedimiento 1) : Preparación de N2,6-difenil-l,3,5-triazin-2,4-diamina. Una mezcla de 4-cloro-N, 6-difenil-l , 3 , 5-triazin-2-amina (4.0 g, 0.14 mol) y NH3.H20 (40 mL) en THF (12 mL) se agregó en un tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL 3) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró para dar N2, 6-di fenil- 1 , 3, 5-tria zin-2 , 4 -diamina como un sólido blanco, que se usó en el siguiente paso directamente sin purificación adicional .
Preparación del Compuesto 179 - 4-£enil-6- (fenil-amino) -1,3,5- triazin-2-ilcarbamato de isobutilo (Procedimiento 1, Paso 4, reactivo 17). Se agregó piridina (60 mg, 0.76 mmol) gota a gota a una solución de N2, 6-difenil-l, 3, 5-triazin-2, 4-diamina (100 mg, 0.38 mmol) en DCM (4 mL) con enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se agitó luego a 0 °C durante 15 min, luego se agregó carbonoclorhidato de isobutilo (63 mg, 0.46 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante un método estándar para dar 4-fenil-6- ( fenil-amino ) - 1 , 3 , 5- t ia zin-2-ilcarbamato de isobutilo.
?? NMR (METAN0L-d4) d: 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.82 (br.s., 2H), 7.55-7.46 (m, 3H) , 7.36 (br.s., 2H), 7.07 (br.s., 1H) , 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 364.0 (M+H)+ Otros compuestos de un aspecto de la invención se prepararon de manera similar usando el Ejemplo 7, Procedimiento 1, paso 4 de este ejemplo y el clorhidrato apropiado 17.
Compuesto 160 - 4-fenil- 6- (fenilamino) -1,3,5-triazin-2-ilcarbama to de isopropilo ¾ NMR (DMSO-d6) d: 10.48 (br.s., 1H) , 10.12 (br.s., 1H) , 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 8.02 (br.s., 2H), 7.61-7.53 (m, 3H),' 7.33 (br.s., 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 350.1 (M+H)+ Compuesto 183 - N- (4-fenil- 6- (fenilamino) -1 , 3 ,5-triazin-2-il)pivalamida XH NMR (DMS0-d6) d: 10.14 (br.s., 1H) , 9.95 (br.s., 1H) , 8.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.02 (br.s., 2H) , 7.60-7.55 (m, 3H) , 7.33 (br.s., 2H), 7.03 (br.s., 1H), 1.27 (s, 9H). LC-MS: m/z 348.0 (M+H)+ Compuesto 208 4-fenil- 6- (fenilamino) -1,3,5-triazin-2-ilcarbama to de neopentilo XH NMR (DMSO-d6) d: 10.57 (br.s., 1H) , 10.12 (br.s., 1H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 8.02 (br.s., 2H)., 7.62-7.52 (m, 3H) , 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 0.96 (s, 9H) . LC-MS: m/z 378.0 (M+H)+ Compuesto 232 - 4-fen.il- 6- (fenilamino) -1 , 3 ,5-tx:ia.zin-2-ilca.xbamato de ciclopropilmetilo XH NMR (DMSO-de) d: 10.46. (br.s., 1H), 10.12 (br.s., 1H) , 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.02 (br.s., 2H) , 7.70-7.54 (m, 3H), 7.31 (br.s., 2H) , 7.02 (br.s., 1H) , 4.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 0.88-0.85 (m, 1H) , 0.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H) . LC-MS: m/z 362.0 (M+H)+ Compuesto 233 - N- (4-±enil-6- (fenilamino) -1 , 3, 5-txiazin-2 ciclopxopanocarboxamida ? NMR (DMSO-d6) d: 10.89. (br.s., 1H), 10.13 (br.s., 1H) , 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.97 (br.s., 2H) , 7.62-7.53 (m, 3H), 7.32 (br.s., 2H) , 7.04 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.32 (br.s., 1H), 0.90-0.84 (m., 4H) . LC-MS: m/z 332.1 (M+H)+ Compuesto 347 - N- (4-fenil 6- (fenilamino) -1, 3,5-triazin-2-il) -lH-pirazol-5-carboxamida XH NMR (METANOL-cU ) d: 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.75 (br.s., 2H), 7.72 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.03 (t, J = 7.2 ??,??), 6.89 (s, 1H) . LC-MS: m/z 358.1 (M+H)+ Compuesto 412 - 1-hidroxi-N- (4-fenil- 6- (fenilamino) -1 , 3,5-triazin-2-il) oiclopropanocarboxamida XH NMR (METANOL-d! ) d: 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60-7.89 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H) , 7.29 (br.s., 2H), 7.25 (br.s., 2H) , 1.29 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 1.06 (q, J = 4.4 Hz, 2H) . LC-MS : m/z 347.9 (M+H)+ Compuesto 413 - 5-oxo-N- (4-fenil 6- (fenilamino) -1 , 3 ,5-triazin-2-il)pirrolidin-2-caxboxamida H NMR (METANOL-d4) d: 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.03 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H) , 2.44-2.25 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H). LC-MS: m/z 375.2 (M+H)+ Compuesto 415 - N- (4-fenil-6- (fenilamino) -1 , 3, 5-triazin-2-il) tetrahidrof ran-3-carboxami da XH NMR (METANOL-d4) d: 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.55-7.37 (m, 6H) , 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13-4.06 (m, 3H), 3.96 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 7.26 Hz, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H) . LC-MS: m/z 362.2 (M+H)+ Preparación del Compuesto 414 (4-fenil-6-fenilamino- [1 , 3 ,5] triazin-2-il) -amida del ácido lH-Pirrol-2-carboxílico (Procedimiento 1, paso 4 reactivo 18) . A una solución de ( 4 -amino-6-fenil- [ 1 , 3 , 5] triazin-2-il ) -fenil-amina (210.6 mg, 0.8 mmol) en DCE (4 mL) se le agregó Me3Al (1 mL, 2.0 mmol) a 0 °C . La mezcla se agitó durante 50 mins, se calentó hasta temperatura ambiente y se agregó metil éster del ácido lH-pirrol-2-carboxí lico (50 mg, 0.4 mmol) . La mezcla se agitó durante 48 hr a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (5 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar un residuo bruto, que se purificó mediante un método estándar para dar ( 4 - fenil- 6- feni 1-amino- [ 1 , 3 , 5 ] triazin-2-il) -amida del ácido lH-pirrol-2-carboxílico . 1H NMR (METANOL-d4) d: 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.75 (br.s., 2H) , 7.48-7.40 (m, 3H),7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.18 (t, J = 3.6 Hz, 1H) . LC-MS : m/z 357.0 (M+H)+ Otros compuestos de un aspecto de la invención se prepararon de manera similar usando el Ejemplo 7, Procedimiento 1, paso 4 de este ejemplo, trimetilaluminio, y el éster apropiado 18. 2-oxo-N- (4-fea±l-6- (fenilamino) -1 ,3,5-tr±az±n-2-±l) propazia lda.
XH NMR (DMSO-d6) d: 11.30 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H) , 7.38 (br.s., 2H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.39 (br.s., 3H) . LC-MS: m/z 334.2 (M+H)+ Preparación del Compuesto 416 - 4-f nil- 6- (fenilamino) -1,3,5-triazin-2-ilca.rbamato de tere-butilo Ejemplo 7, (Procedimiento 2) . Una mezcla de 4-cloro-N, 6-difenil-l , 3, 5-triazin-2-amina (141 mg, 0.5 mmol), carbamato de tere-butilo (69.6 mg, 0.6 mmol), Pd(AcO)2 (24 mg, 0.05 mmol), X-phos (67.3 mg, 0.1 mmol) y CS2CO3 (326 mg, 1 mmol) en dioxano (5 mL) se purgó con N2 durante 5 minutos. Luego la mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante un método estándar para dar 4-fenil-6- ( fenilamino) -1, 3, 5-triazin-2-ilcarbamato de tere-butilo.
XH NMR (DMSO-d6) d: 10.24. (br.s., 1H), 10.07 (br.s., 1H) , 8.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.99 (br.s., 2H) , 7.62-7.53 (m, 3H), 7.31 (br.s., 2H) , 7.04 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.51 (s, 9H) . LC-MS: m/z 364.2 (M+H)+.
Otros compuestos de un aspecto de la invención se prepara de manera similar usando el Ejemplo 7, Procedimiento 2 este ejemplo y la amina apropiada 19.
Compuesto 181 - 4-fenil- 6- (fenilami o) -1,3,5-tziazin -2-ilca.2ibama.to de etilo XH NMR (DMSO-d6) d: 10.58. (br.s., 1H), 10.12 (br.s., 1H) , 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.05. (br.s., 2H) , 7.60-7.52 (m, 3H), 7.32 (br.s., 2H) , 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H). LC-MS: m/z 336.2 (M+H) +.
Compuesto 182 - 1, l-d±metil-3- (4-fenil 6- (fenilamino) -1 , 3, 5-triazin-2-il) urea 1H NMR (DMSO-d6) d: 9.59. (br.s., 1H), 9.35 (br.s., 1H) , 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.97 (s, 6H) . LC-MS: m/z 335.0 (M+H)+ Compuesto 207 - l-etil-3- (4-fenil- 6- (fenilamino) -1 , 3,5-triazin-2-±l)urea ¾ NMR (DMSO-d6) d: 10.10. (br.s., 1H), 9.84 (br.s., 1H) , 8.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.73 (br.s., 2H) , 7.63-7.53 (m, 3H), 7.38 (br.s., 2H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.33 (br.s., 2H) , 1.11 (br.s., 3H). LC-MS: m/z 335.2 (M+H)+ Compuesto 209 - N- (4-fenil-6- (fenilamino) -1, 3, 5-triazin-2-propionamida XH NMR (DMSO-d6) d: 10.53. (br.s., 1H), 10.10 (br.s., 1H) , 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.96 (br.s., 2H) , 7.62-7.53 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.66-2.62 (m, 2H) , 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . LC-MS : m/z 320.2 (M+H) + Compuesto 243 - N- (4-f nil-6- (fenilamino) -l,3,5-tr±az±n-2-±l) fcefcra idrofraran-2-carboxamida ¾ NMR (DMS0-d6) d: 10.21. (br.s., 2H) , 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.00 (br.s., 2H), 7.63-7.53 (ra, 3H), 7.34 (br.s., 2H) , 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (br.s., 1H) , 3.95-3.82 (m. , 1H), 4.01-3.97 (m., 1H), 2.32-2.19 (m., 1H) , 2.03-1.85 (m. , 3H) . LC-MS: m/z 362.0 (M+H)+ Compuesto 244 - 2-lsopropoxl-N- (4-fenll- 6- (fen±lamino) -1,3 , 5-tr±az a-2-il) acetamida 1H NMR (DMSO-de) d: 10.35. (br.s., 1H), 10.20 (br.s., 1H) , 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.92 (br.s., 2H) , 7.62-7.54 (m, 3H.) , 7.35 (br.s., 2H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 3.70-3.67 (m., 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS : m/z 364.0 (M+H)+ Compuesto 324 ~ 2-hidroxi-N- (4-fenil- 6- (fenilamino) -1,3,5-triazin-2-il)propanamida XH NMR (DMSO-de) d: 10.28. (br.s., 1H), 10.05. (br.s., 1H), 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 8.09 (br.s., 2H) , 7.63-7.55 (m, 3H), 7.36 (br.s., 2H), 7.05 (br.s., 1H) , 5.88 (br.s., 1H), 4.38-4.35 (m, 1H) , 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LC-MS : m/z 335.9 (M+H) + Compuesto 348 2-hidroxi-N- (4-fenil- 6- (fenílamino) -1,3,5-triazin-2-il) acetami a *H NMR (METANOL-d4) d: 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (br.s., 2H), 7.60-7.49 (m, 3H) , 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H) . LC-MS: m/z 322.1 (M+H)+ Los compuestos adicionales de la Fórmula I que se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 1, paso 3, Procedimiento C usando el reactivo adecuado 4 son los siguientes: Compuesto 450 - 4- ( (4- (isoprqpilamino) -6-fenil-l,3 ,5-triazin-2-11) amizio)picolina,to de metilo ? NMR (METAN0L-d4) d 9.08-8.74 (d, 1 H), 8.49-8.43 (m, 3 H), 8.13-7.83 (m, 1 H) , 7.56-7.48 (m, 3 H), 4.37-4.34 (m, 1 4.02 (s, 3 H0, 1.35-1.30 (m, 6 H) . LC-MS: m/z 365.2 (M+H)+ Compuesto 451 - 2- (4- ( (4- (isopropilamino) -6-fenll-l , 3 t?ia.zin-2-il) amino)piridin-2-il)propan-2-ol XH NMR (METANOL-d4) d 8.48-8.23 (m, 4 H), 7.72-7.63 (m, 1 H) , 7.56-7.44 (m, 3 H), 4.48-4.28 (m, 1 H ) , 1.57 (s, 6 H), 1.30 (d, 6 H) . LC-MS: m/z 365.2 (M+H)+ Compuesto 452 - N2-isopropil-N4- (4- (xaetilsulfonil) fenil) -6-fenil-1 ,3,5-txia.zin-2 , 4-diamina XH NMR (METAN0L-d4) d 8.41-8.31 (m, 2 H ) , 7.91-7.88 (m, 4 H) , 7.63-7.45 (m, 4 H) , 5.51-5.08 (m, 1 H), 4.48-4.19 (m, 1 H ) , 3.05 (s, 3 H) , 1.30 (d, 6 H). LC-MS : m/ z 384.2 (M+H)+ Los compuestos adicionales de la Fórmula I que se prepararon de acuerdo con el Esquema 2, usando los reactivos adecuados son los siguientes: Coapuesto 453 - 6-(3,6-difluoro-piridin-2-il)-N-isopropil-N'-(3-jaeta.nosulfonil-fenil) - [1,3,5] tria.zin-2, 4-d amina.
XH NMR (METAN0L-d4) d 8.90-8.40 (m, 1H) , 8.13-8.11 (m, 1H) , 7.82-7.80 (m, 2H) , 7.71-7.67 (m, 1H) , 7.59-7.57 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.16 (s, 1H) , 1.37-1.36 (d, J=6.8 Hz, 6H) . LC-MS : m/z 421.2 (M+H)+.
Compuesto 455 - N-(3,5-difluoro-fenil)-N'-isopropil-6-(4-trifluorometil-pirimldizi-2-11) - [1,3,5] triazin-2, 4-diamlna XH NMR (DMSO-dg) d 10.39-10.42 (m, 1H), 9.36-9.38 (m, 1H) , 8.19-8.34 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 1H) , 4.10-4.15 (m, 1H) , 1.18-1.23 (m, 6H) . LC-MS : m/z 412.3 (M+H) +.
Compuesto 456 - N- (5-fluoi:o-pixidin-3-il) -6- (3-fluoro- piridin-2-il) -N ' -isopropil- [1 , 3 ,5] tria.zin-2 ,4-diamina XH NMR (METANOL-dij ) d 8.70 (s, 1H), 8.61-8.40 (m, 1H), 8.15- 8.10 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H) , 1.35-1.27 (m, 6H) . LC-MS: ra/z 344.2 (M+H)+.
Compuesto 458 - 6- (4-axnino-piri idin-2-il) -N- (3,5-difluoro- fenil) -N' -isopropil- [1 , 3, 5] tria.zin-2, 4-dia ina H NMR (METANOL-cU) d (s, 1H), 7.50-7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.58-6.67 (m, 2H) , 4.23-4.55 (m, 1H) , 1.25-1.34 (m, 6H) . LC-MS : m/z 359.0 (M+H)+.
Compuesto 459 - N- (3 , 5-difluoro-fenil) -6- (3-fluox:o-pÍ2:idin-2-±1) -N ' -isopropil- [1,3,5] triazin-2 , 4-diamina XH NMR ( METANOL-cU ) 8.54-8.53 (d, 1H) 7.82-7.78 (m, 1H) 7.66-7.61 (m, 1H), 55-7.50 (m, 2H), 6.60-6.53 (m, 1H) 4.39-4.24 (m, 1H) , .34-1.23 (m, 6H) LC-MS: m/z 361. (M+H) +.
Compuesto 460 - N- (3,5-difluox:o-fenil) -6- (3, 6-di£luoro p±ridixi-2-il) -N ' -isopropil- [1,3,5] tria.zin-2 , 4-diamizia.
?? NMR (METANOL-cU ) d 8.03-7.97 (m, 1H) , 7.51-7.49 (m, 2H) , 7.41-7.30 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H) , 1.35-1.27 (m, 6H) . LC-MS: m/z 379.1 (M+H)+.
Compuesto 461 - N- (3, 5-difluoro-fenil) -6- (3-£luoro-6-iaetoxi-piridin-2-il) -N ' -iscpropll- [1 ,3,5] triazin-2, 4-diamina.
*H NMR (METANOL-d4) d 7.83-7.79 (m, 1H) , 7.54-7.51 (m, 2H) , 7.22-7.19 (m, 1H) , 6.78 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 1.39-1.31 (m, 6H). LC-MS : m/z 391.3 (M+H) + .
Compuesto 462 - 6- (6-amlno-plrldln-2-il) -N- (6-fl-uoro-pirldln-3-il) -N' -isopxopil- [1,3,5] trlazin-2, 4-dlamlna XH NMR (METANOL-d4) d 8.65-8.58 (m, 1H) , 8.50-8.30 (m, 1H) , 8.20-7.61 (m, 2H) , 7.20-6.90 (m, 2H), 4.60-4.20 (m, 1H), 1.30 (d, 6H) . LC-MS: m/z 340.9 (M+H)+.
Compuesto 463 - N- (3,5-difInoro-fenil) -N' -isopropil-6- (6-prop-l-inil-piridin-2-il) -[1,3,5] triazizi-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-d4) d 8.39-8.34 (m, 1H) , 7.94-7.90 (t, 1H) , 7.60-7.52 (m, 3H) , 6.62-6.57 (m, 1H), 4.50-4.24 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 6H). LC-MS : m/z 380.9 (M+H)+.
Compuesto 464 - N-(3,5-difluoro-fenil)-N'-isopx:opil-6-(6-met±lam±no-p±r±d±n-2-±l) - [1,3,5] tria.zin-2 , -diamina.
XH NMR (METANOL-cU) d 7.72-7.67 (m, 1H) , 7.63-7.52 (m, 3H) , 6.68-6.65 (d, 1H) , 6.60-6.56 (m, 1H) , 4.36-4.16 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H) . LC-MS: m/z 441.9 (M+H)+.
Compuesto 465 - N- (3,5-difluoro-fenil) -6- (6-metilamizio- piridin-2-il) -N'-(2,2,2-trifluoro-etil) -[1,3,5] triazin-2, 4-dia izia XH NMR (METAN0L-d4) d 8.00-7.85 (m, 1H) , 7.84-7.78 (m, 1H) , 7.50-7.45 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H) , 6.68-6.60 (m, 1H) , 4.26-4.23 (m, 1H) , 3.14-3.12(d, 3H) , 1.33-1.28 (m, 6H). LC-MS : m/z 372.3 ( +H)+.
Compuesto 466 - 6- (2, 6-difluorofenil) -N2-isopropil-N4- (3- (za tilsulfonil) fenil) -1,3,5-triazin-2,4-diamina XH NMR (METANOL-cU ) : d 9.0-8.4 (m, 1.0H), 8.05-7.75 (m, 1H) , 7.75-7.4 (m, 3 H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.45-4.1 (m, 1H), 3.15 (s, 3H) , 1.3 (d, J=6.4, 6H) .
LC-MS : m/z 419.8 (M+H)+.
Compuesto 467 - N- (3-fluoro-f nil) -N' -isopropil-6- (6-prop-l-inil-piridin-2-il) - [1,3,5] triazin-2 , 4-diamina H NMR (METANOL-cU ) d 8.33-8.31 (m, 1H) , 7.92-7.82 (m, 2H) , 7.58-7.56 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 2.10 (s, 3H) , 1.33-1.28 (m, 6H) . LC-MS : m/z 363.2 (M+H)+.
Compuesto 468 - 6- (6-amino-piridín-2-il) -N-isopropil-N ' - (5-trifluorometil-piridin-3-il) - [1,3 ,5] triazin-2, 4-diamina XH NMR (METAN0L-d4) d 9.21 (s, 2H) , 8.48 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H) , 6.74-6.72 (m, 1H), 4.22 (m, 1H) , 1.31-1.29 (d, J=8.0 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 391.3 (M+H)+.
Compuesto 469 6- [4- (3, 5-difluoro-fenilamino) -6- isoprqpilamino- [1,3,5] triazin-2-il] -5-fluoro-piridin-2-ol ?? NMR (METANOL-cU ) d 7.71-7.65 (m, 2H) , 7.49-7.47 (m, 2H) , 6.77-6.72 (m, 1H) , 6.55-6.53(mr 1H) , 4.40-4.18 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 6H) . LC-MS : m/z 377.2 (M+H)+.
Compuesto 470 - 6- (6-am±no-pix±din-2-il) -N- (5-fl oro-piridin-3-il) -N ' -isopxopil- [1,3,5] tria.zin-2 , 4-diamina ?? NMR (METANOL-cLj) d 9.38-9.35 (m, 1H) , 8.77-8.63 (m, 2H) , 8.09-7.86 (ra, 2H) , 7.25-7.22 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 1.34 (dd, 6H) . LC-MS: m/z 341.1 (M+H)+.
Compuesto 471 - N- (3-fInoro-fenll) -N ' -iscpropil-6- (2-metil-oxazol-4-il) - [1,3,5] trlazln-2, 4-dia ina. lti NMR ( METANOL-cU ) d 8.46-8.43 (m, 1H) , 7.85-7.82 (m, 1H) , 7.40-7.27 (m, 2H) , 6.78-6.74 (m, 1H) , 4.25-4.22 (m, 1H), 2.57 (s, H), 1.29 (dd, J= 13.2 Hz, 6.4 Hz, 6H). LC-MS : m/z 329.2 (M+H)+.
Compuesto 472 - N- (3-fluoro-fenil) ~N' -isopropil-6- (5-metil-isoxazol-3-il) -[1,3,5] tx:iazizi-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-cU) d 7.87-7.82 (m, 1H) , 7.41-7.38 (m, 1H) , 7.34-7.26 (m, 1H) , 6.77-6.68 (m, 2H) , 4.38-4.21 (m, 1H), 2.53 (s, H ) , 1.29 (dd, J = 10.8 Hz, 6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 329.3 ( M+H ) + .
Coapuesto 473 - 6- (2,6-difluoro-fenil) -N- (3-fluoro-fenil) -N' -isopropil- [1,3,5] triazin-2, 4-diamina 1H NMR (METANOL-cU) d 6.98-6.97 (m, 1H) , 6.69-6.54 (m, 3H) , 6.28-6.23 (m, 2H) , 5.92 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 0.49 (d, 6H) . LC-MS: m/z 359 (M+H)+.
CatapvLesto 474 - 6- (2, 6-difluoro-fenil) -N- (5-fl oro-piridin-3-il) -N ' -isopropil- [1,3,5] triazin-2, 4-diamina ¾ NMR (METANOL-cU) d 9.23-9.01 (m, 1H) , 8.78-8.43 (m, 2H) , 7.63-7.61 (m, 1H) , 7.20-7.16 (m, 2H) , 4.31-4.20 (m, 1H), 1.33 (d, 6H) . LC-MS : m/z 361.1 (M+H)+.
Compuesto 475 - N- (3-fluoro-fenil) -N' -isopropil-6- (4-trifluoorometil-tiazol-2-il) -[1,3,5] triazin-2,4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d 8.71 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00-7.86 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 1H) , 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 399.0 (M+H)+.
Compuesto 476 - N-(3,5-diflvLoro-fenil)-N'-isopropil-6-(2-metil-oxazol-4-il) - [1,3,5] triazin-2 ,4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d 8.67 (br, 1H) , 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 6.77-6.72 (m, 1H) , 4.28-4.23 (m, 1H) , 2.56 (s, 3H) , 1.28 (d, J = 9.6 Hz, 6H) . LC-MS : m/z 347.1(M+H)+.
Ccanpuesto 477 - 6-(6-am±zio-3-fl oroplridin-2-il)-N2-(3,5- difluorofenil) ~N4-isoprqpil-l , 3 ,5-triazin-2 , 4-diamina XH NMR ( METANOL-dj ) d 7.55-7.45 (m, 2H) , 7.45-7.35 (m, 1H) , 7.0-6.9 (m, 1H) , 6.65-6.5 (m, 1H), 4.4-4.15 (m, 1H), 1.4-1.25 (m, 6H) . LC-MS: m/z 376.2 (M+H)+.
Compuesto 478 - 6- (4-amino-pi3:imidin-2-±l) -N- ciclopxcpllxaetll-U ' - (3, 5-difluoro-fexiil) -[1,3,5] trlazln-2 , 4- diamina XH NMR (METAN0L-d4) d 8.26-8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.532- 7.490 (m, 2H), 6.66-6.57 (m, 2H), 3.43-3.23 (m, 2H), 1.16- 1.18 (m, 1H) , 0.58-0.51 (m, 2H) , 0.34-0.29 (m, 2H) . LC-MS : m/z 371.2 (M+H)+.
Compuesto 479 - 6- (4-am±ao-p±r±m±d±n-2-il) -N-terc-butil-N ' - (3, 5-difluoro-£enil) - [1,3,5] triazin-2, 4-diamina ?? NMR (METANOL-cU ) d 8.28-8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H ) , 7.49.-7.47 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6.66-6.60 (m, 2H), 1.54 (s, 9H) . LC-MS : m/z 373.2 (M+H)+.
Compuesto 480 - 6- (4-amino-pirizaidin-2~il) -N- (3,5-difluoro-fenil) -N' - (2,2,2-txifluoro-etil) ~ [1,3,5] triazin-2, 4-diamina ?? NMR (METAN0L-d4) d 8.29-8.26 (m, 1 H) , 7.55-7.44 (m, 2H) 6.67-6.59 (m, 2H), 4.44-4.20 (m, 2H) . LC-MS: m/z 399. (M+H) +.
Compuesto 481 - 6-(4-amino-6-(trifluoro etil)pirimidin-2-il)-N2- (3,5-difluorofenil) -N4-isoprqpil-1,3,5-triazin-2,4-diaxaina XH NMR (METANOL-cU) d 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 6.98 (s, 1H), 6.63-6.55 (m, 1H) , 4.50-4.23 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6 H ) . LC-MS: m/z 427.1 (M+H)+.
Compuesto 482 - 6- (2-amino-pirimidin-4-il) -N- (3, 5-difluoro- fenil) -N' -isopropil- [1, 3, 5] triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d 8.47-8.46 (m, 1H) , 7.60-7.48 (m, 3H), 4.26-4.22 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 6H) . LC-MS : m/z 372.3 (M+H)+.
Compuesto 483 - 6- (4, 6-dicloropiridin-2-il) -N2-isopropil-N4- (3- (metilsulfoiiil) fenil) - 1, 3, 5- triazin-2, 4-diamina H NMR (DMS0-d6) d 10.40 (br, 1H) , 8.88 (s, 1H), 8.34-8.18 (m, 2 H ) , 7.99 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 4.23' (br, 1H), 3.18 (m, 3H), 1.20 (s, 6H) . LC-MS: m/z 475.0 (M+H)+.
Compuesto 484 - 6-(3-fluoro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N2-isopropil~N4- (3- (metilsulfon.il) fenil) - 1 , 3, 5- triazin-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-d4 ) d 8.52 (s, 1H) , 8.03-7.95 (m, 2H) , 7.79 (br, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.11 (d, 3H), 1.31-1.21 (m, 6H) . LC-MS: m/z 471.1 (M+H)+.
Compuesto 485 - 6- (6-amino-4-cloropii:idin-2-il) -N3- (3 ,5- difluorofenil) -l -isopropil-1 , 3,5-triazin-2 , -diamina 1H NMR (METANOL-d4) d 7.66 (s, 1H), 7.49-7.47 (d, 2H), 6.73 (s, 1H) , 6.57-6.50 (m, 1H) , 4.47-4.09 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 6H) . LC-MS: m/z 392.1 (M+H)+.
Compuesto 486 - 6- (4-cloro-6-metoxipiridin-2-il) -N2- (3 ,5- difluorofenil) -i -isopropil-l , 3 , 5-triazin-2 , 4-diaxaina XH NMR (METANOL-d4) d 8.05 (s, 1H) , 7.52 (br, 2H) , 7.00 (s, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 4.40-4.21 (m, 1H), 4.07 (s, 3H) , 1.31-1.29 (d, 6H) . LC-MS: m/z 407.1 (M+H)+.
Compuesto 487 - (2- (4- ( (3, 5-difluorofenil) amino) -6- (isopropilami o) -1,3, 5- triazin-2-il) -6- (trifluorometil) pirídin-4-il)metanol 1H NMR (METANOL-cU) d 8.66 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54-7.52 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6.60-6.54 (m, 1H), 4.83 (s, 2H) , 4.47-4.22 (m, 1H), 1.33-1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS: m/z 441.1 (M+H)+.
Cowpuesto 488 - 6- (6- (1 , l-dlfluoroetil) -4-fluoxapiridin-2-±1) -f-lsopropll-lf- (3- (metilsulfonil)fen l)-l,3,5-triazin-2, 4-dirimiría.
XH NMR (METANOL-cU ) d 8.95 (m, 1H), 8.3(m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.6-7.5 (m, 3H) , 4.4 (m, 1H), 3.15 (s, 3H) , 2.2-2.0 (m, 3H) , 1.4-1.3 (m, 6H) .
Compuesto 489 - 6- (6-amino-4-£luox:opii:idizi-2-il) -IV2- (3 ,5- difluorofenil) -i -isopropil-l, 3,5-triazin-2,4-diamina ¾ NMR (DMSO) d 10.15 (m, 1H) , 8.0 (m, 1H), 7.7-7.5 (m, 2H) , 7.2 (m, 1H), 6.75 (m, 1H) 6.36 (m, 1H), 6.26 (m, 2H) , 4.4-4.0 (m, 1H) , 1.2 (m, 6H) .
Compuesto 490 - (2-clox:o-6- (4- ( (3, 5-difluorofenil) amino) -6- (isopropilamino) -1,3,5-ti:iazin-2-il)pÍ2idiii-4-il)iastanol XH NMR (METAN0L-d4) d 10.28-10.24 (m, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.16- 7.88 (m, 1H), 7.71-7.54 (ra, 2H) , 7.54-7.53 (d, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.63-5.60 (q, 2H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.33-4.05 (m, 1H.) , 1.21-1.19 (d, 6H). LC-MS : m/ z 407.1 (M+H) + .
Compuesto 491 - 6- (6-aminopixidin-2-il) -N2- (3, 5- difluorofenil)-N4- (2,2,2-trifluoxoetil) -1 , 3, 5-triazin-2, 4- diamina XH NMR (METANOL-d4) d 8.10-8.07 (m, 1 H), 7.93-7.86 (m, 1 H) , 7.54-7.41 (m, 2 H) , 7.25-7.22 (m, 1 H), 6.69-6.65 (m, 1 H) , 4.42-4.25 (m, 2 H). LC-MS : m/z 398.2 (M+H)+.
Compuesto 492 - 6- (6-aminopiridin-2-il) -N2- (3-fluorofenil) -N4-isopropil-1, 3,5-triazin-2, 4-diamina ¾ NMR (METANOL-cU ) d 8.04-8.00 (m, 1 H), 7.83 (br, 2 H) , 7.40-7.37 (m, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.18-7.16 (m, 1 H) , 6.79 (t, 1 H), 4.51-4.25 (m, 1 H), 1.29 (d, 6 H) . LC-MS: m/z 340.2 (M+H)+.
Compuesto 493 - 6- (6-amino-3- luoropiridin-2-il) -N2- (terc butil) -N4- (2- (triflvioxometil)pirxdin-4-il) -1,3,5- triazin-2 , 4-dxami.na.
Paso 1 : Preparación de (E) -2- (terc-butil) -1- (diaminometileno) guanidina . A una mezcla de l-fenil-2-cianoguanidina (10 g, 0.119 mol) en etanol/agua (176.5 mL/70.6 mL) se le agregó CuS04.5H20 (14.9 g, 0.059 mol), seguido de 2-metilpropan-2-amina (11.3 g, 0.155 mol) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 16 horas. A la mezcla se le agregó agua (137 mL) y HC1 ac. (59.5 mL en 100 mL de agua) a 25-30 °C. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 30 min. Entonces se agregó Na2S (47.6 g en 100 mL de agua) y se agitó por otros 30 min. El CuS insoluble se filtró. El filtrado se enfrió hasta 10 °C y se agregó NaOH acuoso (27 g de NaOH en 100 mL de agua) por goteo. La mezcla se extrajo con diclorometano (100 mL*3) . La capa acuosa se concentró y al residuo se le agregó diclorometano (200 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar (E) -2- (terc-butil) -1- ( diaminometileno) guanidina como un sólido pardo.
XH NMR (CDCI3) d 1.32-1.37 (m, 9H).
Paso 2: Preparación de N2- (terc-butil) -6- (3, 6-difluorcpiridin-2-il) -1,3,5-triazin-2,4-diamina. La mezcla de (E) -2- ( terc-butil ) -1- (diaminometileno) guanidina (1.2 g, 7.6 mmol), 3 , 6-difluoropicolinato de metilo (1.3 g, 7.6 mol) y MeONa (0.9 g, 15.2 mol) en MeOH (25 mL) se agitó durante 5 horas a t.a. La TLC mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en agua (15 mi), se extrajo con EA (50 mL) 3 veces. La capa orgánica combinada se secó, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N2-( terc-butil ) -6- (3 , 6-difluoropiridin-2-il ) -l,3,5-triazin-2,4-diamina como un sólido blanco.
XH NMR (CDCI3) d 7.5 (m, 1H), 7.0 (m, 1H) , 5.4(B, 1H) , 5.1-5.2 (br s, 2H) , 4.4 (m, 9H) .
Paso 3: Preparación de N2- (terc-butil) -6- (3 , 6-difluoropiridin-2-il) -N4- (2- (trifluorametil)p±ridin-4-il) - 1 , 3,5-triazin-2,4-diamina A una mezcla de N2- ( terc-butil ) -6- ( 3 , 6-difluoropiridin-2-il ) - 1 , 3, 5-triazin-2 , 4-diamina (0.4 g, 1.4 mmol) , 4-cloro-2- (trifluorometil)piridina (0.31 g, 1.7 mmol) , Cs2C03 (0.7 g, 2.1 mmol) y X-phos (0.048 g, 0.07 mmol) en dioxano (10 mL) se le agregó Pd(0Ac)2 bajo protección con N2. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 grados y se agitó durante 2 horas. La TLC mostró que la reacción estaba completa. A la mezcla de reacción se agregó agua (10 mL) , se extrajo con EA (100 mL) 3 veces. La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar N2- ( terc-butil ) -6- ( 3 , 6-difluoropiridin-2- il) -N4- (2- ( trifluorometil )piridin-4 -i 1) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4- diamina . 1H NMR (CDCI3) d 8.6-8.4 (m, 2H), 7.65 (m, 1H) , 7.5-7.4 (m, 2H) , 7.1 (m, 1H) , 5.7 (m, 1H) , 1.45 (m, 9H) .
Paso 4: Preparación de 6- (6-am±xio-3-£lvLo?opl?ld.iri-2-±1) -N2-(terc-butil) -N4- (2- (trlfluorometll)plridin-4-il)-l, 3,5-triazin-2 , 4-dia ina - Compuesto 494 A la solución de N2- ( terc-butil )- 6- ( 3 , 6-difluoropi idin-2 -il) -N4- (2- ( trifluorometil ) piridin-4 -i 1) -1 , 3, 5-triazin-2, 4-diamina (300 mg, 0.7 mmol ) y Cul (134 mg, 0.7 mmol) en THF (5 mL) se agregó una solución de NH3/EtOH (15 mL) saturado. La mezcla resultante se agitó en un reactor sellado a 130 grados durante 10 horas. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. El solvente se retiró y el residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar 6- ( 6-amino-3-fluoropiridin-2-il) -N2- (terc-butil) -N4- (2-( trifluorometil )piridin-4-il)-l,3,5-triazin-2,4 -diamina .
XH NMR (CDC13) d 8.63 (m, 1H) , 8.45 (m, 1H), 7.85 (m, 1H) , 7.5-7.4(m, 1H), 6.75 (m, 1H), 1.5 (m, 9H) .
De acuerdo con la estrategia general resumida en el Esquema 3, paso 2, se prepararon los siguientes intermedios: 6- (4- (trifluoxometil)pirimidin-2-ll) -1, 3,5-triazin-2,4(1H, 3H) -diona LCMS: m/z 260.1 (M+H)+. 6- (4, 6-dloxo-l, 4, 5, 6-tetrahidro-l , 3,5-triazln-2-il)p±2:ldizi-2-ilcarbamato de metilo LCMS: m/z 264.2 (M+H)+. 6- (4-metoxipiridin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2, 4 (1H, 3H) -diona LCMS: m/z 221.1 (M+H)+ De acuerdo con la estrategia general resumida en el Esquema 3, paso 3, se prepararon los siguientes intermedios: 2, 4-d±cloro-6- (4- (trlfluoxom tll) -plrimidia-2-il) -1,3,5-txlazlzia.
,M. ,u/ - ..^5.0 (M+H) + . 2 , 4-dicloro-6- (6-difl orometil-piridin-2-il) - [1,3,5] triazina LCMS: m/z 277.0 (M+HJ 2, 4-dicloro-É>- (1 , 1-difl oroetil) -piridin-2-il] -[1,3,5] triazina LCMS : m/z 290.9 (M+H)+. 6- (4, 6-dicloro-l, 3,5-triazin-2-il) -piridin-2-ilcazi>amato metilo LCMS : m/z 3UU.1 (M+H)+. 2, -diclo?o-6- (4-ioetoxipiridiii-2-il) -1, 3,5-triazina LCMS : m/z 257.1 (M+H)+.
De acuerdo con la estrategia general resumida en el Esquema 3, pasos 4-5, se prepararon los siguientes compuestos a partir de los reactivos e intermedios adecuados: 322 Coapuesto 494 - N- [2- (1 , l-difluoxo-etil) -piridin-4-il] -N ' - isopropll-6- (6-trifluorometil-p±rid±n-2-il) - [1,3,5] triazizi- 2 , 4-diamina XH NMR (METANOL-cU) d 8.67 (s, 1H) , 8.51-8.18 (m, 3H), 7.97- 7.73 (m, 2H), 4.51-4.32 (m, 1H), 1.97 (t, J = 18.8 Hz, 2H) , 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) . LC-MS: m/z 440.3 (M+H)+.
Compuesto 495 - 3- [4- (6-cloro-piricLin-2-il) -6- (2- trifluorometil-píridiii-4-ilamlno) - [1, 3,5] triazln-2-ilamln.o] - 2 ,2-d±metil-propan-l-ol ¾ NMR (METAN0L-d4) d 8.63-8.45 (m, 3H) , 8.44-7.99 (m, 2H), 7.97-7.62 (m, 1H) , 3.49 (s, 1H) , 3.43 (s., 1H), 3.40 (s, 1H), 3.23 (s., 1H), 0.98 (d., J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 454.3 (M+H) Compuesto 496 - 2- {4- [4-isopropilamino-6- (6- trifluorometil-piridin-2-il) - [1, 3,5] triazin-2-ilamino] -piridin-2-il} -propan-2-ol XH NMR ( METANOL-cU ) d 8.66 (s, 1H) , 8.29-8.11 (m, 3H), 7.8 (s, 1H) , 7.58-7.56 (m, 1H), 4.40-4.29 (m. , 1H), 1.49 (s, 6H) 1.25 (d., J=6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 434.3 (M+H)+.
Compuesto 497 - 3- [4- (6-cloro-piridin-2-il) - 6-isopropilamizio [1,3,5] triazin-2-ilamino] -N-ciclopropilmetil-bencenosulfonamida NMR (METANOL-d4) d 8.70 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.14-8.10 , 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.69-7.67 (m. , 2H), 7.58 (m, 1H) , 4.42 (m, 1H), 2.78-2.76 (d., J = 6.8 Hz, 2H ) , 1.36- 1.28 (d, J = 10 Hz, 6H), 0.87-0.81 (m, 1H) , 0.43-0.38 (m, 2H) , 0.10-0.07 (m, 2H) . LC-MS: m/z 474.3 (M+H)+.
Coupuesto 498 - 5- [4- (6-cloxo-pixidin-2-ll)-6- (2,2-dimetil-pxopllamino) -[1,3,5] txia.zizi-2-ilamino] -nicotinoxiitxilo 1H NMR (METANOL-cU ) d 9.01-8.94 (m, 2H) , 8.53-8.41 (m, 2H) , 8.00-7.96 (m, 1H) , 7.62-7.60 (m, 1H), 3.35 (s, 3H) , 1.00 (s, 9 H) . LC-MS : m/z 395.2 (M+H)+.
Coiopviesto 499 - 6- (6-cloro-piridin-2-il) -N- (2-metoxl-l-metil-etil) -N'- (2-trifl oxowetil-piridin-4-il)- [1,3,5] briazin-2 , 4-dia ina.
XH NMR (METANOL-d4) d 8.62-8.43 (m, 3H) , 8.25-8.61 (m, 3H) , 4.40-4.36 (m, 1H) , 3.56-3.48 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 1.32-1.26 (s, 3 H) . LC- S : m/z 440.3 (M+H)\ Coapuesto 500 - 1- [4- (2-fluoro-piridin-4-ilamino) -6- (6-trifluoxoxaet±l-piridin-2-±l) - [1,3,5] trlazln-2-llamino] -2-metil-propan-2-ol Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente, excepto que se reemplazó t-BuONa con Cs2C03, lo cual proporcionó el compuesto del título.
XH NMR (METAN0L-d4) d 8.79-8.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H) , 8.20-8.24 (m, 2H) , 7.56-7.72 (m, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 1.36 (s, 6H) . LC-MS: m/z 424.2 (M+H)+.
Compuesto 501 - N-isopropil-N ' - (6-met±l-p±3:±da.z±n-4-±l) -6- (6-trifluorozaetil-pÍ2:id.izi-2-il) - [1,3,5] trlazizi-2, 4-dlaxnina.
Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente, excepto que se reemplazó de t-BuONa con Cs2C03, lo cual proporcionó el compuesto del título.
XH NMR (METANOL-cU ) d 9.30-8.85 (m, 2 H), 8.78-8.80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.29-8.28 (m, 1H) , 8.07-8.15 (m, 1H) , 4.36-4.55 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.38-1.41 (m, 6H) . LC-MS : m/z 391.2 (M+H) +.
Compuesto 502 - terc-butil éster del ácido 4- [4- (6-cloxo-piridin-2-il) -6- (2- trifluoxometil-piridin-4-ilamino) - [1,3,5] tria.zin-2-ila iriO] -piperidin-l-carboxílico XH NMR (CDC13-d6) d 8.51-8.55 (m, 2H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.28-7.33 (m., 1H), 5.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95-4.11 (m, 3H), 2.88-2.93 (m., 2H), 2.02 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 1.41-1.51 (m, 11 H) . LC-MS : m/z 552.0 (M+H)+.
Compuesto 503 - N-(5-fluoro-piridin-3-il)-N'-isopropil-6-(6- trxfluoro etxl-pxrxdxn-2-xl) -[1,3,5] trxazxn-2, 4-dxamxna XH NMR (METANOL-d4) d 8.66-8.62 (m, 2H), 8.54 (br, 1H), 8.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H) , 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H) , 1.26 (d, J = 4.2 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 394.2 (M+H)+.
N- (6-fluoro-pix:idin-3-±l) -N ' -xsopropxl-6- (6-trlfluoxometll-p xxdxn-2-xl) - [1,3,5] trxazxn-2, 4-dxamxna XH NMR (METANOL-d4) d 8.53-8.50 (m, 2H) , 8.46-8.24 (m, 1H) , 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H) , 4.35-4.13 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 394.1 (M+H)+.
Compuesto 504 - N- (3-oxa-bxcxclo [3.1.0]hex-6-ll) -N ' - (2- trifluorometil-piridln-4-íl) -6- (6-trifluorometil-piridin-2-±1) - [1, 3,5] triazin-2, 4-diamina ?? NMR (METANOL-cU) d 8.60 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0, 1H) 8.53 (dd, J = 5.6 Hz, 1.6, 1H), 8.34 (s, 1H) , 8.26-8.21 (m, 2H), 8. Ol7.97 (m, 1H), 4.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 2.80-2.77 (m, 1H), 2.06 (s, 2H). LC-MS : m/z 484.3 (M+H)+.
Compuesto 505 - 4- [4- (3-oxa-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamino) -6- (6-trxfl orometil-plridin-2-il) -[1,3,5] trlazin-2-llamino] -pridin-2-carbonitrilo Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente, excepto que se reemplazó de t-BuONa con Cs2C03, para proporcionar el compuesto del titulo.
XH NMR (METANOL-cU) d 8.69-8.51 (ra, 3H) , 8.24-8.20 (m, 1H) , 8.09-7.98 (m, 2H) , 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 3.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . 2.75 (s, 1H) , 2.02 (s, 2H) . LC-MS: m/z 441.3 (M+H)+.
Compuesto 506 - N- (6-£luoro-piridin-3-il) -N'- (3-oxa-biciclo [3.1.0]bex-6-il) -6- (6-txifl oro etil-piz:idin-2-il) -[1,3,5] triazin~2, 4-diamina XH NMR (METAN0L-d4) d 8.69-8.61 (m, 2H), 8.38 (br ,1H), 8.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 6.4 Hz, 2.4, 1H), 4.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.78 (d, J = 8.4 hz, 2H) , 2.64 (s, 1H) , 1.94 (s, 1H) . LC-MS: ra/z 433.9 (M+H) + .
N- (2-fluoro-piridin-4-il) -N ' - (3-oxa-biciclo [3.1.0Jhex-6-il) -6- (6-txiflvLorometil-pixidin.-2-il) - [1,3,5] triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d 8.68-8.66 (m, 1H) , 8.24-7.97 (m, 4H) , 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H) . LC-MS: m/z 433.9 (M+H)+.
Compuesto 507 - N- (3-oxa-biciclo [3.1.0]hex-6-il) -N' - (5-txifluoroaetil-pir±din.-3-±l) -6- (6-trifluoroxaetil-pix±din-2-il) -[1,3,5] triazin-2, -diamina XH NMR (METANOL-d4) d 9.38 (br, 1H) , 8.82-8.42 (m, 4H) , 8.2 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.79 (d, J 8.4 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.15 (s, 2H). LC-MS: m/z 484. (M+H) +.
Compuesto 508 - N-(2-fluoro-pir±din-4-±l}-N'-(3-oxa-biciclo [3.1.0] ex-6-il) -6- (6-trifluoromet±l-pixidin-2-il) -[1,3,5] triaz±n-2, 4-diamizia Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente, excepto que se reemplazó de t-BuONa con CS2CO3, para proporcionar el compuesto del título. 1ti NMR (METANOL-d4) d 8.48-8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1 H ) , 7.97-8.15 (m, 3 H) , 7.79-7.96 (m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 4.13-4.15 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 3.83-3.85 (d, J = 8 Hz, 2 H), 2.78 (s, 1 H) , 2.07-2.10 ( d , J = 13.2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 400.1 (M+H)+.
Compues to 509 - N- (3-oxa-biciclo [3.1.0]hex-6-il) -N ' - (2-triflnoroioBtil-piricLin-4-±1) -6- (6-triflxioroiaetil-piricLixi-2-il) - [1, 3,5] tria.zin-2, 4-diamina Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente, excepto que se reemplazó de t-BuONa con Cs2C03, para proporcionar el compuesto del titulo.
¾ NMR (METAN0L-d4) d 8.47-8.66 (m, 2 H), 8.07-8.28 (m, 3 H) , 7.76-7.78 (d, J = 8 Hz, 1 H ) , 4.06-4.14 (m, 2 H ) , 3.80-3.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.82 (s, 1 H), 2.04-2.16 (m, 2 H) . LC-MS: m/z 450.1 (M+H)+.
Compuesto 510 - N- (3-oxa-biciclo [3.1.0]hex-6-il) -N ' - (5-trifluorovaetil-piridin-3-±1) -6- (6-trifluoro stil-pi2idin-2-±1) -[1,3,5] triazin-2, 4-diamina Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente, excepto que se reemplazó de t-BuONa con Cs2C03, para proporcionar el compuesto del titulo.
XH NMR (METAN0L-d4) d 9.05-9.20 (m, 1 H), 8.36-8.45 (m, 3 H), 7.96-7.97 (m, 1 H), 7.57-7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.04-4.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.75-3.77 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.78 (s, 1 H), 1.94 (s, 2 H) . LC-MS: m/z 450.1 (M+H)+.
CompvLesto 511 - 6- (6-cloro-piridin-2-il) -N- (5-±luoro-piridin.~ 3-11) -N ' - (3-oxa-biciclo [3.1.0]hex-6-il) - [1, 3,5] txiaziu-2, 4-diamina U NMR (DMSO-d6) d 10.50-10.60 (m, 1H), 8.79-8.91 (m, 1H), 8.43-8.48 (m, 2H), 8.19-8.29 (m., 2H), 8.05-8.11 (m, 1H) , 7.67-7.73 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.32-3.33 (m, 1H) , 1.95 (s, 2 H). LC-MS : m/z 400.2 (M+H)+.
Coapuesto 512 - 6- (6-cloro-pirid±n-2-±l) -N- (6-fluoro-piridin-3-il) -N ' - (3-oxa-biciclo[3.1.0]hex-6-±l) - [1, 3,5] triazin-2, 4-diamina XH NMR (DMSO-d6) d 10.36 (br, 1H), 8.76-8.93 (m, 1H), 8.30-8.43 (m, 3H) , 8.04-8.10 (m. , 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H) , 3.32-3.33 (m, 1H) , 2.09 (s, 2 H). LC-MS : m/z 400.2 (M+H)+.
Compuesto 513 - 6- (6-cloro-piridin-2-il) -N- [2- (1, l-difluoro- etil) -píridin-4-il] -N ' -isopropil- [1,3,5] triazin-2 ,4-diamina ?? NMR ( METANOL-cU ) d 8.51-8.14 (m, 3H) , 7.96-7.5.9 (m, 3H) , 4.52-4.26 (m, 1H), 1.97 (t, J = 18.8 Hz, 2H), 1.31 ( t . , J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 406.3 (M+H) +.
Cowpuesto 514 - 2- {4- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -6- isopropilamino- [1,3,5] triazin-2-ileimiao] -piridin-2-il} - propaii-2-ol 1H NMR (METANOL-cU ) d 8.48-8.30 (m, 3H), 7.99-7.95 (m, 1H) , 7.77-7.61 (m, 2H), 4.51-4.37 (m, 1H) , 1.57 (s., 6H)f 1.30 (d., J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 400.3 (M+H) \ Coapuesto 515 - N-(3,5-difluoro-fenil)-N'-(2-ietil- ciclopropil) -6-piridin-2-il- [1 , 3, 5] triazin-2, 4-diamina 2H NMR (METANOL-d4) d 8.72-8.48 (m, 2H) , 8.08-7.57 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 2.27-2.57 (m, 1H), 1.20 (s., 3H) , 0.99-0.75 (m, 2H) , 0.64-0.51 (s, H) . LC-MS: m/z 455.2 (M+H) +.
Compuesto 516 - N- (2-xaetil-ciclopropil) -6-piridin-2-il-N ' - (2-txifluorometil-piridin-4-íl) -[1,3,5] triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-cU ) d 8.73-7.98 (m, 6H), 7.61-7.58 (m, 1H), 2.79-2.54 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 0.85-0.81 (m. , 1H) , 0.71-0.67 (m, 2H). LC-MS : m/ z 388.3 (M+H) +.
Compuesto 517 - N- (2, 2-dimetll-propil) -6-pir±d±n-2-il-N ' - (2-trifluox:ometil-pirid n-4-il) - [1,3,5] triazin-2 , 4-diamlna XK NMR (METANOL-d4) d 8.75-8.49 (ra, 4H) , 8.03-7.76 (m, 1H) , 7.62-7.59 (m, 2H), 3.41 (s, 2H) , 0.99 (s., 9H) . LC-MS: m/ z 404.3 (M+H) +.
Compuesto 518 - 3- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -6-isopropilamino-[1,3,5] tria.zin-2-ilamino] -N- (2, 2,2-tri£luox:o-etil) -bencenos lfonamida. 1H NMR (DMSO-d6) d 8.74 (s, 1H) , 8.70-8.40 (m, 1H), 8.37-8.30 (m, 1H) , 8.30-8.11 (m, 1H), 8.09-8.01 (m. , 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.69 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.48-7.44 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 1 H), 3.72-3.62 (m, 2H) , 1.23-1.20 (d, J = 12 Hz, 6H) . LC-MS : m/z 501.8 (M+H)+.
Compuesto 520 - 1- [ - (3, 5-difluoro-fenilamino) -6- (6-trifluoroiaetil-piridin-2-il) - [1,3,5] tr±a.z±n-2-±lam±no] - pxopa.n-2-ol ?? NMR (METANOL-d4) d 8.66-8.68 (m, 1H) , 8.19-8.23 (m, 1H) , 7.96-7.98 (m, 1H), 7.51-7.57 (m., 2H), 6.57-6.60 (m, 1H), 3.56-3.61 (d, J = 20 Hz, 2 H), 1.29 (s, 6 H) . LC-MS: m/ z 441.2 (M+H)+.
Compuesto 521 - N- (2 ,2-dim til-propil) -N ' -pirixaidin-5-il-6- (6- tzlfluorometil-plridin-2-il) -[1,3,5] trla.zln-2, 4-diaxnina.
U NMR (METANOL-cLi) d 9.28-9.31 (m, 2H) , 8.79-8.82 (m, 1H) 8.67-8.69 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H) 3.37-3.45 (m, 1H) , 3.30-3.37 (m, 1H) , 1.01 (s, 9 H) . LC-MS m/z 405.3 (M+H)+.
Compuesto 522 - N2-isoprqpil-N4- (2- (trifluoromet±l)pix:idin-4 ±1) -6- (4- (trifluorometil)pirimldin-2-il) -1, 3,5-triazin-2, 4-diamina.
Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente excepto que se reemplazó de t-BuONa con Cs2C03, par proporcionar el compuesto del titulo.
XH NMR (DMS0-d6): d 10.63-10.81-10.95 (m, 1H), 9.36-9.39 (m, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.08-8.56 (m, 3H), 7.84-7.85 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 1H) , 1.20-1.24 (m, 6H) . LC-MS : m/z 444.8 (M+H) + .
Compuesto 523 - N2-neopentil-N4- (2- (trifluoro etil)pix:id±n-4-±1) -6- (4- (trifluorometil)pirittiidin-2-il) -1, 3,5-triazin-2, 4-dxamina Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente, excepto que se reemplazó de t-BuONa con Cs2C03, para proporcionar el compuesto del titulo.
XH NMR (DMSO-d6) : d 10.70-10.95 (m, 1H), 9.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H) , 8.36-8.76 (m, 3H), 7.64-7.66 (m, 1H) , 3.29-3.35 (m, 2H), 0.90-1.0.95 (m, 9H) . LC-MS : m/z 473.2 (M+H) +.
Compuesto 524 - N- (2-metoxi-pxopil) -6- (6-trifluorometil- piridiii-2-il) -N '- (2-trifluorometll-pirid.lzi-4-il) - [1 , 3,5] triazin-2, 4-diami a 1H NMR (METANOL-cU ) d 8.75-8.77 (m, 1H) , 8.66-8.67 (m, 1H) 8.50-8.52 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 8.1.7-8.18 (m, 1H) 7.91-7.92 (m., 1H) , 3.52-3.80 (m, 3H), 3.45 (s., 3H), 1.27 1.255 (d., J = 6.0 Hz, 2H) . LC-MS: m/z 474.2 (M+H)+.
Compuesto 526 - N- (2-metoxi-l-metil~etil) -6- (6 trifluoi:oiuetil-pix:idin-2-il) -N' - (2-trifluoi:ometil-p±ridin-4- ±1) -[1,3,5] tria.zin-2, 4-dia na.
?? NMR (METANOL-dj ) d 8.69-8.67 (m, 1H), 8.61-8.29 (m, 2H), 8.22-7.87 (m, 3H ) , 4.62-4.37 (m, 1H) , 3.57-3.46 (m. , 2H), 3.31 (s, 3H), 1.33-1.30 (m, 3H). LC-MS: m/z 473.9 (M+H)+.
Compuesto 527 - 2- [4- (6-trifluorometil-pir±din-2-il) -6- (2-trifInorómetil-piridin-4-ilamizio) - [1,3,5] triazin-2-ilamino] -propan-l-ol ? NMR (METANOL-cU ) d 8.73-8.48 (m, 3H), 8.23-7.92 (m, 3H) , 4.62-4.29 (m, 1H) , 3.70-3.67 (m, 2H) , 1.335-1.319 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . LC-MS: m/z 459.9 (M+H)+.
Compuesto 528 - N- (3-metoxi-propil) -N'- (2- trifluorometll-piridin-4-il) -6- (6-tr±fl oxotaet±l-p±x:±d±n-2-±l) - [1,3,5] tria.zin-2, 4-diamina 1H NMR (METANOL-d4) d 8.67-8.69 (m, 1 H ) , 8.50-8.61 (m, 2 H) , 8.19-8.23 (m, 1 H ) , 7.93-7.99(m, 2 H) , 3.61-3.69 (m, 2 H) , 3.54-3.56 (m, 2 H) , 3.30- 3.37 (m, 1 H) , 1.93-1.99 (m, 2 H) . LC-MS: m/z 474.3 (M+H)+.
Coagpuesto 529 - N- (tetrahidro-furs .-3-il) -N'- (2-trifluorometil-piridin-4-±1) -6- (6-ti:ifluorometil-piridin-2-il) -[1,3,5] txia.zin-2, 4-diamina. xti NMR (METANOL-cU ) d 8.66-8.68 (m, 1H) , 8.62-8.66 (m, 1H) 8.49-8.51 (m,lH), 8.18-8.22 (m, 2H) , 7.95-7.97 (m, 1H) , 4.60 4.66 (m, 1H), 3.99-4.05(m, 2H) , 3.79-3.82 (m, - 2H), 2.04 2.39 (m, 2H) . LC-MS: m/z 472.3 (M+H)+.
Compuesto 530 - 2,2-dimetil-3- [4- (6-tr±fluora et±l-p±ridin 1) -6- (2-trifluorometil-piridin-4-ilam±zio) - [1,3 ,5] triazin-2 lamino] -pxopa.il-1-ol H NMR (METANOL- cU ) d 8.74-8.70 (m, 1H), 8.67-8.52 (m, 2H) , 8.29-7.90 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H) , 3.34-3.33 (m. , 1H) , 3.23 (s, 1H), 1.03-0.92 (m, 6 H). LC-MS : m/z 488.3 (M+H)+.
Compuesto 531 - N- (2-metil-tetra.hídro-fvira.n-2-ilmetil) -6- (6-trlfInorómetll-piridin-2-il) -N' - (2-trifluoromet±l-piridin-4-±1) - [1,3,5] triazin-2, 4-diam±na ? NMR (METANOL-cU ) d 8.71-8.24 (ra, 3H) , 8.23-7.84 ( ra , 3?) , 3.97-3.90 (m, 2?), 3.78-3.58 (m, 2H) , 2.03-1.97 (m. , 2H) , 1.78-1.74 (m, 1?) , 1.31 (s, 3H) . LC-MS: m/z 500.3 (M+H) +.
Compuesto 532 - N- (2-metll-clclopropil) -6- (6-trifluorometil- piridin-2-il) -?'- (2-tzifluorometil-pirídin-4-il) - [1,3 ,5] triazin-2 , 4-diamina.
¾ NMR (METANOL-cL,) d 8.70-8.19 (m, 3H) , 8.06-7.98 (m, 3H), 2.67-2.64 (m, 1H), 1.25-1.21 (ra, 3H) , 1.21-0.98 (m. , 1H) , 0.88-0.80 (m, 1H) , 0.62-0.51 (m, 1H) . LC-MS: m/z 456.2 (M+H) Compuesto 533 - N- (1-metil-ciclopropil) -6- (6- rifluorometil piridin-2-il) -TU' - (2-trifluorometil-piridin-4-il) -[1,3,5] triazin-2 ,4-diamina ? NMR (METANOL-cU ) d 8.85-8.65 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.96-7.82 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.85-0.82 (m, 2 H ) . LC-MS: m/z 456.2 (M+H)+.
Compuesto 534 - 4- [4-±sopropila ino-6- (4- trifluoro etil pirÍMÍdin-2-il) - [1, 3,5] triazin-2-ilamino] -p±rid±n-2-carboni trilo Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente excepto que se reemplazó de t-BuONa con Cs2CC>3, par proporcionar el compuesto del titulo.
X NMR (METAN0L-d4) d 9.33-9.31 (m, 1H) , 8.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.47 (dd, J = 7.2 Hz, 5.6 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H) , 4.30-4.27 (m, 1H) , 1.32 (dd, J = 12 Hz, 6.0 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 402.2 (M+H)+.
Compuesto 535 - N-(6-fluoro-piridin-3-il)-N'-isopropil-6-(4-trifluox:oinetil-pirimidin-2-il} - [1,3 ,5] triazizi-2 , 4-diamina XH NMR (METANOL-cU) d 9.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.62-8.53 (m, 2H) , 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.08-7.07 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H) , 1.28 (dd, J = 10.8 Hz, 6.4 Hz, 6H). LC-MS: .m/ z 395.2 (M+H) +.
Compuesto 536 - N-isopxopil-N' - (5-trlfl orom/etll-piridln-S-il,) -£>- (4-trif2uorometil-pirimidin-2-il^ - [1,3,5] triazin-2, 4-diamina Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente, excepto que se reemplazó de t-BuONa con CS2CO3, para proporcionar el compuesto del titulo.
XH NMR (METAN0L-d4) d 9.31-9.33 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.98- 9.11 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H) , 8.06-8.07 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.26-4.63 (m, 2 H) , 1.28-1.34 (m, 6 H). LC-MS: m/z 445.3 (M+H) +.
Compuesto 537 - N-(2-fluoro-pir±d.in.-4-il)-N'-isoprop±l-6 tx±flvLoromet±l-p±r±m±d±n-2-±l) - [1,3,5] trlazin-2, 4-diaxolna.
Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente, excepto que se reemplazó de t-BuONa con Cs2C03, para proporcionar el compuesto del titulo.
?? NMR (METANOL-d4) d 9.41-9.42 (m, 1 H), 8.14-8.20 (m, 2 H) , 7.59-7.82 (m, 1 H) , 4.35-4.38 (m, 2 H), 1.32-1.41 (m, 6 H) . LC-MS: m/z 395.2 (M+H)+.
Co puesto 539 - 1- (4- (5, 6-dlflvLoropIridln-3-ilaxalno) -6- (6- (txifluorcmetil)piridin-2-il) -1 ,3 ,5-triazin-2-ilamino) -2- metilpropan-2-ol XH NMR (METAN0L-d4) d 8.61-8.75 (m, 1H) , 8.01-8.43 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 1.21 (s, 6H) . LC-MS : m/z 442.2 (M+H)+.
Compuesto 540 - 1- [4- (6-fluoro-5-metil-piridin-3-ilamizio) -6- (6- trifluorometil-piridin-2-il) -[1,3,5] triazin-2-ilamino] -2- metil-propan-2-ol ? NMR (METANOL-cU) d 8.94 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.86 (m, 3H) , 4.41-4.48 (m, 1H) , 3.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 0.98-1.06 (m, 1H) , 0.53-0.57 (m, 2H), 0.17-0.21 (m, 2H) . LC-MS: m/z 493.1 (M+H)+.
Compuesto 541 - 1- { [4- (3 ,5-difluoro-fenilamino) trifluorometil-pÍ2idin-2-il) - [1,3,5] triazin-2-ilaxaino] - metíl}-ciclopropanol XH NMR (DMSO-d6) d 8.628-8.543 (m, 1H), 8.336-8.281 (m, 1H), 8.107-8.088 (d,J =7.6 Hz, 2H) , 7.788-7.767 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.842-6.797 (m, 1H ) , 5.503-5.428 (d, J = 30 Hz, 1H), 3.629-3.567 (m, 2H), 0.666-0.584 (m, 2H) . LC-MS: m/z 439.0 (M+H)+.
Coznpuesto 542 - 2- {3- [4-isopropilamino-6- (6- triflxtorometil- pirld.lzi-2-il) - [1,3,5] tria.zln-2-llamino] -fenll} -prcpaja.-2-ol ?? NM (METANOL-c ) d 8.82-8.79 (m, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H) , 8.48-8.42 (m, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H) , 4.43-4.26 (m, 1H) , 1.656-1.573 (d, J = 33.2 Hz, 3H) , 1.288- 1.188 (d, J=40 Hz 3H) . LC-MS: m/z 433.1 (M+H)+.
Cozspuesto 543 - N- (l-metil-lH-pira.zol-4-il) -6- (6- tr±flT2 rozaet±l-pirid±xi-2-il) -N' - (2-trifl oro etil-piridin-4- 11) -[1,3,5] tx:la.z±n-2, 4-dlamlna 1H NMR (METANOL-d4) d 8.71-8.69 (m, 1H) , 8.58-8.31 (m, 4H) , 8.19-7.99 (m, 2H) , 7.70-7.65 (m, 1H), 3.92 (s, 3H) . LC-MS : m/z 481.37 (M+H)\ Coapuesto 544 - N- (2-wetil-2H-pixazol-3-il) -6- (6- txlfluox:ometll-plx:ldlii-2-il) -N ' - (2-tz:ifluorametil-plridin-4- ±1) -[1,3,5] txla.zln-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-cU ) d 8.75-8.32 (m, 4H), 8.25-8.00 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 3.83 (s, 3 H) . LC-MS: m/z 482.3 (M+H)+.
Coxopuesto 546 - N2- (tia.zol-5-il) -6- (6- (trifluorometil)piridizi-2-il) -N4- (2- (trifluozometil)piridin- 4-il) -1 , 3 ,5-t?±az±n-2 , 4-diajnlna. 1H NMR (METANOL-cL,) d 8.7-8.9 (m, 1H) , 8.65 (m, 1H) , 8.35-8.55 (m, 1H) , 8.05-8.3 (m, 2H), 8.0 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) . LC-MS : m/z 485.2 (M+H)+.
Coapuesto 547 - N- (tetrahidro-£u2:a.n-3-ilmetil) -N ' - (2-trifluox:o eb±l-piricL±zi-4-il) -6- (6-tr±fluorovctetil-px3:icLiii-2-il) - [1,3,5] triazin-2, 4-diamina.
XH MMR (METAN0L-d4) d 8.78-8.76 (d, J = 8 Hz 1H), 8.70-8.68 (d, J = 5.6 Hz 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H) , 3.92-3.88 (m, 1H) , 3.86-3.85 (m, 1H) , 3.78-3.77 (m, 3H) , 2.73-2.71 (m,.lH), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H). LC-MS : m/z 486.2 (M+H) +.
Compuesto 548 - 3-[4- (6-tr±fluorowetil-plxldlii-2-il) -6-trifluorometil-piridln-4-ilaxiLiiio) -[1,3,5] tí-iaz n-2-ilamino] butan-2-ol NMR (METANOL-cL,) d 8.60-8.40 [m, 3H) , 8.13-7.80 (m, 3H) , 4.32-4.05 (m, 1H) , 3.88-3.79 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 6H) . LC-MS: m/z 474.3 (M+H)+ Compuesto 549 - N- (3-met±l-oxetaxi-3-±l) -6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -N' - (2-trifluorometil-p±ridin-4-il) -[1,3,5] txiazln-2, 4-diamina 1H NMR (METANOL-d4) d 8.71-8.54 (m, 1H) , 8.49-8.52 (m, 2H) , 8.25-8.21 (m, 1H) , 8.14-7.89 (m, 2H) , 4.65-4.64 (m, 2H), 1.85 (s, 3 H) . LC-MS : m/z 472.3 (M+H) Coznpuesto 550 - N- (3-ioetil-oxeta.n-3-ilmetil) -6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -N'- (2-trifluorometil-pirid±n-4-±1) - [1,3,5] txia.zln-2, 4-d amina XH NMR (METANOL-d4) d 8.72-8.52 (m, 3H), 8.26-7.99 (m, 3H) , 4.74-4.67 (m, 2H) , 4.45-4.42 (m, 2H) , 3.87-3.82 (m, 2H), 1.43 (s, 3 H) . LC-MS : m/z 486.3 (M+H)+ Compuesto 552 - N-(2-difluoro et±l-piridin-4-il)-N'- isopropil-6- ( 6- tzifluorometil-piridin-2-il) - [1,3,5] triazixi- 2 , 4-diamina X NMR (METANOL-cU ) d 8.71-8.68 (m, 1H), 8.53 (s, 1H) , 8.44 (m, 1H) , 8.23-7.78 (m, 3H ) , 6.84-6.56 (m. , 1H), 4.31 (m, 1H) , 1.36-1.34 (d, J = 8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 426.2 (M+H)+ Coopuesbo 552 - 2-metil-3-[4-(6-trifluorcmetil-piridin-2-il)- 6- (2- tJC±±l-aoxoaiet±l-p±x±d±n-4-±lam±no) -[1,3,5] triazin-2- ilamino] -propan-l-ol H NMR (METANOL-cU ) d 8.72-8.69 (m, 1H) , 8.56-8.49 (m, 2H), 8.28-7.96 (m, 3H), 4.64-3.29 (m, 4H), 2.07-2.03 (m, 1H) , 1.04-0.998 (m, 3 H) . LC-MS : m/ z 474.2 (M+H)+ Compuesto 554 - 5- [4- (2 ,2-d± etil-propilami o) -6- (4- trifl oxometil-pirimidin-2-il) -[1,3,5] triazin-2-ilami.no] - picolinonitrilo Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente, excepto que se reemplazó de t-BuONa con Cs2C03, lo cual proporcionó el compuesto del titulo.
¾ NMR (MeOH-d4) d 9.42-9.46 (m, 1H), 8.73-9.25 (m, 3H) , 8.21- 8.26 (m, 1H) , 3.49-3.51 (m, 2H) , 1.00-1.07 (m, 9H) . LC-MS: m/z 430.3 (M+H)+.
Coap esto 555 - N-isoprapil-N ' - (l-propil-lH^plrazol-4-11) -6-(6-trlfl orc etll-pirldln-2-ll) -[1,3,5] trla.zlTO.-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d 8.67-8.65 (m, 1H), 8.30-7.98 (m, 3H), 7.70-7.60 (m, 1H), 4.50-4.20 (m, 1H), 4.13-4.10 (m. , 2H) , 1.92-1.89 (m, 2H) , 1.35-1.29 (m, 6H) , 0.96-0.93 (t, 3H) . LC-MS : m/z 407.3 (M+H)+ Coopuesto 556 - N- (7-oxa-biciclo [2.2. l]hept-2-il) -6- (( trífluorometil-plridin-2-il) -N' - (2-trlfluorometil-plridln-4-11) - [1, 3,5] briazin-2, 4-dia ina XH NMR (METANOL-cU) d 8.71-8.48 (m, 3H) , 8.24-7.93 (m, 3H) , 4.87-4.86 (m, 1H), 4.70-4.605 (ra, 1H), 4.43-4.18 (m, 1H) , 2.35-1.99 (m, 2 H), 1.78-1.23 (m, 4 H) . LC-MS : m/z 498.2 (M+H) + Compuesto 557 - N2- ( (tetrah±drofuran-3-±l)metil) -N4- (2-(trifl orametil)piridin-4-il) -6- (4- (trifluoroauetil)pirimidin-2-11) -1 ,3,5-trlazin-2,4-diamina XH NMR (MeOH-d4) d 9.36-9.42 (m, 1H), 8.50-8.69 (m, 2H), 8.20-8.21 (m, 1H), 7.93-8.13 (m, 1H), 3.64-3.98 (m, 6H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.12-2.27 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 1H) . LC-MS: m/z 487.3 (M+H)+.
Compuesto 558 - N2- (l-wetoxipropan-2-xl) -N4- (2- (trifl oro til)pi2:idia-4-il) -6- (4- (triflTiorometil)pirimidin-2-il) -1 , 3,5-triazin-2.4-dia iaa NMR (MeOH-d4) d 9.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.30-8.66 (m, 2H) 7.87-8.21 (m, 2H) , 4.36-4.67 (m, 1H) , 3.49 (s, 3H), 1.28-1.34 (m, 3H) . LC-MS: m/z 475.3 (M+H)\ Compuesto 559 - N-lsopxopil-N' - [2- (l-iaetoxi-ciclopropil) -piridin-4-il] -6- (6-txifluorometil-piridin-2-il) - [1,3,5] txia.z a-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-cU) d 8.69-8.71 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 8.18-8.31 (m, 3 H ) , 7.93-7.98 (m, 1.3 H) , 7.58-7.59 (d, J = 3.6 Hz, 0.7 H ) , 4.34-4.62 (ra, 1 H) , 3.39 (s, 3 H) , 1.33-1.34 (d, J = 6 Hz, 1 H), 1.23-1.28 (m, 4 H). LC-MS : m/z 446.2 (M+H)+ Coapuesto 560 - 1- [4- [6- (1, 1-difluoro-etil) -pirldin-2-il] -€- (3, 5-difluoro-fenilamino) - [1,3,5] tria.zin-2-ila ino] -2-metil-propa.n-2-ol XH NMR (METANOL-d4) d 8.65-8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.30-8.35 (d, J = 20 Hz, 1 H), 8.10-8.12 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7.50-7.58 (m, 2 H ) , 6.86-6.90 (m, 1 H) , 3.58-3.64 (d, J = 24 Hz, 1 H) , 2.13-2.25 (m, 3 H ) , 1.35-1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) . LC-MS : m/z 437.1 (M+H)+ Compuesto 561 - N-(3-cloro-5-metanosulfonil-fenil)-N'-isopropil-6- (6-trifluox:ometil-piridiii-2-il) -[1,3,5] txiazin-2 , 4-diamina 1H NMR (METANOL-d4) d 8.70-8.67 (m, 2H) , 8.24-8.17 (m, 1H) , 8.04 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H) , 7.58-7.55 (s., 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.19 (s, 3H) , 1.33-1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+ Compuesto 562 - 2-metil-2-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-6- (2-trifluorometil-pii:±d±n-4-ilamino) - [1 , 3 ,5] triazin-2-ilamino] -propan-l-ol XH NMR (METANOL-cU ) d 8.70-8.68 (d, J = 8 Hz 1H), 8.64-7.88 (m, 5H) , 8.53-8.52 (m, 1H) , 3.83(s, 3H), 1.523-1.496 (d, J = 10.8 Hz 6H) . LC-MS: m/z 474.3 (M+H) +.
Compuesto 563 - N- (2-ciclopropil-pirldin-4-il) -N' -isoprcpil 6- (6-trifl oro etil-piridin-2-il) -[1,3,5] triazin-2, 4~diamina ? NMR (METANOL-cU ) 5 8.78-8.76 (m, 1H), 8.48-8.35 (m, 2H) , 8.17-8.06 (m, 3H) , 4.39-4.36 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 8H) , 1.21-1.19 (m, 2H) . LC-MS : m/z 416.1 (M+H)+ .
Compuesto 564 - N-terc-butil-N ' - (2-ciclopxopil-piridin-4-il) -6- (6-trifluorozaetil-pixidin-2-11) - [1 , 3, 5] triazin-2, 4-diamina XH NMR ( METANOL- cU ) d 8.68-8.66 (m, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 7.98-7.64(m, 3H), 2.15-2.11 ( m , 1H), 1.59 (s, 9H), 1.11-1.01 (m, 4H) . LC-MS : m/z 430.1 (M+H)+.
Compuesto 565 - N- (2-ciclopropil-piridin-4-il) -tf ' - (1-metil-alclopropll) -6- (6-tr±£l,uorozaetil-piridlxi-2-il) - [1 , 3 , 5] triazia-2 ,4-diamina XH NMR (METANOL- cU ) d 8.69-8.67 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.01-7.86 (m, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.57-1.56 (m, 1H) , 1.17-1.12 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H) , 0.87-0.85 (m, 2H) . LC-MS: m/z 428.1 (M+H) + .
Compuesto 566 - {1- [4- (6-tr±fluoroxaetil-pirid±n-2-il) -6- (2-t?lfluoroiaetil-piricliii-4-ilamino) -[1,3,5] tria.z n-2-ilamlno] -ciclopxopil} -metanol XH NMR (METANOL-d4) d 8.74-8.69 (m, 2H) , 8.52-8.48 (m, 1H), 8.25-7.58 (m, 3H) , 3.79 (s, 2H), 1.02-0.95 (m, 4H). LC-MS : m/z 494.2 (M+H) + .
Compuesto 567 - N- terc-butll-N ' - [2- (1, l-difluoro-etil) -piridin-4-il] -6- (6- trifluorametil-piridin-2-il) -[1,3,5] ticla.zln-2 , 4 -dia ina XH NMR (METANOL-cL,) d 8.72-8.44 (m, 3H), 8.25-7.77 (m, 3H) 2.05-1.95 (m, 3H) , 1.58 (s, 9 H). LC-MS : m/z 454.1 (M+H)+.
Compuesto 568 - 2- [4- (6-tx:i£liiorometil-pixldizi-2-il) -6- (2 trifluoromatil-piridin-4-ilamino) -[1,3,5] triazin-2-ilamino] -clclopropanol ?? NMR (METANOL-d4) d 8.31-8.90 (m, 3H), 8.15-8.30 (m, 2H) , 7.93-8.05 (m, 1?), 3.43-3.55 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 1.10-1.25 (m, 1H), 0.89-0.99 (m, 1H) . LC-MS : m/z 458.2 (M+H) +.
CaaqpTiesto 569 - 2- [4- (6-tr±fluoroxaetil-piridin-2-il) -6- (2 trifluorometll-pirldln-4-ilaxaino) -[1,3,5] tria.zin-2-llamino] -ciclopr panol XH NMR (METANOL-cU) d 8.35-8.90 (m, 3H), 8.13-8.34 (m, 2H), 7.97-8.05 (m, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 2.72-3.01 (m, 1H) , 1.08-1.25 (ra, 1H), 0.90-0.99 (ra, 1H). LC-MS : m/z 458.2 (M+H) +.
Compuesto 570 - N2- (3-fliioro-5- ( etilsulfonil) fenil) -N4-lsopx:opll-6- (6- (trifluorometil)piridin-2-±l) -1, 3, 5-triazin- 2 , 4-diamina ti NMR (METANOL-cU) d 8.70-8.62 (ra, 2 H), 8.21-7.84 (m, 3 H), 7.35-7.33 (m, 1 H), 4.34-4.31 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H) , 1.31 (dd, 6 H) . LC-MS: m/z 470.0 (M+H)+.
Compuesto 571 - N2-isobutil-N4- (3- ( etilsulfonil)fenil) -6- (6- (trifluorcmetil)piridin-2-il) -1,3 , 5-triazin-2, -diamina XH NMR (METAN0L-d ) : d 8.7-8.9 (m, 2 H) , 8.3-8.5 (m, 1 H) , 8.0-8.2 (m, 1 H ) , 7.6-7.86 (m, 3 H), 3.5 (m, 2 H), 3.15 (S, 3 H), 1.0-1.1 (d, J = 16 Hz, 6 H) . LC-MS: m/z 467.1 (M+H)+.
Compuesto 572 - N2- (2-clorop±ridín-4-il) -N4-isopropil-(trifluoro et±l)piridin-2-il) -1 , 3 , 5-triazin-2, 4-diamina XH NMR (DMSO-d4) d 10.2-10.5 (m, 1.0H), 8-.85-8.65 (m, 1 H) , 8.6 (m, 1 H ) , 8.25-8.45 (m, 3 H ) , 8.1 (m, 1 H) , 7.2 (m, 1 H ) , 4.1-4.4 (m, 1 H ) , 1.2 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) . LC-MS: m/z 410.1 (M+H)+.
Cozapuesto 573 - 1- [4- [2- (1, l-difluoro-etil) -piridin-< ilamino]-6- (6-trifluoromet±l-p±r±d±zi-2-il) - [1,3,5} triazin-2-ilamino] -2-metil-propan-2-ol XH NMR (METANOL- cU ) d 8.72-8.42 (m, 3H) , 8.24 -7.74 (m, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 3H ) , 2.34-1.91 (m, 4H) , 1.30-1.29 (m, 6 H) . LC-MS : m/ z 492.1 (M+Na)+.
Coap esto 574 - 1- {4- [4-iscpx:opilamino-6- (6-txlilvLorowetll-p±r±d±n-2-±l) - [1, 3, 5] trlazin-2-ilamlno] -piridin-2-il} -prcpan-1-ona XH NMR (METANOL-cLj) d 8.69 (s, 0.7 H) , 8.63-8.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.38-8.40 (dd, Jx = 5.2 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1 H) , 8.13-8.18 (q, J = 8 Hz, 1 H) , , 7.78-8.03 (m, 2 H ) , 4.22-4.36 (m, 1 H) , 3.12-3.16 (m, 2 H) , 1.25-1.29 (m, 6 H) , 1.11-1.14 (m, 3 H) . LC-MS: m/z 375.1 (M+H)+.
Compuesto 576 - 6- [6- (1 , l-difl oro-etil) -piridln-2-il] -N- [2-(1, 1-dlfluoro-etil) -piridin-4-il] -N ' -isopropil- [1 , 3 ,5] txia.zin-2 , 4-diamina.
XH NMR (METAN0L-d4) d 8.78-8.80 (d, J = 6 Hz, 1 H) , 8.69-8.71 (d, J = 8.4 Hz, 2 H ) , 8.26-8.53 (m, 1 H ) , 8.05-8.19 (m, 2 H) , 4.39-4.60 (m, 1 H) , 2.10-2.24 (m, 6 H ) , 1.40-1.46 (m, 6 H) . LC-MS: m/z 436.3 (M+H)+.
Compuesto 577 - éster metílico del ácido 4-[4-(6-trifluorometil-pixidin-2-il) -6- (2-trifluorometil-piridin-4-ilamíno) - [1,3,5] triazin-2-ilamino] -piperidin-l-carboxílico X NMR (METANOL-cU ) d 8.30-8.78 (m, 3H) , 7.82-8.29 (m, 3H) , 4.10-4.39 (m, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 2.99-3.18 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H) . LC-MS : m/z 543.3 (M+H)+.
Compuesto 578 - 1- {4- [4- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -6- (2-trifluorometil-piridin-4-ilamino) -[1,3,5] triazin-2-ilamino] -piperidin-l-il} -etanona XH NMR (METANOL-cU ) d 8.62-8.87 (m, 2H) , 8.30-8.60 (ra, 2H) , 7.88-8.29 (m, 2H) , 4.31-4.60 (ra, 2H), 3.95-4.10 (m, 1H) , 3.37-3.43 (m, 1H), 2.90-3.19 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 5H) , 1.58-1.83 (m, 2H) . LC-MS: m/z 527.2 (M+H)+.
Compuesto 580 - N- (l-metanosi.lfonil-piperidin-4-il) -6- (6-trifluorometil-pirid a-2-il) -?'- (2-trifluoxometil-piridin-4-il) -[1,3,5] trlazin-2, 4-diamina XH NMR ( METANOL-cU ) d 8.67-8.93 (m, 2H), 8.38-8.59 (m, 2H) , 7.92-8.31 (m, 2H) , 4.19-4.52 (m, 1H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.08 (t, J = 10.4 Hz, 6H) , 2.93 (s, 3H), 2.18-2.32 (m, 2H), 1.77-1.98 (m, 2H) . LC-MS : m/z 563.3 (M+H)+.
Compuesto 581 - N-xsopropil-N' - [2- (1-metil-ciclopropil) piridiii-4-il] -6- (6-trifluoxometil-piridin-2-il) -[1,3,5] triazin-2 , 4-diamina ti NMR (DMS0-d5) d 8.73-8.69 (d, J= 17.6 Hz 1H), 8.26-8.16 (m, 3H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H) , 1.54-1.52 (s, 3H), 1.35-1.26 (m, 6H) , 1.18-1.16 (m, 2H) , 0.90-0.97 (m, 2H) . LC-MS : m/ z 430.1 (M+H)+.
Coapuesto 582 - 6- [6- (1, 1-difluoro-etil) -piridin-2-il] -N-isopropil-N ' - (2-trifluorometil-p±ridin~4-il) -[1,3,5] triazin-2, 4-diaxnina 1U NMR (METANOL- c ) d 8.63-8.50 (m, 3H) , 8.26-8.09 (m, 1H) , 7.97-7.87 (m, 2H), 4.50-4.29 (m, 1H) , 2.14 (t, J = 13.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 8.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 440.1(M+H)+.
Compuesto 583 - 6-(6-(l,l-difluoroetxl)piridin-2-il)-if2-(3,5-difluorofenil) -N4-isopropil-l , 3 ,5-triazin-2 , 4-diamina NMR (KETANOL-d4) d 8.53 (t, 1 H) , 8.09 (t, 1 H) , 7.86 (m, 1 H) , 7.58-7.56 (m, 1 H) , 6.60-6.56 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H ) , 2.17-2.04 (m, 3 H) , 1.33-1.29 (m, 6 H) . LC-MS: m/z 407.2 (M+H)+.
Compuesto 584 - N2- (cíclopropil etíl) -6- (6- (1 , 1-difluoroetil)piridin-2-il) -N4- (3, 5-difluorof iiil) -1,3,5-triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-cU ) d 8.51 (t, 1 H) , 8.01 (t, 1 H ) , 7.84 (t, 1 H) , 7.56-7.54 (m, 1 H) , 6.56 (t, 1 H), 3.42-3.36 (1 H) , 2.10 (t, 3 H), 1.18-1.16 (m, 1 H) , 0.57-0.51 (m, 2 H), 0.33-0.29 (m, 2 H). LC-MS: m/z 419.2 (M+H)+.
Compuesto 585 - N2- (tezc-butil) -6- (6- (1 , 1-difluoxoetil)piridin-2-il) -N4- (3, 5-difluorofenil) -1,3,5-triazin-2 ,4-diamina XH NMR (METAN0L-d4) d 8.85-8.49 (m, 1 H) , 8.09-8.06 (m, 1 H) , 7.83 (d, 1 H ) , 7.52-7.48 (m, 2 H) , 6.61-6.56 (m, 1 H) , 2.10 (t, 3 H), 1.53 (s, 9 H) . LC-MS: m/z 421.1 (M+H)+.
Compuesto 586 - 1- (4- ( (4- ( (cicloproplimetil) amino) -6- (6- (1 , 1-difluoroetil)pizidin-2-il)-l, 3,5-txiazin-2-il)ajnino)piridin-2-il) ciclopxopanocax onitxilo XH NMR (METANOL-cU ) d 8.62 (d, 1 H) , 8.16-7.56 (m, 4 H) , 4.47-4.23 (m, 1 H), 3.62-3.61 (m, 1 H) , 1.34-1.04 (m, 10 H) . LC-MS: m/z 405.2 (M+H)+.
Compuesto 587 - N2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -6- (6- (trifluorometil)piridzn-2-il) -N4- (2- (trifluo?o etil)piridin-4-il) -1 , 3 ,5-triazin-2 , 4-diamina 1H NMR (METANOL-cU ) d 8.7-8.25 (m, 3 H) , 8.25-7.7 (m, 3 H) , 4.4-4.1 ¡m, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 3.65-3.5 (m, 2 H) , 2.1-2.0 (m, 2 H ) , 1.8-1.6 (m, 2 H) . LC-MS : m/z 486.3 (M+H)+.
Coapuesto 588 - 2- ( (4- (6- (tri£luorometil)plxidin-2-ll) -6- ( (2- (trifluoxometil)piridin-4-il) axaino) -1,3 ,5-triazin-2-il) axnino) ciclopentaiol XH NMR (METANOL-cU) d 8.85-8.6 (m, 2.0 H), 8.5-8.0 (m, 4 H) , 4.4-4.15 (m, 2 H) , 2.4-1.6 (m, 6 H) . LC-MS: m/z 486.0 (M+H)+.
Preparación de 3- [4- (6-cloj:o-piridixi-2-il) -6-lsopropilamlno-[1,3,5] triazin-2-llamino] -N-ciclopxopil-benzamlda Paso 1: Preparación de 3- (4- (6-cloroplrldln-2-il) -6- (isqpropilamino) -1 , 3, 5-t iazin-2-il-amino)benzoato de metilo A una solución de 4 -cloro-6- ( 6-cloropiridin-2 -il ) -N-isopropil-1, 3, 5-triazin-2-amina (134 mg, 0.47 mmol) en tolueno (4 mL) se le agregó 3-aminobenzoa to de metilo (85.6 mg, 0.57 mmol), Cs2C03 (306.9 mg, 0.94 mmol), BINAP (29.33 mg, 0.047 mmol) y Pd2(dba)3 (43.13 mg, 0.047 mmol) . La mezcla se purgó con nitrógeno tres veces y se agitó a 110 °C durante 40 minutos bajo irradiación de microondas. TLC (PE: EA = 1:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se dividió entre H20 (150 mL) y EA (50 mL ) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SC>4 , se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante combiflash para proporcionar 3-( 4 - ( 6-cloropiridin-2-il ) -6- ( isopropilamino) -l,3,5-triazin-2-ilamino ) benzoato de metilo como un sólido amarillo.
Paso 2: Preparación de ácido 3- (4- (6-cloropiricLin-2-il) -6- (isopropilamino) -1,3,5- triazin-2-ilamino)benzoico A una solución de 3- ( 4 - ( 6-cloropiridin-2 -i 1 ) -6- ( isopropilamino )- 1 , 3 , 5- triazin-2-ilamino) benzoato de metilo (112 mg, 0.28 mmol) en MeOH (2 mL) se le agregó NaOH (0.28 mL, 3 N) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. TLC (PE: EA = 1:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se concentró al vacio. El residuo se acidificó con HC1 1N a pH = 6 y se extrajo con CH2C12 (50 mL * 3) . Los extractos combinados se concentraron para proporcionar ácido 3- ( 4 - ( 6-cloropiridin-2-il ) -6- ( isopropilamino ) -1 , 3, 5-triazin-2-ilamino) benzoico como un sólido amarillo.
Paso 3: 3- [4- (6-clo2:o-pixicLin-2-il) - 6-isopropilamino- [1,3, 5] triazin-2-ilamino] -N-ciclopropil-benzamida A una solución de ácido 3- ( 4 - ( 6-cloropiridin-2 -il ) -6-( isopropilamino )- 1 , 3, 5-triazin-2-ilamino ) benzoico (104 mg, 0.27 mmol) en DMF (4 mL) se le agregó HATU (205 mg, 0.54 mmol) , NMM (81.93 mg, 0.81 mmol) . La mezcla se purgó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se vertió en salmuera (150 mi) y se extrajo con EA (50 mL * 2) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar el compuesto del titulo.
XH NMR (METANOL-c ) d 8.57-8.40 (m, 2H) , 8.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H) , 4.33-4.30 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H) , 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.87-0.82 (m, 2H) , 0.68-0.64 (m, 2H) . LC-MS : m/z 424.2 (M+H) + .
Ejemplo 8. Preparación de los Compuestos de Fórmula I donde el anillo A es arilo o heteroarilo sustituido.
Los compuestos de este Ejemplo se prepararon mediante el método general en el Esquema 8, que se establece a continuación .
ES< lléllt<1 8 Preparación de 2-metil-l- [4- (2-tr±fluorometil-piridin-4-ilamixio) -6- (4-trifl oroxaetil-pixim±din-2-il) -[1,3,5] triazin-2-ilamino] -propan-2-ol Ejemplo 8, paso 1: Preparación de 4-cloro-6- (4-triflT3orometil-pirimidin-2-il) -[1,3,5] triazin-2-il] - (2-trifluorometil-piridizi-4-il) -amina. A una solución de 2,4-dicloro-6- (4- ( tri fluorometil ) pirimidin-2-il )-l,3,5-triazina (1) (981 mg, 3.31 mmol) en THF (80 mL ) se le agregó 2- ( trifluorometil ) piridin-4 -amina (4) (590 mg, 3.64 mmol) y NaHC03 (556 mg, 6.6 mmol) . La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se concentró y se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía de S1O2 para proporcionar 4 -cloro- 6- ( 4-trifluorometil -pirimidin-2 -i 1 ) - [l,3,5]triazin-2-il]- (2-trifluorometil-piridin-4-il) -amina (0.45 g, 32%) como un sólido amarillo.
LCMS: m/z 422.2 (M+H)+ El siguiente intermedio se preparó de manera similar de acuerdo con el Ejemplo 8, paso 1: 4-cloro-6- (6- (trifluorometíl)piridin-2-il) -N- (2- (trifluoro etil)piridin-4-il) -1 , 3, 5-triazin-2-amizia.
LCMS: m/z 421.2 (M+H) + 4-cloro-6- (6- (1 , l-difl o?ometil)piridin-2-il) -N- (trifluorometil)pi:idin-4-il) -1 , 3,5-tr±a.z±n-2-am LCMS: m/z 416.3 (M+H)+ Ejemplo 8, paso 2: 2-wetil-l- [4- (2-trifluoi:ometil-piridin-4 ilamino) - 6- (4-trifluoroxaetil-pir±midin-2-±l) - [1 , 3,5] triazin- 2-ilumino] -p?opan-2-ol A una solución de [ 4 -cloro-6- ( 4- trifluorometil -pirimidin-2 · il) - [ 1, 3, 5] triazin-2-il] - ( 2-trifluorometil-piridin-4 -il ) - amina (90 mg, 0.21 mmol) en THF anhidro (2 mL) se le agregó 1-amino-2-metil-propan-2-ol (28.5 mg, 0.32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante un método estándar para proporcionar 2-metil-l- [4 - ( 2-trifluorometil-pi idin- -ilamino ) -6- ( 4 -tri fluorometil-pi imidin-2-il ) - [1, 3, 5] triazin-2-ilamino] -propan-2-ol .
Compuesto 589 - 2-metil-l- ( (4- ( (2- (tx:ifluorometil)piridin-4-il) amina) -6- (4- (tiifl oromstil)pÍ2:imidixi-2-il) -1,3, 5-txlazln- 2- l) amino)pxopan-2-ol XH NMR (MeOH-d4) d 9.41-9.48 (m, 1H), 8.49-8.72 (m, 2H) , 7.92 8.27 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 1.37 (s, 6H) . LC-MS: m/ 475.3 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar la secuencia sintética en el Esquema 8, Pasos 1 y 2 utilizando los reactivos e intermedios sintéticos adecuados: Compuesto 590 - 2- ( (4- ( (2- (trifluorometil) piridin-4-il) amino) -6- (4- (trifluorometil)pirimidin-2-il) -1 ,3 ,5-triazin-2-il) amino)propan-l-ol ? NMR (MeOH-d4) d 9.35-9.41 (m, 1H), 8.39-8.64 (m, 2H) , 8.18-8.21 (m, 1H), 7.93-8.13 (m, 1H), 4.34-4.46 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 2H) , 1.31-1.39 (m, 3H) . LC-MS : m/z 461.3 (M+H)\ Compuesto 591 - 2-a til-3-[4-(6-trifl orometil-pizicLin-2-il)-6- (2-tr±fl o2:om til-piridiii-4-ilam±no) - [1,3,5] triazin-2-ilamino] -bv.ta.n-2-ol XH NMR (METANOL-cU ) d 8.71-8.66 (m, 2H) , 8.25-8.61 (m, 1H) 8.24-7.84 (m, 3H) , 4.24-4.22 (m, 1H) , 1.31-1.28 (s, 3 H) . LC MS: m/z 488.0 (M+H)+.
Compuesto 592 - N-terc-butil-N ' - (3-fluoro-5- etanosTilfonil-fenil)-6- (6-trifInorómetil-pixidin-2-il) - [1,3,5] triazin-2, 4-diamina. 1H NMR (METANOL-ch,) d 8.75-8.73 (m, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H) , 3.20 (s, 3H), 1.57(s, 9H) . LC-MS: m/z 485.1 (M+H)+.
Compuesto 593 - N-ciclopropilzaetil-N' - (3-fluoro-5-metanosulfonil-fenil) -6- (6-trifluorcwetil-piridin-2-il) -[1,3,5] triazin-2,4-dlamlna 1H NMR (METANOL-d4) d 8.71-8.60 (m, 2H) , 8.22-7.95 (m, 3H) , 7.34-7.33 (m, 1H) , 3.44-3.39 (m, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 1.23 (m, 1H) , 0.36-0.10 (m, 2H). LC-MS: m/z 483.1 (M+H)+.
Compuesto 594 - 1- ( (4- (6- (1, l-difluoroebil)piridin-2-il) -6-( (2- (bri£luorometil)piridin-4-il) amino) -1 ,3 ,5-triazin-2-il) amlno) -2-mebilpropan-2-ol XH NMR (METANOL-cU ) d 8.61-8.21 (m, 3 H), 8.15-7.85 (m, 3 H), 3.59 (d, 2 H), 2.11 (t, 3 H), 1.27 (d, 6 H) . LC-MS : m/ z 470.2 (M+H) +.
Compuesto 595 - N2- (ciclopropil etil) -6- (6- (1,1-d±fíaoroet±l)p±x±d±n-2-±l) -N4- (2- (trifluorometil)p±ridin-4-il) -1 ,3 ,5-triazin-2,4-diamina XH NMR (METAN0L-d4) d 8.66-8.28 (m, 3 H), 8.22-7.85 (m, 3 H) , 3.42 (dd, 2 H ) , 2.11 (t, 3 H), 1.21 (br, 1 H), 0.59-0.55 (m, 2 H), 0.36-0.31 (m, 2 H). LC-MS: m/ z 452.2 (M+H)+.
Compilesbo 596 N2- (berc-bubil) -6- (6- (1,1- d±fluoroet±l)p±r±d±n-2-il) -N4- (2- (1 , l-difluoroetil)piridin-4-±1) -1,3,5-txia.zin-2, 4-dia ina.
XH NMR (METANOL-cU ) d 8.55-8.41 (m, 3 H ) , 8.11-8.07 (m, 1 H) 7.86-7.76 (m, 2 H ) , 2.14-1.93 (m, 6 H) , 1.56 (s, 9 H) . LC-MS m/z 450.2 (M+H)+.
Compuesto 597 - 2- (ciclopropilmetil) -6- (6 (triflvLO?ometil)pir±d±n-2-il) -N4- (2- (trifluoro etil)pixidin-4-±l) -1 , 3,5-tr±azin-2, 4-diamina ¾ NMR (METANOL-cU) d 8.75-8.73 (d, 2 H ) , 8.55-8.38 (m, 1 H) , 8.28-8.22 (m, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.88 (br, 1 H), 3.53-3.41 (dd, 2 H ) , 1.21 (br, 1 H ) , 0.64-0.58 (m, 2 H), 0.46-0.33 (m, 2 H) . LC-MS: m/ z 456.2 (M+H)+.
Compuesto 598 - M2- (ciclopropilmetil) -N4- (3,5-difluozofenil) -6- (6- (trifInorómetil)piridin-2-il) -1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-d4) d 8.68-865 (m, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.97-7.9'5 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 6.61-6.56 (m, 1H), 3.44-3.3S (m, 2H), 1.20-1.18 (m, 1H), 0.57-0.55 (m, 2H) , 0.34-0.33 (m, 2H) . LC-MS: m/z 423.2 (M+H)+.
Compuesto 599 - N2- (3-cloro-5- (metils lfonil) fenxl) -N4 (ciclopropilmetil) -6- (6- (trifluorometil)pirldizi-2-il) -1,3,5-triazin-2, 4-diamlna XH NMR (METANOL-cU) d 8.73-8.71 (m, 2H), 8.24-8.20 (t, J = 8 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 1.23-1.19 (m, 1H) , 0.58-0.55 (m, 2H) , 0.39-0.35 (m, 2H) . LC-MS : m/z 499.2 (M+H ) + .
Caupuesto 600 - N2- (terc-butil) -N4- (3-cloxo-5- (aetilsulfonil) fe il) -6- (6- (trifluoroatetxl)piridia-2-±l) - 1,3,5-triazin-2,4-diamixia xti NMR (METANOL-d4) d 8.68-8.66 (m, 2H) , 8.43-8.28 (m, 1H) , 8.18-8.14 (m, 2H) , 7.94-7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H) , 3.16 (s, 3H) , 1.53 (s, 9H) . LC-MS: m/z 501.2 (M+H)+.
Compuesto 601 - N2- (terc-butil) -N4- (3,5-dlfluorofeiill) (trifluo3:cwetil)pizidin-2-il) -1 ,3,5-triazin-2 ,4-diamizia.
¾ NMR (METAN0L-d4) d 8.64-8.62 (m, 1H) , 8.20-8.16 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H) , 7.50-7.48 (m, 2H) , 6.60-6.53 (m, 1H), 1.53 (s, 9H) . LC-MS: m/z 425.5 (M+H)+.
Compuesto 602 - N2- (terc-butil) -6- (6- (trlfluorcwetil)piridin-2-il) -N4- (2- (trifluorometil)piz:idin-4-il) -1 , 3,5-triazin-2,4-diaxalna ½ NMR (METANOL-cU ) d 8.67-8.64 (m, 1H) , 8.49-8.48 (m, 1H), 8.21-8.17 (m., 2H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.81 (br.s., 1H), 1.55 (s, 9H) . LC-MS: m/z 458.2 (M+H)+.
Compuesto 603 - N2- (3, 5-difluoi:ofenil) -N4-isopropil-6- (6- (triflaoro etil)p±ridin-2-il) -1,3,5-tr±azin-2,4-diamin.a XH NMR (METAN0L-d4) d 8.35-8.16 (d, 1H) , 7.79-7.65 (m, 1H) , 7.58-7.56 (s, 2H), 7.30-7.20 (d, 1H) , 6.10-6.0 (s, 1H) , 4.50-4.27 (m, 1H) , 1.33-1.31 (d, 6H). LC-MS: m/z 411.1 (M+H)+.
Compuesto 604 - N2- (cicloprop lmetíl) -N4- (2- (1,1- difluoroetil)piridin-4-il) -6- (6- (trifluorometil)piridin-2-il) -1 , 3,5-tr±azia-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-cU ) d 8.68 (d,l H ) , 8.50-8.18 (m, 3 H ) , 8.02- 7.73 (m,2 H ) , 3.42 (dd, 2 H) , 2.01 (t, 2 H ) , 1.24-1.16 (m, 1 H), 0.58-0.55 (m, 2 H), 0.35-0.33 (m, 2H) . LC-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
Compuesto 605 - 1- ( (4- (6- (1, l-d±flvLoroet±l)pix±d±n-2-±l) ( (2- (1, l-d±fluoizoet±l)p±rid±n-4-±l) amino) -l,3,5-triazin-2-amirxo) -2-metilpropan-2-ol XH NMR (METANOL-d4) d 8.58-8.13 (m 3 H ) , 8.11-7.76 (m, 3 H ) , 3.60 (d, 2 H), 2.17-1.93 (m, 6 H), 1.28 (d, 6 H) . LC-MS: m/z 466.1 (M+H)+.
Compuesto 606 - 1- (4- ( (4- (terc-butilamino) -6- (6- (1 , 1- difluoi:oetil)p±rid±n-2-iL} -1, 3, 5-triazin-2-il) amino)piridin- 2-il) ciclopropaziocarbonltrilo XH NMR (METANOL-cU) d 8.71-8..5 (m, 1H) , 8.4-8.2 (m, 1H), 8.1 (m, 1H) , 7.9 (m, H), 7.6 (m, 1H), 2.15-2.06 (t, J = 18 Hz, 3H) , 1.78-1.74 (d, J = 16 Hz, 4H) , 1.55 (s, 9H) . LC-MS: m/z 450.2 (M+H)+.
Compuesto" 607 - N2- (clclopropllmetll) -N4 (metilsulfonil) fenil) -6- (6- (tr±fluorometil)piridin-2-±l) - 2 , 3 , 5-triazin-2 , 4-dlamxna ?? NMR (DMSO, T=273+80 ) d 10.03 1H), 8.78 (s, 1H), 8.59- 8.57 (m, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), -7.97 (m, 2H), 7.59-7.84 (m, 3H) , 3.35 (br.s., 2H), 3.17 3H) , 1.15-1.14 (m, 1H), 0.48-0.46 (m, 2H) , 0.32-0.31 (m, 2H) . LC-MS : m/z 465.2 (M+H)+.
Compuesto 608 - 1- (4- ( (4- (terc-butilamino) (trifluorometil)piridín-2-il) -1 ,3,5-tria.zin-2-il) amino) plridln-2-11) ciclopropanocarbonltxilo XH NMR (METANOL-d4) d 8.87-8.85 (m, 1H), 8.7-8.11 (m, 2H) 7.96-7.87 (m, 1H), 7..585-7.583 (m, 1H ) 1.8-1.70 (d, 4H),1.59 1.54{m,6H). LC-MS : m/ z 455.1 (M+H)+.
Compuesto 609 - N2-(3-cloi:o-5-(metilsulfozi±l)fenil)-N4 (ciclopropilmetil) -6- (6- (1, l-difluoroetil)pir±din-2-il) - 1,3, 5-triazxn-2 , 4-diamina.
XH NMR (METANOL-d4) d 8.65 (s, 1H) , 8.54-8.51 (m, 1H), 8.06- 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.84-7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H) , 3.39-3.37 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 2.13-20.3 (t, J = 19.2 Hz, 1H), 1.18-1.13 (m, 1H) , 0.54-0.50 (m, 2H) , 0.32-0.31 (m, 2H) . LC-MS: m/z 501.2 (M+H)+.
Compuesto 610 - N2- (clcloprop11mstil) -6- (6- (1, 1-difluoroetll)piridiii-2-il) -N4- (2- (1 , l-diflaoroetil)piridizi-4-11) -1 ,3 ,5-tria.zin-2, 4-dia i a.
XH NMR (METANOL-cU ) d 8.56-8.13 (m, 3H) , 8.11-7.77 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 2 H) , 2.15-1.94 (m, 6 H), 1.22-1.18 (m, 1 H), 0.58-1.19 (m, 1 H) , 0.59-0.54 (m, 2 H), 0.36-0.31 (m, 2 H) . LC-MS: m/z 448.2 (M+H)+.
Compuesto 611 - N2- (clclopropilmstil) -6- (6- (1, 1-difluoroetil)piridin-2-il) -N4- (3- (metilsulfonil)fenil)-l,3,5-tria.zin-2 , 4-dlamlna.
X NMR (METANOL-cU ) d 8.96 (s, 1 H), 8.58-8.55 (m, 1 H), 8.10- 7.78 (m, 3 H), 7.62-7.55 (m, 2 H) , 3.44-3.41 (m, 2 H ) , 3.14 (d, 3 H ) , 2.11 (t, 3 H ) , 1.20-1.17 (m, 1 H), 0.57-0.52 (m, 2 H ) , 0.36-0.33 (m, 2 H) . LC-MS : m/z 461.2 (M+H)+.
Compuesto 612 - N2- (ciclopropilmetil) -6- (6- (1 , 1- difluoroetil)pixidin-2-il) -N4- (3-fluoro-5- (metilsulfonil) fenil) -1,3,5- tria.zin-2, 4-diamina H NMR (METANOL-cU ) d 8.58-8.13 (m, 2 H), 8.12-7.86 (m, 2 H) , 7.36-7.32 (m, 1 H) , 3.46-3.41 (m, 2 H), 3.19 (d, 3 H ) , 2.13 (t, 3 H) , 1.24-1.18 (m, 1 H) , 0.59-0.56 (m, 2 H ) , 0.37-0.35 (m, 2 H) . LC-MS: m/z 479.2 (M+H)+.
Compuesto 613 - 6-(6-(l,l-difluoroetil)piridin-2-il)-N2-(3- fluoxo-5- (metilsulfonil) fenil) -N4-isopropil-l, 3,5-triazin-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-d4) d 8.57 (d, 2 H) , 8.13-7.86 (m, 3 H) , 7.37-7.32 (m, 1 H), 4.37-4.34 (m, 1 H) , 3.19 (d, 3 H), 2.18-2.06 (m, 3 H), 1.35-1.32 (m, 6 H) . LC-MS : m/ z 467.2 (M+H)+.
Compuesto 614 - N2- (3-cloro-5- (metilsulfonil) fenil) -6- (6- (1, l-difluoroetil)pixidin-2-il) -N4-isopxopil-l, 3, 5-txiazin-2 , 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d 8.73-8.33 (m, 2 H), 8.11 (t, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 4.48-4.28 (m, 1 H) , 3.20 (d, 3 H), 2.13 (t, 3 H), 1.34 (t, 6 H) . LC-MS: m/z 488.2 (M+H)+.
Compuesto 615 N2- (terc-butil) -N4- (3-cloro-5- (metilsulfonil) fenil) -6- (6- (1 , l-difluoroetil)piridin-2-il) - 1,3 ,5-txiazin-2 ,4-diamina ?? NMR (METANOL-cU ) d 8.57-8.56 (m, 1 H), 8.43-8.25 (m, 2 H) , 8.12-8.06 (m, 1 H ) , 7.85 (d, 1 H ) , 7.61 (s, 1 H), 3.17 (s, 3 H ) , 2.11 (t, 3 H) , 1.56 (s, 9 H). LC-MS : m/z 497.2 (M+H)+.
Compuesto 616 - N2- (terc-butil) -6- (6- (1,1- difluoxoetil)pizidin-2-il) -N4- (3-fluoro-5- (metilsulfonil) fenil) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4-diamina. 1? NMR (METAN0L-d4 ) d 8.59-8.42, 8.13-8.05 (m, 2 H), 7.87 (d, 1 H) , 7.39-7.34 (m, 1 H) , 3.19 (s, 3 H), 2.18-2.06 (m, 3 H) , 1.57 (s, 9 H) . LC-MS: m/z 481.2 (M+H)+.
Compuesto 617 - 1- (4- ( (4- ( (ciclopropilmetil) amino) -6- (6- (trifluorometil)piridin-2-il) -1,3, 5-tx±az±n-2-±1) am±no)p±i:±d±n-2-il) c clopropaxiocarboni trilo 1H NMR (METANOL-d4) d 8.87-8.85 (m, 1H), 8.7-8.11 (m, 2H), 7.96-7.87 (m, 1H) , 7.585-7.583 (m, 1H) ,3.35 (br.s., 2H) , LIS¬ 1.14 (m, 1H), 0.48-0.46 (m, 2H) , 0.32-0.31 (m, 2H) . LC-MS : m/z 453.1 (M+H)+.
Compuesto 618 - (4- ( (4- ( (ciclopropil etil) axnizio) -6- (6- (1 ,1-diflxLOXoetil)piridin-2-xl) -1,3,5-triazin-2-il) amixio)piridin-2-il) -2-metilpx:opanon±trilo XH NMR (METANOL-cU) d 8.60-8.56 (m, 1H) , 8.44-8.37 (m, 2H) , 8.11-8.03 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H) , 3.45-3.43 (d, 2H) , 2.15-2.06 (t, 3H) , 1.78 (s, 6H) , 1.21-1.16 (m, 1H), 0.57-0.54 (ra, 2H) , 0.36-0.33 (m, 2H) . LC-MS: m/ 451.2 (M+H)+.
Conqpuesto 619 - 1- (4- ( (4- ( (ciclopropilwetil) amino) -6- (6- (1 ,1 difluoroetil)piridin-2-il)-l,3,5-triazizi-2-il) amino)piridin- 2-xl) ciclqpropaziocaxiionitrilo XH NMR (METANOL-cU) d 8.64-8.57 (t, 1H), 8.54-8.53 (d, 1H) , 8.26-8.25 (d, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 3.46-3.44 (d, 2H), 2.16-2.06 (q, 3H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.19-1.12 (ra, 1H), 0.56-0.53 (m, 2H) , 0.37-0.34 (m, 2H) . LC-MS: m/z 449.3 (M+H)+.
N2-isqpropil-6- (6- (2,2,2-trifluoroetilawi.no)piridin-2-il) -N4- (2- (trifluorometil)piridin-4-il) -1, 3,5-triazin-2, 4-dia ina xti NMR (DMS0-d4): d 10.6-10.2 (m, 1 H ) , 8.7-8.4 (m, 2 H), 8.4- 7.8 (m, 2 H) , 7.8-7.5 (m, 2 H) , 7.4-7.2 (m, 1 H ) , 6.8 (m, 1 H), 4.5-4.0 (m, 3 H ) , 1.2 (d, J = 4.8 Hz, 1 H) . LC-MS: m/z 473.2 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general que muestra el Esquema 4: Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 4, paso 1, utilizando los reactivos adecuados: Preparación de (4, 6-dlcloro- [1 , 3,5] triazin-2-il) -oxetan-3-il-amina La utilización el procedimiento estándar descrito anteriormente proporcionó el compuesto del titulo que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Preparación de (4 , 6-dicloro- [1, 3, 5] triazin-2-il) - (3-oxa-biciclo [3.1.0]hex-6-il) -amina Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente, excepto que se agregó DIPEA (1 eq.) para proporcionar (4,6- dicloro- [1,3,5] triazin-2-íl) - (3-oxa-biciclo [3.1.0]hex-6-il-amina como un sólido blanco.
LCMS: m/z 247.1 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el E emplo 4 , paso 2 : Preparación de 4-cloro-6-(2-fluoxo-3-wetoxifenil)-N-(oxetan-3-il) -1 , 3,5-txiazin-2-amina La utilización del procedimiento estándar descrito anteriormente proporcionó el compuesto del titulo.
LCMS: m/z 311.0 (M+H)+.
Pasos 2-9: Preparación de 4-cloro-6-(2-fluoro-5-metoxifenil)-N- (oxetan-3-il) -1,3,5- triazin-2-a ina La utilización del procedimiento estánda anteriormente proporcionó el compuesto del titulo LCMS : m/z 311.1 (M+H)+.
Preparación de N- ( (IR, 5S, 6r) -3-oxábiciclo [3.1.0]hexan-6-4-cloro-6- (2-fluoro fenil) -1 , 3, 5-triazizi-2-amina.
La utilización del procedimiento estándar desc anteriormente proporcionó el compuesto del titulo.
LCMS : m/z 306.9 (M+H)+.
Preparación de 4-cloro-6- (2-fluorofen.il) -N-isobutil-1 , 3,5-txiazin-2-amina La utilización del procedimiento estándar descrito proporcionó el compuesto del titulo.
LCMS: m/z 281.1 (M+H)+.
Preparación de 4-cloro-6-(6-fluoro-5-aetoxifenil)-N-isoprcpll-l , 3, 5-t?±-a.z±n-2-amina..
La utilización del procedimiento estándar descrito anteriormente proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blanco.
LCMS : m/z 297.1 (M+H)+.
Preparación de 4- (3- (1- ( (terc-butildimetilsilil) oxi) cicloprqpil) fen l) -6-cloro-N-isqpropil-l, 3, 5-tr±a.z±n-2-amína .
La utilización. del procedimiento estándar descrito anteriormente proporcionó el compuesto del titulo como un aceite incoloro.
Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando Ejemplo 4, paso 3 (Procedimiento C) , utilizando intermedios y reactivos adecuados: Compuesto 621 - 1- (4- (2-fluorofenil) -6- (5-fluoropirídin ilamino) -1, 3, 5- triazin-2-ilamino) -2-metilpropan-2-ol XU NMR (METANOL-d4) d 8.68-9.01- (m, 1H) , 8.44-8.51 (m, 2H) , 8.20-8.23 (m, 1H) , 8.76-8.77 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H),7.76- 7.81 (m, 2H) , 3.56-3.61 (m, 2H) , 1.27-1.31 (m, 6H) . LC-MS: m/z 373.3 (M+H)+.
Compuesto 622 - 1- (4- (2-fluorofenil) -6- (6-fluoropiridin-3- ilami o) -1, 3, 5- triazin-2-ilamino) -2-metilpropan-2-ol ¾ NMR (METANOL-cU ) d 8.08-8.15 (m, 1H) , 7.96-7.97 (m, 2H) , 7.83-7.89 (m, 1H) , 7.51-7.54 (m, 2H) , 7.21-7.31 (m, 2H),3.53-3.55 (m, 2H) , 3.56-3.61 (m, 2H) , 1.25-1.27 (m, 6H). LC-MS : m/z 373.2 (M+H)+.
Coapuesto 623 - 1- (4- (2-fluorofenil) -6- (2-flaoropiridin-4-ilamino) -1,3, 5-triazin-2-ila ino) -2-metilpx:opaii-2-ol XH NMR (METANOL-cU ) d 8.27-8.55 (m, 1H) , 8.25-8.27 (m, 2H) , 7.77-7.78 (m, 1H) , 7.39-7.47 (m, 2H), 7.16-7.19 (mr 1H),3.51-3.53 (m, 2H), 1.28 (m, 6H). LC-MS : m/z 373.2 (M+H)+.
Corqpuesto 624- 6-(2-fluoro-3-wetoxi-fenil)-N-oxetan-3-il-N'-(2-trifluorometil-piridin-4-il) -[1, 3,5] triazin-2, 4-diamina ?? NMR (DMSO-d6) d 10.53-10.43 (m, 1H), 8.89-7.92 (m, 4H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H) , 7.25 (t, J = 8.25 Hz, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H) , 4.83-4.77 (m, 2H), 4.61 (t, J = 6.18 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H) . LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+.
Caznpviesto 625 - 6-(2-fluoro-feiiil)-N-(5-fluoro-pirldin-3-il)- N ' -oxeta.n-3-il- [1,3,5] triazin-2 , 4-diamina.
XH NMR (DMSO-de) d 10.17-10.12 (ra, 1H), 8.77-7.98 (m, 5H) , 7.61-7.59 (m, 1H), 7.37-7.34 (m., 2H), 5.09-5.06 (m, 1H) , 4.81-4.80 (m, 2H), 4.62-4.61 (m, 2H) . LC-MS : m/z 357.1 (M+H)+.
Compuesto 626 - 6-(2-flnoi:o-fenil)-N-(6-fluoro-p±ridin-3-±l)- N ' -oxetan-3-11- [1,3,5] tria.zin-2 , 4-diamina.
XH NMR (DMS0-d6) d 10.06-9.59 (m, 1H), 8.71-8.29 (m, 3H), 8.07-7.95 (m, 1H) , 7.61-7.56 (m. , 1H) , 7.34-7.28(m, 2H) , 7.16-7.15 (m, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.77-4.76 (m, 2H) , 4.59-4.56 (m, 2H) . LC-MS: m/z 357.1 (M+H)+.
Compuesto 627- 6- (2-fluoro-fenil) -N-ox tan-3-il-N ' - (2-trifluorometll-piz:idixi-4-il) -[1,3,5] tria.zin-2, 4-dia lna.
XH NMR (METANOL-d4) d 8.56-8.47 (m, 2H) , 8.17-7.89 (m, 2H) , 7.58-7.53 (m, 1H), 7.31-7.21 (m., 2H), 5.34-5.24 (m, 1H) , 5.01-4.99 (m, 2H), 4.80-4.73 (m, 2H) . LC-MS : m/z 407.2 (M+H) +.
Compuesto 628 - 6-(2-fluoro-fenil)-N-(2-fluoro-p±r±din-4-±l)-N' -oxeta.n-3-il- [1,3,5] triazin-2,4-diamina ? NMR (DMS0-d6) d 10.45-10.39 (m, 1?), 8.86-8.68 (m, 1?) , 8.08-7.69 (m, 5?), 7.37-7.33 (m., 2H), 5.11-5.09 (m, 1H) , 4.85-4.80 (m, 2H) , 4.64-4.59 (m, 2H) . LC-MS : m/z 357.1 (M+H) +.
Compuesto 629- 6- (2-fInoro-fenll) -N-oxetan-3-ll-N ' trifluoromi til-piridixi-3-il) -[1,3,5] triaz±n-2, 4-diamina ¾ NMR (DMSO-dg) d 10.34-10.20 (m, 1H), 9.25-8.50 (m, 3H) , 8.06-8.00 (m, 1H), 7.77-7.72 (m., 1H), 7.39-7.25 (m, 2H) , 5.10-4.99 (m, 1H) , 4.79-4.56 (m, 2H), 4.59-4.52 (m, 2H). LC- MS: m/z 407.3 (M+H)+.
Compues o 630- 6-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-N-isopropil-N'-(2- trifluoroxostil-piridixi-4-±1) -[1,3,5] triazin-2, 4-diamizia XH NMR (METANOL- cU ) d 8.70-7.82 (m, 3H) , 7.67-7.61 (m, 1H) , 7.16-7.06 (m, 2H), 4.30-4.25 (m., 1H), 3.84 (s, 3H ) , 4.26- 4.23 (m, 1H),- 1.317-1.279 (d, J = 15.2 MHz, 3H). LC-MS: m/z 422.9 (M+H)+.
Compuesto 631- 6-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-N-isopropil-N'-(2- triflTiorometil-piridin-4-il) - [1,3,5] triazin-2 ,4-diamina xti NMR (METANOL-d4) d 8.65-7.83 (m, 3H) , 7.59-7.56 (m, 1H) 7.24-7.16 (m, 2H), 4.28-4.25 (m. , 1H), 3.92 (s, 3H) , 1.315 1.272 (d, J = 17.2 MHz, 3H). LC-MS: m/z 423.0 (M+H)+.
Compuesto 632 - 2- (4- ( (4- (2-flTiox:ofea±l) -6- (isopropilamino) 1 , 3,5-tria.z±n-2-±l) am±no)piridin-2-il)propan-2-ol ?? NMR (DMSO-d6) d 8.30-8.08 (m, 3 H) , 7.70-7.51 (m, 2 H) , 7.29 (t, 1 H) , 7.24-7.19 (dd, 1 H) , 4.36-4.34 (m, 1 H ) , 1.57 (s, 6 H) , 1.32-1.28 (m, 6 H) . LC-MS: m/z 383.3(M+H)+.
Compuesto 633 - 2-fluoro-3- [4-isopropilamino-6- (2 trifluorometil-pirid.in-4-ilamino) -[1,3,5] triazln-2-11] -fenol ¾ NMR (METANOL-d4) d 8.70-8.68 (d, J =6 Hz, 1H), 8.56-8.49 (m, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.59-7.57 (m. , 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 1H) , 1.407-1.391 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . LC-MS: m/z 409.3 (M+H)+.
Co puesto 634 - 4-fluoro-3- [4-isopropilaxnizio-6- (2-trifl-uorometil-pii:idln-4-ilamino) - [1,3,5] triazzn-2-il] -fenol XH NMR (METANOL-d4) d 8.70-8.68 (d, J =5,6 MHz, 1H) , 8.56-8.53 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.58-7.55 (m. , 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 4.40-4.35 (m, 1H) , 1.40-1.39 (d, J = 6.4 MHz , 3H) . LC-MS: m/z 409.1 (M+H)+.
Compuesto 635- 6-(2-fluoro-5-matoxl-fenil)-N-oxetan-3-il-N' (2-trifl oxoiaetil-piridin-4-il) -[1,3,5] triazia-2, 4-diaxaina XH NMR (DMSO-de) d 10.73-10.63 (m, 1H), 9.11-8.11 (m, 4H) 7.82-7.69 (m, 1H), 7.47 (t, J = 9.62 Hz, 1H), 7.35 (brs. 1H), 5.34-5.20 (m, 1H), 5.04-5.00 (m, 2H), 4.83-4.80 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) . LC-MS: m/z 437.3(M+H)+' CawpvLesto 636 - 6- (2-fluoro-fenil) -N- (2-flvioro-piridizi-4-il) N'- (3-oxa-biciclo [3.1.0]hex-6-il) -[1,3,5] triazin-2, 4-diamina XH NMR (DMSO-d6) d 10.50-10.21 (m, 1H), 8.35-7.85 (m, 4H) , 7.62-7.52 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 3.96-3.88 (m. , 2H) , 3.69-3.61 (m, 2H), 2.66-2.49 (m, 1H) , 1.94-1.87 (m, 2H). LC-MS: m/z 383.1 (M+H)+.
Compuesto 637 - 6-(2-fluoro-fenil)-N-(6-fluoro-plridin-3-il)-N'- (3-oxa-biciclo [3.1.0]hex-6-il) -[1,3,5] tziazin-2, 4-diamina.
XH NMR (METANOL-cU ) d 8.71-8.57 (m, 1H) , 8.30 (brs. 1H) , 8.18 (brs. 1H), 7.81 (brs. 1H) , 7.50-7.43 (m. , 2H) , 7.21 (brs. 1H) , 4.12-4.02 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 1H) , 2.14-2.09 (m, 2H) . LC-MS: m/z 383.2 (M+H)+.
Compuesto 638 - 6-(2-fluoro-fenil)-N-(5-fluoro-pir±dizi-3-il)-N ' - (3-oxa-biciclo [3.1.0]hex-6-il) -[1,3,5] triazin-2, 4-diamina XH NMR (METANOL-d4) d 8.67 (brs., 2H), 8.20-8.07 (m, 2H), 7.56 (brs., 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 4.14-4.05 (m. , 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 1H) , 2.00-1.96 (m,2H). LC-MS: m/z 383.1 (M+H)+.
Coiapuesto 639 - {3- [4-isop?:opilami o-6- (2-trlfluoro etil piridin-4-ilamino) - [1,3,5] triazizi-2-il] -fenil} -metanol 1H NMR (METANOL-d4) d 8.37-8.41 (m, 3H) , 8.31-8.28 (m, 2H) 7.53-7.53 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 4.685 (s 2H) , 4.52-4.18 (m, 1H), 1.31-1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS m/z 405.1 (M+H)+.
Compuesto 640 - 3- [4-isopropilamino-6- (2-trlfluoroznetil-pir±d±n-4-ilami o) -[1,3,5] triazin-2-il] -fenol H NMR (METANOL-d4) d 8.679-8.245 (m, 2H) , 7.95-7.83 (m, 2H), 7.32-7.282 (mf 1H) , 7.00-6.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m,lH), 1.34-1.25 (m, 6H) . LC-MS: m/z 391.2 (M+H)+.
Compuesto 641 - 3- (4- ( (2-hidroxi-2-xaetilpropil) a ino) -6- ( (2-(tx:ifliiorometil)piridin-4-il) amino) -1 , 3,5-triazin-2-il) fenol ¾ NMR (METANOL-d4) d 8.72-8.70 (m, 1 H ) , 8.68-8.38 (m, 1 H) 8.28-7.96 (m, 1 H), 7.79-7.70 (m, 2 H), 7.51-7.44 (m, 1 H) 7.23-7.17 (m, 1 H ) , 3.65 (d, 2 H) , 1.36 (d, 6 H) . LC-MS: m/ 421.2 (M+H)+.
Cowp-aesto 642 - (5- (4- ( (3, 5-difl orofenil) amino) -6 (xsopropilamino) -1,3,5-triazin-2-il)benceno-1 , 3-diol ¾ NMR (METANOL-d4) d 7.51-7.48 (m, 2 H), 7.30 (d, 2 H) , 6.52-6.41 (m, 2 H) , 4.23-4.21 (m, 1 H), 1.35-1.27 (m, 6 H). LC-MS : m/z 374.1 (M+H)+.
Compuesto 644- 6-(3-cloro-5-t2:ifluorometil-fenil)-l-isopxopil-N ' - (2-t?ifluorozaet±l-pix:idin-4-il) - [1 , 3,5} fcriazin-2 , 4-diamina XH NMR (METANOL-cU ) d 8.79-8.50 (m, 3H) , 8.49-7.86 (m, 2H), 7.77-7.76 (m, 1H) , 4.26-4.23 (m, 1H) , 1.32-1.30 (d, 6H) . LC-MS: m/z 477.1 (M+H)+.
Compuesto 645 - 6- (6-amin piridin-3-il) -N2- (3 , 5-dlfluojcofenil) -N4-isoprop±l-l ,3, 5-trla.zln.-2 , 4-diamina.
?? NMR (DMSO-d6) d 9.80 (d, 1 H ) , 8.87 (d, 1H), 8.52-7.29 (m, 5 H), 6.78-6.50 (m, 3 H) , 4.29-4.11 (m, 1 H), 1.20 (d, 6 H) . LC-MS: m/z 358.2 (M+H)+.
Compuesto 646 - 3- (4- (terc-butilaxaino) -6- ( (3-fluoro-5 (metilsulfonil) fenxl) amino) -1,3,5-t2±azin-2-il) fenol XH NMR (METANOL-d4) d 8.37-7.74 (m, 4 H ) , 7.25 (br, 2 H ) , 6.92 (br, 1 H ) , 3.13 (s, 3 H ) , 1.51 (s, 6 H). LC-MS: m/z 432.0 (M+H) +.
Coapuesto 647 - 6-(3-cloro-5-fluorofenil)-N2-isopropil-N4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il) -1 , 3,5-triazin-2, 4-dzamina 1H NMR (DMSO-dg) d 10.39-10.56 (m, 1H) , 8.16-8.70 (m, 4H) , 7.71-8.00 (m, 3H) , 4.16-4.35 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 6.4, 6H). LC-MS: m/z 427.1 (M+H)+.
Compviesto 648 - N2-isoprop±l-6- (2- etox±piridin-3-il) -N4- (2- (t?ifluorc et±l)pirid±n-4-il) -1,3,5-tr±az±n-2r 4-diaxaina XH NMR (METANOL-cU ) d 8.61-8.27 (m, 3 H ) , 8.23-7.88 (m, 2 H) , 7.09-7.06 (m, 1 H ) , 4.28-4.25 (m, 1 H) , 4.01 (s, 3 H) , 1.31-1.28 (m, 6 H) . LC-MS: m/z 406.1 (M+H)+.
Ejemplo 9. Preparación de los Compuestos de Fórmula I donde el anillo A es arilo o heteroarilo sustituido. Los compuestos de este Ejemplo se prepararon mediante el método general en el Esquema 9 que se establece a continuación.
Esqtiemo <t Compuesto 649 - 6- (2-a inopiridin-5-il) -N2- (3,5-difluorof nil) -U4-±soprop±l-l, 3, 5-trlazin-2,4-dlamina.
Ejemplo 9, Paso 1: Preparación de 6-cloro-N2- (3,5-difluorofenil) -N4-isopxopil-1,3,5-triazin-2, 4-diamina A una solución de 4 , 6-dicloro-N-isopropil-l , 3 , 5-triazin-2-amina (1 g, 4.83 mmol ) en THF (10 mL) se le agregó 3,5-difluoro anilina (0.62 g, 4.83 mmol), fcBuONa (0.93 g, 9.66 mol) y Pd(dppf)Cl2 (0.35 g, 0.48 mmol) . La mezcla se agitó a 80 °C bajo protección con N2 durante 2 horas. La reacción se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó, concentró y purificó para proporcionar 6-cloro-N2- ( 3 , 5-difluorofenil ) -N4 -isopropil-1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 -diamina como un sólido blanco.
Ejemplo 9, Paso 2: A una mezcla de 5-cloro-Nl- ( 3 , 5-difluorofenil ) -N3-isopropilbenceno- 1 , 3-diamina (50 mg, 0.17 mmol), 5-(4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirimidin-2-amina (37 mg, 0.17 mmol) y Cs2C03 (108 mg, 0.34 mmol) en dioxano/agua (0.8 mL/0.16 mL) se le agregó Pd(PPh3) 4 (19 mg, 0.017 mmol) . La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante un método estándar para proporcionar 6- (2-aminopirimidin-5-il )-N2-(3,5-difluoro-fenil ) -N4 -isopropil-1 , ,5-triazin-2,4 -diamina .
¾ NMR (METAN0L-d4) : d 9.11-9.17 (m, 2H) , 7.49-7.50 (m, 2H) , 6.51-6.55 (m, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H) , 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 359.2 (M+H)+.
Lo siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 8, método B, utilizando los intermedios y reactivos adecuados .
Compuesto 650 - 6- (4- (isopropilamino) (trifluorometil)piridin-4-il) amiao) -1 , 3, 5-triazin-2- il)piridin-2 (1H) -ona H NMR (METANOL-d4) d 8.70-8.25 (m, 2H) , 8.15-8.06 (m, 1H) , 7.81-7.50 (m, 1H), 6.89 (br, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 1.34-' 1.29 (m, 6H) . LC-MS : m/z 392.1 (M+H)+.
Compuesto 651 - 6- (4- (isopropilamino) -6- ( (2- (trifluorometil)piridin-4-il) amino) -1 , 3 ,5-triazin-2-il) picolinamida XH NMR (DMS0-d6) d 10.56 (br, 1 H) , 8.87-8.85 (m, 1H) , 8.68- 8.04 (m, 6H), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 1.25 (d, 6H) . LC-MS: m/z 418.2 (M+H) +.
Compuesto 652 - 2,2, 2-trifluoro-l- (3- (4- (isopropilamino) -6- ( (2- (trifluorometil)piridin-4-il)amizio) -1 ,3 ,5-trlazin-2-il) fenil) eta.no1 1H NMR (METANOL-d^) d 8.76-8.40 (m, 4H), 8.32-7.52 (m, 3H) , 5.16-5.11 (m, 1H), 4.51-4.28 (m, 1H), 1.34 (d, 6H) . LC-MS : m/z 473.2 (M+H)+.
Compuesto 653 - N-isopi:opil-6-(3-metanosulfiiiil-fenil}~N' trifluorometil-piridin.-4-il) -[1,3,5] triazin-2 ,4-diamina XH NMR (METAN0L-d4) d 8.81-8.28 (m, 4H), 7.91-7.71 (m, 3H) , 4.51-4.28 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.36-1.33 (m, 6 H) . LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+.
Caap esto 654 - 6- (3- (aminometil) fenil) -N2-isopropil-N4-(tri£luorometil)piridin-4-il) -1 , 3,5-triazin-2 ,4-diaxaina XH NMR (METAN0L-d4) d 8.66-8.40 (m, 4H), 7.96 (br, 1H) , 7.77-7.67 (m, 2H), 4.52-4.31 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 1.34 (d, 6H) . LC-MS: m/z 404.2 (M+H)+.
Ccnxpuesto 655 - 6-(3-cloro-5-metoxifenil)-N2-isopropil-N4-(2-(trifl oro etil)piridin-4-il) -1 , 3 ,5-triazin-2 , -diawina XH NMR (DMSO-d6) d 10.44 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 8.30-8.08 (m, 1H), 7.92-7.79 (m, 3H), 6.97 (s, 1H) , 4.35-4.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3?) , 1.24 (d, 6H) . LC-MS: m/z 439.2 (M+H)+.
Compuesto 657 - N-iscpropil-6-(3-metanos lfonil-fenil)-N'-(2- trifluorometil-piridin-4-il) - [1,3,5] triazin-2, 4-diamina ¾ NMR (METANOL-cU ) d 8.95 (s, 1H) , 8.76-7.98 (m, 5H), 7.80-7.76 (m, 1H), 4.49-4.22 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.34-1.27 (m, 6 H). LC-MS: m/ z 453.2 (M+H)+.
Compuesto 658 - 3-fluoro-5-[4-isoprcpilamlno-6-(2-trifInorómetil-plridin-4-llamino) - [1,3,5] trlazln-2-11] -fenol NMR (METAN0L-d4) d 8.63-8.63 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.56- 49 (m, 2H), 6.80-6.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 36-1.34 (d, J= 6 Hz, 6H ) . LC-MS : m/z 409.1 (M+H)+.
Coapuesto 660 - 6-(3-fluoro-5-(triflv.orametil)fenil)-N2-isopropil-N4- (3- (wetilsulfonil) fenil) -1,3,5-triazin-2,4-dia ina 1H NMR (METANOL-cU ) d 8.98 (s, 1H), 8.55 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H), 7.99-7.75 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 4.37-4.34 (m, 1H) , 3.15 (d, 3H), 1.30 (d, 6H). LC-MS: m/z 470.0 (M+H)+.
Compuesto 662 - 6-(3-fluoxo-5-metoxifenil)-N2-isopropil-N4-(2- (txifluoroxaet±l)p±rid±n-4-±l) -1, 3,5-tríazin-2, 4-dia ina XH NMR (DMSO-de) d 10.30 (d, 1H), 8.67-8.04 (m, 3H), 8.04-7.58 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 1H) , 4.35-4.10 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.21 (d, 3H) . LC-MS: m/z 423.2 (M+H)+.
Cowpnesto 663 1- (3- (4- (xsoprop lami.no) (trifl oro etil)piridin-4-il) amino) -1 , 3,5-txiazin-2- fenil)etaziol XH NMR (METANOL-cU ) d 8.74-8.29 (m, 4H) , 8.28-7.80 (m, 1H) , 7.57-7.43 (m, 2H) , 4.48-4.26 (m, 1H) , 1.49 (d, 3H) , 1.31 (d, 6H) . LC-MS: m/2 419.2 (M+H)+. 6- (3- (1- ( (terc-b tildi et±lsil±l) oxi) ciclqpropil) fenil) -N2- isopropil-N4- (2- (trlflvLorcauetll)plxldin-4-il) -1 , 3,5-txiazin- 2, -diamina LCMS: m/z 545.3 (M+H)+ A una solución de 6- ( 3- ( 1- ( ( terc-butildimetilsilil)oxi) ciclopropil ) fenil ) -N2-isopropil-N4 - ( 2 -( trifluorometil )piridin-4-il)-l,3,5-triazin-2,4 -diamina (510 mg, 0.936 mmol) en THF anhidro (15 mL) era [sic] TBAF (490 mg, 1.872 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, entonces se concentró. El producto bruto se purificó mediante un método estándar para proporcionar l-(3-(4-( isopropi lamino) -6- ( (2- (trifluorometil ) piridin -4-il) amino) -l,3,5-triazin-2-il) fenil) ciclopropanol .
Coapuesto 664 - 1- (3- (4- (isoprqpilami o) -6- ( (2-(trifluorometil)piridin-4-il) amino) -1,3, 5-triazin-2-il) fenil) ciclopropanol XH NMR (METANOL-cU ) d 8.67-8.46 (m, 2H) , 8.31-8.21 (m, 2H) , 7.84-7.83 (m, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 4.45-4.23 (ra, 1H), 1.32-1.30 (d, J = 8.0 Hz, 6H) , 1.23-1.22 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 2H) . LC-MS: m/z 431.2 (M+H)+.
Compuesto 665 - 3- (hidroximetil) -5- (4- (isopropilamino) -6-(trifluorcmetil)piridin-4-il) amino) -1 , 3r5-tria.zin-2-il) XH NMR (CDC13) d 10.40-10.24 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.68-8.26 (m, 2H), 7.93-7.59 (m, 3H) , 6.94 (s, 1H) , 5.23-5.20 (m, 1H) , 4.50-4.49 (d, J=5.6, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H) 1.26-1.23 (m, 6H) . LC-MS: m/z 421.2 (M+H)+.
Lo siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 5, utilizando los intermedios y reactivos adecuados.
Compuesto 667 - terc-butll éster del ácido 4- (4-fenil-6-fenilamino- [1,3,5] triazin-2-ilami o) -pipexidin-l-caxboxílico XH NMR (CDC13) d: 8.23-8.82 (m, 2H) , 8.53-7.66 (m. , 2H) , 7.33-7.48 (m, 3H ) , 7.25-7.31 (m, 2H) , 6.98-7.09 (m. , 2H) , 5.05-5.29 (m, 1H) , 3.95-4.20 (m, 3H) , 2.85-2.97 (m, 2H), 2.03 (d, J = 12 Hz, 2H) , 1.37-1.42 (m, 11H). LC-MS: m/z 447.0 ( M+H ) + .
Ejemplo 10: Preparación de compuestos de la Fórmula 1 mediante N-arilación de acoplamiento cruzado de triazina-amina .
Ejemplo 10, Paso 1: Preparación de N2-isopropil-6- (6- (txiflnoro etil)piridin-2-íl)-l,3,5-triazin-2,4-diam±na. A la solución de 4-cloro-N-isopropil-6- (6- ( trifluorometil)piridin-2-il) -1 ,3,5-triazin-2-amina (300 mg, 0.94 mmol) en THF (5 mL) se le agregó NH3/H2O (8 mL) . La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. TLC (PE: EA = 1:1) mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se lavó con H20 y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró para proporcionar N2-isopropil-6- (6-(trifluorometil)piridin-2-il) -1 ,3 , 5-triazin-2 , -diamina como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. LC-MS: m/z 299.8 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 10, paso 1: 6- [6- (1 , l-difluoro-etil) -piridin-2-il] -N-isopropil- [1,3,5] triazin-2 , 4-diamina LC-MS : m/z 295.2 (M+H)+. 6- (6-difluorowetil-piridin-2-il) -N-lsopropll- [1 , 3 , 5] triazin-2 ,4-diamina LL-HÜ : m/ z ¿61.1 (M+H)+. 1- (4-amlno-6- (6- (trifl oram til)piridin-2-il) -1 , 3,5-briazin- 2-llami o) -2- et±lpropan-2-ol LU-MÜ : m/ z j¿y.O (M+H)+.
Paso 2: Preparación de 1- (4- (4- (isopropilamino) -6- (6- (triflvioroxaetil)piridin-2-il) -1,3 ,5-triaz n-2-ilamino) piridin-2-il) ciclopropanocarbonitrilo . A una solución de N2-isoprqpil-6- (6- (trifl orometil)piridin-2-il) -1 ,3, 5-triazin-2 ,4-diamina (120 mg, 0.4 mmol) en tolueno anhidro (5 mL) se le agregó 1- (4-clozo-piridin-2-il) ciclopropanocarbonitrilo (89 mg, 0.48 mmol ) , Cs2C03 (262 mg, 0.8 mmol), BINAP (24.9 mg, 0.04 mmol) y Pd2(dba)3 (36.6 mg, 0.04 mmol) bajo N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2SC>4 anhidro, se concentró y se purificó mediante un método estándar para proporcionar 1- (4- (4- (isopropilamlno) -6- (6- (trifluorometil) -piridin-2-il) -1 ,3,5-triazin-2-ilamino)piridin-2-il) ciclopropanocarbonitrilo.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los intermedios adecuados usando el procedimiento del Ejemplo 10, paso 2: Compuesto 669 - 1- {4- [4-isopropilamino-6- (6-tzifluorometil-piridin-2-il) -[1,3,5] triazin-2-ilamino] -p±r±d±n-2-±l} -clclopropanocarbonitrilo ? NMR (METAN0L-d4) d 8.79-8.78 (m, 2H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 3.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.31 (d, J = 4.0 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 441.2 (M+H)+.
Compuesto 670 - 1- [4- (5-cloro-6-fluoro-piridizi-3-ilamino) -6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,3,5] triazin-2-ilamino] -2-metil-propazi-2-ol Se utilizó el procedimiento estándar descrito, excepto que se reemplazó BINAP con X-Phos y Cs2C03 con t-BuONa para proporcionar 670.
XH NMR (METANOL-d4) d 8.82-8.63 (m, 2H) , 8.39-8.38 (m, 1H) , 8.22 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.63 (s, 1H), 3.55 (s, 1H) , 1.30 (d, J= 4.0 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 458.2 (M+H)+.
Compuesto 671 - 2- {4- [4-isopropilami.no-6- (6- trifluorometil-piridin-2-il) -[1,3,5] t-iazin-2-ilamino] -piridia-2-il) -2-metil-propionitrilo ¾ NMR (METANOL-d4) d 8.77-8.73 (m, 1H), 8.50 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 3.6 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 4.49-4.41 (m, 1H), 1.74 (s, 6H) , 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/ z 443.2 (M+H)+.
Compuesto 672 - {4- [4-isoprop±letmino-6- (6-trifluoromst±l-piridin-2-il) - [1,3,5] triazin-2-ilamiiio] -piridin-2-il} -acefconx trilo ?? NMR (METANOL-d4) d 10.41 (s, 1H) , 8.62 (dd, J = 9.6 Hz, 8.0 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.4 Hz, 1.9 ??,, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.97-7.67 (m, 1H) , 4.35-4.28 (ra, 1H), 4.17 (s, 1H) , 4.13 (s, 1H) , 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 415.3 (M+H)+.
Compuesto 673 - 6-(6-difluorometll-pir±dia-2-il)-N-(2-difluorometil-piridin-4-il) -N ' -isopropil- [1,3,5] triazin-2 , 4-diamina Se utilizó el procedimiento estándar descrito en el Ejemplo 10 Paso 2, excepto que se reemplazó Cs2C03 por t-BuONa para proporcionar 673. lti NMR (METAN0L-d4) d 8.64-7.77 (m, 6H) , 6.98-6.58 (m, 2H) , 4.33-4.30 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/ z 408.2 (M+H) +.
Compuesto 674 - 1- {4- [4-±sopxopilamino-6- (6-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,3,5] tria.z±zi-2-ilam±zio] -pix:idin-2-il} -ciclopropajiol XH NMR (METANOL-cU ) d 8.61-8.64 (q, J = 7.6 Hz, 1 H) , 8.38 (s, 1 H) , 8.09-8.16 (m, 2 H ) , 7.86-7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.44-7.62 (m, 1 H) , 4.26-4.30 (m, 1 H ) , 1.76-1.23 (m, 8 H) , 1.10-1.12 (q, J = 4 Hz, 2 H) . LC-MS : m/z 432.2 (M+H)+.
Compuesto 675 - 6- [6- (1 , 1-difluoro-etil) -piridin-2-il] -N- (2-difluorometil-piridin-4-il) -N' -isopropil- [1,3,5] triazin-2 ,4-diamina Se utilizó el procedimiento estándar descrito en el Ejemplo 10 Paso 2, excepto que se reemplazó Cs2C03 por t-BuONa lo cual proporcionó 675.
¾ NMR (METANOL-d4) d 8.58-8.46 (m, 2H) , 8.18-8.11 (m, 2H) , 7.90-7.88 (m, 2H), 6.86-6.58 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H) , 2.17-2.05 (m, 3H) , 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 422.2 (M+H)+.
Compuesto 676 - N- (2-fli2.oro etil-p±r±d±n-4-il) -N' -isopropil- 6- (6- txifluorometil-piridin-2-il) -[1,3,5] triazizi-2, 4-diamina Se utilizó el procedimiento estándar descrito en el Ejemplo 10 Paso 2, excepto que se reemplazó Cs2C03 por t-BuONa lo cual proporcionó 676.
¾ NMR (METAN0L-d4) d 8.72-8.70 (m, 1H) , 8.40-7.98 (m, 5H) , 5.55 (s, 1H) , 5.43 (s, 1H) , 4.52-4.33 (m, 1H) , 1.34 (d, J = 8.4 Hz, 6H) . LC-MS: m/z 408.1 (M+H)+.
Cowpvíesto 677 - 2- (4-{4- [6- (1, l-difl oro-etil) -piridin-2-il] -6-isopropilamino- [1,3,5] triazin-2-ilamíno} -pxidin-2-il) -2-metil-propionitrilo ? NMR (METANOL-d4) d 8.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H ) , 8.45 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H) , 2.12 (t, J = 19.2 Hz, 3H) , 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS : m/z 439.2(M+H)+.
Compuesto 678 - 2- {4- [4- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) -6- (6-tr±fl o2:ometil-p±2id±zi-2-il) -[1,3,5] trla.zin-2-ilamlzio] -piridin-2-il} -2-ioetil-propionitrilo NMR (METANOL-d4) d 8.80-8.78 (m, 1H), 8.45 (s, 1H) , 8.40 , J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 3.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = .6 Hz, 2H), 1.80 (s, 6H) , 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS : z 473.2 (M+H)+.
Ejemplo 11: P'reparación de compuestos de la Fórmala I donde el Anillo A es 6-aminopiridilo.
Esquema 11 Ejemplo 11, Paso 1: Las preparaciones de los siguientes intermedios son análogas al procedimiento del Esquema 3, Paso 4, usando los materiales de partida e intermedios adecuados: Compuesto 679 - (6- (4- (isopropilamino) -6- ( (2- (txifluorometil) piridin-4-il) amino) -1 , 3,5-triazin-2-il)piridin-2-il) carbamato de metilo LCMS: m/z 449.3 (M+H)+.
Compuesto 680 - 6- (4- (2-hidroxi-2-metil-propilamino) (trifluorometil)piridin-4-ilamino) -1,3,5-triazin-2-il) piridin-2-il-carbamato de metilo LCMS: m/z 479.3 (M+H)\ Compuesto 681 - 6- (4- (zieopentilamino) -6- (2- (trifluorometil) piridin-4-ilamino) -1,3,5-txiazin-2-il)pixidin-2-ilcarbamato de metilo LCMS: m/z 477.3 (M+H)+.
Compuesto 682 - 6- (4- (3,5-difluorofexiilamino) -6- (1-metilciclopropilamizio) -1, 3, 5-triazin-2-il)piridin-2-ilcarhama. to de metilo LC S : m/z 428.2 (M+H)+. 6- (4- (1-metilciclopropilamino) -6- (2- (txifluorometil)pixidin-4-ilamino) -1,3,5-txiazin-2-il)pixidin-2-ilcaxbama to de metilo LCMS : m/z 461.3 (M+H)+.
Compuesto 683 - 6- (4- (2- (txifluorometil)pixidin-4-ilamino) -6- (1,1, l-ticifíuoxo-pxopaxL-2-±lamino) -1, 3,5-triazin-2-il) pirid n-2-ilcajcbamato de metilo LCMS: m/z 503.2 (M+H)+.
Compuesto 684 - 6- (4- (3, 5-difluorofenilami o) -6- (2-hidroxi-2- etilpropil-amino) -1, 3, 5-triazin-2-il)picidin-2-ilcazpama to de metilo LCMS: m/z 446.1 (M+H)+.
Preparación de 6- (4- (tero-butilamino) -6- (2- (triflnorometil)piridin-4-ilamino) 1 , 3,5-txiazin-2-il)piridin-2-ilcai±>ama to de metilo Se utilizó el procedimiento estándar descrito anteriormente para proporcionar el Compuesto 685 - 6- (4- (tezc-hutilamino) -6- (2- (triflxtorometil)piridin-4-ilamiiio) - 1,3f 5-triazin-2-il) piridizi-2-ilcaizbamato de metilo LCMS: m/z 463.3 (M+H)+.
Compuesto 686 - 6-(4-(2-(l,l-difluoroet±l)p±ridixi-4-ilamino)-6- (isopropil-amino) -1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-ilcarbama.to de metilo LCMS: m/z 445.1 (M+H)\ Ejemplo 11, Paso 2: Preparación de 6- (6-aminopiridin-2-il) -N2-isopropil-N4- (2- (trifl orometil)piridin-4-il) -1,3,5-triazín-2, 4-díami.na .
A una solución de 6- (6-cloro-piridin-2-il) -N-oxeté .-3-il-N' - (2-triflTioromietll-plridizi-4-il) - [1,3,5] triazin-2, 4-diamina. (170 mg, 0.38 mmol) en metanol (6 mL) se le agregaron 5 gránulos de KOH . La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 12 horas. TLC (acetato de etilo) mostró que la reacción estaba completa. Se ajustó el pH de la mezcla a 7 y se filtró, el filtrado se concentró y se mediante un método estándar para proporcionar 6- (6-aminopiridin-2-il) -N2-isopropil-N4- (2- (tr±fluora etil)p±ridin-4-il) -1,3,5~triazin-2,4-diamina .
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con procedimiento establecido en el Ejemplo 11, Paso utilizando materiales de partida y reactivos adecuados: Ccaxpuesto 687 - 6- (6-aminopiridin-2-il) -N2-isoprqp±l-N4-(trifluoi:caaetil)pizidia-4-il) -1 ,3,5-triazin-2,4-diamina :H NMR (METANOL-d4) : d 8.5-8.65 (m, 1.5 H), 7.8-8.3 (m, 3.5 H), 7.2 (m, 1 H), 4.2-4.6 (m, 1 H), 1.25-1.4 (m, 6 H). LC-MS : m/z 391.3 (M+H)+.
Compuesto 689 - 6- (6-a inopiridin-2-il) -N2-zieopentil-N4- (2-(txi£luorowetil)pirldln-4-il) -1,3, 5-t azin-2, 4-diamina ? NMR (METANOL-d4) : d 8.75 (m, 1 H), 8.1-8.6 (m, 2 H) , 7.6- 7.8 (m, 2 H), 6.85 (m, 1 H ) , 3.4-3.5 (m, 2 H), 1.0 (s, 9 H) . LC-MS: m/z 419.3 (M+H)+.
Compuesto 690 - 6- (6-am±nop±r±d±n-2-±l) -U2-±sóbvLt±l-U4- (tri£luorometil)p±r±d±xi-4-il) -1,3,5-tria.zixi-2, 4-dia lna.
Compuesto 691 - 1- (4- (6-amixiopiridln-2-il) -6- (3,5- difluorofenilamino) -1, 3,5-triazin-2-ilamino) -2-iaetilpropan-2- ol 1H NMR (ME7ANOL-d4) : d 8.6-7.6 (m, 3 H) , 7.55-6.5 (m, 3 H) , 3.5-3.7 (m, 2 H), 1.1-1.4 (m, 6 H). LC-MS : m/z 338.2 (M+H)+.
Compuesto 692 - 6- (6-am±nopiridin-2-il) -N2- (1- metilciclopropil) -N4- (2- (trifluoroxaetil)p±ridin-4-il) -1,3,5- tziazin-2, 4-diamina. 1H NMR (METANOL-cU) : d 8.88 (m, 1 H) , 8.5 (m, 1 H) , 7.85 (m, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H) , 1.52 (s, 3 H), 0.75-0.95 (m, 4 H) . LC-MS: m/z 403.2 (M+H)+.
Compuesto 693 - 6- (6-aminopiridin-2-il) -N2- (3,5- difluorofenil) -N4- (1-metilcicloprqpil) -1, 3, 5-tria.zin-2, 4- diamina 1H NMR (METANOL-d4) : d 7.5-7.58 (m, 4 H), 6.5-6.8 (m, 2 1.5 (s, 3 H), 0.75-0.95 (m, 4 H). LC-MS: m/z 370.2 (M+H)+.
Coapuesto 694 - 6- (6-am±nopixidin-2-il) -N2- (txifluorometil)pÍ2:idin-4-il) -N4- (1,1, l-trifluoropropan-2- il) -1 ,3,5-triazin-2,4-diamíaa XH NMR (METANOL-cU ) : d 78.63-7.75 (m, 4 H), 7.6 (m, 1 H ) , 6.68 (m, 1 H), 5.5-5.0 (m, 1 H) , 1.48 (m, 3 H) . LC-MS : m/z 445.2 (M+H) +.
Compuesto 695 - 6- (6-aminopiridin-2-il) -N2-terc-butil-N4- (2-(txifluorometil)pixidin-4-il) -1 , 3,5-tria.zin-2,4-diamina 2H NMR (METANOL-d4) : d 8.55-8.65 (m, 2 H ) , 7.9-8.25 (m, 2 H), 7.8-7.9 (m, 1 H) , 7.2 (m, 1 H) , 1.55 (m, 9 H). LC-MS: m/ z 405.2 (M+H)+.
Compuesto 696 - 6- (6-aminopix:ldin-2-il) -N2- (2- (1 , 1-dlfluoroetil)piridin-4-il) -N4-isopropil-l , 3,5-triazin-2, 4-diamina. lti NMR (METANOL-cU) : d 8.55-8.2 (m, 2 H) , 8.0-7.55 (m, 3 H) , 6.75 (m, 1 H), 4.55-4.2 (m, 1 H) , 2.0 (t, 3 H ) , 1.3 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) . LC-MS: m/z 387.3 (M+H)+.
Compuesto 697 - U- (6- (4- (isopropilaxaino) (tr±fluora etil)p±x±din-4-±lamino) -1, 3, 5- txla.zin-2-il)pizidin-2-il) acetamida 1H NMR (METAN0L-d4) : d 8.7-8.5 (m, 2 H), 8.3-7.8 (m, 4 H) , 4.5-4.2 (m, 1 H) , 2.23 (s, 3 H) , 1.25-1.35 (m, 6 H) . LC-MS : m/z 433.2 (M+H)+.
Ccvnp-viesto 698 - 6- (6-a inopix:id±zi-2-il) -N2- (texc-butil) -N4- (3, 5-dlfluorofenil) -1 r 3,5-triazin-2 ,4-diamina 1H NMR (METANOL-cU ) : d 7.68-7.48 (m, 4 H) , 6.73-6.55 (m, H), 1.58 (s, 9 H) . LC-MS: m/z 372.2 (M+H)+.
Compuesto 699 - 6- (6-aminoplridizi-2-il) -N2 (ciclopropilmetil) -N4- (3, 5-difluorofenil) -1 , 3,5-triazin-2,4-diamina.
¾ NMR (METANOL-cU) : d 7.71-7.50 (m, 4 H) , 6.74-6.72 (m, 1 H) , 6.56-6.54 (m, 1 H), 3.43-3.36 (m, 2 H), 1.18-1.72 (m, 1 H) , 0.56-0.54 (m, 2 H ) , 0.32-0.31 (m, 2 H). LC-MS: m/z 370.1 (M+H) +.
Ejemplo 12. Ensayos enzimáticos y de células.
Ensayo enzimático. Los compuestos se someten a ensayo para determinar la actividad inhibidora de R172K de IDH2 mediante un ensayo de reducción de cofactor. Los compuestos se preincuban con enzima, luego la reacción se comienza por la adición de NADPH y cx- G y se dejó proceder durante 60 minutos en condiciones que se había demostrado anteriormente que eran lineales con respecto al tiempo de consumo tanto del cofactor como del sustrato. La reacción se termina mediante la adición de una segunda enzima, diaforasa y un sustrato correspondiente, resazurina. La diaforasa reduce la resazurina a la resorufina altamente fluorescente con la oxidación concomitante de NADPH en NADP, tanto deteniendo la reacción de IDH2 mediante la reducción del grupo de cofactores disponibles como facilitando la cuantificación de la cantidad de cofactor que permanecía luego de un período de tiempo específico a través de la producción cuantitativa de un fluoróforo fácilmente detectado.
Específicamente, en cada uno de los 12 pocilios de una placa de 384 pocilios, se coloca 1 µ? de series de dilución de compuesto lOOx, seguido de la adición de 40 µ? de amortiguador (50 mM de fosfato de potasio (K2HPO4) , pH 7.5; 150 mM de NaCl; 10 mM de MgCl2, glicerol al 10%, albúmina de suero bovino al 0.05%, 2 mM de betamercaptoe tanol ) que contiene 1.25 yg/ml de R172 de IDH2. El compuesto de prueba se incuba luego durante una hora a temperatura ambiente con la enzima; antes de comenzar la reacción de IDH2 con la adición de 10 µ? de mezcla de sustrato que contiene 50 µ? de NADPH y 6.3 mM de a-KG en el amortiguador que se describe anteriormente. Luego de una incubación adicional de una hora a temperatura ambiente, la reacción se detiene y el resto del NADPH se medió por la conversión de resazurina en resorufina mediante la adición de 25 µ? de mezcla de detención (36 µg/ml de enzima de diaforasa y 60 µ? de resazurina; en amortiguador) . Luego de un minuto de incubación, la placa se lee en un lector de placas a Ex544/Em590.
Para la determinación de la potencia inhibidora de compuestos contra R140Q de IDH2 en un formato de ensayo similar al que antecede se realiza un procedimiento similar excepto que la concentración fina Ide prueba es 0.25 µg/ml de proteina R140Q de IDH2, 4 µ? de NADPH y 1.6 mM de a- G.
Para la determinación de la potencia inhibidora de compuestos contra R140Q de IDH2, en un formato de análisis de alta produción se realiza un procedimiento similar, excepto que 0.25 µ?/p?? de proteina R140Q de IDH2 se utilizó en el paso de preincuba ción y la reacción se comienza con la adición de 4 µ? de NADPH y 8 µ? de a-KG.
Ensayo basado en células U87MG pLVX-IDH2 R140Q-neo. Las células U87MG plvx-IDH2 R1040-neo se cultivan en matraces T125 en DMEM que contienen FBS al 10%, lx penicilina/estreptomicina y 500 yg/mL de G418. Se cultivan por tripsina y se siembran en placas de fondo blanco de 96 pocilios a una densidad de 5000 células/pocilio en 100 µ?/pocillo en DMEM con FBS al 10%. No se coloca ninguna célula en placas en las columnas 1 y 12. Las células se incuban durante la noche a 37 °C en C02 al 5%. El dia siguiente, los compuestos se realizan a una concentración de 2x y se agregan 100 ul a cada pocilio de célula. La concentración final de DMSO es 0.2% y los pocilios de control de DMSO se colocan en placas en la fila G. Las placas se colocan luego en la incubadora durante 48 horas. A las 48 horas, se retiran 100 ul de medio de cada pocilio y se analizan por LCMS para determinar las concentraciones de 2-HG. La placa de células se vuelve a colocar en la incubadora por 24 horas más. A las 72 horas luego de la adición del compuesto, 10 mL/placa de reactivo Promega Cell Titer Glo se descongela y mezcla. La placa de células se retira de la incubadora y se deja equilibrar a temperatura ambiente. Luego se agregan 100 ul de reactivo a cada pocilio de medio. La placa de células se coloca luego en un agitador orbital durante 10 minutos y luego se deja reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos. La placa se lee luego para determinar la luminiscencia con un tiempo de integración de 500 ms para determinar los efectos del compuesto sobre la inhibición del crecimiento.
Los datos de diversos compuestos de un aspecto de la invención en el ensayo enzimático de R140Q, ensayo basado en células de R140Q y ensayo enzimático de R172K tal como se describe anteriormente o de manera similar, se presentan a continuación en la Tabla 2. Para cada ensayo, los valores indicados como "A" representan una IC50 menor que 100 nM; los valores indicados como "B" representan una IC50 entre 100 nM y 1 µ?; los valores indicados como "C" representan una IC50 mayor que 1 µ? a 10 µ?; los valores indicados como "D" representan una IC50 mayor que 10 µ?; los valores indicados como "no adecuados" son inactivos y los valores en blanco representan que el compuesto era inactivo o no fue evaluado en ese ensayo particular.
Tabla 2. Actividad enzimática y celular de compuestos N° de Enz Célula Enz N° de Enz Célula Enz Comp. R140Q R140Q R172K Comp . R140Q R140Q R172K 100 A A A 135 B C D 103 C 137 C 108 139 A 109 140 A C 110 A A 141 A B 111 A A A 143 A 112 A 145 B C D 113 A A 146 A A B 114 B C C 147 B 115 A 148 B 116 B C 149 A A 117 B 150 118 A 151 119 C 154 A c 120 A A 155 B No D ade cuado 121 A A A 156 B B C 122 B C C 158 A B B 123 A B B 159 B B C 126 A A B 160 A B B 128 B C C 162 B C C 129 A B C 165 B C 130 A A B 167 A A B 132 A A B 168 A A B 133 B D 169 A B B 170 C 198 A A B 172 A B 199 A A A 173 A A A 200 A A B 174 A A B 201 A B C 175 A A B 202 A A A 176 A B B 203 A B C 177 A A B 204 A B C 178 A A A 205 A A B 179 A A A 206 A B 181 A A 207 B 182 B 208 A B 183 A A B 209 A B 184 A B C 210 A A B 185 A B B 211 A B B 186 A A B 212 A A B 187 A A B 213 A A B 188 A A B 214 A B B 189 A B C 215 A R C 190 A A B 216 A B B 191 A A B 217 A C 193 A A B 218 A C 194 A A A 219 A A 195 A A B 220 A A 196 A A 221 B B C 197 A A 222 B 44& 223 A A A 248 A B C 224 A B B 249 A B B 225 A B C 250 A B B 226 A B B 251 B 227 A A B 252 B C 228 A B B 253 A A B 229 A A A 254 A B B 230 B B B 255 A A B 231 B 256 C 232 A B B 257 A B B 233 A A 258 C 234 No adecuado 259 B B D 235 260 A A A 236 261 A A B 237 262 B B 238 B B C 263 A B 239 A A B 264 C 240 A B C 265 B C 241 A B C 266 A B C 242 B B C 267 A B C 2 ¿4 i3 -3 B tí C 268 A B B 244 B C 269 A A B 245 A B B 270 A 246 B A B 271 No ade cuado 247 A A A 91? R 294 NO NO adecuado adecuado 295 A A 296 B A B 297 A A A 298 A A No 299 A B adecuad 300 B o D 301 A D 302 A B A 303 C No adecuado No 304 No adecuad adecuado o 305 No adecuado No 306 A adecuad 308 A B 309 A A 310 A D 311 B B 312 B C A A 313 A A A B 314 C NO adecuado B A 315 A A No No 316 B B adecuado adecuado No No 317 A A adecuado ade cuado 318 A A A A 319 A 347 320 A A 348 321 A A 350 C 322 A 351 A 323 A 352 A A 324 353 A 325 A 354 326 A 355 A 327 356 A 328 A A 358 A 329 A 359 B 330 A 360 B 331 B A 361 B 332 D NO 362 B adecuado 334 A 363 A 335 A A 364 336 A 365 337 366 A 367 A 340 A A A 341 A A 368 A 342 C 369 A A 343 B 370 A 371 A 344 A A 345 372 A A A 346 A 374 A A A 376 B A 401 B A 377 B A 402 B A 378 B A 403 B A 379 B A 404 B A 380 B 405 C B 381 A 406 A 382 B A 407 B 383 B A 408 B A 384 B A 409 B A 385 C B 410 D B 386 B A A 411 C A 387 A A 412 c 388 C B 413 D 389 C A 414 B 390 C B 415 D 391 B A 416 A A 392 B A 450 B A 393 B A 451 B A 394 A A 452 B C D 395 B A 454 B B C 396 B A 455 B A A 397 B B 456 B A B 398 A A 458 B A B 399 B A 459 A A A 400 B A 460 A A A 461 A A A 486 B B 462 B B 491 B A A 463 A A 492 B A A 464 B A A 493 A A 465 B A A 495 B A A 466 B A 496 B A A 467 B B 497 B A B 468 B A A 498 B B C 469 A A A 499 B A A 470 B A B 500 B A A 471 B A B 501 B B C 472 A A B 502 B B C 473 A A A 503 C A A 474 B A A 504 B A A 475 A A A 505 B A B 476 A A B 508 B A B 477 B A A 509 B A B 478 B A A 510 B A A 479 B A B 511 B A B 480 B A B 512 B A B 481 B A A 513 C A B 482 A A 514 B A A 483 B C 516 B A A 484 A B 517 B A A 4R 5 A R 518 R A A A 547 B A A A 548 B A B A 549 B A A B A A 550 B A A B A A 551 B A A B A A 552 B A B B A A 554 B A B B A B 555 A C B A A 556 A A B A B 559 A A B A A 560 A A B A A 561 A A A A 562 A A A A 563 A A B A B 564 B A A C A B 565 B A A B A A 567 B A A C A B 568 B A B B A B 569 B B B A B 570 A A B A A 571 A B B A B 572 B A B A B 574 B A A A 576 B A B B A 577 C A B 581 B A A 610 B A A 582 B A A 611 B A B 583 B A A 612 A A 584 B A A 613 A A 585 B A A 614 B A A 587 B A A 615 B A B 588 B A B 616 B A A 592 B A B 617 B A A 593 B A A 618 B A A 594 B A B 619 B A A 595 B A A 621 B B C 596 B A A 622 B B B 597 B A A 623 B B C 598 B A A 624 B A B 599 B A A 625 A A B 600 B A A 626 B B C 601 B A A 627 A A A 602 B A A 628 A A B 603 A A 629 A A A 604 A A 630 A A A 605 B A B 631 A A A 606 B A A 632 B A B 607 A B 633 B A A 608 A A 634 B A A 609 A A 635 B B A A B 667 B B B A B 669 B A A B A B 670 A B B A A 67 1 A A A A A 672 A B B A A 673 A A B A A 674 B A B B C 675 B A A B A B 676 B A A B A A 677 B A A B A 678 C A B B A 679 B B D A B 687 B A A B B C 689 B A A B A B 690 B A A B B 691 B A B A B 692 B A A B A D 693 B A A B B B 694 B A A B A B 695 B A A A A 696 B A B C 697 B B C B C 698 B A A A A 699 B A A A A En algunas modalidades, un aspecto de la invención proporciona un compuesto seleccionado de cualquiera de los compuestos N° 100, 110, 111, 112, 113, 115, 118, 120, 121 123, 126, 129, 130, 132, 139, 140, 141, 143, 146, 149, 154 158, 160, 167, 168, 169, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178 179, 181, 183, 184 , 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193 194 , 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 , 205 206, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218 219, 220, 223, 224 , 225, 226, 227, 228, 229, 232, 233, 239 240, 241, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 253, 254, 255, 257 260, 261, 263, 266, 267, 268, 269, 270, 277, 281, 288, 289 290, 293, 295, 296, 297, 298, 299, 301, 302, 306, 308, 309 310, 313, 315, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326 328, 329, 330, 331, 334, 335, 336, 340, 341, 344 , 346, 351 352, 353, 354, 355, 356, 358, 363, 366, 367, 369, 370, 371 372, 374 , 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384, 386, 387 391, 392, 393, 394 , 395, 396, 398, 399, 400, 401, 402, 403 404 , 406, 408, 409, 416, 450, 455, 456, 458, 459, 460, 461 463, 464 , 465, 466, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474 , 475 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 485, 491, 492 , 493 495, 496, 497, 499, 500, 504 , 505, 508, 509, 510, 511, 512 514 , 516, 517, 518, 519, 521, 522, 523, 524 , 526, 527, 528 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 537, 540, 541, 542, 543 544 , 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 554, 555, 556 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 567, 568, 570, 571, 572, 574 , 576, 581, 582, 583, 584, 585, 587, 588, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 624, 625, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634 , 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 645, 646, 647, 648, 649, 651, 653, 654, 657, 658, 663, 665, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 687, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 698 y 699. En un aspecto más específico de esta modalidad, la invención proporciona un compuesto que se selecciona de cualquiera de los Compuestos N ° 100, 110, 111, 113, 120, 121, 126, 130, 132 146, 149, 167, 168, 173, 174 , 175, 177, 178, 179, 181, 183 186, 187, 188, 190, 191, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199 200, 202, 205, 210, 212, 213, 219, 220, 223, 227, 229, 233 239, 246, 247, 253, 255, 260, 261, 269, 288, 290, 293, 295 297, 298, 301, 306, 309, 310, 313, 315, 317, 318, 319, 320, 321, 323, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 336, 340, 341, 352( 353, 354, 355, 356, 358, 363, 366, 367, 369, 370, 371, 372, 374 , 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384 , 387, 391, 392, 393, 394 , 395, 396, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404 , 406, 408, 409, 416, 450, 451, 456, 458, 459, 460, 461, 466, 469, 470, 471, 472, 473, 475, 476, 479, 480, 484 , 485, 493, 497, 505, 508, 509, 511, 512, 519, 522, 528 , 530, 535, 540, 541, 543, 544 , 545, 546, 548, 552, 554, 555, 568, 571, 572, 576, 588, 592, 594 , 605, 607, 611, 615, 624, 625, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 636, 637, 638, 640, 645, 647, 648, 651, 653, 654, 657, 663, 665, 670, 672, 674, 691, y 696.
En algunas modalidades, un aspecto de la invención proporciona un compuesto que se selecciona de cualquiera de los Compuestos N° 100, 110, 111, 112, 113, 115, 118, 120, 121, 123, 126, 129, 130, 132, 139, 140, 141, 143, 146, 149, 154 , 158, 160, 167, 168, 169, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 181, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204 , 205, 206, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214 , 215, 216, 217, 218, 219, 220, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 232, 233, 239, 240, 241, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 253, 254, 255, 257, 260, 261, 263, 266, 267, 268, 269, 270, 277, 281, 288, 289, 290, 293, 295, 296, 297, 298, 299, 301, 302, 306, 308, 309, 310, 313, 315, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 334 , 335, 336, 340, 341, 344 , 346, 351 , 352, 353, 354 , 355, 356, 358, 363, 366, 367, 369, 370, 371, 372, 374, 376, 377, 378, 379, 381, 382, 383, 384 , 386, 387, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404 , 406, 408, 409 y 416 . En un aspecto más especifico de esta modalidad, la invención proporciona un compuesto que se selecciona de cualquiera de los Compuestos N° 100, 110, 111, 113, 120, 121, 126, 130, 132, 146, 149, 167, 168, 173, 174 , 175, 177, 178, 179, 181, 183, 186, 187, 188, 190, 191, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 202, 205, 210, 212, 213, 219, 220, 223, 227, 229, 233, 239, 247, 253, 255, 260, 261, 269, 288, 293, 295, 297, 298, 309, 313, 315, 317, 318, 320, 321, 325, 328, 329, 340, 341, 352, 369, 370, 371, 372, 374 , 387, 394 , 398 y 416.
Habiendo así descrito diversos aspectos de diversas modalidades, se debe comprender que a los expertos en la técnica se les ocurrirán fácilmente diversas alteraciones, modificaciones y mejoras. Tales alteraciones, modificaciones y mejoras pretenden ser parte de esta descripción y se pretende que estén dentro del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción y los dibujos que anteceden son a modo de ejemplo solamente.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención como antecede, se considera corno una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: RE IVIND I CAC I ONE S
1. Un compuesto que tiene la Fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de este: donde : el anillo A es un anillo que se selecciona de fenilo, oxazolilo, isoxasolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y tiazolilo opcionalmente sustituido; el anillo B es un arilo monocíclico o heteroarilo monociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 y CN, donde una porción alquilo de R1 está opcionalmente sustituida por -OH, NH2, NH(alquilo C1-C4) o N (alquilo Ci-C )2; R2 se selecciona de: -(alquilo Ci-C6) , - (alquenilo o alquinilo C2-C6), -(alquileno Ci-C6) -N (R6) - (alquileno Cx-C6) -0- ( alquilo Ci- Cs) -(alquileno i-C6) -N (R6) - (alquileno Co- c6) -Q, -(alquileno Ci-C6) -N ( R6) (R6) , (alquileno Ci- C5) -N (R6) -S (0) 1-2- (alquilo Ci-C6) , (alquileno Ci- c5) -N ( R6 ) -S (0) 1-2- (alquilo C0-C6) -Q, (alquileno Ci- c6) -S(O) i-2-N (R6) (R6), (alquileno Ci- c4) -S(O) i-2-N (R6) - (alquileno Ci-C6)-Q, -C(0)N(R6)- (alquileno Ci- c5) -C(O) (alquileno o~C6) -C 3- (alquilo Ci- c6) -C (0) N (R6) - (alquileno Ci-C6) -C(0) - alquileno Co- c6) -0- (alquileno C0-C6)-Q, alquileno Ci- c6) -O-C(O)- (alquilo Ci-C6), alquileno Ci- c6) -0-C (0) - (alquilo C0-C6 } -Q, -(alquileno Ci-C6) -( )- (alquilo Ci- Cs) , -( alquileno C'i-C5) -0- (alquileno Ci-C6)-Q, alquileno C0- C5) -C(0) -(alquileno C0-C6) -0- ( alquilo Ci-C6) , (alquileno Co- Cs) -C(0) -(alquileno CO-CÉ) -0- (alquileno Ci- c6) -Qf -(alquileno Ci-C6)-0-C(0 - (alquilo Ci- c6) f -(alquileno Ci-C6) -0-C (0) - (alquileno C0- c6) -Q, -(alquileno C0-C6) -C (0) N (R6) - ( alquilo Ci- c6) -(alquileno C0-C6) -C (0) N (R6) - alquileno C0- c6) -Q, -(alquileno Ci-C6) -N ( R6) C ( 0 - (alquilo Ci- c6) f -(alquileno Ci-C6) -N ( R6) C ( 0) - (alquileno C0- C6) -Q, - (alquileno C0-C6) -S (0) 0_2- (alquilo Ci-C6) , - (alquileno Co- c6) -S(0) 0-2- (alquileno C0-C6) -Q, (alquileno Ci- c6) -N (R6 ) -C (0) -N (R6) - (alquilo Ci-C6) , (alquileno C0- c6) -Q, --(alquileno C0-C6) -C (0) - (alquilo Ci-C6), - (alquileno C0-C6) -C (0) - (alquileno C0-C6)-Q, donde: cualquier resto alquilo o alquileno presente en R2 está opcionalmente sustituido por uno o más -OH, -0 (alquilo C1-C4) o halo; cualquier resto metilo terminal presente en R2 está opcionalmente remplazado por -CH2OH, CF3, -CH2F, -CH2CI, C(0)CH3, C(0)CF3, CN o C02H; cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo Ci_C6 y Q se selecciona de arilo, pirazolilo, carbociclilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido o R1 y R3 se toman opcionalmente juntos con el átomo de carbono al que están unidos C(=0) o R1 y R2 se toman opcionalmente juntos para formar carbociclilo sustituido o heterocililo opcionalmente sustituido, donde: a. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y el anillo B es fenilo sustituido por metoxi o etoxi; entonces dicho fenilo del anillo B no está sustituido adicionalmente por oxazolilo; b. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C (R1) (R2) (R3) no es -NH (CH2 ) -arilo; c. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo o pirrolilo opcionalmente sustituido, entonces la porción del compuesto representada por NH-C ( R1 ) ( R2 ) ( R3) no es -NH ( CH2 ) C ( 0 ) NH2 ; d. cuando el anillo A es fenilo sustituido por 2 o más hidroxilo o metoxi y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-C (R1) (R2) (R3) no es -NH-cicloheptilo; e. cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido; entonces R1 y R3 no forman 2, 2, 6, 6, -tetrametilpiperidin-4-ilo; f. cuando el anillo A y el anillo B son fenilo opcionalmente sustituido; entonces la porción del compuesto representada por -NH-CfR1) (R2) (R3) no es cisteina, fenilalanina o leucina opcionalmente sustituida o un éster metílico de estas; g. cuando el anillo A es fenilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, metilo o CF3 y el anillo B es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halo, metilo CF3, metoxi o CH=C ( fenilo ) CN ; entonces la porción del compuesto representada por NHC (R1) (R2) (R3) es diferente de -NH (alquileno Ci-C8) -N (Ra) (Ra) , -NH-1 - ( aminometil ) ciclopentilmetilo, -NH-4- ( aminometil ) ciclohexilmetilo, donde cada R es hidrógeno, alquilo C1-C4 o dos Ra se toman junto con el nitrógeno al que están unidos en común para formar un morfolin-4 -ilo o piperidin-l-ilo; h. cuando el anillo A es fenilo, 4 -clorofenilo o 4-metil fenilo y el anillo B es -clorofenilo o 3 , 4 -dicloro fenilo; entonces la porción del compuesto representada por NHC (R1) (R2) (R3) no es -NH-isopropilo; i. cuando el anillo A es fenilo no sustituido y la porción del compuesto representada por -NHC ( R1) ( R2 ) (R3) es -NH-CH2CH2N(CH3) 2, -NH-CH2CH2-morfolin-4-Ílo o -NH-CH2CH2OH ; entonces el anillo B es diferente de oxadiazol, imidazol, tiazol u oxazol cada uno de los cuales está sustituido por -C(0)NHRb, donde Rb es isopropilo, ciclopropilo o 2-cloro-6-metilfenilo; j . cuando el anillo A es fenilo sustituido por S020H o S02Na, y el anillo B es fenilo, o cuando el anillo B es fenilo sustituido por S020H y el anillo B es fenilo; entonces la porción del compuesto representada por -NHCfR1) (R2) (R3) no es -NH(CH2)2OH o -NH ( CH2 ) CH ( OH ) CH3 y k. el compuesto es diferente de: (E)-3-(4-((4-((3- (dietilamino ) propil ) amino) -6-fenil-l,3,5-triazin-2-il) amino ) -2-metoxifenil ) -2-fenilacrilonitrilo, 4- ( (4- ( ( furan-2-ilmetil ) amino) -6- (piridin-4 -il ) -1,3,5- triazin-2-il ) amino) fenol, 3- ( 4- ( ( 5-aminopentil ) amino) -6- ( ( 3-fluorofenil ) amino ) -1 , 3, 5-triazin-2-il ) fenol, N2, 6-bis(3-fluorofenil) -N4- (piperidin-3-il) -l,3,5-triazin-2,4-diamina, N2-butil-6-fenil-N4- (p-tolil) -1 , 3 , 5-triazin-2 , 4 -diamina , N2-ciclohexil-N4, 6 -di fenil -1 ,3,5-triazin-2, 4 -diamina, (R)-3-( (4-(3-clorofenil)-6- (pirrolidin-3-ilamino) -1,3,5-triazin-2-il) amino) -4 -metilbenzamida , 2 -cloro-4- (metilsulfonil ) -N- [4- (fenilamino) -6- ( 2-piridinil ) -l,3,5-triazin-2-il] -benzamida , N2- (2-metoxietil) -W^-fenil-G- [ 5- [ 6- ( 2 , 2 , 2 - tri fluoroetoxi ) -3-piridinil] -1,2, 4-oxadiazol-3-il] -l,3,5-triazin-2, 4 -diamina, N2- (2-furanilmetil) -6-fenil-N4- [ 3- ( trifluorometil ) fenil]-1 , 3 , 5-triazin-2 , -diamina , 6- ( 3-metoxifenil ) -I^-metil-N4- ( 3-nitrofenil ) -1,3,5-triazin-2 , 4 -diamina , ^-butil-W4- ( 4 -me ti lfenil) -6-fenil-l, 3, 5-triazin-2, 4 -diamina y 4- [ [4- ( 5-cloro-2-metilfenil) -6- (metilamino) ]-l,3,5-triazin-2-il ] amino-bencenometanol .
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, CH3, -CH2CH3, -CH20H, CN, o R1 y R3 se toman juntos para formar =0.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 y R2 se toman juntos para formar carbocililo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4, -CN, =0, -OH y -C(0)alquilo C1-C4.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 se selecciona de: -(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido por fluoro u -OH; - (alquileno C0-C4 ) -0- (alquilo C1-C4) , -(alquileno C0- C2 ) -N(R6) - (alquilo Ci-C6) , -(alquileno C0-C2)-Q y -0- (alquileno C0-C2)-Q, donde Q está opcionalmente sustituido por hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, haloalquilo C 1-C4, alcoxi C1-C4, =0, -C (0) -alquilo C1-C4 , -CN y halo.
5.. El compuesto de la reivindicación 4, donde Q se selecciona detetrahidrofuranilo, ciclobutilo, ciclopropilo, fenilo, pirazolilo, morfolinilo y oxetanilo, donde Q está opcionalmente sustituido por hasta 2 susituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4, =0, fluoro, cloro y bromo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 y R2 se toman juntos para formar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, biciclo [2.2.1] heptanilo, azetidinilo, fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -OH, -C(0)CH3, fluoro y cloro.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde el anillo A está opcionalmente sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquilo C3.-C4, haloalquilo -C 1-C4, -hidroxialquilo C1-C4, -NH-S (0) 2- (alquilo C1-C4) , -S (0) 2NH (alquilo C1-C4) , -CN, -S (0) 2- (alquilo C1-C4) , alcoxi C1-C4, -NH (alquilo C1-C4) , -OH, -CN y -NH2.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde el anillo B se selecciona de fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pir imidinilo, piridazinilo y pirazinilo, donde el anillo B está opcionalmente sustituido por hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -alquilo C1-C4, -alquinilo C2-C4, -haloalquilo Ci-Cj, -hidroxialquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -(alquileno C0-C2 ) -O-alquilo C1-C4, -O- ( alquileno C1-C4) -cicloalquilo C3-C6, -NH-S (0) 2- (alquilo C1-C4) , -S ( 0) 2NH ( alquilo C1-C4) , -S (0) 2-NH- (cicloalquilo C3-C6) , -S ( 0 ) 2- ( he te rocicl ilo saturado) , -CN, -S (0) 2- ( alquilo C1-C4) , -NH(alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4)2f -OH, C ( 0 ) -0- ( alqui lo C1-C4) , hetero iclilo saturado y -NH2.
9. Un compuesto que tiene la Fórmula Estructural II: o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: El anillo A' se selecciona de fenilo y piridin-2 ilo, donde el anillo A' está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, -CF3/ -CHF2í -CH3, -CH2CH3, -CF2CH3, -OH, -0CH3, -0CH2CH 3, -NH2, -NH(CH3) y -N(CH3)2; El anillo B' se selecciona de piridin-3ilo, piridin-4ilo, isoxazol-4-ilo, isoxa zol-3-ilo, tiazol-5-ilo, pirimidin-5-ilo y pirazol-4-ilo, donde el anillo B' está opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo; -CN; -OH; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por halo, CN u -OH; -S (0) 2-alquilo C1-C4; -S (0) -alquilo Ci-C ; -S (0) 2-NH-alquilo x-Cn; -S (0) 2-N (alquilo Ci-C4)2; -S (0) 2-azetidin-l-ilo; -0-alquilo C1-C4; -CH2-0-CH3, morfolin-4 -ilo, ciclopropilo, -S ( 0) 2-NH-ciclopropilo; -C(0)-0-CH3; y -C(Rla) (R2a) (R3a) se selecciona de alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido por halo u -OH; -(alquileno C0-Ci ) -cicloalquilo, donde el alquileno está opcionalmente sustituido por metilo y el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por halo, -OCH3 o metilo; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido por halo o metilo; -C ( 0) -0-alquilo Ci-C6; -C ( 0) -( alquileno C0-C1) -ciclopropilo y C ( 0) -bencilo .
10. El compuesto de la reivindicación 9, donde el anillo A' se selecciona de 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 6-cloropiridin-2-ilo, 6-trifluorometilpiridin-2-ilo y fenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 9, donde el anillo B' se selecciona de 2- (mor folin- - il ) piridin-4 -ilo , 2-dimetilaminopiridin-4 -ilo, 3- ( 2-metioxietil ) fenilo, 3,5-dif luorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianometilfenilo, 3- cianofenilo, 3-ciclopropilamínosulfonilfenilo, 3-dimetilaminosulfonilfenilo, 3-etilsulfonilfenilo, 3-fluorofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4 - fluorofenilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-3-ilo , 5-cianopiridin-3-ilo, 5-cianopiridin-4 -ilo, 5-fluoropiridin-3-ilo, 5-trifluorometipiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-4 -ilo, 6-cianopiridin-4-ilo, 6-ciclopropilpiridin-4-ilo, 6-etoxipiridin-4-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-4 -ilo, 6-metilpiridin-4-ilo, 6-tri fluorome ti lpiridin-4 -i lo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-4 -i lo y tiazol-5-ilo.
12. El compuesto de la reivindicación 9, donde el resto representado por C(Rla) (R2a) (R3a) se selecciona de 2-hidroxiciclopentilo, 2-metilciclopropilo, 3,3-dif luorociclobutilo, -(CH2)3CH3, -CH (CH3) -C (CH3) 3, -CH ( CH3) -CH20 CH3, -C(0)-C(CH3)3, -C(0) -CH(CH3)2, -C (0) -ciclopropilo, -C(0)-0 C(CH3)3, -C (0) -0CH2CH (CH3) 2, -C ( 0) -OCH2CH3, -CH (CH3) -CH (CH3) 2, -CH (CH3) -CH2CH3, -CH2C (CH3) 2-CH2OH, CH2C(CH3)3, -CH2CF3, -CH2CH ( CH3 ) 2 , -CH2CH ( CH3) -CH2CH3, -CH2CH2CH(C H3)2, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, isopropílo, oxetan-3-ilo, biciclo [2.2.1 ] heptanilo, tertrahidropiran-4 -ilo y tetrahidropiran-3-ilo .
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable .
14. La composición de la reivindicación 13, que comprende además un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer.
15. Un método para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de una mutación de IDH2, donde la mutación de IDH2 da como resultado una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de -cetoglutarato en R ( - ) -2-hidroxiglutarato en un paciente, que comprende el paso de administrarle al paciente que lo necesita una composición de la reivindicación 10.
16. El método de la reivindicación 15, donde la mutación de IDH2 es una mutación R140Q o R172K de IDH2.
17. El método de la reivindicación 16, donde la mutación de IDH2 es una mutación R140Q de IDH2.
18. El método de la reivindicación 15, donde el cáncer se selecciona de glioblastoma (o glioma) , síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasia mieloproliferativa (NMP) , leucemia mielógena aguda (LMA) , sarcoma, melanoma, cáncer pulmonar no microcítico, condrosarcoma , colangioca rcinomas o linfoma no Hodgkin (LNH) angioinmunoblá stico .
19. El método de la reivindicación 15, que comprende además administrarle al paciente que lo necesita un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer.
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