MX2013013946A - Inhibidores de ciclasa de glutaminilo radioetiquetados. - Google Patents
Inhibidores de ciclasa de glutaminilo radioetiquetados.Info
- Publication number
- MX2013013946A MX2013013946A MX2013013946A MX2013013946A MX2013013946A MX 2013013946 A MX2013013946 A MX 2013013946A MX 2013013946 A MX2013013946 A MX 2013013946A MX 2013013946 A MX2013013946 A MX 2013013946A MX 2013013946 A MX2013013946 A MX 2013013946A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- 4alkyl
- phenyl
- alkyl
- substituted
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 108010081484 glutaminyl-peptide cyclotransferase Proteins 0.000 title abstract description 21
- 102000003642 glutaminyl-peptide cyclotransferase Human genes 0.000 title abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 118
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 88
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 17
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 claims description 10
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 claims description 9
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 claims description 5
- 101100495911 Arabidopsis thaliana CHR10 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 2
- 208000023697 ABri amyloidosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000000162 ITM2B-related cerebral amyloid angiopathy 1 Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940123320 Cyclase inhibitor Drugs 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 5
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 208000003808 Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 240000006432 Carica papaya Species 0.000 description 2
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000585315 Homo sapiens Glutaminyl-peptide cyclotransferase Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCN(CC)CC LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-IDEBNGHGSA-N phenol-13c6 Chemical compound O[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 ISWSIDIOOBJBQZ-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- ZGADBAFZPQZMDY-QGZVFWFLSA-N (5s)-1-(3,4-diaminophenyl)-5-(4-propoxyphenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1[C@@H]1N(C=2C=C(N)C(N)=CC=2)C(=O)NC1 ZGADBAFZPQZMDY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XHIKZWOEFZENIX-GOSISDBHSA-N (5s)-1-(3h-benzimidazol-5-yl)-5-(4-propoxyphenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1[C@@H]1N(C=2C=C3N=CNC3=CC=2)C(=O)NC1 XHIKZWOEFZENIX-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- HFTZPWXNBOKRLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3h-benzimidazol-5-yl)-2-(2,3-difluorophenyl)-4-methoxy-3-methyl-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C=1C=C2N=CNC2=CC=1N1C(=O)C(OC)=C(C)C1C1=CC=CC(F)=C1F HFTZPWXNBOKRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMGLVHXJOMBIJW-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2NC=NC2=C1 NMGLVHXJOMBIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WFRXSXUDWCVSPI-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=NC2=C1 WFRXSXUDWCVSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RURHILYUWQEGOS-VOTSOKGWSA-N 4-Methylcinnamic acid Chemical group CC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 RURHILYUWQEGOS-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FGXZWMCBNMMYPL-UHFFFAOYSA-N 4-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 FGXZWMCBNMMYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018282 ACys amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 101100439665 Arabidopsis thaliana SWI2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032849 Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 201000002795 Muckle-Wells syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.CC#N.OC(=O)C(F)(F)F GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 208000022993 cryopyrin-associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- OQOCQBJWOCRPQY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methyl-3-oxosuccinate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)C(=O)OCC OQOCQBJWOCRPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- VXFQCPQHAWUEMY-UHFFFAOYSA-N hexane;2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propane Chemical compound CCCCCC.CC(C)(C)OC(C)(C)C VXFQCPQHAWUEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003706 image smoothing Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical class CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229910021420 polycrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005591 polysilicon Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere al uso de inhibidores de ciclasa de glutaminilo etiquetados (QC) como agentes de generación de imágenes, en particular pero no de manera exclusiva como agentes de generación de imágenes médicas para la detección de trastornos neurológicos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores radioetiquetados, y a los métodos y equipos para detectar trastornos neurológicos.
Description
INHIBIDORES DE CICLASA DE GLUTAMINILO
RA DIOETI QUETA DOS
Campo de la Invención
La presente invención se refiere al uso de inhibidores de ciclasa de glutaminilo radioetiquetados (QC) como agentes de neración de imágenes, en particular, pero no de manera exclusiva, como agentes de generación de imágenes médicas i
p,ara la detección de trastornos neurológicos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que cjomprenden los inhibidores radioetiquetados y a los métodos y
I
ejquipos para detectar trastornos neurológicos.
Antecedentes de la Invención
j La ciclasa de glutaminilo (QC, EC 2.3.2.5), cataliza el cjiclado intramolecular de los residuos de glutamina N-terminal en amonia que libera ácido piroglutámico (pGlu*). Se aisló p!rimero una QC mediante Messer del látex de la planta tropical de Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, i
pjágina 1299). 24 años después, se descubrió una actividad enzimática correspondiente en pituitaria de animal (Busby, W.
H. J. y asociados. 1987 J Biol Chem 262, páginas 8532 a 8536; Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Nati Acad Sci EUA 84, páginas 3628 a 3632). Para la QC de mamífero, la conversión de Gln en pGlu mediante QC, puede ser mostrada para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H. J. y asociados. 1987
j| Biol Chem 262, páginas 8532 a 8536; Fischer, W. H. and sjpiess, J. 1987 Proc Nati Acad Sci EUA 84, páginas 3628 a
3¡632). Además, los experimentos de localización inicial de QC
I
revelaron una colocalización con sus productos de catálisis putativa en pituitaria de bovino, mejorando en forma adicional la función sugerida en síntesis de hormona de péptido (Bockers, . M. y asociados. 1995 J Neuroendocrinol 7, páginas 445 a
453). En contraste, la función fisiológica de QC de plantas es
I
menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugirió un desempeño en la defensa de la planta contra microorganismos patógenos (El Moussaoui, A. y asociados.
2001 Cell Mol Life Sci 58, páginas 556 a 570). Las QCs putativas de otras plantas fueron identificadas recientemente
(Dahl, S. W. y asociados. s 27 a 36). La función
rgo, aún es ambigua, j Se descubrió que las QCs conocidas de plantas y animales muestran una especificidad estricta para L-Glutamina en la
I
posición N-terminal de los substratos y sus comportamientos i
cinéticos, obedecen la ecuación de Michaelis-Menten (Pohl, T. y sociados. 1991 Proc Nati Acad Sci EUA 88, páginas 10059 a 0063; Consalvo, A. P. y asociados. 1988 Anal Biochem 175, páginas 131 a 138; Gololobov, M. Y. y asociados. 1996 Biol
Chem Hoppe Seyler 377, páginas 395 a 398). Sin embargo, una i
comparación de las estructuras primarias de las QCs de C.
plapaya y de la QC altamente conservada de mamíferos, no reveló ninguna homología de secuencia (Dahl, S. W. y i
asociados. 2000 Protein Expr Purif 20, páginas 27 a 36).
Mientras que las QCs de plantas parecen pertenecer a una njueva familia de enzimas (Dahl, S. W. y asociados. 2000
I
Rrotein Expr Purif 20, páginas 27 a 36), se descubrió que las C Cs de mamífero tienen una homología de secuencia pronunciada con aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. y! asociados. 2001 Biochemistry 40, páginas 11246 a 11250), lo que conduce a la conclusión de que las QCs de plantas y animales tienen diferentes orígenes de evolución.
¡ Recientemente, se mostró que la QC humana
I
recombinante, así como la actividad QC de extractos de cjerebro, catalizan tanto como el glutaminilo N-terminal, como el ciclado de glutamato. El acierto más importante es el descubrimiento de que la conversión de G\u^ catalizada por cjiclasa se ve favorecida con un pH de alrededor de 6.0, en tanto que en la conversión de G\n-i a derivados de pGlu ocurre i
cjon un pH óptimo de aproximadamente 8.0. Ya que la formación de los péptidos relacionados con pGlu-?ß puede ser suprimida p'or la inhibición de QC humano recombinante y la actividad de QC de extractos de pituitaria de cerdo, la enzima QC es un ojbjetivo en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de e'nfermedad de Alzheimer.
I I La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más común
de demencia y es una enfermedad incurable, degenerativa y terminal. En 2006, hubieron 26.6 millones de personas que la pjadecieron a nivel mundial. Se anticipa que para el año 2050, la
I
enfermedad de Alzheimer afectará en forma global a 1 de 85 rsonas. La enfermedad de Alzheimer normalmente es diagnosticada clínicamente a partir del historial del paciente, el Historial colateral de parientes, y las observaciones clínicas, con base en la presencia de características neurológicas y rleuropsicológicas y la ausencia de condiciones alternativas. La evaluación del funcionamiento intelectual que incluye prueba de memoria, puede caracterizar en forma adicional el estado de la e 1nfermedad .
í Más recientemente, la generación de imágenes se ha í
Suelto una herramienta valiosa en el diagnóstico de la i
enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, cuando está disponible como una herramienta de diagnóstico, se puede utilizar eurogeneracion de imágenes de tomografía computerizada de emisión de fotón simple (SPECT) y tomografía de emisión de
I
positrón (PET), para confirmar un diagnóstico de Alzheimer
I
junto con evaluaciones que implican una revisión del estado mental. En una persona que ya tiene demencia, SPECT parece ser superior para diferenciar la enfermedad de Alzheimer de otras posibles causas, en comparación con los intentos usuales j
que emplean pruebas mentales y análisis de historial médico. ! Se ha desarrollado una nueva técnica conocida como PET
P¡B para generar imágenes directa y claramente de depósitos ß-amiloides in vivo utilizando un indicador que enlaza selectivamente a los depósitos de ?ß. Los compuestos PiB-PET utilizan escaneo 11C PET. Los estudios recientes sugieren que j
P¡iB-PET es el 86% preciso para anticipar que personas con djaño cognitivo leve desarrollarán la enfermedad de Alzheimer ejn dos años, y el 92% de precisión en eliminar la probabilidad de desarrollar Alzheimer.
Un compuesto radiofarmacéutico de exploración PET
I
similar, llamado (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-([18F]- i
fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenoamina
I
(también conocido como 18F AV-45, florbetapir-fluoro-18 o fliorbetapir) , que contiene el radionúclido de más larga duración i
I
fluoro-18, ha sido creado y probado recientemente como una pjosible herramienta de diagnóstico en pacientes con Alzheimer. Fjlorbetapir, igual que PiB, enlaza a ß-amiloide, aunque debido su uso de fluoro-18 tiene una vida media de 110 minutos, en cpntraste con la vida media radioactiva de PiB's de 20 minutos.
"También se ha descubierto que la vida más larga permitió que i
ejl indicador se acumulara en forma significativamente mayor en los cerebros de los pacientes con AD, particularmente en las regiones conocidas por estar asociadas con depósitos beta-a'miloides.
I Por consiguiente, existe la necesidad de agentes de i
generación de imagen adicionales que tengan la capacidad de
tales como la enfermedad
La figura 1, muestra las imágenes de adición PET (0 a 60 min) después de la administración del compuesto (l)d en dos ratas.
La figura 2, muestra las gráficas de tiempo-actividad en el cjerebro de dos ratas (% de dosis administrada por gramo de cerebro) después de la administración del compuesto (l)d.
Descripción Detallada de la Invención
De acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, se proporciona un inhibidor de ciclasa de glutaminilo (QC) radioetiquetado para utilizarse como un agente de generación de imagen.
Las referencias en la presente invención al término radioetiquetado" incluyen un compuesto en donde uno o más átomos son reemplazados o substituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa normalmente encontrado en la naturaleza (es decir, que ocurre naturalmente). Una excepción no limitante es 19F, que permite la detección de una molécula que contiene este elemento sin enriquecimiento hasta un mayor grado de lo que ocurre en la naturaleza. Los compuestos que evan el substituyente 19F, por lo tanto, pueden ser referidos también como "etiquetados" o similares. El término
rádioetiquetado puede ser utilizado de manera intercambiable con "etiquetado en forma isotópica", "etiquetado", "grupo indicador isotópico", "marcador isotópico", "etiqueta isotópica", i
"isótopo detectable" o "radioligando".
En una modalidad, el inhibidor de ciclasa de glutaminilo (pC) comprende un grupo rádioetiquetado simple.
Los ejemplos adecuados de grupos radioetiquetados no limitantes incluyen: 2H (D o deuterio), 3H (T o tritio), 11C, 13C, 1| C, 13N, 5N, 150, 170, 80, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 1|23l, 24l, 125l y 131l. Quedará entendido que un compuesto etiquetado en forma isotópica necesita únicamente ser enriquecido con un isótopo detectable hasta el grado, o
I
superior, que permita la detección con una técnica adecuada i
para la aplicación particular, por ejemplo, en un compuesto i
detectable etiquetado con 1C, el átomo de carbono del grupo etiquetado del compuesto etiquetado puede ser constituido por
12C u otros isótopos de carbono en una fracción de las i
I
moléculas. El radionúclido que está incorporado en los i
compuestos radioetiquetados dependerá de la aplicación i
éspecífica de dicho compuesto rádioetiquetado. Por ejemplo,
I
para etiquetado de placa o receptor ¡n vitro y en ensayos de j
competición, los compuestos que incorporan 3H, 14C, o 25l generalmente serán los más útiles. Para aplicaciones de ración de imagen in vivo, 11C, 13C, 18F, 9F, 120l, 123l, 131l, o 76Br generalmente serán los más útiles. En una
modalidad, la radioetiqueta es 11C. En una modalidad alternativa, la radioetiqueta es C. En una modalidad alternativa aún adicional, la radioetiqueta es 13C.
j En una modalidad, el inhibidor de ciclasa de glutaminilo (QC) es un compuesto de la fórmula (I):
o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mjismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de lOjS mismos, en donde:
! R1 representa heteroarilo, -carbociclil-heteroarilo, -C2-
6alquenilheteroar¡lo, -C -6alquilheteroarilo, o
R R (CH2)bheteroarilo, en donde a y b representan
dientemente enteros de 0 a 5, siempre que a + b = 0 a i
5j y R5 y R6 son alquileno, los cuales junto con el átomo al cual se adhieren, forman un grupo C3-C5cicloalquilo;
I en donde cualquiera de los grupos heteroarilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de Ci.6alquilo, C2-6alquenilo, C2. eJlquinilo, Ci-6haloalquilo, -Ci.6tioalquilo, -SOC1-4alquilo, i
S02Ci.4alquilo, C1-6alcoxi-, -0-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquilo,
- |s02C3-8cicloalquilo, -SOC3.6cicloalquilo, C3-6alquenilox¡-, C3- í
6allquiniloxi-, -C(0)C1-6alquilo, -C(0)OC1-6alquilo, C^ealcoxi-C!.
nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, - uilo, -N(C1.4alquil)(C1-4alquilo)> -C(0)N(C1-4alquil)(Ci.
4álquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(d.4alqu¡lo) y -C(0)NH(C3. i
10cicloalquilo);
i
j y en donde cualquiera de los grupos carbociclilo antes i
mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, oxo, halógeno y d-4alcoxi;
i representa H, d-aalquilo, arilo, heteroarilo, rbociclilo, heterociclilo, -Ci-4alquilarilo, -C1. alquilheteroarilo,
1-4alquilcarbociclilo o -C1-4alquilheterociclilo;
j en donde cualquiera de los grupos arilo y heteroarilo anteriormente mencionados puede ser opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de C -6alquilo,
I
C¡2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C -6haloalquilo, -C -6tioalquilo, -SOC1-4alquilo, -S02C -4alquilo, Ci.6alcoxi-, -0-C3-8C¡cloalquilo,
I
Cj3-8cicloalquilo, -S02C3-8cicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3. i
eálqueniloxi-, C3-6alquiniloxi-, -C(0)C -6alquilo, -C(0)Od-
4alquil)(C1-4alquil)-N(C1-4alquil)(C1.4alquilo), -C1-4alquil-N(d. i
4álquil)(C1.4alquilo), -Ci.4 al coxi-N(C1-4alquil)(C1- alquilo), -N(C3- i
8cicloalquil)(C3.8cicloalquilo), -N(-C1.ealquil-C .ealcoxi)(-C . eilquil-d.ealcoxi), -C(0)N(C1.4alqu¡l)(C .4alquilo), -C(0)NH2, -
C¡(0)NH(Ci.4alquilo) y -C(O)NH(C3-i0cicloalquilo);
; y en donde cualquiera de los grupos carbociclilo y hjeterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente i
substituidos por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, oxo, halógeno, -0(0)0!.6alquilo y C1 4alcoxi;
j o R representa fenilo substituido por fenilo, fenilo s'ubstituido por un grupo heteroarilo monocíclico, fenilo
I
substituido por fenoxi, fenilo substituido por heterociclilo, fenilo substituido por heterociclilo, en donde el heterociclilo es i
substituido por fenilo, fenilo substituido por -0-C - alquil-lieterociclilo, fenilo substituido por benciloxi, fenilo substituido por carbociclilo, fenilo substituido por carbociclilo, en donde el carbociclilo es substituido por heterociclilo, fenilo substituido por -O-carbociclilo, heterociclilo substituido por fenilo, carbociclilo substituido por fenilo, fenilo fusionado a carbociclilo, fenilo fusionado a heterociclilo, -C1-4alquil(fenilo í
substituido por fenilo), -C1.4alquil(fenilo substituido por un grupo heteroarilo monocíclico), -C1- alquil(fenilo substituido por un grupo heterociclilo monocíclico), -C1-4alquil(fenilo substituido por un grupo -O-carbociclilo), -C1.4alquil(fenilo substituido por
I
benciloxi), -C .4alquil(fenilo opcionalmente substituido jfusionado a carbociclilo opcionalmente substituido o -C,.
opcionalmente substituido fusionado a
opcionalmente substituido);
| en donde cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y
heteroarilo anteriormente mencionados, pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados d¡e C1.4alqu.lo, halógeno y C^alcoxi, y en donde cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de metilo, fenilo, oxo, halógeno, hidroxilo y d- i
alcoxi;
R3 representa H, -C1-4alquilo o arilo;
I en donde el arilo antes mencionado pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2.6alqu¡nilo, d-ehaloalquilo, -d- 6tioalquilo, -SOC1-4alquilo, -S02C1.4alquilo, C1-6alcoxi-, -0-C3- i
8jcicloalquilo, C3.8cicloalquilo, -S02C3-8cicloalquilo, -SOC3- 6cicloalquilo, C3.6alqueniloxi-, C3.6alquiniloxi-, -C(0)Ci-6alquilo, -jC(0)OC1-6alquilo, d-ealcoxi-d-ealquilo-, nitro, halógeno, iano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, - N H C _4a Iq ui I o , -N(d- 4'alquil)(C1-4alquilo), -C(0)N(C1.4alquil)(C1.4alquilo), -C(0)NH2l - C(0)NH(C1-4alquilo) y, -C(O)NH(C3-10cicloalquilo);
! o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el cual es opcionalmente substituido por uno o más grupos d- ¿alquilo;
j
| o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el cual es fusionado a fenilo, en donde el carbociclilo y/o fenilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por tino o más grupos seleccionados de C1- alquilo, halógeno y d.
alcoxi;
I o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el cjual es fusionado a heteroarilo monocíclico, en donde el c!arbociclilo y/o heteroarilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados dje C1- alquilo, halógeno y Ci-4alcoxi;
X representa C = 0, O, S, CR7R8, -0-CH2- o -CH2-CH2-;
Y representa CHR9, C = 0 o C = S¡
I Z representa -N-R4, O o CHR10, de modo que cuando X representa O o S, Z debe representar CHR10;
o X y Z representan don átomos de carbono adyacentes de un anillo de fenilo el cual se fusiona en dicha posición, y el cual es opcionalmente substituido a través de uno o más grupos halógeno o Ci.2alquilo;
j R4 representa H, -C 1-ealqu ilo , -C(0)C1-6alquilo o -NH2;
! R7 y R8 representan independientemente H, -Ci_4alquilo o Jrilo;
en donde el arilo antes mencionado puede ser opcionalmente substituido por C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2.
I
ejalquinilo, C1-6haloalqu¡lo, -Ci.6tioalquilo, -SOC1-4alquilo, S02Ci.4alquilo, Ci-6alcox¡-, -0-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquilo, -|s02C3-8cicloalqu¡lo, -SOC3-6cicloalqu¡lo, C3-6alqueniloxi-, C3- e'alquiniloxi-, -0(0)0!.6alquilo, -C(0)OC1-6alquilo, d.ealcoxi-C^ i
e'alquilo-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -0(O)OH, -NH2, -NHCi-4alquilo, -N(C1-4alquil)(C1-4alquilo), -C(0)N(C1.4alquil)(C1-
4álquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4alquilo) y, -C(0)NH(C3- ! [cicloalquilo);
¡ R9 y R10 representan independientemente H o metilo;
! siempre que la porción -Y-Z-X- represente una porción
I
diferente a -C( = 0)-N(-R4)-C( = 0)- o -C( = S)-N(-R4)-C( = 0)-.
I Los compuestos de la fórmula (I) se describen en la
Publicación Internacional WO 2010/026212A1 (Probiodrug AG). i
I
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (I) i
es 1-( H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona:
! El compuesto de la fórmula (l)a se describe como el
12 en la Publicación Internacional WO 2010/026212A1
rug AG).
| En una modalidad aún adicional, el compuesto de la formula (I) es (S)-1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4- j
propoxifenil)imidazolidin-2-ona:
describe como el
WO 2010/026212A1
(Probiodrug AG).
j En una modalidad, el compuesto radioetiq uetado es un
i (i)c
¡ En una modalidad, el compuesto radioetiquetado es un compuesto de la fórmula (l)d:
* Posición 11C-Et¡queta
En una modalidad, el compuesto radioetiquetado clompuesto de la fórmula (l)e:
(ir
En una modalidad, el compuesto radioetiquetado c'ompuesto de la fórmula (l)f:
0/
En una modalidad, el inhibidor de ciclasa de glutaminilo (¡QC) es un compuesto de la fórmula (II):
e aceptable del
ismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisomeros del ismo, en donde:
R1 representa -C1-6alquilo, -arilo, -C1-6alquilarilo,
c'icloalq u ¡lo , -Ci.6alquilcicloalquilo, -heteroarilo, -d. 6alquilheteroarilo, -heterociclilo, -Cvealquilheterociclilo,
Cjicloalquilo substituido por fenilo, -cicloalquilo substituido por f noxi, -fenilo substituido por cicloalquilo, -fenilo substituido pjor fenoxi, -fenilo substituido por fenilo, heterociclilo sjubstituido por fenilo, heteroarilo substituido por fenilo, fenilo sjubstituido por heterociclilo, fenilo substituido por heteroarilo, fenilo substituido por -O-cicloalquilo o fenilo substituido por - cloalquil-heterociclilo;
i y en donde cualquiera de los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, fenilo o fenoxi antes mencionados pueden ser substituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci.
I
6haloalqu¡lo, -Ci.6tioalquilo, -SOC1-4alquilo, -S02Ci-4alquilo, d. í
6alcoxi-, -0-C3-8cicloalquilo, C3.8cicloalquilo, -S02C3-
I
ecicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3.6alqueniloxi-, C3. 6alquiniloxi-, -C(0)C -6alquilo, -C(0)OC1-6alquilo, C- ealcoxi-d.
nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, - uilo, -N(C1-4alquil)(C1-4alquilo), -C(0)N(Ci-4alquil)(C1. -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4alquilo) y - C(0)NH(C3-
iicicloalquilo);
R representa -C -6alquilo, C1-6haloalquilo, -arilo, -C^.
ealquilarilo, -cicloalq uilo, -C1-6alquilcicloalquito, -heteroarilo, -Gi.6alquilheteroarilo, -heterociclilo o -Ci-ealquilheterociclilo; y en donde cualquiera de los grupos arilo, heteroarilo o eterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de C1-6alquilo, G2-6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci-6haloalquilo, -C1-6tioalquilo, - I
SOCi.4alquilo, -S02Ci.4alquilo, C1-6alcoxi-, -0-C3-8cicloalquilo, i
C3.8cicloalquilo, -S02C3-8Cicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3- i
6alqueniloxi-, C3.6alquinilox¡-, -C(0)Ci.ealquilo, -0(0)00!.
I
6¡alquilo, C1-6alcoxi-C1-6alquilo-, nitro, halógeno, ciano, i
hidroxilo, - 0(O)OH, -NH2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquil)(C1- 4¡alquilo), -0(O)N(C1-4alquil)(C1.4alquilo), -C(0)NH2> -C(0)NH(d- I
4¡a (quilo) y -C(O)NH(C3.i0cicloalquilo);
I
¡ R representa C1-6alquilo o Ci-6haloalquilo;
1 n representa un entero seleccionado de O a 3; y
j Ra representa Ci.6alquilo, C2.6alquenilo, C2.6alquinilo, C . 6|haloalquilo, -Ci.6tioalquilo, -SOC - alquilo, -S02Ci-4alquilo,
6!alcoxi-, -0-C3.8cicloalquilo, C3.8cicloalquilo, -S02C3. í
e'cicloalquilo, -SOC3-6Cicloalquilo, C3-6alqueniloxi-, C3- e'alquiniloxi-, -C(0)C1-6alquilo, -0(0)00!.6alquilo, d-ealcoxi-d. Jalquilo-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)0H, -NH2, -rjlHd.4alquilo, -N(d.4alquil)(d.4alquilo), -C(0)N(Ci. alquil)(d.
4íalquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4alquilo) y -C(0)NH(C3- i
10cicloalquilo).
í i Los compuestos de la fórmula (II) se describen en la
I
ción Internacional WO 2011/110613A1 (Probiodrug AG). una modalidad adicional, el inhibidor de ciclasa de nilo (QC) es un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula como se definió anteriormente.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula (II) es 1-(1 H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-p¡rrol-2(5H)-ona:
(ii)a
El compuesto de la fórmula (ll)a se describe como el
El compuesto de la fórmula ( 11 ) b se describe como el
Ejemplo 9 en la Publicación Internacional WO 2011/110613A1
(Probiodrug AG).
j En una modalidad, el compuesto radioetiquetado es un
I
compuesto de la fórmula (II) ;
o radioetiquetado
(ll)d
En una modalidad, el inhibidor de ciclasa de glutaminilo (QiC) es un compuesto de la fórmula (III):
(III)
una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros del mjismo, en donde:
i R representa -C3-8carbociclil-heteroarilo, -C2-6alquenilheteroarilo, -C1-6alquilheteroarilo, o
(GH2)aCR5R6(CH2)bheteroarilo, en donde a y b representan independientemente enteros de 0 a 5, siempre que a + b = 0 a
5,1 y R5 y R6 son alquileno, los cuales, junto con el carbono al
I
cual se adhieren, forman un grupo C3-C5cicloalquilo, o un grupo teroarilo bicíclico;
I en donde cualquiera de los grupos héteroarilo antes
I
mencionados puede ser opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de C -6alquilo, C2-6alquenilo, C2-
I
6 a I q u i n i I o , Ci-6haloalquilo, -C -6tioalquilo, -SOCi-4alquilo,
SG^C^alquilo, Ci_6alcoxi-, -0-C3-8cicloalquilo, C3-aCicloalquilo, -Sp2C3_8cicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3-6alqueniloxi-, C3- i
6alquinilox¡-, -C(0)C1-6alquilo, -C(0)OC1-6alquilo, CLealcoxi-Ci. 6a|quilo-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHCi.4alquilo, -N(Ci.4alquil)(C1.4alqu¡lo), -CiOJNiCi^alquilHd.
4alquilo), -C(0)NH2, -CÍOJNHíd^alquilo) y -C(0)NH(C3- 10cicloalquilo);
j
| y en donde cualquiera de los grupos carbociclilo antes njiencionados puede ser opcionalmente substituido por uno o njiás grupos seleccionados de C - alquilo, oxo, halógeno y d. 4alcoxi;
R2 representa C1-8alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, hjeterociclilo, -C -4alquilarilo, -Ci.4alquilheteroarilo, -Ci.
4alquilcarbociclilo o -C1-4alquilheterociclilo;
J
I en donde cualquiera de los grupos arilo y heteroarilo antes njiencionados puede ser opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de C1-6alquilo, C2-6alquen¡lo, C2- ejalquinilo, C1-6haloalquilo, -C1-6tioalquilo, -SOC -4alquilo, í
NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquil)(C1-4alquilo), -C(0)N(C1.4alquil)(C1.
4alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4alquilo) y -C(0)NH(C3- !ocicloalquilo);
y en donde cualquiera de los grupos carbociclilo y h'eterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente
I
sjubstituidos por uno o más grupos seleccionados de C1- alquilo, o¡xo, halógeno y C1- alcoxi;
o R2 representa fenilo substituido por fenilo, fenilo
Í
sjubstituido por un grupo heteroarilo monocíclico, fenilo substituido por benciloxi, fenilo fusionado a carbociclilo, fenilo füsionado a heterocíclilo, - C _4 a I q u i I (f e n i lo substituido por
!
fenilo), -C1-4alquil(fenilo substituido por un grupo heteroarilo i
monocíclico), -Ci-4alquil(fenilo substituido por benciloxi), -C^. alquil(fenilo opcionalmente substituido fusionado a carboxiciclilo opcionalmente substituido o -C1-4alquil(fenilo opcionalmente substituido fusionado a heterocíclilo opcionalmente substituido);
i
j en donde cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y hjeteroarilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, j
halógeno y Ci.4alcoxi, y en donde cualquiera de los grupos carbociclilo y heterocíclilo antes mencionados pueden ser o nalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados d .4alquilo, oxo, halógeno y C^alcoxi;
| R representa H, -C1-4alquilo o arilo;
I
j en donde el arilo antes mencionado puede ser opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados dé Ci.6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinílo, Ci-6haloalquilo, -d. et'ioalquilo, -SOC1-4alquilo, -SC^Ci^alquilo, Ci-6alcoxi-, -0-C3-eJicloalquílo, C3.8cícloalquilo, -S02C3.8cicloalquilo, -SOC3- 6cicloalquilo, C3.6alqueníloxi-, C3.6alquin¡loxi-, -C(0)C1-6alquilo, -C(0)OC1-6alquilo, C^ealcoxi-CLealquilo-, nitro, halógeno, ci'ano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHC1-4alquilo, -N(d.
I
4alquil)(Ci.4alquilo), -C(0)N(C1.4alquil)(C1.4alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4alquilo) y, -C(O)NH(C3-10cicloalquilo);
o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el cual es opcionalmente substituido por uno o más grupos d. 2alquilo;
o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el cual es fusionado a fenilo, en donde el carbociclilo y/o fenilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de Ci-4alquilo, halógeno y Ci. 4alcoxi;
o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el cual se fusiona a heteroarilo monocíclico, en donde el cjarbociclilo y/o heteroarilo antes mencionados pueden ser o!pcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados Ci.4alquilo, halógeno y C1- alcoxi;
R4 representa H, -Ci.8alquilo, -C(0)C1-6alquilo o -NH2;
j X representa O o S; y
¡ Y representa O o S.
I Los compuestos de la fórmula (III) se describen en la Solicitud de Patente de Gran Bretaña No. 1003936.0 i
(Probiodrug AG).
I
I En una modalidad, el inhibidor de ciclasa de glutaminilo (¡QC) radioetiquetado es un compuesto de la fórmula (IV):
de glutaminilo la (V):
Los procesos para incorporar las radioetiq uetas en los inhibidores de ciclasa de glutaminilo (QC), se pueden llevar a cabo de acuerdo con procedimientos de etiquetado conocidos. Por ejemplo, la Publicación Internacional WO 2010/111303 describe el proceso para etiquetar compuestos con un isótopo de 18-fluoro.
I Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (IV) puede ser
¡
preparado de acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema
A:
Esquema A
Además, el compuesto de la fórmula (V) puede prepararse dje acuerdo con el proceso mostrado en el Esquema B:
Esquema B
I En una modalidad, el inhibidor tal como aquí se define, se ujtiliza como un agente de generación de imágenes médicas. En u¡na modalidad adicional, el inhibidor tal como aquí se define, sje utiliza como un agente de generación de imágenes médicas n la detección de un trastorno neurológico.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que cjomprende un compuesto radioetiquetado tal como aquí se d¡efine, o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente
I
ceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y e'stereoisómeros del mismo, en combinación con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Sales farmacéuticamente aceptables:
En virtud de la relación cercana entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales o solvatos, en e¡l caso de que un compuesto sea referido en este contexto, también estará proyectada una sal, solvato o polimorfo correspondiente, siempre que sea posible o adecuado de ajcuerdo con las circunstancias.
i Las sales y solvatos de los inhibidores de ciclasa de glutaminilo (QC) y los derivados fisiológicamente funcionales de lós mismos, los cuales son adecuados para utilizarse en niedicina, son aquellos en donde el contraión o solvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, dentro del alcance de la presente invención están las sales y solvatos que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables o solventes asociados, por ejemplo, para utilizarse como i termediarios en la preparación de otros compuestos y sus siales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas de acuerdo con la presente invención, incluyen las formadas con ácidos o bases tanto orgánicas como inorgánicas. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen las formadas de ácido hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, i
fosfórico, láctico, pirúvico, málico, acético trifluoroacético, t ifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico,
fúmárico, maleico, mélico, mandélico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico substituido (por ejemplo, fenilo, metilo, metoxi o cinámico substituido con, i
incluyendo ácido 4-metílico y 4-metoxicinámico), ascórbico, óleico, naftóico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1- o 3-hidrox¡-2- i
naftóico), naftalenoacrílico (por ejemplo, naftalenos-acríhcos), í
benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4- I
j
clorobenzoico, 4-fenilbenxoico, bencenoacrílico (por ejemplo, i
1 ,4-bencenodiacrílico), ácidos isetiónicos, perclórico, i
propiónico, glucólico, hidroxietanosulfónico, pamoico, i
lias de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales i
como diciclohexilamina y /V-metil-D-glucamina.
í
de ácido la presente didas en el
Formas de cristal polimorfo:
j Además, algunas de las formas cristalinas de los
cjompuestos pueden existir como polimorfos y por lo tanto, están proyectadas para estar incluidas en la presente invención.
lgunos de los compuestos pueden formar solvatos con
decir, hidratos) o solvatos orgánicos comunes, y djichos solvatos también están proyectados para estar comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Los i
compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener i
en la forma de sus hidratos, o incluyen otros solventes
I
utilizados para su cristalización.
i
Ejxcipientes farmacéuticamente aceptables:
j Por lo tanto, las preparaciones orales líquidas, tales ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los
ores y aditivos adecuados pueden incluir en forma conveniente agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de saborización , conservadores, agentes de coloración y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas de gel y tabletas, los trasportadores y aditivos
¡
adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes
1
dé granulación, lubricantes, enlazadores, agentes de desintegración y similares.
!
j Los trasportadores, que se pueden agregar a la mezcla, inbluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, i
incluyendo, pero sin limitarse a, enlazadores adecuados, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes,
I
conservadores, recubrimientos, agentes de desintegración,
tintas y agentes de coloración.
j Los polímeros solubles como trasportadores de fármaco dirigibles, pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pjirano, poli hidroxipropilmetacrilamida fenol, pjolihidroxietilaspartamida-fenol, o polietilenoxidepolil-lisina substituido con residuo de palmitoiolo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación cóntrolada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona de poliepsilón, ácido polihidroxibutírico, ploliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
¡ Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, i
m'etilcelulosa, agar, bentonita, goma xantan y similares.
j
j De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona la composición farmacéutica aquí definida, para utilizarse como un agente de generación de
¡
imágenes en la detección de un trastorno neurologico.
j Los ejemplos de trastornos neurológicos no limitantes incluyen: daño cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer,
Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, eración en Síndrome de Down y enfermedad de
En una modalidad particular, el trastorno rieurológico es enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad, el inhibidor o composición de la p-resente invención se utiliza en la detección de péptidos amiloides.
En una modalidad, el inhibidor o composición de la pjresente invención se utiliza en la detección de proteínas tau de enredos neurofibrilares.
i La detección de dichos péptidos amiloides tiene utilidad en la detección y cuantificación de depósitos amiloides y/o enredos neurofibrilares en enfermedades que incluyen, pero no a fiebre del Mediterráneo, síndrome de MuckleWells, idiopático, polineuropatía amiloide, cardiomiopatía
amiloide, miloidosis senil sistémica, polineuropatía amiloide, hjemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, síndrome de Down, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, Scrapie, Kuru, sjíndrome de Gerstamnn-Straussler-Scheinker, carcinoma medular de la tiroides, amiloide atrial aislado, amiloide de
[beta]2-microglobulina en pacientes con diálisis, miositis de
Cuerpo de inclusión, depósitos 2-amiloides en enfermedad de desgaste muscular, encefalopatía traumática crónica (CTE), e
Isletos de insulinoma de Langerhans diabetes Tipo II.
I Los compuestos radioetiquetados de la presente í
invención, pueden administrarse a través de cualquier medio Cjonocido para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la administración puede ser local o sistémica y puede lograrse en forma oral, parenteral, mediante rocío por inhalación, en forma alada, nasal, bucal, vaginal, o a través de un
do. El término "parenteral", tal como aquí se utiliza, incluye técnicas de inyección e infusión subcutánea, i travenosa, intrarterial , intramuscular, intraperitoneal, i tratecal, intraventricular, intrasternal, intracranial, e i traosea.
Los niveles de dosis pueden fluctuar de aproximadamente
I
01001 pg/kg/día hasta aproximadamente 10,000 mg/kg/día. En una modalidad, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.001 g/kg/día hasta aproximadamente 10 g/kg/día. En otra mjodalidad, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.01 pg/kg/día hasta aproximadamente 1.0 g/kg/día. Aún en otra
I
modalidad, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.1 m'g/kg/día hasta aproximadamente 100 mg/kg/día.
j El protocolo de administración exacta y los niveles de dosis variarán dependiendo de diversos factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; la j
determinación de procedimientos de administración específicos puede ser de rutina para cualquier experto en la técnica. El
i
régimen puede incluir pretratamiento y/o coadministración con i
clompuestos adicionales tales como, por ejemplo, un agente(s) terapéutico .
I De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la generación de imágenes y detección de las placas seniles y/o enredos njeurofibrilares en un tejido cerebral, en donde el método mprende tratar el tejido con un inhibidor tal como aquí se fine, para la detección de trastornos neurológicos.
{ En una modalidad, el trastorno neurológico se detecta i
midiendo la afinidad de un inhibidor tal como aquí se define para placas seniles.
En una modalidad, el trastorno neurológico se detecta midiendo la afinidad de un inhibidor tal como aquí se define para agregados tau.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente i
invención, se proporciona un método para la detección ex vivo o vitro de depósitos amiloides en tejido cerebral, en donde el método comprende tratar el tejido con un inhibidor tal como depósito amiloide.
adicional de la presente
o para la detección in vivo i
dej depósitos amiloides en un paciente, en donde el método co'jmprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor tal coLo aquí se define al paciente, y detectar el nivel de enlace
del compuesto al depósito amiloide, del paciente.
j De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la detección ex vivo o //j7 vi tro de proteínas tau en tejido cerebral, en donde el método comprende tratar el tejido con un inhibidor tal como aquí se define, para la detección de enredos neurofibrilares.
! De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para la detección in vivo d'e enredos neurofibrilares en un paciente, en donde el método c mprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor tal como aquí se define, y detectar el nivel de enlace djel compuesto a las proteínas tau.
! En una modalidad, el método se refiere a detectar placas i
seniles y enredos neurofibrilares característicos de un trastorno i
neurológico.
j En una modalidad, la detección se lleva a cabo utilizando generación de imagen de rayos gamma, generación de imagen resonancia magnética, espectroscopia de resonancia
nética o espectroscopia de fluorescencia.
I En una modalidad, la detección mediante generación de imagen de rayos gamma es PET o SPECT. La Tomografía de Emisión de Positrón (PET) es una técnica precisa y sofisticada qüe utiliza isótopos producidos en el ciclotrón. Se introduce un radionúclido de emisión de positrón, normalmente mediante injyección, y se acumula en el tejido objetivo. Conforme
i
disminuye, emite un positrón, el cual se combina prontamente con un electrón vecino dando como resultado la emisión sjimultánea de dos rayos gamma identificables en direcciones opuestas. Estos son detectados por una cámara PET y proporcionan indicación muy precisa de su origen. El sempeño clínico más importante del PET es en oncología, con oro-18 como el indicador, ya que ha probado ser el método invasivo, más preciso para detectar y evaluar la mayor parte los cánceres. También se utiliza en generación de imágenes rdíacas y cerebrales.
> Un número de procedimientos de diagnóstico médicos, i
incluyendo PET y SPECT utilizan compuestos radioetiquetados, son bien conocidos en la técnica. PET y SPECT son
icas muy sensible y requieren pequeñas cantidades de compuestos radioetiquetados, llamados como indicadores. Los compuestos etiquetados son transportados, acumulados y convertidos in vivo exactamente en la misma forma que el compuesto no radioactivo correspondiente. Los indicadores, o sondas, pueden ser radioetiquetados con un radionúclido útil para generación de imágenes PET, tal como 11C, 13N, 150, 18F, 6j4Cu y 24l, o con un radionúclido útil para generación de imágenes SPECT, tal como 99Tc, 77Br, 61Cu, 153Gd, 123l, 125l, 131l y¡ 32P- j PET crea imágenes con base en la distribución de indicadores de generación de imágenes moleculares que llevan
I
isótopos de emisión de positrones en el tejido del paciente. El método PET tiene el potencial de detectar el mal funcionamiento de un nivel celular en los tejidos u órganos investigados. PET se ha utilizado en oncología clínica, tal como para la generación de imágenes de tumores y metástasis, y ha s^ido utilizado para diagnóstico de ciertas enfermedades cerebrales, así como mapeo de la función cerebral y cardíaca.
¡
Similarmente, se puede utilizar SPECT para complementar
I
cualquier estudio de generación de imágenes de rayos gamma, de puede ser útil una representación real 3D, por , generar imágenes de un tumor, infección (leucocito),
o huesos.
Los expertos en la técnica están familiarizados con las diversas formas para detectar compuestos etiquetados con propósitos de generación de imágenes. Por ejemplo, se puede utilizar tomografía de emisión de positrón (PET) o tomografía cjomputarizada de emisión de fotón simple (SPECT) para i
detectar compuestos radioetiquetados. La etiqueta que se
I
introduce en el compuesto, puede depender del método de i
detección deseado.
j El experto en la técnica está familiarizado con la detección PET de un átomo de emisión de positrón, tal como F. Üa presente invención también está dirigida a compuestos específicos aquí descritos, en donde el átomo F es reemplazado don un átomo de fluoro no radioetiquetado. El experto en la
técnica está familiarizado con la detección SPECT de un átomo de emisión de fotón, tal como 23l o "Te.
El inhibidor de ciclasa de glutaminilo radioetiquetado de la presente invención, normalmente debe tener suficiente j
radioactividad y concentración de radioactividad para asegurar
I
un diagnóstico confiable. La generación de imágenes de los depósitos amiloides y los enredos neurofibrilares también se p!uede llevar a cabo en forma cuantitativa de modo que se
I
p|ueda determinar la cantidad de depósitos amiloides y enredos neurofibrilares.
Uno de los prerrequisitos clave para un agente de gjeneración de imágenes in vivo del cerebro, es la capacidad de ajtravesar la barrera de sangre-cerebro intacta después de una inyección de bolo i.v. En el primer paso del método de la generación de imágenes de la presente invención, se introduce e|l inhibidor de ciclasa de glutaminilo radioetiquetado de la presente invención, en un tejido o en un paciente en una cantidad detectable. El compuesto normalmente es parte de una ión farmacéutica y se administra al tejido o al paciente de métodos bien conocidos para los expertos en la
I En una modalidad alternativa, el inhibidor de ciclasa de g¡lutaminilo radioetiquetado de la presente invención, se i troduce en un paciente en una cantidad detectable y después de que ha trascurrido suficiente tiempo para que el compuesto
quede asociado con depósitos amiloides y/o proteínas tau, el
I
cjompuesto etiquetado es detectado en forma no invasiva. En o|tra modalidad de la presente invención, el inhibidor de ciclasa de glutaminilo radioetiquetado de la presente invención, se introduce en un paciente, se deja un tiempo suficiente para que i
el compuesto quede asociado con los depósitos amiloides, y posteriormente, se elimina una muestra de tejido del paciente y el compuesto radioetiquetado en el tejido es detectado en forma
¡
separada del paciente. En otra modalidad de la presente invención, se elimina una muestra de tejido de un paciente, y un inhibidor de ciclasa de glutaminilo radioetiquetado de la presente invención se introduce en la muestra de tejido. i
Djespués de una cantidad de tiempo suficiente para que el compuesto quede enlazado a depósitos amiloides y/o proteínas ta|u, el compuesto es detectado.
Una cantidad detectable es una cantidad de compuesto etiquetado necesaria para ser detectada a través del método de detección elegido. La cantidad de inhibidor de ciclasa de glutaminilo radioetiquetado de la presente invención, que será int iroducida en un paciente, con el objeto de proporcionar i
defección, puede ser determinada fácilmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden proporcionar cantidades
I
enj incremento del compuesto radioetiquetado a un paciente
I
ha!sta que el compuesto es detectado a través del método de defección elegido. Se introduce una etiqueta en los compuestos
para proporcionar la detección de los mismos.
! La cantidad de tiempo necesaria puede ser determinada
lmente introduciendo una cantidad detectable de inhibidor de ciclasa de glutaminilo radioetlquetado de la presente invención en un paciente, y posteriormente, detectando el cjompuesto radioetiquetado varias veces después de la administración.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo para diagnosticar un trastorno neurológico, en donde el equipo comprende una composición farmacéutica tal como aquí se define e instrucciones para utilizar el equipo de acuerdo con los métodos a¿|uí descritos.
Me3SiCN, AcOH
temperatura ambiente
A diclorhidrato de 5-amino[2- 4C]bencimidazol (1.30 6.27 mmol, 375 mCi) se le agregó agua (10 mi) seguido de
solución de hidróxido de sodio 2M (6.3 mi, 12.60 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, posteriormente el solvente fue eliminado bajo presión reducida. i
Se agregó ácido acético (6.2 mi) al residuo y la pasta se agitó a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó en forma de gjotas durante 15 minutos, 4-propoxibenzaldeh ido (935 mg, 5.69 mmol). Así mismo, se agregó en forma de gotas cianuro de trimetilsililo (846 mg, 8.52 mmol) durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ajmbiente bajo una atmósfera de gas de nitrógeno.
La mezcla de reacción se agregó en forma de gotas a una sjolución de hidróxido de amonio al 28% enfriada con hielo (15 nil) con agitación. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x¡ 20 mi) y los extractos se combinaron. Después de secar sobre í
sulfato de sodio, la pasta se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cjromatografía instantánea y se combinaron las fracciones requeridas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el s;ólido restante se bombeó bajo vacío hasta un peso constante pjara proporcionar el compuesto del título (1.67 g, 5.22 mmol, 3Í12 mCi).
Intermediario 2
H2/ 10%PdC
AcOH
temperatura ambiente
I Al Intermediario 1 (267 mg, 0.84 mmol, 50.0 mC¡) se le ajgregó una pasta de paladio sobre carbono al 10%, E101 R/W tipo Degussa (51 mg) en ácido acético (3 mi) bajo una atmósfera de gas de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo gas de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas.
El catalizador se eliminó mediante filtración a través de na almohadilla de Celita, y posteriormente se lavó con ácido i
acético (10 mi). El filtrado se evaporó hasta secarse bajo pjresión reducida y se agregó tolueno (20 mi) al residuo. El solvente se eliminó bajo presión reducida lo cual proporcionó el
!
compuesto del título (0.75 mmol, equivalente a 45 mCi).
Compuesto de [Bencimidazol-2-14C] de la Fórmula (l)a
! Al Intermediario 2 (0.75 mmol, 45 mCi) se le agregó tétrahidrofurano (2.8 mi), trietilamina (227 mg, 2.25 mmol) y
1(, 1 -carbonildi-imidazol (146 mg, 0.90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 85°C durante 2 horas.
I
I
Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó agua (15 mi) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 20 í
mi). Los extractos se combinaron, se lavaron con una solución de cloruro de sodio saturada (10 mi), posteriormente se secaron sjobre sulfato de sodio. La pasta se filtró y el solvente se e'liminó bajo presión reducida.
j El producto se purificó mediante cromatografía líquida de alto desempeño de fase inversa. Las fracciones requeridas se combinaron y el solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. A la fase acuosa restante, se le agregó una solución
I
de cloruro de sodio saturado (15 mi) y el producto se extrajo en i
on y el ujo el .
(l)c
Se disolvió el Compuesto de [bencimidazol-2-14C] de la
Fórmula (l)a (0.098 mmol, equivalente a 5.9 mCi) en n-heptano:etanol:metanol:dietilamina (500:250:250:5; 5 mi) y los isómeros fueron resueltos mediante cromatografía líquida de alto desempeño, quirálica utilizando una columna Pirkle Whelk.
Las fracciones requeridas se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo restante se disolvió en acetonitrilo.agua (33:66; 5 mi), posteriormente se liofilizó para proporcionar un sólido, el cual se bombeó hasta obtener un alto í
Viacío y peso constante. Esto produjo el compuesto del título
( j14.0 mg, 0.0415 mmol, 2.49 mCi).
a
Determinada mediante:
Espectrometría de Masa 61 mCi/mmol 2.26 GBq/mmol
Análisis Gravimétrico 178µ??/?t^ 6.59 MBq/mg
j Equivalente a 60 mCi/mmol 2.22 GBq/mmol
Peso Molecular (en esta actividad específica) : 338.3
i
Pureza Radioquímica en HPLC: 99.9%
Columna: Phenomenex Luna C 18(2) 150 x 4.6 mm
Temperatura: ambiente
Solvente A; ácido trifluoroacético al 0.05% en agua
Solvente B: ácido trifluoroacético al 0.05% en acetonitrilo
I Gradiente: Tiempo (min) 0 15 20 21 30
%B 0 100 100 0 0
Rango de Flujo: 1.0 ml/min
Detección UV: 254 nm
Pureza Química mediante HPLC: 99.0%
Columna: Phenomenex Luna C 18(2) 150 x 4.6 mm
Temperatura: ambiente
Solvente A; ácido trifluoroacético al 0.05% en agua
Solvente B: ácido trifluoroacético al 0.05% en acetonitrilo ¡Gradiente: Tiempo (min) 0 15 20 21 30
%B 0 100 100 0 0
j Rango de Flujo: 1.0 ml/min
i Detección UV: 254 nm
Pureza Química mediante HPLC: > 99.9%
Columna: Regís Pirkle Whelk 02 (R,R) 250 x 4.6 mm 10 m
Temperatura: ambiente
Solvente: n-heptano:etanol:metanol:dietillamina (50:25:25:0.5)
Gradiente: Isocrático durante 30 minutos
Rango de Flujo: 1.0 ml/min
Ejemplo 2
I
Preparación del Compuesto de fBencimidazol-2-11CT de la Fórmula (l)b (Compuesto de (hd)
1 ^-Etiqueta
L¡Et3BH
e¡n el envase de reactor a una temperatura de -20°C. Después de un tiempo de reacción de 40 segundos, se llevó a cabo la
hidrólisis agregando 500 µ? de H20. Como el producto de rjeacción se obtuvo [11c]HCOOH.
| Posteriormente, se agregó (S)-1 -(3,4-diaminofenil)-5-(4- in-2-ona (1 mg en 300 µ? de HCI 2N un tiempo de reacción de 10 minutos a
una temperatura de 140°C, la mezcla de reacción se enfrió y el roducto se purificó mediante HPLC:
| Columna Chromolith Performance RP- 18 endcapped 100 nm a
Columna: 4,6 mm HPLC monolítico (MERCK)
Solvente: 16% de Acetonitrilo en H20 (0.1% de TFA)
Rango de flujo: 6 ml/min
j (S)-1-(3,4-diaminofenil)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2-ona: 3 a 7
RT: minutos; compuesto (l)d: 8 a 9.5 minutos
j El compuesto que contiene el pico de producto (l)d se recolectó en 100 mi de H20, y para purificación adicional se cargó en una columna SepPak tc18. La columna SepPak te 18 se í
lavó con 10 mi de H20. Posteriormente el compuesto (l)d se e uyó con 3 mi de etanol. Posteriormente, el producto se secó a u'na temperatura de 96°C en una atmósfera de argón.
j Se obtuvo la solución indicadora final, disolviendo el compuesto (l)d en 100 µ? de etanol bajo la adición de NaCI (concentración final de etanol máxima 10%).
Actividad Específica : 35.7 G Bq/µ????
Estabilidad de la solución indicadora final después de 1.5 i
horas a temperatura ambiente: >98% (n = 6)
¡
Datos técnicos
HPLC Analítico
HPLC: Detector Agilent HP1200 DAD ind. Autosampler and Raytest RA (BGO cell)
Columna Chromolith Performance RP-18 endcapped 100 a 4.6 mm HPLC Columna: monolítico (MERCK)
Solvente: A: °·1% de TFA en H2°
B: Acetonitrilo
Rango de flujo: 1 ml/min
Gradiente: 0 a 10 min: 15% a 20% B
10a2 min: 20% a 50% B
24 a 26 min: 50% a 95% B
26 a 27 min: 95% B
27 a 28 min: 15% B
28 a 30 min: 15% B
I
j Equilibrio: 8 min: 150,° B (antes de la inyección)
' Detección UV: 225 nm
HPLC Analítico - Método Quirálico
HPLC: Detector Agilent HP1100 DAD ind. Raytest RA (PET)
Columna: Columna Chiralcel OD-H (ODH0CE-PA130) 4.6 x 250 mm + 4.5 x
10 mm incl
Solvente: n-Hexano/etanol 80/20
Rango de flujo: 1 ml/min
l Detección UV: 225 nm
Se disolvió Fenol-[13C6] (1 20 g, 12.0 mmol) en DMSO (12 mi). Se agregó hidróxido de sodio finamente pulverizado (1.9 g, 48 mmol), y se dejó en agitación activamente a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente se agregó en i
fjorma de gotas durante 3 minutos Yodopropano (4.08 g, 24.0 , y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La ón se muestreó para una mini operación, y se analizó
nte GC-MS. Un pico simple en 6.3 minutos (m/z 142) indicó que la reacción estaba completa, y se trabajo mediante la adición de agua enfriada (100 mi). La reacción extinguida se extrajo con hexanos (4 x 25 mi), se recolectó y lavó en forma sucesiva con una solución de hidróxido de sodio diluida y con salmuera. El extracto orgánico se secó con sulfato de sodio, se i
fjiltró y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar un i
producto de jarabe (1.4 g, 9.9 mmol, 82%). La reacción se
¡
rjepitió utilizando 1.6 g de fenol-[13C6] (16 mmol) en una forma i
similar para proporcionar 1.50 g (10.6 mmol, 66%) que se combinó con la preparación anterior. El compuesto del título recolectado se utilizó en el paso subsecuente sin purificación adicional.
6]
Al Intermediario 1 (2.76 g, 19.4 mmol) disuelto en acetonitrilo (15 mi), se le agregó nitrato de amonio (0.15 g, 1.9
I
mmol, 0.1 equivalente, grado ACS) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó N-bromosuccinimida (3.42 g, 19.2 mmol,
0.99 equivalente, recristalizado a partir de agua) y se agitó a i
tjemperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis mediante GC-MS confirmó el consumo del material de partida e indicó un nuevo pico de producto que contiene bromo en 10.8 minutos (m/z 220 + 222). La reacción se extinguió en 50 mi y 50 mi de
. Después de la extracción de la capa acuosa con de etilo-hexanos adicional (1:1, 4 x 25 mi), las capas
orgánicas recolectadas se lavaron con agua seguido de salmuera, posteriormente se secaron con sulfato de sodio. La i
filtración y evaporación del solvente produjo el compuesto del tjítulo (4.2 g, 19 mmol, 98%) el cual se utilizó en el paso Subsecuente sin purificación adicional.
Intermediario 3: 4-Propoxibenzaldeh ido-[
j Al Intermediario 2 (4.0 g, 18 mmol) en THF seco (16 mi) a Jna temperatura de -78°C bajo una atmósfera inerte, se le agregó una solución de n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 10.9 mi,
27.1 mmol, 1.5 equivalente) durante 5 minutos. Esta mezcla fría s!e agitó durante 75 minutos adicionales. Posteriormente, se agregó lentamente una solución de DMF seco (2.6 g, 36 mmol, 2 equivalentes) en THF seco (16 mi), y la reacción se agitó durante 2.5 horas conforme el baño de enfriamiento lo enfrió a ujna temperatura de 0°C. Posteriormente, el análisis GC-MS irjidicó que la reacción estaba completa con producto encontrado i
e|n 11.5 minutos (m/z 170). La reacción se extinguió mediante
I
ájcido cítrico diluido frío, y se extrajo con ter-butiléter-hexano
I
dje metilo (1:1, 4 x 25 mi). Los extractos recolectados se lavaron con agua (2 x 25 mi), posteriormente salmuera (25 mi), se secaron con sulfato de sodio. La filtración y evaporación djel solvente produjeron 3.5 g de producto crudo. Este producto crudo se purificó sobre sílice utilizando acetato de etilo-
hexanos (7.5:92.5) para proporcionar 2.83 g del compuesto del t|ítulo (16.6 mmol, 92%).
Intermediario 4: [(1 H-Benci midazol-5-ilamino)]-(4-propoxifenil-[13C6])acetonitrilo
j Se agregó el Intermediario 3 (2.0 g, 11.8 mmol) a una solución de 5-aminobencimidazol (1.73 g, 13.0 mmol, 1.1 equivalentes) en ácido acético (14 mi) y se agitó durante 15 minutos. Se agregó en forma de gotas durante 15 minutos trimetilsililcianuro (2.3 mi, 1.8 g, 18 mmol), y la solución de reacción oscura resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se monitoreó el progreso de la reacción mediante TLC (metanol-cloroformo, 10:90) y MS. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de hidróxido de amonio frío al 25% (35 mi). El producto sólido resultante se retuvo y se disolvió en acetato de etilo, y la mezcla acuosa se extrajo en forma adicional utilizando acetato de etilo (3 x 25 mi). Las soluciones orgánicas recolectadas se lavaron con agua (¡2 x 25 mi), posteriormente salmuera (25 mi), se secaron con
sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para producir el producto crudo el cual se utilizó en el paso subsecuente sin purificación adicional.
Intermediario 5: N1 -(1 H-Bencimidazol-5-H)-1-(4-propoxifenil-[13C6])etano-1 ,2-diamina
j El producto crudo del Intermediario 4 se disolvió en ácido
(40 mi) y se hidrogenó utilizando Pd-carbono (10%, 0.8
g) e hidrogenó 40 psi durante 24 horas. La filtración en Celita y la evaporación del solvente produjeron 10 g del producto de i
jjarabe. El TLC (metanol-cloroformo 10:90, Rf=0) y MS( + ) (m/z ¿17) confirmó que la reacción estaba completa. El producto crudo se purificó sobre una columna de sílice utilizando i
metanol-diclorometano-trietilamina (2 L, 10:90:0.1), posteriormente, metanol-diclorometano-trietilamina (1.2 L, i
20:80:0.1) para proporcionar 2.9 g del compuesto del título (9.2 i
mmol, 78%) en dos pasos.
I „
1-(1H-Bencimidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil-[ 3C6J-imidazolidin-2-ona (Compuesto de la Fórmula (l)e)
!
I
CDI, TEA, THF
(?G
A una solución de trietilamina (1.28 g, 12.6 mmol, 4 équivalentes) y 1 , 1 '-carbonildi-imidazol (CDI, 0.77 g, 4.7 mmol, i
1|.5 equivalentes, previamente recristalizada a partir de THF) en seco (15 mi), se le agregó el Intermediario 5 puro (1.00 g,
mmol) durante 5 minutos. La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 73°C bajo una atmósfera inerte durante la i
njoche. La mezcla de reacción se enfrío, se le agregó agua (50 mi), y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 25 mi) y sjalmuera (25 mi), y se secaron con sulfato de sodio. Después dje la filtración y evaporación del solvente, se obtuvo un jarabe i
(0.7 g) el cual se purificó sobre sílice utilizando metanol-djiclorometano (20:80). Esta purificación produjo 0.245 g del c'ompuesto del título (TLC: metanol-cloroformo (20:80), Rf=0.55, rnigrando junto con el estándar de referencia; MS( + ) m/z 3¡44/345), y otros 0.070 g de la mezcla que contiene el c'pmpuesto del título.
j La reacción se repitió para otros 1.7 g del Intermediario 5
(|5.4 mmol) con la modificación de utilizar únicamente 1.2 equivalentes de CDI (6.5 mmol). Esta segunda preparación se purificó sobre sílice utilizando un gradiente de metanol-diclorometano (7:93 a 20:80) para proporcionar 0.376 g del compuesto del título sólido color marrón. Como se indicó interiormente, se obtuvo como resultado una mezcla (0.301 g) que contiene el producto deseado. En cada paso de pjurificación , las fracciones que contienen el compuesto del título deseado más altamente puro fueron determinadas utilizando HPLC (Eclipse XDB-C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 pm, /! = agua-acetonitr¡lo-ácido trifluoroacético (90:10:0.1), B = agua-a|cetonitr¡lo-ácido trifluoroacético (10:90:0.1), 0%B-100%B en 20 minutos, rt=9.2 min). La pureza del producto combinado en esta etapa de purificación fue de aproximadamente el 90%. La purificación final del compuesto del título se logró en una cjolumna de Amberchrom CG161m (4 x 30 cm), utilizando una j
ejlución de gradiente por etapa de agua-acetonitrilo (85:15, 7¡5:25, 67:33). Las fracciones que contienen el producto puro,
sodio saturado a la mitad y salmuera, se lavaron a contracorriente todos los colados acuosos. La capa orgánica se có con sulfato de sodio, se filtró, y el solvente se evaporó
I
utilizando un azeotropo de heptano para producir 0.317 g del í
compuesto del título (0.93 mmol).
Datos Técnicos:
Pureza mediante HPLC
Método: Waters Acquity con detector ELS
Phenomenex Polar RP 4.6 x 150 x 4 µ??
A: HzO
B: MeOH
Tiempo (min) %A %B
0 95 5
5 5 95
9 5 95
Flujo: 0.6 ml/min
Resultados: > 99%
RT: 6.43 min
Incorporación de Isótopos mediante Espectrometría de Masa
Método: Agilent MSD 1100
Condiciones: modo de ionización ES-API
Polaridad Positiva
Formato de Amonio 6 mM en MetanokAgua 7:3
de
(Df
A una solución del Ejemplo 3 (0.200 g, 0.58 mmoles) en diclorometano seco a una temperatura de -20°C bajo una atmósfera inerte, se le agregó tribromuro de boro (0.17 mi, 0.44 g, 1.8 mmoles) en forma de gotas. Posteriormente se utilizó un liaño de enfriamiento con agua de hielo (0°C) y la reacción se i
agitó fría durante 1 hora. Utilizando un baño de agua a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante 1 hora. La rjeacción se extinguió mediante la adición lenta de agua (18 mi)'.
Se reservó una capa orgánica, y se volvió a extractar con más i
a|gua. Todas las capas de agua incoloras, claras (pH ~ 3) se combinaron, se enfriaron a una temperatura de 5°C y se hjicieron básicas mediante la adición de hidróxido de sodio 1N. L¡a fase acuosa se metió en hielo durante 1 hora, y se centrifugó pjara proporcionar un precipitado color blanco, el cual se lavó ejon agua fría, se secó durante la noche sobre Drierite para i
proporcionar 0.138 g que requiere purificación adicional. Una columna de Amberchrom CG161m (2 x 30 cm) utilizando un
diente de agua-acetonitrilo (10:90 a 50:50). Las fracciones analizaron mediante RP-HPLC y se recolectaron para porcionar dos lotes del compuesto del título (0.038 g y 0.063
Datos Técnicos:
Pureza mediante HPLC
Método: Zorbax Bonus RP 4.6 x 150 x 5 µ??
A: H20
B: MeOH
Tiempo (min) % A % B
0 90 10
5 90 10
5 95
5 95
UV: 254 nm
minutos en 2 lotes
¡incorporación de Isótopo Mediante Espectrometría de Masa
Método: Agilent MSD 1100
Condiciones: Modo de ionización ES-API
Polaridad Positiva
Formato de Amonio 6 mM en Metanol: Agua 7:3
!
Resultado: El pico de ion molecular 301 es consistente con i
el método de ionización de espectroscopia de masa y etiquetado esperado.
El compuesto (l)f tiene la incorporación isotópica total de > 99% M + 6.
EJEMPLO 5
Preparación de Compuestos de rBencimidazol-2- C1 de las fórmulas (ll)a v (ll)b (Compuestos de las fórmulas (ll)c v (ll)d) Intermediario 1
A una suspensión de 5-amino[2- 4C]bencimidazol.2HCI
(Supplier I O I , Catálogo No. CC-544) (52.2 mCi, 60 mCi/mmol,
¡
o!.87 mmoles) en metanol (2 mi), se le agregó carbonato de
P|otasio (468 mg, 3.388 mmoles) y trietilamina (236 µ?, 1.694 i
mmoles). La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante i
1j hora, se filtró y se evaporó en forma rotatoria hasta obtener un sólido color café. Este sólido se disolvió en metanol (1 mi) y se agitó a una temperatura de 0°C. A esto se le agregó 2,3-d!ifluorobenzaldeh ido (119 mg, 0.837 mmoles). La solución se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas.
Él solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para producir un aceite (52 mCi, 60 mCi/mmol, 0.867 mmoles).
í
intermediario 2
j Intermediario 2
j El intermediario 1 (52 mCi, 60 mCi/mmol, 0.867 mmoles) se disolvió en 1 ,2-dimetoxietano (5 mi). A esto se le agregó oxalpropionato de dietilo (183 pl, 0.969 mmoles) y la solución se sometió a reflujo a una temperatura de 95°C durante 72 lloras.
j El producto se purificó mediante HPLC en una columna Gemini C18 eluyendo con un sistema de gradiente de hidróxido de amonio: metanol 20 mM, posteriormente se evaporó en forma rjotatoria hasta obtener un sólido (21.2 mCi, 60 mCi/mmol, 0.353 mmoles).
Intermediario 3
Se disolvió el intermediario 2 (21.2mCi, 60 mCi/mmol, Ó.353 mmoles) en ácido hidroclórico concentrado (6 mi) y se sometió a reflujo a una temperatura de 110°C durante 16 horas. i
! El sólido se filtró, se suspendió en agua (10 mi) y se hizo i
base con bicarbonato de sodio saturado hasta un pH 8.1. Se ó con la agitación durante 30 minutos, posteriormente la se filtró y se evaporó en forma rotatoria hasta obtener
?? sólido (16.2 mCi, 60 mCi/mmol, 0.27 mmoles).
j Compuesto [Bencimidazol-2-14C] Racémico de la
¡
fórmula (ll)a (Compuesto de la fórmula (ll)c)
(H)c
A una solución agitada del intermediario 3 (16.2 mCi, 60 Ci/mmol, 0.27 mmoles) en metanol (4 mi), se le agregó Lisopropiletilamina (53 µ?, 0.303 mmoles) seguido de ;trimetilsilil)diazometano (2M en éter, 275 µ?, 0.55 mmoles). Después de 15 minutos, se agregó una alícuota adicional de ;trimetilsilil)diazometano (275 µ?, 0.55 mmoles) y se continuó con la agitación durante 1 hora. Los solventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria para producir un sólido. El
sólido se purificó posteriormente mediante HPLC en una columna Gemlni C18 eluyendo con un sistema de gradiente de i
Ijiidróxido de amonio: metanol 20 mM, posteriormente se ¿vaporó en forma rotatoria hasta obtener un sólido.
Compuesto [Bencimidazol-2-14C] de Isómero puro de la fórmula (ll)b (Compuesto de la fórmula ( 1)")
(ll)d
El compuesto (ll)° de racemato se purificó mediante HPLC en una columna Chirobiotic TAG eluyendo con acetato de amonio 40 mM: metanol (4:6). El isómero puro de (ll)c se secó por congelación durante la noche para producir un sólido color flanco (1.94 mCi, 60 mCi/mmol, 0.032 moles).
ca
nte
Espectrometría de masa: 60 mCi/mmol 2.22 GBq/mmol
Peso molecular (en esta actividad específica)
¡pureza Ra dio q uím ica m edian te HPL C
Columna: Zorbax Bonus RP 3.5 µp? (150 x 4.6 mm) Solvente A: Amortiguador de fosfato pH 6.0
Solvente B: Acetonitrilo
Gradiente: Tiempo (min) %A %B
Temperatura: 25°C
Flujo: 1.0 ml/min
Detección: Detector radioquímica homogéneo, DAD en 225 nm
Resultado: 98.1 %
Pureza quirálica mediante HPLC
Columna: Chirobiotic Tag 5 µ?? (250 x 4.6 mm)
Solvente A: amortiguador de acetato de amonio 40 mM, pH 4.0 Solvente B: metanol
Gradiente: 60% ¡socrático B durante 20 minutos
Temperatura 20°C
Rango de 1 ml/min
Flujo:
Detección: Detector radioquímico homogéneo, DAD en 220 nm
Resultado: 98.8%
Ejemplos Biológicos
MBq del compuesto (l)d más 0.57 mg de la forma no etiquetada
¡
del compuesto (l)d. La dosis final del compuesto (l)d administrada a 2 ratas fue de 3.8 mg/kg.
Exploración PET
Se llevó a cabo un escaneo PET dinámico de 60 minutos las regiones de la cabeza de las ratas 1 y 2. Las muestras plasma en sangre se tomaron al final de los escaneos PET las regiones retro orbitales. En la figura 1 se muestran las ágenes de suma de PET.
Se mezclaron profundamente con 3.0 mi de acetonitrilo,
1.5 mi de muestras de plasma. Después de la centrifugación, el sobrenadante se evaporó a una temperatura de 100°C bajo una atmósfera de argón. El residuo seco se disolvió en 2 mi de GH3CN/O.I %.Se incrementó TFA acuoso al 1% (9/1) con 20 µ? del compuesto (l)d no etiquetado (2.3 mg/kg), y se determinó la
radioactividad mediante HPLC:
Columna: Columna Chromolith Performance RP-18
I endcapped 100 - 4,6 mm monolithic HPLC
Solvente: 13% Acetonitrilo en H20 (0,1 % TFA)
Rango de flujo: 5 ml/min
Detección UV: 225 nm
j En la figura 2 se muestra la gráfica de tiempo - actividad.
de actividad en los cerebros de rata en plasma después de la exploración PET, para la rata 1 y 0.19%ID/g para la rata 2.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un inhibidor de c i c I a s a de glutaminilo radioetiquetado (QC) para utilizarse como un agente de generación de imágenes. 2. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (I): (l) o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos, en donde: R1 representa heteroarilo, -carbociclil-heteroarilo, -C2- ¿alquenilheteroarilo, -Ci.6alquilheteroarilo, o (CH2)aCR5R6(CH2)bheteroarilo, en donde a y b representan jndependientemente enteros de 0 a 5, siempre que a + b = 0 a 5, y R5 y R6 son alquileno, los cuales junto con el átomo al cual se adhieren, forman un grupo C3-C5cicloalquilo; en donde cualquiera de los grupos heteroarilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de C1-ealquilo, C2-6alquenilo, C2- 3alquinilo, C1-6haloalquilo, -Ci-6tioalquilo, -SOC -4alquilo, S02C1.4alquilo, C -6alcoxi-, -0-C3-ecicloalquilo, C3-8cicloalquilo, - S02C3-8cicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3-6alqueniloxi-, C3- ¿alquiniloxi-, -C(0)C1-6alquilo, -C(0)OC1.6alquilo, d-ealcoxi-d-ejalquilo-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -rjjHC1-4alquilo, -N(C1.4alqu¡l)(C1.4 alquilo), -C(0)N(C1-4alquil)(C1- 4alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4alquilo) y -C(0)NH(C3. 10cicloalquilo); i ! y en donde cualquiera de los grupos carbociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de d-4alquilo, oxo, halógeno y d- jalcoxi¡ ¡ R2 representa H, C1-8alquilo, arilo, heteroarilo, j carbociclilo, heterociclilo, -C1.4alquilarilo, -d -ialquilheteroarilo, -jc1-4alquilcarbociclilo o -C1-4alquilheterociclilo¡ ¡ en donde cualquiera de los grupos arilo y heteroarilo anteriormente mencionados puede ser opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de C1-6alquilo, C2-6alquen¡lo, d-ealquinilo, d ehaloalquilo, -d etioalquilo, - j SOC -4alquilo, -S02C1-4alquilo, C1-6alcoxi-, -0-C3.8cicloalquilo, i C3-8cicloalquilo, -S02C3-8cicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3- 6alqueniloxi-, C3.6alquiniloxi-, -C(0)C1-ealquilo, -C(0)OCi. 6alquilo, d-ealcoxi-d-ealquilo-, Ci.6alcoxi-C -6alcoxi-, nitro, halógeno, haloC1-6alquilo, halod-ealcoxi , ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHd..alquilo, -N(C1-4alquil)(C1-4alquilo), -N(d. lquil)(C1- alquil)-N(C1-4alquil)(C1.4 alquilo), -C1-4alquil-N(C1- lquil)(d.4alquilo), -Ci-4alcoxi-N(C1-4alquil)(Ci- alquilo), -N(C3- icloalquil)(C3-8c¡cloalquilo), -NÍ-Ci.ealquil-Ci.ealco iJÍ-C!. <jalquil-C1-6alcoxi), -C(0)N(C1-4alquil)(C1-4alquilo), -C(0)NH2, -<b(0)IMH(Ci.4alquilo) y -C (O) N H (C3 ocicloalq u ¡lo) ; y en donde cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, oxo, halógeno, -C(0)C1-6alquilo y C -4alcoxi; o R2 representa fenilo substituido por fenilo, fenilo substituido por un grupo heteroarilo monocíclico, fenilo i substituido por fenoxi, fenilo substituido por heterociclilo, fenilo substituido por heterociclilo, en donde el heterociclilo es substituido por fenilo, fenilo substituido por -0-C-|. alquil-heterociclilo, fenilo substituido por benciloxi, fenilo substituido por carbociclilo, fenilo substituido por carbociclilo, en donde el carbociclilo es substituido por heterociclilo, fenilo substituido por -O-carbociclilo, heterociclilo substituido por fenilo, heterociclilo opcionalmente substituido); I en donde cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo anteriormente mencionados, pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, halógeno y C1.4alcoxi, y en donde cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos I seleccionados de metilo, fenilo, oxo, halógeno, hidroxilo y J,alcoxi; R3 representa H, -C1-4alquilo o arilo; i en donde el arilo antes mencionado pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de C -6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alqu¡nilo, Ci.6haloalquilo, -C,. etioalquilo, -SOC1-4alquilo, -S02C1.4alquilo, C1-6alcoxi-, -0-C3- 3cicloalquilo, C3.8cicloalquilo, -S02C3-8cicloalquilo, -SOC3- 6cicloalquilo, C3.6alqueniloxi-, C3.6alquiniloxi-, -C(0)d_6alquilo, C(0)OCi-6alquilo, d-ealcoxi-d-ea'quilo-, nitro, halógeno, jciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHd-4alquilo, -N(d-Jlalquil)(C1. alquilo), -C(0)N(C1.4alqu¡l)(C1.4alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4alquilo) y, -C(O)NH(C3.10cicloalquilo); j o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el I cual es opcionalmente substituido por uno o más grupos d-2alquilo; | o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el í jcual es fusionado a fenilo, en donde el carbociclilo y/o fenilo ¡antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, halógeno y 0?- 4alcoxi; o R2 y 3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el monocíclico, en donde el mencionados pueden ser o más grupos seleccionados ; i | X representa C = 0, O, S, CR7R8, -0-CH2- o -CH2-CH2-; Y representa CHR , C = 0 o C = S; | I Z representa -N-R4, O o CHR10, de modo que cuando X j Representa O o S, Z debe representar CHR10; o X y Z representan don átomos de carbono adyacentes de un anillo de fenilo el cual se fusiona en dicha posición, y el cual es opcionalmente substituido a través de uno o más grupos halógeno o C1-2alquilo; R4 representa H, -C^ealquilo, -C(0)C1-6alquilo o -NH2; R7 y R8 representan independientemente H, -C1-4alquilo o a r i I o ; j en donde el arilo antes mencionado puede ser opcionalmente substituido por C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2- ¿alquinilo, d.ehaloalquilo, -Ci-etioalquilo, -SOCi-4alquilo, S02C1. alquilo, C1-6alcoxi-, -0-C3.8cicloalquilo, C3-8cicloalquilo, fS02C3-8cicloalquilo, -SOC3.6cicloalqu¡lo, C3-6alqueniloxi-, C3- ¿alquiniloxi-, -C(0)Ci.6alquilo, -C(0)OC1-6alquilo, Ci.6alcoxi-Ci. alquilo-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, - I HCi-4alquilo, -N(C1.4alqu¡l)(C1-4 alquilo), -C(0)N(Ci-4alquil)(C1- Jalquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4alquilo) y, -C(0)NH(C3. jocicloalquilo); i i R9 R10 re resentan inde endientemente H o metilo; ente una porción R4)-C( = 0)-; nte aceptable del tereoisómeros del C1-6alquilarilo, cicloalquilo, -C1-6alquilcicloalquilo, -heteroarilo, -C^ -heterociclilo, -C .6alquilheterocicliio, ituido por fenilo, -cicloalquilo substituido por cenox¡, -fenilo substituido por cicloalquilo, -fenilo substituido Dor fenoxi, -fenilo substituido por fenilo, heterociclilo substituido por fenilo, heteroarilo substituido por fenilo, fenilo substituido por heterociclilo, fenilo substituido por heteroarilo, fenilo substituido por -O-cicloalquilo o fenilo substituido por cicloalquil-heterociclilo; y en donde cualquiera de los grupos arilo, cicloalquilo, fteterociclilo, heteroarilo, fenilo o fenoxi antes mencionados I pueden ser substituidos opcionalmente por uno o más grupos †eleccionados de C1-6alqu¡lo, C2-6alquenilo, d-ealquinilo, d- [alquilo-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, - i iheterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente ¦substituidos por uno o más grupos seleccionados de d-ealquilo, !c2-6alquenilo, d-ealquinilo, C1-6haloalquilo, -C1-6tioalquilo, - lo, -SOsC!^alquilo, C1-6alcoxi-, -0-C3.8cicloalquilo, uilo, -S02C3.8c¡cloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3- ¡6alquenilox¡-, C3.6alquiniloxi-, -C(0)C1.6alquilo, -C(0)OCi. I 6alquilo, d-ealcoxi-d ealquilo-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, - C(0)OH, -NH2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquil)(C1- ialquilo), -C(0)N(C1.4alquil)(Ci.4alquilo)I -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci. 4alquilo) y -C(0)NH(C3-iocicloalquilo); | R3 representa C1-6alquilo o C1-6haloalquilo; I | n representa un entero seleccionado de 0 a 3; y j Ra representa Ci.6alquilo, C2.6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci. ihaloalquilo, -Ci-6tioalquilo, -SOCi-4alquilo, -S02Ci-4alquilo, Ci. ,¡alcoxi-, -0-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquilo, -S02C3- i icicloalquilo, -SOC3.6cicloalquilo, C3-6alqueniloxi-, C3. t !. - 1- lquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4alquilo) y -C(0)NH(C3- ¡10cicloalquilo). j 3. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación , caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (l)a: (ir 4. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (ll)a: ? 5. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación I 1, caracterizado porque es un compuesto de ia fórmula (III): (III) p una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del I mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en donde: R1 representa -C3 8carbociclil-heteroarilo, -C2-3alquenilheteroarilo, -C1-6alquilheteroarilo, o ,(CH2)aCR R (CH2)bheteroarilo, en donde a y b representan I jindependientemente enteros de 0 a 5, siempre que a + b = 0 a ¡5, y R y R son alquileno, los cuales, junto con el carbono al cual se adhieren, forman un grupo C3-C5cicloalquilo, o un grupo heteroarilo bicíclico; en donde cualquiera de los grupos heteroarilo antes i ¡mencionados puede ser opcionalmente substituido por uno o ¡más grupos seleccionados de Ci.6alquilo, C2-6alpuenilo, C2- ¿alquinüo, Ci.ehaloalquilo, -C1-6tioalquilo, -SOC^alquilo, S02C1-4alquilo, C -6alcoxi-, -0-C3-8c¡cloalqu¡lo, C3-8c¡cloalquilo, !s02C3.8cicloalquilo, -SOC3.6c¡cloalquilo, C3-6alquenilox¡-, C3. éalquiniloxi-, -C(0)Ci-ealqu¡lo, -C(0)OC1-6alquilo, C -ealcoxi-Ci. alquilo-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHC1-4alqu¡lo, -N(Ci.4alquil)(C1-4 alquilo), -C(0)N(C1-4alquil)(Ci. j ialquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1-4alquilo) y -C(0)NH(C3. locicloalquilo); | y en donde cualquiera de los grupos carbociclilo antes i mencionados puede ser opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, oxo, halógeno y d. ialcoxi; R2 representa d-aalquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, -Ci.4alquilarilo, -C1-4alquilheteroarilo, -C-\. terociclilo¡ grupos arilo y heteroarilo antes mencionados puede ser opcionalmente substituido por uno o j más grupos seleccionados de Ci.6alquilo, C2-6alquenilo, C2- Lalquinilo, Ci.6haloalquilo, - C 1 -6t i o a I q u i I o , -SOC1- alquilo, js02Ci.4alquilo, C1-6alcoxi-, -0-C3.8cicloalquilo, C3-8cicloalquilo, j-S02C3-8cicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3.6alqueniloxi-, C3- I 'éalquiniloxi-, -0(0)0!.6a Iq u i I o , -0(0)00!.6alquilo, C^ealcoxi-d. j6alquilo-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -¡NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquil)(C1-4alquilo), -C(0)N(C1-4alquil)(Ci. |4alquilo), -C(0)NH2, -C(0)NH(d.4alquilo) y -C(0)NH(C3. iocicloalquilo); I ¡ y en donde cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de C -4alquilo, substituido por fenilo, fenilo heteroarilo monocíclico, fenilo lo fusionado a carbociclilo, fenilo fusionado a heterociclilo, -C1.4alquil(fenilo substituido por fenilo), -Ci.4alquil(fenilo substituido por un grupo heteroarilo monocíclico), -d-4alqu i ((fenilo substituido por benciloxi), -C,. [alquil(fenilo opcionalmente substituido fusionado a i carboxiciclilo opcionalmente substituido o -Ci-4alquil(fenilo opcionalmente substituido fusionado a heterociclilo opcionalmente substituido); en donde cualquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo antes mencionados pueden ser opcionalmente ubstituido por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, alógeno y C1-4alcox¡, y en donde cualquiera de los grupos arbociclilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser pcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados e Ci-4alquilo, oxo, halógeno y C -4alcoxi; R3 representa H, -Ci.4alquilo o arilo; en donde el arilo antes mencionado puede ser pcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de C1-6alquilo, C2-6alquen¡lo, C2.6alquinilo, Ci.ehaloalqu¡lo, -C,. ¿tioalquilo, -SOC1-4alquilo, -S02C1-4alqu¡lo, C1-6alcoxi-, -0-C3- scicloalquilo, C3-8c¡cloalquilo, -S02C3.8cicloalquilo, -SOC3- 6cicloalquilo, C3.6alquen¡lox¡-, C3.6alquin¡loxi-, -C(0)C -6alquilo, • C(0)OC1-6alquilo, Ci.ealco i-CT.ealquilo-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHC1-4alquilo, -N(d. .ialquil)(C-i. alquilo). -C(0)N(C1.4alquil)(C1.4alqu¡lo), -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci.4alquilo) y, -C(O)NH(C3-10c¡cloalqu¡lo); o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el cual es opcionalmente substituido por uno o más grupos Ci. [.alquilo; o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el cual es fusionado a fenilo, en donde el carbociclilo y/o fenilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, halógeno y d-[alcoxi; o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el cual se fusiona a heteroarilo monocíclico, en donde el carbociclilo y/o heteroarilo antes mencionados pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más grupos seleccionados de C-i.4alquilo, halógeno y Ci_4alcoxi; R4 representa H, -C1-8alquilo, -C(0)C1-6alquilo o -NH2; X representa O o S; y Y representa O o S. 6. El inhibidor tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque comprende üna radioetiqueta simple. ¡ 7. El inhibidor tal como se describe en cualquiera de las es de la 1 a la 6, caracterizador porque la se selecciona del grupo que consiste en 2H (D o (T o tritio), 11C, 3C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 124l, 125l y 131l. 8. El inhibidor tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizado porque la radioetiqueta se selecciona del grupo que consiste en 1 C, 13C, |8F, 19F, 1 0l, 23l, 131 I, 75Br y 76Br. 9. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque ia radioetiqueta es 11C. 10. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto radioetiquetado es un compuesto de la fórmula (IV): (IV) 11. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto radioetiquetado es un i compuesto de la fórmula (V): 1 12. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación I 9, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la eivindicación { 14. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación i ¡13, caracterizado porque el compuesto radioetiquetado es un i ¡compuesto de la fórmula (l)°: 15. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación |13, caracterizado porque el compuesto radioetiquetado compuesto de la fórmula (ll)c: (iir I 16. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación i i |15, caracterizado porque el compuesto radioetiquetado es un (ll)d 17. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación ¡7, caracterizado porque la radioetiqueta es 13C. ! 18. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación ¡17, caracterizado porque el compuesto radioetiquetado es un ¡compuesto de la fórmula (l)e: (ir 19. El inhibidor tal como se describe en la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto radioetiquetado es un compuesto de la fórmula (l)f: (l)f 20. El inhibidor tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 19, caracterizado porque se utiliza como un agente de generación de imagen en la detección de un ¡trastorno neurológico. 21. Una composición farmacéutica que comprende un ¡compuesto radioetiquetado tal como se define en cualquiera reivindicaciones de la 1 a la 19, o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye todos los tautómeros e estereoisómeros de los mismos, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. I 22. La composición farmacéutica tal como se describe en i ja reivindicación 21, para utilizarse como un agente de generación de imagen en la detección de un trastorno leurológico. 23. El inhibidor o composición tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 20 o 22, caracterizado porque el trastorno neurológico es daño cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, neurodegeneracion en síndrome de Down y enfermedad de Huntington, tal como enfermedad de klzheimer. 24. El inhibidor o composición tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 20 a la 23, para utilizarse en la detección de péptidos amiloides. I 1 25. El inhibidor o composición tal como se describe en i cualquiera de las reivindicaciones de la 20 a la 24, para jtilizarse en la detección de proteínas tau de enredos neurofibrilares. j 26. Un método para generar imágenes y detección de placas y/o enredos neurofibrilares seniles en tejido cerebral, en jjonde el método comprende tratar el tejido con un inhibidor tal mo se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 19, para la detección de trastornos neurológicos. j 27. El método tal como se describe en la reivindicación i 26, caracterizado porque el trastorno neurológico es detectado midiendo la afinidad de un inhibidor tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 19 para placas seniles. 28. El método tal como se describe en la reivindicación 26, caracterizado porque el trastorno neurológico es detectado por medir la afinidad de un inhibidor tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 19 para agregados tau. ! 29. Un método para detección ex vivo o in vitro de depósitos amiloides en un tejido cerebral, en donde el método comprende tratar el tejido con un inhibidor tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 19 para la detección del depósito amiloide. j 30. Un método para la detección in vivo de depósitos aimiloides en un paciente, caracterizada porque el método cjomprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 19, y detectar en el paciente el nivel de enlace del compuesto al depósito amiloide. 31. Un método para la detección ex vivo o in vitro de proteínas tau en un tejido cerebral, en donde el método cbmprende tratar el tejido con un inhibidor tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 19, para la detección de enredos neurofibrilares. i i 32. Un método para la detección in vivo de enredos neurofibrilares en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un inhibidor tal I como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 9, y detectar el nivel de enlace del compuesto a proteínas 33. El método tal como se describe en cualquiera de las indicaciones de la 26 a la 32, caracterizado porque la cción se lleva a cabo utilizando generación de imagen ma, generación de imagen de resonancia magnética, ectroscopia de resonancia magnética o espectroscopia de rescencia. 34. El método tal como se describe en la reivindicación caracterizado porque la detección mediante generación de genes gamma es PET o SPECT. j 35. Un equipo para diagnosticar un trastorno neurológico, el cual comprende una composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 21, e instrucciones para utilizar el equipo de acuerdo con los métodos descritos en cualquiera de las reivindicaciones de la 26 a la 34. J 36. El equipo tal como se describe en la reivindicación caracterizado porque el trastorno neurológico es daño nitivo leve, enfermedad de Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, Neurodegeneración en Síndrome de Down y enfermedad de Huntington, tal como enfermedad de Alzheimer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161490654P | 2011-05-27 | 2011-05-27 | |
| PCT/EP2012/059649 WO2012163773A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-05-24 | Radiolabelled glutaminyl cyclase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2013013946A true MX2013013946A (es) | 2014-01-31 |
Family
ID=46149465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2013013946A MX2013013946A (es) | 2011-05-27 | 2012-05-24 | Inhibidores de ciclasa de glutaminilo radioetiquetados. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8945510B2 (es) |
| EP (1) | EP2714098A1 (es) |
| JP (1) | JP2014515364A (es) |
| KR (1) | KR20140028076A (es) |
| CN (1) | CN103561776B (es) |
| AU (1) | AU2012264951A1 (es) |
| BR (1) | BR112013030341A2 (es) |
| CA (1) | CA2835014A1 (es) |
| EA (1) | EA028533B1 (es) |
| IL (1) | IL229187A (es) |
| MX (1) | MX2013013946A (es) |
| SG (2) | SG194770A1 (es) |
| WO (1) | WO2012163773A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201308329B (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014140279A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| CN104230778B (zh) * | 2014-07-14 | 2017-01-04 | 大连大学 | β-烃氧酰基-γ-烃基-N-烃基-γ-丁内酰胺的合成方法 |
| SG11201700777VA (en) | 2014-08-04 | 2017-02-27 | Nuevolution As | Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases |
| US10513515B2 (en) | 2017-08-25 | 2019-12-24 | Biotheryx, Inc. | Ether compounds and uses thereof |
| EP3830093A1 (en) | 2018-07-27 | 2021-06-09 | Biotheryx, Inc. | Bifunctional compounds as cdk modulators |
| KR102230832B1 (ko) * | 2019-06-17 | 2021-03-24 | (주) 메디프론디비티 | N-치환된 티오우레아 또는 우레아 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 글루타미닐 사이클레이즈 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| EP4076657A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
| EP4076661A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
| WO2021198955A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
| EP4126875A1 (en) | 2020-03-31 | 2023-02-08 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
| US11897930B2 (en) | 2020-04-28 | 2024-02-13 | Anwita Biosciences, Inc. | Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT712759A (es) | 1963-01-09 | |||
| US5304367A (en) * | 1990-11-16 | 1994-04-19 | New York University | In vivo brain imaging agent and method for diagnosis of psychiatric disorders |
| US7732162B2 (en) * | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
| KR101099206B1 (ko) * | 2004-02-05 | 2011-12-27 | 프로비오드룩 아게 | 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제 |
| US8703096B2 (en) | 2006-04-21 | 2014-04-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Beta-amyloid PET imaging agents |
| WO2008055945A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| NZ590658A (en) * | 2008-07-31 | 2012-07-27 | Probiodrug Ag | Glutaminyl cyclase as a diagnostic / prognostic indicator for neurodegenerative diseases |
| EP2344157B1 (en) | 2008-09-04 | 2016-05-25 | Probiodrug AG | Novel inhibitors |
| EP2411057B1 (en) | 2009-03-23 | 2020-05-06 | Eli Lilly and Company | Imaging agents for detecting neurological disorders |
| ES2548913T3 (es) * | 2009-09-11 | 2015-10-21 | Probiodrug Ag | Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa |
| CA2789440C (en) | 2010-03-10 | 2020-03-24 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
-
2012
- 2012-05-24 SG SG2013081567A patent/SG194770A1/en unknown
- 2012-05-24 AU AU2012264951A patent/AU2012264951A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-24 SG SG10201604304RA patent/SG10201604304RA/en unknown
- 2012-05-24 CN CN201280025603.6A patent/CN103561776B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-24 MX MX2013013946A patent/MX2013013946A/es unknown
- 2012-05-24 US US13/479,826 patent/US8945510B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-24 BR BR112013030341A patent/BR112013030341A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-24 EA EA201301334A patent/EA028533B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-24 EP EP12723476.3A patent/EP2714098A1/en not_active Withdrawn
- 2012-05-24 WO PCT/EP2012/059649 patent/WO2012163773A1/en not_active Ceased
- 2012-05-24 KR KR20137033449A patent/KR20140028076A/ko not_active Withdrawn
- 2012-05-24 JP JP2014511862A patent/JP2014515364A/ja active Pending
- 2012-05-24 CA CA 2835014 patent/CA2835014A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-31 IL IL229187A patent/IL229187A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-06 ZA ZA2013/08329A patent/ZA201308329B/en unknown
-
2014
- 2014-12-15 US US14/570,350 patent/US9610368B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2014515364A (ja) | 2014-06-30 |
| BR112013030341A2 (pt) | 2016-11-29 |
| CN103561776A (zh) | 2014-02-05 |
| US9610368B2 (en) | 2017-04-04 |
| CA2835014A1 (en) | 2012-12-06 |
| US8945510B2 (en) | 2015-02-03 |
| EA201301334A1 (ru) | 2014-05-30 |
| SG10201604304RA (en) | 2016-07-28 |
| IL229187A0 (en) | 2013-12-31 |
| ZA201308329B (en) | 2015-02-25 |
| SG194770A1 (en) | 2013-12-30 |
| KR20140028076A (ko) | 2014-03-07 |
| IL229187A (en) | 2017-04-30 |
| US20120301398A1 (en) | 2012-11-29 |
| WO2012163773A1 (en) | 2012-12-06 |
| EA028533B1 (ru) | 2017-11-30 |
| CN103561776B (zh) | 2016-08-31 |
| NZ617581A (en) | 2016-03-31 |
| US20150104389A1 (en) | 2015-04-16 |
| EP2714098A1 (en) | 2014-04-09 |
| AU2012264951A1 (en) | 2013-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2013013946A (es) | Inhibidores de ciclasa de glutaminilo radioetiquetados. | |
| RU2376282C2 (ru) | Стереоселективный синтез аминокислот для получения изображения опухоли | |
| AU2012304359B2 (en) | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents | |
| EP3143011B1 (en) | Deuterated heterocyclic compounds and their use as imaging agents | |
| KR101636245B1 (ko) | 신규한 [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산- 및 ｌ-글루타민 유도체 (ｉ), 그의 용도 및 그의 제조 방법 | |
| EP0445976A1 (en) | Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging | |
| CA2911307C (en) | Use of fluorinated derivatives of 4-aminopyridine in therapeutics and medical imaging | |
| EP2712631A1 (en) | Radiopharmaceutical products for diagnosis and therapy of renal carcinoma | |
| US20110217234A1 (en) | Imaging ligands | |
| TW201023900A (en) | Radioisotope-labeled lysine and ornithine derivatives, their use and processes for their preparation | |
| US10874752B2 (en) | MIBG analogs and uses thereof | |
| HK1194301A (en) | Radiolabelled glutaminyl cyclase inhibitors | |
| HK1194301B (en) | Radiolabelled glutaminyl cyclase inhibitors | |
| WO2025225738A1 (ja) | がん治療用医薬組成物 | |
| WO2012025464A1 (en) | Fluorodeuteriomethyl tyrosine derivatives | |
| SagsttaS'Transversa | Heiser et al.(43) Pub. Date: Nov. 29, 2012 | |
| NZ617581B2 (en) | Radiolabelled glutaminyl cyclase inhibitors | |
| HK40120870A (en) | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of psma-expressing cancers | |
| KR20250011145A (ko) | 개선된 신장 청소율을 갖는 전립선-특이적 막 항원(psma) 리간드 | |
| JP2021102593A (ja) | タウを画像化する新規化合物 | |
| WO2011124713A1 (en) | Labelled huprine derivatives and their use in medical imaging | |
| HK1200030B (en) | Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents |