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MX2013013572A - Derivados de 2-amino-3- (imidazol-2-il) -piridin-4-ona, y su uso como inhibidores de la quinasa del receptor de vegf. - Google Patents

Derivados de 2-amino-3- (imidazol-2-il) -piridin-4-ona, y su uso como inhibidores de la quinasa del receptor de vegf.

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MX2013013572A
MX2013013572A MX2013013572A MX2013013572A MX2013013572A MX 2013013572 A MX2013013572 A MX 2013013572A MX 2013013572 A MX2013013572 A MX 2013013572A MX 2013013572 A MX2013013572 A MX 2013013572A MX 2013013572 A MX2013013572 A MX 2013013572A
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MX
Mexico
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carbon atoms
amino
compound
group
imidazol
Prior art date
Application number
MX2013013572A
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English (en)
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MX348842B (es
Inventor
Alain Braun
Olivier Duclos
Gilbert Lasalle
Franz Lorge
Martin Valérie
Olaf Ritzeler
Aurélie Strub
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44247865&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2013013572(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of MX2013013572A publication Critical patent/MX2013013572A/es
Publication of MX348842B publication Critical patent/MX348842B/es

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Abstract

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) (Ver Formula) Procedimiento de preparación y uso terapéutico.

Description

DERIVADOS DE 2-AMI NO-3-(IMIDAZOL-2-IL)-PIRIDI N-4-ON A. Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA DEL RECEPTOR DE VEGF Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado de 7-fenol o un 7-alquin¡l-3-(imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4-ona y sus posibles análogos de quinolinona, que son inhibidores de la actividad quinasa del receptor VEGF, a la preparación de los mismos y al uso terapéutico de los mismos.
La familia de proteínas VEGF (siglas en inglés de Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) reúnen a tres tirosina quinasas de receptor relacionadas estructuralmente, conocidas como VEGF-R1 (Flt-1), VEGF-R2 (KDR) y VEGF-R3 (Flt-4). Los tres receptores son vitales para el desarrollo de la vasculatura durante la embriogénesis y durante la angiogénesis inducida por tumores. Además, el VEGF-R3 juega un importante papel en el desarrollo del sistema linfático y en la linfoangiogénesis inducida por tumores.
Particularmente, la WO 2009/007535 describe derivados sustituidos de 7-alquinil-4-oxo-1 ,8-naftiridin-3-carboxamidas que son inhibidores de la actividad quinasa del receptor VEGF. Los compuestos de la presente invención difieren de estos compuestos de la técnica anterior al menos por la presencia de un anillo de imidazol en la posición 3 del biciclo.
Los criterios a tener en cuenta en el desarrollo de un compuesto farmacéutico son la exposición del compuesto a los tejidos y su eficacia. Estos criterios podrían potenciarse mejorando al menos uno de los siguientes puntos entre eficacia, absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicología." Sigue habiendo una necesidad de disponer de inhibidores de la actividad quinasa del receptor VEGF con una actividad potenciada, y esto se consigue ventajosamente con los nuevos compuestos de acuerdo con la invención.
Un primer objeto de la invención se refiere a los compuestos que corresponden a la fórmula general (I) a continuación.
Otro objeto de la invención se refiere a procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula general (I).
Otro objeto de la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula general (I) especialmente en medicamentos o en composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de la invención corresponden a la fórmula general (I): que: W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH Y representa un grupo alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono, un 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con R7, que representa uno o más átomos de halógeno; Z representa un enlace o un grupo C R R 2 ; R, y R2, independientemente uno de otro, representan un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un heteroarilo o un arilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; Ri y R2 pueden formar juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo seleccionado de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es igual a 1 , 2 o 3, Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, y también las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de bases o de sales de adición de ácido. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden ser preparadas con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos que sean útiles, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de fórmula (I), también forman parte de la invención.
En el contexto de la presente invención, se aplican las siguientes definiciones: un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; Ct-Cz: una cadena basada en carbono que contiene posiblemente de t a z átomos de carbono, en el que t y z pueden tomar valores de 1 a 7; por ejemplo, C1-C3 es una cadena basada en carbono que contiene posiblemente de 1 a 3 átomos de carbono; un alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. Los ejemplos que se pueden mencionar incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, rere-butilo, pentilo, y así sucesivamente; un alquileno: un radical bivalente derivado de un alcano, por eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales de la cadena, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo; por ejemplo un grupo alquileno de 1 a 3 átomos de carbono representa una cadena basada en carbono divalente lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, más particularmente un metileno, etileno, metiletileno o propileno; un alquenileno: un radical bivalente derivado de un alqueno, por eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales de la cadena, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o alquenilo; por ejemplo un grupo alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono representa una cadena basada en carbono divalente lineal o ramificada de 2 a 3 átomos de carbono, más particularmente un etenileno o un propenileno; un alquinileno: un radical bivalente derivado de un alquino, por eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono terminales de la cadena, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo; por ejemplo un grupo alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono representa una cadena basada en carbono divalente lineal o ramificada de 2 a 3 átomos de carbono, más particularmente un etinileno o un propinileno; un cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos que se pueden mencionar incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y así sucesivamente; un cicloalquiloxi: un radical -O-cicloalquilo en el que el grupo cicloalquilo es como se definió previamente; un fluoroalquilo: un grupo alquilo, del cual uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de flúor; un alcoxi: un radical -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es como se definió previamente; un fluoroalcoxi: un grupo alcoxi, del cual uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un átomo de flúor; a tioalquilo o alquiltio: un radical -S-alquilo, en el que el grupo alquilo es como se definió previamente; un arilo: un grupo aromático monocíclico o bicíclico que contiene entre 6 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo que se pueden mencionar incluyen grupos fenilo y naftilo; un arileno: grupo bivalente derivado de arilo por eliminación de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono del anillo. Un ejemplo de grupo arileno que se puede mencionar incluye el grupo fenileno; un heterociclo: un grupo monocíclico de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Los ejemplos de heterociclos que se pueden mencionar incluyen azetidinilo, piperidilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidrooxazolilo, dihidrotiazolilo, dihidroimidazolilo, dihidropirrolilo o tetrahidropíridilo, [1 ,3]dioxolilo, [1 ,3]dioxinilo, dihidro[1 ,4]dioxinilo, d i h id ro[ 1 ,2]oxazinilo, dihidro[1 ,3]oxazinilo, dihidrooxazolilo, dihidroisoxazolilo, d i h i d ro [ 1 ,4]oxazinilo, tetrahidro[1 ,3]oxazepinilo, tetra h id ro[1 ,4]oxazepinilo, tetrahidro[1 ,3]diazepinilo y tetrahidro[1 ,4]diazepinilo; un heteroarilo: un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Los ejemplos de heteroarilos monocíclicos que se pueden mencionar incluyen imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo. Los ejemplos de heteroarilos bicíclicos que se pueden mencionar incluyen indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, isobenzotiazolilo, pirrólo [2, 3-c] piridilo, pirrolo[2,3-b] piridilo, p i rro I o[3, 2 -b] piridilo, pirrolo[3,2-c] piridilo, pirrolo[1 ,2-a] piridilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pirrolo[1 ,2-a]imidazolilo, imidazo[1 , 2-a]p i rid i lo , imidazo[1,2-ajpiridazinilo, imidazo[1 ,2-c]pirimidinilo, imidazo[1,2- a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, imidazo[4,5-b]pirazinilo, imidazo[4,5-b]piridilo, imidazo[4,5-c]piridilo, pirazolo[2,3-a] piridilo, pirazolo[2,3-a]pirimidinilo, pirazolo[2,3-a]pirazinilo, tiazolo[5,4-b]piridilo, tiazolo[5,4-c]piridilo, tiazolo[4,5-c]piridilo, tiazolo[4,5-b]piridilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, oxazolo[5,4-c]piridilo, oxazolo[4,5-c]piridilo, oxazolo[4,5-b]piridilo, isotiazolo[5,4-b] piridilo, isotiazolo[5,4-c]piridilo, isotiazolo[4,5-c]piridilo, isotiazolo[4,5-b]piridilo, isoxazolo[5,4-b]piridilo, isoxazolo[5,4-cjpiridilo, isoxazolo[4,5-c]piridilo e isoxazolo[4,5-b]piridilo. "oxo" significa " = 0"; "tio" significa "-S-".
En el contexto de la presente invención, se usan las siguientes abreviaturas y fórmulas empíricas: Boc ferc-butiloxicarbonilo Cul Yoduro de cobre (I) CH2CI2 Diclorometano HPLC cromatografía líquida de alta resolución; LC/EM Cromatografía líquida/espectrometría de masas dba Dibencilidenacetona DCM Diclorometano DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno °C grados Celsius Et3N Trietilamina h Horas HCI Ácido clorhídrico IR Infrarrojo MeOH etanol min. Minutos mi Mililitro MgS0 Sulfato de magnesio NaCI Cloruro de sodio NH4CI Cloruro de amonio NH4OH Hidróxido de amonio NaHC03 Hidrogenocarbonato de sodio Na2S04 Sulfato de sodio RMN Resonancia magnética nuclear Rt Tiempo de retención SEM [2-(trimetilsilil)etoxi] metilo THF Tetrahidrofurano TOSMIC Isocianuro de tosilmetilo Tritilo Trifenilmetilo Xphos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenilo Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que W representa un átomo de nitrógeno.
Entre los compuestos de la fórmula general (l) que son objeto de la invención, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que W representa un grupo alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono, más particularmente etinileno.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: Z representa un enlace, un grupo CR!R2; representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un trifluorometilo; R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es igual a 1, 2 o 3, Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: Z representa un grupo CR1R2; R-i representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un trifluorometilo; R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es igual a 1, 2 o 3, Cuando Y representa un grupo alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono, más particularmente etinileno, entonces Z representa un grupo CRiR^ siendo y R2 como se definieron anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R4 representa un grupo seleccionado de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R4 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente un etilo.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un octavo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un noveno subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que R5 representa un átomo de hidrógeno.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un décimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que las definiciones de W, Y, Z, R3, R4 y R5 dadas anteriormente en el presente documento están combinadas.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un undécimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH; Y representa un grupo alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono o un 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; Z representa un enlace, un grupo CRÍF^; RI representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)NOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un trifluorometilo; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo seleccionado de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es igual a 1 , 2 o 3, Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un duodécimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH; Y representa un grupo alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono; Z representa un grupo CRÍF^; representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloaíquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un trifluorometilo; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo seleccionado de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloaíquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un cicloaíquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es igual a 1 , 2 o 3, Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, un decimotercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que y R2 forman juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.
Por supuesto, cada uno de los subgrupos mencionados anteriormente puede ser combinado con uno o más de los otros subgrupos, y los correspondientes compuestos son también objeto de la invención.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) que son objeto de la invención, se puede hacer mención especialmente de los siguientes compuestos: 1 : 2-amino-1 -etil-7-((3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-b.ut-1 -inil)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona; 2: 2-amino-1 -propil-7-((3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1 - inil)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona; 3: 2-amino-7-(3,4-dihidroxi-3-metil-but-1 -inil)-1 -etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona¡ 4: 2-amino-1 -etil-7-(3-hidroxi-3-piridin-2-il-but-1 - i n i I ) - 3 -(1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona; 5: 2-amino-1 -etil-7-[(3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1 -in-1-il]-3-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)-1 , 8-n af ti r i d ¡ n-4 ( 1 H)-ona¡ 6: 2-amino-1-(ciclopropilmetil)-7-(3-hidroxipent-1-in-1-il)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona; 7: 2-amino-1 -etil-7-[(3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1 -in-1-il]-3-(1H-imidazol-2-il)quinolin-4(1H)-ona; 8: 2-amino-7-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1 -etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona; 9: 2-amino-1-etil-7-[3-(2-fluorofenil)-3-hidroxibut-1-in-1- il]-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4( 1 H)-ona; 10: 2-amino-1-ciclopentil-7-(3-hidroxipent-1-in-1-M)-3-(1H-imidazol-2-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona; 11 : 2-amino-7-(3-hidroxipent-1 -in-1 -il)-3-(1 H-imidazol-2-il) 1 -(3-metoxipropil)-1 ,8-naftiridin-4(1H)-ona; 12: 2-amino-7-(3-hidroxipent-1-in-1-il)-3-(1 H-imidazol-2-il) 1 -(2-metoxietil)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona; 13: 2-amino-1-etM-7-[(1-hidroxiciclobutil)etinil]-3-(1H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona; 14: 2-amino-1-etil-7-[(1-hidroxiciclopentil)etinil]-3-(1H-imidazol-2-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona; 15: 2-amino-1 -etil-7-(3-h¡droxi-3-met¡lbut-1 -in-1 - il)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1,8-naftindin-4(1H)-ona; 16: 2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-3-metilpent-1-in-1-il)-3-(1H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona; 17: 2-amino-1 -etil-7-(3-hidroxi-3-fenilbut-1 - in-1-il)-3-(1H-¡m¡dazol-2-il)-1 , 8-naft¡ rid i n-4( 1 H)-ona; 18: 2-amino-1 -etil-7-[3-(3-fluorofenil)-3-hidroxibut-1 -in-1 -il]-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona; 19: 2-amino-1-etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-7-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-fenilbut-1 - in-1 -il)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona; 20: 2-amino-7-(3-ciclopropil-3-hidroxibut-1-in-1-il)-1-etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona; 21 : 2-amino-1 -etil-7-[3-hidroxi-3-(tiofen-2-il)but-1 - in-1 - il]-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona; 22: 2-amino-1-etil-7-(3-hidroxibut-1-in-1-il)-3-(1 H-im¡dazol- 2- ¡l)-1 ,8-naftirid¡n-4(1 H)-ona; 23: 2-amino-1-etil-7-(3-h¡droxipent-1-in-1-il)-3-(1H-imidazol-2-il)-1,8-naftir¡din-4(1H)-ona; 24: 2-amino-1-et¡l-7-(3-hidroxihex-1-in-1 -il)-3-(1 H-im¡dazol-2-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona; 25: 2-amino-1 -etil-7-(3-hidroxi-4-metilpent-1 - in-1 -il)-3-(1 H-im¡dazol-2-¡l)-1,8-naft¡ridin-4(1H)-ona; 26: 2-am¡no-1 -et¡l-7-(3-h¡droxi-3-fenilprop-1 - in-1 -M)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftirid¡n-4(1 H)-ona; 27: 2-am¡no-7-((3R)-3,4-dihidrox¡-3-met¡l-but-1-inil)-1 -etil- 3- (1 H-imidazol-2-¡l)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona; 28: 2-amino-7-((3S)-3,4-dihidroxi-3-metil-but-1 - inil)-1 -etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 , 8-n afti rid i n-4 ( 1 H)-ona; 29: 2-am¡no-1 -etil-7-((3S)-3-hidrox¡-4-metox¡-3-metil-but-1 -inil)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 , 8-n afti rid i n-4( 1 H)-ona.
En el texto a continuación, el término "grupo saliente" significa un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con pérdida de un par de electrones. Este grupo puede por lo tanto ser reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, halógenos o un grupo hidroxilo activado como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, y así sucesivamente Se dan ejemplos de grupos salientes y referencias para prepararlos en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5a Edición, Wiley Interscience, 2001.
En el texto a continuación, el término "grupo protector" (PG) significa un grupo que puede ser incorporado momentáneamente en una estructura química para el fin de inactivar temporalmente una parte de la molécula durante una reacción, y que se puede eliminar fácilmente en una etapa de síntesis posterior. Se dan ejemplos de grupos protectores y referencias con relación a sus propiedades en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wutz, 3a Edición, Wiley Interscience 1999.
De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento ilustrado por el Esquema de Reacción General 1, 2 y 3, a continuación: Esquema de Reacción 1 Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 3 De acuerdo con el Esquema de Reacción 1, en la etapa (i), un ácido 2,6-dihalogeno-nicotínico de fórmula (II) es mono-sustituido en la posición 2 con una amina de fórmula R4-NH2 (donde R4 es como se definió previamente con referencia a los compuestos de la fórmula (I), a temperatura ambiente, o a una temperatura de 50 a 100°C, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas y en un solvente prótico como un alcohol, por ejemplo etanol, n-butanol, ferc-butanol o agua. El ácido (III), que resulta de la etapa (i), es activado después hasta un derivado de fórmula (IV), después de la etapa (i¡), o bien en la forma de fluoruro de ácido por la acción de fluoruro de cianurilo a temperatura ambiente, en presencia de una base como trietilamina o piridina y en un solvente aprótico como diclorometano o THF, como describe G. Olah et al., en Synthesis (1973), 487, o bien en la forma de imidazolida por la acción de carbonildiimidazol en un solvente aprótico polar como DMF o THF o por otros métodos conocidos por un experto en la técnica, como los descritos por Mukaiyama y Tanaka en Chem. Lett. (1976), 303 o por Ishikawa y Sasaki en Chem. Lett. (1976), 1407.
Los cianometilimidazoles de la fórmula (V) se preparan en dos etapas a partir de un imidazol-2-carboxaldeh ido insustituido o sustituido en la posición (4,5) del imidazol. En la etapa (iii) el nitrógeno libre del imidazol-2-carboxaldeh ido es protegido por un grupo protector, designado como PG en el Esquema de Reacción 1, por ejemplo como un grupo SEM, Boc o trifilo, en condiciones de trabajo convencionales conocidas por un experto en la técnica, como se describe por ejemplo en "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 3a Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York). Si fuera aplicable, los dos isómeros Tau y Pi del imidazol protegido se obtienen y usan sin distinción en las reacciones posteriores. El imidazol-2-carboxaldehído protegido es transformado después en la etapa (iv) en cianometilimidazol de fórmula (V) por reacción de la función aldehido con el anión del TOSMIC, formado añadiendo ferc-butilato de potasio a una solución en DME anhidra de TOSMIC a baja temperatura (-50°C), seguido de una apertura de anillo del compuesto intermedio aniónico formado, 4-tosil-2-oxazolina , después la mezcla de reacción se calienta a reflujo en presencia de metanol para permitir la formación de la función acetiln itrilo siguiendo el método descrito por Van Leusen A. et al. (Synthetic Comm, 10(5) 1980, 399-403).
El fluoruro de ácido de la imidazolida de fórmula (IV) obtenido al final de la etapa (ii), muy reactivo pero estable, se hace reaccionar después, en la etapa (v), con un cianometilimidazol de fórmula (V), insustituido o sustituido en la posición (4,5), en presencia de un equivalente de una base como hidruro de sodio o íerc-butóxido de potasio, en un solvente aprótico polar como THF o DMF, a una temperatura de -5°C hasta la temperatura ambiente, después se añade un segundo equivalente de la base usada y el compuesto de fórmula (VI) que se forma se somete a ciclación in situ, a temperatura ambiente, para dar el compuesto de piridino-piridinona de la fórmula (VII), después de la etapa (vi).
De acuerdo con el Esquema de Reacción 2, en la etapa (vii), un 2 ,4-dihalogeno-tolueno de fórmula (VIII) es oxidado al correspondiente derivado ácido (IX) usando un oxidante fuerte como permanganato de potasio a temperatura ambiente, o a una temperatura de 50 a 100°C, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas y en un solvente prótico como agua y en presencia de una base como piridina o por otros métodos conocidos por un experto en la técnica, como los descritos en la siguiente patente: Patente Estadounidense 6,187,950. El ácido (IX), que resulta de la etapa (vii), es mono-sustituido en la posición 2 con una amina de fórmula R4-NH2 (donde R es como se definió previamente con referencia a los compuestos de la fórmula (I)), a temperatura ambiente, o a una temperatura de 50 a 100°C, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas y en un solvente prótico como un alcohol, por ejemplo etanol, n-butanol, ferc-butanol o agua. El ácido (X), que resulta de la etapa (viii), se somete a ciclación después en benzo-1,3-oxazina-2,4-diona (XI) por acción de carbonildiimidazol o trifosgeno a temperatura ambiente, o a una temperatura de 50 a 120°C, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas y en un solvente aprótico como DMF, tolueno, THF, dioxano. La benzo-1 ,3-oxazina-2,4-diona (XI) es tratada después por malononitrilo a temperatura ambiente, o a una temperatura de 50 a 120°C, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas y en un solvente aprótico como DMF, tolueno, dioxano y en presencia de una base como trietilamina, o piridina o por otros métodos conocidos por un experto en la técnica, como los descritos por Iminov et al. en Synthesis (2008) 1535, para obtener el nitrito (XII). Este nitrilo (XII) que resulta de la etapa (x) se hace reaccionar con dietilacetal de aminoacetaldehído, en presencia de un catalizador de cobre como CuCI, a temperatura ambiente, o a una temperatura de 50 a 120°C, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas y en un solvente aprótico como DME, DMF, tolueno, dioxano. El acetal (XIII) que resulta de la etapa (xi) se sometió a ciclación después a imidazol (XIV) usando condiciones ácidas fuertes como HCI (12N) a temperatura ambiente, o a una temperatura de 50°C a< 120°C, con calentamiento convencional o calentamiento por microondas y en un solvente prótico como un alcohol, por ejemplo etanol, n-butanol, ferc-butanol o agua.
Para obtener los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, se pueden usar dos métodos, descritos en el Esquema de Reacción 3, partiendo de compuestos intermedios halogenados de la fórmula (VII) o (XIV).
Siguiendo el primer método que conduce a un compuesto de la fórmula (I), que es el objeto de la presente invención, se usa el compuesto intermedio halogenado de la fórmula (VII) o (XIV), en la etapa (xiii), o bien en una reacción de acoplamiento de Sonogashira con un derivado adecuado de alcohol propargílico RiR2CH(OR3)C = CH de fórmula (XVa), donde R,, R2 y R3 son como se definieron previamente, o bien en una reacción de acoplamiento de Suzuki con un ácido arilborónico adecuado de fórmula (XVb). La reacción de Sonogashira (xiii) se lleva a cabo en presencia de un complejo de paladio (en estado de oxidación (0) o (II)), por ejemplo como Pd(PPh3)4) PdCI2(PPh3)2, en presencia de yoduro de cobre, trietilamina, en un solvente polar aprótico como THF o DMF, calentando convencionalmente entre 80 y 120°C o por calentamiento por microondas.
La reacción de Suzuki (xiii) se lleva a cabo en presencia de un complejo de paladio (en estado de oxidación (0) o (II)), por ejemplo como Pd(PPh3)4, PdCI2(PP 3)2, Pd2dba3, Xphos o PdCI2(dppf), en un solvente polar prótico o aprótico como DME, etanol, DMF, dioxano, o mezclas de estos solventes, en presencia de una base como carbonato de cesio, hidrogeno.carbonato de sodio acuoso, o K3P04, calentando convencionalmente entre 80 y 120°C o por calentamiento por microondas entre 130 y 170°C.
El producto de Sonogashira (XVIa) o Suzuki (XVIb) es finalmente desprotegido, de acuerdo con una etapa convencional de desprotección (xiv), por ejemplo en presencia de un ácido como HCI (4N) en dioxano o ácido trifluoroacético, en un solvente como etanol o diclorometano, a una temperatura entre -5 y 60°C, para dar el compuesto de la fórmula (I).
Siguiendo el segundo método para obtener un compuesto de la fórmula (I), que es el objeto de la presente invención, el compuesto intermedio halogenado de fórmula (VII) o (XIV) es desprotegido primero (xv), de acuerdo con el mismo procedimiento convencional que para la etapa (xiv). Y el compuesto desprotegido resultante (XVII) se usa o bien en una reacción de acoplamiento de Sonogashira con un derivado adecuado de alcohol propargílico R R2CH(OR3)C = CH (XVa), donde R,, R2 y R3 son como se definieron previamente; o bien en una reacción de acoplamiento de Suzuki con un ácido arilborónico adecuado de fórmula (XVb), de acuerdo con las mismas condiciones que las descritas antes para la etapa (xiii). Ambas reacciones de acoplamiento conducen directamente al compuesto (I)· Si fuera necesario, durante las etapas de reacción presentadas en el Esquema de Reacción 1, el grupo hidroxilo o ciertas funciones reactivas ubicadas en los grupos R,, R2 y R3 pueden ser protegidas temporalmente con grupos protectores conocidos por los expertos en la técnica y como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 2a Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
De acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la invención son también los compuestos de la fórmula (VII) definidos en el Esquema de Reacción 1. Estos compuestos se pueden usar como compuestos intermedios de síntesis para los compuestos de la fórmula (I).
De acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la invención es también el procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), caracterizado en que un compuesto de la fórmula (VII): en la que X es un cloro o un bromo y R4 y R5 son como se definieron en la fórmula general (I), se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (XVa): en la que R(, R2 y R3 son como se definieron en la fórmula general (I), o se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (XVb): en la que R3 y R7 son como se definieron en la fórmula general (I). llevándose a cabo una etapa convencional de desprotección antes o después de la reacción del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula general (XVa) o el compuesto de fórmula general (XVb).
Los ejemplos que siguen describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo con la invención. Estos ejemplos no son limitantes, y sirven meramente para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ilustrados hacen referencia a los de la Tabla 1. Los microanálisis elementales, los análisis por LC/EM y el espectro IR o RMN confirman las estructuras de los compuestos obtenidos.
Ejemplo 1: (Compuesto No. 1) 2-amino-1 -etil-7-((3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1 - i n i I ) - 3 -(1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]-naftiridin-4-ona 1.1: Ácido 6-cloro-2-etilamino-nicotínico Una solución de 18.0 g (84.4 mmoles) de ácido 2,6-dicloronicotínico en 180 mi de una solución de etilamina (70% en agua) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después la amina en exceso se eliminó por evaporación a presión reducida, y se añadió una solución acuosa de ácido acético al 10% hasta que el producto precipitó. El sólido beige se secó en un filtro giratorio, se enjuagó con agua fría y se secó en una estufa. Se obtienen 10.5 g del producto esperado.
Punto de fusión = 158 - 160°C.
Rendimiento = 62%. 1.2: Fluoruro de 6-cloro-2-etilamino-nicotinoilo Se añadieron 2 mi (24.8 mmoles) de piridina y 4.2 mi (49.8 mmoles) de 2,4,6-trifluorotriazina a una suspensión de 5.0 g (24.8 mmoles) de ácido 6-cloro-2-etilamino-nicotínico en 125 mi de diclorometano. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido se enjuagó con 50 mi de diclorometano y el filtrado se lavó dos veces con 60 mi de agua helada. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó por evaporación a presión reducida. Se obtuvieron 5.01 g de producto en la forma de un aceite naranja que se usó sin purificación adicional.
Rendimiento = 99%. 1.3: 1-(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carbaldehído Una suspensión oleosa de 20.8 g de hidruro de sodio en aceite mineral (50%, 0.52 moles) se liberó del aceite mineral por agitación con hexano 3 veces y se suspendió en 400 mi de DMF. Bajo agitación a temperatura ambiente se añadieron 50.0 g (0.520 moles) de ¡midazol-2-carbaldeh ido a la suspensión. Después de 1.5 horas, se añadieron 101.0 mi (0.572 moles) de cloruro de 2-(trimetilsilanil)etoximetilo y la reacción se agitó una hora adicional. Después se añadió un exceso de agua a la suspensión y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó por evaporación a presión reducida. Después, el material bruto se purificó por cromatografía en columna (DC ) para dar 85.0 g (0.376 moles) del imidazol-2-carbaldehído protegido con SEM.
Rendimiento = 72%.
MH+ = 227.1 (C10H18N2O2Si, Mr = 226.35).
H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): d 9.83 (s, 1H); 7.86 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.75 (s, 2H); 3.58 (t, 2H); 0.95 (t, 2H); 0.02 (9H, s). 1:4: [1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-acetonitrilo Se disolvieron 1.73 g (8.84 mmoles) de isocianuro de tosilmetilo en 10 mi de DME y se enfriaron hasta -60°C. A esta temperatura se añadieron primero 1.98 g de ferc-butóxido de potasio y después, lentamente, una solución de 2.00 g (8.84 mmoles) de 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbaldehído en 5 mi de DME . Después de 2 horas de agitación a -60°C se dejó que la reacción alcanzara 0°C y se añadieron 5 mi de metanol (123.60 mmoles) a la solución. La reacción se agitó durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente y durante 2 horas a 40°C. Se añadió agua en exceso y la solución se extrajo 3 veces con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, después de la evaporación del solvente a presión reducida el material bruto se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (agua 0.1 %TFA/acetonitrilo = 80/20) para dar 0.87 g (0.367 moles) del imidazol-acetonitrilo protegido con SEM.
Rendimiento = 41%.
MH+ = 238.1 (CnhhgNaOSi, Mr = 237.38). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz): d 7.66 (s, 1H); 7.39 (s, 1H), 5.53 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 3.55 (t, 2H); 0.92 (t, 2H); 0.02 (9H, s). 1.5: 3-(6-cloro-2-etilamino-piridin-3-il)-3-hidroxi-2-[1 -(2- (trimetilsilanil-etoximetil)-l H-imidazol-2-il]-acrilonitrilo Se añadieron 0.283 g (2.53 mmoles) de ferc-butilato de potasio, en pequeñas cantidades, a una solución a 0°C de 0.600 g (2.53 mmoles) de [1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-acetonitrilo en 10 mi de THF anhidro. La mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente, y después se enfrió de nuevo hasta 0°C. Después se añadió una solución de 0.512 g (2.53 mmoles) de fluoruro de 6-cloro-2-etilamino-nicotinoilo en 10 mi de THF y el medio se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se enfrió de nuevo hasta 0°C y se añadió un segundo equivalente de ferc-butilato de potasio (0.283 g, 2.53 mmoles). Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente se añadieron 50 mi de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, el pH se ajustó a 7 con HCI 2N y entonces se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y los solventes se evaporaron a presión reducida. El material bruto se purifica adicionalmente por cromatografía en columna (DCM/Metanol = 90: 10) dando 418 mg (rendimiento = 38%) del compuesto del título como un compuesto intermedio que se usó posteriormente en la siguiente etapa.
MH+ = 421 (C19H26CIN502Si, Mr = 419.99). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz): d 13.35 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.46 (s, 1H), 7.23 (s, 1 H), 7.08 (t, 1H); 6.58 (d, 1H); 5.59 (s, 2H); 3.58 (t, 2H); 3.34 (de, 2H); 1.13 (t, 3H); -0.03 (3s, 9H). 1.6: 2-amino-7-cloro-1 -etil-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-1 H-[1 ,8] nafti ridi ?-4-ona Se añadieron 0.112 g (1 mmoles) de ferc-butilato de potasio, en pequeñas cantidades, a una solución fría a 0°C de 418 mg (1 mmoles) del compuesto intermedio preparado bajo 1.5, 3-(6-cloro-2-etilamino-piridin-3-il)-3-hidroxi-2-[1 - (2-(trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-acrilonitrilo en 5 mi de THF anhidro. La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, después de lo cual se añadieron 50 mi de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, el pH se ajustó a 7 con HCI 2N y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y los solventes se evaporaron a presión reducida dando 400 mg del compuesto del título.
Rendimiento = 38%.
MH+ = 421 (C19H26CIN502Si, Mr = 419.99). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): d 8.50 (d, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.78 (s, 2H); 7.60 (s, 1H), 5.49 (s, 2H); 4.58 (c, 2H); 3.57 (t, 2H); 1.42 (t, 3H); 0.85 (t, 2H); -0.03 (3s, 9H). 1.7: (±)-2-metil-but-3-ino-1,2-diol Una solución 0.5M de cloruro de etinilmagnesio en tetrahidrofurano, disponible en el mercado, se diluyó con 200 mi de tetrahidrofurano y se enfrió hasta 0°C. Después, se añadió una solución de hidroxiacetona en 200 mi de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió una solución acuosa de NH4CI. La mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y concentraron a vacío (aproximadamente 20 kPa). Finalmente, se obtuvieron 20 g del producto esperado en la forma de un aceite marrón, que se usó sin purificación posterior (rendimiento bruto cuantitativo) en la forma racémica o podía ser separado en los enantiómeros puros por HPLC preparativa en columnas de HPLC quirales. A fin de obtener los enantiómeros ópticamente puros, la correspondiente mezcla racémica se sometió a cromatografía preparativa en una fase estacionaria quiral (columna Chiralpak AD-H, 250 x 21 mm, 5 mm) usando, como fase móvil: o bien C02/2-propanol (70%/30%) con un caudal de 60 ml/minutos a una presión de 10 MPa o bien una mezcla de isohexano/etanol (70/30) con 0.3% de TFA y un caudal de 120 ml/minutos.
Después de la elución y evaporación, se aisló cada enantiómero, y la pureza química y pureza enantiomérica de cada uno se determinaron por métodos analíticos conocidos por los expertos en la técnica. 1.8: 2-amino-1-etil-7-((3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1-inil)-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-i l]-1 H-[1,8]naftiridin-4-ona En un matraz de reacción para microondas lleno de argón se pusieron 500 mg (1.2 mmoles) de 2-amino-7-cloro-1 -etil-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-1H-[1,8]naftiridin-4-ona, 204 mg (1.8 mmoles) de (3R)-1 -metoxi-2-metil-but-3-in-2-ol, 84 mg (0.120 mmoles) de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), 30 mg (0.16 mmoles) de yoduro de cobre (I), 2 mi de DMF (desgasificada), 2 mi de trietilamina (desgasificada) y se irradiaron en el microondas de tal modo que la mezcla de reacción se mantuvo a 120°C durante 24 horas. Los solventes se evaporaron y el sólido se resuspendió en 3 mi de DMF y se filtró. Después el filtrado se purificó por HPLC dando 430 mg (0.702 mmoles) de la sal de TFA del compuesto del título.
Rendimiento = 59%.
MH+ = 498.2 (C25H35N5O4SÍ, Mr = 497.67). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): d 8.39 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.88 (s, 1 H); 7.60 (s, 2H)¡ 7.48 (d, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.50 (señal amplia, 2H); 3.52 - 3.40 (señal amplia, pico del agua + 4H); 1.48 (s, 3H); 1.25 (t, 3H); -0.12 (3s, 9H). 1.9: 2-amino-1 -etil-7-((3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1 -inil)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 , 8] naftirid in-4-ona 240 mg (0.4 mmoles) de la naftiridinona protegida con SEM de 1.8 se disolvieron a 0°C en 1.2 mi de TFA y 1.2 mi de DCM. La solución se mantuvo a 3 - 5°C durante una noche hasta que la HPLC analítica mostró la completa desprotección de la naftiridinona. La solución se neutraliza añadiendo un exceso de solución acuosa de NaHC03. La mezcla se extrajo después tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y los solventes se eliminaron por evaporación a presión reducida. El material bruto así obtenido se purificó en gel de sílice (DCM:MeOH = 4:1) dando 143 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título desprotegido.
MH+ = 368.2 (019?2??5?3, Mr = 367.41). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): d 13.15 (s, 1H); 11.55 (s amplio, 1H); 8.59 (d, 1H)¡ 8.10 (s amplio, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.25 (s, 1H), 7.02 (s, 1H); 5.85 (s, 1H), 4.58 (señal amplio, 2H); 3.51 -3.370 (señal amplio, pico del agua + 4H)¡ 1.48 (s, 3H); 1.25 (t, 3H).
Rt (HPLC analítica): 4.806 minutos.
Ejemplo 2: (Compuesto No. 2) 2- amino-1 -propil-7-((3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1 - i n i I ) - 3- (1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona Usando el procedimiento descrito hasta la etapa 1.6, se sintetizó 2-amino-7-cloro-1-propil-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1H-[1,8]naftiridin-4-ona usando n-propilamina en lugar de etilamina en la etapa 1.1. Acoplando este compuesto intermedio a (3R)-1 -metoxi-2-metil-but-3-in-2-ol siguiendo de una manera análoga el procedimiento detallado descrito para el ejemplo 1, se accedió al compuesto del título.
MH+ = 382.48 (C20H23N5O3, Mr = 381.44). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz): d señales amplios: 8.45 (m, 1H); 7.4 (m, 3H); 5.85 (s, 1H), 4.58 (m, 3H); 3.51 - 3.370 (pico del agua + 4H); 1.70 (m, 2H); señales estrechas: 1.48 (s, 3H); 0.95 (t, 3H).
Rt (HPLC analítica): 4.98 minutos.
Ejemplo 3: (Compuesto No. 3, No. 27 y No. 28) 2-amino-7-(3,4-d¡hidroxi-3-metil-but-1 - i n i I ) - 1 -eti l -3-( 1 H-imidazol-2-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona, 2-amino-7-((3R)3,4-dihidrox¡-3-metil-but-1-inil)-1-et¡l-3-(1H-imidazol-2-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona, 2-amino-7-((3S)3,4-dihidroxi-3-metil-but-1-inil)-1-etil-3-(1H-imidazol-2-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona 3.1. 2-amino-1-et¡l-7-(3,4-dihidroxi-3-metil-but-1-inil)-1 -etil-3-[1 -(2-tri meti Isil añil -etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-1 ,8-naftiridin-4(1H)-ona Siguiendo el procedimiento detallado esbozado para la etapa 1.8, usando el intermedio descrito en 1.6, (2-amino-7-cloro-1 -e t i I - 3 - [ 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il-1,8-naftiridin-4(1 H)-ona) y (±)-2-metil-but-3-¡n-1 ,2-diol, previamente preparado como en el procedimiento escrito en la etapa 1.7, se accedió al compuesto del título.
MH+ = 354.16 (C18H19N503, Mr = 353.38).
Rt (HPLC analítica): 4.48 minutos. 3.2. 2-amino-1-etil-7-((3R)3,4-dihidroxi-3-metil-but-1-inil)-1-etil-3-[1 -( 2-trimetils i lan i l-etoxi meti I )-1 H -i m id azol-2-il]-1 ,8-naftiridin -4(1 H)-ona 2-amino-1 -etil-7-((3S)3,4-dihidroxi-3-metil-but-1 -inil)-1 -etil-3-[1 -(2-tri meti Isi lan i l-etoxi meti l)-1 H-imidazol-2-il]-1,8-naftiridin-4(1 H)-ona El compuesto racémico obtenido en la etapa 3.1 se sometió a una purificación por SFC Quiral preparativa usando un método, Berger prep SFC, detección UV a 230 nm, fase estacionaria Chiralpak IC 20 x 250 nm 5 µ?t?, fase móvil 65%/ 35% C02/ (MeOH + a 5% /sopropilamina), 50 ml/minutos, 100 bars) conduciendo a la separación de los dos enantiómeros.
Para los dos enantiómeros se controló la pureza quiral usando métodos Chiral SFC, Berger SFC, detección UV a 210 nm, fase estacionaria Chiralpak AD-H (250 mm x 4.6) 5 pm, fase móvil 65/ 35% C02/ (/'sopropanol + 0.5% /sopropilamina), 2.4 ml/minutos, 100 bars. enantiómero R (tr = 6.9 minutos, pureza enantiomérica = 97.9%). enantiómero S (tr= 5.9 minutos, pureza enantiomérica = 96.8%). 3.3. 2-amino-7-(3,4-dihidroxi-3-metil-but-1 -inil)-1 -et¡l-3-(1 H-imidazol-2-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona 2-amino-7-((3R)3,4-dihidroxi-3-metil-but-1 -in i l)-1 -eti l-3-( 1 H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona 2-amino-7-((3S)3,4-dihidroxi-3-metil-but-1-¡nil)-1-et¡l-3-(1H-imidazol-2-il)-1,8-naftir¡din-4(1H)-ona Después de la etapa de desprotección de acuerdo con la etapa 1.9 se aislaron los compuestos 3, 27 y 28 como un polvo amarillo.
MH+ = 354.16 (C18H19N503, Mr = 353.38).
Tr= 0.77 minutos 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 13.15 (s, 1H); 11.55 (s amplio, 1H); 8.55 (d, 1H, J = 6.4Hz); 8.10 (s amplio, 1H); 7.47 (d, 1 H, J = 6.4Hz); 7.15 (s, 1H); 7.02 (s, 1H); 5.6 (s, 1H); 5.1 (t, 1H, J = 6.4Hz) 4.53 (bd, 2H); 3.49 (dd, 1 H, J = 6.4; 10.4 Hz); 3.41 (dd, 1H, J = 6.4; 10.4 Hz) 1.48 (s, 3H); 1.27 (t, 3H, J = 7.2Hz).
Para los dos enantiómeros se controló la pureza quiral usando métodos Chiral SFC, Berger SFC, detección UV a 230 nm, fase estacionaria Chiralpak AD-H (250 mm x 4.6) 5 µ??, fase móvil 60/ 40% C02/ (/'sopropanol + 0.5% /sopropilamina), 2.4 ml/minutos, 100 bars. enantiómero R (tr = 8.37 minutos, pureza enantiomérica = 09,2%) enantiómero S (tr = 7.29 minutos, pureza enantiomérica = 98.5%) Ejemplo 4 : (Compuesto No. 4) 2-amino-1 -etil-7-(3-hidroxi-3-piridin-2-il-but-1 -i n i I )-3-( 1 H-imidazol-2-il)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona Usando el compuesto intermedio descrito bajo 1.6 (2-amino-7-cloro-1 -etil-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]- 1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona) y acoplándolo a (±)-2-piridin-2-il-but-3-in-2-ol siguiendo el procedimiento detallado descrito para el ejemplo 1 de una manera análoga, se accedió al compuesto del título.
MH+ = 401.21 (C22H2oN602, Mr = 400.44).
Rt (HPLC analítica): 4.49 minutos.
Ejemplo 5 (Compuesto No. 5) 2- amino-1 -etil-7-[(3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1 -in-1 -il]- 3- (4-metil-1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]naftirid¡n-4-ona 5.1: 4-metil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2- carbaldehído: Usando el mismo procedimiento que para el ejemplo 1, etapa 1.3, partiendo de 4 g (36.3 mmoles) de 4(5)-metil-1 H-imidazol-2-carbaldehído, 1.5 g (38 mmoles) de hidruro de sodio y 6.7 g (40 mmoles) de cloruro de 2-(trimetilsilanil)etoximetilo en 73 mi de DMF, se accedió a 8.7 g del compuesto del título en forma de un aceite marrón (rendimiento cuantitativo).
MH+ = 241 (C HaoNzOaSi, 240.377). 5.2: [4-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-?]-acetonitrilo Mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.4, partiendo de 8.7 g (32.7 mmoles) de 4-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-carbaldeh ido, 6.7 g (34.3 mmoles) de TOSMIC y 7.3 g (65 mmoles) de íerc-butilato de potasio en solución en DME anhidro (54 mi). Se obtienen 6.6 g de compuesto en la forma de un aceite amarillo como una mezcla 70/30 de regioisómeros tau y Pi.
Rendimiento = 80%.
MH+ = 252 (C12H21N3OSi, 251.404).
Tr = 6.38 y 6.55 minutos. 5.3: 2-amino-7-cloro-1 -etil-3-[4-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1H-[1,8]naftiridin-4-ona Mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 1, etapa (1.5 - 1.6), partiendo de 6.3 g (25 mmoles) del compuesto obtenido al final de la etapa 6.2, 5 g (25 mmoles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.2 y 7.2 g (62 mmoles) de terc-butilato de potasio en solución en THF anhidro (83 mi). Se obtienen 4 g de producto, en la forma de un polvo beige, como una mezcla 80/20 de los 2 isómeros Tau y P¡, se usó como mezcla en la siguiente etapa.
Rendimiento = 38%.
Punto de fusión = 120°C.
MH+ = 435 (C2oH28CINs02Si, 434.013).
Tr = 10.5 y 10.6 minutos, 1H RMN de ambos isómeros (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.45 (d, J = 8.07 Hz, 2 H) 7.70 (b. s., 2 H) 7.56 (s amplio, 2 H) 7.43 (d, J = 8.07 Hz,1 H) 7.42 (d, J = 8.07 Hz, 1 H) 6.99 (m, 1 H) 6.84 (m, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 5.17(s, 2 H) 4.43 (q, J = 6.85 Hz, 4 H) 3.19 (m, 2 H) 3.12 (m, 2 H) 2.25 (d, J = 0.98 Hz, 3 H) 2.16 (d, J = 0.98 Hz, 3 H) 1.24 - 1.29 (m, 6 H) 0.57 - 0.64 (m, 4 H) -0.22 (s, 9 H) -0.22 (s, 9 H) 5.4: 2-amino-1 -etil-7-[(3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1 - in-1 -il]-3-[4-metil-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona En un matraz de reacción para microondas lleno de argón se calentaron 0.5 g (1.15 mmoles) del compuesto obtenido al final de la etapa 5.3, 0.26 g (2.3 mmoles) de (R)-1 -metoxi-2-metil-but-3-in-2-ol, 40 mg (0.06 mmoles) de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), 22 mg (0.12 mmoles) de yoduro de cobre (I), 3 mi de DMF (desgasificada), 3 mi de trietilamina (desgasificada) a 80°C durante 3 horas. Los solventes se evaporaron; el sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHC03 saturado y con HCI (1N). Después, la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. Después el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (DCM/THF 95/5: MeOH (1% NH OH) de 0% a 10%) dando 0.19 g del compuesto del título.
Rendimiento: 32%.
MH+ = 512 (C26H37N504Si, 511.695). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.43 (d, J = 7.91 Hz, 2 H) 7.69 (S amplio, 2 H) 7.55 (s amplio, 2 H) 7.41 (d, J = 7.79 Hz, 2 H) 6.99 (S, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 5.81 (s, 2 H) 5.18 (S, 4 H) 4.40 -4.58 (m, 4 H) 3.47 (d, J = 9.54 Hz, 2 H) 3.37 - 3.43 (m, 8 H) 3.19 (t, J = 8.02 Hz, 2 H) 3.12 (t, J .= 8.08 Hz, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 1.47 (s, 6 H) 1.26 (t, J = 6.57 Hz, 6 H) 0.54 - 0.67 (m, 4 H) -0.23 (s, 18 H) 5.5: 2-amino-1 -etil-7-[(3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1 -in-1 -il]-3-(4-metil-1 H-im idazol-2-il)-1 H-[1 , 8] nafti ridin -4-ona Se disolvieron 0.18 g (0.36 mmoles) del compuesto obtenido al final de la etapa 5.4 a 0°C en 1.7 mi de TFA y 1.7 mi de DCM. La solución se mantuvo a 3 - 5°C durante una noche. La solución se neutraliza añadiendo un exceso de solución acuosa de NaHC03. La mezcla se extrajo después tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y los solventes se eliminaron por evaporación a presión reducida. El material bruto se purificó por cristalización en DCM dando 62 mg (rendimiento 46%) del compuesto del título desprotegido.
MH+ = 382 (C2oH23N503, 381.434).
H RMN (DMSO-de, 500 MHz): (los 2 topoisómeros en el imidazol se detectan como una relación 60/40) d = 12.9 - 12.8 (2s, 1H) 11.6 (s amplio, 1H) 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 8.0 (s amplio, 1H) 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 6.84 - 6.70 (2s, 1H) 5.8 (s, 1H) 4.56 (m, 2H) 3.46 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 3.3 (s, 3H) 3.4 (d, J = 9.5 Hz, 1H) 2.28 - 2.2 (2s 3H) 1.47 (s,3H) 1.28 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 6: (Compuesto No.6) 2-amino-1-ciclopropilmetil-7-(3-hidroxi-pent-1-inil)-3-(1H-imidazol-2-il)- 1H-[1,8]naftiridin-4-ona 6.1: Ácido 6-cloro-2-(ciclopropilmetil-amino)-nicotínico En un tubo sellable, se añaden 3 g (42 mmoles) de ciclopropilmetilamina a 3 g (14 mmoles) de ácido 2,6-dicloronicotínico en solución en rerc-butanol (14 mi), se sella el tubo y se calienta a 170°C durante 30 minutos en un microondas Biotage Initiator. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluye en diclorometano (100 mi) y se lava con una solución acuosa al 10% de ácido acético (12 mi). La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, se concentra y seca a vacío. Se obtienen 3.4 g de producto en la forma de un aceite naranja.
El rendimiento es cuantitativo.
MH+ = 227.
Tr = 4.54 minutos. 6.2: Fluoruro de 6-cloro-2-(ciclopropilmetil-amino)-nicotinoilo Mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 1, etapa 1.2, partiendo de 0.334 g (1.4 mmoles) del compuesto obtenido al final de la etapa 7.1 en solución en 4 mi de diclorometano, 0.38 g (2.8 mmoles) de fluoruro cianúrico, y 0.28 g (2.8 mmoles) de trietilamina. El producto, obtenido en la forma de un aceite verde, se usa sin purificación en la siguiente etapa. 6.3: 2-amino-7-cloro-1 -(ciclopropilmetil)-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona Mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 1, etapa (1.5 - 1.6), partiendo del compuesto bruto obtenido al final de la etapa 6.2, 0.32 g (1.4 mmoles) del compuesto obtenido al final de la etapa 1.3 en solución en 5 mi de THF anhidro y 0.4 g (0.35 mmoles) de ferc-butilato de potasio. Se obtienen 0.56 g de producto en la forma de un polvo marrón.
Rendimiento = 90%.
Punto de fusión = 70°C.
MH+ = 447 (C21H28CIN502Si).
Tr = 6.68 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.46 (d, J = 8.05 Hz, 1 H) 7.67 (s amplio, 2 H) 7.43 (d, J = 8.05 Hz, 1 H) 7.35 (d, J = 1.37 Hz, 1 H) 7.12 (d, J = 1.19 Hz, 1 H) 5.27 (s, 2 H) 4.38 (d, J = 7.04 Hz, 2 H) 3.19 - 3.25 (m, 2 H) 1.21 - 1.32 (m, 1 H) 0.59 - 0.68 (m, 2 H) 0.45 - 0.57 (m, 4 H) -0.21 (s, 9 H). 6.4: 2-amino-1-(ciclopropilmetil)-7-(3-hidroxi-pent-1-inil)-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-1 H-[1,8]naftiridin-4-ona Mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 5, etapa 5.4, partiendo de 0.5 g (1.2 mmoles) del compuesto obtenido al final de la etapa 6.3, 0.22 g (2.5 mmoles) de pent-4-in-3-ol, 43 mg (0.06 mmoles) de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), 23 mg (0.12 mmoles) de yoduro de cobre (I), 3 mi de DMF (desgasificada), 3 mi de trietilamina (desgasificada). Se obtienen 0.19 g del compuesto del título.
Rendimiento = 30%.
MH+ = 494 (CzeHasNsOaSi 493.68). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.44 (d, J = 7.87 Hz, 1 H) 7.65 (s amplio, 2 H) 7.42 (d, J = 7.87 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 5.63 (d, J = 5.58 Hz, 1 H) 5.28 (s, 2 H) 4.38 - 4.52 (m, 3 H) 3.17 - 3.25 (m, 2 H) 1.67 - 1.76 (m, 2 H) 1.22 - 1,31 (m, 1 H) 1.01 (t, J = 7.36 Hz, 3 H) 0.59 - 0.66 (m, 2 H) 0.44 - 0.57 (m, 4 H) -0.24 - 0.20 (m, 9 H). 6.5: 2-amino-1-ciclopropilmet¡l-7-(3-hidroxi-pent-1-inil)-3-(1H-imidazol-2-il)- 1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona Mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 5, etapa 5.5, partiendo de 0.18 g (0.36 mmoles) del compuesto obtenido al final de la etapa 7.4, en 1.7 mi de TFA y 1.7 mi de DCM, se obtienen 19 mg del compuesto del título.
Rendimiento = 15%.
Punto de fusión = 252°C.
MH+ = 364 (C2oH21N502, 363.419). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.15 (s amplio, 1H) 11.5 (s amplio, 1H) 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 8.0 (s, amplio, 1H) 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 7.15 (m, 2 H) 5.62 (s amplio, 1 H) 4.62 (m, 2H + 1 H) 1.75 (m, 2 H) 1.34 (m, 1 H) 1.05 (t, J = 7.36 Hz, 3 H) 0.5 (m, 2 H) 0.48 - (m, 2 H).
Ejemplo 7: (Compuesto No. 7) 2-amino-1 -etil-7-((R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1 -inil)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 H-quinolin-4-ona 7.1: Ácido 2-f luoro-4-yodo-benzoico Se añadieron 13.39 g (84.74 mmoles) de permanganato de potasio a una suspensión de 5 g (21.18 mmoles) de 2-fluoro-4-yodo-tolueno y 25.13 g (317.77 mmoles) de piridina en agua. La mezcla se calentó y se agitó a 70°C durante 18 horas. Como la reacción no estaba terminada, se añadieron 3.34 g (21.18 mmoles) de permanganato de potasio a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante otras 6 horas a 70°C. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, que se lavó después con agua y acetato de etilo. Después de una decantación, la fase acuosa se aciduló hasta pH = 1 con una solución acuosa de HCI 6N. Se filtró primero un sólido blanco y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y los solventes se eliminaron por evaporación a presión reducida. El sólido blanco filtrado y el sólido extraído con acetato de etilo se combinaron para dar 4.1 g.
Rendimiento = 73%.
MH+ = 266.9 (C7H4FI02). 1H R N (D SO-cí6l 400 Hz): d 13.49 (señal amplia, 1H); 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (d, 1H). 7.2: Ácido 2-etilamino-4-yodo-benzoico Se mezclaron 3.5 g (13.16 mmoles) de 2-fluoro-4-yodobenzoico con una solución de 16.11 mi de etilamina (70% en agua) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 125°C durante 24 horas. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción para eliminar el exceso de etilamina. Después, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua y hielo y se aciduló la mezcla hasta pH = 3-4 con ácido acético. Después el sólido blanco resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 2,2g (7.55mmoles).
Rendimiento = 58%.
MH+ = 291.8 (C9H10INO2).
H RMN (D SO-d6, 400 MHz): d 12.5 (s a, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.11 (s, 1H); 6.9 (d, 1H). 7.3: 1-et¡l-7-yodo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona Se añadieron 0.785 g (2.65 mmoles) de trifosgeno a temperatura ambiente a 2.2 g (7.55 mmoles) de ácido 2-etilamino-4-yodo-benzoico en 30 mi de dioxano. Después, la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 110°C durante 2 horas. La solución se evaporó a sequedad y se volvió a evaporar dos veces después de 2 adiciones de 20 mi de tolueno para dar 2.39 g (7.5 mmoles) de un sólido.
Rendimiento = 100%.
MH+ = 317.7 (C10H8INO3).
H RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 7.87 (s, 1H)¡ 7.68 (s, 2H); 4.04 (m, 2H); 1.19 (t, 3H). 7.4: 2-amino-1-etil-7-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo Se añadieron 0.32 g (6.31mmoles) de malononitrilo y 1.45 g (14.35 mmoles) de trietilamina a 2 g (6.31 mmoles) de 1-etil-7-yodo-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazina-2,4-diona disuelta en 25 mi de DMF. La solución se agitó durante 2 horas a 120°C y después de la adición de 0.73 g (7.17 mmoles) de trietilamina, durante otra hora a 110°C. Después se evaporó la DMF a presión reducida y el residuo se recogió con una mezcla de agua y diclorometano. La filtración de esta mezcla dio una primera fracción del compuesto esperado: 0.55 g (1.62 mmoles).
Rendimiento = 26%.
MH+ = 339.7 (C10H8INO3). 1H RMN (DMSO-c6l 400 MHz): d 7.99 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.7 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 1.20 (t, 3H). 7.5: 2-amino-N-(2,2-dietoxi-etil)-1 -etil-7-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolina-3-carboxamidina Se añadieron 0.38 g (2.86 mmoles) de dietialcetal de aminoacetaldeh ido y 0.155 g (1.57 mmoles) de CuCI a 0.48 g (1.43 mmoles) de 2-amino-1 -etil-7-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo disuelto en 20 mi de DME. La solución se agitó y se irradió con microondas durante 0.5 horas a 100°C.
Después la solución se filtró y evaporó a sequedad. Después, el material bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 9/1) para dar 0.57 g (1.2 mmoles) de un sólido.
Rendimiento = 78%.
MH+ = 473 (C18H25IN403). 7.6: 2-amino-1-etil-3-(1H-im¡dazol-2-il)-7-yodo-1H-quinolin-4-ona Se añadieron 0.37 mi de una solución de HCI 12N a 0°C a una suspensión de 0.13 g (0.28 mmoles) de 2-amino-N-(2,2-dietoxi-etil)-1 -etil-7-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolina-3-carboxamidina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con 0.55 mi de agua, se basificó con 0.32 mi de solución de NaOH 1N, y 0.134 mi de una solución de NH4OH. Después se filtró la mezcla y el sólido resultante se lavó con agua, acetonitrilo y pentano para dar 0.08 g (0.21 mmoles) de un sólido marrón.
Rendimiento = 76%.
MH+ = 381 (C14H13IN40). 7.7: 2-amino-1-etil-7-((R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1-¡nil)- 3- (1H-imidazol-2-il)-1H-quinolin-4-ona 0.43 mg (1.15 mmoles) de 2-amino-1 -etil-3-(1 H-imidazol-2-¡l)-7-yodo-1 H-quinol¡n-4-ona, 0.262 (23 mmoles) de (R)-3-hidrox¡- 4- metoxi-3-metil-but-1 -ino, y 0.397 g (3.45 mmoles) se mezclaron en 15 mi de DMF. Se hizo pasar argón a través de esta solución durante 10 minutos. Después de la adición de 0.126 mg (0.17 mmoles) de dicloruro de 1 , 1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno paladio y 0.033 mg (0.17 mmoles) de yoduro de cobre, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 6 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se vertió en una mezcla de DCM y agua. Se separó por filtración un sólido insoluble negro (100 mg). La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y los solventes se eliminaron por evaporación a presión reducida. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM/ eOH/NH40H ac: 9/1/0.1) para dar 0.80 g (1.2 mmoles) de un sólido amarillo. Este sólido se recristalizó en diclorometano para dar 0.02 g de un sólido beige.
Rendimiento = 4.5%.
MH+ = 367 (C20H22 4O3, 366.419). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.19 (s, 1H)¡ 8.27 (d, 1H)¡ 7.61 (s, 1H); 7.31 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (s, 1H); 6.94 (señal amplia, 2H); 4.36 - 4.28 (señal amplia, 2H); 3.45 - 3.25 (señal amplia, pico del agua + 4H); 1.46 (s, 3H); 1.31 (t, 3H).
Ejemplo 8: (Compuesto No. 8) 2-amino-7-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-1 -etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona 8.1 : 2-amino-7-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-etil-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-1 H-[1 ,8] naftirid i tirona En un matraz de fondo redondo, 0.3 g (0.71 mmoles) de 2-amino-7-cloro-1-etil-3-[1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona, 0.185 g (1.07 mmoles) de ácido 3-cloro-4-hidroxi-fenilborónico, 0.098 g (0.11 mmoles) de tris-(dibencilidenacetona) dipaladio (0), 0.030 mg (0.011 mmoles) de triciclohexilfosfina, 0.303 g de fosfato tribásico de potasio, y 8 mi de dioxano/agua (50/50) (desgasificados) se agitaron y se calentaron a 85°C durante 8 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 9/1) para dar 0.4 g de un sólido marrón. Este sólido se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 8.2: 2-amino-7-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-1 -etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona Se disolvieron 400 mg (0.59 mmoles) de 2-amino-7-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-1 -etil-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-4-ona impura en 20 mi de DCM. A 0eC, se añadieron 3.39 g de TFA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se neutraliza añadiendo un exceso de solución acuosa de NaHC03. Después, la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y los solventes se eliminaron por evaporación a presión reducida. El material bruto así obtenido se purificó en gel de sílice (DCM:MeOH:NH4OH = 4:10.1) dando 0.035 g del compuesto del título desprotegido.
Rendimiento para 2 etapas = 13%.
MH+ = 382 (C19H16CIN502, 381.821). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.19 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 8.2 (s, 1H); 8.04 (dd, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.3 (s, 1H); 4.72 - 4.66 (m, 2H); 1.37 (t, 3H).
Ejemplo 9: (Compuesto No. 9) 2-amino-1 -etil-7-[3-(2-fluorofenil)-3-hidroxi-but-1 -i n i I] -3-( 1 H-imidazol-2-il)-1H-[1 ,8]naftiridin-4-ona 9.1: 2-amino-1 -etil-7-cloro-3-(1 H-imidazol-2-M)-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona Se disolvió 2-amino-7-cloro-1 -etil-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona (1.0 g, 2.38 mmoles) en 30 mi de diclorometano. Se añadieron 30 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, hasta que la HPLC analítica mostró el completo consumo del material de inicio. Los solventes se eliminaron a presión reducida, y se añadió acetato de etilo al residuo. La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. El precipitado formado se recogió por filtración, después se puso a secar durante una noche a 40°C a vacío, dando 574 mg de un polvo beige.
Rendimiento = 83%. 1H RMN (DMSO-d6, 600 MHz): d (ppm) 13.09 (s, 1H); 8.57 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.03 (s, 1H); 4.51 (c a, 2H); 1.29 (t, 3H). 9.2: 2-amino-1 -etil-7-[3-(2-fluorofeníl)-3-hidroxibut-1 -i n i I] -3 -(1 H-imidazol-2-il)-1 H-[ ,8]naftiridin-4-ona Se añadió yoduro de cobre (I) (23.7 mg, 0.12 mmoles), N-etilmorfolina (130 µ?, 1.04 mmoles) y 2-(2-fluorofenil)but-3-in-2-ol (76 µ?, 0.52 mmoles) a 2.5 mi de DMF. La mezcla se desgasificó con argón. Se añadió complejo 1:1 de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II) con diclorometano (5.6 mg, 0.01 mmoles) y el compuesto intermedio 20.1 (100 mg, 0.35 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C en atmósfera de argón durante 2 horas, hasta que no se observó material de inicio remanente en LCMS. Se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó por evaporación a presión reducida. Después el residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH OH ac: 100/0/0—? 95/5/0.5) para dar 30 mg de un polvo blanquecino.
Rendimiento = 21%.
MH+ = 418.
Rt = 0.57 min (C23H2oFN502, 417.442).
H RMN (DMSO-cf6, 600 MHz): d 13.10 (s amplio, 1H); 8.54 (d, 1H); 7.72 (dt, 1H), 7.44 (d, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.25 - 7.19 (m, 2H); 7.13 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.62 (s, 1H); 4.54 (c a, 2H); 1.84 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
Ejemplo 10: (Compuesto No. 12) 2-amino-7-(3-hidroxipent-1 -inil)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 -(2-metoxietil)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona Procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6, etapa 1 y 2, partiendo en la etapa 1 de 2-metoxietanamina en lugar de ciclopropilmetilamina y después siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 20 etapa 2, partiendo de pent-1 -in-3-ol en lugar de 2-(2-fluorofenil)but-3-in-2-ol. Se obtienen 15 mg de producto en la forma de un polvo.
MH+ = 368.
Rt = 0.46 minutos (C19H21N5O3367.407).
Ejemplo 11: (Compuesto No. 19) 2-amino-1 -etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-7-(4,4,4-trif luoro-S-hidroxi-S-fenil-but-l -inil)-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona 11.1: 2-amino-1 -etil-7-(4.4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-fenil-but-1 -i n i I ) - 3 - [ 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-1H-[1 , 8]naftiridin-4-ona Mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 5, etapa 5.4, partiendo de 0.4 g (0.95 mmoles) de 2-amino-7-cloro-1 -etil-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona, 0.4 g (1.9 mmoles) de 1 ,1 ,1 -trifluoro-2-fenil-but-3-in-2-ol, 33 mg (0.05 mmoles) de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), 18 mg (0.1 mmoles) de yoduro de cobre (I), 3 mi de DMF (desgasificada), 3 mi de trietilamina (desgasificada). Se obtienen 0.15 g del compuesto del título.
Rendimiento = 30%.
MH+ = 584 (CsgHazNsOsSi).
H RMN (250 MHz, DMSO-cf6) d ppm 8.52 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 2 H) 7.72 (s amplio, 2 H) 7.64 (d, J = 7.91 Hz, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 3 H) 7.33 (d, J = 1.34 Hz, 1 H) 7.10 (d, J = 1.34 Hz, 1 H) 5.28 (s, 2 H) 4.44 - 4.57 (m, 2 H) 3.16 -3.27 (m, 2 H) 1.28 (t, J = 6.91 Hz, 3 H) 0.57 - 0.69 (m, 2 H) -0.22 (s, 9 H). 11.2: 2-amino-1-etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-7-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-fenil-but-1 - inil)-1H-[1,8]naft¡ridin-4-ona Mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 5, etapa 5.5, partiendo de 0.145 g (0.25 mmoles) del compuesto obtenido al final de la etapa 21.1, en 1.2 mi de TFA y 1.2 mi de DCM, se obtienen 97 mg del compuesto del título.
Rendimiento = 86%.
Punto de fusión = 260°C.
MH+ = 454 (C23HieF3Ns02).
Rt = 7.29 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6), d ppm 13.12 (s a, 1 H) 11.58 (s amplio, 1 H) 8.63 (d, J = 7.87 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.19 (s amplio, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 2 H) 7.66 (d, J = 7.87 Hz, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 3 H) 7.14 (s amplio, 2 H) 4.57 (q, J = 6.59 Hz, 2 H) 1.30 (t, J = 7.00 Hz, 3 H).
Los compuestos , 10 y 11 se preparan con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6.
Los compuestos 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 25 se preparan con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10.
Los compuestos 22, 23 y 24 se preparan con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11.
El compuesto 29 se prepara con un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1.
Equipo usado para los Ejemplos 5 y 6 Aparato de microondas: Biotage, initiator Método analítico LC/UV/MS Detección del tiempo de retención [Rtl Método analítico LC/UV/MS usado para analizar los compuestos (Rt) 1. 2. 3 y 4: Columna: Merk Chromolith performance RP18e, 100 x 4.6 mm, 3.5 µ ?.
Solvente A: HoQ/TFA (99.9/0.1) Solvente B: ACN/TFA (99.9/0.1) Caudal: 2 ml/minutos Gradiente (A/B): 98/2 (0 minutos) a 0/100 (8 minutos) a 98/2 (10 minutos) Detección: 254.16 nM Método analítico LC/UV/MS usado para analizar los compuestos (Rt) 9. 12. 13. 14. 17. 18 y 20: UPLC SQD Ionización por electropulverización , modo positivo (30V) Columna: Ascentis Express 50x2.1 mm 2.7 µ? , T = 55°C Solvente A: l-UO + TFA al +0.02% Solvente B: Ch CN + O.OI % TFA Caudal: 1 ml/minutos Gradiente (A/B v/v): 98/2 (t = 0 minutos), 2/98 (t = 1 minutos), 2/98 (t = 1.3 minutos), 98/2 (t = 1.33 min), siguiente inyección (t = 1.5 minutos).
Detección : 220 nm Método usado para analizar los compuestos 5, 6. 10. 11. 19. 22. 23 y 24: Cadena de HPLC: Serie 1100, Espectrómetro de masas MSD SL (Agilent) Programa informático: Chemstation versión B.01.03 de Agilent Modo de ionización: Electropulverización, modo positivo ESI + Intervalo de masa: 90-1500 urna Columna: Symmetry C18 3.5 µ?t? (2.1 x 50 mm) (Waters) T = 25°C, pH: 3 Eluventes: A: HzO + 0.005% TFA / B: CH3CN + 0.005% TFA Caudal: 0.4 ml/minutos Gradiente: O a 10 minutos 0 a 100% B y de 10 a 15 minutos 100 B% Detección: 220 nm Método analítico LC/UV/MS usado para los compuestos (Rt) 7. 8. 15. 16. 21. 25. 26: UPLC LCT Ionización por electropulverización. modo positivo (15V. 30V) Programa informático: Masslvx V4.1 Columna: Acauitv UPLC BEH C1850x2.1 mm 2.7 µ? , T = 40°C Solvente A: H20 + TFA al 0.05% Solvente B: CI- CN + 0.035% TFA Caudal: 1 ml/minutos Gradiente (A/B v/v): 98/2 (t = 0 minutos), 0/100 (t = 1.6 minutos), 0/100 (t = 2.1 minutos), 98/2 (t = 2.5 minutos), siguiente inyección (t = 3 minutos) Detección: a 220 nm RMN Los espectros de 1H RMN se obtuvieron usando espectrómetros RMN Bruker 250, 300, 400, o 600 MHz en DMSO-0*6, usando el pico de DMSO-d5 como referencia interna. Los desplazamientos químicos d expresados en partes por millón (ppm).
Las señales observadas se expresan como sigue: s = singlete; d = doblete; t = triplete; c = cuadruplete; m = multiplete o singlete grande; a = amplio; H = protón.
Puntos de fusión Los puntos de fusión por debajo de 260°C se midieron con un banco Kofler y los puntos de fusión por encima de 260°C se midieron con un instrumento Buchi B-545.
Poderes rotatorios Los poderes rotatorios se midieron en un polarímetro del tipo: Polarímetro Perkin-Elmer, energía 55 µ?.
Tabla 1 Los compuestos de acuerdo con la invención fueron el objeto de ensayos farmacológicos para determinar su efecto inhibitorio sobre la autofosforilación de VEGFR-3 así como para evaluar su actividad ex vivo descrito en el ensayo a continuación.
Efecto de los compuestos sobre la auto-fosforilación de VEGFR-3 en células HEK Los efectos de los compuestos en el bloqueo de la autofosforilación de VEGFR-3 se cuantificaron por ELISA después de una sobreexpresión de VEGFR-3 en células HEK. Se mantuvieron células HEK293T en MEM suplementado con 10% de suero de ternero fetal (FCS por sus siglas en inglés) y glutamina. El día antes de la transfección , se sembraron 104 células/ pocilio en placas de 48 pocilios, y la transfección se hizo usando Fugene-6 (Roche, Basilea). El Fugene-6 (18 µ?) se preincubó durante 5 minutos con 282 µ? de optimem. Después se añadieron 3 g de VEFGR-3-Flag ADN correspondiente y se dejó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de distribuir 200 µ? sobre las células HEK. Después de 24 horas, se eliminó el medio y se reemplazó por uno nuevo sin suero y se incubó durante 1 hora con diferentes concentraciones (que oscilaban de 3 a 1000 nM) de cada compuesto. Después de una incubación adicional de 30 minutos con ortovanadato (0.4 mM), se lavaron las células con PBS frío suplementado con ortovanadato y después se Usaron con 300 µ? de amortiguador RIPA. Después, los Usados se centrifugaron durante 10 minutos a 10000 g. Los sobrenadantes (75 µ?) se distribuyeron por duplicado en placa de 96 pocilios prerrevestidos con el anti-Flag y se dejaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de 3 lavados con amortiguador TBS que contenía 0.5% de tween 20, se añadió la anti-fosfo-tirosina conjugada a la HRP y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, los pocilios se lavaron 3 veces con amortiguador TBS que contenía tween 20 (0.5%) y MgCI2 (2 mM). La reacción se detuvo con 50 µ? de H2S04 (2N) y la señal se leyó en Envision a 485 y 530.
Las curvas de concentración-respuesta fueron analizadas con el programa informático interno Biost@t-SPEED v2.0 usando el modelo logístico de 4 parámetros de acuerdo con Ratkovsky y Reedy (Ratkovsky DA., Reedy TJ. Choosing near-linear parameters in the four parameters logistic model radioligands and related assays. Biometrics 1986 Sep 42(3):575-82.) Los compuestos de acuerdo con la invención tienen una actividad inhibitoria sobre la autofosforilación del VEGFR-3 y exhiben valores IC50 menores que 1µ? en la autofosforilación en células HEK, particularmente entre 1 y 500 nM, más particularmente entre 1 y 100 nM.
A modo de ejemplos, los valores de IC50 de algunos compuestos de la Tabla 1 se indican en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2 10 15 25 Los inhibidores de VEGFR-3 tironisa quinasa de acuerdo con la invención presentan una buena actividad ex vivo usando un ensayo que mide la inhibición de la autofosforilación de VEGFR3, incluso mejor que la de los inhibidores de la técnica anterior.
Ensayo ex vivo Protocolo para la administración de los productos a los ratones: Los productos se preparan en un mortero con 0.5% de Tween 80 y 0.6% de metilcelulosa es. hasta el volumen final. Las suspensiones se administran por sonda (10 ml/kg) a ratones Balb/c macho de 8 a 15 semanas de edad. Tres horas o 6 horas después de administraciones únicas por vía oral de 30 mg/kg, los animales fueron anestesiados con pentobarbital y se recogieron muestras de sangre (400 µ?) de la vena cava y se transfirieron a tubos de vidrio que contenían heparina de litio. Después de una centrifugación (1500 - 2000 g durante 10 minutos), las muestras de plasma se congelaron a una temperatura cercana a -20°C hasta el análisis.
Para detectar la actividad ex vivo de los productos en los plasmas, los autores de la invención han usado el ensayo de autofosforiíación en células HEK descrito anteriormente. Para este fin, las células transfectadas se incubaron con el plasma (10%) en lugar de los compuestos. Los resultados se expresan como tanto por ciento de inhibición de la autofosforiíación del VEGFR-3 en comparación con células no tratadas (autofosforiíación máxima) y con células no transfectadas (fondo).
La actividad ex vivo de los compuestos de la invención se resume en la siguiente tabla 3. Los resultados se expresan como un porcentaje de inhibición de la autofosforiíación del VEGFR-3 en células HEK, en presencia de una muestra de plasma recogida (en un tiempo), después de la administración por vía oral (p.o.) de los compuestos. Para evaluar el aumento de esta actividad para los compuestos de la invención, en la tabla 3 se hace una comparación con compuestos de la técnica anterior (WO 2009/007535) y sometidos a la misma medida.
Tabla 3 Comparación de la actividad ex vivo entre compuestos de esta invención y el compuesto correspondiente de la técnica administración por vía oral a ratones Por lo tanto, parece ser que los compuestos de acuerdo con la invención tienen una actividad inhibitoria sobre la autofosforilación del VEGFR-3, pueden por lo tanto ser usados en la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos que inhiban el VEGFR-3.
El aumento de la exposición del compuesto, particularmente la biodisponibilidad es uno de los criterios para el aumento en la inhibición ex vivo de la autofosforilación de VEGFR3 del compuesto de la invención.
Los inhibidores de VEGFR-3 tironisa quinasa de acuerdo con la invención presentan una buena biodisponibilidad, incluso mejor que la de los inhibidores de la técnica anterior.
La biodisponibilidad se refiere al grado y velocidad a los que el resto activo (fármaco o metabolito) entra en la circulación sistémica, accediendo de este modo al sitio de acción.
La biodisponibilidad de un fármaco está determinada en gran medida por las propiedades de la forma de dosificación (que dependen en parte de su diseño y fabricación), en lugar de por las propiedades fisicoquímicas de los fármacos, que determinan el potencial de absorción. Las diferencias en biodisponibilidad entre formulaciones de un fármaco dado pueden tener significación clínica; por tanto, conocer si las formulaciones del fármaco son equivalentes es esencial.
La biodisponibilidad se usa para describir la fracción de una dosis administrada de fármaco no alterado que alcanza la circulación sistémica, una de las principales propiedades farmacocinéticas de los fármacos. Por definición, cuando una medicación se administra por vía intravenosa, su biodisponibilidad es 100%. Sin embargo, cuando una medicación se administra por medio de otras rutas (como por vía oral), su biodisponibilidad disminuye (debido a una absorción incompleta y al metabolismo de primer paso) o puede variar de paciente a paciente (debido a variación interindividual). La biodisponibilidad es una de las herramientas esenciales en farmacocinética, ya que la biodisponibilidad debe ser considerada cuando se calculan dosificaciones para rutas de administración no intravenosas.
Por tanto, de acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la invención son medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y también un enantiómero o un diastereoisómero, incluyendo una mezcla de los mismos, del compuesto de la fórmula (I).
Otro aspecto de la invención comprende una combinación de al menos un compuesto de acuerdo con la invención y al menos un agente terapéutico.
Específicamente, los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o como una mezcla con al menos un agente terapéutico que se puede seleccionar de: agentes de alquilación, agentes de intercalación, agentes antimicrotúbulos, antimitóticos, antimetabolitos, agentes antiproliferativos, antibióticos , agentes inmunomodulatorios, anti-inflamatorios, inhibidores de quinasa, agentes anti-angiogénicos, agentes antivasculares, hormonas estrogénicas y androgénicas.
También es posible combinar los compuestos de acuerdo con la invención con un tratamiento de radiación.
Las combinaciones de los compuestos de la invención con los agentes terapéuticos mencionados anteriormente y/o radiación son otro objeto de la presente invención.
Los agentes terapéuticos mencionados anteriormente y/o la radiación se pueden administrar simultáneamente, independientemente o secuencialmente. El tratamiento será ajustado por el médico de acuerdo con el paciente a ser tratado.
Estos medicamentos se usan terapéuticamente, en particular en el tratamiento y/o prevención: de cánceres y metástasis de los mismos, como glioblastomas, mielomas múltiples, síndromes mielodisplásicos, sarcomas de Kaposi, angiosarcomas cutáneos, tumores sólidos, linfomas, melanomas, cánceres de mama, cánceres colorrectales, cánceres de pulmón, incluyendo cánceres de células no pequeñas, cánceres pancreáticos, cánceres de próstata, cánceres de riñón, cánceres de cabeza y cuello, cánceres de hígado, cánceres ováricos, cánceres del tracto respiratorio y pecho, otros tumores que expresan VEGFR-3 o que implican un proceso de angiogénesis o de linfangiogénesis, de enfermedades proliferativas no oncológicas y angiogénesis patológicas ligadas a VEGFR-3, como artrosis, restenosis, psoriasis, hemangiomas, linfangiomas, glaucomas, glomerulonefritis, nefropatías diabéticas, nefrosclerosis, síndromes microangiopáticos trombóticos, cirrosis de hígado, aterosclerosis, rechazo al trasplante de órganos, enfermedades del ojo que implican un proceso de angiogénesis o de linfoangiogénesis, como retinopatía diabética o degeneración macular, o bien en el tratamiento y prevención de la inflamación (crónica o no crónica), de la infección con microorganismos y de enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoide, o bien en el tratamiento de enfermedades raras como linfa ngioleiomiomatosis.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se seleccionan de acuerdo con la forma farmacéutica y el método de administración deseados, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el ingrediente activo de fórmula (I) anterior, o posible sal, solvato o hidrato del mismo, puede ser administrado en forma de administración unitaria, como una mezcla con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a humanos para el tratamiento o prevención de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden formas para administración oral, como comprimidos, cápsulas de gel blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular e intranasal, formas para administración por inhalación, formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, formas de administración rectal e implantes. Para aplicación tópica, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto de acuerdo con la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa de sodio 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención también se refiere a un método para tratar las patologías indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto acorde con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que corresponde a la fórmula (I): en la que: W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH; Y representa un grupo alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono, un 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con R7, que representa uno o más átomos de halógeno; Z representa un enlace o un grupo CRTF^; Ri y R2. independientemente uno de otro, representan un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un heteroarilo o un arilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R1 y R2 pueden formar juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo seleccionado de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es igual a 1 , 2 o 3; en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque W representa un átomo de nitrógeno, en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Y representa un grupo alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono, más particularmente etinileno, en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
5. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: Z representa un enlace, un grupo CRiF^; Ri representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un trifluorometilo; R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es igual a 1 , 2 o 3; en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
6. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque: Z representa un grupo CRTR2; Ri representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un trifluorometilo; R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es igual a 1 , 2 o 3; en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
7. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4 representa un grupo seleccionado de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
8. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente un etilo, en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
9. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
10. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R5 representa un átomo de hidrógeno, en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
11. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque: W representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH; Y representa un grupo alquilino de 2 a 3 átomos de carbono o un 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con R7, que representa un átomo de halógeno; Z representa un enlace, un grupo CRiR2; representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un arilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un trifluorometilo; R3 representa un átomo de hidrógeno; R representa un grupo seleccionado de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo (CH2)nOR6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R5 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; n es igual a 1 , 2 o 3; en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
12. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado porque R^ y R2 forman juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en la forma de la base o de una sal de adición de ácido.
13. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de: 2-amino-1 -etil-7-((3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1 -inil)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1-propil-7-((3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1-¡n¡l)-3-(1H-¡m¡dazol-2-M)-1H-[1 ,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-7-(3,4-dihidroxi-3-metil-but-1-inil)-1 -etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1-et¡l-7-(-3-h¡drox¡-3-piridin-2-¡l-but-1-¡nil)-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1 -etil-7-[(3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1 - inil]-3-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1-ciclopropilmetil-7-(3-hidroxi-pent-1-inil)-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1-etil-7-[(3R)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1-inil]-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 H-quinolin-4-ona, 2-amino-7-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-1 -etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-1H-[1 ,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1-etil-7-[3-(2-fluorofenil)-3-hidroxi-but-1-inil]-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1-ciclopentil-7-(3-hidroxi-pent-1-inil)-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-[1,8]naft¡ridin-4-ona, 2-amino-7-(3-hidroxi-pent-1 - inil)-3-(1 H-imidazol-2-¡l)-1 -(3-metoxiprop¡l)-1H-[1,8]naftir¡din-4-ona, 2-am¡no-7-(3-hidroxi-pent-1 - inil)-3-(1 H-im¡dazol-2-il)-1 -(2-metoxiet¡l)-1 H-[1 ,8]naft¡rid¡n-4-ona, 2-am¡no-1-et¡l-7-[(1-h¡drox¡ciclobutil)etinil]-3-(1H-¡m¡dazol-2 ¡l)-1 H-[1 ,8]naftir¡d¡n-4-ona, 2-amino-1-etil-7-[(1- idrox¡ciclopentil)etinil]-3-(1H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]naft¡r¡din-4-ona, 2-amino-1-et¡l-7-(3-hidrox¡-3-metil-but-1-inil)-3-(1H-¡midazol 2-il)-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1 -et¡l-7-(3-hidroxi-3-metil-pent-1 - inil)-3-(1 H-im¡dazol-2-¡l)-1H-[1,8]naft¡r¡d¡n-4-ona, 2-amino-1 -etil-7-(3-hidrox¡-3-fenil-but-1 - inil)-3-(1 H-imidazol-2-¡l)-1 H-[1 ,8]naft¡ridin-4-ona, 2-amino-1-etil-7-[3-(3-fluorofenil)-3-hidroxi-but-1-inil]-3-(1 H-imidazol-2-il)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1 -et¡l-3-(1 H-im¡dazol-2-il)-7-(4.4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-fen¡l-but-1 -inil)-1 H-[1 ,8]naft¡r¡din-4-ona, 2-am¡no-7-(3-cicloprop¡l-3-h¡droxi-but-1 -inil)-1 -eti I - 3- ( 1 H-im¡dazol-2-il)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1 -etil-7-[3-hidroxi-3-(tiofen-2-il)but-1 -inil]-3-(1H-¡midazol-2-¡l)-1H-[1,8]naftirid¡n-4-ona, 2-amino-1 -etil-7-(3-hidroxi-but-1 - inil)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]naftir¡din-4-ona, 2-am¡no-1-etil-7-(3-hidrox¡-pent-1-in¡l)-3-(1H-¡midazol-2-il)- 1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1 -etil-7-(3-hidroxi-hex-1 - inil)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 H-[1 ,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-4-metil-pent-1-inil)-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-3-fenil-prop-1-inil)-3-(1H-imidazol-2-il)-1H-[1,8]naftiridin-4-ona, 2-amino-7-((3R)3,4-dihidroxi-3-metil-but-1 -inil)-1-etil-3-(1 H-imidazol-2-il)-1,8-naftiridin-4(1H)-ona, 2-amino-7-((3S)3,4-dihidroxi-3-metil-but-1-inil)-1-etil-3-(1H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona, 2-amino-1-etil-7-((3S)-3-hidroxi-4-metoxi-3-metil-but-1-inil)-3-(1 H-imidazol-2-il)-1 ,8-naftiridin-4(1 H)-ona.
14. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque un compuesto de fórmula (VII): en la que X es un cloro o un bromo y R4 y R5 son como se definió en la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (XVa): en la que R1( R2 y R3 son como se definió en la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (XVb): (XVb) en la que R3 y R7 son como se definió en la fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. llevándose a cabo una etapa convencional de desprotección antes o después de la reacción del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula general (XVa) o el compuesto de fórmula general (XVb).
15. Medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un enantiómero o un diastereoisómero, o una mezcla de los mismos.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un enantiómero o un diastereoisómero, o una mezcla de los mismos, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. La combinación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, con al menos un agente terapéutico seleccionado de: agentes de alquilación, agentes de intercalación, agentes antimicrotúbulos, antimitóticos, antimetabolitos, agentes antiproliferativos, antibióticos, agentes inmunomodulatorios, anti-inflamatorios, inhibidores de quinasa, agentes anti-angiogénicos, agentes antivasculares, hormonas estrogénicas y androgénicas.
18. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el uso en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades en las que está implicado el VEGFR-3.
19. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el uso en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar cáncer y metástasis.
20. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el uso en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar glioblastomas, mielomas múltiples, síndromes mielodisplásicos, sarcomas de Kaposi, angiosarcomas cutáneos, tumores sólidos, linfomas, melanomas, cánceres de mama, cánceres colorrectales, cánceres de pulmón, incluyendo cánceres de células no pequeñas, cánceres pancreáticos, cánceres de próstata, cánceres de riñon, cánceres de cabeza y cuello, cánceres de hígado, cánceres ováricos, cánceres del tracto respiratorio y pecho, u otros tumores que expresan VEGFR-3 o que implican un proceso de angiogénesis o de linfangiogénesis.
21. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el uso en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades proliferativas no oncológicas o angiogénesis patológicas ligadas a VEGFR-3.
22. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el uso en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en artrosis, restenosis, psoriasis, hemangiomas, linfangiomas, glaucomas, glpmerulonefritis, nefropatías diabéticas, nefrosclerosis, síndromes microangiopáticos trombóticos, cirrosis de hígado, aterosclerosis, rechazo al trasplante de órganos, enfermedades del ojo que implican un proceso de angiogénesis o de linfoangiogénesis.
23. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el uso en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar inflamación crónica o no crónica, infección con microorganismos y enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoide.
24. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para el uso en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades raras como linfangioleiomiomatosis o Enfermedad de Gorham.
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