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MX2013013776A - Derivados de arilalquilaminocarboxamida fluorados. - Google Patents

Derivados de arilalquilaminocarboxamida fluorados.

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Publication number
MX2013013776A
MX2013013776A MX2013013776A MX2013013776A MX2013013776A MX 2013013776 A MX2013013776 A MX 2013013776A MX 2013013776 A MX2013013776 A MX 2013013776A MX 2013013776 A MX2013013776 A MX 2013013776A MX 2013013776 A MX2013013776 A MX 2013013776A
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MX
Mexico
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ethylamino
butoxyphenyl
acetamide
phenyl
Prior art date
Application number
MX2013013776A
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English (en)
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MX345873B (es
Inventor
Paolo Pevarello
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of MX2013013776A publication Critical patent/MX2013013776A/es
Publication of MX345873B publication Critical patent/MX345873B/es

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de arilalquilaminocarboxamida fluorados de la fórmula (I) en donde W, J, n, R1, R2, R2', R3, R4, R5 y R6 tienen los significados que se definieron en la especificación y a las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, a las composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos y a su uso como moduladores de los canales de sodio y/o de calcio útiles en la prevención, el alivio y la cura de una amplia gama de patologías, incluyendo las enfermedades neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatorias, oftálmicas, urológicas y gastrointestinales, en donde los mecanismos anteriores han sido descritos como unos que desempeñan un papel patológico.

Description

DERIVADOS DE ARILALQUILAMINOCARBOXAMIDA FLUORADOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de arilalquilaminocarboxamida fluorados, a las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como moduladores de los canales de sodio y/o de calcio.
Los derivados de arilalquilaminocarboxamida fluorados, objeto de la invención, son activos como moduladores de los canales iónicos (en particular como los canales de calcio y/o de sodio) , y por lo tanto útiles en la prevención, el alivio y la cura de una amplia gama de patologías, incluyendo pero sin estar limitado a las enfermedades neurológicas , psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatorias,- oftálmicas, urogenitales y gastrointestinales en donde los mecanismos anteriores han sido descritos como unos que desempeñan un papel patológico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Antecedentes Químicos WO 2007/071311 describe, derivados de 2-feniletilamino sustituidos como moduladores de los canales de calcio y/o de sodio, activados por voltaje, de la fórmula general I REF.244592 en donde : (a) J es un grupo A- [ (C¾) n-0] r- en la posición para con respecto a la cadena de et i lamino en donde n es cero o 1 ; r es 1; y A es trifluoromet ilo ; ciclopentilo; o fenilo opcionalmente sustituido con un grupo halo; W es (Ci-C4) alcoxi , R es hidrógeno; R° es hidrógeno; o (Ci-C2) alquilo; R1 es hidrógeno; (C1-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi; ciclopropilmetilo ; 2-propin- 1 - ilo ; bencilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos de (Ci-C2) alcoxi sobre el anillo de benceno; tiazolilo; un heterociclilo saturado de 5-6 elementos que contiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido cori un grupo (Ci-C2) alquilo; o heterociclilmetilo en donde el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 5-6 elementos que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de (Ci-C2) alquilo, hidroximetilo y (Ci- C2) alcoxi ; R2 es hidrógeno; (C1-C4) alquilo; o fenilo; R3 es hidrógeno; o (C1-C4) alquilo.; y R4 es hidrógeno; (C1-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de amino, (C!-C4) alquilamino, di- (C1-C4) alquilamino, imidazolilo y pirrolidinilo en donde el imidazolilo y el grupo pirrolidinilo están sustituidos opcionalmente con un grupo (0?-02) alquilo; o bencilo; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo sustituido opcionalmente con un grupo (Ci-C2) alquilo; o (b) J es un grupo A- [ (CH2) n_0] r- en la posición para con respecto a la cadena.de etilamino en donde: n es 1 , r es 1 ; y A es fenilo; o fenilo sustituido con un grupo halo; es hidrógeno; R es hidrógeno; R° es (C1.-C2) alquilo; R1 es hidrógeno; R2 es (C!-C2) alquilo; R3 es hidrógeno; o (C1-C4) alquilo; y R4 es hidrógeno; o (C1-C4) alquilo; o (c) J es hidrógeno; W es un grupo A- [ (CH2) N_0] r_ en donde: n es cero, 1 o 2; r es cero o 1; y A es (CT.-C ) alquilo, trifluorometilo; ciclopropilo; ciclopentilo ; fenilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi, trifluorometilo , acetilamino, y dimetilaminometilo; tienilo sustituido opcionalmente con un grupo cloro; furanilo; isoxazolilo sustituido opcionalmente con uno o dos grupos metilo; piperidinilo; morfolinilo ; piridinilo o pirimidinilo, el anillo de piridinilo y pirimidinilo que va a estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos metoxi; R es hidrógeno; o fluoro; R° es hidrógeno; o (Ci-C2) alquilo; R1 es isopropilo; ciclopropilmet ilo; furanilmetilo; tetrahidrofuranilo; o tetrahidrofuranilmetilo; R2 es hidrógeno; o (C1-C4) alquilo; R3 es hidrógeno; o (C1-C4) alquilo; y R4 es hidrógeno; (Ci-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de (C!-C2) alcoxi , amino, (C1-C4) alquilamino y di - (C1-C4 ) alquilamino ; o heterociclilo en donde el heterociclilo es seleccionado de isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo y 1,3,4 tiadiazolilo y puede ser sustituido opcionalmente con un grupo (C!-C2) alquilo; o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo de pirrolidina; con la condición que cuando A sea (CJ.-C4) alquilo, trifluorometilo, ciclopropilo o ciclopentilo, entonces r es 1; y con la condición además que cuando R1 sea isopropilo, entonces A es trifluorometilo y n es 1; utilizado para la manufactura de un medicamento activo como los moduladores de los canales de sodio y/o calcio contra los trastornos provocados por las disfunciones de los canales de sodio y/o de calcio, activados por voltaje.
WO 2008/151702 describe los derivados de 2- [2-( fenil ) -etilamino] alcanoamida , sustituidos, como moduladores de los canales de calcio y/o de sodio, activados pór voltaje, de la fórmula general (i) X es -0-, -S-, o -SO2-; Y es hidrógeno, OH u 0(Ci-C4)alqu R es (C3-C10) alquilo; ?-trifluoro (C3-C10) alquilo'; Ri y R2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, (Ci-C8) alcoxi , (Ci-C8) alquiltio, halo, trifluorometilo o 2 , 2 , 2-trifluoroetilo; o uno de Ri o R2 está en la posición orto con respecto a R-X- y, tomados junto con el mismo R-X-, representa un grupo en donde R0 es (C2-C9) alquilo; R3 y R'3 son, independientemente, hidrógeno o (C1-C4) alquilo; R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno, (C1-C4) alquilo; o R4 es hidrógeno y R5 es un grupo seleccionado de -CH2-OH, -CH2-O- (Ci-C6) alquilo, -CH(CH3) -0H, - (CH2) 2-S-CH3 , bencilo y 4-hidroxibencilo; o R4 y R5, ¦ tomados junto con el átomo de carbono adyacente, :, forman un residuo de (C3-C6) cicloalquilo; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o (Ci-C6) alquilo; o tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un heterociclo saturado monocíclico, de 5-6 elementos, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre -0- , -S- y -NR8- en donde R8 es hidrógeno o {Ci~C6) alquilo ; con la condición de que cuando X es -S- o -S02- , entonces Y no es OH u O (C1-C4) alquilo; si este es el caso, ya sea como un isómero óptico único en la forma aislada o como una mezcla de los mismos en cualquier proporción y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos fluorados descritos en esta solicitud no están comprendidos por ya sea O 2007/071311 o O 2008/151702.
Antecedentes Biológicos Los canales de sodio desempeñan un papel , importante en la red neuronal por la transmisión de los impulsos eléctricos rápidamente de principio a fin de las células y de las redes celulares, por lo cual coordinan procesos más elevados que varían desde la locomoción : hasta el conocimiento. Estos canales son proteínas de la transmembrana grandes, que son capaces de cambiar entre los diferentes estados biofísicos para hacer posible una permeabilidad selectiva para los iones de sodio. Para que este proceso ocurra, es necesario una potencial de accionamiento para despolarizar la membrana y, por consiguiente estos canales son así llamados activados por voltaje.
Los canales de sodio activados por voltaje fueron clasificados originalmente con base en su sensibilidad con respecto a la tetrodotoxina , desde una cantidad nanomolar baja (sensible a tetrodotoxina, TTXs) hasta una cantidad micromolar elevada (resistente a tetrodotoxina, TTXr) . Por consiguiente, 10 diferentes subunidades del canal ' a de sodio han sido identificadas y clasificadas como Navl .1 hasta Navl .9.
Navl.l hasta Navl .4 , Navl .6 y Navl .7 son TTXs, mientras que Navl .5 , Navl .8 y Navl .9 son TTXr, con diferentes grados de sensibilidad. Navl.l hasta Navl .3 y Navl .6 , son expresadas principalmente en el SNC, mientras que Navl.4 y Navl .5 son expresadas principalmente en los músculos (esqueleto y corazón, respectivamente) y Navl .8 y , Navl .9 son expresadas predominantemente en los ganglios de raíces dorsales pequeñas (DRG, por sus siglas en inglés) .
Navl.3, un canal de sodio de TTX-s normalmente ausente en las neuronas adultas, es regulado ascendentemente después de una lesión de los nervios como es observado en las neuronas sensoriales y las neuronas de la médula espinal de los roedores después de lesiones crónicas de los nervios (. axman S. G. ,. Kocsi.s J .. D . , Black J. A.: "Type III sodium channel mRNA is expréssed in embryonic but not in adult spinal sensory neurons, and is reexpressed following axotomy" . J. Neurophysiol . 72, 466-470 (1994) . Hains B. C, Klein J. P., Saab C. Y. et al.: "Upregulation of sodium channel Navl .3 and functional involvement in neuronal hyperexcitability associated with central neuropathic pain after spinal cord injury" . J. Neurosci. 23, 8881-8892 (2003). Hains B. C, Saab C. Y., Klein J. P. et al.: "Altered sodium channel expression in second-order spinal sensory neurons contributes to pain after peripheral nerve injury" . J. Neurosci. 24, 4832-4839 (2004)) y se confirmó en los nervios lesionados humanos después de la axotomía periférica (Coward K. , Aitken A., Powell A. et al. : "Plasticity of TTX-sensitive sodium channels PNI and brain III in injured human nerves". Neuroreport 12, 495-500 (2001)) y en los neuromas dolorosos humanos (Black J. A., Nikolajsen L., Kroner K. et al. : "Múltiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas". Ann. Neurol . 64(6) , 644-653 (2008)) . Los canales de Navl .3 exhiben varias propiedades que pueden contribuir a la hiperexcitabilidad neuronal . La rápida recuperación desde la inactivación, y la capacidad para producir una corriente persistente y respuestas graduales a las despolarizaciones pequeñas/lentas pueden soportar el quemado a alta frecuencia. De manera interesante, las velocidades de recuperación, incrementadas han sido descritas después de la lesión de los nervios lo cual podría contribuir a incrementar la excitabilidad neuronal en las condiciones dolorosas (Cummins T. R. , Waxman S. G. : "Downregulat ion of Tetrodotoxin resistant sodium currents and upregulation of a rapidly repriming tetrodotoxin-sensitive sodium current in small spinal sensory neurons after nerve injury". J. Neurosci. 17, 3503-3514 (1997) . Cummins T. R., Aglieco F., Renganathan M. et al.: "Navl.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons". J. Neurosci. 21, 5952-5961 (2001). Lampert A., Hains B. C, axman S. G.: "Upregulation of persistent and ramp sodium current in dorsal horn neurons after spinal cord injury". Exp . Brain Res. 174, 660-666 (2006)).
En resumen, la expresión específica y las propiedades biofísicas de Navl .3 podrían implicar este canal en la generación de las descargas ectópicas sensibles a TTX asociadas con el dolor crónico.
El canal de Navl .7 es un canal de TTX-s expresado preferentemente en las neuronas nociceptoras de DRG primarias y en las neuronas de los ganglios del sistema simpático. La misma exhibe características cinéticas lentas de transición hacia y desde el estado de inactivación, que determinan la posibilidad de generar corrientes en respuesta a las despolarizaciones de sub-umbral pequeñas y permiten que el canal actúe como un canal de umbral, amplificando así los potenciales generadores (Catterall W. A., Goldin A. L . , Waxman S. G. : "International Union of Pharmacology . XLVII. Nomenclature and Structure-Function Relationships of Voltage-Gated Sodium Channels". Pharmacol . Rev. 57, 397-409 (2005)). Durante hace pocos años, la Navl .7 ha ganado, un papel prominente en la búsqueda del dolor a causa de que los estudios genéticos humanos han relacionado directamente las mutaciones puntuales únicas del gen SCN9A que codifica para Navl .7 con los síndromes de dolor específicos. La ganancia de mutaciones de la función, que reducen el umbral para la activación del canal, están asociadas con una neuropatía heredada dominante, una eritromelalgia heredada (IEM, por sus siglas en inglés) cuyo síntoma característico es el dolor de quemadura severa en los pies y las manos en respuesta a ejercicio y calentamiento leve (Dib-Hajj S. D., Rush A. M. , Cummins T. R. et al.: "Gain-of- function mutation in Navl .7 in familial erythromelalgia induces bursting of sensory neurons". Brain 128(8), 1847-1854 (2005). Dib-Hajj S. D., Rush A. M. , Cummins T. R. , Waxraan S. G. : "Mutations in the sodium channel Navl .7 underlie inherited erythromelalgia". Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 3(3), 343-350 (2006) ) .
... Una de las evidencias más compulsivas que estimularon a muchas compañías a proseguir programas de investigación hacia los inhibidores específicos para Navl.7, ha sido el descubrimiento de que la pérdida de las mutaciones de la función del gen Navl .7 determina una insensibilidad congénita con respecto al dolor (CIP, por sus siglas en inglés) (Cox J. J., Reimann F., Nicholas A. K. et al. : "An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain". Nature 444, 894-8 (2006).
El Navl .8 del canal de TTX-r es expresado exclusivamente en las neuronas sensoriales periféricas. El umbral de activación e inactivación despolarizado, de represión rápida, con características cinéticas lentas de inactivación, lo hacen ideal para mantener la acción de quemado potencial en las fibras despolarizadas (Elliott A. A. , Elliott J. R. : "Characterization of TTX-sensitive and TTX-resistant sodium currents in small cells from adult rat dorsal root ganglia" . J. Physiol. 463, 39-56 (1993). Akopian A. N. , Souslova V., England S. et al.: "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain path ays". Nat . Neurosci . 2, 541-548 (1999). Renganathan M. , Cummins T. R. , Waxraan S. G. : "Contribution of Navl .8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons". J. Neurophysiol . 86, 629-640 (2001)). Sin embargo, la translocación y redistribución específica de la proteína de Navl .8 en el sitio periférico de la lesión observada en los estudios inmunohistoquímicos en animales y recientemente en seres humanos (Novakovic S. D. , Tzoumaka E., McGivern J. G. et al.: "Distribution of the tetrodotoxin-resistant sodium channel PN3 in rat sensory neurons in normal and neuropathic conditions". J. Neurosci. 15, 18(6) 2174-2187 (1998). Black J. A., Nikolajsen L., Kroner K. et al.: "Múltiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas " . Ann. Neurol . 64(6), 644- 653 (2008) ) , o la redistribución y las alteraciones de su actividad en las neuronas no lesionadas restantes (Gold M., einreich D., Kim C. S. et al.: "Redistribution of Nav 1.8 in uninjured axons enables neuropathic pain" .. J. Neurosci. 23, 158-166 (2003)), sugiere un involucramiento dinámico de este canal en la generación y mantenimiento de los impulsos nociceptivos .
Otro canal de TTX-r, el Navl.9, es expresado exclusivamente en las neuronas de DRG de diámetro pequeño. El mismo es todavía uno de los elementos menos entendidos de la familia de los canales de sodio activados por voltaje (VGSC, por sus siglas en inglés) , debido a la dificultad de expresar la forma recombinante en los sistemas de expresión heteróloga. La caracterización de las propiedades biofísicas de este canal se hizo en las neuronas sensoriales de los ratones nulos a Nav 1.8 (Cummins T. R., Dib-Hajj S .' D., Black J.. A. et . al . :.. _ "A novel persistent tetrodotoxin-resistant sodium current in SNS-null and wild-type small primary sensory neurons". J. Neurosci. 19 (24):RC43 (1999)). Estas neuronas se mostró que expresan una corriente de TTX-r persistente (sin activación) , con una superposición sustancial entre la activación y la inactivación en estado permanente centrado de manera cercana al potencial en reposo (Roza C, Laird J. M. A., Souslova V. et al.: "The tetrodotoxin-resistant Na+ channel Navl .8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice". J. Physiol. 550, 921-926 (2003)). Como un resultado de . estas propiedades, los canales de Navl .9 se comportan como reguladores fuertes de la excitabilidad en las células en las cuales los mismos están presentes, desempeñando un papel clave en el ajuste del potencial de la membrana restante así como la contribución a la electrogénesis de sub-umbral en las neuronas de DRG pequeñas.
Ha llegado a ser evidente que varios fármacos que tienen un mecanismo desconocido previamente de acción realmente actúan por la modulación de la conductancia del canal de sodio, incluyendo los anestésicos locales (LA, por sus siglas en inglés) , los antiarrítmicos y anticonvulsivos de la clase I. Los bloqueadores del canal de sodio neuronales han encontrado aplicación con su uso en el tratamiento de la epilepsia (fenitoína y carbamazepina) , el trastorno bipolar ( lamotrigina) , la prevencion.de la neurodegeneración, y en la reducción del dolor neuropático. Varios fármacos antiepilépticos que aún por medio de otros mecanismos de acción, estabilizan la excitabilidad neuronal, son aprobados para diferentes formas de dolor neuropático (gabapentina, pregabalina y carbamazepina) .
Además, también se ha observado un incremento en la expresión y/o en la actividad del canal de sodio en varios modelos del dolor inflamatorio, sugiriendo un papel de los canales de sodio en el dolor inflamatorio.
Los canales de sodio son proteínas de subunidades múltiples, que se extienden sobre la membrana, que permiten, la entrada controlada de los iones de calcio en las células desde el fluido extracelular . Comúnmente, los canales de calcio son dependientes del voltaje y son referidos como canales de calcio activados por voltaje (VGCC) . Los VGCCs son encontrados en todo el sistema nervioso del mamífero, en donde los mismos regulan los niveles del ión de calcio extracelular que son importantes para la viabilidad y la función celular. Las concentraciones del ión de calcio intracelular están implicadas en varios de los procesos vitales en los animales, tales como la liberación del neurotransmisor, la contracción de los músculos, la actividad pacificadora y la secreción de hormonas. Todas las células "excitables" en los animales, tales como las neuronas del sistema nervioso central (SNC) , las células nerviosas periféricas, y las células de los músculos, incluyendo aquellas de los músculos del esqueleto, los músculos cardiacos y los músculos lisos de las venas y las arterias, tienen canales de calcio dependientes del voltaje.
Los canales de calcio son una familia grande con muchos subtipos genéticamente, fisiológicamente, y farmacológicamente distintos. Basado en las propiedades biofísicas de las corrientes de calcio registradas de las neuronas individuales, dos superfamilias han sido descritas: los canales de calcio Activados a Voltaje Elevado (HVA, por sus siglas en inglés) y los Activados a Voltaje Bajo (LVA, por sus siglas en inglés) . Las corrientes de calcio referidas como del tipo L, del tipo P, del tipo Q, del tipo N, del tipo R son HVA y como el del tipo T son LVA. En particular, el término "del tipo L" fue aplicado originalmente a los canales con una conductancia del canal único, amplia, y un tiempo de abertura prolongado, y el "tipo T" fue aplicado a los canales con una conductancia de un solo canal muy delgado y un tiempo de abertura transitorio. La exploración adicional de la diversidad de los canales de calcio funcionales identificó el canal del "tipo N" expresado en las neuronas y el canal del "tipo P" , el cual es el tipo dominante expresado en las neuronas de Purkinje cerebelares y es resistente farmacológicamente a los bloqueadores conocidos de los canales de calcio del tipo L y del tipo N. A partir de la identidad molecular, diez subtipos de canales de calcio distintos han sido identificados, clonados y expresados y agrupados en tres familias: la familia Caví (Cav 1.1, 1.2, 1.3, 1.4) está relacionada funcionalmente con la corriente de Ca del tipo L; la familia Cav2 (Cav 2.1, 2.2, 2.3) está relacionada funcionalmente con las corrientes del tipo P/Q, N, R y la familia Cav3 (Cav 3.1, 3.2', 3.3) está relacionada funcionalmente con la corriente del tipo T.
Se cree que los canales de calcio son relevantes en ciertos estados de enfermedad. Varios compuestos útiles en el tratamiento de varias enfermedades cardiovasculares en los mamíferos, incluyendo los seres humanos, se piensa que ejercen sus efectos benéficos por la modulación de las funciones de los canales de calcio dependientes de los músculos lisos, cardiacos y/o vasculares. Los compuestos con actividad contra los canales de calcio también han sido implicados para el tratamiento del dolor. En particular, los canales de calcio del tipo N (Cav2.2), responsables de la regulación de la liberación del neurotransmisor, se piensa que desempeñan un papel significativo en la transmisión noniceptiva, ambas debido a su distribución en el tejido así como de los resultados de varios estudios farmacológicos. Los canales de calcio del tipo N se encontró que son regulados ascendentemente en el cuerno dorsal ipsilateral en los modelos de dolor .neuropático en las lesiones (Cizkova, D., Marsala J., Lukacova N. , Marsala M. , Jergova S., Orendacova J., Yaksh T. L. Exp. Brain Res. 147: 456-463 (2002)). Los bloqueadores de los canales de calcio del tipo N, específicos, se mostró que van a ser efectivos en la reducción de las respuestas del dolor en los modelos del dolor neuropático (Mattews E. A., Dickenson A. H. Pain 92: 235-246 (2001)), en la fase II de la prueba de la formalina (Diaz A., Dickenson A. H. Pain 69: 93-100 (1997)) y la hiperalgesia iniciada por la inflamación de la articulación de la rodilla (Nebe J. , Vanegas H., Schaible H. G. Exp. Brain Res. 120: 61-69 (1998)) . Los ratones mutantes, que carecen de los canales de calcio del tipo N se encontró que tienen una respuesta reducida al dolor persistente como es observado por una reducción en la respuesta al dolor durante la fase II de la prueba de formalina (Kim C, Jun K. , Lee T. , Kim S. S., Mcenery M. W. ( Chin H., Kim H. L, Park J. M . , Kim D. K. , Jung S. J., Kim J., Shin H. S. Mol. Cell Neurosci. 18: 235-245 (2001); Hatakeyama S., akamori M . , Ino M. , Miyamoto N. , Takahashi E., Yoshinaga T., Sawada K. , Imoto K. , Tanaka I., Yoshizawa T., Nishizawa Y., Mori Y., Nidome T., Shoj i S. Neuroreport 12: 2423-2427 (2001)) así como el dolor neuropático, evaluado por una reducción en la alodinia mecánica y en la hiperalgesia térmica en el modelo de ligadura de los nervios espinales (Yamamoto T., Takahara A.: ".Recent- updates of N-type calcium channel blockers with therapeutic potential for neuropathic pain and stróke". Curr. Top. Med. Chem. 9, 377-395 (2009)). De manera interesante, los ratones también mostraron niveles inferiores de ansiedad cuando se compara con los del tipo silvestre (Saegusa H., Kurihara T . , Zong S., Kazuno A., Matsuda Y. Nonaka T . , Han ., Toriyama H.( Tanabe T.( EMBO J. 20: 2349-2356 (2001)). El involucramiento de los canales del calcio del tipo N en el dolor ha sido validado adicionalmente en la clínica por un ziconótido, un péptido derivado del veneno de l serpiente marina, Conus Magnus (Williams J. A., Day M. , Heavner J. E.: "Ziconotide: an update and review" . Expert Opin. Pharmacother . 9(9), 1575-1583 (2008)). Una limitación en el uso terapéutico de este péptido es que tenga que ser administrado intratecalmente en los seres humanos (Bowersox S. S. and Luther R. Toxicon, 36: 1651-1658 (1998); Vítale V., Battelli D., Gasperoni E., Monachese N . : "Intrathecal therapy with ziconotide: clinical experience and consideration on its use". Minerva Anestesiol. 74, 727-733 (2008)).
Una revisión completa sobre el papel y la utilidad de los moduladores del canal de los iones en el tratamiento del dolor neuropático ha sido publicada recientemente (E. Colombo et al.: "Ion channel modulators for the treatment of neuropathic pain" . Future Medicinal Chemistry, 2(5) : 803-842 (2010) ) .
Conjuntamente, estos descubrimientos indican que los compuestos capaces de bloquear los canales de sodio y/o de calcio tienen un potencial terapéutico importante en la prevención, el alivio, y la cura de una amplia gama de patologías, incluyendo las enfermedades neurológicas , psiquiátricas, cardiovasculares, urogenitales, gastrointestinales e inflamatorias, en donde los mecanismos anteriores han sido descritos que desempeñan un papel patológico.
Existen muchos artículos y patentes que describen los moduladores o antagonistas del canal de sodio y/o el canal de calcio para el tratamiento o modulación, de una gran cantidad de trastornos, tales como su uso como anestésicos locales, antiarrítmicos, antieméticos, antidepresivos antimaniacos, agentes para el tratamiento de la depresión unipolar, ansiedad, enfermedades cardiovasculares, incontinencia urinaria, diarrea, inflamación, epilepsia, condiciones neurodegenerativas, muerte de las células nerviosas, dolor neuropático, migraña, hiperalgesia aguda e inflamación, enfermedad renal, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágico, glaucoma, trastornos del tracto urinario, trastornos de la motilidad gastrointestinal, parto prematuro, obesidad, trastornos del sistema inmunológico y endocrinológico, incluyendo la esclerosis múltiple .
Una lista no exhaustiva de patentes/solicitudes de patente que describen los bloqueadores de los canales de sodio y/o de calcio y los usos de los mismos, incluyen las referencias mostradas enseguida.
La patente U. S. 5,051,403 se refiere a un método de reducción del daño neuronal asociado con una condición isquémica, tal como las convulsiones, o la administración de un péptido de omega-conotoxina, inhibidor/de aglutinación, en donde el péptido está caracterizado por la inhibición específica de las corrientes de los canales de calcio, activados por voltaje, selectivamente en los tejidos neuronales.
La patente U. S. 5,587,454 se refiere a composiciones y métodos de producción de la. analgesia particularmente en el tratamiento del dolor y el dolor neuropático.
La patente U. S. 5,863,952 se refiere a los antagonistas del canal de calcio para el tratamiento de los ataques isquémicos.
La patente U. S. 6,011,035 se refiere a bloqueadores del canal de calcio, útiles en el tratamiento de las condiciones tales como las convulsiones y el dolor.
La patente U. S. 6,117,841 se refiere a bloqueadores del canal de calcio y a su uso en el tratamiento de las convulsiones, la isquemia cerebral, el dolor, el trauma de la cabeza o la epilepsia.
La . patente U. S. 6,362,174 se refiere a los bloqueadores de los canales de calcio del tipp N en el tratamiento de las convulsiones, la isquemia cerebral, el dolor, la epilepsia, y el trauma de la cabeza.
La patente U. S. 6,380,198 se refiere al uso del bloqueador del canal de calcio de flunarizina para el tratamiento tópico del glaucoma.
La patente U. S. 6,420,383 y la patente U. S. 6,472,530 se refiere a bloqueadores del canal de calcio, novedosos, útiles para el tratamiento y prevención de varios trastornos tales como la hipersensibilidad, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorrea, espasmo esofágico, glaucoma, parto prematuro, trastornos del tracto urinario, trastornos de la motilidad gastrointestinal y trastornos cardiovasculares .
La patente U. S. 6,458,781 se refiere a los compuestos que actúan para bloquear los canales de calcio y a su uso para tratar las convulsiones, la isquemia cerebral, el dolor, el trauma de la cabeza o la epilepsia.
La patente U. S. 6,521,647 se refiere al uso de los bloqueadores del canal de calcio en el tratamiento de la enfermedad renal en los animales, especialmente la falla renal crónica.
WO 97/10210 se refiere a los . derivados heterocíclicos tricíclicos, y a su uso en la terapia, en particular como antagonistas del canal de calcio, por ejemplo, para el tratamiento de la isquemia, en particular los ataques isquémicos.
WO 03/018561 se refiere a compuestos de quinolina como antagonistas del canal de calcio del tipo N y a los métodos de uso de tales compuestos para el tratamiento o prevención del dolor o la nocicepción.
WO 03/057219 se refiere a los bloqueadores del canal de sodio útiles como agentes para el tratamiento o modulación de un trastorno del sistema nervioso central, tal como el dolor neuropático, el dolor inflamatorio, el dolor relacionado con la inflamación o la epilepsia.
WO 99/14199 describe 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 -hexahidro-2 , 6-metano-3 -benzazocinas-10 -oles sustituidos, como bloqueadores potentes del canal de sodio, útiles para el tratamiento de varias enfermedades, tales como las convulsiones, enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y los trastornos cardiovasculares .
WO 01/74779 describen nuevos bloqueadores del canal de sodio de aminopiridina y su uso como anticonvulsivos , anestésicos locales, como antiarrítmicos, para el tratamiento o prevención de las condiciones neurodegenerativas, tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , para el tratamiento o prevención de ambos del dolor agudo o crónico, y para el tratamiento o prevención de la neuropatía-diabética .
WO 04/087125 describe los derivados de aminoácidos como inhibidores de los canales de sodio del mamífero, útiles en el tratamiento del dolor crónico y agudo, tinnitus, enfermedades del intestino, la disfunción de la vejiga y las enfermedades de desmielinación .
WO 06/028904 se refiere a las quinazolinas útiles como moduladores de los canales iónicos, y a su preparación, a las composiciones farmacéuticas, y a su uso como inhibidores de los canales de sodio activados por voltaje, los cuales son útiles en el tratamiento de varias enfermedades .
WO 06/024160 describe la preparación de derivados de piperazina-l-carboxamida como bloqueadores del canal de calcio .
WO 06/110917 describe compuestos de espiro-oxindol y su preparación, composiciones farmacéuticas y su uso como bloqueadores del canal de sodio.
WO 06/027052 describe el uso de (R) -2-[ (halobenciloxi) bencilamino] -propanamidas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas para la manufactura de medicamentos que son activos selectivamente como moduladores del canal de sodio y/o del canal de calcio y por lo tanto útiles en la prevención, el alivio y la cura de una amplia gama de. patologías, incluyendo el dolor, la migraña, enfermedades periféricas, enfermedades cardiovasculares, procesos inflamatorios que afectan todos los sistemas corporales, trastornos que afectan la piel y los tejidos relacionados, trastornos del sistema respiratorio, trastornos de los sistemas inmunológico y endocrinológico, trastornos gastrointestinales, urogenitales, metabólicos y convulsiones, en donde los mecanismos anteriores han sido' descritos como unos que desempeñan un papel patológico.
WO 07/145922 describe la preparación de los aminoácidos de benzazepinona como bloqueadores del canal de sodio.
WO 07/021941 se refiere a la preparación de bencenosulfonamidas de N-tiazolilo como inhibidores de los canales de sodio activados por voltaje.
WO 08/141446 describe derivados de aminoácidos como bloqueadores del canal de calcio.
WO 09/005460 describe la preparación y las aplicaciones de los inhibidores del canal de sodio Navl .7 para el tratamiento de los trastornos del dolor.
WO 09/039328 describe piridil-sulfonamidas como moduladores de los canales de sodio, su preparación, las composiciones farmacéuticas, y su uso en el tratamiento de varias enfermedades .
WO 09/045381 se refiere a derivados de :oxindolina rsustituidos como bloqueadores del canal de calcio.
WO 10/007073 describen la preparación dé derivados de piperazina como moduladores del canal de calcio de Cav2.2.
WO 10/014257 describe la preparación de los compuestos de tetrahidropiridina y dihidropirrol como bloqueadores del canal de calcio para el tratamiento del dolor y otros trastornos.
La superfamilia del citocromo P450 (abreviado como CYP) es un grupo grande y diverso de enzimas y la función de la mayoría de las enzimas de CYP es catalizar la oxidación de las substancias orgánicas. Los substratos de las enzimas de CYP incluyen las substancias xenobióticas tales como los fármacos y otras substancias químicas tóxicas. Los CYPs son las enzimas principales involucradas en el metabolismo y la bioactivación del fármaco, tomando en cuenta al menos 75 % del metabolismo total. Los CYPs humanos son principalmente proteínas asociadas a la membrana, localizadas ya sea en la membrana interna de las mitocondrias o en el retículo endoplásmico de las células (Smith G. , Stubbins M. J. Xenobiotica 28 (12): 1129-65 (1998)). Muchos fármacos pueden incrementar o reducir la actividad de varias isozimas de CYP ya sea por la inducción de la biosíntesis de una isozima (una inducción de la enzima) o directamente por la inhibición de la actividad de la CYP (inhibición de la enzima) . Ésta es una fuente principal de interacciones adversas de los fármacos, puesto que los cambios en la actividad de la enzima de CYP pueden afectar el metabolismo y la depuración de varios fármacos. Por ejemplo, si un fármaco inhibe el metabolismo mediado por CYP de otro fármaco, el segundo fármaco puede acumularse dentro del cuerpo a niveles tóxicos. Por consiguiente, evitar las interacciones de los fármacos puede necesitar ajustes de la dosificación o la elección de fármacos que no interactúen con el sistema de CYP.
El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) , un elemento del sistema de oxidasa con función mezclada del citocromo P450, es una de las enzimas más importantes involucradas en el metabolismo de los xenobióticos en el cuerpo (Wolf C. R. , Smith G. IARC Sci. Publ . ; 148: 209-29 (1999)). Mientras que CYP2D6 está involucrado en la oxidación de una amplia gama de substratos de la totalidad de las CYPs, existe una variabilidad considerable en su expresión en el hígado. El gen está localizado cerca de dos pseudogenes del citocromo P450 sobre el cromosoma 22ql3.1. Alternativamente, las variantes de la transcripción empalmada que codifican diferentes isoformas han sido encontradas para este gen.
La CYP2D6 muestra la variabilidad fenotípica más grande entre los CYPs, ampliamente debido al polimorfismo genético. El genotipo se toma en cuenta para las funciones de CYP2D6, normales, reducidas, y no existentes, en los sujetos.
La función de CYP2D6 en cualquier sujeto particular puede ser descrita como uno de los siguientes: - metabolizadores pobres - estos sujetos tienen una función pequeña o ninguna función de CYP2D6 - metabolizadores intermedios - estos sujetos metabolizan los fármacos a una velocidad en alguna parte entre los metabolizadores pobres y amplios - metabolizadores amplios - estos sujetos tienen una función de CYP2D6 normal. - metabolizadores ultrarrápidos - estos sujetos tienen copias múltiples del gen de CYP2D6 expresado, y por lo tanto, una función de CYP2D6 mayor que la normal.
Por lo tanto, los pacientes que padecen cualquier tratamiento terapéutico pueden ser clasificados 'de acuerdo con las definiciones objetivo anteriores.
Muchos fármacos antipsicóticos utilizados para el tratamiento de la esquizofrenia son substratos de CYP2D6 : los ejemplos de estos fármacos incluyen haloperidol, risperidona, perfenazina, tiorridazina, aripiprazol y sertindol. Si un fármaco es capaz de inhibir potencialmente CYP2D6, el sujeto que está tomando el fármaco puede llegar a ser un metabolizador pobre, es decir, puede experimentar un incremento en los niveles en el plasma de un fármaco metabolizado con CYP2D6 tomado al mismo tiempo. La quinidina, paroxetina, bupropion y fluoxetina son inhibidores de CYP2D6 poderosos y el uso de inhibidores potentes puede convertir a un paciente que es un metabolizador amplio de CYP2D6. en un metabolizador pobre fenotípico (De León J., Armstrong S. C, Cozza K. L. Psychosomatics; 47(1): 75-85 (2006)). Un fenotipo metabolizador pobre de CYP2D6 puede tener un papel principal en la personalización de las dosis de risperidona (De León J., Susce M. T. , Pan R. M., Wedlun P. J., Orrego . L., Diaz F. J. Pharmacopsychiatry; 40(3), 93-102 (2007)). Como un ejemplo adicional, el sertindol padece un metabolismo hepático amplio por CYP2D6 y 3A4 hasta dos metabolitos principales. Los metabolizadores pobres de CYP2D6 pueden tener una depuración del sertindol reducida en el 50-67 %. La administración concomitante de los inhibidores de sertindol y CYP2D6 debe ser utilizada con precaución extrema (Murdoch D., Keating G. M. CNS Drugs; 20(3): 233-255 (2006)).
Por lo tanto es altamente deseable, en vista de evitar interacciones de fármaco-fármaco indebidas, tener compuestos que sean incapaces de inhibir las CYPs humanas, principales, en particular CYP2D6, por ejemplo en el establecimiento de la psicosis y la esquizofrenia, pero también en cualquier patología tratada con un fármaco que también es un substrato de CYP2D6 (Foster A. Mobley E., Wang Z. Pain Practice; 7(4): 352-356(2007)).
Breve Descripción de la Invención El objeto de esta invención es una nueva clase de los derivados de arialquilamino carboxamida fluorados que son altamente potentes como moduladores del canal de sodio y/o de calcio y por lo tanto útiles en la prevención, el alivio y la cura de una amplia gama de patologías, incluyendo, pero sin estar limitado, a las enfermedades psiquiátricas, neurológicas , cardiovasculares, inflamatorias, oftálmicas, urogenitales, gastrointestinales en donde los mecanismos anteriores se ha descrito que desempeñan un papel patológico. Los compuestos también están caracterizados porque los mismos están substancialmente libres de cualquier efecto inhibidor de CYP2D6 o exhibir un efecto inhibidor de CYP2D6 significativamente reducido.
Descripción Detallada de la Invención En esta descripción y reivindicaciones, la expresión "modulador (es) del canal de sodio y/o calcio" significa compuestos capaces de bloquear las corrientes de sodio y/o calcio de una manera dependiente del voltaje y/o del uso.
En esta descripción y reivindicaciones la expresión "substancialmente libre de cualquier efecto inhibidor de CYP2D6" significa que el compuesto exhibe un valor de IC50 [µ?] en la prueba de inhibición del citocromo in vitro de acuerdo con el Ejemplo 10 que es más elevado que 40 mientras que la expresión "efecto inhibidor de CYP2D6 reducido" significa que los compuestos exhiben un valor de IC50 [µ?] que es más elevado que 20. : > . En particular, el objeto de la presente invención es un compuesto de la fórmula general I en donde W es un grupo A- [(CH2)m-0] - en donde: m es cero, 1, 2, o 3; A es (CÍ-CJ) alquilo sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; (C3-C6) cicloalquilo ; fenilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de halp, metilo, metoxi, trifluorometilo, acetilamino, y dimetilafninometilo ; tienilo sustituido opcionalmente con un grupo cloro; furanilo; isoxazolilo, tiazolilo; piperidinilo; morfolinilo; piridinilo o pirimidinilo , los anillos de piridinilo y pirimidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos metoxi ; i J es independientemente hidrógeno, (CiJC4) alquilo, (C1-C4) alcoxi ; o un grupo halo; n es 1 o 2; R1 es hidrógeno; (C1-C4) alquilo : sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o un grupo (C1-C4) alcoxi ; o (C3-C8) cicloalquilo; R2 y R2' son independientemente hidrógeno; (C1-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo ( C!-C4) alcoxi ; fenilo sustituido opcionalmente con un (C!-C4) alquilo, un (C!-C4) alcoxi o un grupo halo; bencilo sustituido opcionalmente con un (C1-C4) alquilo, un (Cx-C4) alcoxi o un grupo halo sobre el anillo de benceno; o R2 y R2' tomados junto con el átomo de carbono adyacente forman un grupo (C3-C6) cicloalquilideno .
R3 es hidrógeno; o (C1-C4) alquilo; R4 es hidrógeno; (C1-C4) alquilo; : fenilo; ciclohexilo; o bencilo; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, el anillo de piperidinilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupo (s) de (Ci-C2) alquilo, y el anillo de piperazinilo está sustituido opcionalmente sobre el otro átomo de N con un grupo de (Ci-C4) alquilo, bencilo, o fenilsulfonilo ; o un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo fusionado con un anillo de benceno; R5 es un hidrógeno o fluoro; y R6 es fluoro; si este es el caso, ya sea como un solo isómero óptico en la forma aislada o como una mezcla de los mismos en cualquier proporción y su sal farmacéuticamente aceptable.
El término " (C1-C4) alquilo" o la porción " (Ci-C4) alquilo" en los otros sustituyentes (por ejemplo en los términos., alcoxi) como se utilizan en esta descripción ... y reivindicaciones, cuando no se especifica de otra manera, identifica una porción o radical de alquilo lineal o ramificado; los ejemplos de los radicales o porciones incluyen, respectivamente: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y tere-butilo o metoxi , etoxi, propoxi , isopropoxi, butoxi y terc-butoxi .
El término " (C1-C4) alquilo" cuando está sustituido con "uno a tres átomos de flúor" identifica un radical de alquilo, lineal o ramificado, de 1 a 4 átomos de carbono en donde uno a tres átomos de hidrógeno fijados a los mismos átomos de carbono o diferentes, están sustituidos independientemente por flúor. Los ejemplos representativos preferidos de este término son el trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3 , 3 , 3 -trifluoropropilo y 4,4,4-trifluorobutilo .
Los términos " (C3-C6) cicloalquilo" y " (C3-C6) cicloalquilideno" como se utilizan en esta descripción y reivindicaciones, cuando no están especificados de otra manera, identifican un radical o porción de alquilo o alquilideno, formadora de un ciclo; los ejemplos de los radicales o porciones incluyen, respectivamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, o ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno y ciclohexilideno .
El término "halo", cuando no se especifica aquí de otra manera, significa un radical .de un átomo de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo e yodo.
En donde los compuestos de esta invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico, los mismos pueden existir como enantiómeros únicos o diastereoisómeros o una mezcla de los mismos, la invención incluye dentro de su alcance todos los isómeros ópticos únicos, posibles, en la forma aislada de los compuestos y las mezclas de los mismos en cualquier proporción, por ejemplo, las mezclas racémicas .
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son las sales con los ácidos orgánicos e inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, tartárico, fumárico, cítrico, benzoico, succínico, cinámico, mandélico, salicílico, glicólico, láctico, oxálico, málico, maleico, : malónico, fumárico, tartárico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, glutárico y semejantes.
Los compuestos de la fórmula I son activos como moduladores del canal de calcio y/o de sodio y por lo tanto útiles en la prevención del alivio y la cura de una amplia gama de patologías, incluyendo pero sin estar limitado a las enfermedades psiquiátricas, neurológicas , cardiovasculares, inflamatorias, oftálmicas, urogenitales y gastrointestinales' en donde los mecanismos anteriores han sido descritos que desempeñan un papel patológico, los compuestos están caracterizados porque los mismos están substancialmente libres de cualquier efecto inhibidor de CYP2D6 o exhiben un efecto inhibidor de CYP2D6 , significativamente reducido.
Un grupo preferido de los compuestos de la fórmula I de esta invención comprende un compuesto en donde: W es un grupo A- [ (CH2) m-0] - en donde: m es cero, 1, 2, o 3 ; A es (C!-C4) alquilo sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; (C3-C6) cicloalquilo; fenilo sustituido opcionalmente con un grupo halo; o tiazolilo; J es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C4; cloro; o fluoro; n es 1 o 2 ; R1 es hidrógeno; (Ci-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o un grupo (Ci-C4) alcoxi ; o (C3-C6) cicloalquilo; R2 es hidrógeno; o (Ci-C4) alquilo; R2' es hidrógeno o (C1-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un (Ci-C4) alcoxi o un grupo fenilo, el grupo fenilo está sustituido opcionalmente con un grupo (Cx-C4) alcoxi ; R3 es hidrógeno; o (Ci-C4) alquilo; R4 es hidrógeno; (Ci-C4) alquilo; fenilo; o ciclohexilo; o - R3 y R4, tomados junto con el átomo de- nitrógeno adyacente, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, el anillo de piperidinilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupo (s) de (C!-C2) alquilo y el anillo de piperazinilo está sustituido opcionalmente sobre el otro átomo de N con un grupo de (C1-C4) alquilo, bencilo, o fenilsulfonilo ; o un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo fusionado con un anillo de benceno; R5 es hidrógeno o fluoro; y R6 es fluoro; si este es el caso, ya sea como un solo isómero óptico en la forma aislada o como una mezcla de los mismos en cualquier proporción y su sal farmacéuticamente aceptable.
Un grupo más preferido de los compuestos de la fórmula I comprende un compuesto en donde; es un grupo A- [ (CH2) m-0] - en donde: m es 1 o 2 ; A es (Ci-C4) alquilo sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; fenilo sustituido opcionalmente con un grupo cloro o fluoro; o tiazolilo, J independientemente es hidrógeno; metilo; o fluoro; n es 1 o 2; R1 es hidrógeno; (C1-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o un grupo (C1-C4) alcoxi ; R2 es hidrógeno; o metilo; ..
R2' es hidrógeno; o (C1-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo metoxi o un grupo fenilo, el grupo fenilo está siendo sustituido opcionalmente con un grupo metoxi ; R3 es hidrógeno; o (Cx-C4) alquilo; R4 es hidrógeno; (C1.-C4) alquilo; fenilo; o ciclohexilo; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinio, piperidinilo, o piperazinilo, el anillo de piperidinilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupo (s) metilo y en anillo piperazinilo está sustituido opcionalmente sobre el otro átomo de N con un 'grupo metilo, bencilo o fenilsulfonilo; o un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, fusionado con un anillo de benceno; R5 es hidrógeno o fluoro; y R6 es fluoro; si este es el caso, ya sea como un solo isómero óptico en la forma aislada o como una mezcla de los mismos en cualquier proporción y su sal farmacéuticamente aceptable.
Aún más preferentemente, un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con esta invención se selecciona del grupo que consiste de: 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - ( 3-butoxifenil ) -etilamino] -N, N-dimetil -acetamida; (Ejemplo 1-1) 2- [2 , 2 -difluoro-2- (3-pentiloxifenil) -etilamino] -N, N-dimetil-acetamida (Ejemplo 1-2) 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - ( 3-butoxifenil) -etilamino] -N, -dipropil -acetamida (Ejemplo 1-3) 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxi-4-metilfenil) -etilamino] -N,N-dimetil -acetamida ; (Ejemplo 1-4) 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -N, -dibutil- acetamida; (Ejemplo 1-5) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-hexiloxifenil) -etilamino] -N, N-dimetil-acetamida; (Ejemplo 1-6) 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (4 , 4 , -trifluorobutoxi ) -fenil] -etilamino} -N, N-dimetil-acetamida; (Ejemplo 1-7) 2- [2, 2-difluoro-2- (3-pentiloxifenil) -etilamino] -N, N-dipropil -acetamida; (Ejemplo 1-8) 2- (2 , 2 -difluoro-2 - [3- (3- (3 - fluorofenil ) -propoxi) -fenil] -etilamino} -N, N-dimetil-acetamida; (Ejemplo 1-9) 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3- (3 -clorofenil) -propoxi) -fenil] -etilamino} -N, -dimetil-acetamida; (Ejemplo 1-10) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxi-2-fluorofenil) -etilamino] -N,N-dimetil -acetamida ; (Ejemplo 1-11) 2- {2 , 2 -difluoro-2 - [3- (3-fenilpropoxi) -fenil] -etilamino} -N,N-dimetil -acetamida ; (Ejemplo 1-12) 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3-tiazol-2-il-propoxi) -fenil],-etilamino} -N, N-dimetil-acetamida; (Ejemplo 1-13) 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-benciloxifenil) -etilamino] -N, N-dimetil -acetamida; (Ejemplo 1-14) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (pirrolidin- 1-il) -etanona; (Ejemplo 1-15) 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -N-metil -N- fenil -acetamida; (Ejemplo 1-16) 2- {2 , 2 -difluoro-2 - [3- (3-fenilpropoxi) -fenil] -etilamino} -1-(pirrolidin- 1- il ) -etanona; (Ejemplo 1-17) 2- (2 , 2-difluoro-2- [3- (4 , 4 , 4 -trifluorobutoxi ) -fenil] -etilamino} -1- (pirrolidin-l-il) -etanona; (Ejemplo 1-18) 2- [2 , 2-difluoro-2- ( 3 -benciloxifenil) -etilamino] -1- (morfolin-4-il) -etanona; (Ejemplo 1-19) 2- (2 , 2-difluoro-2- [3- (3-fenilpropoxi) -fenil] -etilamino} -1- (morfolin-4-il) -etanona; (Ejemplo 1-20) 2 - { 2 , 2 -difluoro-2- [3- (4,4, 4 -trifluorobutoxi ) -fenil] -etilamino} -1- (morfolin-4-il) -etanona; (Ejemplo 1-21) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -il) -etanona; (Ejemplo 1-22) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-benciloxifenil) -etilamino] -1- (pirrolidin-l-il) -etanona; (Ejemplo 1-23) 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3-fenilpropoxi) -fenil] -etilamino} -N-metil-N-fenil -acetamida ; (Ejemplo 1-24) 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (4 , 4 , 4-trifluorobutoxi) -fenil] -etilamino} -N-metil -N- fenil -acetamida ; (Ejemplo 1-25) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (4-metilpiperazin-l-il) -etanona; (Ejemplo 1-26) 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3-fenilpropoxi) -fenil] -etilamino] -1- (4-metilpiperazin-l-il) -etanona; (Ejemplo 1-27) 2- { 2 , 2 -difluoro-2- [3- (4,4, 4 -trifluorobutoxi ) -fenil] -etilamino} -1- (4-metilpiperazin-l-il) -etanona; (Ejemplo 1-28) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (piperidin- 1 -il) -etanona; (Ejemplo 1-29) 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3-fenilpropoxi) -fenil] -etilamino] -1- (piperidin-l-il) -etanona; (Ejemplo 1-30) 2- (2 , 2-difluoro-2- [3- (4 , 4 , 4-trifluorobutoxi) -fenil] -etilamino} -1- (piperidin-l-il) -etanona; (Ejemplo 1-31) 2 - [2 , 2 -di fluoro-2 - ( 3 -butoxifenil ) -etilamino] -?,?-dietil-acetamida; (Ejemplo 1-32) ; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (2-fluorobenciloxi) -fenil] -etilamino} -N, N-dimetil -acetamida ; (Ejemplo 1-33) 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3 -butoxifenil) -etilamino] -1- (cis-3 , 5-dimetilpiperidin-l-il) -etanona; (Ejemplo 1-34) 2- [2 , 2-difluoro-2- ( 3 -butoxifenil ) -etilamino] -1- (3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -etanona; (Ejemplo 1-35) 2 - [2 , 2-difluoro-2 - ( 3 -butoxifenil ) -etilamino] -N, N-diisopropil -acetamida; (Ejemplo 1-36) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3 -butoxifenil) -etilamino] -N-ciclohexil-N-metil-acetamida; (Ejemplo 1-37) 2- [2 , 2 -difluoro-2 - ( 3 -benciloxifenil) -etilamino] -1- (piperidin-l-il) -etanona; (Ejemplo 1-38) 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3 -butoxifenil) -etilamino] -1- [4-( fenilsulfonil ) -piperazin-l-il] -etanona; (Ejemplo 1-39) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (indolin-1-il) -etanona; (Ejemplo 1-40) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (4-bencilpiperazin-l-il) -etanona; (Ejemplo 1-41) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (azetidin-1-il) -etanona; (Ejemplo 1-42) 2- [2 , 2 -difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -N, N-dimetil -propanamida; (Ejemplo 2-1) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -3 -metoxi-N, N-dimetil-propanamida; (Ejemplo 2-2) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -3- (4-metoxifenil) -?,?-dimetil-propanamida; (Ejemplo 2-3) 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -2 -N, N-trimetil-propanamida; (Ejemplo 2-4) 2- [2, 2-difluoro-2- (3 -butoxifenil) -etilamino] -4-N,N-trimetil-pentanamida; (Ejemplo 2-5) 2- { [2, 2-difluoro-2- (3 -butoxifenil ) -etil] -metilamino} -N,N-dimetil -acetamida ; (Ejemplo 3-1) 2 - { [2 , 2 -difluoro-2 - (3 -butoxifenil ) -etil] - (3 -metoxipropil) -amino} -N, -dimetil -acetamida ; (Ejemplo 3-2) 2- { [2, 2 -difluoro-2 - (3 -butoxifenil ) -etil] - (2 -metoxietil ) -amino} -?,?-dimetil-acetamida; (Ejemplo 3-3) 2- [2-fluoro-2- (3 -butoxifenil ) -etilamino] -N, N-dimetil -acetamida; (Ejemplo 4-1) 2- (2-fluoro-2- [3- (3-clorobenciloxi) -fenil] -etilamino} -N, -dimetil -acetamida ; (Ejemplo 4-2) 2 - { 2 -fluoro-2 - [3 - (3 -fluorobenciloxi) - fenil] -etilamino} -N, -dimetil -acetamida ; (Ejemplo 4-3) si este es el caso, ya sea como un solo isómero óptico en la forma aislada o como una mezcla de los mismos en cualquier proporción y su sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula I, objeto de la presente invención, son preparados de acuerdo con un proceso sintético que comprende: a) la reacción de un compuesto de la fórmula II en donde J, , y n tienen los mismos significados definidos en la fórmula I anterior, con un agente de fluoración adecuado, tal como la N-fluorobencenosulfonimida, para dar un compuesto de la fórmula III en donde J, W, n, R5 y R6 tienen los mismos significados que se definieron en la fórmula I anterior. b) la reacción de un compuesto de la fórmula III con un agente reductor adecuado, tal como el hidruro de litio y aluminio, para dar un compuesto de la fórmula IV en donde , J, n, R5 y R6 tienen los mismos significados que se definieron en la fórmula I anterior; c) la protección del grupo amino de un compuesto de la fórmula IV con un agente protector adecuado, tal como el di -terc-butoxi -dicarbonato, para dar un compuesto de la fórmula V en donde W, J, n, R5 y Rs tienen los mismos significados que se definieron en la fórmula I anterior y PROT es un grupo protector de N, adecuado, por ejemplo un grupo de terc-butoxicarbonilo . d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con una haloalquilamida adecuada de la fórmula VI en donde X es un átomo de halógeno y R2, R2' , R3, y R4 tienen el mismo significado como se definieron en la fórmula I anterior, por lo cual un compuesto de la fórmula I es obtenido en donde R1 es hidrógeno.
El compuesto de la fórmula I en donde J, W, n, R1, R2, R2', R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados que anteriormente y R1 tiene el mismo significado que anteriormente, aparte del hidrógeno, pueden ser preparados por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula VII en donde J, W, n, R2, R2', R3, R4, R5, y R6, tienen los mismos significados que en la fórmula I anterior, con un compuesto R1-Z, en donde R1 tiene los significados reportados anteriormente aparte del hidrógeno y Z es un átomo de halógeno o un buen grupo saliente, por ejemplo metanosulfoniloxi , p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi en la presencia de una base o con un compuesto de carbonilo de la fórmula R7R8CO en la presencia de un agente reductor, en donde R7 y R8 ambos representan hidrógeno o, tomados junto con el grupo carbonilo adyacente, representan un aldehido (C2-C4) alifático o una cetona (C3-C4) alifática, sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo o un grupo (Ci-C4) alcoxi , o R7 y R8 tomados junto el grupo carbonilo adyacente representan una cetona (C3-C8) alicíclica .
Un compuesto de la invención puede ser convertido en otro compuesto de la invención. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I en donde W representa un radical benciloxi puede ser transformado en el derivado de hidroxi correspondiente por hidrogenación catalítica y luego se hace reaccionar con un reactivo apropiado para reemplazar la porción de bencilo original con un grupo diferente, por ejemplo, un trifluorometilbencilo, feniletilo, trifluoroetilo, ciclopentilo, y ciclopropilmetilo . Si se desea, un compuesto de la invención puede ser convertido en una sal farmacéuticamente aceptable y/o, si se desea, una sal puede ser convertida en un compuesto libre y/o, si se desea, una mezcla de enantiómeros o diastereoisómerós de los compuestos de la invención pueden ser separados en los isómeros ópticos, únicos, correspondientes.
Los compuestos de la fórmula II y VI están disponibles comercialmente o son preparados a partir de los compuestos disponibles comercialmente de acuerdo con los métodos bien conocidos.
Cuando un compuesto de la fórmula I es obtenido en donde R1 es hidrógeno (es decir, un compuesto de la fórmula VII) la introducción de un radical R1 que es diferente del hidrógeno definido anteriormente se lleva a cabo de acuerdo con los métodos convencionales para la preparación de las aminas secundarias o terciarias tales como las técnicas de alquilación o de aminación reductora como se describieron anteriormente .
De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, la reacción de alquilación se lleva a cabo en la presencia de una base y, más preferentemente, la base se selecciona de K2C03, trietilamina y diisopropiletilamina .
De acuerdo con otra modalidad preferida de la invención, la aminación reductora con un compuesto R7R8CO, en donde 7 y R8 tienen los mismos significados como se definieron anteriormente se lleva a cabo en la presencia de un agente reductor seleccionado de NaBH4, NaBH3CN y cianoborohidruro de (poliestirilmetil) -trimetilamonio.
En la preparación de los compuestos de la fórmula I y las materias primas y/o los compuestos intermedios descritos aquí, puede ser útil proteger ciertos grupos que son sensibles a las condiciones de la reacción.
La evaluación de la utilidad de la protección opcional, así como la selección del agente protector adecuado, de acuerdo con la reacción llevada a cabo en la preparación de los compuestos de la invención y el grupo funcional que va a ser protegido, están dentro del conocimiento común de la persona experta.
La remoción de los grupos protectores opcionales se lleva a cabo de acuerdo con las técnicas convencionales.
Para una referencia general al uso de los grupos protectores en química orgánica, véase Theodora W. Greene y Peter G. M. uts "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed. , 1991.
La preparación de las sales de los compuestos de la fórmula I se lleva a cabo de acuerdo cono los métodos conocidos .
Para la preparación de enantiomeros o diastereoisómeros únicos, si este es el caso, de un compuesto de la fórmula I, el compuesto puede ser obtenido por medio de una síntesis controlada estéricamente o por el uso de reactivos que tienen la quiralidad apropiada o la separación del isómero deseado de la mezcla enantiomérica o diastereoisomérica de los mismos de acuerdo con los procedimientos convencionales. Por ejemplo, los enantiomeros ópticamente activos, únicos, pueden ser obtenidos de sus racematos por cromatografía quiral o convirtiéndolos en una mezcla de derivados diastereoisoméricos , separando los derivados diastereoisoméricos y restableciendo los enantiomeros respectivos.
Los diastereoisómeros pueden ser separados de sus mezclas por medio de técnicas convencionales basado en sus diferentes propiedades físico-químicas, tales como la cromatografía, destilación, o cristalización fraccionada.
Farmacología Los compuestos de la invención pueden ser utilizados para la manufactura de un medicamento activo como moduladores de los canales de sodio y/o calcio contra los trastornos provocados por las disfunciones de los canales de calcio y/o de sodio, activados por voltaje, que están caracterizados porque los mismos están substancialmente libres de cualquier efecto inhibidor de CYP2D6 o exhiben un efecto inhibidor de CYP2D6 significativamente reducido.
La actividad moduladora del canal de sodio de los derivados de fenilalquilamino fluorados se mide ai través de un ensayo de entrada del sodio a base de fluorescencia (Tabla 1) , a través de las técnicas de pinzamiento zonal en las líneas celulares constitutivas y/o transíectadas con Nav 1.3 (Tabla 2) y en las neuronas corticales.
La inhibición de CYP2D6 fue evaluada efectuando estudios de inhibición in vifcro utilizando supersomas, microsomas derivados de las células de insectos infectadas con un baculovirus; . los baculovirus han sido diseñados para expresar uno o más ADNcs de la enzima metabolizadora del fármaco (Tabla 3) .
La actividad analgésica in vivo de los compuestos anteriores fue evaluada en el "modelo adyuvante de Freund completo de la rata" y en el "modelo de Bennett del dolor neuropático en las ratas" .
La actividad anti -convulsiva y bloqueadora del canal de sodio in vivo fue medida utilizando la prueba de "Prueba de electrochoque máximo" en los ratones (Tabla 4) .
La actividad antimaniaca fue medida utilizando el modelo de "Hiperlocomoción inducida por anfetamina y clordiazepóxido en los ratones" .
Las actividades anti-esquizofrenia y anti -adicción fueron evaluadas utilizando la "Prueba de alteración cognitiva en la esquizofrenia" y la "Prueba de sensibilización del comportamiento inducida por la cocaína" en las ratas.
Las pruebas de "Irritación aguda de la vejiga por el ácido acético en las ratas" y de la "Irritación^ intermedia de la vejiga por ciclofosfamida en las ratas" fueron utilizadas como modelos para las enfermedades urológicas.
La actividad anti-migraña fue medida utilizando la "prueba de la migraña" en las ratas.
Tales substancias exhiben también el "uso y frecuencia-dependencia", es decir una mejora del bloqueo durante una estimulación a frecuencia elevada cuándo existe una gran acumulación de canales en el estado inactivado, tal como en las condiciones patológicas heuronales. Funcionalmente , el bloque dependiente del uso conduce a depresión de la actividad neuronal a una activación de alta frecuencia y con una capacidad de bloqueo inferior a un rango de activación normal sugiriendo que los compuestos de esta invención pueden reducir selectivamente la actividad anormal de los canales de calcio y/o de sodio, dejando sin' afectar la actividad fisiológica, reduciendo así los efectos depresivos del SNC (Catterall W. A., Trends Pharmacol . Sci¡. 8: 57-65. (1987) ) .
Los compuestos de la invención son activos in vivo cuando son administrados oralmente o intraperitonealmente en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg en diferentes modelos de animales descritos aquí posteriormente.
En vista de los mecanismos de acción descritos anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención o tratamiento del dolor neuropático. Los síndromes del dolor neuropático incluyen, y no están limitados a: neuropatía diabética; ciática; dolor de la espalda inferior no específico; dolor por esclerosis múltiple; fibromialgia ; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia, tal como la neuralgia post-herpética y la neuralgia trigeminal, la neuralgia de Mor.ton, causalgia; y el dolor que resulta del trauma físico, amputación, dolor por extremidad fantasma, cáncer, condiciones inflamatorias crónicas o por toxinas; dolor central tal como uno observado en los síndromes talámicos, las formas del dolor periférica y central mezcladas, tales como los síndromes del dolor regional complejo (CRPS, por sus siglas en inglés) también llamadas las distrofias del sistema simpático también llamadas de reflejo.
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento del dolor crónico. El dolor crónico incluye, y no está limitado a, el dolor crónico provocado por la inflamación o una condición relacionada inflamatoria, osteoartritis , artritis reumatoide, dolor agudo o trauma, dolor de la espalda superior o dolor de la espalda inferior (que resulta de la enfermedad de la espina regional o primaria, sistemática, tal como radiculopatía) , dolor de los huesos (debido a osteoartritis, osteoporosis , metástasis de los huesos o por razones desconocidas) , dolor pélvico, dolor asociado con una lesión de la médula espinal, dolor cardiaco del pecho, dolor no cardiaco del pecho, dolor central postconvulsiones, dolor miofacial, dolor por células falsiformes, dolor del cáncer, enfermedad de Fabry, dolor del SIDA, dolor geriátrico o dolor provocado por el dolor de cabeza, síndrome de la articulación temporomandibular, gota, fibrosis o síndromes de salida torácica, en particular la artritis, reumatoide y la osteoartritis.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento del dolor agudo provocado por lesión aguda, enfermedad, lesiones de medicina deportiva, síndrome de túnel carpal , quemaduras, tensiones y esguinces musculoesqueléticos , tensión musculotendinosa, síndromes de dolor cervicobraquial , dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorrea, endometriosis o cirugía (tal como cirugía de derivación o a corazón abierto) , dolor post-operativo, dolor por cálculos en el riñon, dolor de la vesícula biliar, dolor por cálculos en el riñon, dolor obstétrico o dolor dental.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de dolores de cabeza tales como la migraña, dolor de cabeza del tipo por tensión, migraña transformada o dolor de cabeza evolutivo, dolor de cabeza por racimosi, así como trastornos por dolores de cabeza secundarios, tales como unos derivados de las infecciones, trastornos metabólicos u otras enfermedades sistémicas y otros dolores de cabeza agudos, hemicrania paroxismal y semejantes, que resultan de -un empeoramiento de los dolores de cabeza primarios y secundarios mencionados anteriormente.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de las condiciones neurológicas tales como la epilepsia incluyendo convulsiones parciales simples, convulsiones parciales complejas, convulsiones generalizadas secundarias, incluyendo además crisis de ausencias, convulsiones mioclónicas, convulsiones clónicas, convulsiones tónicas, convulsiones clónicas tónicas y convulsiones atónicas. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de trastornos . neurodegenerativos de varios orígenes tales como la enfermedad de Alzheimer y otras condiciones de la demencia tales como cuerpos de Lewis, demencia fronto-temporal y taupatías; esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson y otros síndromes parkinsonianos ; temblores esenciales; otras degeneraciones espino cerebelares y la neuropatía de Charcot-Marie-Toot.
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de los trastornos cognitivos y de los trastornos psiquiátricos. Los trastornos psiquiátricos incluyen, y no están limitados a la depresión mayor, distimia, manías, trastorno bipolar (tal como trastorno bipolar del tipo I, trastornos bipolar del tipo II), trastorno ciclotímico, ciclización rápida, ciclización de ultradiana, manías, hipomanías, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes , trastornos esquizoafectivos , trastornos de la personalidad, trastornos de la atención con o sin un comportamiento hiperactivo, trastornos de desilusión, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastorno., psicótico debido a una condición médica general, trastornos psicóticos inducidos por substancias o un trastorno psicótico no especificado de otra manera, trastornos de la ansiedad tales como trastorno de ansiedad generalizado, trastornos del pánico, trastorno por tensión' post-traumática, trastornos de control de impulsos, trastornos fóbicos, estados disociativos y además en la adicción a fumar, adicción a los fármacos y alcoholismo. En particular los trastornos bipolares, psicosis, ansiedad y adicción .
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de. las enfermedades tales como el vértigo, tinnitus, espasmo muscular, y otros trastornos incluyendo pero sin estar limitado a enfermedades cardiovasculares (tales como arritmia cardiaca, infarto cardiaco o angina pectoris, hipertensión, isquemia cardiaca, isquemia cerebral) , trastornos endocrinos (tales como acromegalia o diabetes insipidus) enfermedades en las cuales la patofisiología de la enfermedad involucra una secreción celular excesiva o hipersecretoria o inapropiada de otra manera de una sustancia endógena (tal como la catecolamina, una hormona o un factor del crecimiento) .
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento selectivo de la enfermedad del hígado, tales como las enfermedades inflamatorias del hígado, por ejemplo la hepatitis viral crónica B, la_ hepatitis viral crónica C, la lesión alcohólica del hígado, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunológica , esteatohepatitis no alcohólica y el rechazo de transplantes del hígado.
Los compuestos de la invención inhiben los procesos inflamatorios que afectan a todos los sistemas corporales. Por lo tanto son útiles en el tratamiento de los procesos inflamatorios del sistema músculo-esquelético de los cuales la siguiente es una lista de los ejemplos pero no es comprehensiva de todas las enfermedades objetivo: condiciones artríticas tales como espondilitis alquilosante , artritis cervical, fibromialgia, gota, artritis reumatoide juvenil, artritis lumbosacral, osteoartritis , osteoporosis , artritis psoriática, enfermedad reumática, trastornos que afectan la piel y los tejidos relacionados: eccema, psoriasis, dermatitis y las condiciones inflamatorias tales como las quemaduras por el sol; trastornos del sistema respiratorio: asma, rinitis alérgica y síndrome de tensión respiratoria, trastornos de los pulmones en los cuales la inflamación está involucrada tales como el asma y la bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastornos de los sistemas inmunológico y endocrinológico : periartritis nodosa, tiroiditis, anemia plástica, escleroderma, miastenia grave, esclerosis múltiple y otros trastornos desmielinantes , encefalomielitis , sarcoidosis, síndrome nefrítico, síndrome de Bechet, polimiositis , gingivitis.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de los trastornos del tracto gastrointestinal (GI) tales como los trastornos inflamatorios del intestino incluyendo pero sin estar limitado a colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, ileitis, proctitis, enfermedad celiaca, enteropatías , colitis microscópica o colagenosa, gastroenteritis eosinofílica , o bolsistis que resultan después de la proctocolectomía y la anastomosis post-ileonatal , y el síndrome irritable del intestino incluyendo cualesquiera trastornos asociados con dolor abdominal y/o molestia abdominal tales como pilproespasmo , indigestión nerviosa, colon espástico, colitis espástica, intestino espástico, neurosis intestinal, colitis funcional, colitis de la mucosa, colitis laxante y dispepsia funcional; pero también para el tratamiento de la gastritis atrófica, gastritis varialoforme , colitis ulcerativa, ulceración péptica, pirosis, y otros daños al tracto GI , por ejemplo, por Helicobacter pylori, enfermedad de reflujo gastroesofágico, gastroparesis , tal como la gastroparesis diabética; y otros trastornos funcionales del intestino, tal como la dispepsia no ulcerativa (NUD) ; vómito, diarrea, e inflamación visceral.
Los compuestos de la invención también son útiles en el · tratamiento de los trastornos del tracto genitourinario, tales como vejiga sobreactiva, prostatitis, (prostatitis bacteriana crónica y no bacteriana crónica), prostatodinia, cistitis intersticial, incontinencia urinaria e hiperplasia prostática benigna, anexitis, inflamación pélvica, bartolinitis y vaginitis. En particular, vejiga sobreactiva e incontinencia urinaria.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de las enfermedades oftálmicas tales como las retinitis, retinopatías , uveitis y lesión aguda para el tejido ocular, degeneración macular o glaucoma, conjuntivitis .
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de los trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa incluyendo los subtipos de tipo restrictivo y de tipo de purga/atracones de comida; bulimia nerviosa incluyendo los subtipos del tipo de purga y no de purga; obesidad; trastornos compulsivos de la alimentación; trastorno de atracones de comida y trastorno de la alimentación no especificado de otra manera.
En consideración del hecho que los compuestos de esta invención están substancialmente libres del cualquier efecto inhibidor de CYP2D6 o exhiben un efecto inhibidor de CYP2D6 significativamente reducido, los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de los trastornos descritos anteriormente provocados por las disfunciones de los canales de sodio y/o calcio, activados, por voltaje, en pacientes que están definidos como metabolizadores pobres o se asume que son fármacos que son inhibidores de CYP2D6.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden ser utilizados ventajosamente en conjugación con uno o más agentes terapéuticos. Los ejemplos de los agentes adecuados para la terapia adjunta incluyen el modulador del receptor de serotonina incluyendo el agonista de 5HT1B/1D, tal como un triptano (por ejemplo sumatriptano o naratriptano) ; un agonista Al de la adenosina; un antagonista A2 de la adenosina; un antagonista P2X polinérgico, un ligando de EP; un modulador de NMDA, tal como un antagonista de glicina; un modulador de AMPA; un antagonista de la sustancia P (por ejemplo, un antagonista de NK1) ; un canabinoide; un agonista del receptor nicotínico; un agonista alfa-1 o 2 adrenérgico; acetaminofeno o fenacetina; un inhibidor de 5-lipoxigenasa; un antagonista del receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo, metotrexato) ; gabapentina, pregabalina y compuestos relacionados; agonistas de L-dopa y/o dopamina; un inhibidor de la catecol-0-metiltransferasa; un antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina) ; un fármaco antiepiléptico estabilizador de las neuronas; un inhibidor de la absorción monoaminérgica (por ejemplo, venlafaxina) ; un inhibidor de la metaloproteinasa . de la matriz; un inhibidor de; la óxido nítrico sintasa (NOS, por sus siglas en inglés) , tal como un inhibidor de iNOS o un inhibidor de nNOS; un depurador de radicales libres; un inhibidor de la agregación de alfa-sinucleína; un inhibidor de la colinesterasa , un agente reductor del colesterol; un modulador de alfa-secretasa; un modulador de beta-secretasa; un inhibidor de la agregación de beta-amiloide ; un inhibidor de la liberación, o de la acción, del factor alfa de la necrosis tumoral; una terapia de anticuerpos, tal como una terapia de anticuerpos monoclonales ; un agente antiviral, tal como un inhibidor del nucleósido (por ejemplo lamivudina) o un modulador del sistema inmunológico (por ejemplo interferón) ; un analgésico opioide, tal como la morfina; un antagonista del receptor de vanilloide; un analgésico, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-1 y/o ciclooxigenasa-2 ; un anestésico local tal como lidocaína y los derivados; un estimulante, incluyendo la cafeína; un antagonista de H2 (por ejemplo la ranitidina) ; un inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol) ; un antiácido (por ejemplo hidróxido de aluminio o magnesio) ; un antiflatulante (por ejemplo, simeticona) ; un descongestionante (por ejemplo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxifedrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levo-desoxifedrina) ; un antitusivo, (por ejemplo codeína, hidrocodona, carmifen, carbetapentano, o dextrametorfano) ; un diurético; o una antihistamina sedante no sedante; un agente antipsicótico , incluyendo los antipsicóticos típicos y atípicos (por ejemplo haloperidol, risperidona, clozapina) ; un antidepresivo, tal como los inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos, los inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina , los inhibidores de MAO y los fármacos antidepresivos tricíclicos ; un estabilizador del humor (por ejemplo, litio, lamotrigina, valproato) ; un agente ansiolítico (por ejemplo, benzodiazepinas , buspirona) , antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos , morfina y derivados de morfina, otros bloqueadores del canal de calcio o sodio. Se va a entender que la presente invención cubre también el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en conjunción con uno o más de otros agentes terapéuticos. Para su uso, los compuestos de la fórmula (I) y el (los) otro(s) agente (s) terapéutico (s) puede (n) ser administrado (s) ya sea de manera conjunta o consecutiva.
Los compuestos de la presente invención son útiles en medicamentos humanos y veterinarios. Se va a .entender que cuando se utilicen aquí los términos "tratamiento" o "medicación" de cualquier manera que no sea definida específicamente de otra manera, incluyen la prevención, el alivio y la cura de la afección patológica, en particular, los mismos incluyen tanto el tratamiento de los síntomas establecidos como un tratamiento profiláctico. Los compuestos de la presente invención para su uso terapéutico o preventivo en las patologías mencionadas anteriormente serán utilizados previamente como ingredientes activos en una composición farmacéutica .
Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal del mismo mezclada con un portador farmacéuticamente aceptable.
En consecuencia, la expresión "terapéuticamente efectiva" cuando se refiere a una "cantidad" , una "dosis" o una "dosificación" de los compuestos de esta invención está propuesta como una "cantidad" una "dosis" o "dosificación" de cualquiera de los compuestos suficientes para su uso tanto en el tratamiento de los síntomas establecidos y el tratamiento profiláctico de las afecciones patológicas anteriores.
Las composiciones farmacéuticas que son el objeto de la presente invención pueden ser administradas en una variedad de formas de dosificación de liberación inmediata y modificada, por ejemplo oralmente, en la forma de tabletas, trociscos, cápsulas, tabletas recubiertas con azúcar o una película, soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones ; rectalmente, en la forma de supositorios; parenteralmente , por ejemplo por formulaciones intramusculares y/o de depósito; inyección o infusión intravenosa; localmente y transdérmicamente en la forma de un parche y un gel y una crema .
Los materiales portadores orgánicos y/o inorgánicos terapéuticamente inertes, farmacéuticamente aceptables, adecuados, útiles en la preparación de tal composición incluyen, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, celulosa, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, ciclodextrinas , polietilenglicoles y semejantes.
La composición que comprende los derivados de arilalquilamidocarboxamida fluorados de la fórmula I como se definieron anteriormente, pueden ser esterilizados y pueden contener además los componentes bien conocidos, tales como, por ejemplo, conservadores, estabilizadores, agentes humectantes o emulsionantes, por ejemplo aceite de parafina, raonooleato de manita, sales para ajustar la presión osmótica, amortiguadores y semejantes. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el ingrediente activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de calcio o magnesio, y/o polietilen glicoles, agentes de aglutinación, por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetil celulosa o polivinil pirrolidona; agentes de desagregación, por ejemplo un almidón, ácido algínico, alginatos o un glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; tintes; endulzantes; agentes humectantes tales como la lecitina, polisorbatos , sulfatos de laurilo; y, en general, substancias no tóxicas e inactivas farmacológicamente utilizadas en las formulaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser fabricadas de cualquier manera, por ejemplo, por medio de mezclado, granulación, tabletado, recubrimiento con azúcar, o procesos de recubrimiento con una película.
La preparación de las composiciones farmacéuticas que son objeto de la invención pueden ser llevadas a cabo de acuerdo con las técnicas comunes.
Las formulaciones orales comprenden formulaciones de liberación sostenida que pueden ser preparadas de la manera convencional, por ejemplo por la aplicación de un recubrimiento entérico a las tabletas y gránulos .
La dispersión líquida para administración oral puede ser por ejemplo jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como un portador, por ejemplo, la sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol .
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como un portador, · por-., ejemplo,, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico . Las suspensiones o soluciones para las inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilen glicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para las inyecciones intravenosas o la infusión pueden contener como un portador, por ejemplo, agua estéril o preferentemente los mismos pueden estar en la forma de soluciones estériles, acuosas, de salmuera isotónica.
Los supositorios pueden contener, junto con el ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manteca de cacao, polietilen glicol, un agente tensioactivo del éster del ácido graso de polioxietileno sorbitan o lecitina.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados de arilalquilaminocarboxamida fluorados de la fórmula I como se definieron anteriormente contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, una cápsula, tableta, inyección en polvo, cucharadita, supositorio y semejantes desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg de uno o más ingredientes activos, más preferentemente desde 1 hasta 10 mg.
Las dosis terapéuticamente efectivas, óptimas,, que van a ser administradas, pueden ser determinadas fácilmente por aquellos expertos en el arte y variarán básicamente, con la concentración de la preparación, con el modo de la administración y con el avance de la condición o trastorno tratado. Además, los factores asociados con el sujeto particular que es tratado, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de la administración, conducirán a la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéuticamente efectivo apropiado.
Parte Experimental Los espectros de 1H-RMN son almacenados en una solución de CDC13 o DMSO-d6 con un espectrómetro de 200 MHz de Viran Gemini . Los cambios químicos están definidos como d con el CDC13 o DMSO-d6 y D20 como los estándares internos.
Los análisis de HPLC/MS son efectuados con un instrumento de Wilson utilizando una columna X-Terra RP18 (5 µp?, 4.6 x 50 miti) acoplado a un detector de UV (220 nm) y un espectrómetro de masa Finnigann Aqa (modo de ionización positivo, de electrorrociado) . Las condiciones generales utilizadas para el análisis: flujo: 1.2 ml/min; temperatura de la columna: 50 °C; gradiente de elución A/B (eluyente A: ácido fórmico al 0.1 % en agua; eluyente B: ácido fórmico al 0.1 % en acetonitrilo) : 5-95 % de B desde 0 hasta 8.0 minutos, 95 % de B desde 8.0 hasta 9.5 minutos.
Las abreviaturas que son utilizadas en la descripción de los Esquemas de Reacción y los Ejemplos que siguen son: DCM: diclorometano EtAc : acetato de etilo THF: tetrahidrofurano PE: éter de petróleo DMF: dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetilo DIPEA: diisopropiletilamina NaH: hidruro de sodio LiAlH : hidruro de litio y aluminio LC/MS: Cromatografía Líquida/Espectrometría de Masa TLC: Cromatografía de Capa Delgada RT: temperatura ambiente Boc20: dicarbonato de di -tere-butilo Ej emplos Para una mejor ilustración de la invención, se dan los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1-1: 2- [2 , 2-difluoro-2- ( 3 -butoxifenil ) -etilamino] -N, N-dimetil -acet mid , clorhidrato; Fórmula: C16H24F2N2O2 PM :¦ 314.36 Relación de masa/carga: 315.36 (MH+ , ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) ""?-RMN (300 MHz, DMSO-d5) d ppm 9.58 (s amp . , 2H) , 7.47 (t, 1H) , 6.98-7.29 (m, 3H) , 4.08 (s, 2H) , 4.04 (t, 2H) , 3.86 (t, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 1.62-1.82 (m, 2H) , 1.34-1.54 (m, 2H) , 0.95 (t , 3H) .
El compuesto anterior es sintetizado de acuerdo con el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 1 Etapa A A una .solución del 2 - (3 -metoxifenil) acetonitrilo (2 g; 13.59 mmol) en 13 mi de DCM seco) se enfría a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, se agrega lentamente por goteo una solución 1 M de BBr3 en DCM (28.54 mmol; 28.54 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción luego se vierte en hielo, se agrega agua y la fase orgánica se extrae tres veces con DCM, se lava con salmuera y se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de la evaporación, la mezcla sin retinar es sometida a cromatografía sobre gel de sílice utilizando PE/EtAc (80/20) como un eluyente, produciendo 1.28 g (71 %) de 2- (3-hidroxifenil ) acetonitrilo.
Etapa B A una solución del 2 -( 3 -hidroxifenil ) acetonitrilo (2.29 g; 17.11 mmol) en DMF seco (25 mi), se agregan K2C03 (7.08 g; 51.33 mmol), KI (0.61 g; 3.70 mmol) y 1 -bromobutano (4.69 g; 3.69 mi; 34.22 mmol) y la mezcla se agita a 60 °C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de la reacción se extrae con EtAc (150 mi) y se lava con salmuera (150 mi) : la fase acuosa se acidifica con HCl 0.1 N y se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se evaporan. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (eluyente: PE/EtAc 99/1) produciendo, después de la evaporación, 3.07 g (95 %) de 2-(3 -butoxifenil ) acetonitrilo .
Etapa C Una solución del 2 - (3 -butoxifenil ) acetonitrilo (903 mg; 4.80 mmol) en THF seco (75 mi) se enfría a -78 °C y se agrega por goteo terc-butil-litio (1.6 M en pentano; 6.6 mi; 10.56 mmol) mientras que se mantiene la temperatura interna entre -75 °C y -78 °C. La solución se agita durante 10 minutos a -78 °C luego se agrega una solución de N-fluorobencensulfonimida (N-FSI; 3.78 g; 12.00 mmol) en THF seco (12 mi) dentro del transcurso de 15 minutos. La mezcla de la reacción se agita a -78 °C durante 2 horas luego se apaga con HC1 de 0.01 N a -78 °C y se lleva a la temperatura ambiente. Luego se agrega acetato de etilo (50 mi) y la mezcla se evapora. 1.79 g del precipitado del producto secundario de benceosulfonimida (sólido blanco) se retira por filtración. La solución se lava con salmuera y se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de la evaporación, del residuo sin refinar se somete a cromatografía por desorción súbita (eluyente; éter de petróleo/acetato de etilo, 99.5/0.5 luego petróleo PE/EtAc, 99/1) para dar 559 mg (52 %) del 2,2-difluoro- [2- (3 -metoxfenil) ] acetonitrilo puro y 355 mg adicionales del mismo producto que va a ser purificado adicionalmente .
Etapa D Una solución de A1C13 (400 mg; 3.00 mmol) en éter etílico seco (6 mi) se agita a 0 °C durante 30 minutos. Se agrega una suspensión pre-enfriada (0 °C) de LiAlH4 (1 M en THF; 3.00 mi; 3.00 mmol) a esta mezcla. Después de 5 minutos se agrega una solución pre-enfriada (0 °C) del 2 , 2 -diflucróla -( 3 -metoxfenil )] acetonitrilo en THF seco (9 mi) . Después de 2 horas a 0 °C la reacción es complementada. La solución se apaga con algunas gotas de NaHC03 saturado, se extrae tres veces con EtAc, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora. Se obtiene el 2 , 2 -difluoro-2 - ( 3 - butoxif enil ) et ilamina (587 mg) y se utiliza como un residuo sin refinar en la Etapa E posterior.
Etapa E 509 mg (2.22 mmol) de 2 , 2 -dif luoro-2 - (3 -butoxif enil ) et ilamina en 41 mi de THF seco se agita a temperatura ambiente mientras que se agregan dicarbonato de di - tere-butilo (Boc20) y Et3N. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evapora y el residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita utilizando PE/EtAc, 97/3, como un eluyente. Se obtiene la N-(terc-butoxicarbonil) -2, 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) etilamina como un sólido color blanco mate (481 mg, 66 %) .
Etapa F Se disuelven 150 mg (0.46 mmol) de la N-(terc-butoxicarbonil) -2 , 2-dif luoro-2- (3-butoxifenil) etilamina en DMF seco (2.5 mi) y la solución se enfría a 0 °C. Se agrega NaH (al 60 % en aceite mineral; 22 mg; 0.55 mmol) y la mezcla de la reacción se agita durante 10 minutos a 0 °C y durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se enfría nuevamente a 0 °C, luego se agrega la N,N-dimetilcloroacetamida (73 mg; 0.60 mmol) y la agitación se continúa durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se apaga con agua, se extrae tres veces con EtAc, se lava con salmuera. Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se evaporan. El residuo se somete a cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (eluyente: DCM/EtAc , desde 98/2 hasta 95/5). Se obtiene la 2- [N- ( terc-butoxicarbonil) -2 , 2 -difluoro-2- (3-butoxifenil ) -etilamino] -N, -dimetil-acetamida (165 mg; 87 %) como un sólido blanco.
Etapa G Se disuelve la 2- [N- ( terc-butoxicarbonil) -2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -N, -dimetil-acetamida (160 mg; 0.39 mmol) en DCM (5 mi) luego se agregan 0.6 mi (2.4 mmol) de HCl 4 en dioxano y la mezcla de la reacción se deja en reposo toda la noche. Se agregan 2 eq. adicionales (0.2 mi) de HCl 4 M en dioxano (0.8 mi en total) y la mezcla se agita toda la noche. El solvente se evapora, se agrega éter dietílico y luego se evapora para dar 139 mg (100 %) del 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -N, -dimetil-acetamida , clorhidrato, como un sólido blanco (Ejemplo 1-1) . Ejemplos 1-2 a 1-42. Estos compuestos son preparados de acuerdo con el mismo procedimiento descrito . en el Esquema de Reacción 1 utilizando los reactivos adecuados.
Ejemplo 1-2: 2- [2 , 2-difluoro-2- (3 -pentiloxifenil) -etilamino] -N, -dimetil-acetamida, clorhidrato ; Fórmula: C17H26F2N202 PM: 328.41 Relación de masa/car 350 °C) H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.37 (s amp . , 2H) , 7.47 (t, 1H) , 7.02-7.24 (m, 3H) , 4.06 (s, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 1.74 (c, 2H) , 1.28-1.50 (m, 2H) , 0.91 (t , 3H) .
Ejemplo 1-3: 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -?,?-dipropil-acetaraida, clorhidrato; Fórmula: C20H32F2 2O2 PM: 370.49 Relación de masa/carga: 371.10 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.84 (s amp., 2H) , 7.48 (t, 1H) , 7.02-7.26 (m, 3H) , 4.03 (s, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.78 (t, 2H) , 3.21-3.29 (m, 2H) , 3.06-3.19 (m, 2H) , 1.64-1.79 (m, 2H) , 1.37-1.61.-(m, 2H) , 0,95 (t, 3H) , 0.86 (t, 3H) , 0.64 (t, 3H) . Ejemplo 1-4: 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - ( 3 -butoxi -4 -met ilfenil ) -etilamino] -N, N-dimetilacetamida , clorhidrato; Fórmula: C17H26F2N2O2 PM: 328.41 Relación de masa/carga: 329.08 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) XH-RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.44 (s arap . , 2H) , 7.15-7.17 (tdd, 3H) , 4.03 (¿3, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.09 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 1.77 (tt, 2H) , 1.40 (te, 2H) , 0.88 (t, 3H) .
Ejemplo 1-5: 2 - [2 , 2-difluoro-2 - (3 -butoxifenil ) -etilamino] -N, N-dibutil-acetamida, clorhidrato; Fórmula : C22H36F2N202 PM: 398.54 Relación de masa/carga: 399.33 (MH+ , ESI pos, 3.2 KV, 350 °C) Ejemplo 1-6: 2 - [2 , 2 -difluoro- 2 - ( 3 -hexiloxifenil ) -etilamino] -N, N-dimetil -acetamida , clorhidrato; Fórmula: C18H28 2N202 PM: 342.43 Relación de masa/carga: 343.31 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) XH-RMN (300 MHz, DMS0-d(?) d ppm 9.47 (s amp . , 2H) , 7.47 (t, 1H) , 7.03-7.24 (m, 3H) , 4.03 (s, 2H) , 3.84 (t, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 2.93 (s, 3?) , 2.90 (s, 3?) , 1.64-1.81 (ra, 2?) , 1.36-1.54 (ra, 2?) , 1.22-1.37 (m, 4?) ; 0.89 (t, 3H) .
Ejemplo 1-7: 2 - { 2 , 2 -difluoro-2 - [3 - (4 , 4 , 4 - trifluorobutoxi ) -fenil] -etilamino} -?,?-dimetil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: C16H21F5N2O2 PM: 368.35 Relación de masa/carga: 369.20 (MH+ , ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) ""¦H-RMN (300 MHz, DMSO-d<S) d ppm 9.41 (s amp . , 2H) , 7.43-7.58 (m, 1H) , 6.99-7.29 (ra, 3H) , 4.11 (t, 2H) , 4.06 (t, 2H) , 3.84 (t, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.31-2.48 (m, 2H) , 1.86-2.09 (m, 2H) , 1.22-1.37 (m, 4H) ; 0.89 (t, 3H) .
Ejemplo 1-8: 2 - [2 , 2 -difluoro- 2 - ( 3 -pent iloxifenil ) -etilamino] -N, N-dipropil -acetamid , clorhidrato; Fórmula: C21H34F2N2O2 PM: 384.51 Relación de masa/carga: 385.22 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) - . .
¦"?-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.82 (s amp. , 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.03-7.29 (m, 3H) , 4.04 (s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H) , 3.21-3.28 (m, 2H) , 3.06-3.19 (m, 2H) , 1.64-1.79 (m, 2H) , 1.37-1.61 (m, 4H) , 0.92 (tf 3H) , 0.87 (t, 3H) , 0.63 (t, 3H) . Ejemplo 1-9; 2- { 2 , 2-difluoro-2 - [3 - ( 3 - ( 3 - fluorofenil ) -propoxi) -fenil] -etilamino} - , N-dimetil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: C2iH25F3 202 PM: 394.44 Relación de masa/carga: 395.19 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) .
Ejemplo 1-10; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3- ( 3 -clorofenil ) -propoxi) -fenil] -etilamino} -?,?-dimetil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: C21H25CI F2N2O2 PM: 410.90 Relación de masa/carga: 411.75 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) .
Ejemplo 1-11; 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - ( 3 -butoxi - 2 - fluorofenil ) -etilamino] -N, N-dimetil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: Ci6H23F3N202 PM: 332.37 Relación de masa/carga: 33.15 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, : 350 °C) .
Ejemplo 1-12; 2 -{ 2 , 2 -difluoro-2 - [3 - (3 - fenilpropoxi ) fenil] -etilamino} -?,?-dimetil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: C2iH26F2N202 PM: 376.45 Relación de masa/carga: 377.28 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) .
Ejemplo 1-13; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3-tiazol-2-il-propoxi) -fenil] -etilamino} -N, N-dimetil -acetamida , clorhidrato; Fórmula: Ci8H23F2 302S PM: 383.46 Relación de masa/carga: 384.22 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) .
Ej emplo 1-14; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3 -benciloxifenil ) -etilamino] -N, N-dimetil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: C19H22 F2N2O2 PM: 348.40 Relación de masa/carga: 349.22 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 15 V, 400 °C) . 1H-RMN (300 MHz , DMSO-díS) d ppm 9.40 (s amp . , 1H) 7.29-7.60 (ra, 6H) , 7.09-7.29 (m, 3H) , 5.18 (s, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) .
Ejemplo 1-15; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (pirrolidin-l-il) -etanona, clorhidrato; Fórmula: Ci8H26 2N202.
PM: 340.42 Relación de masa/carga: 341.02 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d<?) d ppm 9.34 (s amp., 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.07-7.21 (m, 3H) , 4.03 (t, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.84 (t, 2H) , 3.36 (t, 4H) , 1.85-2.01 (m, 2H) , 1.76-1.85 (m, 2H) , 1.64-1.76 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 0.95 (t, 3H) .
Ejemplo 1-16; 2 - [2 , 2 -difluoro- 2 - ( 3 -butoxifen etilamino] -N-metil-N-fenil-acetaraida, clorhidrato Fórmula : C2iH26F2N202 PM: 376.45 Relación de masa/carga: 347.23 (MH+ , ESI pos, 3.2 KV, 25 V 400 °C) .
Ejemplo 1-17; 2 - { 2 , 2 -difluoro-2 - [3 - ( 3 - fenilpropoxi ) - fenil ] etilamino}-!- (pirrolidin-l-il) -etanona, clorhidrato; Fórmula: C23H28F2N2O2 PM: 402.49 Relación de masa/carga: 403.26 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 15 V, 400 °C) .
Ejemplo 1-18; 2 - { 2 , 2 -difluoro- 2 - [3 - (4 , 4 , 4 -trifluorobutoxi) -fenil] -etilamino} -1- (pirrolidin-l-il) -etanona; Fórmula : Ci8H23F5N202 PM: 394.39 Relación de masa/carga: 395.23 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) . 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.48 (s ara . , 2H) , 7.35-7.61 (m, 1H) , 7.01-7.26 (m, 3H) , 4.11 (t, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.86 (t, 2H) , 3.28-3.40 (m, 4H) , 2.33-2.48 (m, 2H) , 1.68-2.04 (m, 6H) .
Ejemplo 1-19; 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - (3 -benciloxi-fenil ) -etilamino] -1- (morfolin-4-il) -etanona, clorhidrato; Fórmula: C21H24 F5N2O3 PM: 390.43 Relación de masa/carga: 391.22 ( H+, ESI pos, 3.2 KV, 25 400 °C) .
Ejemplo 1-20; 2 - { 2 , 2 -difluoro- 2 - [3 - ( 3 - fenilpropoxi ) -fenil] -etilamino} -1- (morf.olin-4 - il ) -etanona, clorhidrato; Fórmula: C23H28 2 2O3 PM: 418.49 Relación de masa/carga: 419.18 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) .
Ejemplo 1-21; 2 - { 2 , 2 -difluoro- 2 - [3 - (4 , 4 , 4 -trifluorobutoxi) -fenil] -etilamino} -1- (morfolin-4-il) -etanona, clorhidrato ; Fórmula: Ci8H23F5 203 PM : 410.39 Relación de masa/carga: 411.22 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 15 V, 400 °C) . 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d<?) d ppm 9.70 (s am . , 2H) , 7.50 (t, 1H) , 6.88-7.37 (m, 3H) , 4.15 (s, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 3.87 (t, 2H) , 3.54-3.67 (m, 4H) , 3.44-3.54 (m, 2H) , 3.32-3.44 (m, 2H) , 2.32-2.47 (m, 2H) , 1.86-2.06 (m, 2H) .
Ejemplo 1-22; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino) -1- (2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -il) -etanona, clorhidrato; Fórmula: C22H26 PM: 404.46 Relación de ma 400 °C) .
Ejemplo 1-23; 2 - [2 , 2 -difluoro-2 -( 3 -benciloxifenil ) -etilamino] -1- (pirrolidin-l-il) -etanona, clorhidrato; Fórmula: C21H24F2N2O2 PM: 374.43 Relación de masa/carga: 375.27 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) .
Ejemplo 1-24; 2 - { 2 , 2 -difluoro-2 - [3 - ( 3 - fenilpropoxi ) - fenil] -etilamino} -N-metil-N-fenil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: C26H28F2N2O2 PM: 438.52 Relación de masa/carga: 439.38 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 35 °C) .
Ejemplo 1-25; 2 - { 2 , 2 -difluoro- 2 - [3 - (4 , 4 , 4 -trifluorobutoxi ) -fenil] -etilamino} -N-metil-N-fenil-acetamida, clorhidrato ; Fórmula: C21H23F5 2O2 PM: 430.42 Relación de masa/carga: 431.29 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) .
Ejemplo 1-26; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1-(4-metilpiperazin-l-il) -etanona, clorhidrato; Fórmula: Ci9H29F2 302 PM: 369.46 Relación de masa/carga: 370.07 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 15 V, 400 °C) . 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 7.28-7.49 (m, 1H) , 6.92-7.18 (m, 3H) , 4.04 (t, 2H) , 3.62-3.85 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 3.32 (t, 2H) , 2.87-3.19 (m, 8H) , 2.69 (s, 3H) , 1.61-1.84 (m, 2H) , 1.48 (de, 2H) , 0.96 (t, 3H) .
Ejemplo 1-27; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3 -fenilpropoxi) -fenil) -etilamino} -1- (4 -metilpiperazin- 1 - il ) -etanona, clorhidrato; Fórmula: C24H31F2N3 P : 431.53 Relación de masa 400 °C) .
Ejemplo 1-28; 2 - { 2 , 2 -difluoro- 2 - [3 - (4 , 4 , 4 - trifluorobutoxi ) -fenil) -etilamino} -1- (4-metilpiperazin-l-il) -etanona, clorhidrato; Fórmula : C19C26F5N3O2 PM: 423.43 Relación de masa/carga: 424.28 (MH+ , ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) . 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 11.56 (s amp . , 1H) , 9.57 (s amp., 1H) , 7.37-7.60 (m, 1H) , 6.99-7.28 (m, 3H) , 4.29-4.59 (m, 1H) , 4.16-4.30 (m, 1H) , 4.11 (t, 2H) , 3.80 (t, 2H) , 2.87-3.94 (m, 8H) , 2.77 (s, 3H) , 2.33-2.47 (m, 2H) , 1.85-2.06 (m, 2H) .
Ejemplo 1-29; 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - ( 3 -butoxifenil ) -etilamino] -1- (piperidin- 1- il ) -etanona, clorhidrato; Fórmula: C19H28F2N2O2 PM: 354.44 Relación de masa/carga: 355.03 (MH+ , ESI pos, 3.2 KV, 15 V, 400 °C) . 1H-RMN (300 MHz , DMSO-di) d ppm 9.37 (s amp., 2H) , 7.47 1H) , 7.04-7.21 (m, 3H) , 4.07 (s, 2H) , 3.84 (t, 2H) , 3.45-3 (m, 2H) , 3.21-3.32 (m, 2H) , 1.66-1.81 (m, 2H) , 1.33-1.66 8H) , 0.95 (t, 3H) .
Ejemplo 1-30; 2 - {2 , 2 -difluoro-2 - [3 - (3 - fenilpropoxi ) -fenil] -etilamino} -1- (piperidin-l-il) -etanona, clorhidrato; Fórmula: C24H30F2N2O2 PM: 416.52 Relación de masa/carga: 417.34 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 15 V, 35 °C) .
Ejemplo 1-31; 2 - { 2 , 2 -difluoro-2 - [3 - (4 , 4 , 4 -trifluorobutoxi ) -fenil] -etilamino} -1- (piperidin-l-il) -etanona, clorhidrato; Fórmula : C19H25F5N2O2 PM : 408.41 Relación de masa/carga: 408.07 ( H+, ESI pos, 3.2 KV, 15 V, 350 °C) .
Ejemplo 1-32; 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - (3 -butoxifenil ) -etilamino] -N, -dietil-acetamida, clorhidrato ; Fórmula: Ci8H28F2 202 PM: 342.43 Relación de masa/carga: 343.05 (MH+ , ESI pos, 3.2 KV, 15 V, 350 °C) 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 7.47 (t, 1H) , 7.07-7.20 (m, 3H) , 4.03 (t, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 3.84 (t, 2H) , 3.34 (c, 2H) , 3.24 (c, 2H) , 1.64-1.82 (m, 2H) , 1.36-1.55 (m, 2H) , 1.12 (t, 3H) , 1.07 (t, 3H) , 0.95 (t, 3H) .
Ejemplo 1-33; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (2-fluorobenciloxi) -fenil] -etilamino} -N, N-dimetil-acetamida, clorhidrato; Fórmula : C19H21F3 2O2 PM: 366.39 Relación de masa/carga: 367.18 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 15 V, 400 °C) .
Ejemplo 1-34; 2 - [2 , 2 -difluoro- 2 - ( 3 -butoxifenil ) -etilaraino] -1- (cis-3 , 5-dimetilpiperidin-l-il) -etanona, clorhidrato; Fórmula: C21H32F2N2O2 PM: 382.50 Relación de masa/carga: 383.34 (MH+ , ESI pos, 3.2 KV, 350 °C) .
Ejemplo 1-35; 2- [2 , 2-difluoro-2- ( 3 -butoxifenil ) -etilamino] -1- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -etanona, clorhidrato; Fórmula: C23H28F2N2O2 PM: 402.49 Relación de masa/carga: 403.22 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) .
Ejemplo 1-36; 2 - [2 , 2 -difluoro- 2 - ( 3 -butoxifenil ) -etilamino] -?,?-diisopropil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: C20H32F2N2O2 PM: 370.49 Relación de masa/carga: 371.19 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) .
Ejemplo 1-37; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -N-ciclohexil-N-metilacetamida, clorhidrato; Fórmula: C2iH32F2 202 PM: 382.50 Relación de masa/carga: 383.31 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) .
Ejemplo 1-38; 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - ( 3 -benciloxifenil ) -etilamino] -1- (piperidin-l-il) etanona, clorhidrato; Fórmula: C21H32F2N2O2 PM: 388.46 Relación de masa/carga: 389.21 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) .
Ejemplo 1-39; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1-[4- (fenilsulfonil) piperazin-l-il] -etanona, clorhidrato; Fórmula: C24H3iF2 30S PM: 495.59 Relación de masa/carga: 496.24 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) .
Ejemplo 1-40; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (indolin-l-il) -etanona, clorhidrato; Fórmula: C22C26F2 2O2 PM : 388.46 Relación de masa/carga: 389.25 (MH+, ESI pos, 3.2. KV, 25 V, 350 °C) .
Ejemplo 1-41; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (4-bencilpiperazin-l-il) -etanona, diclorhidrato; Fórmula: C25H33F2 302 PM: 445.56 Relación de masa/carga: 446.34 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) .
Ejemplo 1-42; 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - (3 -butoxifenil) -etilamino) - 1-(azetidin-l-il) etanona, clorhidrato; Fórmula: C17H24F2 2O2 PM: 326.39 Relación de masa/carga: 327.13 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) . 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 7.31-7.46 (m, 1H) ,, 6.95-7.13 (m, 3H) , 4.01 (t, 4H) , 3.84 (t, 2H) , 3.14-3.24 (ra, 2H) , 3.104 (de, 2H) , 2.18 (dt, 2H) , 1.63-1.79 (m, 2H) , 1.45 (de, 2H) , 0.94 (t, 3H) .
Ejemplo 2-1: 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -N, N-diraetil-propanamida, clorhidrato; Fórmula: C17H26F2 2O2 PM: 328.41 Relación de masa/carga: 329.02 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) 1H-RMN (300 MHz , DMSO-dí) d ppm 9.48 (s am . , 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.04-7.24 (m, 3H) , 4.24-4.51 (m, 1H) , 4.03' (t, 2H) , 3.71-3.95 (m, 1H) , 3.51-3.71 (m, 1H) , 2.98 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 1.62-1.82 (m, 2H) , 1.42 (d, 3H) , 1.34-1.54 (m, 2H) , 0.95 (t, 3H) .
El compuesto anterior fue sintetizado de acuerdo con el Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 2 Etapa A Se disuelven 75 mg (0.23 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamina en DMF seco (5 mi) . La solución se enfría a 0 °C y se agrega NaH (6.7 mg; 1.2 eq. ) . La solución se agita a TA durante 10 minutos, luego se enfría nuevamente a 0 °C y se agrega la 2-cloro-N, N-dimetilpropanamida (31 mg; 0.23 mmol) . Después de 4 horas se agregan unos 1.2 eq. adicionales de NaH (6.7 mg) . La mezcla de la reacción se agita toda la noche a TÁ, luego se apaga con agua, se evapora, el residuo se recibe con agua y EtAc . La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae tres veces con EtAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se evaporan. El residuo sin refinar resultante se somete cromatografía por desorción súbita (eluyente: éter de petróleo/EtAc , 9/1 hasta 8/2). La 2- [N- terc-butoxicarbonil-2 , 2-difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -N, -dimetilpropanamida (84 mg; 81 %) se obtiene como un aceite amarillo claro.
Etapa B Se disuelven 84 mg (0.196 mmol) de 2-[N-terc-butoxicarbonil-2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -N, N-dimetilpropanamida en 3 mi de DCM y 0.49 mi (1.96 mmol; se agregan 10 eq. de una solución de HCl 4 M en dioxano . Después de 8 horas, se agregan 10 eq. (0.49 mi) adicionales de HCl 4 M 1 en dioxano y la mezcla se agita toda la noche. Luego se agregan 5 eq. (0.245 mi) adicionales de HCl 4 M en dioxano y la mezcla se agita durante 24 horas adicionales. La solución se evapora, el residuo blanco se suspende en éter dietílico y luego se evapora dos veces. El residuo se somete a cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (DCM/MeOH 1/1 como un eluyente seguido por MeOH/NH3 concentrado 95/5), y se se aisla base libre 2- [2 , 2-difluoro-2 - (3 -butoxifenil) -etilamino] -N, -dimetilpropanamida como un fluido amarillo claro. El compuesto se disuelve en DCM (3 mi) y se agrega HC1 4 M en dioxano para llevar la solución hasta pH 2. La mezcla se agita durante 10 minutos y luego se evapora. El residuo blanco se recibe en éter y se evapora dos veces. Se obtienen 45 mg (49 %) de la 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -N, -dimetilpropanamida, clorhidrato (Ejemplo 2-1) .
Ejemplos 2-2 a 2-5. Estos compuestos son preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 2.
Ejemplo 2-2; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3 -butoxifenil ) -etilamino] -3 -metoxi-N, N-dimetilpropanamida; Fórmula: C18H28F2 2O3 PM: 358.43 Relación de masa/carga: 359.40 (MH\ ESI pos, 3.2 KV, 15 V, 400 °C) . 1H-RMN (300 MHz , DMS0-d6) d ppm 7.39-7.59 (m, 1H) , 7.06-7.21 (m, 3H) , 4.64 (t, 1H) , 4.03 (t, 2H) , 3.58-3.87 (m, 4H) , 3.30 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 1.59-1.81 (m, ,2H), 1.36-1.57 (m, 2H) , 0.94 (t, 3H) .
Ejemplo 2-3; 2- [2, 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -3-(4 -raetoxifenil) -N, N-dimetil-propanamida, clorhidrato; Fórmula: C24H32 F2 2O3 PM: 434.53 Relación de masa/carga: 435.36 ( H+, ESI pos, 3.2 KV, 400 °C) .
Ejemplo 2-4; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -2-N, - trimetil-propanaraida, clorhidrato; Fórmula: C18H28F2 2O2 PM: 342.43 Relación de masa/carga: 342.31 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 35 °C) .
Ejemplo 2-5; 2- [2, 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -4-N,N-trimetil-pentanamida, clorhidrato; Fórmula: C20H32F2 2O2 PM: 370.49 Relación de masa/carga: 371.33 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 35 °C) .
Ejemplo 3-1; 2- { [2, 2-difluoro-2- (3 -butoxifeníl) -etil] -metilamino} -N, N-dimetil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: C17H26F2 2O2 PM: 328.41 Relación de masa/carga: 329.17 (MH+ , ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) .
¦""H-R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.45 (t, 1H) , 7.04-7.18 (m, 3H) , 4.03 (t, 2H) , 3.73-3.91 (m, 2H) , 3.70-4.13 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 1.62-1.82 (m, 2H) , 1.37-1.57 (m, 2H) , 0.94 (t, 3H) .
El compuesto anterior es sintetizado de acuerdo con el Esquema de Reacción 3 Esquema de Reacción 3 Ejemplos 3-2 a 3-3. Estos compuestos son preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 3.
Etapa A Se disuelven 107.5 mg (0.34 mraol) de la base libre de 2- [2 , 2-difluoro-2- (3 -butoxifenil) -etilamino] -N, N-dimetil-acetamida (véase el Ejemplo 1-1) en THF seco (10 mi) . A esta solución, se agregan consecutivamente el formaldehído (36.5 % de la solución acusa, 52.1 µ?; 0.69 mmol) , ácido acético (2.5 mi), y P-CNBH3 (2.3 mmol/g; 325 mg; 0.75 mmol) . Después de agitación durante 1 hora la reacción es complementada. Después de agitación adicional durante 1.5 horas, la mezcla de la reacción se evapora. El residuo sin refinar se somete a cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice utilizando DCM/MeOH (99.5/0.5) como un eluyente. Se obtienen 73.1 mg (65 %) de un fluido amarillo claro, 2- { [2 , 2-dif luoro- 2- (3-butoxifenil) -etil] -metilamino} - , -dimetil-acetamida . Etapa B Una solución de 73.1 mg de la 2- { [2 , 2-difluoro-2-(3 -butoxifenil) -etil] -metilamino} -N, -dimetil-acetamida en DCM (3 mi) se agita y se agregan algunas gotas de HCl 4 M en dioxano hasta que se alcanza el pH de 2. La mezcla de la reacción se agita durante 5 minutos y luego se evapora. El residuo sólido blanco se suspende en Et20 y se evapora dos veces para dar 77.4 mg (96 %) de un sólido blanco de 2-{ [2,2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etil] -metilamino} -N, -dimetil-acetamida, clorhidrato (Ejemplo 3-1) .
Ejemplo 3-2: 2- { [2, 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etil] - (3-metoxipropil) -amino} -N, N-dimetil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: C2oH32F2N203 PM: 386.49 Relación de masa/carga: 387.28 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) .
"""H-RMN (300 MHz, DMSO- ctó+TFA) d ppm 7.38-7.50 (m, 1H) , 7.08-7.17 (m, 3H) , 3.98-4.11 (m, 4H) , 3.85 (t, 2H) , 3.33 (t, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 3.12-3.20 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 1.78-1.91 (m, 2H) , 1.65-1.78 (ni, 2H) , 1.36-1.54 (m, 2H) , 0.94 (t, 3H) .
Ejemplo 3-3; 2- { [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etil] - (2-metoxietil) -amino} -?,?-dimetil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: C19H3oF2N203 PM: 372.46 Relación de masa/carga: 373.30 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 400 °C) .
LH-RMN (300 MHz , DMSO-d6+TFA) d ppm 7.38 (t, 1H) , 6.95-7.11 (m, 3H) , 4.01 (t, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.42 (t, 2H) , 3.28 (t, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.79 (s, 3H) , 2.76 (s, 3H) , 1.63-1.79 (m, 2H) , 1.35-1.52 (m, 2H) , 0.94 (t, 3H) .
Ejemplo 4-1: 2- [2-Fluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] - N, -dimetil-acetamida, clorhidrato; Fórmula: C16H25FN202 PM: 296.39 Relación de masa/carga: 297.04 (MH+, ESI pos, 3.2 KV, 25 V, 350 °C) ¦"¦H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.35 (s amp . , 2H) , 7.22-7.487 (m, 1H) , 6.83-7.07 (ra, 3H) , 5.97 (ddd, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 4.004 (t, 2H) , 3.55 (td, 1H) , 3.33-3.47 (m, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 2.91 (s, 3H) , 1.56-1.78 (m, 2H) , 1.29-1.54 (m, 2H) , 0.94 (t, 3H) .
El compuesto anterior es sintetizado de acuerdo con el Esquema de Reacción 4 Esquema de Reacción 4 Etapa A A una solución de 2- (3-metoxifenil) acetonitrilo g; 13.59 mmol) en 13 mi de diclorometano seco (DCM) enfri a O °C bajo una atmósfera inerte, se agrega lentamente por goteo una solución 1 M de BBr3 en DCM (28.54 mmol; 28.54 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción luego se vierte en hielo, se agrega agua y la fase orgánica se extrae tres veces con diclorometano, se lava con salmuera y se seca sobre Na2S0 anhidro. Después de la evaporación, la mezcla sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo/EtAc (80/20) como un eluyente, produciendo 1.28 g (71 %) de 2- (3-hidroxifeni 1 ) acetonitrilo.
Etapa B A una solución del 2- (3-hidroxifenil ) acetonitrilo (2.29 g; 17.11 mmol) en DMF seco (25 mi), se agregan K2C03 (7.08 g; 51.33 mmol), KI (0.61 g; 3.70 mmol) y 1 -bromobutano (4.69 g; 3.69 mi; 34.22 mmol) y la mezcla se agita a 60 °C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente toda la noche. Una TLC (DCM/EtAc 95/5) no muestra la presencia de la materia prima. Después de la evaporación, la mezcla de la reacción se extrae con acetato de etilo (150 mi) y se lava con salmuera (150 mi dos veces) : la fase acuosa se acidifica con HCl 0.1 N y se extrae nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, se filtran y se evaporan. La mezcla sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 99/1) para dar, después de la evaporación, 3.07 g (95 %) de 2 (3-butoxifenil) aeetonitrilo como un aceite amarillo claro.
Etapa C Se agrega por goteo el terc-butil - litio (1268 ul; 2.16 mmol) a una solución del 2- (3-butoxifenil) aeetonitrilo (371 mg; 1.96 mmol) en THF (16 mi) a -78 °C,' bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución amarilla clara se volvió anaranjada y se continúa la agitación durante 1 hora, se agrega por goteo una solución de N-fluorobencenesulfonimida (618 mg; 1.96 mmol) en THF (2 mi) y la reacción se agita a -78 °C durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/EtAc 9:1) no revela la presencia de la materia prima y dos manchas apolares más. Luego se apaga la reacción por la adición de HCl 0.01 N, luego se agrega más agua y se extrae con DCM (tres veces) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (éter de petróleo/EtAc, 99/1) produciendo 217 mg (53 %) del 2- (3-butoxifenil ) -2 -fluoroacetonitrilo como un aceite incoloro. Etapa D A una solución del 2- (3-butoxifenil) -2-fluoroacetonitrilo (109 mg : 0.53 mmol) en THF seco (5 mi), se agrega un complejo de borano tetrahidrof rano (2.10 mi; 2.10 mmol) y la reacción se agita a 0 °C durante 2 horas y luego a TA durante 6 horas. Una LC/MS muestra la conversión casi completa. La reacción se apaga agregando lentamente algunas gotas de EtOH y algunas gotas de HCl concentrado/EtOH (1:5) y la agitación se continúa durante 5 minutos. Luego se agrega DCM, seguido por NaHC03 acuoso al 5 % . Las dos fases son separadas y la fase acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan. El residuo sin refinar se purifica utilizando un cartucho SCX (eluyente: DCM/MeOH 1/1 hasta MeOH/NH3 acuoso concentrado 95/5) produciendo la 2- (3-butoxifenil) -2-f luoroetanamina (92 mg; 0.43 mmol; 83 %) como un aceite amarillo claro.
Etapa E Se agrega DI PEA (0.106 mi; 0.61 mmol) a una solución de 2 - ( 3 -butoxi feni 1 ) - 2 - f luoroetanoamina (92 mg; 0.43 mmol) y Boc20 (0.121 mi; 0.52 mmol) en THF seco (6 mi) y te reacción se agita a TA durante 2 horas. Una LC/MS muestra la conversión completa. Se agrega DCM y la solución se lava con ÑaHC03 acuoso al 5 % y HCl 1 N, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora para dar el 2- (3-butoxifenil) -2-fluoroetilcarbamato de tere-butilo (136 mg; 0.437 mmol; 100 %) como un aceite amarillo claro.
Etapa F Una solución del 2- (3-butoxifenil) -2-fluoroetilcarbamato tere-butilo (136 mg ; 0.44 mmol) en DMF seco (4 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfría a 0 °C y se agrega hidruro de sodio (22.7 mg; 0.57 mmol) . La mezcla se agita a TA durante 10 minutos, luego se enfría nuevamente a 0 °C y se agrega la 2 -cloro-N, N-dimet i 1 -acetamida (0.054 mi; 0.524 mmo1) . La mezcla de la reacción se agita a TA durante 4 horas. Una LC/MS muestra una conversión muy baja. Se agrega hidruro de sodio (38 mg; 0.96 mmol) adicional, seguido después de 10 minutos por 2 -cloro-N, N-dimetil -acetamida (0.09 mi; 0.87 mmol) . La agitación se continúa durante 12 horas. Una LC/MS muestra la conversión casi completa. El solvente se evapora, se agrega EtAc y la solución se lava con salmuera, luego se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se evapora. El residuo sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita (DCM/EtAc desde 96/4 hasta 95/5) produciendo el N- '[ 2 - ( 3 -butoxi feni 1 ) - 2 -f luoroet il ] -N- [ ( 2 -dimetilamino) - 2 -oxoet il ) ] -carbamato de tere-butilo (100 mg ; 0.25 mmol; 58 %) como un aceite incoloro .
Etapa G Una mezcla de N- [2- ( 3 -butoxi feni 1 ) -2-f luoroet i 1 ] -N- [( 2 -dime ti lamino) - 2 - oxoet i 1 )] -carbamato de terc-butilo (96 mg ; 0.24 mmol) y HCl 4 M en dioxano (363 ul; 1.45 mmol) en DCM seco (6 mi) es agitada a TA durante 4 horas. Una LC/MS muestra la conversión completa. El solvente se evapora produciendo la 2- [2- (3-butoxifenil) - 2 - f luoroet i lamino) ] -N , N-dimet i 1 - acetamida (50 mg; 0.17 mmol; 70 %) como un sólido amorfo amarillo claro que es triturado con EtAc, se filtra y se seca para dar 22.2 mg (0.067 mmol; 44 %) de un sólido blanco de 2- [2- ( 3 -butoxif eni 1 ) -2-f luoroetilamino] -N , N-dimet i 1 -acetamida, clorhidrato. (Ejemplo 4-1) .
Ejemplos 4-2 a 4-3. Estos compuestos fueron preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en él Esquema de Reacción 4.
Ejemplo 4-2; 2 - { 2 - Fluoro - 2 - [ 3 - ( 3 - clorobenc i loxi ) - feni 1 ] -etilamino} -N, N-dimet ilacetamida , clorhidrato ,- Ejemplo 4-3; 2 - { 2 - Fluoro - 2 - [ 3 - ( 3 - f luorobenc i loxi ) -fenil] -et i lamino } -N , N-dimet il - acet amida , clorhidrato; Ejemplo 5: Ensayo de entrada del canal de calcio del tipo N Las células del neuroblas toma humano IMR32 expresan constitutivamente los canales tanto del tipo N como de L. Bajo condiciones de diferenciación, las células de IMR32 se expresan preferentemente sobre los canales de calcio del tipo N de la superficie de la membrana. Los canales de calcio del tipo L, restantes, son bloqueados utilizando el bloqueador del tipo L, selectivo, de nifedipina. En estas condiciones experimentales, solamente se pueden detectar canales del tipo N.
Las células de IMR32 son diferenciadas utilizando el dibutiril-cAMP 1 mM y la bromodesoxiuridina 2.5 µ? durante 8 días (4 veces) en un recipiente de 225 cm2 , luego se desunen, se siembran a 200,000 células/cavidad sobre 96 placas recubiertas con poli -L-lisina y se incuban adicionalmente durante 18-24 h en la presencia de un amortiguador de la diferenciación antes de su uso.
El ensayo con un kit de Ca2+ (Molecular Devices, CA - EUA) , basado en un indicador de calcio, fluorescente, y capaz de detectar la entrada de calcio determinada por las condiciones despolarizantes, es utilizado para este ensayo.
Las células diferenciadas son incubadas con la carga del tinte durante 30 minutos a 37 °C luego, la nifedipina sola (1 µ?) o en la presencia de la co-conotoxina (como un estándar de referencia) O los compuestos de prueba son agregados durante 15 minutos adicionales.
La fluorescencia (excitación: 485 nm, emisión: 535 nm de longitud de onda) se mide antes y después (30-40 s) de la inyección automatizada de la solución de despolarización de KCl 100 mM utilizando un lector de placas Víctor (Perkin Elmer, MA - EUA) .
Las curvas de inhibición son calculadas a partir de 5 concentraciones, cada una por triplicado, y la IC50 utilizando un análisis de regresión lineal.
Los compuestos de la presente invención inhiben los canales de calcio del tipo N con valores de IC50 farmacológicamente significativos.
Ejemplo 6: Ensayo de entrada del canal de sodio-TTXs La línea celular derivada de los ganglios de la raíz dorsal de la rata ND7/23, expresa endógenamente una población mezclada de los canales de sodio de TTXs (tal como Navl.3, Navl.2, Navl .1 , Navl.6). Estas células carecen de canales de sodio de TTXr como es mostrado por la ausencia de sus transcripciones respectivas. Las células de ND7/23 se hacen crecer en el medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Invitrogen, CA - EUA) suplementado con. 10 ¦% de suero de bovino fetal (FBS, Invitrogen, CA - EUA) y piruvato de sodio 1 mM. Las células fueron sembradas a 50,000 células/cavidad sobre 96 placas recubiertas con poli-L-lisina y se incuban adicionalmente durante 18-24 horas antes de su uso .
El ensayo del kit potencial de la membrana (Molecular Devices, CA - EUA), basado en un tinte fluorescente cargado negativamente, capaz de verificar los cambios en el potencial de la membrana provocado por la entrada del sodio debido a la abertura del canal, es utilizado para el ensayo.
Las células son incubadas con la carga del tinte durante 30 minutos a 25 °C. Luego, se agregan 100 nM de la toxina de Anemonia sulcata (utilizada como un mejorador de la respuesta del agente de abertura del canal) solo o en la presencia de TTX (como un estándar de referencia) o el compuesto de prueba, durante 15 minutos adicionales.
La fluorescencia (excitación: 530 nm, emisión: 565 nm de longitud de onda) es medida antes y después (40-45 s) de la inyección automatizada del agente de abertura del canal de sodio de veratridina (100 µ?) utilizando un lector de placas Victor (Perkin Elmer, MA - EUA) .
Las curvas de inhibición son calculadas a partir de 5 concentraciones, cada una por triplicado, y la IC50 se determina utilizando un análisis de regresión lineal..
Los compuestos de la presente invención inhiben los canales de sodio de TTXs con valores de IC50 farmacológicamente significativos.
Los resultados, obtenidos con algunos compuestos que son representativos de la clase completa de los compuestos de la invención son reportados en la Tabla 1.
Tabla 1 Tabla 1 (cont.) Ejemplo 7: Estudios de pinzonamiento zonal de la inhibición de las corrientes de calcio Células y métodos : La inhibición funcional de la corriente de Ca del tipo N es estudiada utilizando los métodos de pinzonamiento zonal de la célula completa (Hamill 0. P. , Marty A., Neher E., Sakmann B . , Sigworth F. J. Pflugers Arch. 391: 85-100 (1981)) sobre los canales del tipo N humanos, recombinantes , que expresan las células HEK293, obtenidas después de la transfección transitoria de las subunidades h lB (hCav2.2) + Plb + a2d-1.
Las corrientes de la membrana son registradas y filtradas a 5 kHz con un amplificador Axon Axopatch 200B y digitalizadas con un aparato Axon Digitadata 1322A (Axon Instruments, CA, EUA) .
La sujeción del voltaje de los potenciales de la membrana y la adquisición de datos son controlados sobre la línea con un software de Axon pClamp8. Los electrodos de medición y de referencia son electrodos de AgCl-Ag. Las células tienen resistencias del sello iniciales de > 1 GQ y resistencias de acceso de 4.2 ¦+ 0.2 ?O. Las células son superfusionadas continuamente con soluciones extracelulares utilizando un aparato Biologic RSC-200 (Biologic SAS, Francia) .
Para el registro de las corrientes de calcio, la solución del baño de control contuvo (mM) : cloruro de colina (70), MgCl2 (1), BaCl2 (20), TEA-Cl (50), Hepes (10), glucosa (10) . La solución de la pipeta interna consiste de (mM) : CsCl (140), EGTA (10), MgCl2 (2), Hepes (10), MgATP (1), GTP Tris (0.3) .
Los compuestos son disueltos como soluciones en almacenamiento de 20 mM en DMSO y luego se diluyen hasta la concentración final en las soluciones externas.
Protocolos de voltaje y análisis de datos: Un protocolo de dos etapas es utilizado para determinar la dependencia del voltaje del bloque: La corriente del tipo N es activada por un impulso de la etapa de 600 ms a +10 mV (impulso de prueba) desde un potencial de preacondicionamiento de 5000 ms de -110 mV (condición de reposo) o -50/-55 mV (condición inactivada en estado permanente semi-máxima) , respectivamente.
La amplitud de los picos de la corriente de calcio evocada por los impulsos de prueba respectivos a una frecuencia de 0.06 Hz es medida antes y después de la exposición a la sustancia de prueba. El bloque tónico de las corrientes es calculado como la diferencia entre la corriente de calcio máxima medida al final de un periodo de estabilización en la solución del baño externo de control y las corrientes máximas medidas al final del periodo de perfusión de la sustancia de prueba (cuando el estado permanente es alcanzado) dividido entre los picos de control. Las curvas de concentración- inhibición del fármaco son obtenidas graficando los bloques tónicos contra las concentraciones del fármaco. Las curvas de la dosis-respuesta son ajustadas a los datos del bloque tónico, de acuerdo con la ecuación logística: y = A2+ (Al-A2)/[1+ (x/(IC50)p] . Al y A2 son valores fijos de 0 y 1 que corresponden a una inhibición de la corriente de 0 y 100 %, x es la concentración del fármaco, IC50 es la concentración del fármaco que conduce a una inhibición de la corriente del 50 % y p es el factor de la pendiente correspondiente.
Los compuestos de la presente invención inhiben los canales del calcio del tipo N con valores de IC50 farmacológicamente significativos.
Ejemplo 8: Estudios de pinzonamiento zonal de la inhibición de las corrientes de sodio Células y métodos: La inhibición funcional de las corrientes de sodio es estudiada utilizando los métodos de pinzonamiento zonal de la célula completa (Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J. , Pflugers Arch. 391 (2).: 85-100 (1981)) sobre la línea celular híbrida ND7/23 (Wood JN, Bevan SJ, Coote PR, Dunn PM, Harmar A, Hogan P, Latchman DS, Morrison C, Rougon G, Theveniau M. : "Novel cell lines display properties of nociceptive sensory neurons". Proc . Biol . Sci . 22 sep; 241 ( 1302 ) : 187 - 94 (1990)), que expresan una población mezclada de canales , de sodio, activados por voltaje.
Las corrientes de la membrana son registradas como se describió en el ejemplo anterior.
Para el baño de control de registro de la corriente de sodio la solución contuvo (mM) : NaCl (80) , cloruro de colina (38), CaCl2 (1.3), MgCl2 (2), KCI (2), CdCl2 (0.4), NiCl2 (0.3), TEA-C1 (20), Hepes (10), glucosa (10). La solución de la pipeta interna consiste de (mM) : CsF (65) , CsCl (65), NaCl (10), CaCl2 (1.3), MgCl2 (2), Hepes (10), EGTA (10) , MgATP (1) .
Los compuestos son disueltos en soluciones en almacenamiento de 20 mM en DMSO y luego- se diluyén hasta la concentración final en las soluciones externas.
Protocolos de voltaje y análisis de datos: Un protocolo de dos etapas es utilizado para determinar la dependencia del voltaje del bloque: la corriente de sodio es activada por un impulso de la etapa de 30 ras a 0 mV (impulso de prueba) desde un potencial de preacondicionamiento de 2000 ms de -100 mV (condición de reposo) o -70 mV (condición inactivada en estado permanente semi -máxima) , respectivamente.
Las curvas de concentración- inhibición del fármaco son obtenidas graficando los bloques tónicos en la condición de reposo y despolarizada, contra las concentraciones del fármaco. Las curvas de la dosis-respuesta son ajustadas a los datos del bloque tónico, de acuerdo con la ecuación logística: y = A2+ (Al-A2)/[1+ (x/(IC50)p]. Al y A2 son valores fijos de 0 y 1 que corresponden a una inhibición de la corriente de 0 y 100 %, x es la concentración del fármaco, IC50 es la concentración del fármaco que conduce a una inhibición de la corriente del 50 % y p es el factor de la pendiente correspondiente.
Además del bloque dependiente del voltaje calculado como las IC50s a partir del potencial de la membrana en reposo y despolarizada, respectivamente, una mejor evaluación de la afinidad aparente del fármaco para el estado inactivado se hace calculando la Ki de acuerdo con la ecuación 1/Kdep=h/Kr + (l-h)/Ki en donde Kr es la afinidad del fármaco para el estado de reposo/cerrrado; Kdep es la IC50 en la condición despolarizada, h y (1-h) son las fracciones de los canales presentes en los potenciales de reposo y despolarizado, respectivamente (De Luca et al. "Optimal requirements for high affinity and use-dependent block of skeletal muscle sodium channel by N-benzyl analogs of tocainidelike compounds". Mol... Pharmacol·.,. 64:932-945.(2003)). En efecto aunque el valor de IC50 en el reposo (condición de la corriente de disponibilidad máxima = Imax) puede ser considerado como la constante de afinidad para los canales cerrados/en reposo (Kr) , la IC50 del potencial despolarizado (la Vmedia específica fue utilizada como el potencial despolarizado de preacondicionamiento) está influida por la proporción relativa de los canales en reposo en equilibrio con unos inactivados y por la capacidad del fármaco para influir sobre un equilibrio basado en su afinidad para el estado inactivado.
Ki representa una mejor estimación del bloque en estado inactivado, limpiado a partir del bloque en estado cerrado/en reposo.
Los resultados, obtenidos con los compuestos que son representativos de la clase completa de los compuestos de la invención son preparados en la Tabla 2.
Tabla 2 Tabla 2 (cont.) Los datos expresados como los valores de Ki a una concentración de µ? demuestran que los compuestos de la invención son potentes como inhibidores de los canales de sodio .
Ejemplo 9: Inhibición de las corrientes de sodio en las neuronas corticales Preparación y cultivo de las células: las neuronas corticales son preparadas de las ratas istar embriónicas (E17-E19) . Los cerebros de las ratas de E17/E19 son removidos y colocados en la solución de Hank enfriada con hielo (solución de Hank (Invitrogen, CA - EUA) + glucosa al 30 % + Pen-Estrep lOOx (Invitrogen, CA - EUA) 100U-100 µg/ml y Hepes-NaOH 5 mM) .
Las células del córtex son aisladas, se cortan en partes pequeñas y son lavadas dos veces con la solución de Hank. La solución es removida excepto 1-2 mi y el tejido es disociado mecánicamente. Después de la disociación mecánica, se agregan 5 mi de DMEM completa (medio de Eagle modificado de Dulbecco) (Invitrogen, CA - EUA) + FBS (Invitrogen, CA -EUA) al 10 % + Glutamina (Invitrogen, CA - EUA) 2 mM Pen-Estrep 100U-100 µg/ml son agregados, y la suspensión de la célula es centrifugada durante 5 minutos a 1000 rpm. El sobrenadante es removido y se agregan 5 mi del medio neurobasal completo (Invitrogen, CA - EUA) + el suplemento B27 (código 17504044, Invitrogen, CA - EUA) 2 % + Glutamina 2 mM + Pen-Estrep 100U-100 µ9/p?1) .
Las células son contadas y diluidas en el medio neurobasal a una concentración de 400000 células por poli-D-lisina 4 µg/ml de la caja de Petri, tratada.
Las neuronas corticales son utilizadas desde el día 6/o. hasta el día ll/o. después de la colocación en las placas, y una vez a lá semana se cambia el medio neurobasal. Registros ..de Pinzonamiento zonal de la Célula Completa: Los experimentos sobre las neuronas corticales se llevan a cabo utilizando los métodos de pinzonamiento zonal de las células completas estándares (Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J. Pflugers Arch. 391: 85-100 (1981)) . Las corrientes de la membrana son registradas y filtradas a 5 kHz con un amplificador Axon Axopatch 200B y los datos son digitalizados con un aparato Axoon Digitadata 1322A (Axon Instruments, CA, EUA) . El protocolo de adquisición y reproducción de los datos que es controlado sobre la línea con un software de Axon pClampS. Los electrodos de medición y de referencia son electrodos de AgCl-Ag. Un dispositivo de empuje P-87 de Sutter Instrument (Sutter Instrument, CA, EUA) es utilizado para jalar las pipetas de pinzonamiento zonal con una resistencia de 2-3 ?O desde los tubos de vidrio de borosilicato de Harward. Las células son superfusionadas continuamente con soluciones extracelulares utilizando un cambiador de la solución de Biologic RSC-200 (Biologic SAS, Francia) .
Soluciones: La solución del baño de control del registro de la corriente de sodio contiene (mM) : NaCl (60) , Cl colina (60), CaCl2 (1.3), MgCl2 (2), KCl (2), CdCl2 (0.4), NiCl2 (0.3), TEAC1 (20), Hepes (10), glucosa (10). La solución de la pipeta interna consiste de (mM) : CsF (65) , CsCl (65), NaCl (10), CaCl2 (1.3), MgCl2 (2)., Hepes (10), EGTA (10) , MgATP (1) .
Protocolos de voltaje y análisis de los datos: las células son pinzonadas a -90 mV, luego se utiliza un protocolo de dos etapas para determinar la dependencia del voltaje del bloque. Las corrientes de sodio son activadas por un impulso de la etapa de 30 ms hasta -10 mV (impulso de prueba) desde un potencial de preacondicionamiento de 2000 ms de -110 mV (condición de reposo) y un potencia de ~ -50 mV (condición en estado permanente semi-máxima) .
Las curvas de la concentración- inhibición del fármaco son obtenidas graficando los bloques tónicos en la condición de reposo y despolarizada, contra las concentraciones del fármaco. Las curvas de la dosis-respuesta son ajustadas a los datos del bloque tónico, de acuerdo con la ecuación logística: y = A2+ (Al-A2)/[1+ (x/ (IC50)P] . Al y A2 son valores fijos de 0 y 1 que corresponden a una inhibición de la corriente de 0 y 100 %, x es la concentración del fármaco, IC50 es la concentración del fármaco que conduce a una inhibición de la corriente del 50 % y p es el factor de la pendiente correspondiente.
Los compuestos de la presente invención inhiben las corrientes de sodio de las neuronas corticales con valores de IC5o farmacológicamente significativos.
Ejemplo 10: Inhibición del Citocromo P4502D6 (CYP2D6) La inhibición del citocromo P4502D6 (CYP2D6) es evaluada efectuando estudios de inhibición in vi tro utilizando supersomas, los microsomas derivados de las células de insecto infectadas con el baculovirus ; los baculovirus son diseñados para expresar uno o más ADNcs de la enzima metabolizante del fármaco. Los supersomas catalizan las mismas reacciones enzimáticas que las enzimas de los microsomas del hígado humano, pero los mismos contienen una actividad enzimática muchos más elevada que las otras fuentes de microsomas (Crespi C. L. y Penman B. W., Advances Pharmacology, 43, 171-188 (1997); Crespi C. L . y Miller V. P., Analytical Biochemistry, 248, 188-190 (1997)).
Los kits con los supersomas son suministrados por GENTEST (MA, EUA) .
Disolución en serie del compuesto de prueba y control positivo en una placa de 96 cavidades El compuesto de prueba se disuelve en DMSO 500 X, la concentración final más elevada deseada en el ensayo de IC50. 30 mi del agua desionizada son pre-calentados a 37 °C y todos los componentes del kit son colocados sobre hielo. Para cada cavidad de la columna 1, se agregaron 149.4 µ? de la mezcla del NADPH-cofactor, (187.5 µ? de los cofactores, 150 µ? de G6PDH, 100 µ? de la proteína de control y 14.56 mi de agua a 37 °C) .
En cada cavidad de las columnas 2 a 12, se agregan 100 µ? de la mezcla del cofactor/DMSO (40 µ? DMSO en 9.96 mi de una mezcla de NaDPH-cofactor) . A cada cavidad de la columna 1, se agregan 0.6 µ? del compuesto de prueba o el control positivo. 50 µ? de cada cavidad de la columna 1 son diluidos en serie hasta la columna 8. Los 50 µ? adicionales de la columna 8 son desechados. La placa es cubierta y pre-incubada a 37 °C durante 10 minutos.
Preparación de la mezcla de enzima/substrato: 7.92 mi del agua desionizada pre-calentada, 75 µ? de la enzima, 3 µ? de AMMC 10 mM y 2 mi del amortiguador pre-calentado son mezclados .
Iniciación y terminación de la reacción Después del tiempo de pre- incubación (10'), se agregan 100 µ? de la mezcla de enzima/substrato a cada cavidad desde la columna 1 hasta la 10. La placa es incubada a 37 °C durante 30 minutos. Después de este tiempo, 75 µ? del reactivo de detención son agregados a cada cavidad. Para los controles modelo, se agregan 100 µ? de la mezcla de la enzima/substrato en las columnas 11 y 12.
Lectura de los Resultados Las placas son leídas en el lector de placas Víctor (Perkin Elmer, MA, EUA) a las longitudes de onda de excitación de 390 nm y de la emisión de 460 nm.
Los resultados, obtenidos con algunos compuestos que son representativos de la clase completa de los compuestos de la invención son. reportados en la Tabla 3, comparado con los estándares de referencia de des-fluorados, correspondientes, del arte previo más cercano.
Tabla 3 Tabla 3 (cont . ) Tabla 3 (cont.) De los datos presentados en la Tabla 3, es evidente que los derivados sustituidos con difluoro siempre exhiben una actividad inhibidora sobre CYP2D6 con los valores de IC50 arriba de 20 µpa, y, en la mayoría de los casos, cercanos o arriba de 40 µ? , mientras que los análogos no sustituidos, correspondientes, del arte previo son provistos con actividades inhibitorias, más frecuentemente en el intervalo micromolar de un solo dígito.
Ejemplo 11: Modelo del adyuvante de Freund completo del dolor inflamatorio crónico La monoartritis es inducida en las ratas (200 g de peso) por una inyección intra-plantar en la pata trasera izquierda de 100 µ? del adyuvante de Freund completo (CFA) que contiene Mycobacterium tubercolosis exterminado con calentamiento y secado en una mezcla de aceite de parafina y un agente emulsionante, el monooleato de manita. La inyección de CFA produce un área de edema e inflamación localizada que inicia desde algunas horas después de la inyección, con una reducción progresiva en el umbral de extracción mecánica.
A cada animal se le deja desarrollar la artritis durante un periodo de 8-9 días antes de la prueba.
Alodinia Mecánica ' Los umbrales de la alodinia mecánica son determinados de acuerdo con el método de Chaplan et al. (Chaplan S. R. , Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M. , Yaksh T. L. J. Neurosci. Methods 53: 55-63 (1994)). Las ratas son colocadas en cajas de plástico, individuales, de 24 x 10 x 15 cm sobre un piso de malla metálica y se deja que se aclimaten durante aproximadamente 30 minutos antes de la prueba. Una serie de monofilamentos de von.Frey, calibrados (Stoelting, ood Dale, IL, EUA) con una rigidez que se incrementa logarítmicamente, que varía desde 2.38 hasta 5.88 del Logi0 expresado de [10 x fuerza en (mg) ] es aplicado a la pata con un método de ascenso-descenso, modificado (Dixon W. J. Am. Stat . Assoc. 60: 967-978 (1965)). En la ausencia de una respuesta de retiro de la pata al monofilamento seleccionado inicialmente , el monofilamento más grueso que corresponde a un estimulo más fuerte es presentado hasta que se registra un retiro de la pata. El procedimiento es repetido dos veces. Cada monof ilamento es presentado perpendicularmente contra la pata, con una fuerza suficiente para provocar una flexión ligera, y se mantiene 2-3 s. La estimulación de la misma intensidad es aplicada cinco/seis veces a la pata trasera a intervalos de algunos segundos. El umbral mecánico es expresado como Logio de [10 x la fuerza en (mg) ] indicando la fuerza del monofilamento de von Frey a la cual reacciona el animal (retiro, lamedura o agitación de la pata) .
Los umbrales de la alodinia mecánica son medidos antes (pre-fármaco) y a los 30, 60, 90, 120, 240 y 360 minutos después del tratamiento. Un umbral de 24 h también es medido.
Los compuestos de la invención son administrados en un intervalo de las dosis de 0.1-100 mg/kg.
Ejemplo 12: Modelo de Bennett del dolor neuropático en las ratas Los efectos sobre el dolor neuropático son probados en el modelo de lesión por constricción, crónico, en la rata (Bennett, G. J. y Xie, Y. K. , "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man". Pain, 33, 87-107 (1988)) . Bajo anestesia con pentobarbital (Nembutal, 50 mg/kg, i.p.) , las ligaduras múltiples unilaterales son efectuadas sobre las ratas de Sprague -Dawley, macho (140-160 g) en el nervio ciático común derecho. El nervio ciático es' expuesto por la disección roma al nivel del módulo intermedio y se colocan cuatro ligaduras flojas (catgut crómico de 5-0) alrededor del nervio teniendo cuidado de no interrumpir la circulación epineural. Después de la operación, a los animales se les deja recuperarse durante 1 semana. Los animales desarrollaron una alodinia por el frío que es estable durante al menos cinco semanas. La alodinia por el frío es probada sobre una placa metálica enfriada por un baño de agua a una temperatura constante de 4 °C. Los animales, asignados, aleatoriamente a grupos de 10 por cada dosis dé prueba y del vehículo, son observados durante periodos de 2 minutos antes y después de la aplicación del compuesto de prueba y el número de reacciones de retiro, bruscas, es contado. Varios instantes en el tiempo después de la aplicación son probados. Se determinan el efecto posible máximo porcentual (% MPE) y el error estándar del promedio (SEM) de cada instante del tiempo con el valor de pre-prueba utilizado como 100 % de MPE. El área bajo los datos (AUD, por sus siglas en inglés) es calculada durante un periodo de observación y expresado como la inhibición porcentual del control del vehículo. La significancia es calculada por la prueba t agrupada por pares sobre los valores de AUD porcentuales.
Ejemplo 13: Prueba de electrochoques máxima (MES, por sus siglas en inglés) en los ratones La prueba de electrochoques máxima (MES) es utilizada comúnmente en la selección de los fármacos anti-epilépticos en los modelos de roedores.
Animales y Aparatos : Se utilizan ratones CD1 machos que pesan 25 g. Se sigue el procedimiento descrito por hite et al. (White H . S., Woodhead J. H., Franklin M. R., Swinyard E. A., y Wolf H. H. Antiepileptic Drugs 4/a ed: 99-110 (1995) , Raven Press, Ltd. , New York) . Un generador de impulsos electroconvulsivos de Ugo Basile Modelo ECT UNIT 7801 (Ugo Basile, Italia) es utilizado para suministrar un estímulo eléctrico suficiente para producir una respuesta extensora tónica de la pata trasera en al menos 97 % de los animales de control. El estímulo es suministrado intra-auralmente por medio de electrodos en forma de pinza en los ratones (0.7 s de un choque de 40 mA, · con un tren de impulso de 80 Hz que tiene una duración del impulso de 0.4 ms) . El efecto agudo de los compuestos administrados intraperitonealmente u oralmente a los 15-60 minutos antes de la inducción de MES son examinados y comparados con un grupo de control del vehículo. Diez ratones son estudiados por grupo. La supresión completa del componente extensor tónico de la pata trasera de las convulsiones es tomada como evidencia de la actividad anticonvulsi a .
Los compuestos de la invención son administrados intravenosamente (iv) , oralmente (por la boca) o intraperiteonealmente (ip) a las dosis de 0.1 - 100 mg/kg.
Los resultados obtenidos con un compuesto representativo de la clase química completa de la invención, administrados iv y/o po, 15 minutos antes de la prueba, y reportados en la Tabla 4, demuestran que estos compuestos son activos como fármacos anticonvulsivos .
Tabla 4 Ejemplo 14: Hiperlocomoción inducida por anfetamina y clordiazepóxido en los ratones En este modelo, los ratones son tratados con una mezcla de d-anfetamina más una dosis ansiolítica de la benzodiazepina , clordiazepóxido ( ushton R., Steinberg H. "Combined effects of chlordiazepoxide and d-amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment " . Nature 211:1312-3 (1966); Arban R. , Maraia G., Brackenborough K. , inyard L., Wilson A., Gerrard P., Large C. "Evaluation of the effects of lamotrigine , valproate and carbamazepine in a rodent model of manía". Behavioural Brain Research, 158: 123-132 (2005)) . El modelo se ha reivindicado que imita algunos aspectos de las manías en el trastorno bipolar. De manera importante, la hiperactividad inducida por la mezcla de d-anfetamina y clordiazepóxido podría ser prevenida por la administración previa del estabilizador del humor establecido, el litio, así como otros fármacos estimuladores del. humor (por ejemplo valproato de magnesio y carbamezepina) . Por lo tanto, este modelo tiene validez directa y predictiva como un modelo y representa una herramienta valiosa para determinar, si un compuesto de prueba podría ser un candidato de un fármaco estabilizador del humor potencial.
La anfetamina (AMP) (2.5 mg/kg) más clorhidrato de clordiazepóxido (CDZ) (3 mg/kg/ip) son administrados a los ratones albinos suizos, machos. (25-32 g) en un volumen de 10 ml/kg. La actividad locomotora es registrada utilizando el sistema 0pto-M3 (Columbus Instruments, OH -EUA) el cual es un monitor de la actividad de canales múltiples. El sistema 0pto-M3 tiene 10 emisores de rayos infrarrojos y' una cantidad respectiva de receptores (espaciado del haz de 1.27 cm (0.5")), fijados a la computadora de PC y calculando la actividad ambulatoria y los conteos totales. Por consiguiente, el sistema diferencia la locomoción hacia delante (ambulamiento) del movimiento semejante a un estereotipo (conteos totales) . Los ratones son pretratados con el compuesto de prueba (5 mg/kg) y 10 minutos más tarde, con AMP (2.5 mg/kg) o AMP junto con CDZ (3 mg/kg) . Después de 30 minutos sucesivos, los ratones son tratados nuevamente con la misma dosis del compuesto de prueba y son colocados individualmente en jaulas de actividad motriz. La actividad locomotora (ambulamiento y conteos de actividad total) es evaluada durante 30 minutos. Cada grupo consiste de 8-10 ratones. Análisis Estadístico: los datos son evaluados por un análisis de la varianza (ANOVA) , seguido, cuando sea apropiado, por la comparación individual con el control que utiliza la prueba de Dunnett . La administración de anfetamina-clordiazepóxido induce un incremento significativo en la actividad locomotora.
Ejemplo 15: Modelo de la alteración cognitiva en la esquizofrenia La alteración cognitiva está asociada frecuentemente con la esquizofrenia y ha llegado a ser reconocida como un elemento central del trastorno, que lleva a la recuperación del paciente y a la reintegración a la sociedad.
El interés particular ha sido atraído recientemente a un modelo farmacológico de las disfunciones cognitivas en la esquizofrenia, lo cual está basado en los efectos de los antagonistas del receptor de NMDA del glutamato tales como la fenciclidina (PCP) ) y la ketamina (Javitt DC, Zukin SR. Am. J. Psychiatry. 148:1301-1308. (1991)) el cual altera la atención e incrementa la "impulsividad" y la perseverancia "compulsiva" en los ratones que efectúan una tarea compleja (Greco B, Invernizzi RW, Carli M. Psychopharmacology (Berl) 179 (1) :68-76 (2005)).
Materiales y Métodos Animales: Se utilizan ratones DBA/2N machos (Charles River, Italia) . Los ratones pesan 25-30 g al inicio de los experimentos, y son alojados bajo condiciones controladas de la temperatura (21 °C) con un ciclo de luz de 12 horas y de oscuridad de 12 horas (la luz se enciende de 7:00 am-7:00 pm) . El alimento (Rieper, Italia) está disponible ad libitum. Los . animales tienen dos horas de acceso al agua al final de cada prueba del día. , El aparato de tareas del tiempo de la reacción en serie de cinco elecciones : El aparato de prueba consiste de cuatro cámaras de 21.6 x 17.8 x 12.7 cm (Med Associates Inc. GA -EUA) , como se describió previament (Greco B, Invernizzi RW, Carli M. Psychopharmacology (Berl) 179(1) :68-76 (2005)). Los estímulos y el registro de las respuestas, son manejados por un paquete de 8 entradas/16 salidas de SmartCtrl™ (Med Associates Inc. GA - EUA) con una interconexión adicional por MED-PC para Windows (Med Associates Inc. GA - EUA). El programa de corrida para la tarea del tiempo de la reacción en serie de cinco elecciones (5-CSRT) está escrito de la manera acostumbrada.
Procedimientos del comportamiento: habituación a un reforzador líquido y introducción de la nariz en los orificios .
Los ratones son manejados durante una semana y su peso corporal es registrado. Los mismos son entonces desprovistos de agua y se les permiten 2 horas de acceso al agua temprano por la mañana hasta que su peso corporal se ha estabilizado (8 días) . Luego, en los siguientes dos días, los ratones son habituados en sus cajas domésticas al reforzador (solución de sucrosa al 10 %) utilizada después de esto en los procedimientos operativos. Durante los siguientes dos días, los ratones son habituados a cajas operativas. Durante esta etapa, una solución de sucrosa al 10 % está disponible en un tazón pequeño colocado abajo del orificio del receptáculo de la caja. En primer lugar, los ratones tienen que aprender que cada 5 segundos la recompensa del líquido está disponible en una taza pequeña en el orificio del receptáculo. Durante este periodo, se registran las entradas de las cabezas. Durante el siguiente periodo, los ratones son entrenados para introducir sus narices en los orificios iluminados. Inmediatamente después de una introducción en el receptáculo de agua, se enciende un LED en la parte trasera de uno de los orificios. Una introducción de la nariz en el orificio iluminado extingue el estímulo luminoso y el gotero del líquido proporciona una recompensa del líquido de 0.01 mi en el orificio del receptáculo. Cualquier respuesta en uno de los otros cuatro orificios no tiene ninguna consecuencia y no es registrado. El estímulo luminoso es presentado en la totalidad de los cinco orificios en un orden aleatorio. Un ratón es cambiado a la tarea de 5-CSRT después que el mismo ha complementado al menos 50 intentos de introducción de la nariz recompensados en una sesión de 30 minutos .
La tarea del tiempo de la reacción en serie de cinco elecciones . El inicio de la sesión fue señalizado por la. iluminación de la luz de la casa y el suministro de una recompensa del líquido de 0.01 mi. La introducción de la nariz en el orificio del receptáculo empieza en el primer ensayo. Después de un retardo fijo (el intervalo del inter-ensayo , ITI , por sus siglas en inglés), el LED sobre la parte trasera de uno de los orificios llega a encenderse durante un periodo breve. El estímulo de LED es presentado el mismo número de veces en cada orificio durante una sesión completa, con el orden de la presentación que es provisto de manera aleatoria por la computadora. Aunque la luz esté encendida, y durante un breve periodo de tiempo después de esto (la contención limitada) , las respuestas en el orificio que es iluminado (respuesta correcta) conducen a la recompensa del líquido. Las respuestas en los orificios que no han sido iluminados (respuestas incorrectas) o la falla al responder dentro del periodo de contención limitado (omisiones) provoca que las luces de la casa sean apagadas durante un periodo breve (descanso) . Las respuestas en los orificios mientras que la luz de la casa está apagada restablecen el descanso. Después del suministro de la recompensa líquida, o al final del descanso, el ratón empieza el siguiente ensayo int oduciendo su nariz en el orificio del receptáculo. Las respuestas hechas en los orificios después de una . respuesta correcta (respuestas perseverantes), o después del final del descanso antes de la introducción de la nariz en el orificio del receptáculo, conducen a un periodo de descanso. Las respuestas en los orificios durante la ITI (respuesta anticipatoria) también conducen a un périodo de descanso. Después de las respuestas anticipatorias , una introducción de la nariz en el receptáculo restablece el ensayo actual. Cada sesión diaria consiste de 100 ensayos o 30 minutos de prueba, cualquiera que sea complementado más temprano, después de lo cual todas las luces son apagadas y las respuestas adicionales ya no tienen efecto. En la primera sesión del módulo de prueba, el estímulo y la contención limitada cada una duraron 1 minuto y, dependiendo del funcionamiento individual, los mismos son reducidos progresivamente a 1 segundo. La duración del estímulo es reducida en la siguiente secuencia: 60, 30, 10, 5, 2.5, 2, 1.5 y 1 segundo (línea base) . El ITI y el descanso ambos duraron 2 segundos durante la primera sesión y la ITI es elevada hasta 5 segundos en las sesiones subsiguientes; el descanso no es cambiado. De principio a fin del periodo completo de entrenamiento y los experimentos, cada ratón tuvo una sesión por día sobre una tarea de 5-CSRT.
Fármacos y programas de tratamiento. El compuesto de prueba se disuelve en agua y se administra intraperitonealmente (IP) a una dosis de 10 mg/kg. Cinco minutos después los ratones del tratamiento son inyectados con el vehículo (salmuera) o PCP (1.5 mg/kg) y 10 minutos después los mismos empiezan la sesión de prueba. En cada experimento las diversas combinaciones del compuesto de prueba con el vehículo o PCP son administradas de acuerdo con un diseño cuadrado de Latin. Al menos 48 horas son dejadas entre los días de prueba del fármaco. Durante estos días de intervención los ratones son probados sobre la tarea de 5-CSRT para restablecer la línea base y para verificar cualesquiera efectos residuales de los fármacos. Análisis estadístico : Las principales variables dependientes seleccionadas para el análisis son: (a) el porcentaje de las respuestas correctas (respuestas correctas totales/respuestas correctas totales + respuestas incorrectas totales x 100); (b) porcentaje de omisiones (omisiones totales/respuestas correctas totales + respuestas incorrectas totales x 100) ; (c) el número de respuestas anticipadoras en los orificios durante la ITI; (d) el número de respuestas perseverantes en los orificios después de la respuesta correcta. Las respuestas correctas y las omisiones, como porcentajes, son transformadas de acuerdo con la fórmula 2 arco seno (SQRT (%X/100) ) , para normalizar las distribuciones de acuerdo con el modelo de A OVA .
Los efectos del compuesto de prueba . (n-... = 12) sobre los déficits inducidos por PCP en la tarea de 5-CSRT son analizados independientemente por los sujetos 2 x 2 dentro de un ensayo de ANOVA con los factores del fármaco (compuesto de prueba y PCP) . Subsiguientemente, los medios del grupo de tratamiento son comparados utilizado una prueba de Tukey-Kramer post-hoc. El software estadístico (SAS Institute Inc., NC - EUA) es corrido sobre una computadora Micro VAX 3500 (Digital, MA - EUA) .
Ejemplo 16: Prueba de sensibilización del comportamiento inducido por cocaína La adicción a los fármacos es un comportamiento patológico caracterizado por la búsqueda y admisión compulsiva de los fármacos. Un modelo de animal de estos cambios del comportamiento es el incremento de duración prolongada en la actividad locomotora inducida por la administración repetida de los fármacos psicoest imulantes en los roedores (Robinson T. E. y Berridge K. C. Braih Res. Bran Res. Rev. 18, 247-91 (1993)) conocido como la sensibilización del comportamiento inducida por el fármaco. El efecto de los compuestos de prueba es evaluado en un modelo de sensibilización del comportamiento inducido por la cocaína en la rata.
Aparato de actividad locomotora: Las ratas istar, macho, que pesan 200-250 g durante su llegada son utilizadas. La actividad locomotora es medida en dieciséis jaulas colgantes de alambre metálico, idénticas, que miden cada una 36 cm (L) x 25 cm (W) x 20 cm (H) . Cada jaula contiene dos conjuntos de fotoceldas detectoras del emisor de rayos infrarrojos colocadas a lo largo del eje longitudinal 1 cm arriba del piso de la rejilla y a 8 cm desde el frente y la parte posterior de la jaula. El ruido del fondo es provisto por un generador de ruido blanco. El movimiento dentro de las jaulas produce interrupciones de la fotocelda, los cuales son registrados automáticamente por una computadora compatible con IBM.
Procedimiento de sensibilización y tratamiento: Los animales son habituados a cámaras de actividad locomotora durante 2-3 días consecutivos antes del experimento. Las ratas recibieron cinco inyecciones i.p. de cocaína diariamente (15 mg/kg) o de salmuera y se registra la actividad del compuesto de prueba (0.1-100 mg/kg) o de su vehículo y la actividad locomotora durante 3 h. Diez días después de la última inyección de la cocaína o la salmuera (día 15) , los animales son estimulados con 15 mg/kg de cocaína en la ausencia del compuesto de prueba y la actividad locomotora nuevamente es verificada durante 3 horas .
Por el quinto día de tratamiento con la cocaína, los animales pretratados i.p. con el vehículo muestran una respuesta locomotora incrementada (20 % más elevada entonces que el primer día, p < 0.05) . Diez días después de la última inyección de la cocaína o de la salmuera, los animales son estimulados con 15 mg/kg de cocaína en la ausencia del compuesto de prueba y la actividad locomotora es verificada nuevamente durante 3 h. Las ratas tratadas previamente con la cocaína y que no han recibido el compuesto de prueba se espera que muestren una respuesta de actividad locomotora incrementada a la cocaína (30 % más elevada que el primer día, < 0.05) . Si las ratas han sido pretratadas con el compuesto de prueba durante el tratamiento con cocaína de 5 días no muestran un incremento en la actividad locomotora, el compuesto de prueba se considera que tiene un efecto en la prevención de la adicción psicoest imulante de los fármacos. (Koob G. F., Sanna P. P., Bloom F. E. Neuron 21: 467-476 (1998); Robinson T. E., Berridge K. C. Brain Res. Brain Res. Rev. 18 : 247-291 (1993) ) Análisis estadístico: Los datos (número total de interrupciones de los haces en 3 horas) son analizados utilizando un ensayo ANOVA de 2 vías con mediciones repetidas sobre un factor incluyendo los cuatro grupos experimentales (es decir, salmuera/vehículo, salmuera/compuesto de prueba, cocaína/vehículo y cocaína/compuesto de prueba) y dos puntos de tiempo (día 1 y día 5) seguido por un análisis de efectos simples. Un segundo ensayo de -.· ANOVA de dos vías con las mediciones repetidos sobre un factor es utilizado para comparar el día 1 y el día del estímulo seguido por una prueba de post hoc de Newman-Keuls .
Ejemplo 17: Irritación aguda de la vejiga por el ácido acético en las ratas Se efectuaron los experimentos utilizando ratas de Sgrague Dawley, hembras, anestesiadas, adultas (170-200 g) . Un catéter (PE-50) es insertado por medio de una incisión abdominal en la línea media en la vejiga a través del domo de la vejiga, y luego se mide la presión intravesical para verificar la actividad de la vejiga durante la infusión continua de 0.15 % de ácido acético. La infusión intravesical continua del ácido acético irrita la vejiga y reduce los intervalos de intercontracción (ICI) en las ratas anestesiadas. Los ICIs, la presión de contracción máxima, y los umbrales de la presión que inducen la contracción refleja de la vejiga son medidos antes y después de la infusión intravesical del ácido acético en las ratas tratadas con los compuestos de la invención.
Ejemplo 18: Irritación intermedia de la vejiga por ciclofosfamida (CYP) en las ratas Los experimentos son efectuados utilizando ratas Sprague Dawley, hembras, anestesiadas, y conscientes, adultas (170-200 g) . La cistitis química es inducida por CYP, que es metabolizada con respecto a la acroleína, un irritante eliminado en la orina. La CYP (150 mg/kg/i.p.) es administrada un día antes del experimento. El pre-tratamiento con CYP provoca la irritación de la vejiga y evacuaciones muy frecuentes con una ICI de aproximadamente 150-200 segundos entre las evacuaciones.
Los compuestos activos incrementan la ICI en las ratas tanto conscientes como anestesiadas utilizadas en este modelo experimental .
Ejemplo 19: Prueba de la migraña en las ratas Animales y cirugía: Las ratas Wistar, macho, (250-350 g) son anestesiadas con pentobarbital sódico (50 mg/kg i.p.) disuelto en salmuera.
La tráquea y la arteria femoral izquierda son canulizadas para ventilación artificial (55 recorridos/minuto) y para la medición de la presión sanguínea promedio ( BP, por sus siglas en inglés) . La vena femoral es canulizada para la administración intravenosa de los agentes de prueba .
La temperatura corporal es mantenida a 37-38 °C por el control automático de una almohadilla de calentamiento. Los animales son colocados en una armazón estereotáxica y se hace una incisión longitudinal en el cuero cabelludo. Un orificio de fresa es taladrado en el cráneo y un electrodo bipolar de acero inoxidable de Plastics One MS 306 (Plastics'' One Inc. VA - EUA) es bajado, hacia la . ramificación oftálmica izquierda del ganglio trigeminal (3.8 mm dorsal hasta el bregma, 2.5 mm lateral desde la línea media y 9.5 mm abajo de la superficie dural) y es asegurado con cemento dental. La colocación correcta del electrodo es confirmada por un estímulo eléctrico breve, el cual provoca el movimiento de la mandíbula debido a la activación de la fibra trigeminal. Después de la remoción del cerebro, la posición correcta del electrodo en la fibra, es verificada visualmente al final de cada experimento.
Un segundo orificio es taladrado ipsilateral con respecto al electrodo (1.5 mm rostral hasta el bregma, y 1.5 tnra lateral desde la sutura sagital) y se fija una sonda de aguja (diámetro de la aguja de 0.8 mm) de un flujómetro doppler lasérico apuntando con su punta sobre una ramificación de la arteria cerebral intermedia (MCA, por sus siglas en inglés) y se registra el cambio del flujo sanguíneo cerebral (CBF, por sus siglas en inglés) sobre la línea por el sistema láser Doppler de PeriFlux 4001 (Perimed, Italia) .
Las lesiones de la lectura Doppler de rayo láser durante el estímulo eléctrico del ganglio trigeminal debidos a los movimientos musculares son prevenidos por un bolo de inyección iv del bloqueador neuromuscular de bromuro de pancuronio (0.6 mg/kg iv) .
La anestesia y el bloqueo neuromuscular son mantenidos todo el, tiempo durante el experimento con una infusión de pentobarbital sódico y pancuronio (12.5 mg/kg/h + 2.4 mg/kg/h, respectivamente) .
Protocolo experimental : Al final de la cirugía, se toma una pausa de treinta minutos para estabilizar los parámetros medidos .
La CBF en el reposo es incrementada por el estímulo eléctrico con un impulso rectangular de 0.5 ms de longitud, 1-10 Hz, 0.5-1 mA durante periodos de 30 s. Después de 2 estímulos pre-fármaco, promedios, se administran los fármacos o el vehículo.
Los compuestos activos reducen el incremento en el flujo sanguíneo inducido por el estímulo trigeminal.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula general I caracterizado porque W es un grupo A-[(CH2)m-0] - en donde: m es cero, 1, 2, o 3; A es (Ci-C ) alquilo sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; (C3-C6) cicloalquilo; fenilo sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de halo, metilo, metoxi, trifluorometilo, acetilamino, y dimetilaminometilo; tienilo sustituido opcionalmente con un grupo cloro; fúranilo; isoxazolilo, tiazolilo; piperidinilo ; mórfolinilo ; piridinilo o pirimidinilo, los anillos de piridinilo y pirimidinilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos metoxi; J es independientemente hidrógeno, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi; o un grupo halo; n es 1 o 2 ; R1 es hidrógeno; (C1-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o un grupo (C1-C4) alcoxi; o (C3-C8) cicloalquilo; R2 y R2' son independientemente hidrógeno; (C!-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo (C!-C4) alcoxi ; fenilo sustituido opcionalmente con un (C1-C4) alquilo, un (0?-0 ) alcoxi o un grupo halo; bencilo sustituido opcionalmente con un (C1-C4) alquilo, un (C1-C4) alcoxi o un grupo halo sobre el anillo de benceno; o R2 y R2' tomados junto con el átomo de carbono adyacente forman un grupo (C3-C6) cicloalquilideno . R3 es hidrógeno; o (C1-C4) alquilo; R4 es hidrógeno; (C1-C4) alquilo; fenilo; ciclohexilo; o bencilo; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, el anillo de piperidinilo está sustituido opcionalmente con uno o dos - grupo (s) de (Ci-C2) alquilo, y el anillo de piperazinilo está sustituido opcionalmente sobre el otro átomo de N con un grupo de (Ci-C4) alquilo, bencilo, o fenilsulfonilo; o un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo fusionado con un anillo de benceno; R5 es un hidrógeno o fluoro; y R6 es fluoro; si este es el caso, ya sea como un solo isómero óptico en la forma aislada o como una mezcla de los mismos en cualquier proporción y su sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: es un grupo A- [ (CH2) m-0] - en donde: m es cero, 1, 2 , o 3 ; A es (Ci-C4) alquilo sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; (C3-C6) cicloalquilo; fenilo sustituido opcionalmente con un grupo halo; o tiazolilo; J es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C ; cloro; o fluoro; n es 1 o 2; R1 es hidrógeno; (Ci-C4 ) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o un grupo (Ci-C4) alcoxi ; o (C3-C6) cicloalquilo; R2 es hidrógeno; o (Ci-C4) alquilo; R2' es hidrógeno o (Ci-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un (Ci-C4) alcoxi o un grupo fenilo, el grupo fenilo está sustituido opcionalmente con un grupo (Ci-C4) alcoxi; R3 es hidrógeno; o (Ci-C ) alquilo; R4 es hidrógeno; (Ci-C4) alquilo; fenilo; o ciclohexilo ; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo , el anillo de piperidinilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupo (s) de (Ci-C2) alquilo y el anillo de piperazinilo está sustituido opcionalmente sobre el otro átomo de N con un grupo de (Cx-C4) alquilo, bencilo, o fenilsulfonilo; o un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo fusionado con un anillo de benceno; R5 es hidrógeno o fluoro; y R6 es fluoro; si este es el caso, ya sea como un solo isómero óptico en la forma aislada o como una mezcla de los mismos en cualquier proporción y su sal farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque: W es un grupo A- [ (CH2) m-0] - en donde: m es 1 o 2 ; A es (? -Ci) alquilo sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; fenilo sustituido opcionalmente con un grupo cloro o fluoro; o tiazolilo, J independientemente es hidrógeno; metilo; ... o fluoro; n es 1 - 2 ; R1 es hidrógeno; (Ci-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o un grupo (C;i.-C4) alcoxi ; R2 es hidrógeno; o metilo; R2' es hidrógeno; o (Ci-C4) alquilo sustituido opcionalmente con un grupo metoxi o un grupo fenilo, el grupo fenilo está siendo sustituido opcionalmente con un grupo metoxi ; R3 es hidrógeno; o (Ci-C4) alquilo; R4 es hidrógeno; (Ci-C4) alquilo; fenilo; o ciclohexilo; o R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinio, piperidinilo, o piperazinilo, el anillo de piperidinilo está sustituido opcionalmente con uno o dos grupo (s) metilo y en anillo piperazinilo está sustituido opcionalmente sobre el otro átomo de N con un grupo metilo, bencilo o fenilsulfonilo; o un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, fusionado con un anillo de benceno; R es hidrógeno o fluoro; y R6 es fluoro; si este es el caso, ya sea como un solo isómero óptico en la forma aislada o como una mezcla de los mismos en cualquier proporción y su sal farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de ¦las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se selecciona de: 2- [2 , 2 -difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -N, -dimetil-acetamida ; 2- [2 , 2-difluoro-2- ( 3-pentiloxifenil) -etilamino] -N, N-dimetil -acetamida 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -?,?-dipropil-acetamida 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxi-4-metilfenil) -etilamino] -N,N-dimetil-acetamida; 2- [2 , 2-difluoro-2- ( 3 -butoxifenil ) -etilamino] -N,N-dibutil-acetamida ; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-hexiloxifenil) -etilamino] -N, N-dimetil-acetamida; 2-{2,2-difluoro-2- [3- (4 , , 4 -trifluorobutoxi) -fenil] -etilamino} -N, -dimetil -acetamida ; 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - (3 -pentiloxifenil) -etilamino] -N, N-dipropil -acetamida; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3- (3 - fluorofenil ) -propoxi) -fénil] -etilamino} -N, N-dimetil -acetamida ; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3- (3 -clorofenil ) -propoxi) -fenil] -etilamino} -N, N-dimetil -acetamida ; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxi-2-fluorofenil.) -etilamino] -N,N-dimetil -acetamida ; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3-fenilpropoxi) -fenil] -etilamino} -N,N-dimetil -acetamida ; 2- (2 , 2 -difluoro-2 - [3- (3-tiazol-2-il-propoxi) -fenil] -etilamino} -N, N-dimetil-acetamida; 2- [2 , 2-difluoro-2- ( 3 -benciloxifenil) -etilamino] -N, -dimetil-acetamida ; 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - (3 -butoxifenil ) -e ilamino] - 1- (pi rolidin-1- il) -etanona; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -N-metil-N-fenil-acetamida ; 2- (2 , 2-difluoro-2- [3- ( 3 -fenilpropoxi ) -fenil] -etilamino} -1-(pirrolidin-l-il) -etanona; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (4 , 4 , 4 -trifluorobutoxi ) -fenil] -etilamino} -1- (pirrolidin-l-il) -etanona; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-benciloxifenil) -etilamino] -1- (morfolin-4-il) -etanona; 2- {2, 2-difluoro-2- [3- (3 -fenilpropoxi) -fenil] -etilamino} -1-(morfolin-4 - il ) -etanona; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (4 , 4 , 4 -trifluorobutoxi ) -fenil] -etilamino} -1- (morfolin-4 -il ) -etanona; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -il) -etanona; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-benciloxifenil) -etilamino] -1-(pirrolidin-l-il) -etanona; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3 -fenilpropoxi) -fenil] -etilamino} -N-metil-N-fenil-acetamida; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (4 , 4, 4-trifluorobutoxi) -fenil] -etilamino} -N-meti1 -N-fenil-acetamida ; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (4-metilpiperazin-l-il) -etanona; 2- {2 , 2 -difluoro-2 - [3- ( 3 -fenilpropoxi) -fenil] -etilamino] -1- (4-metilpiperazin-1- il ) -etanona 2 - { 2 , 2-difluoro-2 - [3- (4,4, 4 - trifluorobutoxi ) -fenil] -etilamino} -1- (4-metilpiperazin-l-il) -etanona; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (piperidin- 1-il) -etanona; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (3-fenilpropoxi) -fenil] -etilamino] -1-(piperidin-l-il) -etanona; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- ( , 4 , 4 -trifluorobutoxi ) -fenil] -etilamino} -1- (piperidin- 1- il ) -etanona; 2- [2,2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -N,N-dietil-acetamida ; 2- {2 , 2-difluoro-2- [3- (2-fluorobenciloxi) -fenil] -etilamino} -N, -dimetil -acetamida; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (cis-3,5-dimetilpiperidin- 1- il ) -etanona; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -etanona; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -N, N-diisopropil-acetamida ; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -N-ciclohexil -N-metil- acetamida; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - ( 3 -benciloxifenil) -etilamino] -1- ( iperidin- 1- il) -etanona; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -1- [4- (fenilsulfonil) -piperazin-l-il] -etanona; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (indolin-1- il ) -etanona ; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (4-bencilpiperazin-l-il) -etanona; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -1- (azetidin-1-il ) -etanona ; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -N, N-dimetil-propanamida ; 2- [2 , 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etilamino] -3 -metoxi-N, -dimetil-propanamida ; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -3- (4-metoxifenil ) - , N-dimeti1 -propanamida ; 2- [2<2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -2-N,N-trimetil-propanamida ; 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -4 -N, N-trimetil -pentanamida ; 2- { [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etil] -metilamino} -N,N-dimetil-acetamida; 2- { [2, 2 -difluoro-2 - (3-butoxifenil) -etil] - (3-metoxipropil) -amino} -N,N-dimetil-acetamida; 2- { [2, 2-difluoro-2- (3-butoxifenil) -etil] - (2-metoxietil) -amino} -N,N-dimetil-acetamida; 2- [2-fluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -N, N-dimetil -acetamida ; 2- {2-fluoro-2- [3- ( 3 -clorobenciloxi ) -fenil] -etilamino} -N,N-dimetil -acetamida ; 2- {2-fluoro-2- [3- (3 -fluorobenciloxi) -fenil] -etilamino} -?,?-dimetil-acetamida ; si este es el caso, ya sea como un solo isómero óptico en la forma aislada o como una mezcla de los mismos en cualquier proporción y su sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona de la 2-[2,2 -difluoro-2- ( 3 -butoxifenil) -etilamino] -N, -dimetil-acetamida, 2- [2-fluoro-2- (3-butoxifenil) -etilamino] -N,N-dimetil-acetamida, su isómero óptico único en la forma aislada o una mezcla de los mismos en cualquier proporción, y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es la 2 - [2 , 2 -difluoro-2 -(3 -butoxifenil ) -etilamino] -N, N-dimetil-acetamida o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se utiliza como un medicamento.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usarse como un medicamento activo como un modulador de los canales de sodio y/o calcio contra los trastornos provocados por las disfunciones de los canales de sodio y/o calcio activados por voltaje.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno provocado por las disfunciones de los canales de sodio y/o calcio activados por voltaje es seleccionado del dolor neuropático, dolor crónico, dolor agudo, dolores de cabeza, condiciones neurológicas, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos, trastornos psiquiátricos, vértigo, tinnitus, espasmos musculares, enfermedades cardiovasculares, trastornos endocrinos, trastornos que involucran una secreción celular excesiva o hipersecretoria o inapropiada de otra manera de una substancia endógena, enfermedades del hígado, procesos inflamatorios que afectan todos los sistemas corporales, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos del tracto genito-urinario, enfermedades oftálmicas y trastornos de la alimentación.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse como un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático, el dolor crónico y/o el dolor agudo.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse como un medicamento para el tratamiento de los dolores de cabeza.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse como un medicamento para el tratamiento de las condiciones neurologicas.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la condición neurologica es la epilepsia.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse como un medicamento para el tratamiento de los trastornos cognitivos y/o psiquiátricos.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se utiliza como un medicamento para el tratamiento de los procesos inflamatorios que afectan todos los sistemas corporales, los trastornos del tracto gastrointestinal, los trastornos del tracto genito-urinario, las enfermedades oftálmicas, las enfermedades del hígado, los trastornos cardiovasculares y/o neurodegenerativos provocados por las disfunciones de los canales de sodio y/o calcio activados por voltaje.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usarse como un medicamento para el tratamiento de un trastorno provocado por la disfunción de los canales de sodio y/o calcio activados por voltaje de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, en pacientes que son metabol i zadores pobres, es decir, que tienen una función pequeña o ninguna función de CYP2D6, o que se supone que son fármacos que son inhibidores de CYP2D6.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para usarse como un medicamento en conjunción con uno o más de otros agentes terapéuticos.
19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, como el ingrediente activo junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque contiene un agente terapéutico adicional .
21. Un método de tratamiento de un trastorno provocado por las disfunciones de los canales de sodio y/o calcio activados por voltaje en un paciente, caracterizado porque comprende la administración a un paciente que tenga la necesidad de una cantidad efectiva de una cantidad moduladora de los canales de sodio y/o calcio activados por voltaje de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
22. Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el trastorno provocado por las disfunciones de los canales de sodio y/o calcio activados por voltaje se selecciona del dolor neuropático, dolor crónico, dolor agudo, dolores de cabeza, condiciones neurológicas , trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos, trastornos psiquiátricos, vértigo, tinnitus, espasmos musculares, enfermedades cardiovasculares, trastornos endocrinos, trastornos que involucran una secreción celular excesiva o hipersecretor ia o inapropiada de otra manera de una substancia endógena, enfermedades del hígado, procesos inflamatorios que afectan todos los sistemas corporales, trastornos del. tracto gastrointestinal, trastornos del tracto genito-urinario, enfermedades oftálmicas y trastornos de la alimentación.
23. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, caracterizado porque el trastorno es un dolor neuropático, dolor crónico y/o dolor agudo. .
24. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, caracterizado porque el trastorno es el dolor de cabeza.
25. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, caracterizado porque el trastorno es un trastorno cognitivo y/o psiquiátrico.
26. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, caracterizado porque el trastorno es una condición neurológica.
27. Un método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la condición neurológica es la epilepsia .
28. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, caracterizado porque el trastorno es un proceso inflamatorio que afecta todos los sistemas corporales, un trastorno del tracto gastrointestinal, un trastorno del tracto genito-urinario, una enfermedad oftálmica, una enfermedad del hígado, un trastorno cardiovascular y/o neurodegenerativo provocado por las disfunciones de los canales de sodio y/o calcio activados por voltaj e .
29. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 28, caracterizado porque el paciente es un metabolizador pobre, que tiene una función pequeña de CYP2D6. . 0 ninguna función de CYP2D6, o es (son) fármaco (s) que se supone que es (son) inhibidor (es) de CYP2D6.
30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es la sal de clorhidrato de la 2 - [2 , 2 -difluoro-2 - ( 3 -butoxifenil ) -etilamino] -N, N-dimetil -acetamida .
31. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 y 20, caracterizada porque el compuesto es la sal de clorhidrato de la 2- [2,2- difluoro-2- (3 -butoxifenil) etilamino] - , -dimetil-acetamida .
32. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22, caracterizado porque el compuesto es la sal de clorhidrato de la 2- [2 , 2-difluoro-2- (3-butoxifenil ) etilamino] -N, -dimetil -acetamida . V
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