MX2013014679A

MX2013014679A - Tratamiento de trastornos respiratorios usando antagonistas de trpa1.

Info

Publication number: MX2013014679A
Application number: MX2013014679A
Authority: MX
Inventors: Abraham Thomas; Neelima Khairatkar-Joshi; Vidya Ganapati Kattige; Sachin Sundarlal Chaudhari; Sukeerthi Kumar; Indranil Mukhopadhyay; Abhay Kulkarni; Vikram Mansingh Bhosale; Dinesh Pradeep Wale
Original assignee: Glenmark Pharmaceuticals Sa
Priority date: 2011-06-13
Filing date: 2012-06-11
Publication date: 2014-07-14
Also published as: ZA201400167B; RU2014100744A; AU2012269972A2; US20120316136A1; BR112013032025A2; CN103826637A; JP2014517031A; CA2836856A1; WO2012172475A1; EP2717878A1; US9186360B2

Abstract

La presente solicitud de patente se relaciona con el tratamiento de trastornos respiratorios usando antagonistas de TRPA1. Particularmente, la presente solicitud de patente se relaciona con el tratamiento de trastornos respiratorios usando un antagonista de TRPA1, en donde el antagonista de TRPA1 se administra por la vía de la inhalación a un sujeto que lo necesita.

Description

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RESPIRATORIOS USANDO ANTAGONISTAS DE TRPAl DOCUMENTOS DE PRIORIDAD Esta solicitud de patente reclama prioridad de la solicitud de las solicitudes de patente provisionales de la India números 1722/MUM/2011 (presentada el 13 de junio de 2011) y 635/MUM/2012 (presentada el 09 de marzo de 2012), y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número 61/498740 (presentada el 20 de junio de 2011), cuyos contenidos se incorporan como referencia en la presente descripción.

Campo técnico La presente solicitud de patente se relaciona con el tratamiento de trastornos respiratorios usando antagonistas del receptor del potencial receptor transitorio anquirina-1 ("TRPAl"). Particularmente, la presente solicitud de patente se relaciona con el tratamiento de trastornos respiratorios usando un antagonista de TRPAl, en donde el antagonista de TRPAl se administra por la vía de la inhalación a un sujeto que lo necesita.

Antecedentes Los canales iónicos o receptores potencial del receptor transitorio (TRP) constituye una superfamilia de los canales catiónicos que consiste de 28 miembros con una amplia variedad de funciones fisiológicas. Los receptores TRP Se han clasificado en siete subfamilias viz., las familias TRPC (canónico), TRPV (vanilloide), TRPM (melastatina), TRPP (policistina), TRPml (mucolipina), TRP A (anquirina) y TRPN (NOMPC).

TRPAl, conocido además como ANKTM1, es una gran proteína transmembrana de 1119 aminoácidos en humanos con seis dominios predichos que abarcan la membrana y un solo poro lazo característico de todas las proteínas del receptor TRP. TRPAl posee una región N-terminal larga con hasta 18 repeticiones de anquirina predichas. Se cree que TRPAl está más estrechamente relacionado con TRPV3, y más estrechamente relacionado con TRPV1 y TRPV2 que con TRPV5 y TRPV6.

Se cree que TRPAl se expresa en neuronas nociceptivas, que detectan el daño periférico y transmiten las señales de dolor y en las fibras C en la región broncopulmonar. El TRPAl es de unión a la membrana y más probablemente actúa como un canal heterodimérico activado por voltaje. TRPAl juega una variedad de funciones patofisiológicas como un sensor de sustancias químicas irritantes y frío, y es un participante en la inflamación de las vías respiratorias y la hiperreactividad de las vías respiratorias.

La activación del receptor de TRPAl en las vías respiratorias por estímulos nocivos, que incluyen, incluso las bajas temperaturas (generalmente, menos de aproximadamente 17°C), compuestos naturales picantes (por ejemplo, mostaza, canela y ajo), humo de tabaco, gas lacrimógeno e irritantes ambientales, se supone que sea uno de los mecanismos de la inflamación neurogénica en las vías respiratorias. La inflamación neurogénica es un componente importante de las enfermedades crónicas de las vías respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("COPD") y asma.

Se reporta que la activación del receptor de TRPAl por sus agonistas causa dolor, liberación de neuropéptidos, e inflamación neurogénica y respuestas sensoriales de las vías respiratorias. Los eventos de señalización corriente abajo de la activación de TRPAl incluyen modulación de Ca+2 intracelular, liberación de citocinas inflamatorias y liberación de neuropéptidos, generalmente extravasación de plasma, broncoconstricción, y la depresión respiratoria durante la condición de enfermedad respiratoria en particular. Los antagonistas de TRPAl pudieran abolir los eventos de señalización corriente abajo mediados por el receptor de TRPAl. El bloqueo del receptor de TRPAl se percibe como una nueva estrategia para la intervención terapéutica del dolor y trastorno respiratorios.

Los trastorno respiratorios relacionados con la inflamación de las vías respiratorias incluye una serie de enfermedads pulmonares severas que incluyen asma y COPD. Las vías respiratorias de los pacientes asmáticos se infiltran por los leucocitos inflamatorios, de los cuales se cree que el eosinófilo es el componente más importante. La sensibilización inflamatoria de las neuronas de las vías respiratorias se cree que aumentan la sensibilidad nasal, elevan el sentido de irritación, y promueven la secreción de fluidos, el estrechamiento de las vías respiratorias, y la broncoconstricción.

El estrés oxidativo es una característica de la mayoría de las afecciones de las vías respiratorias inflamatorias agudas y crónicas, incluyendo infecciones virales, el asma, la rinitis y COPD. Los estímulos que activan TRPAl tales como el humo del cigarrillo, cloro, aldehidos, y los olores son algunos de los factores desencadenantes más frecuentes de asma, así como COPD. Los antagonistas de TRPAl endógenos, que incluyen, especies de oxígeno reactivas (ROS) y productos de la peroxidación lipídica, son controladores potentes de la inflamación de las vías respiratorias inducida por alérgenos en el asma. Durante la inflamación, las ROS se generan por infiltración de macrófagos y neutrófilos.

La Publicación de las solicitudes del PCT núms. WO 2004/055054, WO 2005/089206, WO 2007/073505, WO 2008/0949099, WO 2009/089082, WO 2009/002933, WO 2009/158719, WO 2010/109334, WO 2009/144548, WO 2010/004390, WO 2010/109287, WO 2010/109329, WO 2010/109328, WO 2010/125469 y WO 2011/114184 describen varios moduladores del receptor del potencial receptor transitorio ("TRP") .

Sumario La presente invención se relaciona con el tratamiento de trastornos respiratorios usando un antagonista de TRPAl, en donde el antagonista de TRPAl se administra por la vía de la inhalación a un sujeto que lo necesita.

Los inventores de la presente invención encontraron sorprendentemente que los antagonistas de TRPAl, que tienen alta potencia (por ejemplo, IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar) combinado con la marcada selectividad en el receptor de TRPAl sobre otros tipos de receptores TRP, son eficaces en el tratamiento de trastornos respiratorios cuando se administran a un sujeto por una vía de inhalación (por ejemplo, por administración intranasal y/o por la boca). así, en una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos en un sujeto con un trastorno respiratorio, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl, en donde el antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar, y de ese modo reducir dicho recuento de eosinófilos o de neutrófilos en dicho sujeto. En un aspecto, el método comprende además aumentar el FEVl de dicho sujeto.

En una modalidad preferida, el antagonista de TRPAl tiene un IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 1 micromolar, o menos de 700 nanomolar o con mayor preferencia, menos de 500 nanomolar.

En una modalidad preferida, el trastorno respiratorio incluye inflamación de las vías respiratorias, asma, rinitis, tos, bronquitis, o COPD. Con mayor preferencia, el trastorno respiratorio es asma o COPD.

En una modalidad se contempla particularmente la administración de antagonistas de TRPAl que tienen alta potencia (por ejemplo, IC5o para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar) combinado con la marcada selectividad en el receptor de TRPAl sobre otros tipos de receptores TRP, a través de una vía de inhalación para el tratamiento de asma o COPD, los que se contemplan por separado.

En una modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un método para tratar asma o COPD en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar o 500 nanomolar.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófílos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar, o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para reducir el recuento de eosinófílos o de neutrófilos y/o aumentar FEVl en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD), dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1, TRPV3, TRPV4 y TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. Preferentemente, el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1, TRPV3, TRPV4 y TRPM8 humano mayor que al menos 100 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. En un aspecto, el antagonista de TRPAl es un antagonista de TRPAl selectivo. En un aspecto, el antagonista de TRPAl útil en el contexto de la invención, se selecciona de una de las siguientes fórmulas: (A) o (B) o (C) o (D) (A) (B) (C) (D) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde, 'Het' se selecciona del grupo que consiste de P se selecciona de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (Q-C4); Rb y R° independientemente seleccionado de hidrógeno, alquil arilalquilo sustituido o no sustituido, aminoácido y anillo heterocíclico o el grupo -OC(=0)R3 es glicinato, L-alaninato, L-valinato, L-isoleucinato, L-prolinato, L-valinato o L-fenilalaninato; R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxil, nitro, amino, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil; R10 se selecciona de hidrógeno, alquil, arilalquil y catión farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 de la fórmula: (XII) o (D) (XII) (D) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde, 'Het' se selecciona del grupo que consiste de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (C1-C4); R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquil, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil sustituido o no sustituido.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 es (compuesto 73), (compuesto 92), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos..

En el contexto de la presente invención, la vía de inhalación comprende la inhalación intranasal u oral o ambas, particularmente en donde el antagonista de TRPAl se administra en la nariz, pulmones o región pulmonar del sujeto.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica para la administración por inhalación que comprende un antagonista de TRPAl que tiene una IC5o para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar, o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administration por la vía de la inhalación incluyen típicamente formulaciones para inhalador de polvo seco (DPI), formulaciones para inhalador de dosis medida (MDI), aerosoles nasales, insuflaciones, y las formulaciones adecuadas para la nebulización.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar. Se contempla específicamente que la inhibición de la actividad del receptor de TRPAl humano es el modo de acción terapéutico principal, pero no exclusivo, del antagonista de TRPAl.

Como se contempla en la presente, el antagonista de TRPAl de la presente invención exhibe selectividad marcada (por ejemplo, al menos 10 veces) para la inhibición de la actividad del receptor de TRPAl humano sobre la acción inhibidora del mismo compuesto o molécula biológica en los otros miembros de la familia del receptor del TRP. Se contempla específicamente un antagonista de TRPAl que exhibe selectividad de al menos 10 veces para la inhibición de la actividad del receptor de TRPAl humano sobre la acción inhibidora del mismo compuesto o molécula biológica en los receptores de TRPV1, TRPV3, TRPV4 y TRPM8 humano, cada uno contemplado por separado.

Se contempla específicamente es un método para tratar enfermedades respiratorias (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl que comprende administrar un antagonista de TRPAl que exhibe selectividad de al menos 10 veces para la inhibición de la actividad del receptor de TRPAl humano sobre la acción inhibidora del mismo compuesto o molécula biológica en receptores TRPV1, TRPV3, TRPV4 y TRPM8 humano, cada uno contemplado por separado.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. Preferentemente, el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 100 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC5o para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. Preferentemente, el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 100 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC5o para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. Preferentemente, el antagonista de TRPAl tiene una IC5o para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 100 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. Preferentemente, el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 100 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio en un sujeto mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación nasal u oral una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, en donde tal inhibición de la actividad del receptor de TRPAl humano es el modo de acción terapéutico principal del antagonista de TRPAl, y en donde, (a) El antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano; y/o (b) El antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano; y/o (c) El antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano; y/o (d) El antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En un aspecto, el antagonista de TRPAl es un antagonista de TRPAl selectivo.

La presente invención se relaciona además con un método para identificar un antagonista de TRPAl útil para tratar un trastorno respiratorio por administración por inhalación en un sujeto, dicho método comprende: (a) determinar una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de cada uno de la pluralidad de compuestos; (b) seleccionar los compuestos que tienen una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar; (c) determinar la IC50 de tales compuestos para inhibir las actividades del receptor TRPV1, TRPV3, TRPV4 y/o TRPM8 humano; (d) identificar tales compuestos que tienen la IC50 para inhibir las actividades del receptor TRPV1, TRPV3, TRPV4 y/o TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano; (e) evaluar la actividad in vivo de los compuestos identificados en un modelo de trastorno respiratorio, en donde los compuestos se administran por la vía de la inhalación; e (f) identificar tales compuestos que son eficaces para el tratamiento del trastorno respiratorio.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar para el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, en un sujeto, en donde una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl se administra al sujeto por la vía de la inhalación, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la IC5o para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar, o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar para el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, en un sujeto, en donde una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl se administra al sujeto por la vía de la inhalación, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la ICso para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar para el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, en un sujeto, en donde una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl se administra al sujeto por la vía de la inhalación, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPAl que tiene una ??50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar para el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, en un sujeto, en donde una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl se administra al sujeto por la vía de la inhalación, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto. Preferentemente, el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 1 micromolar o menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia, menos de 500 nanomolar.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto, en donde tal inhibición de la actividad del receptor de TRPA1 humano es el modo de acción terapéutico principal del antagonista de TRPA1.

En un aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la ICso para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TR A1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una ICsopara inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC5o para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 de la fórmula: (A) o (B) o (C) o (D) (A) (B) (C) (D) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde, 'Het' se selecciona del grupo que consiste de P se selecciona de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (Q-Q); Rb y R° independientemente seleccionado de hidrógeno, alquil arilalquilo sustituido o no sustituido, aminoácido y anillo heterocíclico o el grupo -OC(=0)R es glicinato, L-alaninato, L- valinato, L-isoleucinato, L-prolinato, L-valinato o L-fenilalaninato; R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxil, nitro, amino, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil; R10 se selecciona de hidrógeno, alquil, arilalquil y catión farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 de la fórmula: (XII) o (D) (XII) (D) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde, 'Het' se selecciona del grupo que consiste de Rl, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (C]-C4); R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquil, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil sustituido o no sustituido. en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1, que es (compuesto 73), (compuesto 92), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o menos de 700 nanomolar, para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto, en donde una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl se administra al sujeto por la vía de la inhalación.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar a trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y aumentar FEV1 en un sujeto, dicho método comprende administrar un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1, TRPV3, TRPV4 y TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la administración por inhalación que comprende un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figure 1 es un gráfico de barras que representa el efecto del Compuesto 52 en el AUC para la conductancia específica de las vías respiratorias en modelo de asma inducida por ovoalbúmina en conejillo de indias.

La Figura 2 es un gráfico de barras que representa el efecto del Compuesto 52 en recuento celular total en modelo de asma inducida por ovoalbúmina en conejillo de indias.

La Figura 3 es un gráfico de barras que representa el efecto del Compuesto 52 en el recuento de eosinófilos en modelo de asma inducida por ovoalbúmina en conejillo de indias.

La Figura 4 es un gráfico de barras que representa el efecto del tratamiento con el Compuesto 52 en el recuento celular total en BALf.

La Figura 5 es un gráfico de barras que representa el efecto del tratamiento con el Compuesto en el recuento de eosinófilos en BALf.

La Figura 6 es un gráfico de barras que representa el efecto del Compuesto 84 y Compuesto 92 en el recuento de eosinófilos en BALf.

La Figura 7 es un gráfico de barras que representa el efecto del Compuesto 73 en el recuento de eosinófilos en BALf.

La Figura 8 es un gráfico de barras que representa el efecto del Compuesto 90 en el recuento de eosinófilos en BALf.

La Figura 9 es un gráfico de barras que representa el efecto del Compuesto 52 en recuento de leucocitos totales en BALf.

La Figura 10 es un gráfico de barras que representa el efecto del Compuesto 52 en el recuento de neutrófilos en BALf.

La Figura 11 es un gráfico de barras que representa el efecto del Compuesto 90 en el recuento de leucocitos totales en BALf.

La Figura 12 es un gráfico de barras que representa el efecto del Compuesto 90 en el recuento de neutrófilos en BALf.

Descripción detallada Definiciones Los términos usados en la presente descripción se definen como sigue. Si una definición expuesta en la presente solicitud y una definición expuesta después en una solicitud provisional de la cual se reclama prioridad se encuentran en contradicción, la definición en la presente solicitud controlará el significado de los términos.

El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" denota una cantidad del antagonista de TRPAl que, cuando se administra a un sujeto por la vía de la inhalación para tratar un trastorno respiratorio mediado por la modulación de TRPAl, es suficiente para producir un beneficio terapéutico médicamente significativo en un sujeto. El término "médicamente significativo" denota una cantidad suficiente para proporcionar al menos un beneficio médico mínimo en el sujeto. La cantidad eficaz del antagonista de TRPAl como se describe en la presente descripciónestá en el intervalo de O.Olmcg a 50 mg, o preferentemente, de 0.05mcg a 40mg para ser administrada por la vía de la inhalación al sujeto; aunque cantidades mayores o menores no se excluyen si caen dentro del alcance de la definición de este párrafo. En una modalidad, la cantidad eficaz de antagonista de TRPAl a administrar por día puede variar de aproximadamente 1 mcg a aproximadamente 20 mg, and preferentemente de aproximadamente 10 mcg a aproximadamente 10 mg.

Especéficamente, la cantidad eficaz del Compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable puede variar de aproximadamente 0.1 mcg a aproximadamente 40mg and preferentemente de aproximadamente lmcg a aproximadamente 30mg. La cantidad eficaz del Compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable puede variar de aproximadamente O.lmcg a aproximadamente 40mg y preferentemente de aproximadamente lmcg a aproximadamente 30mg. La cantidad eficaz del Compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable puede variar de aproximadamente O.lmcg a aproximadamente 40mg y preferentemente de aproximadamente lmcg a aproximadamente 30mg. La cantidad eficaz del Compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable puede variar de aproximadamente O.lmcg a aproximadamente 40mg y preferentemente de aproximadamente lmcg a aproximadamente 30mg. La cantidad eficaz del Compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable puede variar de aproximadamente O.lmcg a aproximadamente 40mg y preferentemente de aproximadamente lmcg a aproximadamente 30mg.

El término "compuesto" (usado indistintamente con "agente" o "inhibidor" o "antagonista") incluye las moléculas químicas, por ejemplo, pequeñas moléculas orgánicas y moléculas biológicas, por ejemplo, anticuerpos de proteína.

El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente cubre además la profilaxis, mitigación, el mantenimiento, prevención, mejora, o la supresión de un trastorno respiratorio modulado por el antagonista de TRPAl en un sujeto.

Por el término "trastorno respiratorio", se entiende cualquier afección o enfermedad relacionada con la respiración o el sistema respiratorio e incluye, pero no se limita a inflamación de las vías respiratorias, asma, enfisema, bronquitis, COPD, sinusitis, rinitis, tos, broncoespasmo, obstrucción al flujo aéreo, broncoespasmo inducido por el ejercicio, exacerbaciones, broncoconstricción, depresión respiratoria, síndrome de disfunción reactiva de las vías respiratorias (RADS), síndrome de diestrés respiratorio agudo (ARDS), asma inducida por irritantes, asma ocupacional, hiper-reactividad sensorial, sensibilidad química múltiple, y auxiliar en la terapia para dejar de fumar. Preferentemente, el trastorno respiratorio es inflamación de las vías respiratorias, asma, enfisema, rinitis (por ejemplo, rinitis alérgica y síntomas asociados), tos, bronquitis, y COPD. Con mayor preferencia, el trastorno respiratorio es asma o COPD.

El término "IC50" se refiere a la concentración molar media de un compuesto que es necesario para inhibir un proceso biológico dado.

El término "sujeto" incluye los mamíferos como humanos y otros animales, tales como animales domésticos (por ej., mascotas domésticas incluyendo gatos y perros) y animales no domésticos (tal como fauna silvestre). Preferentemente, el sujeto es un humano.

Por "excipiente farmacéuticamente aceptable", se entiende cualquiera de los componentes de una combinación farmacéutica distinta a la de los activos y que se aprueban por las autoridades reguladoras o se consideran generalmente como seguros para el uso humano o animal.

El término "inhalación" en el presente contexto abarca la administración por la vía de la inhalación que incluye la vía de la inhalación oral y nasal.

El término "composición para inhalación" en el presente contexto incluye formulaciones para administrar como inhalación de polvo seco, inhalación de dosis medida, nebulización, aerosol nasal, o insuflación. Preferentemente, la composition para inhalación es una inhalación de polvo seco o un producto para inhalación de dosis medida.

El término "FEV1" en el presente contexto se refiere a una cantidad de aire que puede ser exhalada por la fuerza de los pulmones en el primer segundo de una espiración forzada por un sujeto. Debido a que el asma provoca que el aire en los pulmones sea exhalado a un ritmo más lento y en cantidades más pequeñas en comparación con una persona normal y saludable, la medición de qué tan bien el paciente puede exhalar forzadamente el aire puede ayudar a determinar la presencia de asma.

El término "antagonista de TRPAl selectivo" como se usa en la presente se refiere a un antagonista de TRPAl, que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1, TRPV3, TRPV4 y TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. Preferentemente, el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1, TRPV3, TRPV4 y TRPM8 humano mayor que al menos 100 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano. Así, el antagonista de TRPA1 selectivo como se contempla en la presente es al menos 10 veces (o preferentemente al menos 100 veces) selectivo sobre los receptores TRPV1, TRPV3, TRPV4 y TRPM8.

Compuestos Los compuestos útiles en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen los antagonistas de TRPA1 que se pueden administrar por una vía de inhalación (por ejemplo, inhalación nasal u oral o ambas) a un sujeto. En consecuencia, los antagonistas de TRPA1 ilustrativos que son útiles para la administración por inhalación en la presente invención se dan más abajo. Los compuestos mencionados más abajo definidos bajo varias fórmulas son unos pocos compuestos representativos, y de ninguna manera limitan el alcance de la invención sólo a estos compuestos.

En una modalidad, antagonista de TRPA1 útil en el contexto de la invención, se selecciona de una de las siguientes fórmulas: (A) o (B) o (C) o (D) (A) (B) (C) (D) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde, 'Het' se selecciona del grupo que consiste de P se selecciona de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (d-C4); Rb y Rc independientemente seleccionado de hidrógeno, alquil arilalquilo sustituido o no sustituido, aminoácido y anillo heterocíclico o el grupo -OC(=0)R es glicinato, L-alaninato, L-valinato, L-isoleucinato, L-prolinato, L-valinato o L-fenilalaninato; R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxil, nitro, amino, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil; R10 se selecciona de hidrógeno, alquil, arilalquil y catión farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, los antagonistas de TRPA1 útiles en el contexto de la invención se seleccionan de los compuestos genéricamente o específicamente descritos en WO2009144548. En consecuencia, un antagonista de TRPA1 útil en el contexto de la invención tiene la fórmula (I): (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde, R6 representa hidrógeno, alquil sustituido o no sustituido, cicloalquil sustituido o no sustituido, cicloalquilalquil sustituido o no sustituido, cicloalquenil sustituido o no sustituido, aril sustituido o no sustituido, arilalquil sustituido o no sustituido, heteroaril sustituido o no sustituido, heteroarilalquil sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido y heterociclilalquil sustituido o no sustituido; R7representa independientemente hidrógeno o alquilo; Unos cuantos antagonistas de TRPA1 representativos útiles en los métodos de la invención se mencionan más abajo: compuesto 1 compuesto 2 La preparación de dichos compuestos anteriores se describe en WO2009144548.

En otra modalidad, los antagonistas de TRPA1 útiles en el contexto de la invención se seleccionan de los compuestos genéricamente o específicamente en WO2010004390. En consecuencia, los antagonistas de TRPA1 útiles en el contexto de la invención tienen la fórmula (II): o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde, en cada aparición R'y R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxil, alquil sustituido o no sustituido, alquenil sustituido o no sustituido, alquinil sustituido o no sustituido, cicloalquil sustituido o no sustituido, cicloalquilalquil sustituido o no sustituido, (CRxRy)nORx, COR", COORx, CONRxRy, S02NRxRy, NRxRy, NRx(CRxRy)nORx, NRx(CRxRy)„CN (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, (CRxRy)NRxRy, NRx(CRxRy)nCONRxRy, (CH2)nNHCORx y (CH2)nNH(CH2)nS02Rx, (CH2)nNHS02Rx; R y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxil, halógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquenil sustituido o no sustituido, alquinil sustituido o no sustituido, cicloalquil sustituido o no sustituido, cicloalquilalquil sustituido o no sustituido, cicloalquenil sustituido o no sustituido, aril sustituido o no sustituido, arilalquil sustituido o no sustituido, heteroaril sustituido o no sustituido, heteroarilalquil sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido y heterociclilalquil sustituido o no sustituido; Rx y Ry pueden unirse para formar un anillo cíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente al menos dos heteroátomos seleccionados de O, NRao S; el anillo A se selecciona de fenil, piridinil, pirazolil, tiazolil y tiadiazolil; cada aparición de R6 es independientemente hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxil, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquil sustituido o no sustituido, alquenil sustituido o no sustituido, alquinil sustituido o no sustituido, cicloalquil sustituido o no sustituido, cicloalquilalquil sustituido o no sustituido, cicloalquenil sustituido o no sustituido, aril sustituido o no sustituido, arilalquil sustituido o no sustituido, heteroaril sustituido o no sustituido, heteroarilalquil sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido y heterociclilalquil sustituido o no sustituido, Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxil, halógeno, alquil sustituido o no sustituido, cicloalquil sustituido o no sustituido, cicloalquilalquil sustituido o no sustituido, aril sustituido o no sustituido, arilalquil sustituido o no sustituido, heteroaril sustituido o no sustituido, y heteroarilalquil sustituido o no sustituido; en cada aparición de 'n' se selecciona independientemente de 1 a 5.

De conformidad con una modalidad, se proporcionan específicamente compuestos de la fórmula (lia) (Ha) o sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde, R1 y R2 son como se definieron anteriormente para el compuesto de la fórmula (II); R6a and R6b se seleccionan independientemente de hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, alquil sustituido o no sustituido, alquenil sustituido o no sustituido, alquinil sustituido o no sustituido, cicloalquil sustituido o no sustituido, cicloalquilalquil sustituido o no sustituido, cicloalquenil sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquil sustituido o no sustituido, heteroaril sustituido o no sustituido, heteroarilalquil sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido y heterociclilalquil sustituido o no sustituido, -C(0)ORx, -ORx, -C(0)NRxRy, -C(0)Rx, -S02Rx, -S02-NRxRy; Unos cuantos antagonistas de TRPA1 representativos útiles en el contexto de la invención se mencionan más abajo: compuesto 3 compuesto 4 compuesto 5 compuesto 6 compuesto 7 compuesto 8 compuesto 9 compuesto 10 compuesto 11 compuesto 12 compuesto 13 compuesto 14 compuesto 15 compuesto 16 compuesto 17 compuesto 18 compuesto 19 compuesto 20 compuesto 21 compuesto 22 compuesto 23 compuesto 24 compuesto 29 compuesto 30 compuesto 33 La preparación de dichos compuestos anteriores se describe en WO2010004390.

En una modalidad, los antagonistas de TRPAl útiles en el contexto de la invención se seleccionan de los compuestos genéricamente o específicamente descritos en WO2010109287. En consecuencia, los antagonistas de TRPAl útiles en el contexto de la invención tienen la fórmula (III): (III) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde, Zi es NRa o CRa; Z2 es NRb o CRb; Z3 es N o C; siempre que cuando Z2 es CR entonces ambos Z¡ y Z3 no son nitrógeno al mismo tiempo; en cada aparición, Ra y Rb los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquil sustituido o no sustituido, haloalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, -(CRxRy)nORx, -CORx, -COORx, -CONRxRy, -S(0)mNRxRy, -NRxRy, -NRx(CRxRy)nORx, -(CH2)„NRxRy, -(CH2)nCHRxRy, -(CH2)NRxRy, -NRx(CRxRy)nCONRxRy, -(CH2)„NHCORx, -(CH2)nNH(CH2)nS02Rx y (CH2)nNHS02Rx; alternativamente cualquiera de Ra o Rb está ausente; R y R¿, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxil, alquil, haloalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil arilalquil sustituido o no sustituido, (CRxRy)„OR\ CORx, COORx, CONRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)„CHRxRy, (CH2)NRxRy y (CH2)„NHCORx; R3 se selecciona de hidrógeno, alquil, alquenil, haloalquil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil sustituido o no sustituido; L es un enlazador seleccionado de -(CRxRy)n-, -0-(CRxRy)„-, -C(O)-, -NRX-, -S(0)mNRx-, -NRx(CRxRy)n- y -S(0)mNRx(CRxRy)n; U se selecciona de aril sustituido o no sustituido, heterociclos de cinco miembros sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, tiadiazol, oxadiazol, pirazol, imidazol, furano, tiofeno, piróles, 1,2,3-triazols y 1 ,2,4-triazol; y heterociclos de seis miembros sustituidos o no sustituidos seleccionados del grupo que consiste de pirimidina, piridina y piridazina; V se selecciona de hidrógeno, ciano, nitro, -NRxRy, halógeno, hidroxil, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil sustituido o no sustituido, -C(0)ORx, -ORx, -C(0)NRxRy, -C(0)Rx y -S02NRxRy; o U y V juntos pueden formar un anillo cíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que puede incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N; en cada aparición, Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxil, halógeno, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil sustituido o no sustituido; y en cada aparición 'm' y 'n' se seleccionan independientemente de 0 a 2, ambos incluidos.

Unos cuantos antagonistas de TRPAl representativos útiles en el contexto de la invención se mencionan más abajo: compuesto 34 compuesto 35 compuesto 36 compuesto 37 compuesto 38 compuesto 39 compuesto 40 compuesto 41 compuesto 42 compuesto 43 compuesto 44 compuesto 45 La preparación de dichos compuestos anteriores se describe en WO2010109287 .

En una modalidad, los antagonistas de TRPAl útiles en el contexto de la invención se seleccionan de los compuestos genéricamente o específicamente descritos en WO 2010109334. En consecuencia, los el antagonista de TRPAl útil en el contexto de la invención tiene la fórmula (IV) (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en donde, R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (C1-C4); R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquil, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil sustituido o no sustituido.

Unos cuantos antagonistas de TRPAl representativos útiles en el contexto de la invención se mencionan más abajo: compuesto 46 compuesto 47 compuesto 48 compuesto 49 compuesto 50 compuesto 51 compuesto 52 La preparación de dichos compuestos anteriores se describe en WO2010109334 .

En una modalidad, los antagonistas de TRPAl útiles en el contexto de la invención se seleccionan de los compuestos genéricamente o específicamente descritos en WO2010109329. En consecuencia, el antagonista de TRPAl útil en el contexto de la invención tiene la fórmula (V) (V) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde, R1, R2 y Ra los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (C !-C4); y R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquil, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil sustituido o no sustituido.

Unos cuantos antagonistas de TRPAl representativos útiles en el contexto de la invención se mencionan más abajo: compuesto 53 compuesto 54 compuesto 55 compuesto 56 compuesto 57 compuesto 58 compuesto 59 compuesto 60 compuesto 61 compuesto 62 compuesto 75 compuesto 76 La preparación de dichos compuestos anteriores se describe en WO2010109329 .

En una modalidad, los antagonistas de TRPAl útiles en el contexto de la invención se seleccionan de los compuestos genéricamente o específicamente descritos en WO2010109328. En consecuencia, el antagonista de TRPAl útil en el contexto de la invención tiene la fórmula (VI) (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (C 1 -C4); and R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquil, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil sustituido o no sustituido.

Unos cuantos antagonistas de TRPAl representativos útiles en el contexto de la invención se mencionan más abajo: compuesto 79 compuesto 80 compuesto 83 compuesto 84 La preparación de dichos compuestos anteriores se describe en WO2010109328.

En una modalidad, los antagonistas de TRPAl útiles en el contexto de la invención se seleccionan de los compuestos genéricamente o específicamente descritos en WO2010125469. En consecuencia, los antagonistas de TRPAl útiles en el contexto de la invención tienen las fórmulas (Vlla, Vllb y VIIc): (Vll (VIIc) o sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde, en cada aparición, Ra se selecciona de hidrógeno, ciano, halógeno, alquil sustituido o no sustituido, haloalquil, alquenil, alquinil, alcoxi, cicloalquil and cicloalquilalquil; U es heterociclo de cinco miembros sustituido o no sustituido, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste de en cada aparición, Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxil, nitro, amino, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil; en cada aparición, Rz se selecciona independientemente de halógeno, ciano, hidroxil, nitro, amino, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico, heterociclilalquil, COOR\ CONRxRy, S(0)mNRxRy, NRx(CRxRy)„ORx, (CH2)nNRxRy, NRx(CRxRy)„CONRxRy, (CH2)„NHCORx, (CH2)nNH(CH2)nS02Rx y (CH2)nNHS02Rx; en cada aparición, Rx y Ryse seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxil, halógeno, alquil sustituido o no sustituido, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil; en cada aparición, 'm' y 'n' son independientemente seleccionados de 0 a 2, ambos incluidos; y 'p' se selecciona independientemente de 0 a 5, ambos incluidos.

Unos cuantos antagonistas de TRPA1 representativos útiles en el contexto de la invención se mencionan más abajo: compuesto 85 compuesto 86 compuesto 87 compuesto 88 La preparación de dichos compuestos anteriores se describe en WO2010125469.

En una modalidad, el antagonista de TRPA1 útil en el contexto de la invención es el compuesto 89: compuesto 89 En una modalidad, el antagonista de TRPA1 útil en el contexto de la invención es el compuesto 90: compuesto 90 En una modalidad, el antagonista de TRPA1 útil en el contexto de la invención tiene la fórmula (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable de este en donde, R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (d-C4); R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquil, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil sustituido o no sustituido.

Un antagonista de TRPA1 representativo útil en el contexto de la invención es el compuesto 91 : compuesto 91 El compuesto 91 se puede preparar, por ejemplo, siguiendo el proceso proporcionado para la preparación de compuestos similares en la publicación PCT núm. WO2007073505.

En otra modalidad, los antagonistas de TRPA1 útiles en el contexto de la invención se seleccionan de los compuestos genéricamente o específicamente descritos en WO2011/114184. En consecuencia, un antagonista de TRPA1 útil en el contexto de la invención tiene la fórmula (IX): (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable de este en donde en cada aparición, R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquil sustituido o no sustituido; en cada aparición, R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquil sustituido o no sustituido; en cada aparición, R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, hidroxil, alquil sustituido o no sustituido, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil.

Un antagonista de TRPA1 representativo útil en los métodos de la invención se menciona más abajo: compuesto 92 En otra modalidad antagonista de TRPA1 útil en el contexto de la invención tiene la fórmula (X) en donde, 'Het' es seleccionado de los grupos que consisten de P se selecciona de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (Q-C4); R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxil, nitro, amino, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil; Rb y R° independientemente seleccionado de hidrógeno, alquil arilalquilo sustituido o no sustituido, aminoácido y anillo heterocíclico o el grupo -OC(=0)R es glicinato, L-alaninato, L-valinato, L-isoleucinato, L-prolinato, L-valinato o L-fenilalaninato; R10 se selecciona de hidrógeno, alquil, arilalquil y catión farmacéuticamente aceptable.

Unos cuantos antagonistas de TRPAl representativos útiles en el contexto de la invención se mencionan más abajo: Compuesto 93 Compuesto 94 compuesto 95 compuesto 96 compuesto 97 compuesto 98 En otra modalidad, los antagonistas de TRPAl útiles en el contexto de la invención se seleccionan de los compuestos genéricamente o específicamente descritos en WO2011114184. En consecuencia, el antagonista de TRPAl útil en el contexto de la invención tiene la fórmula (XI): (XI) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde, R , y R son independientemente hidrógeno o (C1-C4)alquil; y R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de halógeno haloalquil, dialquilamino, y haloalcoxi.

Unos cuantos antagonistas de TRPAl representativos útiles en el contexto de la invención se mencionan más abajo: compuesto 99 compuesto 100 compuesto 101 compuesto 102 compuesto 103 compuesto 104 La preparación de dichos compuestos anteriores se describe en WO2011114184.

En una modalidad, los antagonistas de TRPAl útiles en el contexto de la invención, se selecciona de una de las siguientes fórmulas: (XII) o (D) (XII) (D) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde, 'Het' se selecciona del grupo que consiste de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (Q-C4); R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquil, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil sustituido o no sustituido.

Unos cuantos antagonistas de TRPAl representativos de la fórmula (XII) útiles en el contexto de la invención son el compuesto 52, compuesto 73, compuesto 84 y el compuesto 94 como se describió anteriormente.

Método de tratamiento o uso La presente invención se relaciona con el tratamiento de trastornos respiratorios usando un antagonista de TRPAl, en donde el antagonista de TRPAl se administra por la vía de la inhalación a un sujeto que lo necesita.

Los inventores de la presente invención encontraron sorprendentemente que los antagonistas de TRPAl, que tienen alta potencia (por ejemplo, IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar) combinado con la marcada selectividad en el receptor de TRPAl sobre otros tipos de receptores TRP, son eficaces en el tratamiento de trastornos respiratorios cuando se administran a un sujeto por una vía de inhalación (por ejemplo, por administración intranasal y/o por la boca).

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar, y de ese modo reducir dicho recuento de eosinófilos o de neutrófilos en dicho sujeto.

Preferentemente, los antagonistas de TRPA1 usados en el método de tratamiento de acuerdo con la presente invención y tienen un IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 1 micromolar o menos de 700 nanomolar, or con mayor preferencia, menos de 500 nanomolar.

Se cree que la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y el aumento de FEV1 son componentes importantes del tratamiento de los trastornos respiratorios tales como asma y COPD. Se cree además que exite una correlación inversa entre el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y el valor de FEV1 en humano. Por ejemplo, Ulrik CS, 1995 (Peripheral eosinophil counts as a marker of disease activity in intrinsic and extrinsic asthma; Clinical and Experimental Allergy; 1995, volumen 25, páginas 820-827) describe la relación entre el recuento de eosinófilos y la gravedad de los spintomas asmáticos. Este describe que en la niñez y sujetos de edad adulta, existe una correlación inversa entre el número de eosinófilos y FEV1% (r = -0.75, P < 0.001 , y r = -0.80, P < 0.001, respectivamente).

Más aun, Peleman RA, 1999 (The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease; European Respiratory Journal; 1999, volumen 13, páginas 839-843) describe la relación entre el porcentaje de neutrófilos y FEV1 en pacientes con COPD. Este describe que en pacientes con COPD, se notó una correlación inversa entre el porcentaje de neutrófilos y FEV1 (r= -0.48, p < 0.05).

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de antagonistas de TRPA1 que son amidas de los compuestos 4-arilo-2-amino-tiazol, en donde el arilo puede ser fenilo sustituido o no sustituido.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar FEV1 en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD), dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC5o para inhibir la actividad del receptor TRPVl, TRPV3, TRPV4 y TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano. Preferentemente, el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPVl, TRPV3, TRPV4 y TRPM8 humano mayor que al menos 100 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. En un aspecto, el antagonista de TRPAl es un antagonista de TRPAl selectivo. En un aspecto, el antagonista de TRPAl útil en el contexto de la invención, se selecciona de una de las siguientes fórmulas: (A) o (B) o (C) o (D) (A) (B) (C) (D) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde, 'Het' se selecciona del grupo que consiste de P se selecciona de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (C1-C4); Rb y R° independientemente seleccionado de hidrógeno, alquil arilalquilo sustituido o no sustituido, aminoácido y anillo heterocíclico o el grupo -OC(=0)R3 es glicinato, L-alaninato, L- valinato, L-isoleucinato, L-prolinato, L-valinato o L-fenilalaninato; R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxil, nitro, amino, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil; R10 se selecciona de hidrógeno, alquil, arilalquil y catión farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 de la fórmula (XII) o (D) (XII) (D) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde, 'Het' se selecciona del grupo que consiste de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (d-C4); R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquil, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil sustituido o no sustituido.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 es (compuesto 92), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos..

Preferentemente, los antagonistas de TRPA1 pueden seleccionarse del compuesto 52, compuesto 73, compuesto 84, compuesto 90, compuesto 92 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Así, en una modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz del Compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVlen un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz del Compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable.

Aún en otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz del Compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz del Compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz del Compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable.

El valor de IC50 se cree que se puede medir de la efectividad para inhibir la función biológica o bioquímica de un compuesto. Esta medida cuantitativa generalmente indica la concentración molar de un compuesto (o sustancia) particular que es necesaria para inhibir la mitad del proceso biológico. En otras palabras, es la concentración inhibitoria (IC) máxima media (50%) del compuesto. La ??50 de un compuesto fármaco se puede determinar mediante la construcción de una curva de concentración-respuesta para examinar el efecto de diferentes concentraciones del antagonista en la reversión de la actividad agonista. Los valores de IC50 pueden calcularse para un antagonista dado determinando la concentración necesaria para inhibir la mitad de la respuesta biológica máxima del agonista. Estos valores se pueden usar para comparar la potencia de dos antagonistas.

Como se contempla en la presente, el valor ??50 se mide por el siguiente método. La inhibición de la activación del receptor TRPA1 se midió como la inhibición de la captación celular de calcio radioactivo inducida por alil isotiocianato (AITC). La solución de ensayo del compuesto de ensayo se prepara en un disolvente adecuado usando el método apropiado. Las células CHO que expresan TRPA1 humano se cultivan en un medio adecuado. Las células se tratan con compuestos de prueba seguido por la adición de AITC. Las células se lavaron y lisaron. La radioactividad en el lisado se mide en el contador Packard Top después de la adición de líquido centellante. Las curvas de concentración-respuesta para compuestos se representan como un % de la respuesta máxima obtenida en ausencia de antagonista de prueba, y los valores IC50 se calculan a partir de tal curva concentración-respuesta por análisis de regresión no lineal usando el software GraphPad PRISM.

En una modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un método para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y aumentar FEV1 en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC5o para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar.

Asma y COPD son las principales enfermedades crónicas relacionadas con la obstrucción de las vías respiratorias. La Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica proporciona las directrices para la distinción entre asma y COPD. El asma se cree que es una enfermedad inflamatoria crónica en donde la limitación del flujo de aire es más o menos reversible mientras es más o menos irreversible en el caso de COPD. El asma entre otras cosas se cree que sea inducido por la inhalación de agentes sensibilizantes (como alérgenos) a diferencia de los agentes nocivos (como partículas y ciertos gases) en el caso de COPD. Aunque se cree que ambos tienen un componente inflamatorio, la inflamación en el asma se cree que sea en su mayoría eosinofílica e impulsada por CD-4, mientras que en COPD se cree que sea en su mayoría neutrofílica e impulsada por CD-8. Las vías respiratorias humanas están inervadas por un generosa suministro de nervios autónomos parasimpáticos, eferentes, colinérgicos.

El asma se clasifica clínicamente de acuerdo con la frecuencia de los síntomas, el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEVj), régimen de flujo espiratorio pico y gravedad (por ejemplo, aguda, intermitente, persistente suave, persistente moderada y persistente severa ). El asma se puede clasificar además como alérgica (extrínseca) o no-alérgica (intrínseca), basado en si los síntomas son causados por alérgenos o no. El asma se puede categorizar además de acuerdo con los siguientes tipos viz., asma nocturna, asma bronquial, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional, asma estacional, el asma silente, y asma variante tos.

TRPA1 es un canal iónico de detección de los irritantes expresado en los nervios quimiosensoriales de las vías respiratorias de la región broncopulmonar y puede funcionar como un integrador de estímulos inmunológicos y químicos que modulan la inflamación en las vías respiratorias. Se cree que varios irritantes respiratorios que incluyen los contaminantes ambientales, humo del cigarrillo, cloro y aldehidos activan directamente TRPAl y están entre los desencadenantes más prevalentes de asma y COPD. Los constituyentes del humo del cigarrillo tales como acroleína y crotonaldehído, por estimulación de TRPAl, median las respuestas inflamatorias neurogénicas de las vías respiratorias evocadas por el humo del cigarrillo, así, en la afección respiaratoria crónica tal como COPD, la ruta de TRPAl desempeña una función principal en mediar la inflamación bronquial inducida por el humo del cigarrillo.

COPD, conocida además como enfermedad del pulmón obstructiva crónica (COLD), enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica (COAD), o enfermedad respiratoria obstructiva crónica (CORD), se cree que sea la co-ocurrencia de la bronquitis crónica (caracterizada por una tos a largo plazo con moco) y enfisema (caracterizada por la destrucción de los pulmones con el tiempo), un par de enfermedades de los pulmones comúnmente co-existentes en las que las vías respiratorias se estrechan. Esto conduce a una limitación del flujo de aire hacia y desde los pulmones, causando falta de aire. Una exacerbación aguda de COPD es un empeoramiento repentino de los síntomas de COPD (falta de aire, cantidad y color de la flema) que dura típicamente por varios días y se cree que sea inducida por una infección con bacterias o virus o por los contaminantes ambientales. Basado en los valores de FEV i, COPD se puede clasificar como suave, moderada, severa y muy severa.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos and increasing FEV1 en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar. Preferentemente, el antagonista de TRPAl se selecciona del compuesto 52, compuesto 73, compuesto 84, compuesto 90, compuesto 92 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Así específicamente, en una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y aumentar FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz del Compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos and increasing FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz del Compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable.

Aún en otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos and increasing FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz del Compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos and increasing FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz del Compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y aumentar FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz del Compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar.

Específicamente en una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable.

Aún en otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación un antagonista de TRPA1 una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 mcg a aproximadamente 20 mg o preferentemente de aproximadamente 10 mcg a aproximadamente 10 mg. Preferentemente, el antagonista de TRPA1 se selecciona del compuesto 52 o compuesto 73 o compuesto 84 o compuesto 90 o compuesto 92 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En el contexto de la presente invención, la vía de inhalación comprende inhalación nasal u oral o ambas en donde los antagonistas de TRPA1 se administran a la región intra-traqueal del sujeto. Las composiciones adecuadas para la administración por la vía de la inhalación incluyen formulaciones para inhalador de polvo seco (DPI), formulaciones para inhalador de dosis medidas (MDI), aerosoles nasales, y formulaciones adecuadas para nebulización.

Como se contempla en la presente, los antagonistas de TRPA1 de la presente invención exhiben marcada selectividad (al menos 10 veces) para inhibición de la actividad del receptor de TRPA1 humano sobre los otros miembros de la familia del receptor TRP tales como los receptores TRPV1, TRPV3, TRPV4 y TRPM8 humano.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o preferentemente menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. Preferentemente, el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 100 veces la ??50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de 2 micromolar o preferentemente menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. Preferentemente, el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 100 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o preferentemente menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. Preferentemente, el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 100 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio (tal como asma o COPD) mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, en un sujeto, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o preferentemente menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar, y en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano. Preferentemente, el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 100 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno respiratorio en un sujeto mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación nasal u oral una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, en donde tal inhibición de la actividad del receptor de TRPAl humano es el modo de acción terapéutico principal del antagonista de TRPAl, y en donde, (a) El antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano; y/o (b) El antagonista de TRPAl tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano; y/o (c) El antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano; y/o (d) El antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En un aspecto, el antagonista de TRPAl es antagonista de TRPAl selectivo.

La presente invención se relaciona además con un método para identificar un antagonista de TRPAl útil para tratar un trastorno respiratorio, tal como asma o COPD, por administración por inhalación en un sujeto, dicho método comprende: (a) determinar una IC5o para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de cada uno de la pluralidad de compuestos; (b) seleccionar los compuestos que tienen una IC5o para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar; (c) determinar la IC50 de tales compuestos para inhibir las actividades del receptor TRPV1, TRPV3, TRPV4 y/o TRPM8 humano; (d) identificar tales compuestos que tienen la ICso para inhibir las actividades del receptor TRPV1, TRPV3, TRPV4 y/o TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano; (e) evaluar la actividad in vivo de los compuestos identificados en un modelo de trastorno respiratorio, en donde los compuestos se administran por la vía de la inhalación; e (f) identificar tales compuestos que son eficaces para el tratamiento del trastorno respiratorio. En una modalidad, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar para el tratamiento de un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl por la vía de la inhalación. Preferentemente, el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 1 micromolar o menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia, menos de 500 nanomolar.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar para el tratamiento del asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl por la vía de la inhalación.

En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar para el tratamiento de un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl por la vía de la inhalación.

En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar, para el tratamiento de un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1, tal como asma o COPD, en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl por la vía de la inhalación, en donde tal inhibición de la actividad del receptor de TRPAl humano es el modo de acción terapéutico principal del antagonista de TRPAl. Se contempla que la inhibición de la actividad del receptor de TRPAl humano puede ser el modo de acción principal pero no exclusivo del antagonista de TRPAl .

Particularmente se contemplan los antagonistas de TRPAl para los que la inhibición de la actividad del receptor de TRPAl humano es el modo de acción principal pero no exclusivo del antagonista de TRPAl, con la condición de que modalidad de la invención no incluye los compuestos 52, 73, 76, 84, 90 y 92. Además se contemplan particularmente los antagonistas de TRPAl para los que la inhibición de la actividad del receptor de TRPAl humano es el modo de acción principal pero no exclusivo del antagonista de TRPAl, con la condición de que modalidad de la invención no incluye los compuestos 2, 3, 7, 13, 18, 19, 20, 21, 28, 51, 59, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 87, y 88.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con el Compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable por la vía de la inhalación.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con el Compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable por la vía de la inhalación.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con el Compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable por la vía de la inhalación.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con el Compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable por la vía de la inhalación.

En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con el Compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable por la vía de la inhalación.

Así en una modalidad específica, la presente invención se relaciona con el Compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable para tratar un trastorno respiratorio tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl, en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del Compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable por la vía de la inhalación, en donde la inhibición de la actividad del receptor de TRPA1 humano es el modo de acción terapéutico principal del Compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con el Compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable para tratar un trastorno respiratorio, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl, en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del Compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable por la vía de la inhalación, en donde la inhibición de la actividad del receptor de TRPA1 humano es el modo de acción terapéutico principal del Compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable.

Aún en otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con el Compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable para tratar un trastorno respiratorio, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl, en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del Compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable por la vía de la inhalación, en donde la inhibición de la actividad del receptor de TR A1 humano es el modo de acción terapéutico principal del Compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con el Compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable para tratar un trastorno respiratorio, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl, en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del Compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable por la vía de la inhalación, en donde la inhibición de la actividad del receptor de TRPA1 humano es el modo de acción terapéutico principal del Compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad específica, la presente invención se relaciona con el Compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable para tratar un trastorno respiratorio, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl, en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del Compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable por la vía de la inhalación, en donde la inhibición de la actividad del receptor de TRPA1 humano es el modo de acción terapéutico principal del Compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o preferentemente menos de 1 micromolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar para el tratamiento de un trastorno respiratorio, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl, en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del antagonista de TRPA1 por la vía de la inhalación, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la IC5o para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar para el tratamiento de un trastorno respiratorio, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl, en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl por la vía de la inhalación, en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar para el tratamiento de un trastorno respiratorio, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl, en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl por la vía de la inhalación, en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la ?½0 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar para el tratamiento de un trastorno respiratorio, tal como asma o COPD mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl, en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz del antagonista de TRPAl por la vía de la inhalación, en donde el antagonista de TRPAl tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el uso de una cantidad eficaz de antagonistas de TRPAl que son amidas de los compuestos 4-arilo-2-amino-tiazol, en donde el arilo puede ser fenilo sustituido o no sustituido en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl de la fórmula: (A) o (B) o (C) o (D) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde, 'Het' se selecciona del grupo que consiste de P se selecciona de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (C1-C4); Rb y R° independientemente seleccionado de hidrógeno, alquil arilalquilo sustituido o no sustituido, aminoácido y anillo heterocíclico o el grupo -OC(=0)R es glicinato, L-alaninato, L-valinato, L-isoleucinato, L-prolinato, L-valinato o L-fenilalaninato; R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxil, nitro, amino, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil; R se selecciona de hidrógeno, alquil, arilalquil y catión farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 de la fórmula (XII) o (D) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde, 'Het' se selecciona del grupo que consiste de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (Ci-C4); R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno independientemente seleccionados del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, amino, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil, en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 , que es (compuesto 92), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófílos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto.

En una modalidad, la presente invención proporciona además el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o preferentemente menos de 1 micromolar, en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófílos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto. Preferentemente, el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 700 nanomolar, o con mayor preferencia, menos de 500 nanomolar.

Específicamente, el antagonista de TR A1 puede seleccionarse del compuesto 52, compuesto 73, compuesto 84, compuesto 90, compuesto 92 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto, en donde tal inhibición de la actividad del receptor de TRPA1 humano es el modo de acción terapéutico principal del antagonista de TRPA1. Se contempla que la inhibición de la actividad del receptor de TRPA1 humano es el modo de acción principal pero no exclusivo del antagonista de TRPA1.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC5opara inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la ICso para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la ICso para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC5o para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar, o preferentemente menos de 700 nanomolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la ICso para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

Específicamente, en una modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la ICsopara inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC5o para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 52 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC5o para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

Específicamente, en una modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la IC5o para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la IC50para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la ICs0 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 73 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la ICso para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

Específicamente, en una modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl in administración por inhalación para el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una ICs0 para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la ICso para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 84 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la ICso para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

Específicamente, en una modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC5o para inhibir la actividad del receptor TRPV1 humano mayor que al menos 10 veces la IC5o para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 90 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

Específicamente, en una modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPVl humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófílos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la IC5opara inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófílos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz del Compuesto 92 o su sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófílos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios, tal como asma o COPD, en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para reducir el recuento de eosinófílos o de neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios mediante la reducción del recuento de eosinófílos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, en donde el antagonista de TRPA1 tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPVl humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para el tratamiento de trastornos respiratorios mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, en donde el antagonista de TRPAl tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor TRPV3 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

Aún en otra modalidad, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para el tratamiento de trastornos respiratorios mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, en donde el antagonista de TRPAl tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor TRPV4 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En una modalidad adicional, la presente invención se relaciona con el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o menos de 1 micromolar o preferentemente menos de 700 nanomolar o con mayor preferencia menos de 500 nanomolar en la fabricación de una composición para la administración por inhalación para el tratamiento de trastornos respiratorios mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, en donde el antagonista de TRPAl tiene una ICso para inhibir la actividad del receptor TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC5opara inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar a trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófílos o de neutrófilos y aumentar FEVl en un sujeto, dicho método comprende administrar un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor TRPV1, TRPV3, TRPV4 y TRPM8 humano mayor que al menos 10 veces la IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para reducir el recuento de eosinófílos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio, dicho método comprende administrar al sujeto por la vía de la inhalación una cantidad eficaz de antagonistas de TRPAl que son amidas de compuestos 4-aril-2-amino-tiazol, en donde el arilo puede ser fenilo sustituido o no sustituido.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la administración por inhalación que comprende un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar para reducir el recuento de eosinófílos o de neutrófilos en un sujeto que tiene un trastorno respiratorio.

Composición farmacéuticas La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas para la administración por inhalación que comprende un antagonista de TRPAl que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPAl humano de menos de 2 micromolar o preferentemente menos de 1 micromolar, o aún con mayor preferencia menos de 500 nanomolar. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administration por la vía de la inhalación incluyen típicamente formulaciones para inhalador de polvo seco (DPI), formulaciones para inhalador de dosis medida (MDI), aerosoles nasales, insuflaciones, y las formulaciones adecuadas para la nebulización. Preferentemente, la composición farmacéutica es una formulación DPI o MDI.

La composición puede estar en forma de un inhalador de dosis medida presurizada, un inhalador de polvo seco, un aerosol nasal o una solución/suspensión para nebulización. El dispositivo de administración por inhalación puede ser un tipo de una sola dosis/dosis unitaria o de tipo reservorio. La composición de inhalación puede administrarse por vía oral o vía nasal o ambas.

En otro aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica puede comprender excipientes farmacéuticamente aceptables adicionalmente al antagonista de TRPAl .

Como se expuso anteriormente, la composición farmacéutica incluye al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que incluye pero no se limita a uno o más de los siguientes; diluyentes, agentes de deslizamiento y lubricantes, conservantes, agentes amortiguadores, agentes quelantes, polímeros, surfactantes, propulsores, solventes y similares.

Se entenderá que se pueden hacer varias modificaciones a las modalidades descritas en la presente. Por lo tanto la descripción anterior no se debe interpretar como limitante, sino meramente como ejemplificaciones de modalidades preferidas.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir a una persona con experiencia en la técnica poner en práctica la invención y son meramente ilustrativos de la invención. Los ejemplos no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención.

Ejemplos EJEMPLO 1 : Determinación del IC50 y selectividad de los antagonistas de TRPA1 ilustrativos de la presente invención.

Protocolo: Los antagonistas de TRPA1 ilustrativos de la presente invención se tamizaron para la actividad de TRPA1 de acuerdo con un procedimiento modificado descrito en Tóth, A. y otros, Life Sciences 2003, 73, 487-498. El tamizaje de los compuestos se puede realizar por otros métodos y procedimientos conocidos por una persona con experiencia en la materia.

Investigación para el antagonista del TRPA1 usando el ensayo de captación de captación de 45Calcio: La inhibición de la activación del receptor TRPA1 se midió como la inhibición de la captación celular de calcio radioactivo inducida por alil isotiocianato (AITC). Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO para preparar 10 mM solución madre y después se diluyeron usando un medio pleno con 0.1% BSA y 1.8 mM CaC para obtener la concentración deseada. La concentración final de DMSO en la reacción fue 0.5% (v/v). Las células CHO humanas que expresan TRPA1 se cultivaron en medio F-12 DMEM con 10 % FBS, 1 % solución de penicilina-estreptomicina, y 400 µg / mi de G-418. Las células se sembraron 24 h antes del ensayo en placas de 96 pocilios para dar ~ 50,000 células por pocilio el día del experimento. Las células se trataron con los compuestos de prueba por 10 min seguido por la adición de AITC a una concentración final de 30 micromolar y 5µ?/??1 45Ca+2 por 3 min a 25°C. Las células se lavaron y lisaron usando buffer que contenía 1% Tritón X-100, 0.1 % deoxicolato y 0.1% SDS. La radioactividad en el lisado se midió en el contador Packard Top después de la adición de líquido centellante.

Las curvas de respuesta de concentración fueron trazadas como un % de la respuesta máxima obtenida en ausencia del antagonista de prueba. El valor ICso se calculó a partir de la curva de respuesta de concentración por análisis de regresión no lineal usando el programa GraphPad PRISM.

Para tamizar la selectividad, las células CHO que expresan establemente TRPV1 humano, TRPV3 humano TRPV4 humano o TRPM8 humano se generaron y se mantuvieron en DMEM F-12 suplementeado con 10% FBS y G418. Todos los tipos de células se cultivaron a 37° C en aire humidifícado que contiene 5% de C02. El ensayo radiométrico de calcio se realizó como se describe anteriormente con modificaciones menores. El ensayo se llevó a cabo en un volumen total de 200 µ? a 30°C (para TRPV1), 32°C (para TRPV3) y 25°C (para TRPV4 y TRPM8). Los agonistas usados para el tamizaje de selectividad de los diferentes TRPs son: capsaicina para TRPV1, 2-aminoetoxidifeniI borato para TRPV3, 4a-forbol 12, 13-didecanoato para TRPV4 y Icilina para TRPM8. Después de 2-5 minutos de tratamiento agonista, el droga se lavó y lisó en tampón de lisis como se mencionó anteriormente. La radioactividad en el lisado se midió en el contador Packard Top después de la adición de líquido centellante.

Tabla 1 : Antagonistas de TRPA1 que tiene una IC50 para inhibir la actividad del receptor de TRPA1 humano de menos de 2 micromolar, y selectividad sobre los receptores TRPV1 humano, TRPV3 humano, TRPV4 humano y TRPM8 humano.

EJEMPLO 2: Estudio de eficacia de un antagonista de TRPA1 cuando se administra por vía intra-traqueal (i.t.) en conejillo de indias.

Conejillo de indias Dunkin Hartley macho saludables de peso entre 300-400 gm se sensibilizaon el día 0 con (5 mg) y el día 2 con (10 mg) de ovoalbúmina (Ova) y 10 mg de gel de hidróxido alumínico administrado intra peritoneal (i.p.). Los conejillo de indias se desafiaron con 0.3% ovoalbúmina en aerosol a partir del Día 21 a continuación de la sensibilización.

Los conejillos de indias macho activamente sensibilizados con libre acceso a agua, se dejaron en ayunas durante la noche, y se utilizaron para los estudios. Los animales se asignaron a uno de los grupos siguientes durante cada experimento como en la Tabla 2 más abajo.

Tabla 2: Gru os de animales en el E em lo 2.

Los conejillos de indias se dosificaron intra-traquealmente con el compuesto 52 o vehículo 4 horas antes de la exposición al desafío con ovoalbúmina en aerosol. El grupo control de los animales recibió vehículo (lactosa en polvo - 2mg/animal, i.t.) solamente.

Se realizó un lavado bronco alveolar (BAL) a las 48 horas después del desafío con ovoalbúmina. Los animales se anestesiaron con una sobre dosis de uretano, se expuso la tráquea y se realizó BAL 5 veces usando 5 mL de PBS. Todos los aspirados de BAL se concentraron y se determinó el número total de células usando un hemocitómetro. El BAL se centrifugó, y las bolillas de células se re-suspendieron en 50 µ?_, de suero de conejillo de indias y se usó para la preparación de frotis. Los portaobjetos se tiñeron con tintura Giemsa y se realizó manualmente un recuento celular diferencial de 500 células basado en la morfología estándar.

Cálculos El número total de eosinófilos en cada muestra BAL se calculó usando la formula: Núm. Total de eosinófilos (in BAL) = (recuento celular total X lOVmL X porcentaje eosinófilos) 100 El porcentaje inhibición de eosinófilos se calculó usando la siguiente fórmula: %inhibición de eosinófilos = 100 [Prom. eosinófilos tnv* - eosinófilos ^l xlOO [Prom. eosinófilos (0va) - Prom. eosinófilos (SOiUc¡ón salina)] Los resultados para la parte de broncoconstricción se calcularon como porcentaje (%) de cambio en sGaw a partir de las lecturas de línea base de solución salina con la solución salina tomada justo 1 minuto antes del desafío con el antígeno y reportado como cambio máximo (media ± S.E.M.) por cada 5 minutos para una duración total de 30 min después del desafío con OA. El área bajo la curva (AUC) se determinó para cada animal usando GraphPad Prism. El aumento del porcentaje (%) en AUC en el grupo tratado con relación al grupo vehículo se calculó. Los datos se analizaron estadísticamente usando la prueba post hoc ANOVA y de Dunnett.

Resultados Una disminución significativa en distensibilidad pulmonar y el aumento de la broncoconstricción se observó en los animales tratados con vehículo comparado con los animales tratados con solución salina (Fig. 1) tras el desafío con antígeno. El tratamiento con el compuesto 52 (dosis única, i.t., 4 horas pretratamiento) previno la broncoconstricción inducida por antígeno. Hubo un aumento significativo en los eosinófilos en BALf de los animales tratados con el vehículo comparado con los animales expuestos a la solución salina. El eosinófilo es un tipo de principal en el BALf de animales recuperados del grupo tratado con el vehículo. El compuesto 52 tuvo un efecto significativo en el recuento celular total en modelo de asma inducida por ovoalbúmina en conejillo de indias (Figura 2). Más aun, hubo una inhibición significativa de eosinófilos (75%) (61%, 87% y 68% a 125, 250 y 500 g /dosificación animal respectivamente) en los animales tratados con el compuesto 52 como se muestra en la Tabla 3 y en la Figura 3.

Tabla 3: Efecto del compuesto 52 cuando se administra por la ruta intra-tracheal (i.t.) en conejillos de indias.

Conclusión Los resultados de este estudio muestra que la administración intra-traqueal (i.t.) del compuesto 52 a 125, 250 y 500 g/animal inhive significativamente la broncoconstricción inducida por antígeno así como también la eosinofilia pulmonar.

EJEMPLO 3: Estudio de eficacia de un antagonista de TRPA1 cuando se administra por vía intra-traqueal (i.t.) en ratas Brown Norway (BN).

Ratas Brown Norway macho se sensibilizaron subcutáneamente el día 0, 14 y 21 con 0.5 mi solución que contiene 20 µg/ml ovoalbúmina y 40 mg/ml hidróxido alumínico. Simultáneamente, los animales se inyectaron intraperitonealmente (i.p.) con 0.25 mi de vacuna de B. pertussis/rata conteniendo 4x108 bacilos muertos por calor/ml. Las ratas se desafiaron con 1% ovoalbúmina en aerosol a partir del Día 28 a continuación de la sensibilización. Animales se asignaron a uno de los 5 grupos siguientes durante cada experimento como se da más abajo en la Tabla 4.

Tabla 4: Gru os de animales en el Ejemplo 3.

Los compuestos de prueba se trituraron y el volumen se completó con solución salina normal (0.9% NaCl). A los animales se administró el compuesto 52 intra-traquealmente 1 hora antes del desafío con ovoalbúmina. Los animales se sacrificaron 48 horas después del desafío con ovoalbúmina y se realizó el BAL como se mencionó en el Ejemplo 2. El BAL concentrado se usó para determinar el número total de células usando un hemocitómetro. Más aun, el estudio de célula diferencial se realizó de acuerdo con el Ejemplo 2.

El número total de eosinófílos en cada muestra BAL se calculó usando la formula: Núm. Total de eosinófílos (in BAL) = (recuento celular total X 10s/mL X porcentaje eosinófílos) 100 El porcentaje inhibición de eosinófílos se calculó usando la siguiente fórmula: %inhibición de eosinófílos = 100 [Prom. eosinófílos (vehículo ova) - eosinófílos ^?,,^? xlOO [Prom. eosinófílos (vehículo Ova) - Prom. eosinófílos (vehículo solución salina)] Los datos se evaluaron estadísticamente por ANOVA seguido de la prueba de múltiples comparaciones de Dunnett.

En los animales tratados con vehículo desafiados con ovoalbúmina (vehículo Ova) se observó un aumento significativo en la inflamación (basado en las células totales y el recuento total de eosinófílos) comparado con los controles de solución salina (vehículo solución salina). El compuesto 52 inhibió significativamente las células totales y eosinófílos en una manera dependiente de la dosis como se muestra en las Figuras 4 y 5.

Conclusión El compuesto 52 inhibió significativamente las células totales (Leucocitos) en una manera dependiente de la dosis (Figura 4). El compuesto 52 mostró además inhibición significativa y dependiente de la dosis de eosinofilia pulmonar con un EDsode 213 mcg i.t. (Figura 5).

EJEMPLO 4: Los datos farmacocinéticos del compuesto 52 en el modelo de conejillo de indias tras la administración intra-traqueal de 500 mcg dosis.

Los conejillos de indias se dosificaron intra-traquealmente con el compuesto 52 con lactosa como un vehículo. En varios puntos de tiempo, los animales se sacrificaron con una sobredosis de uretano, la tráquea se expuso y BAL se realizó 5 veces utilizando 5 mL PBS. El tejido pulmonar se recogió y se mantuvo a -70 C hasta el análisis. El BAL se centrifugó, y la bolilla de células se recogió y se mantuvo a -70°C hasta el análisis. Los parámetros farmacocinéticos del Compuesto 52 en conejillo de indias se dan en la Tabla 5.

Tabla 5: Datos farmacocinéticos del Compuesto 52 en el modelo de conejillo de indias *Los números son media ± SD (N=3) EJEMPLO 5: Estudio de eficacia de un antagonista de TRPAl en ratas Brown Norway (BN) Ratas BN macho se sensibilizaron subcutáneamente (s.c.) el día 0, 14 y 21 con 0.5ml solución que contiene 20 µg/ml de ovoalbúmina (Ova) y 40 mg/ml hidróxido alumínico. Simultáneamente los animales se inyectaron intraperitonealmente (i.p.) con 0.25 mi de vacuna de B. o pertussis/rata conteniendo 4x10 bacilos muertos por calor/ml. Las ratas se desafiaron con 1% ovoalbúmina en aerosol el Día 28 después de la sensibilización. Los animales se asignaron a uno de los 7 grupos siguientes durante cada experimento como se da en la Tabla 6.

Tabla 6: Grupos de animales en el Ejemplo 5.

Los compuestos de prueba se trituraron y el volumen se completó con solución salina normal (0.9% NaCl). A los animales se les administró antagonistas de TRPAl (compuesto 52, compuesto 73, compuesto 84, compuesto 90 y compuesto 92) intra-traquealmente (i.t.) 1 hora y fluticasona 24 horas y 1 hora antes del desafío con ovoalbúmina. Los animales se sacrificaron 48 horas después del desafío con ovoalbúmina.

BAL se realizó a aproximadamente 48 horas después del desafío con ovoalbúmina y el BAL concentrado se usó para determinar el número total de células y para el estudio diferencial celular (de acuerdo con el Ejemplo 2).

El número total de eosinófilos en cada muestra BAL y % inhibición de eosinófilos se calcularon de acuerdo con el Ejemplo 3 Los datos se evaluaron estadísticamente por ANOVA seguido de la prueba de múltiples comparaciones de Dunnett.

En los animales tratados con vehículo desafiados con ovoalbúmina Ova), se observó un aumento significativo en la inflamación (eosinófilos) comparado con los controles de solución salina (vehículo solución salina) (Fig. 6, 7 y 8).

Conclusión: Los antagonistas de TRPA1 (compuesto 52, compuesto 73, compuesto 84, compuesto 90 y compuesto 92) mostraron inhibición significativa de eosinofilia pulmonar en modelo de asma en ratas BN en una manera dependiente de la dosis.

EJEMPLO 6: Estudio de eficacia de antagonistas de TRPA1 en ratas macho brown norway.

Ratas macho brown norway se expusieron a Lipopolisacárido (LPS) en aerosol (100 µg/ml) por 40 minutos a una presión de 1.8 bar usando un nebulizador (Hudson Respiratory Care Incorporated), solución salina regulada con fosfato (PBS) . Los animales control se expusieron a hidroxilamina hidrocloruro en PBS.

Las ratas se asignaron al azar a diferentes grupos de tratamiento (como se muestra en la tabla 7). Los compuestos de prueba se trituraron y el volumen se completó con agua destilada o solución salina normal (0.9% NaCl). A los animales se les administró el compuesto 52 y compuesto 90 intra-traquealmente 4 horas antes de la exposición a LPS en aerosol. Los animales se sacrificaron 12 horas después de la exposición al aerosol. El grupo control de animales recibió solamente y 2mg lactosa/ ???µ? agua destilada /animal intratraquealmente o solución salina normal ???µ?/animal intratraquealmente.

Tabla 7: Grupos de animales en el Ejemplo 6 Lavado bronco alveolar (BAL) se realizó a aproximadamente 12 horas después de la exposición al aerosol. Los animales se eutanizaron con una sobre dosis de uretano, se expuso la tráquea y se realizó BAL 5 veces usando 2 mi de PBS. Todos los aspirados de BAL se concentraron y se determinó el número total de células usando un hemocitómetro. BALf se centrifugó. La bolilla de célula que se recogió después de la centrifugación se resuspendió en 50 µ?, de suero y se usó para la preparación del frotis.

Para los diferenciales de células, los portaobjetos se tiñeron con tinte de Leishman y se realizó manualmente un recuento celular diferencial de 500 células en base a la morfología normal.

El número total de Neutrófilos en cada muestra BAL se calculó usando la fórmula: Recuento celular total X loVmL X porcentaje Neutrófilos núm. Total de Neutrófilos (en BAL) = 100 El porcentaje de inhibición de neutrófilos se calculó usando la siguiente fórmula: Prom. neutrófilos (LPS control) - neutrófilos (Tratamiento) %inhibición de neutrófilos = X 100 Prom. neutrófilos (LPS control) - Prom. neutrófilos (PBs control) Los datos se evaluaron estadísticamente por ANOVA seguido de la prueba de múltiples comparaciones de Dunnett.

Resultados En el grupo control LPS, el aumento significativo en la inflamación (células totales y neutrófilos) se observó comparado con el PBS control. El compuesto 52 mostró inhibición significativa de los leucocitos y neutrófilos totales (Fig. 9 y Fig. 10). El compuesto 90 mostró además una inhibición significativa de los leucocitos y neutrófilos totales (Fig. 11 y Fig. 12).

Conclusión La administración intratraqueal del compuesto 52 y compuesto 90 mostró una inhibición significativa de los neutrófilos e infiltración de leucocitos inducida por LPS en BALf.

Aunque la invención, se ha descrito con referencia a modalidades particulares, se entiende que esas modalidades son meramente ilustrativas de los principios y aplicación de la presente invención. Por lo tanto, debe entenderse que numerosas modificaciones se pueden hacer para las modalidades ilustrativas.

Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patentes citadas en esta solicitud se incorporan en la presente descripción como referencia en la misma extensión que si cada publicación, patente, o solicitud de patente individual fuera específica e individualmente indicada como incorporada en la presente como referencia.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso del antagonista de TRPA1 de la fórmula: (XII) o (D) (XII) (D) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, 'Het' se selecciona del grupo que consiste de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (C!-C4); R4, Rs, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxil, nitro, amino, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil para la fabricación de un medicamento en el tratamiento de asma o COPD en un sujeto, caracterizado además porque dicho antagonista de TRPA1 se administra por la vía de la inhalación en una cantidad eficaz al sujeto.

2. Uso de un antagonista de TRPA1 de la fórmula: (XII) o (D) (XII) (D) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, 'He se selecciona del grupo que consiste de R1, R2 y Ra, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, siendo cada uno independientemente hidrógeno o alquil de (C C4); R4, R5, R6, R7, R8 y R9, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxil, nitro, amino, alquil sustituido o no sustituido, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquenil, cicloalquilalcoxi, aril, arilalquil, biaril, heteroaril, heteroarilalquil, anillo heterocíclico y heterociclilalquil para la fabricación de un medicamento para reducir el recuento de eosinófilos o neutrófilos y/o aumentar el FEV1 en el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto, caracterizado además porque dicho antagonista de TRPAl se administra por la vía de la inhalación en una cantidad eficaz al sujeto.

3. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el antagonista de TRPAl es (compuesto 84), (compuesto 92), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos..

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque en donde el antagonista de TRPAl tiene la estructura o su sal farmacéuticamente aceptable, y en donde la cantidad eficaz del antagonista de TRPAl está en el intervalo de aproximadamente 0.1 mcg a aproximadamente 40mg.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque el antagonista de TRPAl tiene la estructura o su sal farmacéuticamente aceptable, y en donde la cantidad eficaz del antagonista de TRPAl está en el intervalo de aproximadamente 0.1 mcg a aproximadamente 40mg.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque el antagonista de TRPAl tiene la estructura o su sal farmacéuticamente aceptable, y en donde la cantidad eficaz del antagonista de TRPAl está en el intervalo de aproximadamente 0.1 mcg a aproximadamente 40mg.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque el antagonista de TRPAl tiene la estructura o su sal farmacéuticamente aceptable, y en donde la cantidad eficaz del antagonista de TRPAl está en el intervalo de aproximadamente 0.1 mcg a aproximadamente 40mg.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque el antagonista de TRPAl tiene la estructura o su sal farmacéuticamente aceptable, y en donde la cantidad eficaz del antagonista de TRPAl está en el intervalo de aproximadamente 0.1 mcg a aproximadamente 40mg.

9. Uso de un antagonista de TRPAl que tiene la estructura o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento en el tratamiento de un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o hiperreactividad/sensibilidad de las vías respiratorias en un sujeto, caracterizado porque dicho antagonista de TRPAl se administra por la vía de la inhalación en una cantidad eficaz al sujeto.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno respiratorio es asma.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno respiratorio es enfermedad pulmonar obstructiva crónica .

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque la cantidad eficaz del antagonista de TRPAl está en el intervalo de aproximadamente 0.1 mcg a aproximadamente 40mg.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad eficaz del antagonista de TRPAl está en el intervalo de aproximadamente lmcg a aproximadamente 30 mg.

14. Uso del antagonista de TRPAl de la estructura o su sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para reducir el recuento de eosinófilos o de neutrófilos y/o aumentar el FEVl el tratamiento de un trastorno respiratorio en un sujeto, caracterizado porque dicho antagonista de TRPAl se administra por la vía de la inhalación en una cantidad eficaz al sujeto.

15. Una composición farmacéutica para la administración por inhalación que comprende un antagonista de TRPAl que tiene la estructura o su sal farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de un trastorno respiratorio mediante la reducción del recuento de eosinófilos o de neutrófilos en un sujeto.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque la composición se administra como una inhalación de polvo seco.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque la composición se administra como inhalación de dosis medida.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque la composición se administra como nebulización.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizada porque la composición comprende además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.