MX2013013200A

MX2013013200A - Combinación farmacéutica para uso en la inducción de pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o en la prevención del aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2.

Info

Publication number: MX2013013200A
Application number: MX2013013200A
Authority: MX
Inventors: Gabor Boka; Louise Silvestre; Patrick Miossec
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2014-10-24
Also published as: BR112013029269A2; US20130023467A1; JP2014514355A; BR112013029269A8; AU2012257847B2; EP2707016A1; RU2013155473A; CN103648520A; CA2835496C; KR20140043756A; WO2012156296A1; CN107496907A; WO2012156296A8; JP6121403B2; US8735349B2; RU2761624C2; MX366090B; RU2017143385A3; CA2835496A1; RU2017143385A

Abstract

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica para uso en la inducción de pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes tipo 2 y/o en la prevención de aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2.

Description

Combinación farmacéutica para uso en la inducción de pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o en la prevención del aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 Descripción La presente invención es una combinación farmacéutica para uso en la inducción de pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o para prevenir el aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2, donde dicha combinación comprende (a) desPro Exendina-4(1-39)-LySg-NH2 (AVE0010, lixisenatida) y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Otro aspecto es un método para inducir pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o para prevenir el aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2, que comprende administrar la combinación de la presente invención a un sujeto que lo necesite.

En un individuo sano, la liberación de insulina por el páncreas se acopla estrictamente a la concentración de glucosa sanguínea. Un aumento en el nivel de glucosa sanguínea, como aparece después de las comidas, es rápidamente contraequilibrado por un aumento respectivo en la secreción de insulina. En ayunas, el nivel plasmático de insulina desciende a un valor inicial que es suficiente para asegurar el suministro continuo de glucosa a los órganos y tejidos sensibles a insulina, y para mantener baja la producción hepática de glucosa durante la noche.

En contraste con la diabetes de tipo 1 , en general no hay una carencia de insulina en la diabetes de tipo 2, pero en muchos casos, particularmente en casos progresivos, el tratamiento con insulina se considera la terapia más adecuada, si se requiere en combinación con fármacos antidiabéticos administrados por vía oral.

Un aumento en el nivel de glucosa sanguínea durante varios años sin síntomas iniciales representa un riesgo de salud importante. Se pudo demostrar claramente con el estudio a gran escala DCCT en los Estados Unidos (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) que los niveles crónicamente elevados de glucosa sanguínea son la causa principal de la aparición de complicaciones diabéticas. Los ejemplos de complicaciones diabéticas son daños micro y macrovasculares que posiblemente se manifiestan en retinopatías, nefropatías o neuropatías y conducen a ceguera, insuficiencia renal y pérdida de las extremidades, y van acompañadas de un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, se puede concluir que un tratamiento mejorado de la diabetes destinado principalmente mantener la glucosa sanguínea tanto como sea posible dentro del intervalo fisiológico.

Existe un riesgo particular en pacientes con sobrepeso que padecen diabetes de tipo 2, p. ej., pacientes con un índice de masa corporal (BMI) > 30. En estos pacientes, los riesgos de la diabetes se superponen con los riesgos del sobrepeso, conduciendo por ejemplo a un aumento de enfermedades cardiovasculares en comparación con pacientes con diabetes de tipo 2 con un peso normal. Por lo tanto, es particularmente necesario tratar la diabetes en estos pacientes y reduciendo el sobrepeso al mismo tiempo.

La metformina es un agente hipoglucémico biguanida utilizado en el tratamiento de diabetes mellitus no insulino-dependiente (diabetes mellitus de tipo 2) que no responde a la modificación dietaria. La metformina mejora el control glucémico mejorando la sensibilidad a la insulina y disminuyendo la absorción intestinal de glucosa. La metformina se administra usualmente por vía oral. Sin embargo, el control de la diabetes mellitus de tipo 2 con metformina en pacientes obesos puede ser insuficiente. De este modo, en estos pacientes, pueden necesitarse medidas adicionales para controlar la diabetes mellitus de tipo 2.

El compuesto desPro36-exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida) es un derivado de la exendina-4. AVE0010 se describe como SEC ID N°:93 en el documento de patente WO 01/04156: ID SEC N°: 1 : AVE0010 (44 AA) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 ID SEC N°: 2: Exendina-4 (39 AA) H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 Las exendinas son un grupo de péptidos que pueden reducir la concentración de la glucosa en la sangre. El análogo de la exendina AVE0010 se caracteriza por un truncamiento del extremo C de la secuencia nativa de la exendina-4. AVE0010 comprende seis restos de lisina en el extremo C que no están presentes en la exendina-4.

En el contexto de la presente invención, AVE0010 incluye sales farmacéuticamente aceptables de la misma. El experto en la técnica conoce sales farmacéuticamente aceptables del AVE0010. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de AVE0010 empleada en la presente invención es el acetato.

En el Ejemplo 1 de la presente invención, se ha demostrado en pacientes con diabetes de tipo 2, que AVE0010 (Lixisenatida) en una terapia adicional a la metformina mejoró significativamente el control glucémico y disminuyó el peso: • HbA1 c disminuyó significativamente en ambos grupos - Valoración en 2 etapas: Diferencia de las medias LS de -0,41% en HbA1c frente a placebo (p<0,0001 ) Valoración en 1 etapa: Diferencia de las medias LS de -0,49% en HbA1 c frente a placebo (p<0,0001 ) • Significativamente más pacientes de lixisenatida lograron dianas HbA1c (= 6,5% & <7,0%) • La glucosa plasmática en ayunas (FPG) mejoró significativamente con lixisenatida · Se indujo un pérdida de peso significativo - 2 etapas: Diferencia de las medias LS de -1 ,05 kg frente a placebo (p=0,0025) - 1 etapa: Diferencia de las medias LS de -1 ,00 kg frente a placebo (p=0,0042) Se observó una eficacia sostenida durante todo el periodo de tratamiento.

En el Ejemplo 2 de la presente invención, en pacientes con diabetes de tipo 2 obesos menores de 50 años y no adecuadamente controlados con metformina, • Lixisenatida (AVE0010) demostró reducir significativamente HbA1c y el peso en pacientes jóvenes obesos con diabetes de tipo 2 durante un periodo de 24 semanas, • Lixisenatida (AVE0010) demostró una ventaja significativa frente a sitagliptina en términos de pérdida de peso y magnitud similar de reducción de HbA1c, • Lixisenatida (AVE0010) demostró un perfil de seguridad y tolerabilidad muy favorable frente a sitagliptina y específicamente ninguna diferencia en la incidencia de hipoglucemia, • La eficacia de lixisenatida (AVE0010) es soportada por su eficacia dual en la reducción tanto de PPG como de FPG. en la que Lixisenatida se administró en una terapia adicional a la metformina.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica para uso en la inducción del pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o en la prevención de aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2, comprendiendo dicha combinación (a) desPro Exendina-4(1-39)-Lysg-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) metformina o/y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La metformina es la denominación común internacional de la 1 ,1-dimetilbiguanida (número CAS 657-24-9). En la presente invención, la expresión "metformina" incluye cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

En la presente invención, la metformina puede administrarse por vía oral. Los expertos conocen formulaciones de metformina adecuadas para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 mediante administración por vía oral. La metformina se puede administrar a un sujeto que la necesita, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico. La metformina se puede administrar en una dosis de al menos 1 ,0 g/día o al menos 1 ,5 g/día. Para una administración por vía oral, la metformina puede formularse en una forma farmacéutica sólida, tal como un comprimido o una pildora. La metformina se puede formular con vehículos, adyuvantes y/o sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.

En la presente invención, se puede administrar desPro Exendina-4(1-39)-Lysg-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una terapia adicional a la administración de metformina.

En la presente invención, las expresiones "adicional", "tratamiento adicional" y "terapia adicional" se refieren al tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 con metformina y AVE0010. Se pueden administrar metformina y AVE0010 en un intervalo de tiempo de 24 h. La metformina y AVE0010 se pueden administrar cada uno en una dosis una vez al día. Se pueden administrar metformina y AVE0010 mediante vías de administración diferentes. La metformina se puede administrar por vía oral, y AVE0010 se puede administrar por vía parenteral.

El sujeto que ha de tratarse con el medicamento de la presente invención que padece de diabetes de tipo 2 puede ser un sujeto que padece diabetes de tipo 2. El Ejemplo 1 demuestra en estos pacientes que la administración de AVE0010 en combinación con metformina ofrece una terapia ventajosa.

El sujeto que ha de tratarse con el medicamento de la presente invención, que padece diabetes de tipo 2, puede ser un sujeto que padece diabetes de tipo 2, donde la diabetes de tipo 2 no está adecuadamente controlada por el tratamiento con sólo metformina, por ejemplo con una dosis de por lo menos 1 ,0 g/día de metfomiina o por lo menos 1,5 g/día de metformina durante 3 meses. En la presente invención, un sujeto cuya diabetes tipo 2 no es controlada de manera adecuada puede tener un valor de HbA1c en el intervalo de 7% a 10%.

El sujeto que ha de tratarse con el medicamento de la presente invención que padece diabetes de tipo 2 puede ser un sujeto obeso. En la presente invención, un sujeto obeso puede tener un índice de masa corporal de por lo menos 30 kg/m2.

El sujeto que ha de tratarse con el medicamento de la presente invención que padece diabetes de tipo 2 puede ser un sujeto obeso, como se describió previamente en la presente memoria, y puede tener menos de 50 años, por ejemplo por lo menos 18 años y menos de 50 años, donde el sujeto no está adecuadamente controlado con metformina. El Ejemplo 2 demuestra en estos pacientes que la administración de AVE0010 en combinación con metformina ofrece una terapia ventajosa.

El sujeto que ha de tratarse con el medicamento de la presente invención que padece diabetes de tipo 2 puede tener un peso corporal normal. En la presente invención, un sujeto que tiene un peso corporal normal puede tener un índice de masa corporal en el intervalo de 17 kg/m2 a 25 kg/m2, o 17 kg/m2 a <30 kg/m2.

El sujeto que ha de tratarse con el medicamento de la presente invención puede ser un sujeto adulto. El sujeto puede tener una edad de por lo menos 18 años o puede tener una edad en el intervalo de 18 a 80 años, de 18 a 50 años, de 40 a 80 años o de 50 a 60 años. El sujeto puede ser menor de 50 años.

El sujeto que ha de tratarse con el medicamento de la presente invención preferiblemente no recibe un tratamiento antidíabético, por ejemplo con insulina y/o compuestos relacionados.

El sujeto que ha de tratarse con el medicamento de la presente invención puede padecer diabetes mellitus de tipo 2 durante por lo menos 1 año o por lo menos 2 años. En particular, en el sujeto que ha de tratarse, se ha diagnosticado diabetes mellitus de tipo 2 por lo menos 1 año o por lo menos 2 años antes del inicio de la terapia con el medicamento de la presente invención.

El sujeto que ha de tratarse puede tener un valor HbAic de por lo menos aproximadamente 8% o por lo menos aproximadamente 7,5%. El sujeto puede también tener un valor HbA1c de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%. El ejemplo de la presente invención demuestra que el tratamiento con AVE0010 provoca una reducción del valor HbA1c en pacientes con diabetes de tipo 2.

En otro aspecto adicional de la presente invención, la combinación descrita en la presente memoria se puede usar para mejorar el control glucémico. En la presente invención, la mejora del control glucémico en particular se refiere a la mejora de la concentración de glucosa plasmática postprandial, la mejora de la concentración de glucosa plasmática en ayunas y/o la mejora del valor HbA1c.

En otro aspecto adicional de la presente invención, la combinación descrita en la presente invención se puede utilizar para mejorar el valor HbA1c en un paciente que padece diabetes de tipo 2. Mejorar el valor HbAic significa que el valor HbA1c se reduce a menos de 6,5% o 7%, por ejemplo después del tratamiento durante por lo menos un mes, por lo menos dos meses o por lo menos tres meses.

En otro aspecto adicional de la presente invención, la combinación descrita en la presente invención se puede utilizar para mejorar la tolerancia a la glucosa en un paciente que padece diabetes de tipo 2. Mejorar la tolerancia a la glucosa significa que la concentración de glucosa plasmática postprandial es reducida por el agente activo de la presente invención. Reducción significa en particular que la concentración de glucosa plasmática alcanza valores normoglucémicos, o que por lo menos se aproxima a estos valores.

En la presente invención, los valores normoglucémicos son concentraciones de glucosa sanguínea, en particular de 60 - 140 mg/dl (correspondientes a 3,3 bis 7,8 mM/L). Este intervalo se refiere en particular a concentraciones de glucosa sanguínea en condiciones de ayunas y condiciones postprandiales.

El sujeto que ha de tratarse puede tener una concentración de glucosa en plasma postprandial de 2 horas de por lo menos 10 mmol/L, por lo menos 12 mmol/L o por lo menos 14 mmol/L. Estas concentraciones de glucosa plasmática exceden las concentraciones normoglucémicas.

El sujeto que ha de tratarse puede tener una fluctuación de la glucosa de por lo menos 2 mmol/L, por lo menos 3 mmol/L, por lo menos 4 mmol/L o por lo menos 5 mmol/L. En la presente invención, las fluctuaciones de la glucosa consisten en particular en la diferencia de la concentración de glucosa plasmática postprandial de 2 horas y la concentración de glucosa plasmática de 30 minutos antes de una prueba de comida.

"Postprandial" es un término conocido por el experto en la técnica de diabetología. El término "postprandial" describe en particular la fase posterior a una comida y/o exposición a glucosa bajo condiciones experimentales. En una persona sana, esta fase se caracteriza por un incremento y subsiguiente reducción de la concentración de glucosa sanguínea. El término "postprandial" o la expresión "fase postprandial" típicamente finalizan 2h después de una comida y/o de una exposición a la glucosa.

El sujeto que ha de tratarse, tal como se describe en la presente memoria, puede tener una concentración de glucosa plasmática en ayunas de por lo menos 8 mmol/L, por lo menos 8,5 mmol/L o por lo menos 9 mmol/L. Estas concentraciones de glucosa plasmática exceden las concentraciones normoglucémicas.

En otro aspecto de la presente invención, la combinación descrita en la presente invención se puede utilizar para mejorar (p. ej., reducir) la glucosa plasmática en ayunas en un paciente que padece diabetes de tipo 2. Reducción significa en particular que la concentración de glucosa plasmática alcanza valores normoglucémicos, o que por lo menos se aproxima a estos valores.

La combinación de la presente invención se puede emplear en el tratamiento de una o más de las indicaciones médicas descritas en este documento, por ejemplo en el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2, en afecciones asociadas con diabetes de tipo 2, tales como mejora del control glucémico, reducción de la concentración de glucosa plasmática en ayunas, mejora de las fluctuaciones de la glucosa, reducción de la concentración de glucosa plasmática postprandial, mejora de la tolerancia a la glucosa, mejora del valor HbA1c, pérdida de peso y/o prevención de aumento de peso.

En la presente invención, desPro Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser administrada a un sujeto que lo necesita, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapéutico.

En la presente invención, desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser formularda con vehículos, adyuvantes y/o sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.

El compuesto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser administrada parenteralmente, p. ej., por inyección (tal como inyección intramuscular o subcutánea). Son conocidos dispositivos adecuados para inyección, por ejemplo, las llamadas "plumas", que comprenden un cartucho que comprende el ingrediente activo, y una aguja para inyección. El compuesto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser administrada en una cantidad adecuada, por ejemplo en una cantidad en el intervalo de 10 a 15 pg por dosis, o de 15 a 20 pg por dosis.

En la presente invención, desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede ser administrada en una dosis diaria en el intervalo de 10 a 20 pg, en el intervalo de 10 a 15 pg o en el intervalo de 15 a 20 pg. Se puede administrar DesPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con una inyección diaria.

En la presente invención, desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden proveerse en una composición líquida. El experto conoce las composiciones líquidas de AVE0010 adecuadas para la administración parenteral. Una composición líquida de la presente invención puede tener un pH ácido o fisiológico. Un pH ácido está preferiblemente en el intervalo de pH 1 - 6,8, pH 3,5 - 6,8, o pH 3,5 - 5. Un pH fisiológico está preferiblemente en el intervalo de pH 2,5 - 8,5, pH 4,0 - 8,5, o pH 6,0 - 8,5. El pH puede ajustarse mediante un ácido diluido farmacéuticamente aceptable (típicamente HCI) o una base diluida farmacéuticamente aceptable (típicamente NaOH).

La composición líquida que comprende desPro Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede comprender un conservante adecuado. Un conservante adecuado puede seleccionarse de fenol, m-cresol, alcohol bencílico y un éster del ácido p-hidroxibenzoico. Un conservante preferido es el m-cresol.

La composición líquida que comprende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede comprender un agente de tonicidad. Un agente de tonicidad adecuado puede seleccionarse de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol, glucosa, NaCI, calcio o magnesio que contienen compuestos tales como CaCI2. La concentración de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol y glucosa puede estar en el intervalo de 100 - 250 mM. La concentración de NaCI puede ser de hasta 150 mM. Un agente de tonicidad preferido es el glicerol.

La composición líquida que comprende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede comprender metionina entre 0,5 pg/mL y 20 pg/mL, preferiblemente entre 1 pg /mi y 5 pg/ml. Preferiblemente, la composición líquida comprende L-metionina.

Otro aspecto de la presente invención consiste en un método para inducir pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o para prevenir el aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2, donde dicho método comprende administrar desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con metformina, a un sujeto que lo necesita. En particular, se puede administrar la combinación descrita en la presente invención. En el método de la presente invención, el sujeto puede ser el sujeto que se define en este documento.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de las combinaciones descritas en la presente memoria para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una indicación médica, como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, la combinación descrita en la presente memoria se puede usar para elaborar un medicamento para inducir pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o para prevenir aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2. La combinación de la presente invención también se puede utilizar para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2, o para el tratamiento de afecciones asociadas con diabetes de tipo 2, tales como mejora del control glucémico, reducción de la concentración de glucosa plasmática en ayunas, mejora de las fluctuaciones de la glucosa, reducción de la concentración de glucosa plasmática postprandial, mejora del valor HbA1c y/o mejora de la tolerancia a la glucosa. El medicamento se puede formular como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, el medicamento puede comprender una formulación parenteral de AVE0010 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una formulación oral de metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención se ilustra adicionalmente mediante el ejemplo y las figuras siguientes.

LEYENDAS DE LAS FIGURAS Ejemplo 1 Figura 1 : Diseño del estudio "* Una vez que se conoce la fecha de Final del Estudio anticipada, el sitio de investigación debe contactar al paciente para programa la visita de Fin de Tratamiento (+ 4 semanas en relación con la fecha de fin de estudio) para evaluaciones del fin del tratamiento, y el paciente continua con la medicación del estudio hasta esta visita" Figura 2: Procedimiento general de abandono (step-down) de prueba (o de hipótesis) Figura 3: Curva de tiempo Kaplan-Meier para la discontinuación del tratamiento debido a cualquier motivo - Población aleatorizada Figura 4: Curva de cambio de las medias en HbA1c (%) respecto del valor inicial por visita durante el periodo de tratamiento principal de 24 semanas- población mITT. LOCF = Última observación realizada. Nota: La curva incluyó las mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 3 días después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no está disponible.

Figura 5: Curva de cambio de las medas en glucosa plasmática en ayunas (mmol/L) respecto del valor inicial por visita durante el periodo de tratamiento principal de 24 semanas- población mITT. LOCF = Última observación realizada. Nota: La curva incluyó las mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 1 día después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no está disponible.

Figura 6: Curva de cambio de las medias en peso corporal (kg) respecto del valor inicial por visita durante el periodo de tratamiento principal de 24 semanas- población mITT. LOCF = Última observación realizada. Nota: La curva incluyó las mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 3 días después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no estaba disponible.

Figura 7: Curva de cambio de las medias en HbA1C (%) respecto del valor inicial por visita y en la población mITT al final del tratamiento. LOCF = Última observación realizada, EOT = Último valor durante el tratamiento. Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 días. Para la Semana 24 (LOCF), el análisis incluyó las mediciones obtenidas hasta 3 días después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no está disponible.

Figura 8: Curva de cambio de las medias en glucosa plasmática en ayunas (mmol/L) respecto del valor inicial por visita y en la población mITT al final del tratamiento. LOCF = Última observación realizada, EOT = Último valor durante el tratamiento. Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 1 día. Para la Semana 24 (LOCF), el análisis incluyó las mediciones obtenidas hasta 1 día después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no está disponible.

Figura 9: Curva de cambio de las medias del peso corporal (kg) respecto del valor inicial por visita y en la población mITT al final del tratamiento. LOCF = Última observación realizada, EOT = Último valor durante el tratamiento. Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 días. Para la Semana 24 (LOCF), el análisis incluyó las mediciones obtenidas hasta 3 días después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no está disponible.

Ejemplo 2: Figura 10: Diseño del estudio Figura 11 : Curva de tiempo Kaplan-Meier para la discontinuación del tratamiento debido a cualquier motivo - Población aleatorizada Figura 12: Curva de pacientes que responden al tratamiento (pacientes con HbA1c <7% y pérdida de peso de=5% respecto del peso corporal inicial) por visitas y en la población mITT al final del tratamiento. LOCF = Última observación realizada.

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 días.

Para la semana 24 (LOCF) los pacientes que no poseen valores post-iniciales durante el tratamiento (HbA1c y peso corporal) espaciados por más de 30 días se cuentan como no respondedores.

Figura 13: Curva de cambio de las medias en HbA1C (%) respecto del valor inicial por visita y en la población mITT al final del tratamiento. LOCF = Última observación realizada. Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 días.

Figura 14: Curva de pacientes que responden a HbA1c (=6,5% o <7% respectivamente) en visitas seleccionadas y en la población mITT al final del tratamiento LOCF = Última observación realizada. Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 días.

Figura 15: Curva de cambio de las medias en peso corporal (kg) respecto del valor inicial por visita y en la población mITT al final del tratamiento. LOCF = Última observación realizada. Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 días.

Figura 16: Curva de cambio de las medias en glucosa plasmática en ayunas (mmol/L) respecto del valor inicial por visita y en la población mITT al final del tratamiento. LOCF = Última observación realizada. Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 1 día.

Ejemplo 1 Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, en grupos paralelos, multinacional, para evaluar la eficacia y la seguridad de lixisenatida frente a placebo como tratamiento adicional a metformina en pacientes con diabetes de tipo 2.

Sumario El ejemplo se refiere a un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, en grupos paralelos, multinacional, para evaluar la eficacia y la seguridad de lixisenatida frente a placebo como tratamiento adicional a metformina en pacientes con diabetes de tipo 2. La duración mínima del estudio por paciente fue de aproximadamente 79 semanas (hasta 3 semanas de periodo de selección + 24 semanas de tratamiento principal + ampliación variable + 3 días de seguimiento). El estudio se realizó en 75 centros de un total de 15 países. El objetivo primario de este estudio fue evaluar los efectos de lixisenatida como tratamiento adicional a metformina en el control glucémico, usando un régimen de valoración de la dosis de dos etapas en comparación con placebo en términos de reducción de HbA c (cambio absoluto) durante un periodo de 24 semanas.

Se aleatorizó un total de 484 pacientes a uno de los cuatro grupos de tratamiento (161 en el grupo de valoración en dos etapas de lixisenatida, 161 en el grupo de valoración en una etapa de lixisenatida, 80 en el grupo de valoración en dos etapas de placebo y 82 en el grupo de valoración en una etapa de placebo). De los 484 pacientes aleatorizados, 482 pacientes se expusieron al tratamiento del estudio. Dos pacientes (1 en cada grupo placebo) fueron aleatorizados por error y no fueron expuestos a ningún tratamiento del estudio. Ambos pacientes se excluyeron de los análisis de eficacia y seguridad. Los grupos de valoración en una y dos etapas de placebo se combinaron en los análisis. Los datos demográficos y las características iniciales fueron en general similares en los grupos de tratamiento, excepto que los pacientes tratados con placebo eran ligeramente mayores que los pacientes tratados con lixisenatida. De 482 pacientes aleatorizados y tratados, 5 pacientes (1 paciente en el grupo de valoración en dos etapas de lixisenatida, 3 pacientes en el grupo de valoración en una etapa de lixisenatida y 1 paciente en el grupo de valoración en una etapa de placebo) se excluyeron en la población mITT para análisis de eficacia debido a la falta de datos de eficacia post-iniciales. Durante el periodo del tratamiento objeto del estudio en su conjunto, 103 (21 ,3%) pacientes abandonaron prematuramente el tratamiento objeto del estudio. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento del estudio fue mayor en el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida (24,8%) que en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida (18,6%) y en el grupo de placebo combinado (20,4%). Para los grupos tratados con lixisenatida, el motivo principal para el abandono del tratamiento fue "eventos adversos" (11 ,8% para la valoración de dos etapas de lixisenatida y 8,7% para la valoración de una etapa de lixisenatida, frente a 6,2% para placebo combinado), seguido de "otros motivos" (9,9% y 7,5%, frente a 9,9% para placebo combinado).

Los cambios de las medias de mínimos cuadrados (LS) frente al valor inicial hasta la Semana 24 en HbA1c fueron -0,83% para el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida (diferencia entre las medias LS frente a placebo combinado = -0,41%; valor p < 0,0001 ), -0,92% para el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida (diferencia entre las medias LS frente a placebo combinado = -0,49%; valor p <0,0001), comparado con -0,42% para el grupo placebo combinado. El porcentaje de pacientes que alcanzaron un valor HbA1c=6,5 o <7% en la semana 24 fue significativamente mayor en ambos grupos tratados con lixisenatida que en el grupo tratado con placebo (para HbAic <6,5%, 20,4% para la valoración de dos etapas de lixisenatida y 25,6% para la valoración de una etapa de lixisenatida frente a 7,6% para el placebo combinado; para HbA1c <7%, 42,1% para la valoración de dos etapas de lixisenatida y 47,4% para la valoración de una etapa de lixisenatida, frente a 24,1% para placebo combinado). Ambos grupos tratados con lixisenatida demostraron una disminución estadísticamente significativa en la glucosa plasmática en ayunas en comparación con el grupo placebo combinado (para el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida, diferencia entre las medias LS = 0,67 mmol/L y valor p = 0,0004; para el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida, diferencia entre las medias LS = 0,65 mmol/L y valor p = 0,0007). También se demostró una reducción estadísticamente significativa del peso corporal desde el valor inicial hasta la Semana 24 en ambos grupos tratados con lixisenatida, en comparación con el grupo placebo combinado (para la valoración de dos etapas de lixisenatida, diferencia entre las medias LS = 1 ,05 kg y valor p 0,0025; para la valoración de una etapa de lixisenatida, diferencia entre las medias LS = 1 ,00 kg y valor p 0,0042). Ambos grupos de lixisenatida demostraron porcentajes ligeramente inferiores de pacientes que necesitaron tratamiento de rescate durante el periodo del tratamiento principal doble ciego de 24 semanas (3,1% para el grupo de valoración de dos etapas y 1 ,3% para el grupo de valoración de una sola etapa), en comparación con el grupo placebo combinado (4,4%). No hubo datos de diferencia significativa entre cada grupo de lixisenatida y el grupo de placebo combinado debido a la baja incidencia de pacientes que recibieron terapia de rescate.

La lixisenatida fue bien tolerada. La incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fue comparable entre los grupos de tratamiento (87,6% en el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida, 85,7% en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida y 86,3% en el grupo placebo combinado). Cinco pacientes (1 paciente en el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida, 2 pacientes en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida y 2 pacientes en el grupo placebo combinado) experimentaron TEAE durante el periodo de tratamiento, con resultado de muerte. Cincuenta y nueve pacientes experimentaron por lo menos un TEAE grave que ocurrió durante el periodo de tratamiento para todo el estudio con un índice de incidencia similar entre el grupo de dos valoración de dos etapas de lixisenatida (13,0%) y el grupo de placebo combinado (13,8%), pero un índice de incidencia ligeramente inferior en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida (9,9%). Los TEAE más comúnmente notificados en pacientes tratados con lixisenatida fueron náuseas (62 [38,5%] pacientes para la valoración de dos etapas y 47 [29,2%] para la valoración de una etapa, frente a 13 [8,1%] para el placebo combinado) seguidos de vómitos (29 [18,0%] pacientes para la valoración de dos etapas y 21 [13,0%] para la valoración de una etapa, frente a 1 [0,6%] para el placebo combinado). Doce (7,5%) pacientes en el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida y 6 (3,7%) pacientes en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida experimentaron episodios de hipoglucemia sintomáticos según la definición del protocolo durante el periodo de tratamiento para todo el estudio, en comparación con 12 (7,5%) pacientes tratados con placebo que experimentaron episodios de hipoglucemia sintomáticos durante el mismo periodo. Ninguno de los episodios hipoglucémicos fue de intensidad grave. Un total de 15 pacientes (6 [3,7%] para la valoración de dos etapas de lixisenatida, 3 [1 ,9%] para la valoración de una etapa de lixisenatida y 6 [3,8%] para placebo combinado) comunicó episodios alérgicos que fueron adjudicados como reacción alérgica por el Comité de Evaluación de Reacciones Alérgicas (Allergic Reaction Assessment Committee o ARAC) pero solamente 2 de los episodios alérgicos (1 en cada grupo de lixisenatida) fueron adjudicados como posiblemente relacionados con el producto de investigación. No se observó ningún caso de pancreatitis aguda en el estudio. No hubo una diferencia relevante en términos de seguridad y tolerabilidad entre los dos regímenes de valoración (una etapa y dos etapas) para lixisenatida. 1. OBJETIVOS 1.1 OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo primario de este estudio fue evaluar los efectos de lixisenatida como tratamiento adicional a metformina en el control glucémico, usando un régimen de valoración de la dosis de dos etapas en comparación con placebo en términos de reducción de HbA1c (cambio absoluto) durante un periodo de 24 semanas en pacientes que padecían diabetes de tipo 2. 1.2 OBJETIVO(S) SECUNDARIO(S): Los objetivos secundarios de este estudio fueron: Evaluar los efectos de AVE0010 sobre: - el control glucémico en comparación con placebo en términos de reducción del valor HbA1c cuando se usó en un régimen de valoración de dosis de una sola etapa, - porcentaje de pacientes que alcanzan un valor de HbA1c <7% o HbA1c <6,5%, peso corporal, - glucosa plasmática en ayunas, - evaluar la seguridad y tolerabilidad de AVE0010, evaluar la PK de AVE0010 y el desarrollo de anticuerpos ant¡-AVE0010. 2 DISEÑO DEL ESTUDIO Se trató de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, de cuatro grupos, de diseño no balanceado, multicéntrico, en grupos paralelos, multinacional: valoración en dos etapas (150 pacientes tratados con lixisenatida y 75 pacientes tratados con placebo) y valoración en una etapa (150 pacientes tratados con lixisenatida y 75 pacientes tratados con placebo). El estudio fue doble ciego con respecto a los tratamientos activos y de placebo. El volumen del fármaco del estudio (es decir, la dosis de fármaco activo o el equivalente en placebo) y los regímenes de valoración (es decir, una etapa o dos etapas) no fueron ocultados.

Los pacientes se estratificaron atendiendo a los valores de HbA1c (<8%,=8%) e Indice de Masa Corporal (BMI, o BMI por sus siglas en inglés) 30 kg/m2, > 30 kg/m2) en el periodo de selección. Después del periodo de selección, los pacientes fueron aleatorizados a nivel central mediante un sistema de respuesta de voz interactivo (IVRS) en una relación 2:1 :2:1 a uno de los cuatro grupos (valoración de dos etapas de lixisenatida, valoración de dos etapas placebo, valoración de una etapa de lixisenatida y valoración de una etapa placebo).

Por la enmienda 4 del protocolo (de fecha 19 de enero de 2010), la duración aproximada mínima del estudio por paciente fue 79 semanas (hasta 3 semanas de periodo de selección + 24 semanas de tratamiento principal en régimen doble ciego + ampliación de tratamiento doble ciego + 3 días de seguimiento). Los pacientes que completaron el periodo de tratamiento principal en régimen doble ciego de 24 semanas se sometieron a un periodo de ampliación del tratamiento doble ciego, que concluyó para todos los pacientes aproximadamente en la fecha prevista para la visita de la semana 76 (V24) para el último paciente asignado al azar.

Los pacientes que abandonaron prematuramente el tratamiento del estudio continuaron en el estudio hasta la fecha programada de finalización del estudio de acuerdo con la enmienda 3 del protocolo (de fecha 3 de julio de 2009). Recibieron seguimiento de acuerdo con los procedimientos del estudio conforme a lo especificado en la enmienda del protocolo (excepto por un seguimiento post-tratamiento de seguridad de 3 días, evaluación de farmacocinética y prueba de exposición a alimentos). 3 CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL Y CRITERIOS DE VALORACIÓN SECUNDARIOS 3.1 CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio absoluto en HbA1c desde el valor inicial hasta la semana 24, que se definió como: HbA1c en la semana 24 - HbA1c al inicio.

Si un paciente abandonaba el tratamiento prematuramente o recibía terapia de rescate durante el periodo de tratamiento principal en régimen doble ciego de 24 semanas, o no comunicaba el valor de HbA1c en la visita de la semana 24, se usaba la última medición post-basal en tratamiento de HbA1c durante el periodo principal de 24 semanas de tratamiento doble ciego como valor de HbA1c en la semana 24 (Método LOCF, o última observación disponible, por sus siglas en inglés). 3.2 CRITERIOS DE VALORACIÓN SECUNDARIOS 3.2.1 Criterios de valoración de la eficacia Para las variables de eficacia secundarias, se aplicó el mismo procedimiento para manejar evaluaciones omitidas/abandono prematuro que para la variable primaria.

Variables continuas Cambio en FPG (mmol/L) desde el valor inicial hasta la Semana 24, Cambio en el peso corporal (kg) desde el valor inicial hasta la Semana 24 Variables categóricas Porcentaje de pacientes con HbA c <7% en la Semana 24 Porcentaje de pacientes con HbA1c <6,5 % en la semana 24 Porcentaje de pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo principal con régimen doble ciego de 24 semanas de tratamiento.

Porcentaje de pacientes con=5% de pérdida de peso (kg) respecto del valor inicial hasta la Semana 24. 3.2.2 Criterios de valoración de la seguridad El análisis de la seguridad se basó en los TEAE percibidos y comunicados y otra información de seguridad que incluía síntomas de hipoglucemia y síntomas graves de hipoglucemia, tolerabilidad local en el sitio de inyección, episodios alérgicos (adjudicados por el ARAC), sospecha de pancreatitis, calcitonina elevada, signos vitales, ECG de 12 derivaciones y pruebas de laboratorio. Los episodios cardiovasculares importantes también fueron recogidos y adjudicados por un Comité de Evaluación Cardiovascular (CAC, por sus siglas en inglés). Los episodios adjudicados y confirmados por el CAC relacionados con el presente estudio y con otros estudios de lixisenatida en fase 2-3 serán reunidos para ser analizados y compendiados en un informe separado basado en el plan de análisis estadístico para la evaluación cardiovascular global de lixisenatida. El KRM/CSR no presentará el resumen de los episodios CV adjudicados y confirmados de este estudio. 4 HIPÓTESIS DE CÁLCULO EN CUANTO A LA MAGNITUD DE LAS MUESTRAS.

Los cálculos en cuanto a magnitud/potencia de las muestras se realizaron basándose en la variable de eficacia primaria, el cambio absoluto en HbA1c desde el valor inicial hasta la semana 24.

Ciento cincuenta pacientes de uno de los grupos de lixisenatida y 2x75 pacientes del grupo de placebo combinado proporcionaron una potencia de 91% (o 75%) para detectar una diferencia de 0,5 % (o 0,4%) en el cambio absoluto en HbA1c desde el valor inicial hasta la semana 24 entre lixisenatida y placebo, suponiendo que la desviación típica común es 1 ,3% con una prueba bilateral con el nivel de significación de 5%. Los cálculos de la magnitud de la muestra se basaron en la prueba t de dos muestras usando nQuery® Advisor 5.0. La desviación típica se calculó de manera conservativa a partir de estudios sobre diabetes realizados previamente (basándose en datos publicados de estudios de diseño similar y en datos internos, no publicados), teniendo en cuenta los abandonos del estudio por parte de pacientes. 5 MÉTODOS ESTADÍSTICOS 5.1 POBLACIONES DEL ANÁLISIS La población por intención de tratar modificada (mITT, por sus siglas en inglés) consistía en todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del producto bajo investigación (IP, por sus siglas en inglés) en régimen doble ciego y que tenían tanto una evaluación inicial como al menos una evaluación post-inicial de los criterios de valoración de la eficacia, también llamados variables de eficacia.

La población para evaluar la seguridad del producto se definió como pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis del producto de investigación doble ciego. 5.2 ANÁLISIS PRINCIPAL DE EFICACIA El criterio de valoración principal (cambio en HbA1c desde el valor inicial hasta la semana 24) se analizó usando un análisis del modelo de covarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de valoración de dos etapas de lixisenatida y placebo, grupos de valoración de una etapa y placebo), estratos de aleatorización de HbA1c (<8,0,=8,0%) del periodo de selección, estratos de aleatorización de BMI del periodo de selección (<30,=30 kg/m2) y país como efectos fijos, y usando el valor de HbA1c inicial como covariable. La diferencia entre cada grupo de lixisenatida y grupo de placebo combinado y el intervalo de confianza al 95% de dos colas, como también el valor p, se estimaron dentro del marco de ANCOVA. En el modelo ANCOVA, los dos grupos placebo de valoración se incluyeron como niveles de tratamiento separados, pero se combinaron como un grupo al realizar las comparaciones usando el contraste apropiado (p. ej., para comparar la valoración de dos etapas de lixisenatida con placebo combinado [-0,5, -0,5, 0, +1] en el orden de valoración de una etapa de placebo, valoración de dos etapas de placebo, valoración de una etapa de lixisenatida y valoración de dos etapas de lixisenatida).

Se aplicó un procedimiento de prueba escalonado con el fin de asegurar el control del error de tipo I. Primero, se comparó el grupo de dos etapas de lixisenatida con el grupo de placebo combinado (objetivo principal). Si la prueba era estadísticamente significativa, entonces se comparaba el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida con el grupo de placebo combinado (objetivo secundario).

El análisis principal de la variable principal de eficacia se realizó basándose en la población mITT y en las mediciones obtenidas durante el periodo principal de 24 semanas de tratamiento en régimen doble ciego para las variables de eficacia. El periodo principal doble ciego de 24 semanas de tratamiento para las variables de eficacia se definió como el tiempo desde la primera dosis del IP doble ciego hasta 3 días (excepto FPG en el laboratorio central, que era de hasta 1 día) después de la última dosis inyectada del IP doble ciego en o antes de la visita V12/semana 24 (o D169 en caso de no haber visita V12/semana 24), o hasta la introducción de terapia de rescate, lo que sucediera antes. Se usó el método LOCF tomando esta última medida post-inicial disponible de la HbA c (antes del inicio de la nueva medicación en el caso de terapia de rescate) como valor de HbAicen la semana 24. 5.3 ANÁLISIS SECUNDARIO DE LA EFICACIA Una vez que la variable principal fue estadísticamente significativa en a=0,05 para ambas comparaciones, se realizó el procedimiento de prueba para ensayar las siguientes variables de eficacia secundarias según el siguiente orden prioritario: 1. Cambio en la glucosa plasmática en ayunas (FPG) (mmol/L) desde el valor inicial hasta la Semana 24, 2. Cambio en el peso corporal (kg) desde el valor inicial hasta la Semana 24, 3. Porcentaje de pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo principal doble ciego de 24 semanas de tratamiento.

En la Figura 2 se muestra un diagrama que proporciona una descripción detallada de este procedimiento de abandono (step-down) de la prueba general ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.

Todas las variables continuas de eficacia en la semana 24 que se describen en el apartado 3.2.1 se analizaron mediante un enfoque similar y usando el modelo ANCOVA que se describe en el apartado 5.2 para el análisis principal de los criterio principales de valoración de la eficacia. Se proporcionan las estimaciones ajustadas de la diferencia entre las medias con tratamiento entre cada grupo de lixenatida y el grupo de placebo combinado, y los intervalos de confianza al 95% de dos colas.

Las siguientes variables de eficacia secundarias categóricas en la Semana 24 se analizaron usando un método CochranMantelHaenszel (CMH) estratificado en los estratos de aleatorización (HbA1c del periodo de selección [<8.0, =8%] y valores de BMI del periodo de selección (<30 kg/m2, >30 kg/m2)): Porcentaje de pacientes con HbA1c <7,0 % en la semana 24, Porcentaje de pacientes con HbA c <6,5 % en la semana 24, Porcentaje de pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo principal doble ciego de 24 semanas de tratamiento.

Se presentaron número y porcentaje de pacientes con >5% de pérdida de peso respecto del valor inicial en la semana 24 por grupos de tratamiento.

Todos los criterios de valoración secundarios al final del tratamiento fueron evaluados solamente por estadística descriptiva (media, desviación típica, mediana e intervalos proporcionados en CSR) 5.4 ANÁLISIS DE LA SEGURIDAD Los análisis de seguridad se basaron principalmente en el periodo de tratamiento del estudio completo. El periodo de tratamiento del estudio completo se define como el tiempo que transcurre desde la primera dosis inyectada de IP en régimen doble ciego hasta 3 días después de la última dosis administrada del IP en régimen doble ciego durante todo el periodo de estudio independientemente del estatus de rescate. El intervalo de 3 días se eligió basándose en la semivida del IP (aproximadamente 5 veces la semivida).

Además, los análisis de seguridad para el periodo de 24 semanas de tratamiento en régimen doble ciego se resumirán en el CSR.

La recopilación de los resultados de seguridad (estadística descriptiva o tablas de frecuencia) se presenta por grupos de tratamiento. 6 RESULTADOS 6.1 PACIENTES DEL ESTUDIO 6.1.1 Contabilización de pacientes El estudio se realizó en 75 centros en 15 países (Brasil, Chile, Colombia, Estonia, Alemania, Italia, Lituania, Malasia, México, Filipinas, Polonia, Rumania, Eslovenia, Ucrania y Estados Unidos). Se seleccionó un total de 884 pacientes y 484 fueron aleatorizados a uno de los cuatro grupos de tratamiento (161 en el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida, 161 en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida, 80 en el grupo de valoración de dos etapas de placebo y 82 en el grupo de valoración de una etapa de placebo). La razón principal para la no inclusión en el estudio fue un valor de HbA1c en la entrevista de selección fuera de los intervalos definidos en el protocolo (257 [29,1%] de los 884 pacientes seleccionados).

De los 484 pacientes aleatorizados, 482 pacientes se expusieron al tratamiento del estudio y se incluyeron en los análisis. Dos pacientes (1 en cada grupo placebo) fueron aleatorizados por error y no fueron expuestos a ningún tratamiento del estudio. Ambos pacientes se excluyeron de los análisis de eficacia y seguridad. De 482 pacientes aleatorizados y tratados, 5 pacientes (1 paciente en el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida, 3 pacientes en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida y 1 paciente en el grupo de valoración de una etapa de placebo) se excluyeron en la población mITT para análisis de eficacia debido a la omisión de datos de eficacia post-iniciales. La Tabla 1 proporciona el número de pacientes incluidos en la población de cada análisis.

Tabla 1 Poblaciones de análisis - Población aleatorizada Placebo Lixisenatida Valoración Valoración Valoración Valoración en dos en una en dos en una etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Total Población aleatorizada 80 (100%) 82 (100%) 162 (100%) 161 (100%) 161 (100%) 322 (100%) 484 (100%) Población de eficacia Por intención de tratar 159 160 158 318 477 modificada (mITT) 79 (98,8%) 80 (97,6%) (98,1%) (99,4%) (98,1%) (98,8%) (98,6%) Población de seguridad 79 81 160 161 161 322 482 PK = farmacocinética.

Nota: Los pacientes de la población de seguridad y PK se tabulan de acuerdo con el tratamiento realmente recibido (como tratados). Para la población de eficacia, los pacientes se tabulan según su tratamiento aleatorizado (como aleatorizados). 6.1.2 Situación de los pacientes en el estudio La Tabla 2 proporciona el resumen de la situación de los pacientes para cada grupo de tratamiento. Durante el periodo del tratamiento en su conjunto, 103 (21,3%) pacientes abandonaron prematuramente el tratamiento objeto del estudio. El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento del estudio fue mayor en el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida (24,8%) que en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida (18,6%) y en el grupo de placebo combinado (20,4%). Para los grupos tratados con lixisenatida, el motivo principal para el abandono del tratamiento fue "eventos adversos" (11 ,8% para la valoración de dos etapas de lixisenatida y 8,7% para la valoración de una etapa de lixisenatida, frente a 6,2% para placebo combinado), seguido de "otros motivos" (9,9% y 7,5%, frente a 9,9% para placebo combinado).Se observaron resultados similares para el periodo de tratamiento principal de 24 semanas, donde un total de 40 (8,3%) pacientes abandonó prematuramente el tratamiento del estudio, siendo el motivo principal eventos adversos en los grupos tratados con lixisenatida (6,8% para la valoración de dos etapas y 5,0% para la valoración de una etapa, frente a 1 ,9% para placebo combinado).EI tiempo hasta el inicio del abandono del tratamiento debido a cualquier motivo durante todo el periodo de tratamiento se describe en la Fehlerl Verweisquelle konnte nicht gefunden werden.. Se observaron tendencias de abandono similares entre los dos grupos de lixisenatida durante los primeros 6 meses, en comparación con un índice de abandono ligeramente inferior en el grupo de placebo combinado. Después de 6 meses, el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida demostró una tendencia similar al grupo de placebo combinado, mientras que la valoración de dos etapas de lixisenatida se mantuvo a un índice superior.

De 4 pacientes del grupo de valoración de dos etapas tratados con placebo que abandonaron el tratamiento debido a un AE (Tabla 2 ), uno omitió completar la fecha de la última administración en el CRF de "Fin del tratamiento" y abandonó el tratamiento debido a los AE que se clasificaron como AE post-tratamiento según la convención de manejo de datos SAP, mientras que 3 experimentaron TEAE que condujeron al abandono del tratamiento (Tabla 16).

Tabla 2 Disposición de los pacientes - Población aleatorizada Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado (N=80) (N=82) (N=162) (N=161) (N=161) (N=322) Aleatorizados y no tratados (1,3%) Petición del sujeto de no ser tratado Razón por la cual no fueron tratados 1 (1 ,3%) 1 (1,2%) 2 (1,2 0 o Evento adverso 0 0 0 0 o ? 0 0 0 0 o o Ausencia de eficacia Mala adherencia al protocolo 0 0 0 0 o Pacientes ilocalizables durante el seguimiento 0 0 o Otras razones 1 (1 ,3%) 1 (1 ,2%) 2 (1,2%) 0 o Aleatorizados y tratados 79 (98,8%) 81 (98,8%) 160 (98,8%) 161 (100%) 161 (100%) 322 (100%) No completaron el tratamiento del estudio doble ciego de 24 semanas 1 (1 ,3%) (9,8%) 17 (10,6%) 14 (8,7%) 31 (9,6%) Peticiones de autorización para abandonar 0 8 (9,8%) 8 (4,9%) 15 (9,3%) 10 (6,2%) 25 (7,8%) Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas unaetapa Combinado (N=80) . (N=82) (N=162) (N=161) (N=161) (N=322) Aleatorizados y no tratados 1 (1,3%) 1 (1 ,2%) 2 (1 ,2%) ' 0 0 0 el tratamiento de 24 semanas Razón para abandonar el tratamiento de 24 semanas 1 (1 ,3%) 8 (9,8%) 9 (5,6%) 17 (10,6%) 14 (8,7%) 31 (9,6%) Evento adverso 1 (1,3%) 2 (2,4%) 3 (1,9%) 11 (6,8%) 8 (5,0%) 19 (5,9%) Falta de eficacia 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Mala adherencia al protocolo 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Pacientes ilocalizables durante el seguimiento 0 0 0 0 0 0 Otras razones 0 5 (6,1%) 5 (3,1%) 4 (2,5%) 5 (3,1%) ¦ 9 (2,8%) No completaron el tratamiento del estudio doble ciego 12 (15,0%) 21 (25,6%) 33 (20,4%) 40 (24,8%) 30 (18,6%) 70 (21,7%) Peticiones de autorización para abandonar el tratamiento 9 (11 ,3%) 16 (19,5%) 25 (15,4%) 31 (19,3%) 23 (14,3%) 54 (16,8%) Placebo Uxisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado (N=80) (N=82) (N= 62) (N=161) (N=161) (N=322) Aleatorizados y no tratados 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,2%) 0 0 0 Razón para abandonar el tratamiento del estudio 12 (15,0%) 21 (25,6%) 33 (20,4%) 40 (24,8%) 30 (18,6%) 70 (21,7%) Evento adverso 4 (5,0%) 6 (7,3%) 10 (6,2%) 19 (11 ,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) Falta de eficacia 1 (1.3%) 4 (4,9%) 5 (3,1%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 5 (1 ,6%) Mala adherencia al protocolo 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) Pacientes ilocalizables durante el seguimiento 0 0 0 0 0 0 Otras razones 6 (7,5%) 10 (12,2%) 16 (9,9%) 16 (9,9%) 12 (7,5%) 28 (8,7%) Estado en la última entrevista del estudio 80 (100%) 82 (100%) 162 (100%) 161 (100%) 161 (100%) 322 (100%) Vivos 79 (98,8%) 80 (97,6%) 159 (98,1%) 160 (99,4%) 158 (98,1%) 318 (98,8%) Muertos 1 (1 ,3%) 2 (2,4%) 3 (1 ,9%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) Pacientes ilocalizables durante el seguimiento 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Nota: Los porcentajes se calculan usando el número de pacientes aleatorizados como denominador. 6.1.3 Datos demográficos y características iniciales Los datos demográficos y características iniciales de los pacientes fueron en general similares en todos los grupos de tratamiento para la población de seguridad (Tabla 3) excepto que los pacientes tratados con placebo fueron ligeramente mayores que los pacientes tratados con lixiseantida. La mediana de edades de la población del estudio era 57,0 años. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (90,2%).

Las características de enfermedad, incluyendo antecedentes de diabetes, fueron en general comparables en todos los grupos de tratamiento, excepto que la mediana de edad al inicio de la diabetes de tipo 2 era ligeramente más alta en los pacientes tratados con placebo que en los pacientes tratados con lixiseantida (Tabla 4) Los valores de HbAie, FPG y peso corporal iniciales fueron en general comparables en todos los grupos de tratamiento para la población de seguridad (Tabla 5) Tabla 3 Datos demográficos y características de los pacientes en la selección o al inicio del estudio - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Edad (años) Número 79 81 160 161 161 322 482 Media (DE) 58,9 (8,8) 57,5 (10,8) 58,2 (9,8) 54,6 (8,9) 55,4 (8,9) 55,0 (8,9) 56,1 (9,3) Mediana 58,0 59,0 58,0 55.0 57,0 56.0 57,0 Min: Máx 40: 79 29: 77 29: 79 24: 73 34: 73 24: 73 24: 79 Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Edad (años) Grupo de edad (años) [n (%)] Número 79 81 160 161 161 322 482 < 50 9 (11,4%) 17 (21,0%) 26 (16,3%) 45 (28,0%) 45 (28,0%) 90 (28,0%) 116 (24,1%) =50 hasta <65 47 (59,5%) 43 (53,1%) 90 (56,3%) 102 (63,4%) 96 (59,6%) 198 (61,5%) 288 (59,8%) =65 hasta <75 19 (24,1%) 17 (21,0%) 36 (22,5%) 14 (8,7%) 20 (12,4%) 34 (10,6%) 70 (14,5%) =75 4 (5,1%) 4 (4,9%) 8 (5,0%) 0 0 0 8 (1,7%) Sexo [n(%)] Número 79 81 160 161 161 322 482 Masculino 36 (45,6%) 36 (44,4%) 72 (45,0%) 72 (44,7%) 71 (44,1%) 143 (44,4%) 215 (44,6%) Femenino 43 (54,4%) 45 (55,6%) 88 (55,0%) 89 (55,3%) 90 (55,9%) 179 (55,6%) 267 (55,4%) Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) ( =81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Edad (años) Raza [n(%)] Número 79 81 160 161 161 322 482 Caucásica/Blanca 72 (91 ,1%) 76 (93,8%) 148 (92,5%) 146 (90,7%) 141 (87,6%) 287 (89,1%) 435 (90,2%) Negra 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) 4 (0,8%) Asiática/Oriental 5 (6,3%) 4 (4,9%) 9 (5,6%) 11 (6,8%) 13 (8,1%) 24 (7,5%) 33 (6,8%) Otra 2 (2,5%) 0 2 (1 ,3%) 2 (1,2%) 6 (3,7%) 8 (2,5%) 10 (2,1%) Etnia [n(%)] Número 79 81 160 161 161 322 482 Hispánica 24 (30,4%) 22 (27,2%) 46 (28,8%) 55 (34,2%) 44 (27,3%) 99 (30,7%) 145 (30,1%) No Hispánica 55 (69,6%) 59 (72,8%) 114 (71,3%) 106 (65,8%) 117 (72,7%) 223 (69,3%) 337 (69,9%) Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Edad (años) HbA1c (%) en periodo de selección Número 79 81 160 161 161 322 482 Media (DE) 8,15(0,83) 8,15(0,85) 8,15(0,84) 8,20(0,87) 8,13(0,82) 8,17(0,85) 8,16(0,84) Mediana 8,00 8,00 8,00 8,10 8,00 8.05 8,00 Min: Max 7,0:10,0 7,0:10,0 7,0 : 10,0 7,0:10,0 7,0 : 9,8 7,0 : 10,0 7,0:10,0 Estratos de aleatorización de HbA1c (%) en periodo de selección [n (%)] Número 79 81 160 161 161 322 482 <8 38 (48,1%) 39 (48,1%) 77 (48,1%) 77 (47,8%) 78 (48,4%) 155(48,1%) 232 (48,1%) 41 (51,9%) 42 (51,9%) 83 (51,9%) 84 (52,2%) 83 (51,6%) 167(51,9%) 250 (51,9%) Placebo Lixisenatída Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Edad (años) B I (kg/m2) en periodo de selección Número 79 81 160 161 161 322 482 Media (DE) 32,52(4,97) 32,41 (5,91) 32,47(5,45) 32,09(4,82) 33,12(5,82) 32,60(5,36) 32,56(5,39) Mediana 31.43 31,56 31.53 31.39 32.83 32.13 31.84 Min: Máx 24,8: 48,2 22,8: 57,5 22,8:57,5 21,9:45,7 21,8:55,3 21,8:55,3 21,8:57,5 Placebo üxisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Edad (años) Estratos de aleatorizacion de BMl en el periodo de selección por categorías (kg/m2) [n (%)] Número 79 81 160 161 161 322 482 < 30 28 (35,4%) 28 (34,6%) 56 (35,0%) 56 (34,8%) 56 (34,8%) 112 (34,8%) 168 (34,9%) >30 51 (64,6%) 53 (65,4%) 104 (65,0%) 105 (65,2%) 105 (65,2%) 210 (65,2%) 314 (65,1%) BMl (kg/m2) al inicio Número 79 81 160 161 161 322 482 Media (DE) 32,38 (5,04) 32,35 (5,86) 32,37 (5,45) 32,06 (4,84) 32,99 (5,80) 32,53 (5,36) 32,47 (5,38) Mediana 31 ,37 31.45 31.39 31,37 32.53 31.99 31.76 Min: Max 23,8: 48,0 22,9: 56.2 22,9: 56.2 21,9: 45,8 22,0: 55,4 21,9: 55,4 21,9: 56.2 Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Edad (años) BMI al Inicio por categorías (kg/m*) [n (%)] Número 79 81 160 161 161 322 482 < 30 29 (36,7%) 29 (35,8%) 58 (36,3%) 59 (36,6%) 57 (35,4%) 116 (36,0%) 174 (36,1%) =30 50 (63,3%) 52 (64,2%) 102 (63,8%) 102 (63,4%) 104 (64,6%) 206 (64,0%) 308 (63,9%) BMI = Indice de masa corporal, por sus siglas en inglés.

Tabla 4 Características de enfermedad en el periodo de selección o iniciales - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Duración de la diabetes (años) Número 79 81 160 161 161 322 482 Media (DE) 6,68 (5,33) 5,77 (4,00) 6,22(4,71) 6,01 (4,60) 5,77(3,85) 5,89(4,24) 6,00(4,40) Mediana 5,31 4,58 4,92 5,25 5,04 5,15 5,05 Min:Máx 0,6:23,4 1,0:18,7 0,6:23,4 0,5:22,5 0,5:17,2 0,5:22,5 0,5:23,4 Edad a la que comenzó la diabetes tipo 2 (años) Número 79 81 160 161 161 322 482 Media (DE) 52,3 (8,9) 51,8(10,6) 52,0(9,8) 48,6(9,1) 49,7(8.7) 49,1 (8,9) 50,1 (9,3) Mediana 52,0 52,0 52,0 50,0 51.0 50,0 51.0 Min: Máx 25:75 21:72 21:75 12:70 27:70 12:70 12: 75 Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (IM=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Duración de la diabetes (años) Duración del tratamiento con metformina (años) Número 79 81 160 161 161 322 482 Media (DE) 4,01 (3,46) 3,20 (2,60) 3,60(3,07) 3,70(3,37) 3,26(2,58) 3,48(3,01) 3,52(3,03) Mediana 3,18 2,25 2,64 2,68 2,31 2,49 2,56 Min: Máx 0,3:18,9 0,4:13,9 0,3:18,9 0,3:21,0 0,3:12,0 0,3:21,0 0,3:21,0 Dosis diaria de metformina al inicio (mg/día) Número 79 81 160 161 161 322 482 Media (DE) 1878,2(344,3) 2005,6 (439,2) 1942,7(399,1) 2035,7(427,4) 1967,7 (404,3) 2001,7(416,7) 1982,1 (411,5) Mediana 1700.0 2.000,0 1700.0 2.000,0 1700.0 2.000,0 1700.0 Min: Máx 1500: 2550 1500:3400 1500:3400 1500: 3000 1500: 3000 1500: 3000 1500: 3400 Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Duración de la diabetes (años) Dosis diaria de metformina al inicio, por categorias (mg/día) [n (%)l Número 79 81 160 161 161 322 482 <1500 0 0 0 0 0 0 0 =1500 - <2500 66 (83,5%) 58 (71,6%) 124 (77,5%) 111 (68,9%) 119 (73,9%) 230 (71,4%) 354 (73,4%) =2500 - <3000 13 (16,5%) 20 (24,7%) 33 (20,6%) 43 (26,7%) 39 (24,2%) 82 (25,5%) 115 (23,9%) =3000 0 3 (3,7%) 3 (1,9%) 7 (4,3%) 3 (1,9%) 10 (3,1%) 13 (2,7%) Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Duración de la diabetes (años) Antecedentes de diabetes gestacional [n (%)] . Número (Mujeres) 43 45 88 89 90 179 267 Sí (Mujeres) 0 1 (2,2%) 1 (1,1%) 2 (2,2%) 8 (8,9%) 10 (5,6%) 11 (4,1%) No (Mujeres) 43 (100%) 44 (97,8%) 87 (98,9%) 87 (97,8%) 82 (91,1%) 169 (94,4%) 256 (95,9%) Uso anterior de agonista del receptor GLP-1 [n (%)] Número 79 81 160 161 161 322 482 Sí 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 1 (0,2%) N° 78 (98,7%) 81 (100%) 159 (99,4%) 161 (100%) 161 (100%) 322 (100%) 481 (99,8%) Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N-79) ( =81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Duración de la diabetes (años) Retinopatía diabética [n (%)] Número 79 81 160 160 161 321 481 Sí 2 (2,5%) 3 (3,7%) 5 (3,1%) 13 (8,1%) 10 (6,2%) 23 (7,2%) 28 (5,8%) N° 63 (79,7%) 62 (76,5%) 125 (78,1%) 131 (81,9%) 131 (81,4%) 262 (81,6%) 387 (80,5%) Desconocido 14 (17,7%) 16 (19,8%) 30 (18,8%) 16 (10,0%) 20 (12,4%) 36 (11,2%) 66 (13,7%) Neuropatía sensorial o motora diabética [n (%)] Número 79 81 160 160 161 321 481 Sí 19 (24,1%) 16 (19,8%) 35 (21,9%) 34 (21,3%) 35 (21,7%) 69 (21,5%) 104 (21,6%) N° 57 (72,2%) 64 (79,0%) 121 (75,6%) 124 (77,5%) 124 (77,0%) 248 (77,3%) 369 (76,7%) Desconocido 3 (3,8%) 1 (1,2%) 4 (2,5%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) 8 (1,7%) Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) ( =161) (N=322) (N=482) Duración de la diabetes (años) Neuropatía autónoma diabética [n (%)] Número 79 81 160 160 161 321 481 Sí 2 (2.5%) 0 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) 3 (0,6%) N° 68 (86,1%) 72 (88,9%) 140 (87,5%) 148 (92,5%) 148 (91,9%) 296 (92,2%) 436 (90,6%) Desconocido 9 (11,4%) 9 (11,1%) 18 (11,3%) 11 (6,9%) 13 (8.1%) 24 (7,5%) 42 (8,7%) Nefropatía diabética [n (%)] Número 79 81 160 160 161 321 481 Sí 4 (5,1%) 4 (4,9%) 8 (5,0%) 5 (3,1%) 3 (1,9%) 8 (2,5%) 16 (3,3%) Microalbuminuria 3 (3,8%) 4 (4,9%) 7 (4,4%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 7 (2,2%) 14 (2,9%) Proteinuria manifiesta 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) 2 (0,4%) Función renal alterada 0 0 0 0 0 0 0 Placebo Uxisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Duración de la diabetes (años) Diálisis o trasplante 0 0 0 0 0 0 0 N° 69 (87,3%) 67 (82,7%) 136 (85,0%) 146 (91,3%) 145 (90,1%) 291 (90,7%) 427 (88,8%) Desconocido 6 (7,6%) 10 (12,3%) 16 (10,0%) 9 (5,6%) 13 (8,1%) 22 (6,9%) 38 (7,9%) Albuminuria en la aleatorización por categorías [n (%)] Número 9 12 21 14 17 31 52 <3 mg/L (No reportable) 0 0 0 1 (7,1%) 2 (11,8%) 3 (9,7%) 3 (5,8%) =3 mg/L (Reportable) 9 (100%) 12 (100%) 21 (100%) 13 (92,9%) 15 (88,2%) 28 (90,3%) 49 (94,2%) <20 mg/L 7 (77,8%) 5 (41,7%) 12 (57,1%) 6 (42,9%) 12 (70,6%) 18 (58,1%) 30 (57,7%) =20 - <200 mg/L 2 (22,2%) 5 (41,7%) 7 (33,3%) 6 (42,9%) 3 (17,6%) 9 (29,0%) 16 (30,8%) =200 mg/L 0 2 (16,7%) 2 (9,5%) 1 (7,1%) 0 1 (3,2%) 3 (5,8%) Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Duración de la diabetes (años) Aclaramiento de creatinina en el periodo de selección (ml/min) Número 79 81 160 160 159 319 479 Media (DE) 115,64 (33,25) 122,00 (39,63) 118,86 (36,64) 125,34 (41,80) 129,62 (44,51) 127,47 (43,16) 124,59 (41,26) Mediana 114.55 115.62 115.03 123.04 123.84 123.75 121.07 Min: Máx 35,8: 209.6 54,7: 263.9 35,8: 263.9 43,5: 329,3 45,8: 360.5 43,5: 360.5 35,8: 360.5 Aclaramiento de creatinina por categorías en el periodo de selección [n (%)] Número 79 81 160 160 159 319 479 <30 ml/min (disfunción renal 0 0 0 0 0 0 0 Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) Duración de la diabetes (años) grave) =30 - <50 ml min (disfunción renal moderada) 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) 3 (0,6%) =50 - <80 ml/min (disfunción renal débil) 10 (12,7%) 11 (13,6%) 21 (13,1%) 21 (13,1%) 12 (7,5%) 33 (10,3%) 54 (11,3%) >80 ml/min (ausencia de disfunción renal) 68 (86,1%) 70 (86,4%) 138 (86,3%) 138 (86,3%) 146 (91,8%) 284 (89,0%) 422 (88,1%) GLP-1= Péptido-1 similar al glucagón.

El valor del aclaramiento de creatinina se obtiene usando la ecuación de Cockcroft y Gault.

Tabla 5 Variables de eficacia al inicio - Población de seguridad Placebo Lixísenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) HbA1c (%) Número 79 81 160 161 161 322 482 Media (DE) 8,03 (0,81) 8,02 (0,84) 8,03 (0,82) 8,10 (0,88) 7,99 (0,87) 8,05 (0,88) 8,04 (0,86) Mediana 7,90 7,90 7,90 8,00 7,80 7,90 7,90 Min: Max 6,6: 10,3 6,2: 10,0 6,2: 10,3 6,3: 11,4 6,2: 10,2 6,2: 11,4 6,2: 11 ,4 FPG (mmol/L) Número 79 81 160 161 161 322 482 Media (DE) 9,60 (2,06) 9,31 (1,82) 9,45 (1,94) 9,54 (2,50) 9,56 (2,02) 9,55 (2,27) 9,52 (2,17) Mediana 9,10 9,40 9,15 9,10 9,50 9,20 9,20 Min: Max 5,8: 15,9 5,4: 14,3 5,4: 15,9 5,1: 18,2 5,7 : 17,1 5,1: 18,2 5,1 : 18,2 Placebo Lixisenatida Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Total (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) (N=482) ______ Peso (kg) Número 79 81 160 161 161 322 482 Media (DE) 87,45(16,32) 88,28(18,43) 87,87(17,37) 87,41 ( 6,90) 90,21 (18,95) 88,81 (17,98) 88,50(17,77) Mediana 84,50 86,50 85,40 86,30 87,10 86,55 86,20 Min:Máx 61,0: 145,2 51,5:172,0 51,5:172,0 50,5:140,5 55,0:165,0 50,5:165,0 50,5:172,0 FPG = Glucosa plasmática en ayunas. 6.1.4 Dosificación y duración La exposición al tratamiento promedio fue similar en todos los grupos de tratamiento (552,8 días (79,0 semanas) para placebo combinado, 518,6 días (74,1 semanas) para la valoración de dos etapas de lixisenatida y 538,1 días (76,9 semanas) para la valoración de una etapa de lixisenatida) (Tabla 6). De 482 pacientes de seguridad, 439 (93,8% en el grupo de placebo combinado, 88,2% en el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida y 91,3% en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida) tuvieron por lo menos 169 días (24 semanas) de tratamiento, y 298 (63,8% en el grupo de placebo combinado, 59,0% en el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida y 62,7% en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida) tuvieron por lo menos 547 días (18 meses) de tratamiento. Dos pacientes (1 en cada grupo placebo) omitieron la fecha de la última administración en el CRF de "Fin del tratamiento" y en consecuencia las duraciones de sus tratamientos se fijaron en omitidas siguiendo la convención de manejo de datos SAP.

Para el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida, 141 (87,6%) pacientes estuvieron en la dosis diaria total diana de 20 pg al final del tratamiento doble ciego, al final de la valoración y al final del periodo de tratamiento en régimen doble ciego de 24 semanas (Tabla 7, Tabla 8 y Tabla 8.9). Para el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida, 147 (91 ,3%) pacientes, 150 (93,2%) pacientes y 150 (93,2%) pacientes estuvieron en la dosis diaria total diana de 20 pg al final del tratamiento en régimen doble ciego, al final de la valoración y al final del periodo de tratamiento doble ciego de 24 semanas, respectivamente (Tabla 7, Tabla 8 y Tabla 8.9). Para el grupo de placebo combinado, 156 (97,5%) pacientes, 155 (96,9%) pacientes y 156 (97,5%) pacientes estuvieron en la dosis diaria total diana de 20 pg al final del tratamiento doble ciego, al final de la valoración y al final del periodo de tratamiento doble ciego de 24 semanas, respectivamente (Tabla 7, Tabla 8 y Tabla 8.9) Tabla 6 Exposición al producto de investigación - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Duración acumulativa de la exposición al tratamiento (paciente años) 123,0. 116,1 239,1 228,6 237,2 465,8 Duración del tratamiento en estudio (días) Número 78 80 158 161 161 322 Media (DE) 576,1 (118,8) 530,1 (179,3) 552,8 (153,7) 518,6 (191,4) 538,1 (172,2) 528,3 (182,1) Mediana 589,0 5B1.5 589,0 567,0 588,0 586,5 Min: Máx 182: 757 2: 757 2: 757 6: 785 1: 778 1: 785 Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Duración acumulativa de la exposición al tratamiento (paciente años) 123,0 116,1 239,1 228,6 237,2 465,8 Duración del tratamiento en estudio por categorías [n (%)] Datos de duración omitidos 1 (1,3%) 1 (1.2%) 2 (1,3%) 0 0 0 1-14 días 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 4 (2,5%) 6 (1 ,9%) 15-28 días 0 0 0 4 (2,5%) 0 4 (1 ,2%) 29-56 días 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (2,5%) 7 (2,2%) 57-84 días 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) 85-168 días 0 4 (4,9%) 4 (2,5%) 8 (5,0%) 4 (2,5%) 12 (3,7%) 169-364 días 6 (7,6%) 4 (4,9%) 10 (6,3%) 7 (4,3%) 4 (2,5%) 11 (3,4%) 365-546 días 18 (22,8%) 20 (24,7%) 38 (23,8%) 40 (24,8%) 42 (26,1%) 82 (25,5%) 547-728 días 48 (60,8%) 44 (54,3%) 92 (57,5%) 87 (54,0%) 95 (59,0%) 182 (56,5%) > 728 días 6 (7,6%) 4 (4,9%) 10 (6,3%) 8 (5,0%) 6 (3,7%) 14 (4,3%) Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Duración acumulativa de la exposición al tratamiento (paciente años) 123,0 116,1 239,1 228,6 237,2 465,8 Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Duración acumulativa de la exposición al tratamiento (paciente artos) 123,0 116,1 239,1 228,6 237,2 465,8 Duración acumulativa del tratamiento en estudio por categorías [n (%)] Datos de duración omitidos 1 (1 ,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 0 0 > 1 día 78 (98,7%) 80 (98,8%) 158 (98,8%) 161 (100%) 161 (100%) 322 (100%) > 15 días 78 (98,7%) 78 (96,3%) 156 (97,5%) 159 (98,8%) 157 (97,5%) 316 (98,1%) = 29 días 78 (98,7%) 78 (96,3%) 156 (97,5%) 155 (96,3%) 157 (97,5%) 312 (96,9%) = 57 días 78 (98,7%) 77 (95,1%) 155 (96,9%) 152 (94,4%) 153 (95,0%) 305 (94,7%) = 85 días 78 (98,7%) 76 (93,8%) 154 (96,3%) 150 (93,2%) 151 (93,8%) 301 (93,5%) = 169 días 78 (98,7%) 72 (88,9%) 150 (93,8%) 142 (88,2%) 147 (91,3%) 289 (89,8%) = 365 días 72 (91,1%) 68 (84,0%) 140 (87,5%) 135 (83,9%) 143 (88,8%) 278 (86,3%) = 547 días 54 (68,4%) 48 (59,3%) 102 (63,8%) 95 (59,0%) 101 (62,7%) 196 (60,9%) > 729 días 6 (7,6%) 4 (4,9%) 10 (6,3%) 8 (5,0%) 6 (3,7%) 14 (4,3%) Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una etapas etapa Combinado etapas etapa ' Combinado (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Duración acumulativa de la exposición al tratamiento (paciente años) 123,0 116,1 239,1 228,6 237,2 465,8 Duración de la exposición = (fecha de la última inyección del producto de investigación doble ciego - fecha de la primera inyección del producto de investigación doble ciego) + 1.

Tabla 7 Número (%) de pacientes por dosis diaria total final del tratamiento doble ciego - Población de seguridad etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Dosis final (N-79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) 10 pg 1 (1,3%) 3 (3,7%) 4 (2,5%) 7 (4,3%) 13 (8,1%) 20 (6,2%) 15 Mg 0 0 0 13 (8,1%) 1 (0,6%) 14 (4,3%) 20 78 (98,7%) 78 (96,3%) 156 (97,5%) 141 (87,6%) 147 (91,3%) 288 (89,4%) Dosis = Dosis de fármaco activo o placebo con un volumen equivalente.

Nota: Los porcentajes se calculan usando el número de pacientes aleatorizados por seguridad como denominador.

Tabla 8 Número (%) de pacientes por dosis al final de la valoración - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una Dosis al final de etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado la valoración (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) 10 pg 0 4 (4,9%) 4 (2,5%) 4 (2,5%) 11 (6,8%) 15 (4,7%) 15 µ? 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 16 (9,9%) 0 16 (5,0%) 20 g 78 (98,7%) 77 (95,1%) 155 (96,9%) 141 (87,6%) 150 (93,2%) 291 (90,4%) Dosis = Dosis de fármaco activo o placebo con un volumen equivalente.

La visita programada para el final de la valoración por protocolo sería la visita 5/Semana 2.

Tabla 9 Número (%) de pacientes por dosis diaria total final al final de las 24 semanas de tratamiento - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una Dosis al final de etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado las 24 semanas (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) 10 W 0 3 (3,7%) 3 (1,9%) 6 (3,7%) 11 (6,8%) 17 (5,3%) 15 g 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 14 (8,7%) 0 14 (4,3%) 20 µ9 78 (98,7%) 78 (96,3%) 156 (97,5%) 141 (87,6%) 150 (93,2%) 291 (90,4%) Dosis = Dosis de fármaco activo o placebo con un volumen equivalente.

Nota: Los porcentajes se calculan usando el número de pacientes aleatonzados por seguridad como denominador. 6.2 EFICACIA 6.2.1 Criterio principal de valoración de la eficacia Análisis principal La Tabla 10 recopila los resultados del parámetro principal de eficacia, cambio desde el valor inicial hasta la Semana 24 (LOCF) en HbA c usando un análisis ANCOVA.

El análisis primario pre-especificado indicó que ambos grupos tratados con lixisenatida demostraron reducción estadísticamente significativa de HbA1c entre el valor inicial y la Semana 24, en comparación con el grupo placebo combinado (para el grupo de valoración en dos etapas de lixisenatida, diferencia de las medias LS = -0,41%; valor p <0,0001 ; para el grupo de valoración en una etapa de lixisenatida, diferencia de las medias LS = -0,49%; valor p <0,0001 ) .

Tabla 10 Cambio de las medias en HbAic (%) entre el valor inicial y la Semana 24 - población mITT Lixisenatida Valoración en dos Placebo combinado etapas Valoración en una etapa HbA1c (%) (N=159) (N=160) (N=158) Valor inicial Número 158 152 156 Media (DE) 8,03 (0,83) 8,12 (0,89) 7,99 (0,88) Mediana 7,90 8,00 7,80 Min: Máx 6,2: 10,3 6,3: 11,4 6,2: 10,2 Semana 24 (LOCF) Número 58 152 156 Media (DE) 7,63 (0,92) 7,27 (1,00) 7,13 (0,85) Mediana 7,60 7,10 7,00 Min: Máx 5,9: 10,7 5,5: 11,5 5,3 : 9,6 Lixisenatida Valoración en dos Placebo combinado etapas Valoración en una etapa HbA1c (%) (N=159) (N=160) (N=158) Valor inicial Cambio desde el valor inicial hasta la semana 24 (LOCF) Número 158 152 156 Media (DE) -0,40 (0,85) -0,85 (0,93) -0,86 (0,86) Mediana -0,40 -0,80 -0,80 Min: Máx -3,1 : 2,2 -4,0: 2,4 -3,8: 1,3 Media LS (DT) -0,42 (0,099) -0,83 (0,099) -0,92 (0,101) Diferencia entre las medias LS frente a placebo combinado a -0,41 (0,089) -0,49 (0,090) IC del 95% (-0,583 a -0,232) (-0,670 a -0,317) valor p < 0,0001 < 0,0001 LOCF = Última observación realizada. a Análisis del modelo de covananza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de lixisenatida de valoración en dos etapas y placebo, grupos de lixisenatida de valoración en una etapa y placebo), estratos de aleatorización de HbA1c en la selección (<8,0,= 8,0%), estratos de aleatorización de índice de masa corporal en la selección (<30, > 30 kg/m2) y país como efectos fijos y valor HbA1c inicial como covariable. La comparación entre cada grupo de lixisenatida y el grupo de placebo combinado se logró a través de los contrastes apropiados.

Nota: El análisis incluyó las mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 3 días después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no está disponible. Están incluidos los pacientes con mediciones tanto del valor inicial como de la Semana 24 (LOCF).

La Figura 4 ¡lustra el cambio de las medias (±SE) desde el valor inicial en HbA^ a través del tiempo durante el periodo de tratamiento principal con régimen doble ciego de 24 semanas. La Figura 7 en el anexo ¡lustra el cambio de las medias (±SE) desde el valor inicial en HbA^ con el transcurso del tiempo hasta la semana 76. El descenso del valor de HbA1c se mantuvo relativamente en el tiempo más allá de 24 semanas.

Análisis secundario La Tabla 11 recopila la proporción de pacientes con respuesta al tratamiento HbA1c=6,5% o <7% en la Semana 24, respectivamente. Las respuestas del tratamiento fueron similares entre los grupos tratados con lixisenatida. El análisis de los pacientes que respondieron al tratamiento de HbA c, usando el método C H, indicaron una diferencia significativa del tratamiento entre cada grupo de lixisenatida frente al placebo combinado (para HbA c=6,5% en la semana 24, valor p = 0,0009 para la valoración de lixisenatida en dos etapas y valor p <0,0001 para la valoración de lixisenatida en una etapa; para HbA1c < 7% en la semana 24, valor p = 0,0005 para la valoración de lixisenatida en dos etapas y valor p <0,0001 para la valoración de lixisenatida en una etapa).

Tabla 11 Número (%) de pacientes con valor HbA1c de<6,5% o <7% respectivamente en la Semana 24 - población mITT Lixisenatida Valoración en dos Placebo combinado etapas Valoración en una etapa HbA1c (%) (N=159) (N=160) (N=158) Número 158 152 156 <6,5% 12 (7,6%) 31 (20,4%) 40 (25,6%) >6,5 % 146 (92,4%) 121 (79,6%) 116 (74,4%) valor p frente a placebo 0,0009 < 0,0001 Valoración en dos Placebo combinado etapas Valoración en una etapa HbA1c (%) (N=159) (N=160) (N=158) Número 158 152 156 combinado3 Número 158 152 156 <7,0% 38 (24,1%) 64 (42,1%) 74 (47,4%) =7,0% 120 (75,9%) 88 (57,9%) 82 (52,6%) valor p frente a placebo combinado3 - 0,0005 < 0,0001 a Método Cochran- antel-Haenszel (CMH) estratificado por estratos de aleatorización de los valores HbA1c en el periodo de selección (<8,0 o= 8,0 %) y estratos de aleatorización de índice de masa corporal en el periodo de selección (<30 o >30 kg/m2).

Nota: El análisis incluyó las mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 3 días después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no está disponible. 6.2.2 Criterios de valoración de eficacia secundarios La Tabla 12 y la Tabla 13 recopilan los análisis ANCOVA de FPG y peso corporal, respectivamente. La y la ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.6 ilustran el cambio de las medias (±SE) desde el valor inicial en FPG y peso corporal con el transcurso del tiempo durante el periodo de tratamiento principal doble ciego de 24 semanas, respectivamente. Los cambios de las medias (±SE) desde el valor inicial en FPG y peso corporal con el transcurso del tiempo hasta la Semana 76 se representan en la Figura 8 y en la Figura 9 en el anexo, respectivamente.

Para FPG, ambos grupos tratados con lixisenatida demostraron una disminución estadísticamente significativa entre el valor inicial y la Semana 24, en comparación con el grupo placebo combinado (para el grupo de valoración en dos etapas de lixisenatida, diferencia de las medias LS = 0,67 mmol/L y valor p = 0,0004; para el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida, diferencia de las medias LS = 0,65 mmol/L y valor p = 0,0007).

El cambio de las medias LS en peso corporal del valor inicial en la semana 24 fue -2,68 kg para el grupo de valoración de lixisenatida en dos etapas, -2,63 kg para el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida y -1 ,63 kg para el grupo de placebo combinado, con diferencias estadísticamente significativas observadas en ambos grupos tratados con lixisenatida con el grupo de placebo combinado (para la valoración en dos etapas de lixisenatida, diferencia entre las medias LS = 1 ,05 kg y valor p 0,0025; para la valoración en una etapa de lixisenatida, diferencia entre las medias LS = 1 ,00 kg y valor p 0,0042).

Tabla 12 Cambio de las medias en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/L) entre el valor inicial y la Semana 24 - población mITT Lixisenatida Valoración en dos Glucosa plasmática en ayunas Placebo combinado etapas Valoración en una etapa (mmol/L) (N=159) (N=160) (N=158) Valor inicial Número 158 160 158 Media (DE) 9,46 (1,95) 9,52 (2,50) 9,55 (2,04) Mediana 9,15 9,05 9,45 Min: Máx 5,4: 15,9 5,1 : 18,2 5,7 : 17,1 Lixisenatida Valoración en dos Glucosa plasmática en ayunas Placebo combinado etapas Valoración en una etapa (mmol/L) (N=159) (N=160) (N=158) Valor inicial Semana 24 (LOCF) Número 158 160 158 Media (DE) 9,10 (1,99) 8,40 (2,08) 8,44 (1,90) Mediana 8,90 8,10 8,25 Min: Máx 5,0: 17,5 3,9: 17,8 4,9 : 15,5 Cambio desde el valor inicii hasta la semana 24 (LOCF) Número 158 160 158 Media (DE) -0,36 (1,88) -1,13 (2,20) -1,10 (2,21) Mediana -0,30 -0,90 -0,90 Min: Máx -6,0: 6,0 -12,2: 7,4 -11 ,1: 6,9 Media LS (DT) 0,11 (0,209) -0,56 (0,208) -0,53 (0,212) Diferencia entre las medias LS frente a placebo combinado a -0,67 (0,187) -0,65 (0,189) IC del 95% (-1,035 a -0,301) (-1,019 a -0,275) valor p 0,0004 0,0007 LOCF = Última observación realizada. a Análisis del modelo de covarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de lixisenatida de valoración en dos etapas y placebo, grupos de lixisenatida de valoración en una etapa y placebo), estratos de aleatorización de HbA1c en el periodo de selección (<8,0,= 8,0%), estratos de aleatorización de índice de masa corporal en el periodo de selección (<30, > 30 kg/m2) y país como efectos fijos y glucosa plasmática en ayunas inicial como covariable. La comparación entre cada grupo de lixisenatida y el grupo de placebo combinado se logró a través de los contrastes apropiados.

Lixisenatida Valoración en dos Glucosa plasmática en ayunas Placebo combinado etapas Valoración en una etapa (mmol/L) (N=159) (N=160) (N=158) Valor inicial Nota: El análisis incluyó las mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 1 día después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no está disponible. Están incluidos los pacientes con mediciones tanto del valor inicial como de la Semana 24 (LOCF).

Tabla 13 Cambio entre las medias en peso corporal (kg) desde el valor inicial hasta la semana 24 - población mITT Lixisenatida Valoración en dos Placebo combinado etapas Valoración en una etapa Peso corporal (kg) (N=159) (N=160) (N=158) Valor inicial Número 158 155 158 Media (DE) 87,86 (17,31) 88,08 (16,77) 90,30 (19,01) Mediana 85,40 87,80 87,55 Min: M x 51,5: 172,0 58,2: 140,5 55,0: 165,0 Semana 24 (LOCF) Número 158 155 158 Media (DE) 86,25 (17,35) 85,42 (16,80) 87,68 (18,67) Mediana 83,50 85,10 84,55 Min: Máx 48,6: 172,0 56,5: 139,0 52,0: 154,0 Valoración en dos Placebo combinado etapas Valoración en una etapa Peso corporal (kg) (N=159) (N=160) (N=158) Valor inicial Cambio desde el valor inicial hasta la semana 24 (LOCF) Número 158 155 158 Media (DE) -1,61 (3,05) -2,66 (2,80) -2,62 (3,25) Mediana -1,40 -2,40 -2,17 Min: Máx -11,4: 8,9 -12,8: 5,8 -16,9: 8,0 Media LS (DT) -1,63 (0,385) -2,68 (0,385) -2,63 (0,389) Diferencia entre las medias LS frente a placebo combinado a -1,05 (0,345) -1,00 (0,349) IC del 95% (-1,727 a -0,371) (-1,687 a -0,317) valor p 0,0025 0,0042 LOCF = Última observación realizada. a Análisis del modelo de covananza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de lixisenatida de valoración en dos etapas y placebo, grupos de lixisenatida de valoración en una etapa y placebo), estratos de aleatorizacion de HbA1c en la selección (<8,0,= 8,0%), estratos de aleatorizacion de índice de masa corporal en la selección (<30, > 30 kg/m2) y país como efectos fijos y peso corporal inicial como covariable. La comparación entre cada grupo de lixisenatida y el grupo de placebo combinado se logró a través de los contrastes apropiados.

Nota: El análisis incluyó las mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 3 días después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no estaba disponible. Están incluidos los pacientes con mediciones tanto del valor inicial como de la Semana 24 (LOCF).

El 25,8% de los pacientes de la valoración en dos etapas tratados con lixisenatida, 19,6% pacientes de la valoración en una etapa tratados con lixisenatida y 15,2% pacientes tratados con placebo tuvieron > 5% de pérdida de peso desde el valor inicial hasta la semana 24 (Tabla 14). El peso corporal continuó disminuyendo después del periodo de 24 semanas de tratamiento principal en ambos grupos tratados con lixisenatida (Figura 9) Tabla 14 Número (%) de pacientes con >=5 % de pérdida de peso desde el valor inicial hasta la semana 24 - población mITT Lixisenatida Placebo combinado Valoración en dos etapas Valoración en una etapa Pérdida de peso (N=159) (N=160) (N=158) Número 158 155 158 >5% 24 (15,2%) 40 (25,8%) 31 (19,6%) <5% 134 (84,8%) 115 (74,2%) 127 (80,4%) Nota: El análisis incluyó las mediciones obtenidas antes de la introducción de la medicación de rescate y hasta 3 días después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no está disponible. Están incluidos los pacientes con mediciones tanto del valor inicial como de la Semana 24 (LOCF).

Ambos grupos de lixisenatida demostraron porcentajes ligeramente inferiores de pacientes que necesitaron tratamiento de rescate durante el periodo del tratamiento principal doble ciego de 24 semanas (3,1 % para el grupo de valoración de dos etapas y 1 ,3% para el grupo de valoración de una sola etapa), en comparación con el grupo placebo combinado (4,4%) (Tabla 15). No hubo datos de diferencias significativas entre cada grupo de lixisenatida y el grupo de placebo combinado debido a la baja incidencia de pacientes de rescate durante el periodo de tratamiento principal doble ciego de 24 semanas.

Tabla 15 Número (%) de pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo de 24 semanas de tratamiento - población mITT Lixisenatida Valoración en dos Requieren medicación de Placebo combinado etapas Valoración en una etapa rescate (N=159) (N=160) (N=158) Número 159 160 158 Sí 7 (4,4%) 5 (3,1%) 2 (1 ,3%) N° 152 (95,6%) 155 (96,9%) 156 (98,7%) valor p frente a placebo combinado3 - 0.5499 0.0949 a Método Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificado por estratos de aleatorización de los valores HbA1c en el periodo de selección (<8,0 o > 8,0 %) y estratos de aleatorización de índice de masa corporal en el periodo de selección (<30 o >30 kg/m2). 6.3 SEGURIDAD Se proporciona una visión de conjunto de los efectos adversos observados durante el periodo de tratamiento del estudio completo en la Tabla 16. La proporción de pacientes que experimentaron TEAE fue comparable en todos los grupos de tratamiento (87,6% en el grupo de valoración en dos etapas de lixisenatida 85,7% en el grupo de valoración en una etapa de lixisenatida y 86,3% en el grupo de placebo combinado).Cinco pacientes (1 paciente en el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida, 2 pacientes en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida y 2 pacientes en el grupo placebo combinado) experimentaron TEAE con resultado de muerte durante el periodo de tratamiento. Cincuenta y nueve pacientes experimentaron por lo menos un TEAE grave, que ocurrió durante el periodo de tratamiento en todo el estudio con un índice de incidencia similar entre el grupo de valoración en dos etapas de lixisenatida (13,0%) y el grupo de placebo combinado (13,8%), pero con un índice de incidencia ligeramente inferior en el grupo de valoración en una etapa de lixisenatida (9,9%). Los porcentajes de pacientes con TEAE que llevaron a abandonar el tratamiento fueron ligeramente mayores en los grupos tratados con lixisenatida (11,8% para la valoración en dos etapas; 8,7% para la valoración en una etapa) que en el grupo placebo combinado (5, .6%). Entre los dos grupos de lixisenatida se observó un índice ligeramente menor de TEAE que llevaron a abandonar el tratamiento en la valoración en una etapa que en la valoración en dos etapas. La Tabla 17, Tabla 8 y Tabla 19 recopilan los TEAE con resultado de muerte, TEAE graves y a TEAE con resultado de abandono del tratamiento por SOC principal, HLGT, HLT y PT, respectivamente. El TEAE más frecuente con resultado de abandono del tratamiento consistió en náuseas en ambos grupos tratados con lixisenatida (6 [3,7%] pacientes en cada grupo de lixisenatida). Ningún paciente abandonó el tratamiento debido a náuseas en el grupo de placebo combinado.

La Tabla 28 en el apéndice presenta las incidencias de los TEAE durante el periodo de tratamiento para todo el estudio, que ocurrieron en por lo menos 1% de los pacientes en el grupo de placebo combinado o en cualquier grupo de lixisenatida individual. Las náuseas fueron el TEAE más frecuentemente notificado en ambos grupos tratados con lixisenatida (62 [38,5%] pacientes para la valoración en dos etapas de lixisenatida y 47 [29,2%] pacientes para la valoración en una etapa de lixisenatida). Trece pacientes tratados con placebo (8,1%) comunicaron náuseas. El segundo TEAE más frecuentemente notificado en los pacientes tratados con lixisenatida fue vómitos (29 [18,0%] pacientes para la valoración en dos etapas de lixisenatida y 21 [13,0%] pacientes para la valoración en una etapa de lixisenatida), seguido de cefalea (23 [14,3%] pacientes para la valoración en dos etapas de lixisenatida y 20 [12,4%] pacientes para la valoración en una etapa de lixisenatida) y diarrea (24 [14,9%] pacientes para la valoración en dos etapas de lixisenatida y 16 [9,9%] pacientes para la valoración en una etapa de lixisenatida). El correspondiente número de pacientes (%) en el grupo de placebo combinado fue 1 (0,6%) para vómitos, 20 (12,5%) para cefalea y 21 (13,1 %) para diarrea.

Tabla 16 - Visión de conjunto del perfil de efectos adversos:Efectos adversos que surgen con el tratamiento durante el periodo de tratamiento para todo el estudio - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en Valoración en dos Valoración en una etapas una etapa Combinado etapas etapa Combinado (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Pacientes con cualquier TEAE 69 (87,3%) 69 (85,2%) 138 (86,3%) 141 (87,6%) 138 (85,7%) 279 (86,6%) Pacientes con cualquier TEAE Grave 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) Pacientes con cualquier TEAE con 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) resultado de muerte Pacientes con cualquier TEAE con 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) resultado de abandono permanente del tratamiento TEAE: Evento o episodio adverso que surge con el tratamiento n (%) = número y porcentaje de los pacientes con al menos un evento adverso Nota: Periodo de tratamiento para todo el estudio = el tiempo desde la primera dosis de la medicación doble ciego hasta 3 días después de la administración de la última dosis.

Tabla 17 - Número (%) de pacientes que experimentaron TEAE con resultado de muerte durante todo el periodo de tratamiento por SOC principal, HLGT, HLT, y PT - Población de seguridad Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) NEOPLASMAS BENIGNOS, MALIGNOS 1 (0,6%) 1 (0,3%) Y SIN ESPECIFICAR (INCL QUISTES Y PÓLIPOS) HLGT: Neoplasmas gastrointestinales 1 (0,6%) 1 (0,3%) malignos y sin especificar HLT: Neoplasmas pancreáticos 1 (0,6%) 1 (0,3%) malignos (excluyendo células de islotes y carcinoides) Carcinoma pancreático 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) TRASTORNOS DEL SISTEMA 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) NERVIOSO HLGT: Trastornos vasculares del 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) sistema nervioso central HLT: Hemorragias del sistema 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) nervioso central y accidentes cerebrovasculares Accidente cerebrovascular 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Apoplejía hemorrágica 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 2 (2,5%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLGT: Trastornos neurológicos NEC 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Estados de coma 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Coma 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Trastornos cardiacos 1 (1.2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLGT: Trastornos de las arterias 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 coronarias HLT: HLT : Trastornos isquémicos 1 (1,2%) 1 (0,6%) de la arterias coronarias Infarto de miocardio 1 (1,2%) 1 (0,6%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) ' Trastornos vasculares 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Trastornos de hipertensión 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) vascular HLT: Trastornos de hipertensión 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) vascular NEC Hipertensión 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) TEAE: Evento adverso que surge con el tratamiento, SOC: Grupo Sistémico, HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto, HLT: Término de Nivel Alto, PT: Término preferente.

Versión MedDRA: 13,1 n (%) = número y porcentaje de los pacientes con al menos un TEAE con resultado de muerte.

Nota: Periodo de tratamiento para todo el estudio = el tiempo desde la primera dosis de la medicación doble ciego hasta 3 días después de la administración de la Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) última dosis.

Tabla ordenada por SOC siguiendo la jerarquía establecida ¡ntemacionalmente y por HLGT, HLT, PT en orden alfabético.

Tabla 18 Número (%) de pacientes que experimentaron TEAE graves durante todo el período de tratamiento presentados por SOC principal, HLGT, HLT y PT - Población de seguridad Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) Infecciones e infestaciones 3 (3,7%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 5 (1,6%) HLGT: Infecciones - patógeno sin especificar 2 (2,5%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 4 (1,2%) HLT: Infecciones abdominales y 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) gastrointestinales Apendicitis 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Infecciones de las vías respiratorias 3 (1,9%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) inferiores y pulmonares Bronquitis 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 Neumonía lobar 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1 %) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) Neumonía 1 (1 ,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 0 HLT: Septicemia, bacteremia, viremia y 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 fungemia NEC Choque septicémico 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 HLT: Infecciones de las estructuras de la 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) piel y del tejido blando Infección de tejido blando 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Infecciones de vías respiratorias 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) superiores Absceso periamigdalino 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) HLGT: Trastornos infecciosos víricos 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Infecciones por flavivirus 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Fiebre del dengue 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Infecciones por hepatitis vírica 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Hepatitis B 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11 ,5%) NEOPLASMAS BENIGNOS, MALIGNOS Y SIN 0 0 0 3 (1 ,9%) 3 (1,9%) 6 (1 ,9%) ESPECIFICAR (INCL QUISTES Y PÓLIPOS) HLGT: Neoplasmas mamarios malignos y sin 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) especificar (incl pezón) HLT: Neoplasmas de mama y pezón 1 (0,6%) 1 (0,3%) malignos Cáncer de mama 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) HLGT: Neoplasmas gastrointestinales malignos 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) y sin especificar HLT: Neoplasmas pancreáticos malignos 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) (excluyendo células de islotes y c carcinoides) Carcinoma pancreático 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Neoplasmas renales y de las vías 0 2 (1.2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) urinarias malignos y sin especificar HLT: Neoplasmas de vejiga malignos 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Cáncer de vejiga 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en H LT: Término de N ivel Aito dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) HLT: Neoplasmas de las vías urinarias 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) malignos y sin especificar NEC Neoplasma renal 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) HLGT: Neoplasmas del aparato reproductor 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) femenino malignos y sin especificar HLT: Neoplasmas de ovario malignos (excl 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) células germinales) Cáncer de ovario 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) TRASTORNOS ENDOCRINOS 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) HLGT: Trastornos de la glándula tiroidea 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) HLT: Trastornos tiroideos NEC 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Bocio 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLT: Trastornos de hipofunción tiroidea 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Hipotiroidismo 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Trastornos del metabolismo y de la nutrición 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLGT: Trastornos del metabolismo de la glucosa 0 2 (1 ,2%) 0 2 (0,6%) (incl e diabetes mellitus) HLT: Diabetes mellitus (incl subtipos) 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Diabetes mellitus 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLGT: Trastornos y alteraciones del estado de 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) ánimo depresivo o HLT: Trastornos depresivos 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Depresión 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO 0 3 (3,7%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 6 (1,9%) HLGT: Trastornos vasculares del sistema 0 3 (3,7%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 4 (1,2%) nervioso central HLT: Hemorragias del sistema nervioso 3 (3,7%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 4 (1,2%) central y accidentes cerebrovasculares Infarto cerebral 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Accidente cerebrovascular 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Apoplejía hemorrágica 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Apoplejía isquémica 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Aneurisma cerebral con ruptura 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) HLGT: Trastornos neurológicos NEC 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Estados de coma 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Coma 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Neuropatías periféricas 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLT: Polineuropatias agudas 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Polineuropatía 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Polineuropatias crónicas 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Neuropatía diabética 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11 ,5%) TRASTORNOS OCULARES 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLGT: Cambio estructural ocular, depósito y 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) degeneración NEC HLT: Cambio estructural retinal, depósito y 1 (0,6%) 1 (0,3%) c o degeneración Desprendimiento de retina 1 (0,6%) 1 (0,3%) Trastornos cardiacos 2 (2,5%) 2 (2,5%) 4 (2,5%) 5 (3,1%) 6 (1 ,9%) HLGT: Arritmias cardiacas 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLT: Trastornos de conducción cardiaca 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Síndrome de Adams-Stokes 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una.etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) jalquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 ( 3,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) HLT: Trastornos de la velocidad y del ritmo 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 NEC Bradicardia 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Arritmias supraventriculares 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Fibriiación auricular 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) HLGT: Trastornos de las arterias coronarias 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 4 (2,5%) 4 (1,2%) HLT: Trastornos de las arterias coronarias 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) NEC Arteriopatía coronaria 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Estenosis de las arterias coronarias 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) HLT: HLT : Trastornos isquémicos de la 0 1 (1,2%) 0 4 (2,5%) 4 (1,2%) arterias coronarias Infarto de miocardio grave 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Angina inestable 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Infarto de miocardio 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Isquemia miocárdica 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Trastornos vasculares 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Trastornos de hipertensión vascular 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Trastornos de hipertensión vascular 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) NEC Hipertensión 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) Trastornos respiratorios, torácicos y de mediastino 1 (1 ,3%) 0 1 (0,6%) 0 HLGT: Trastornos de las vías respiratorias (excl 1 (1 ,3%) 0 1 (0,6%) 0 obstrucción e infección) HLT: Edemas pulmonares 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 Edema pulmonar 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 3 (3,8%) 0 3 (1,9%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) HLGT: Hernias abdominales y otros estados de 1 (1 ,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) la pared abdominal HLT: Hernias inguinales 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Hernia inguinal 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11 ,5%) HLGT: Estados inflamatorios gastrointestinales 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Gastritis (excluyendo infecciosa) 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 Gastritis 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 HLGT: Alteraciones de motilidad gastrointestinal 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) y defecación HLT: Trastornos atónicos gastrointestinales 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 y de hipomotilidad NEC Estreñimiento 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Trastornos gastrointestinales 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) espásticos y de hipermotllidad Síndrome del intestino irritable 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N= 60) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) HLGT: Signos y síntomas gastrointestinales 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLT: Síntomas de náusea y vómito 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Náusea 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Vómitos 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) TRASTORNOS HEPATOBILIARES 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Trastornos de la vesícula biliar 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Colecistitis y colelitiasis 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Colecistitis 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Colecistitis aguda 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) SUBCUTÁNEO HLGT: Afecciones dérmicas y epidérmicas 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Dermatitis y eczema 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Dermatitis alérgica 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Trastornos musculoesqueléticos y del tejido 3 (3,8%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 2 (0,6%) conjuntivo HLGT: Trastornos articulares 2 (2,5%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLT: Artropatías NEC 1 (1,3%) 1 (0,6%) 0 0 0 Artropatía 1 (1,3%) 1 (0,6%) 0 0 0 Placebo Lixisenatlda CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) HLT: Osteoartropatías 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Artrosis 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLGT: Trastornos musculoesqueléticos y del 0 o 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) tejido conjuntivo NEC e HLT: Dolor y malestar del tejido 1 (0,6%) 1 (0,3%) musculoesquelético y conjuntivo Dolor de espalda 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLGT: Trastornos de los tendones, ligamentos y 1 (1,3%) 1 (0,6%) 0 0 0 cartílagos HLT: Trastornos de los cartílagos 1 (1,3%) 1 (0,6%) 0 0 0 Osteocondrosis 1 (1,3%) 1 (0,6%) 0 0 0 Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) Investigaciones o 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) HLGT: Investigaciones endocrinas (inclusive 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) hormonas sexuales) HLT: Análisis de hormonas o 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) gastrointestinales, pancreáticas y del sistema APUD Aumento de calcitonina en sangre 0 0 0 0 1 (0.6%) 1 (0,3%) HLGT: Investigaciones gastrointestinales 0 0 0 1 (0.6%) 0 1 (0,3%) HLT: Enzimas digestivas o 0 0 1 (0.6%) 0 1 (0,3%) Elevación de enzimas pancreáticas 0 0 0 1 (0.6%) 0 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11 ,5%) LESIÓN, INTOXICACIÓN Y COMPLICACIONES 3 (3,8%) 1 (1,2%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 0 3 (0,9%) DE PROCEDIMIENTOS HLGT: Lesiones óseas y articulares 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLT: Lesiones de las extremidades NEC 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 (amputación traumática inclusive) Lesión de los meniscos 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Fracturas y dislocaciones de las 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 extremidades inferiores Fractura de tobillo 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Fracturas y dislocaciones espinales 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 Fractura espinal 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) HLT: Fracturas y dislocaciones de la caja 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) torácica Fractura de costilla 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Fractura esternal 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLT: Fracturas y dislocaciones de las 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) extremidades superiores Fractura de muñeca 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLGT: Lesiones NEC 0 0 0 3 (1,9%) 0 3 (0,9%) HLT: Lesiones no específicas de sitio NEC 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Caída 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Lesiones múltiples 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en - Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1 %) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) HLT: Lesiones en la piel NEC 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Laceración de la piel 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLGT: Lesiones y complicaciones asociadas a 1 (1 ,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 procedimientos NEC HLT: Complicaciones por procedimientos no 1 (1,3%) 1 (0,6%) específicos del sitio Hernia incisional 1 (1,3%) 1 (0,6%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 13 (16,5%) 9 (11,1%) 22 (13,8%) 21 (13,0%) 16 (9,9%) 37 (11,5%) PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS Y MÉDICOS 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 HLGT: Procedimientos terapéuticos vasculares 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Procedimientos terapéuticos arteriales 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 (excl arteria aórtica) Inserción de stent arterial coronario 1 (1 ,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 TEAE: Evento adverso que surge con el tratamiento, SOC: Grupo Sistémico, HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto, HLT: Término de Nivel Alto, PT: Término preferente. Versión MedDRA: 13,1 n (%) = número y porcentaje de los pacientes con al menos un TEAE grave.

Nota: Periodo de tratamiento para todo el estudio = el tiempo desde la primera dosis de la medicación doble ciego hasta 3 días después de la administración de la última dosis.

Tabla ordenada por SOC siguiendo la jerarquía establecida intemacionalmente y por HLGT, HLT, PT en orden alfabético.

Tabla 19 Número (%) de pacientes que experimentaron TEAE(s) con resultado de abandono del tratamiento durante todo el período de tratamiento por SOC principal, HLGT, HLT y PT - Población de seguridad Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO ~~ PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) Infecciones e infestaciones 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLGT: Trastornos infecciosos víricos 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Infecciones por hepatitis 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 vírica Hepatitis B 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=B1) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) NEOPLASMAS BENIGNOS, MALIGNOS 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1 ,2%) Y SIN ESPECIFICAR (INCL QUISTES Y PÓLIPOS) HLGT: Neoplasmas mamarios malignos 1 (0,6%) 1 (0,3%) y sin especificar (incl pezón) HLT: Neoplasmas de mama y 1 (0,6%) 1 (0,3%) pezón malignos Cáncer de mama 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) HLGT: Neoplasmas endocrinos 1 (0,6%) 0 0 0 malignos y sin especificar HLT: Neoplasmas de tiroides 1 (0,6%) malignos Cáncer de tiroides 1 (0,6%) 0 HLGT: Neoplasmas gastrointestinales 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) malignos y sin especificar HLT: Neoplasmas pancreáticos 1 (0,6%) 1 (0,3%) malignos (excluyendo células de islotes y carcinoides) Carcinoma pancreático 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) HLGT: Neoplasmas del sistema 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) nervioso benignos HLT: eningiomas benignos 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Meningioma benigno 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Neoplasmas renales y de las 0 o 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) vías urinarias malignos y sin especificar HLT: Neoplasmas malignos de 1 (0,6%) 1 (0,3%) vejiga Cáncer de vejiga 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) Trastornos del metabolismo y de la 0 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) nutrición HLGT: Trastornos del metabolismo de 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) la glucosa (inclusive diabetes mellitus) HLT: Estados hiperglucémicos 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) NEC Hiperglucemia 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Estados hipoglucémicos NEC 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Hipoglucemia 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO S1STÉM1CO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLGT: Trastornos y síntomas de 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) ansiedad HLT: Síntomas de ansiedad 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Ansiedad 0 0 o 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) TRASTORNOS DEL SISTEMA 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (1,9%) 5 (1,6%) NERVIOSO HLGT: Trastornos vasculares del 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) sistema nervioso central HLT: Hemorragias del sistema 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) nervioso central y accidentes cerebrovasculares Infarto cerebral 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Accidente cerebrovascular 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Apoplejía hemorrágica 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Aneurisma cerebral con 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) ruptura HLGT: Trastornos neurológicos NEC 0 0 0 0 3 (1 ,9%) 3 (0,9%) HLT: Estados de coma 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Coma 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Signos y síntomas 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) neurológicos nec Mareo 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) Trastornos cardiacos 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Arritmias cardiacas 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Trastornos de la velocidad y 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 del ritmo NEC Bradicardia 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLGT: Trastornos de las arterias 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) coronarias HLT: HLT : Trastornos isquémicos 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) de las arterias coronarias Infarto de miocardio grave 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Infarto de miocardio 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) Trastornos vasculares 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Trastornos de hipertensión 1 (0,6%) 1 (0,3%) vascular HLT: Trastornos de hipertensión 1 (0,6%) 1 (0,3%) vascular NEC Hipertensión 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 9 (5,6%) 7 (4,3%) 16 (5,0%) HLGT: Estados inflamatorios 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) gastrointestinales HLT: Gastritis (excluyendo 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) infecciosa) Gastritis 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Trastornos de motilidad 0 (0,6%) 0 1 (0,3%) gastrointestinal y defecación HLT: Diarrea (excluyendo 0 (0,6%) 1 (0,3%) infecciosa) Diarrea 0 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) HLGT: Signos y síntomas 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 8 (5,0%) 6 (3,7%) 14 (4,3%) gastrointestinales HLT: Flatulencia, hinchazón y 1 (1,3%) 1 (0,6%) 0 distensión Distensión abdominal 1 (1,3%) 1 (0,6%) 0 0 HLT: Dolores gastrointestinales y 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) abdominales (excluyendo oral y garganta) Dolor abdominal superior 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLT: Síntomas de náusea y vómito 7 (4,3%) 6 (3,7%) 13 (4,0%) Náusea 6 (3,7%) 6 (3,7%) 12 (3,7%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8.7%) 33 (10,2%) Vómitos 0 0 0 4 (2,5%) 1 (0,6%) 5 (1,6%) TRASTORNOS HEPATOBILIARES 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) HLGT: Trastornos de la vesícula 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) HLT: Colecistitis y colelitiasis 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) Colecistitis 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL 0 0 0 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) TEJIDO SUBCUTÁNEO HLGT: Afecciones dérmicas y 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) epidérmicas HLT: Dermatitis y eczema 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Dermatitis alérgica 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) HLT: Afecciones psoriásicas 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Dermatitis psoriasiforme 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) Trastornos musculoesqueléticos y del 1 (1 ,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) tejido conjuntivo HLGT: Trastornos del tejido conjuntivo 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) (excl congénitos) HLT: Trastornos del tejido 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) conjuntivo (excl LE) Polimialgia reumática 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLGT: Trastornos articulares 1 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLT: Osteoartropatías 1 (1 ,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Artrosis 1 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Placebo Lixisenatlda CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) HLGT: Trastornos musculares 0 1 (1 ,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 HLT: Dolores musculares 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 Mialgia 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Signos y síntomas de las vías 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) urinarias HLT: Síntomas vesicales y 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) uretrales Disuria 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8J%) 33 (10,2%) Investigaciones 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Investigaciones 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) gastrointestinales HLT: Enzimas digestivas 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Elevación de lipasa 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) TEAE: Evento adverso que surge con el tratamiento, SOC: Grupo Sistémico, HLGT: Témiino de Grupo de Nivel Alto, HLT: Término de Nivel Alto, PT: Término preferente.

Versión MedDRA: 13,1 n (%) = número y porcentaje de los pacientes con al menos un TEAE con resultado de abandono permanente del tratamiento.

Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en Valoración en Valoración en Valoración en HLT: Término de Nivel Alto dos etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 3 (3,8%) 6 (7,4%) 9 (5,6%) 19 (11,8%) 14 (8,7%) 33 (10,2%) Tabla ordenada por SOC siguiendo la jerarquía establecida internacionalmente y por HLGT, HLT, PT en orden alfabético.

Doce (7,5%) pacientes en el grupo de valoración de dos etapas de lixisenatida y 6 (3,7%) pacientes en el grupo de valoración de una etapa de lixisenatida experimentaron episodios de hipoglucemia sintomáticos según la definición del protocolo durante el periodo de tratamiento para todo el estudio, en comparación con 12 (7,5%) pacientes (Tabla 20) Ninguno de los episodios hipoglucémicos fue de intensidad grave. Un paciente adicional (en el grupo de valoración en dos etapas) comunicó un episodio de hipoglucemia sintomática en una página de AE específica para "hipoglucemia sintomática", pero este episodio no cumplió con la definición especificada por el protocolo (es decir, los valores de glucosa asociados de D60 mg/dL).

Nueve (5,6%) pacientes en cada grupo de lixisenatida y 3 (1 ,9%) en el grupo de placebo combinado experimentaron AE de reacción en el sitio de inyección (Tabla 21). La reacción en el sitio de inyección como efecto adverso (AE) se identificó buscando "sitio de inyección" en cualquiera de los PT codificados a partir de los términos comunicados por el investigador o PT del ARAC diagnosticados durante la adjudicación de una reacción alérgica. Ninguna de las reacciones fue grave o muy intensa.

Un total de 30 episodios fueron percibidos y comunicados como posibles episodios alérgicos por los investigadores durante el periodo de tratamiento del estudio completo y enviados a ARAC para su adjudicación. De éstos, 16 episodios de 15 pacientes ( 6 [3,7%] pacientes de la valoración en dos etapas tratados con lixisenatida, 3 [1 ,9%] pacientes de la valoración en una etapa tratados con lixisenatida y 6 [3,8%] pacientes tratados con placebo) fueron adjudicados como reacciones alérgicas por el ARAC, pero solamente 2 episodios de reacción anaf ¡láctica (1 en cada grupo de lixisenatida) fueron adjudicados como posiblemente relacionados con el IP (Tabla 22) El paciente núm. 276303004 (valoración en una etapa de lixisenatida), sin antecedentes personales o familiares de alergia, presentó reacción en la piel 30 min. después de la primera dosis del tratamiento aleatorizado. El episodio se notificó como "exantema alérgico" y se codificó al PT "dermatitis alérgica". El IP se discontinuó en forma permanente. Se aplicó tratamiento correctivo con antihistaminas y esferoides y el episodio se resolvió en el mismo día. El episodio fue adjudicado por el ARAC como una reacción anafiláctica posiblemente relacionada con el IP El paciente núm. 642307010 (valoración en dos etapas de lixisenatida), sin antecedentes personales o familiares de alergia, experimentó, 5,5 meses después del inicio del IP, náuseas y mareos algunos segundos después de la administración del IP seguidos por reacción en la piel. El episodio estuvo acompañado de hipotensión. El episodio se percibió y notificó como "dermatitis alérgica" y se codificó a PT "dermatitis alérgica". El IP se discontinuó en forma permanente después del episodio. Se aplicó tratamiento correctivo con antihistaminas y esferoides y el episodio se resolvió al día siguiente. El episodio fue adjudicado por el ARAC como una reacción anafiláctica posiblemente relacionada con el IP Conforme al protocolo, cualquier incremento confirmado en amilasa y/o lipasa por encima del doble del límite superior del intervalo normal (ULN) debía ser monitoreado y documentado en un formulario específico: formulario de evento adverso para sospecha de pancreatitis". Durante el periodo de tratamiento de todo el estudio, este formulario fue completado para 4 (2,5%) pacientes en cada grupo de lixisenatida y para 5 (3,1%) pacientes en el grupo de placebo combinado (Tabla ). No se observó ningún caso de pancreatitis aguda en el estudio.

Los pacientes que habían tenido un valor de lipasa o amilasa > 3 ULN durante el periodo de tratamiento se recopilan en (Tabla 24). Se observó un total de 17 pacientes (8 [5,0%] en el grupo de valoración en dos etapas de lixisenatida, 5 [3,1%] en el grupo de valoración en una etapa y 4 [2,5%] en placebo combinado) con niveles de lipasa elevados (> 3ULN). Un (0,6%) paciente del grupo de valoración en una etapa de lixisenatida tuvo niveles de amilasa elevados > 3ULN y ninguno del grupo de valoración en dos etapas de lixisenatida ni en el grupo de placebo combinado.

Conforme al protocolo, cualquier valor de calcitonina confirmado como > 20 pg/mL, se monitoreó y notificó en un formulario de eventos adversos específico para "aumento de calcitonina= 20 pg/mL". Durante el periodo de tratamiento de todo el estudio, este formulario fue completado para 1 (0,6%) paciente en cada grupo de lixisenatida y para 1 (0,6%) paciente en el grupo de placebo combinado Tabla 25. Para 2 de estos 3 pacientes (1 en cada grupo de lixisenatida), el valor de calcitonina fue >20 ng/L, pero < 50 ng/L y el PT fue "aumento de calcitonina en la sangre". Para ambos pacientes, se realizaron evaluaciones adicionales según lo recomendado por el protocolo, que consistieron en ecografía de tiroides y evaluación por un especialista, y el resultado fue normal. Para el tercer paciente (en el grupo de valoración en dos etapas con placebo), el valor de calcitonina fue=50 ng/L y el PT fue "cáncer de tiroides". Este paciente fue diagnosticado con cáncer de tiroides medular con metástasis linfógena que el investigador consideró no relacionada al IP.

Dos (1 ,4%) pacientes en el grupo de valoración en dos etapas de lixisenatida, 2 (1 ,3%) en el grupo de valoración en una etapa de lixisenatida y 4 (2,5%) en el grupo de placebo combinado tuvieron por lo menos un valor de calcitonina >20 ng/L durante el periodo de tratamiento (Tabla 26) De estos pacientes, además de aquellos descritos en el párrafo previo, otros dos pacientes (1 en el grupo de valoración en una etapa de lixisenatida y 1 en el grupo de placebo combinado) experimentaron un evento adverso después de abandonar el IP, percibido y notificado en el formulario de eventos adversos específico para "aumento de calcitonina = 20 pg/mL". Para el paciente tratado con lixisenatida, se notificó un "alto nivel de calcitonina" 5,5 meses después de abandonar el IP, y se revelaron nodulos tiroideos por ecografía de tiroides 2,5 meses después. Para el paciente tratado con placebo, se notificó "aumento de calcitonina intermitente" 7 meses después de abandonar el IP. La ecografía de tiroides y la evaluación del especialista se realizaron un mes después, y los resultados fueron normales. Hay que señalar que las medidas de calcitonina se implementaron en una enmienda al protocolo después de que la mayoría de los pacientes ya habían sido aleatorizados en este estudio. Por lo tanto, se carece de los valores de calcitonina iniciales de la mayoría de los pacientes Tabla 20 Resumen de hipoglucemia sintomática durante el período de tratamiento para todo el estudio - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una etapa Combinado etapas etapa Combinado Tipo (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Total de años-paciente 1237 1168 2404 2299 2385 468,4 Cualquier hipoglucemia sintomática Número de pacientes con episodios, n (%)a 5 (6,2%) 12 (7,5%) 12 (7,5%) 6 (3,7%) 18 (5,6%) Número de pacientes con episodios por 100 años-paciente1' 4,3 5,0 5,2 2,5 3,8 Glucosa en sangre <60 mg/dL Número de pacientes con episodios, n (%)» 6 (7,6%) 4 (4,9%) 10 (6,3%) 11 (6,8%) 5 (3,1%) 16 (5,0%) Número de pacientes con episodios por 100 años-pacienteb 4,9 3,4 4,2 4,8 2,1 3,4 Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Tipo (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) No se comunicaron valores de glucosa en sangre Número de pacientes con episodios, n (%)a 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) Número de pacientes con episodios por 100 años-pacienteb 1,6 0,9 1,2 0,9 0,4 0,6 a Los porcentajes se calculan usando el número de pacientes aleatorizados por seguridad como denominador.

" Calculado como (número de pacientes con ep¡sodios*100 dividido por exposición total + 3 dias en paciente años).

Hipoglucemia sintomática = hipoglucemia sintomática según se define en el protocolo.

Nota: Período de tratamiento para todo el estudio = el tiempo desde la primera dosis de la medicación doble ciego hasta 3 dias después de la administración de la última dosis.

Tabla 21 Número (%) de pacientes que experimentaron reacciones en el sitio de inyección durante el período de tratamiento para todo el estudio- Población de seguridad Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una Fuente del episodio etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Término preferido, n (%) (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier reacción en el sitio de inyección 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 9 (5,6%) 9 (5,6%) 18 (5,6%) PT según los términos notificados por el investigador 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 9 (5,6%) 8 (5,0%) 17 (5,3%) Eritema en el sitio de inyección 0 0 0 4 (2,5%) 2 (1,2%) 6 (1,9%) Hematoma en el sitio de inyección 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Hemorragia en el sitio de inyección 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Irritación del sitio de inyección 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Mácula en el sitio de inyección 0 0 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) Dolor en el sitio de inyección 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) Prurito en el sitio de inyección 0 0 0 3 (1,9%) 3 (1,9%) 6 (1,9%) Enrojecimiento en el sitio de inyección 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Reacción en el sitio de inyección 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una Fuente del episodio etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Término preferido, n (%) (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) PT por diagnóstico de ARAC 0 0 Ó 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Reacción en el sitio de inyección 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) ARAC= Comité de evaluación de reacciones alérgicas.

Tabla 22 Número (%) de pacientes con episodios adjudicados como reacción alérgica por ARAC durante el periodo de tratamiento de todo el estudio - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Relación con Término codificado Valoración el tratamiento del MedDRA (PT) en dos Valoración en Valoración en Valoración en estudio (según para el diagnóstico por Diagnóstico ARAC etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado ARAC) ARAC (N=79) (N=81) (N=160) ( =161) (N=161) (N=322) Placebo Lixisenatida Relación con Término codificado Valoración el tratamiento del MedDRA (PT) en dos Valoración en Valoración en Valoración en estudio (según para el diagnóstico por Diagnóstico ARAC etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado ARAC) ARAC (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Todos Episodios adjudicados como reacción 1 alérgica según ARAC (1,3%) 5 (6,2%) 6 (3,8%) 6 (3,7%) 3 (1,9%) 9 (2,8%) REACCIÓN Reacción anafiláctica ANAFILÁCTICA 0 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Angioedema ANGIOEDEMA 0 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) 1 Asma ASMA (1,3%) 1 (0,6%) 0 RINOCONJUNTIVITIS Conjuntivitis alérgica ALÉRGICA 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0.3%) DERMATITIS Dermatitis alérgica ALÉRGICA 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 PRURITO Prurito generalizado GENERALIZADO 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Prurito PRURITO 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Rinitis alérgica RINITIS ALÉRGICA 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Relación con Término codificado Valoración el tratamiento del MedDRA (PT) en dos Valoración en Valoración en Valoración en estudio (según para el diagnóstico por Diagnóstico ARAC etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado ARAC) ARAC (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) URTICARIA Urticaria (HABONES) 2 (2,5%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,3%) Posiblemente relacionada con el Pl Episodios adjudicados como reacción alérgica según ARAC 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) REACCIÓN Reacción anafiláctica ANAFILÁCTICA 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Posiblemente no relacionada con el Pl Episodios adjudicados como reacción alérgica 1 según ARAC (1,3%) 5 (6,2%) 6 (3,8%) 5 (3,1%) 2 (1,2%) 7 (2,2%) Angioedema ANGIOEDEMA 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Relación con Término codificado Valoración el tratamiento del MedDRA (? en dos Valoración en Valoración en Valoración en estudio (según para el diagnóstico por Diagnóstico ARAC etapas una etapa Combinado dos etapas una etapa Combinado ARAC) ARAC (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) 1 Asma ASMA (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 RINOCONJUNTIVITIS Conjuntivitis alérgica ALÉRGICA 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) DERMATITIS Dermatitis alérgica ALÉRGICA 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 0 0 PRURITO Prurito generalizado GENERALIZADO 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Prurito PRURITO 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Rinitis alérgica RINITIS ALÉRGICA 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) URTICARIA Urticaria (HABONES) 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) ARAC= Comité de evaluación de reacciones alérgicas. IP=Producto en investigación.

Tabla 23 Número (%) de pacientes con un formulario de eventos adversos específico para sospecha de pancreatitis completa durante el periodo de tratamiento de todo el estudio - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquiera 2 (2,5%) 3 (3,7%) 5 (3,1%) 4 (2,5%) 4 (2,5%) 8 (2,5%) Elevación de amilasa en sangre 0 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Hiperlipasemia 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Elevación de lipasa 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (1,2%) Elevación de enzimas pancreáticas 0 0 0 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) n (%) = número y porcentaje de los pacientes que comunicaron algún caso de sospecha de pancreatitis en el formulario AE.

Tabla 24 - Enzimas pancreáticas: Número (%) de pacientes con al menos un PCSA post-inicial durante el periodo de tratamiento de todo el estudio de acuerdo con el estado de PCSA inicial - Población de seguridad Parámetro de laboratorio Inicial Valoración en dos Valoración en Valoración en dos Por criterios PCSA n/N1 etapas una etapa Combinado etapas Valoración en una etapa Combinado (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Lipasa (IU/L) Total' 3 ULN 1/79 (1,3%) 3/80 (3,8%) 4/159 (2,5%) 8/160 (5,0%) 5/159 (3,1%) 13/319 (4,1 %) Normal/Omitido > 3 ULN 0/78 2/79 (2,5%) 2/157 (1,3%) 8/160 (5,0%) 5/158 (3,2%) 13/318 (4,1%) Amilasa (IU/L) Total' = 3 ULN 0/79 0/80 0/159 0/160 1/159 (0,6%) 1/319 (0,3%) Placebo Lixisenaiida Parámetro de laboratorio Inicial Valoración en dos Valoración en Valoración en dos Por criterios PCSA n/N1 etapas una etapa Combinado etapas Valoración en una etapa Combinado (%) (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Normal/Omitido > 3 ULN 0/79 0/80 0/159 0/160 1/159 (0,6%) 1/319 (0,3%) PCSA: Anomalías potencial y clínicamente significativas, ULN= Limite superior de la normalidad, independientemente del valor inicial.

Nota: Periodo de tratamiento para todo el estudio = el tiempo desde la primera dosis de la medicación doble ciego hasta 3 dias después de la administración de la última dosis. El número (n) representa el subconjunto del número total de pacientes que cumplen el criterio en cuestión al menos una vez. El denominador (??1) para cada parámetro dentro de un grupo de tratamiento es el número de pacientes para el grupo de tratamiento que tuvieron ese parámetro evaluado post-inicialmente por su estado PCSA inicial. Sólo el empeoramiento del peor caso para cada paciente se presenta por situación inicial.

Tabla 25 Número (%) de pacientes con aumento de calcitonina durante el periodo de tratamiento por todo el estudio - Población de seguridad Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquiera 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Aumento de calcitonina en 0 0 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) sangre Cáncer de tiroides 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 0 0 n (%) = número y porcentaje de los pacientes que comunicaron algún caso de calcitonina elevada= 20 ng/L en el formularlo AE.

Tabla 26 - Calcitonina en suero - Número (%) de pacientes por categorías predefinidas durante el período de tratamiento del estudio completo de acuerdo con la categoría inicial - Población de seguridad Placebo Lixisenatida Criterios analíticos Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una Situación inicial etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Post-inicial (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Calcitonina (ng/L) Total' =ULN 68/77 (88,3%) 65/78 (83,3%) 133/155 (85,8%) 123/142 (86,6%) 132/150 (88,0%) 255/292 (87,3%) >ULN - <20 ng/L 8/77 (10,4%) 10/78 (12,8%) 18/155 (11,6%) 17/142 (12,0%) 16/150 (10,7%) 33/292 (11,3%) >20 ng/L - <50 ng/L 0/77 3/78 (3,8%) 3/155 (1,9%) 2/142 (1,4%) 2/150 (1,3%) 4/292 (1,4%) >50 ng/L 1/77 (1,3%) 0/78 1/155 (0,6%) 0/142 0/150 0/292 Omitido =ULN 61/69 (88,4%) 59/70 (84,3%) 120/139 (86,3%) 114/132 (86,4%) 119/134 (88,8%) 233/266 (87,6%) >ULN - <20 ng/L 7/69 (10,1 %) 9/70 (12,9%) 16/139 (11,5%) 16/132 (12,1%) 14/134 (10,4%) 30/266 (11,3%) =20 ng/L - <50 ng/L 0/69 2/70 (2,9%) 2/139 (1,4%) 2/132 (1,5%) 1/134 (0,7%) 3/266 (1,1%) =50 ng/L 1/69 (1,4%) 0/70 1/139 (0,7%) 0/132 0/134 0/266 Placebo Lixisenatida Criterios analíticos Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una Situación inicial etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Post-inicial (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) <ULN =ULN 7/7 (100%) 6/6 (100%) 13/13 (100%) 8/8 (100%) 13/14 (92,9%) 21/22 (95,5%) >ULN - <20 ng/L 0/7 0/6 0/13 0/8 1/14 (7,1%) 1/22 (4,5%) =20 ng/L - <50 ng/L 0/7 0/6 0/13. 0/8 0/14 0/22 =50 ng/L 0/7 0/6 0/13 0/8 0/14 0/22 >ULN - <20 ng/L =ULN 0/1 0/2 1/2 (50,0%) 0/2 1/4 (25,0%) >ULN - <20 ng/L 1/1 (100%) 1/2 (50,0%) (66,7%) 1/2 (50,0%) 1/2 (50,0%) 2/4 (50,0%) =20 ng/L - <50 ng/L 0/1 1/2 (50,0%) (33,3%) 0/2 1/2 (50,0%) 1/4 (25,0%) >50 ng/L 0/1 0/2 0/2 0/2 0/4 =20 ng/L- <50 ng/L =UL 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 >ULN - <20 ng/L 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 =20 ng/L - <50 ng/L 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 =50 ng/L 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 Placebo Lixisenatida Criterios analíticos Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una Situación inicial etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Post-inicial (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) >50 ng/L =ULN 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 >ULN - <20 ng/L 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 >20 ng/L - <50 ng/L 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 >50 ng/L 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 ULN= Límite superior de normalidad "Independientemente del valor inicial.

Nota: Periodo de tratamiento durante todo el estudio = el tiempo desde la primera dosis de la medicación doble ciego hasta 3 días después de la administración de la última dosis. El numerador representa el número de pacientes que estaban en las categorías pre-especificadas en el valor post-inicial en cada categoría inicial. El denominador para cada parámetro dentro de un grupo de tratamiento es el número de pacientes para el grupo de tratamiento que tuvieron ese parámetro evaluado post-inicialmente por su estado PCSA inicial.

Sólo se contabilizó un paciente en la categoría peor. 7. APÉNDICE Tabla 27 - Cambio de las medias en HbA1 c (%) respecto del valor inicial por visita - población mITT DATOS OBSERVADOS Cambio desde el valor punto inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT SE Mediana Min Máx N Media DT SE Mediana Min Max Placebo combinado (N=159) Periodo de selección 159 8,15 0,84 0,067 8,00 7,0 10,0 Valor inicial 159 8,03 0,82 0,065 7,90 6,2 10,3 Semana 8 157 7,70 0,84 0,067 7,50 6,1 10,6 157 -0,33 0,68 0,054 -0,30 -2,5 1,7 Semana 12 150 7,62 0,92 0,075 7,50 5,8 11,0 150 -0,42 0,81 0,066 -0,30 -3,1 2,7 Semana 24 147 7,57 0,84 0,070 7,50 5,9 10,7 147 -0,46 0,79 0,065 -0,40 -3,1 1,3 Semana 24 (LOCF) 158 7,63 0,92 0,073 7,60 5,9 10,7 158 -0,40 0,85 0.067 -0,40 -3,1 2,2 Semana 36 122 7,43 0,83 0,075 7,25 6,1 10,0 122 -0,54 0,85 0,077 -0,50 -3,4 1,0 Semana 44 114 7,38 0,84 0,079 7,20 6,0 10,2 114 -0,55 0,90 0,084 -0,60 -3,2 2,1 Semana 52 107 7,44 0,95 0,092 7,30 5,8 10,9 107 -0,49 0,95 0,091 -0,60 -3,0 3,2 Semana 60 95 7,35 1,04 0,107 7,10 5,7 11,0 95 -0,64 1,02 0,105 -0,60 -3,2 3,8 Semana 68 86 7,24 0,91 0,098 7,00 5,3 10,9 86 -0,69 1,11 0,120 -0,60 -3,5 4,0 Semana 76 79 7,28 1,09 0,122 7,20 5,5 11,8 79 -0,64 1,25 0,141 -0,70 -3,7 4.9 Semana 84 53 7,22 0,95 0,131 7,10 5,4 10,6 53 -0,76 1,24 0,170 -0,70 -3,8 3,4 DATOS OBSERVADOS Cambio desde el valor punto inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT SE Mediana in Max N Media DT SE Mediana Min Max Semana 92 20 7,22 0,59 0,133 7,10 6,4 8,3 20 -0,93 0,85 0,190 -0,60 -2,8 0,5 Semana 100 10 7,23 0,80 0,253 6,95 6,3 8,5 10 -0,82 0,54 0,171 -0,90 -1.5 0,2 Semana 108 4 7,30 0,71 0,354 7,20 6,6 8,2 4 -0,43 0,22 0,111 -0,40 -0,7 -0,2 Último valor durante el tratamiento 158 7,83 1,09 0,087 7,80 6,0 11,2 158 -0,21 1,07 0,085 -0,20 -2,8 4,3 Valoración en dos etapas de lixisenatida (N=160) Periodo de selección 160 8,20 0,87 0,069 8,05 7,0 10,0 Valor inicial 160 8,10 0,88 0,070 8,00 6,3 11,4 Semana 8 147 7,40 1,03 0,085 7,20 5,5 11,3 147 -0,72 0,66 0,054 -0,70 -2,5 1,9 Semana 12 147 7,28 1,00 0,083 7,10 5,5 11,0 147 -0,85 0,83 0,068 -0,80 -2,7 2,6 Semana 24 138 7,22 0,98 0,084 7,10 5,5 11,5 138 -0,87 0,94 0,080 -0,85 -4,0 2,4 Semana 24 (LOCF) 152 7,27 1,00 0,081 7,10 5,5 11,5 152 -0,85 0,93 0,075 -0,80 4,0 2,4 DATOS OBSERVADOS Cambio desde el valor punto inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT SE Mediana in Máx N Media DT SE Mediana Min Máx Semana 36 124 7,19 0,99 0,089 7,15 5,4 11,0 124 -0,89 0,94 0,084 -0,80 -3,2 2,3 Semana 44 121 7,29 1,14 0,104 7,20 5,3 11,8 121 -0,82 1,08 0,098 -0,80 -3,9 3,7 Semana 52 116 7,24 1,17 0,109 7,20 5,4 14,3 116 -0,88 1,13 0,104 -0,80 -3,7 6,2 Semana 60 112 7,22 1,07 0,101 7,05 5,0 11,8 112 -0,86 1,05 0,099 -0,80 -4,1 2,0 Semana 68 106 7,21 1,00 0,097 7,10 5,4 10,8 106 -0,89 1,05 0,102 -0,90 -3,3 2,1 Semana 76 101 7,14 0,95 0,095 7,00 5,3 10,0 101 -0,92 0,99 0,098 -0,70 -3,9 0,9 Semana 84 59 7,05 0,92 0,120 7,00 5,5 10,2 59 -1,00 0,97 0,127 -0,80 -3,4 1,0 Semana 92 30 7,28 1,09 0,200 7,25 5,8 10,8 30 -0,81 0,96 0,175 -0,85 -2,6 1,5 Semana 100 11 6,81 0,65 0,197 6,60 6,1 8,0 11 -1,33 0,98 0,295 -1,30 -3,1 0,1 Semana 108 5 6,50 0,31 0,138 6,50 6,2 7,0 5 -1,60 1,17 0,523 -1,50 -3,3 0,0 Último valor durante el tratamiento 152 7,47 1,10 0,089 7,40 5,5 11,6 152 -0,65 1,08 0,087 -0,60 -3,9 2,2 Valoración en una etapa de lixisenatida (N=158) DATOS OBSERVADOS Cambio desde el valor punto inicial Tratamiento Punto de tiempo . N Media DT SE Mediana Min Max N Media DT SE Mediana Min Max Periodo de selección 158 8,12 0,81 0,065 8,00 7,0 9.8 Valor inicial 158 7,98 0,88 0.070 7,80 6,2 10,2 Semana 8 154 7,22 0,78 0,063 7,10 5,7 9,7 154 -0,76 0,66 0,053 -0,70 -2,8 0,6 Semana 12 150 7,12 0,82 0,067 7,00 5,7 9,8 150 -0,87 0,76 0,062 -0,80 -3,4 0,9 Semana 24 141 7,07 0,82 0,069 7,00 5,3 9,6 141 -0,88 0,87 0,073 -0,90 -3,8 1,3 Semana 24 (LOCF) 156 7,13 0,85 0,068 7,00 5,3 9,6 156 -0,86 0,86 0,069 -0,80 -3,8 1,3 Semana 36 130 7,06 0,80 0,070 7,00 5,5 10,9 130 -0.82 0,85 0.075 -0,80 -3,2 2,0 Semana 44 128 7,11 0,80 0,070 7,05 5,4 10,9 128 -0,77 0,90 0,079 -0,70 -3,6 2,7 Semana 52 119 7,02 0,68 0,063 7,00 5,5 9,0 119 -0,86 0,86 0.079 -0,B0 -3,8 1,9 Semana 60 110 7,02 0,73 0,070 7,00 5,5 9,4 110 -0,87 0,84 0,081 -0,80 -3,8 1,6 Semana 68 106 . 6,98 0,72 0,070 6,90 5,7 9,6 106 -0,86 0,85 0,082 -0,85 -3,6 1,0 Semana 76 99 6,99 0,77 0,078 6,90 5,4 9,2 99 -0,85 0,90 0,090 -0,80 -3,6 1.0 Semana 84 65 6,93 0,72 0,090 6,80 5,5 9,3 65 -0,90 0,96 0,120 -0,70 -3,7 1,3 Semana 92 33 6,97 0,66 0,115 6,90 5,7 8,4 33 -1,05 0,92 0,159 -1,00 -3,1 0,5 Semana 100 11 7,35 0,61 0,183 7,40 6,6 8,2 11 -0,85 0,92 0,277 -0,70 -2,2 0,8 Semana 108 4 7,60 1,02 0,508 7,30 6,8 9,0 4 -0,17 1,61 0,807 -0,0 -2,2 1,7 DATOS OBSERVADOS Cambio desde el valor punto inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT SE Mediana Min Max N Media DT SE Mediana Min Max Último valor durante el tratamiento 156 7,44 1,02 0,082 7,40 5,4 10,8 156 -0,55 1,06 0,085 -0,60 -3,6 4,4 LOCF = Última observación realizada.

Durante la Semana 24 (LOCF), ei análisis incluyó las mediciones obtenidas hasta 3 dias después de la inyección de la última dosis del producto en investigación doble ciego en o antes de la visita 12 (Semana 24), o Día 169 si la Visita 12 (Semana 24) no está disponible.

TABLA 28 NÚMERO (%) DE PACIENTES QUE EXPERIMENTARON TEAE(s) COMUNES (PT ^% EN EL GRUPO DE PLACEBO COMBINADO O EN CUALQUIER GRUPO INDIVIDUAL DE LIXISENATIDA) PRESENTADOS POR SOC PRINCIPAL, HLGT, HLT Y PT DURANTE EL PERIODO DE TRATAMIENTO POR TODO EL ESTUDIO - POBLACIÓN DE SEGURIDAD Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una HLT: Término de Nivel Alto etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Cualquier clase 69 (87,3%) 69 (85,2%) 138 (86,3%) 141 (87,6%) 138 (85,7%) 279 (86,6%) Infecciones e infestaciones 40 (50,6%) 42 (51,9%) 82 (51,3%) 71 (44,1%) 67 (41,6%) 138 (42,9%) HLGT: Trastornos infecciosos fúngicos 2 (2,5%) 2 (2,5%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 4 (2,5%) 7 (2,2%) HLT: Infecciones fúngicas NEC 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 4 (2,5%) 6 (1,9%) Onicomicosis 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) HLGT: Infecciones - patógeno sin especificar 35 (44,3%) 33 (40,7%) 68 (42,5%) 58 (36,0%) 57 (35,4%) 115 (35,7%) HLT: Infecciones abdominales y gastrointestinales 7 (8,9%) 3 (3,7%) 10 (6,3%) 4 (2,5%) 9 (5,6%) 13 (4,0%) Gastroenteritis 7 (8,9%) 2 (2,5%) 9 (5,6%) 4 (2,5%) 7 (4,3%) 11 (3,4%) Placebo Lixisenatída CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una HLT: Término de Nivel Alto etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) HLT: Infecciones dentales y gingivales 2 (2,5%) 3 (3,7%) 5 (3,1%) 2 (1,2%) 4 (2,5%) 6 (1,9%) Infección dental 2 (2,5%) 2 (2,5%) 4 (2,5%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (1,2%) HLT: Infecciones del aparato reproductor femenino 0 3 (3,7%) 3 (1,9%) 0 4 (2,5%) 4 (1,2%) Cervicitis 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Infección vaginal 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLT: Infecciones de las vías respiratorias inferiores y pulmonares 9 (11,4%) 8 (9,9%) 17 (10,6%) 5 (3,1%) 9 (5,6%) 14 (4,3%) Bronquitis 6 (7,6%) 7 (8,6%) 13 (8,1%) 3 (1,9%) 7 (4,3%) 10 (3,1%) Neumonía 3 (3,8%) 1 (1,2%) 4 (2,5%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLT: Estructuras de la piel e infecciones de tejido blando 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 5 (1,6%) Paroniquia 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLT: Infecciones de las vías respiratorias altas 26 (32,9%) 24 (29,6%) 50 (31,3%) 41 (25,5%) 36 (22,4%) 77 (23,9%) Amigdalitis aguda 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Placebo Lixisenatida CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto Valoración en dos Valoración en una Valoración en dos Valoración en una HLT: Término de Nivel Alto etapas etapa Combinado etapas etapa Combinado Término preferente (N=79) (N=81) (N=160) (N=161) (N=161) (N=322) Laringitis 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Nasofaringitis 13 (16,5%) 8 (9,9%) 21 (13.1%) 16 (9,9%) 18 (11,2%) 34 (10,6%) Faringitis 6 (7,6%) 6 (7,4%) 12 (7,5%) 9 (5,6%) 10' (6,2%) 19 (5,9%) Faringoamigdalitis 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Rinitis 1 (1,3%) 3 (3,7%) 4 (2,5%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) Sinusitis 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 4 (1,2%) Amigdalitis 3 (3,8%) 1 (1,2%) 4 (2,5%) 5 (3,1%) 5 (3,1 %) 10 (3,1%) Traqueobronquitis 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1 ,9%) 0 0 0 Infección de las vías respiratorias superiores 4 (5,1%) 5 (6,2%) 9 (5,6%) 4 (2,5%) 6 (3,7%) 10 (3,1 %) HLT: Infecciones de las vías urinarias 7 (8,9%) 7 (8,6%) 14 (8,8%) 12 (7,5%) 14 (8,7%) 26 (8,1%) Cistitis 2 (2,5%) 2 (2,5%) 4 (2,5%) 1 (0,6%) 6 (3,7%) 7 (2,2%) Infección de las vías urinarias 6 (7,6%) 5 (6,2%) 11 (6,9%) 11 (6,8%) 10 (6,2%) 21 (6,5%) HLGT: Trastornos infecciosos víricos 10 (12,7%) 15 (18,5%) 25 (15,6%) 26 (16,1%) 25 (15,5%) 51 (15,8%) HLT: Infecciones porflavivírus 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 5 (3,1%) 5 (1,6%) Fiebre del dengue 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 5 (3,1%) 5 (1,6%) HLT: Infecciones víricas de herpes 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 6 (3,7%) 9 (2,8%) Herpes zoster 0 0 0 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (1,2%) Herpes bucal 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (1,9%) 5 (1,6%) HLT: Infecciones por el virus de la gripe 9 (11,4%) 9 (11,1%) 18 (11,3%) 20 (12,4%) 12 (7,5%) 32 (9,9%) Gripe 9 (11,4%) 9 (11,1%) 18 (11,3%) 20 (12,4%) 11 (6,8%) 31 (9,6%) HLT: Infecciones víricas NEC 1 (1,3%) 5 (6,2%) 6 (3,8%) 6 (3,7%) 6 (3,7%) 12 (3,7%) Infección vírica de las vías respiratorias 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 3 (1,9%) 0 3 (0,9%) Infección vírica 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1 ,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) Infección vírica de las vías respiratorias superiores 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1 ,9%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 5 (1,6%) NEOPLASMAS BENIGNOS, MALIGNOS Y SIN ESPECIFICAR (INCL QUISTES Y PÓLIPOS) 4 (5,1%) 4 (2,5%) 7 (4,3%) 6 (3,7%) 13 (4,0%) HLGT: Neoplasmas endocrinos malignos y sin especificar 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) HLT: Neoplasmas endocrinos malignos y sin especificar NEC 0 0 0 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) Neoplasma tiroideo 0 0 0 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) TRASTORNOS DEL SISTEMA LINFÁTICO Y DE .

LA SANGRE 4 (5,1%) 3 (3,7%) 7 (4,4%) 7 (4,3%) 6 (3,7%) 13 (4,0%) HLGT: Anemias no hemolíticas y depresión medular 3 (3,8%) 2 (2,5%) 5 (3,1%) 5 (3,1%) 4 (2,5%) 9 (2,8%) HLT: Anemias NEC 3 (3,8%) 2 (2,5%) 5 (3,1%) 5 (3,1%) 4 (2,5%) 9 (2,8%) Anemia 3 (3,8%) 2 (2,5%) 5 (3,1%) 5 (3,1 %) 3 (1,9%) 8 (2,5%) HLGT: Trastornos de los glóbulos blancos 1 (1 ,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) HLT: Leucocitosis NEC 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Leucocitosis 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Trastornos del sistema Inmune 0 0 0 3 (1,9%) 0 3 (0,9%) HLGT: Afecciones alérgicas 0 0 0 3 (1,9%) 0 3 (0,9%) HLT: Alergias a alimentos, aditivos alimentarios, fármacos y otros agentes químicos 0 0 0 3 (1,9%) 0 3 (0,9%) Hipersenslbilidad a fármacos 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) TRASTORNOS ENDOCRINOS 2 (2,5%) 3 (3,7%) 5 (3,1%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLGT: Trastornos de la glándula tiroidea 2 (2,5%) 2 (2,5%) 4 (2,5%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLT: Tiroidttis aguda y crónica 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Tiroidits autoinmunitaria 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLT: Trastornos tiroideos NEC 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Bocio 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLT: Trastornos de hipofunción tiroidea 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Hipotiroidismo 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Trastornos del metabolismo y de la nutrición 19 (24,1 %) 18 (22,2%) 37 (23,1%) 26 (16,1%) 28 (17,4%) 54 (16,8%) HLGT: Trastornos generales de la nutrición y del apetito 5 (6,3%) 4 (4,9%) 9 (5,6%) 9 (5,6%) 10 (6,2%) 19 (5,9%) HLT: Trastornos del apetito 5 (6,3%) 4 (4,9%) 9 (5,6%) 9 (5,6%) 10 (6,2%) 19 (5,9%) Pérdida de apetito 3 (3,8%) 4 (4,9%) 7 (4,4%) 8 (5,0%) 8 (5,0%) 16 (5,0%) Aumento del apetito 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLGT: Trastornos del metabolismo de la glucosa (inclusive diabetes mellitus) 8 (10,1%) 5 (6,2%) 13 (8,1%) 16 (9,9%) 8 (5,0%) 24 (7,5%) HLT: Diabetes mellitus (¡ncl subtipos) 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Diabetes mellitus 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLT: Estados hiperglucémicos NEC 0 0 0 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) Hiperglucemia 0 0 0 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) HLT: Estados hipoglucémicos NEC 8 (10,1%) 5 (6,2%) 13 (8,1%) 12 (7,5%) 6 (3,7%) 18 (5,6%) Hipoglucemia 8 (10,1%) 5 (6,2%) 13 (8,1%) 12 (7,5%) 6 (3,7%) 18 (5,6%) HLGT: Trastorno de metabolismo de lípidos 2 (2,5%) 9 (11,1%) 11 (6,9%) 1 (0,6%) 5 (3,1%) 6 (1,9%) HLT: Trigllcéridos elevados 1 (1,3%) 4 (4,9%) 5 (3,1%) 0 3 (1,9%) 3 (0,9%) Hipertrigliceridemia 1 (1,3%) 4 (4,9%) 5 (3,1%) 0 3 (1,9%) 3 (0,9%) HLT: Trastornos del metabolismo y depósito de lípidos NEC 1 (1,3%) 4 (4,9%) 5 (3,1%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Dislipidemia 1 (1,3%) 3 (3,7%) 4 (2,5%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Trastornos del metabolismo NEC 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLT: Trastornos metabólicos NEC 2 (2,5%) 1 (1.2%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Hiperlipasemia 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLGT: Trastornos del metabolismo de purina y pirimidina 4 (5,1%) 4 (2,5%) 1 (0,6%) 5 (3,1%) 6 (1,9%) HLT: Trastornos del metabolismo de purina NEC 4 (5,1%) 4 (2,5%) 1 (0,6%) 5 (3,1%) 6 (1,9%) Gota 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Hiperuricemia 4 (5,1%) 4 (2,5%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 5 (1,6%) TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS 11 (13,9%) 14 (8,8%) 14 (8,7%) 19 (11 ,8%) 33 (10,2%) HLGT: Trastornos y síntomas de ansiedad 7 (8,9%) 8 (5,0%) 4 (2,5%) 4 (2,5%) 8 (2,5%) HLT: Síntomas de ansiedad 6 (7,6%) 6 (3,8%) 3 (1,9%) 2 (1 ,2%) 5 (1,6%) Ansiedad 1 (1.3%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 4 (1,2%) Estrés 3 (3,8%) 3 (1,9%) 0 0 0 HLGT: Trastornos y alteraciones del estado de ánimo depresivo 3 (3,8%) 3 (1,9%) 6 (3,7%) 4 (2,5%) 10 (3,1%) HLT: Trastornos depresivos 2 (2,5%) 2 (1,3%) 5 (3,1%) 2 (1,2%) 7 (2,2%) Depresión 2 (2,5%) 2 (1,3%) 5 (3,1%) 2 (1,2%) 7 (2,2%) HLT: Alteraciones del estado de ánimo con síntomas depresivos 1 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) Estado depresivo 1 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) HLGT: Trastornos y alteraciones de la alimentación 0 0 0 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) HLT: Trastornos de la alimentación NEC 0 0 0 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) Aversión a la comida 0 0 0 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) HLGT: Trastornos y alteraciones del sueño 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 8 (5,0%) 11 (3,4%) HLT: Problemas para conciliar y mantener el sueño 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 6 (3,7%) 9 (2,8%) Insomnio 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 6 (3,7%) 9 (2,8%) TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO 23 (29,1%) 26 (32,1%) 49 (30,6%) 52 (32,3%) 46 (28,6%) 98 (30,4%) HLGT: Trastornos vasculares del sistema nervioso central 0 3 (3,7%) 3 (1,9%) 5 (3,1%) 3 (1,9%) 8 (2,5%) HLT: Hemorragias del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares 0 3 (3,7%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 6 (1,9%) Infarto cerebral 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Isquemia cerebral 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLGT: Dolores de cabeza 11 (13,9%) 10 (12,3%) 21 (13,1%) 24 (14,9%) 20 (12,4%) 44 (13,7%) HLT: Dolores de cabeza N EC 11 (13,9%) 9 (11,1%) 20 (12,5%) 24 (14,9%) 20 (12,4%) 44 (13.7%) Dolor de cabeza 11 (13,9%) 9 (11,1%) 20 (12,5%) 23 (14,3%) 20 (12,4%) 43 (13,4%) HLGT: Trastornos del movimiento (inclusive Parkinson) 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 4 (1 ,2%) HLT: Temblor (excluyendo el congénito) 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 3 (1.9%) 1 (0,6%) 4 (1 ,2%) Temblor 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 4 (1,2%) HLGT: Trastornos neurológicos NEC 11 (13,9%) 13 (16,0%) 24 (15,0%) 26 (16,1%) 19 ( 1,8%) 45 (14,0%) HLT: Alteraciones de la conciencia NEC 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 6 (3,7%) 3 (1,9%) 9 (2,8%) Letargo 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Somnolencia 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 2 (1,2%) 6 (1,9%) Síncope 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLT: Signos y síntomas neurológicos nec 11 (13,9%) 10 (12,3%) 21 (13,1%) 21 (13,0%) 15 (9,3%) 36 (11,2%) Mareo 11 (13,9%) 10 (12,3%) 21 (13,1%) 19 (11,8%) 15 (9,3%) 34 (10,6%) Presincope 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLT: Parestesias y disestesias 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 4 (2,5%) 1 (0,6%) 5 (1,6%) Parestesia 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 4 (1,2%) HLT: Anomalías sensoriales NEC 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (1,2%) Hipostesia 0 0 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3. (0,9%) HLGT: Neuropatías periféricas 5 (6,3%) 0 5 (3,1%) 4 (2,5%) 6 (3,7%) 10 (3,1%) HLT: Polineuropatías crónicas 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 2 (1,2%) 3 (1,9%) 5 (1,6%) Neuropatía diabética 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 2 (1,2%) 3 (1,9%) 5 (1,6%) HLT: Neuropatías periféricas NEC 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Neuropatía periférica 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLGT: Trastornos de la médula espinal y de las raices nerviosas 1 (1,3%) 3 (3,7%) 4 (2,5%) 4 (2,5%) 4 (1,2%) HLT: Trastornos de la médula espinal y de las raices nerviosas en la zona cervical 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 0 Síndrome cervicobraquial 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 0 HLT: Trastornos de la médula espinal y de las raices nerviosas NEC 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Radiculopatia 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) TRASTORNOS OCULARES 8 (10,1%) 2 (2,5%) 10 (6,3%) 14 (8,7%) 11 (6,8%) 25 (7,8%) HLGT: Cambio estructural del ojo anterior, depósito y degeneración 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (2,5%) 7 (2,2%) HLT: Condiciones de cataratas 0 0 0 3 (1,9%) 4 (2,5%) 7 (2,2%) Cataratas 0 0 0 3 (1,9%) 4 (2,5%) 7 (2,2%) HLGT: Infecciones, irritaciones e inflamaciones oculares 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) HLT: Infecciones, irritaciones e inflamaciones conjuntivas 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) Conjuntivitis 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLGT: Trastornos de la visión 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 7 (4,3%) 5 (3,1%) 12 (3,7%) HLT: Trastornos visuales NEC 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 7 (2,2%) Visión borrosa 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 5 (1,6%) Trastornos del oído y del laberinto 3 (3,8%) 5 (6,2%) 8 (5,0%) 4 (2,5%) 6 (3,7%) 10 (3,1%) HLGT: Trastornos aurales NEC 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) HLT: Trastornos del oído NEC 1 (1,3%) 1 [1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Dolor de oido 1 (1,3%) 1 (1.2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) HLGT: Trastornos del 8o nervio craneal y del oido interno 2 (2,5%) 4 (4,9%) 6 (3,8%) 4 (2,5%) 5 (3,1%) 9 (2,8%) HLT: Signos y síntomas del oído interno 2 (2,5%) 4 (4,9%) 6 (3,8%) 4 (2,5%) 5 (3,1%) 9 (2,8%) Tinitus 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 0 0 0 Vértigo 0 3 (3,7%) 3 (1,9%) 4 (2,5%) 4 (2,5%) 8 (2,5%) Trastornos cardiacos 8 (10,1%) 4 (4,9%) 12 (7,5%) 10 (6,2%) 16 (9,9%) 26 (8,1%) HLGT: Arritmias cardiacas 5 (6,3%) 2 (2,5%) 7 (4,4%) 7 (4,3%) 9 (5,6%) 16 (5,0%) HLT: Arritmias supraventriculares 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 9 (5,6%) 11 (3,4%) Fibrilación auricular 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 2 (1,2%) 3 (1,9%) 5 (1,6%) Taquicardia del seno 0 0 0 0 3 (1,9%) 3 (0,9%) Extrasístoles supraventriculares 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLT: Arritmias ventriculares y paro cardiaco 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Extrasistoles ventriculares 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLGT: Signos y síntomas de trastorno cardiaco 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (1.2%) HLT: Signos y sintomas cardiacos NEC 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (1,2%) Palpitaciones 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (1,2%) HLGT: Trastornos de las arterias coronarias 3 (3,8%) 1 (1,2%) 4 (2,5%) 1 (0,6%) 6 (3,7%) 7 (2,2%) HLT: HLT : Trastornos isquémicos de las arterias coronarias 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 6 (3,7%) 7 (2,2%) Infarto de miocardio grave 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Angina inestable 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Isquemia miocárdica 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLGT: Fallos cardiacos 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLT: Fallos cardiacos NEC 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Fallo cardiaco 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Trastornos vasculares 5 (6,3%) 14 (17,3%) 19 (11,9%) 20 (12,4%) 18 (11,2%) 38 (11,8%) HLGT: Arteriesclerosis, estenosis, insuficiencia vascular y necrosis 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 5 (3,1%) 7 (2,2%) HLT: Necrosis no específica del sitio e insuficiencia vascular NEC 0 0 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) Insuficiencia venosa 0 0 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLGT: Trastornos no específicos con disminución de la presión arterial y choque 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 7 (2,2%) HLT: Trastornos hipotensivos vasculares 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 4 (2,5%) 2 (1,2%) 6 (1,9%) Hipotensión 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 5 (1,6%) HLGT: Trastornos de hipertensión vascular 3 (3,8%) 12 (14,8%) 15 (9,4%) 13 (8,1%) 10 (6,2%) 23 (7,1%) HLT: Hipertensión acelerada y maligna 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 0 0 0 Crisis hipertensiva 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 0 0 0 HLT: Trastornos de hipertensión vascular NEC 2 (2,5%) 11 (13,6%) 13 (8,1%) 13 (8,1%) 10 (6,2%) 23 (7,1%) Hipertensión 2 (2,5%) 10 (12,3%) 12 (7,5%) 12 (7,5%) 10 (6,2%) 22 (6,8%) Trastornos respiratorios, torácicos y de mediastino 11 (13,9%) 6 (7,4%) 17 (10,6%) 14 (8,7%) 13 (8,1%) 27 (8,4%) HLGT: Trastornos bronquiales (excl neoplasmas) 1 (1,3%) 3 (3,7%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 0 3 (0,9%) HLT: Broncoespasmo y obstrucción 1 (1,3%) 3 (3,7%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 0 3 (0,9%) Asma 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLGT: Trastornos respiratorios NEC 5 (6,3%) 3 (3,7%) 8 (5,0%) 10 (6.2%) 11 (6,8%) 21 (6,5%) HLT: Anormalidades en la respiración 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Disnea 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Tos y síntomas asociados 3 (3,8%) 1 (1,2%) 4 (2,5%) 5 (3,1%) 8 (5,0%) 13 (4,0%) Tos 3 (3,8%) 1 (1,2%) 4 (2,5%) 5 (3,1%) 6 (3,7%) 11 (3,4%) Tos productiva 0 0 0 1 (0,5%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLT: Signos y síntomas de las vías respiratorias superiores 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 5 (3,1%) 3 (1,9%) 8 (2,5%) Dolor bucofaringeo 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 5 (3,1%) 0 5 (1,6%) Rinorrea 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLGT: Trastornos de las vías respiratorias superiores (excl infecciones) 4 (5,1%) 1 (1,2%) 5 (3,1%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 5 (1,6%) HLT: Congestión e inflamaciones nasales 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Rinitis alérgica 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLT: Trastornos nasales NEC 3 (3,8%) 0 3 (1,9%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) Epistaxis 3 (3,8%) 0 3 (1,9%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 26 (32,9%) 24 (29,6%) 50 (31,3%) SO (55,9%) 83 (51,6%) 173 (53,7%) HLGT: Hernias abdominales y otros estados de la pared abdominal 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 4 (2,5%) 0 4 (1,2%) HLT: Hernias inguinales 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Hernia inguinal 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLGT: Afecciones dentales y gingivales 5 (6,3%) 7 (8,6%) 12 (7,5%) 10 (6,2%) 8 (5,0%) 18 (5,6%) HLT: Trastornos de dolor y sensibilidad dental 3 (3,8%) 2 (2,5%) 5 (3,1%) 8 (5,0%) 4 (2,5%) 12 (3,7%) Dolor de dientes 3 (3,8%) 2 (2,5%) 5 (3,1%) 8 (5,0%) 4 (2,5%) 12 (3,7%) HLT: Trastornos gingivales NEC 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (1,2%) Gingivitis 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (1,2%) HLT: Dolores gingivales 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 0 0 0 Dolor gingival 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 0 0 0 HLGT: Afecciones gastrointestinales NEC 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) HLT: Trastornos gastrointestinales NEC 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Intoxicación por alimentos 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Distrofias mucosales gastrointestinales y trastornos de secreción 1 (1.3%) 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Hiperclorhldria 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLGT: Estados inflamatorios gastrointestinales 8 (10,1%) 2 (2,5%) 10 (6,3%) 8 (5,0%) 8 (5,0%) 16 (5,0%) HLT: Colitis (excl infectiva) 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Colitis 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLT: Gastritis (excluyendo infecciosa) 5 (6,3%) 0 5 (3,1%) 8 (5,0%) 7 (4,3%) 15 (4,7%) Gastritis 5 (6,3%) 0 5 (3,1%) 8 (5,0%) 7 (4,3%) 15 (4,7%) HLGT: Trastornos de motilidad gastrointestinal y defecación 13 (16,5%) 11 (13,6%) 24 (15,0%) 31 (19,3%) 23 (14,3%) 54 (16,8%) HLT: Diarrea (excluyendo infecciosa) 10 (12,7%) 11 (13,6%) 21 (13,1%) 24 (14,9%) 16 (9,9%) 40 (12,4%) Diarrea 10 (12,7%) 11 (13,6%) 21 (13,1%) 24 (14,9%) 16 (9,9%) 40 (12,4%) HLT: Trastornos atónicos gastrointestinales y de hipomotilidad NEC 6 (7,6%) 0 6 (3,8%) 11 (6,8%) 3 (1,9%) 14 (4,3%) Estreñimiento 4 (5,1%) 0 4 (2,5%) 11 (6,8%) 2 (1,2%) 13 (4,0%) Enfermedad de reflujo gastroesofágico 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) HLT: Trastornos gastrointestinales espásticos y de hipermotilidad 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 5 (3,1%) 6 (1.9%) Síndrome del intestino irritable 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 4 (2,5%) 4 (1,2%) HLGT: Signos y síntomas gastrointestinales 12 (15,2%) 11 (13,6%) 23 (14,4%) 75 (46,6%) 67 (41,6%) 142 (44,1%) HLT: Signos y síntomas dispépsicos 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 7 (4,3%) 10 (6,2%) 17 (5,3%) Dispepsia 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 7 (4,3%) 9 (5,6%) 16 (5,0%) HLT: Flatulencia, hinchazón y distensión 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 5 (3,1%) 8 (5,0%) 13 (4,0%) Distensión abdominal 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 4 (2,5%) 4 (2,5%) 8 (2,5%) Flatulencia 0 0 0 1 (0,6%) 4 (2,5%) 5 (1,6%) HLT: Dolores gastrointestinales y abdominales (excluyendo oral y garganta) 4 (5,1%) 5 (6,2%) 9 (5,6%) 14 (8,7%) 12 (7,5%) 26 (8,1 %) Dolor abdominal 3 (3,8%) 4 (4,9%) 7 (4,4%) 9 (5,6%) 8 (5,0%) 17 (5,3%) Dolor abdominal superior 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 6 (3,7%) 4 (2,5%) 10 (3,1%) HLT: Signos y síntomas gastrointestinales NEC 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Molestias abdominales 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLT: Síntomas de náusea y vómito 9 (11,4%) 5 (6,2%) 14 (8,8%) 65 (40,4%) 52 (32,3%) 117 (36,3%) Náusea 8 (10,1%) 5 (6,2%) 13 (8,1%) 62 (38,5%) 47 (29,2%) 109 (33,9%) Vómitos 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 29 (18,0%) 21 (13,0%) 50 (15,5%) HLGT: Afecciones vasculares gastrointestinales 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLT: Hemorroides y varices gastrointestinales (excluyendo varices esofágicas) 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Hemorroides 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLGT: Afecciones de las glándulas salivales 2 (2,5%) 0 (1,3%) (1,2%) 0 2 (0,6%) HLT: Sequedad bucal y alteración de la saliva 1 (1,3%) 0 (0,6%) (1,2%) 0 2 (0,6%) Sequedad en la boca 1 (1,3%) 0 (0,6%) (1,2%) 0 2 (0,6%) TRASTORNOS HEPATOBILIARES 3 (3,8%) 2 (2,5%) (3,1%) (1,2%) 5 (3,1%) 7 (2,2%) HLGT: Trastornos de la vesícula 2 (2,5%) 1 (1,2%) (1,9%) (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLT: Colecistitis y colelitiasis 2 (2,5%) 1 (1,2%) (1,9%) (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) Colecistitis 1 (1,3%) 1 (1,2%) (1,3%) (0,6%) 0 1 (0,3%) Colecistitis aguda (1,3%) 0 (0,6%) 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLGT: Trastornos hepáticos y hepatobiliares 1 (1,3%) 1 (1,2%) (1,3%) (0,6%) 3 (1,9%) 4 (1,2%) HLT: Daño hepatocelular y hepatitis NEC 1 (1 ,3%) 1 (1,2%) (1,3%) (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) Esteatosis hepática 1 (1,3%) 1 (1,2%) (1,3%) (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO 12 (15,2%) 9 (11,1%) 21 (13,1%) 14 (8,7%) 15 (9,3%) 29 (9,0%) HLGT: Afecciones dérmicas y epidérmicas 5 (6,3%) 7 (8,6%) 12 (7,5%) 8 (5,0%) 10 (6,2%) 18 (5,6%) HLT: Dermatitis y eczema 4 (5,1%) 1 (1,2%) 5 (3,1%) 3 (1,9%) 4 (2,5%) 7 (2,2%) Dermatitis 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 0 0 0 Dermatitis alérgica 0 0 0 2 (1,2%) 1 (0,6%) . 3 (0,9%) Irritación de la piel 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 0 0 0 HLT: Prurito NEC 0 3 (3,7%) 3 (1,9%) 5 (3,1%) 2 (1,2%) 7 (2,2%) Prurito 0 3 (3,7%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 4 (1,2%) Prurito generalizado 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLT: Sarpullidos, erupciones y exantemas NEC 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 0 0 Sarpullido 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 0 0 HLGT: Afecciones de las faneras cutáneas 6 (7,6%) 2 (2,5%) 8 (5,0%) 6 (3,7%) 5 (3,1 %) 11 (3,4%) HLT: Alopecias 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (1,9%) 5 (1,6%) Alopecia 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (1,9%) 5 (1,6%) HLT: Trastornos de las glándulas apocrinas y ecrinas 5 (6,3%) 1 (1,2%) 6 (3,8%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 4 (1,2%) Hiperhidrosis 3 (3,8%) 1 (1,2%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 1 (0,6%) 4 (1,2%) HLGT: Anormalidades vasculares de la piel 1 (1 ,3%) 3 (1,9%) 0 0 0 HLT: Púrpura y afecciones asociadas 1 (1,3%) 3 (1,9%) 0 0 0 Equimosis 1 (1,3%) 3 (1,9%) 0 0 0 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 27 (34,2%) 45 (28,1%) 42 (26,1%) 38 (23,6%) 80 (24,8%) HLGT: Trastornos óseos (excl congénitos y fracturas) 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLT: Trastornos óseos NEC 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Exostosis 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLGT: Trastornos articulares 14 (17,7%) 21 (13,1%) 16 (9,9%) 16 (9,9%) 32 (9,9%) HLT: Signos y síntomas relacionados con las articulaciones 9 (11,4%) 14 (8,8%) 12 (7,5%) 10 (6,2%) 22 (6,8%) Artralgia 9 (11,4%) 14 (8,8%) 11 (6,8%) 9 (5,6%) 20 (6,2%) HLT: Osteoartropatías 6 (7,6%) 8 (5,0%) 5 (3,1%) 6 (3,7%) 11 (3,4%) Artrosis 5 (6,3%) 7 (4,4%) 4 (2,5%) 5 (3,1%) 9 (2,8%) HLGT: Trastornos musculares 6 (7,6%) 11 (6,9%) 5 (3,1%) 8 (5,0%) 13 (4,0%) HLT: Dolores musculares 4 (5,1%) 8 (5,0%) 2 (1,2%) 4 (2,5%) 6 (1,9%) Mlalgia 4 (5,1%) 8 (5,0%) 2 (1,2%) 4 (2,5%) 6 (1,9%) HLT: Signos y síntomas relacionados con los músculos NEC 3 (3,8%) 1 (1,2%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 5 (3,1%) 8 (2,5%) Espasmos musculares 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 3 (1.9%) 5 (3,1%) 8 (2,5%) HLGT: Trastornos musculoesquelétícos y del tejido conjuntivo NEC 16 (20,3%) 9 (11,1%) 25 (15,6%) 27 (16,8%) 22 (13,7%) 49 (15,2%) HLT: Dolor y malestar del tejido musculoesquelético y conjuntivo 14 (17,7%) 9 (11,1%) 23 (14,4%) 25 (15,5%) 21 (13,0%) 46 (14,3%) Dolor de espalda 8 (10,1%) 3 (3,7%) 11 (6,9%) 15 (9,3%) 18 ( 1,2%) 33 (10,2%) Dolor musculoesquelético en el pecho 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 0 1 (0,6%) 1 (0,3%) Dolor musculoesquelético 1 (1,3%) 4 (4,9%) 5 (3,1%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 7 (2,2%) Dolor de cuello 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Dolor en las extremidades 5 (6,3%) 3 (3,7%) 8 (5,0%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 7 (2,2%) HLT: Signos y síntomas musculoesquelétícos y del tejido conjuntivo NEC 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Contractura muscular 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS 6 (7,6%) 4 (4,9%) 10 (6,3%) 7 (4,3%) 11 (6,8%) 18 (5,6%) HLGT: Trastornos renales (excl nefropatías) 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) HLT: Insuficiencia y deterioro renal 2 (2.5%) 0 2 (1,3%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) Deterioro renal 2 (2,5%) 0 2 (1.3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLGT: Signos y síntomas de las vias urinarias 4 (5,1%) 3 (3,7%) 7 (4,4%) 5 (3,1%) 9 (5,6%) 14 (4,3%) HLT: Síntomas vesicales y uretrales 3 (3,8%) 2 (2,5%) 5 (3,1%) 2 (1,2%) 4 (2,5%) 6 (1,9%) Disuria 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 1 (0.6%) 4 (2,5%) 5 (1,6%) HLT: Anormalidades urinarias 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Hematuria 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLT: Signos y síntomas de las vías urinarias NEC 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 5 (3,1%) 6 (1,9%) Cólico renal 1 (1,3%) 0 1 (0,6%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) 4 (1,2%) TRASTORNOS MAMARIOS Y DEL APARATO REPRODUCTOR 5 (6,3%) 0 5 (3,1 %) 3 (1,9%) 6 (3,7%) 9 (2,8%) HLGT: Trastornos prostéticos (excluyendo las infecciones y las inflamaciones) 2 (2,5%) 0 2 (1 ,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLT: Hipertrofia y neoplasmas prostéticos 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) Hiperplasia prostética benigna 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) Trastornos generales y afecciones del sitio de administración 9 (11,4%) 12 (14,8%) 21 (13,1%) 30 (18,6%) 24 (14,9%) 54 (16,8%) HLGT: Reacciones en el sitio de administración 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 9 (5,6%) 8 (5,0%) 17 (5,3%) HLT: Reacciones en el sitio de inyección 1 (1,3%) 2 (2,5%) 3 (1,9%) 9 (5,6%) 8 (5,0%) 17 (5,3%) Eritema en el sitio de inyección 0 0 0 4 (2,5%) 2 (1,2%) 6 (1,9%) Mácula en el sitio de inyección 0 0 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) Dolor en el sitio de inyección 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) Prurito en ei sitio de inyección 0 0 0 3 (1,9%) 3 (1,9%) 6 (1,9%) HLGT: Alteraciones de la temperatura corporal 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 7 (2,2%) HLT: Trastornos febriles 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 7 (2,2%) Pirexia 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 7 (2,2%) HLGT: Trastornos sistémicos generales NEC 8 (10,1%) 9 (11,1%) 17 (10,6%) 22 (13,7%) 15 (9,3%) 37 (11,5%) HLT: Afecciones asténicas 3 (3,8%) 5 (6,2%) 8 (5,0%) 16 (9,9%) 6 (3,7%) 22 (6,8%) Astenia 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 9 (5,6%) 3 (1,9%) 12 (3,7%) Fatiga 3 (3,8%) 2 (2,5%) 5 (3,1%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 5 (1,6%) Malestar 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 5 (3,1%) 1 (0,6%) 6 (1,9%) HLT: Inflamaciones 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Inflamación 0 0 0 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) HLT: Edema NEC 4 (5,1%) 3 (3,7%) 7 (4,4%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 7 (2,2%) Edema periférico 4 (5,1%) 3 (3,7%) 7 (4,4%) 3 (1,9%) 3 (1,9%) 6 (1,9%) HLT: Dolor y malestar NEC 0 0 0 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) Dolor de pecho 0 0 0 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) Investigaciones 8 (10,1 %) 11 (13,6%) 19 (11,9%) 14 (8,7%) 15 (9,3%) 29 (9,0%) HLGT: Investigaciones cardiacas y vasculares (excl pruebas de enzimas) 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 3 (1,9%) 2 (1,2%) 5 (1,6%) HLT: Pruebas vasculares NEC (incl presión arterial) 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) Aumento de la presión arterial 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) 4 (1,2%) HLGT: Investigaciones endocrinas (inclusive hormonas sexuales) 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 5 (3,1%) 9 (2,8%) HLT: Análisis de hormonas gastrointestinales, pancreáticas y del sistema APUD 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 7 (2,2%) Aumento de calcitonina en sangre 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 3 (1,9%) 7 (2,2%) HLGT: Investigaciones gastrointestinales 1 (1,3%) 4 (4,9%) 5 (3,1%) 4 (2,5%) 7 (4,3%) 11 (3,4%) HLT: Enzimas digestivas 1 (1,3%) 4 (4,9%) 5 (3,1%) 4 (2,5%) 7 (4,3%) 11 (3,4%) Elevación de amilasa en sangre 1 (1 ,3%) 0 1 (0,6%) 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Elevación de lipasa 0 3 (3,7%) 3 (1,9%) 4 (2,5%) 4 (2,5%) 8 (2,5%) HLGT: Investigaciones hepatoblliares 3 (3,8%) 2 (2,5%) 5 (3,1%) 2 (1,2%) 4 (2,5%) 6 (1,9%) HLT: Análisis de la función hepática 3 (3,8%) 2 (2,5%) 5 (3,1%) 2 (1,2%) 4 (2,5%) 6 (1 ,9%) Gamma-glutamiltransferasa incrementada 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Enzimas hepáticas incrementadas 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 0 0 Transaminasas incrementadas 0 0 0 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (0,9%) HLGT: Investigaciones metabólicas, nutricionales y gas sanguíneo 1 (1 ,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) HLT: Análisis de tolerancia a los carbohidratos (incl diabetes) 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Disminución de la glucosa sanguínea 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) HLGT: Tópicos sobre exploración física 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 0 0 HLT: Procedimientos de examen físico 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 0 0 Pérdida de peso 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 0 0 Lesión, intoxicación y complicaciones del procedimiento 9 (11,4%) 9 (11,1%) 18 (11,3%) 18 (11,2%) 19 (11,8%) 37 (11,5%) HLGT: Lesiones óseas y articulares 7 (8,9%) 5 (5,2%) 12 (7,5%) 7 (4,3%) 3 (1,9%) 10 (3,1%) HLT: Lesiones de las extremidades NEC (amputación traumática inclusive) 3 (3,8%) 3 (3,7%) 6 (3,8%) 5 (3,1%) 2 (1,2%) 7 (2,2%) Esguinces 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 2 (1,2%) 0 2 (0,6%) Lesión de rotura de extremidad 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 0 0 0 Lesión de extremidad 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 2 (1,2%) • 4 (1,2%) Lesión de los meniscos 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) HLT: Fracturas y dislocaciones de las extremidades inferiores 3 (3,8%) 1 (1,2%) 4 (2,5%) 0 0 0 Fractura de tobillo 2 (2,5%) 0 2 (1,3%) 0 0 0 HLGT: Lesiones NEC 3 (3,8%) 4 (4,9%) 7 (4,4%) 12 (7,5%) 17 (10,6%) 29 (9,0%) HLT: Lesiones pulmonares y de tórax NEC 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Lesión de tórax 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLT: Lesiones no específicas del sitio NEC 3 (3,8%) 4 (4,9%) 7 (4,4%) 11 (6,8%) 11 (6,8%) 22 (6,8%) Picadura de artrópodo 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) Caída 1 (1,3%) 4 (4,9%) 5 (3,1%) 6 (3,7%) 7 (4,3%) 13 (4,0%) Lesión 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) Accidente de tráfico 0 0 0 2 (1,2%) 1 (0,6%) 3 (0,9%) Lesión esquelética 0 0 0 0 2 (1,2%) 2 (0,6%) HLT: Lesiones en la piel NEC 0 2 (2,5%) 2 (1,3%) 6 (3,7%) 11 (6,8%) 17 (5,3%) Contusión 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 7 (4,3%) 11 (3,4%) Laceración de la piel 0 1 (1,2%) 1 (0,6%) 2 (1,2%) 3 (1,9%) 5 (1,6%) PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS Y MÉDICOS 2 (2,5%) 1 (1,2%) 3 (1,9%) 2 (1.2%) 4 (2,5%) 6 (1,9%) HLGT: Procedimientos terapéuticos de cabeza y cuello 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) HLT: Procedimientos terapéuticos dentales y gingivales 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 2 (0,6%) Extracción dentaria 1 (1,3%) 1 (1,2%) 2 (1,3%) 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) TEAE: Efecto adverso que surge con el tratamiento, SOC: Grupo Sistémico, HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto, HLT: Término de Nivel Alto, PT: Término preferente.

Versión MedDRA: 13,1 n (%) = número y porcentaje de los pacientes con al menos un TEAE.

Nota: Periodo de tratamiento para todo el estudio = el tiempo desde la primera dosis de la medicación doble ciego hasta 3 días después de la administración de la última dosis. Tabla ordenada por SOC siguiendo la jerarquía establecida internaclonalmente y por HLGT, HLT, PT en orden alfabético.

Se presenta solamente SOC con por lo menos un PT=1 % en el grupo de placebo combinado o en cualquier grupo de valoración en una sola etapa o en dos etapas de lixisenatida.

Ejemplo 2 Un estudio multinacional de grupos paralelos de 2 ramas aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, de control activo, para evaluar la eficacia y la seguridad de lixisenatida en comparación con sitagliptina como tratamiento adicional a la metformina en pacientes obesos que padecen diabetes de tipo 2 menores de 50 años y no controlados adecuadamente con metformina.

El Ejemplo hace referencia a un estudio multinacional de grupos paralelos de 2 ramas aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, de control activo, para evaluar la eficacia y la seguridad de lixisenatida en comparación con sitagliptina como tratamiento adicional a la metformina en pacientes obesos que padecen diabetes de tipo 2 menores de 50 años y no controlados adecuadamente con metformina. La duración aproximada del estudio por paciente fue de aproximadamente 27 semanas (hasta 3 semanas de periodo de selección + 24 semanas de tratamiento en régimen doble ciego + 3 días de seguimiento). El estudio se realizó en 92 centros de un total de 13 países. El objetivo primario del estudio fue evaluar la eficacia de lixisenatida en un criterio de valoración compuesto de control glucémico (hemoglobina glucosilada Aic [HbAiJ) y peso corporal en comparación con sitagliptina durante un periodo de 24 semanas.

Un total de 319 pacientes se asignaron al azar a uno de los dos grupos de tratamiento (158 en el grupo de lixisenatida y 161 en el grupo de sitagliptina). Todos los pacientes aleatorizados fueron expuestos al tratamiento del estudio y se incluyeron en la población por intención de tratar modificada (mITT). Los datos demográficos y las características iniciales fueron en general similares entre todos los grupos de tratamiento con más pacientes de sexo femenino en el grupo de lixisenatida. Durante el periodo de tratamiento del estudio, 27 (8,5%) pacientes abandonaron prematuramente el tratamiento del estudio con un porcentaje mayor en el grupo de lixisenatida (10,1 %) comparado con el grupo de sitagliptina (6,8%). En los pacientes tratados con lixisenatida, la razón principal para abandonar el tratamiento fue "otras razones" (7 pacientes: 4,4% frente a 5 pacientes: 3,1 % para sitagliptina) seguido de "eventos adversos" (4 pacientes: 2,5% frente a 5 pacientes: 3,1 % para sitagliptina).

El porcentaje de pacientes con HbA1c<7% en la Semana 24 y una pérdida de peso de por lo menos 5% de peso corporal inicial en la Semana 24 (criterio de valoración de eficacia principal) fue mayor para el grupo de lixisenatida (12,0%) que en el grupo de sitagliptina (7,5%). La diferencia del tratamiento no fue estadísticamente significativa (promedio ponderado de diferencia de índice de respuesta frente a sitagliptina = 4,6%; valor p = 0,1696 en base al análisis primario usando el método Cochran-Mantel-Haenszel [CMH]), debido a un índice de respuesta inferior al esperado para el grupo de lixisenatida. Un análisis respaldatorio que usa el modelo de regresión logística indicó un resultado consistente (valor p = 0,1160). Un total de 61 pacientes (40,7%) en el grupo de lixisenatida tuvieron HbA1c<7% en la Semana 24 en comparación con 64 pacientes (40,0%) en el grupo de sitagliptina, y 36 (24,0%) de los pacientes tratados con lixisenatida tuvieron HbA1c<6,5% comparado con 42 (26,3%) de los pacientes tratados con sitagliptina. Más pacientes tratados con lixisenatida (28 [18,4%]) tuvieron =5% de pérdida de peso desde el valor inicial hasta la Semana 24 que pacientes tratados con sitagliptina (19 [11 ,9%]).

Los pacientes tratados con lixisenatida tuvieron una reducción significativamente mayor en peso corporal que los pacientes tratados con sitagliptina (diferencia de las medias LS de -1 ,34 kg; IC del 95% [-2,101 ; -0,575]). Los cambios de las medias desde el valor inicial hasta la semana 24 en HbAic fueron similares en los grupos de lixisenatida y sitagliptina: Medias LS de -0,66% y -0,72% respectivamente. El tratamiento con lixisenatida mejoró significativamente el control glucémico postprandial en comparación con sitagliptina según lo indicado por los resultados de la evaluación de glucosa plasmática postprandial de 2 horas (PPG) (diferencia de las medas LS de -1 ,91 mmol/L; IC del 95% [-2,876; -0,941]) y de fluctuación de la glucosa (diferencia de las medias LS de -2,13 mmol/L; IC del 95% [-2,819; -1 ,434]). Para el cambio desde el valor inicial en la Semana 24 en HbA c, glucosa plasmática en ayunas (FPG), resistencia a insulina evaluada por HOMAIR y función de las células ß evaluada por ????-ß, no se observaron diferencias significativas entre los grupos de lixisenatida y sitagliptina. Los porcentajes de pacientes que necesitaron terapia de rescate fueron 9,5% en el grupo de lixisenatida y 6,8% en el grupo de sitagliptina, sin diferencias significativas entre estos dos grupos.

La lixisenatida fue bien tolerada. La incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fue ligeramente mayor en los pacientes tratados con lixisenatida frente a los pacientes tratados con sitagliptina (63,9% para lixisenatida frente a 60,9% para sitagliptina). Seis pacientes (3 [1 ,9%] en cada grupo) tuvieron TEAE graves. No se notificaron muertes en este estudio. Los TEAE más comúnmente notificados para pacientes tratados con lixisenatida frente a los pacientes tratados con sitagliptina fueron náuseas (17,7% frente a 6,8%, respectivamente) seguido de cefalea (12,7% frente a 9,3%, respectivamente). Un (0,6%) paciente tratado con lixisenatida tuvo dos episodios de hipoglucemia sintomáticos según lo definido en el protocolo durante el periodo de tratamiento, según lo comparado con 3 (1,9%) pacientes con 3 episodios en el grupo de sitagliptina. Ninguno de estos episodios de hipoglucemia sintomáticos fue importante según la definición del protocolo. Un total de 3 pacientes (2 [1 ,3%] en el grupo de lixisenatida y 1 [0,6] en el grupo de sitagliptina) notificó 3 episodios adjudicados como reacciones alérgicas por el Comité de Evaluación de Reacciones Alérgicas (Allergic Reaction Assessment Committee o ARAC), pero solamente un episodio (reacción anafiláctica) de un paciente tratado con lixisenatida se adjudicó como posiblemente relacionado con el producto de investigación. No se notificó ningún caso de pancreatitis en el estudio. 1 OBJETIVOS 1.1 OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio fue evaluar la eficacia de lixisenatida en un criterio de valoración compuesto de control glucémico (HbA1c) y peso corporal en comparación con sitagliptina como tratamiento adicional a metformina durante un periodo de 24 semanas en pacientes obesos con diabetes de tipo 2 mayores de 50 años y no controlados adecuadamente con sólo metformina. 1.2 OBJETIVO(S) SECUNDARIO(S) CLAVE Los objetivos secundarios de este estudio fueron: Evaluar los efectos de lixisenatida sobre: Cambios absolutos en los valores de HbA1c y peso corporal Glucosa Plasmática en Ayunas (FPG).

Glucosa plasmática, insulina, péptido C, glucagón y proinsulina durante una prueba de alimentos estandarizada de 2 horas Resistencia a la insulina determinada mediante HOMA-IR Función de las células ß determinada mediante ????-ß Determinación de la seguridad y tolerabilidad de lixisenatida Determinación del desarrollo del anticuerpo anti-lixisenatida 2 DISEÑO DEL ESTUDIO Fue un estudio multinacional doble ciego, con doble simulación, aleatorizado, de control activo, de grupo paralelo de 2 ramas, multicéntrico planificado en 150 pacientes tratados con lixisenatida y 150 pacientes tratados con sitagliptina. El estudio fue doble ciego con respecto al grupo de tratamiento. No se ocultó el volumen del fármaco del estudio (es decir, dosis de fármaco activo o el equivalente en placebo).

Los pacientes se estratificaron por valores de selección de hemoglobina glucosilada ??? (HbA1c) (<8%,=8%) e índice de masa corporal (BMI) (<35 kg/m2,=35 kg/m2). Después de un periodo de selección, los pacientes fueron aleatorizados a nivel central mediante un sistema de respuesta de voz interactivo (IVRS) en una relación 1:1 o bien a lixisenatida o a sitagliptina.

El estudio consistió en 3 periodos: 1 ) un periodo de selección de hasta 3 semanas, que incluyó una fase de selección de hasta 2 semanas y una fase de placebo simple ciego de una semana; 2) un periodo de tratamiento doble ciego, con doble simulación, de control activo de 24 semanas; 3) un periodo de seguimiento post-tratamiento de 3 días para todos los pacientes después de abandonar el tratamiento en forma permanente (excepto para pacientes que abandonaron prematuramente el tratamiento del estudio).

Conforme a la enmienda del protocolo 1 (de fecha 30 de junio de 2009), los pacientes que abandonaron prematuramente el tratamiento del estudio continuaron en el estudio hasta la evaluación final de la Semana 24. Formaron parte del seguimiento de acuerdo con los procedimientos del estudio que se especifican en el protocolo (salvo en lo que se refiere a la exposición a alimento y a los 3 días de seguimiento de seguridad después del tratamiento) 3 CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL Y CRITERIOS DE VALORACIÓN SECUNDARIOS 3.1 CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL La variable de eficacia principal fue el porcentaje de pacientes con HbA1c <7% en la Semana 24 Y una pérdida de peso de por lo menos 5% del peso corporal inicial en la Semana 24.

Si un paciente abandonó el tratamiento prematuramente durante el periodo de tratamiento doble ciego de 24semanas o no tuvo una medición del valor HbA c o del peso corporal en la Semana 24, se utilizó la última medición de HbA1c o peso corporal post-inicial del tratamiento durante el periodo de 24semanas para el cálculo de la Semana 24 (procedimiento de la última observación realizada [LOCF]) para HbA c o peso corporal, respectivamente. Si los últimos valores de peso corporal y HbA1c post-iniciales durante el tratamiento se midieron con un intervalo entre ellos de más de 30 días, se utilizaron los últimos valores post-iniciales durante el tratamiento (HbA1c y peso corporal) que no tenían un intervalo mayor de 30 días para el criterio de valoración compuesto en la Semana 24. Los pacientes con valores post-iniciales durante el tratamiento (HbA c y peso corporal) que no tenían un intervalo mayor a 30 días durante el periodo de 24 semanas se contaron como no respondedores para el criterio de valoración principal compuesto. Para todos los pacientes rescatados durante el periodo de 24semanas, se utilizaron las últimas mediciones de HbA1c y peso corporal post-iniciales durante el tratamiento antes del rescate como el valor HbA1c y peso corporal de la Semana 24. 3.2 CRITERIOS DE VALORACIÓN SECUNDARIOS CLAVE 3.2.1 Criterios de valoración de la eficacia Para variables de eficacia secundarias, se aplicó el mismo procedimiento para manipular evaluaciones omitidas/abandono prematuro que para la variable de eficacia primaria. Es decir, se usó el método LOCF tomando la última medición post-inicial disponible (antes del inicio de la medicación de rescate en el caso de terapia de rescate) como valor de la semana 24.

Variables continuas Cambio absoluto en HbA1c (%) desde el valor inicial hasta la Semana 24 Cambio absoluto en el peso corporal (kg) desde el valor inicial hasta la semana 24 Cambio en glucosa plasmática postprandial de 2 horas (mmol/L) después de una prueba de alimento estandarizada desde el valor inicial hasta la Semana 24 Cambio en FPG (mmol/L) desde el valor inicial hasta la Semana 24 Cambio en la fluctuación de glucosa (glucosa plasmática postprandial de 2 horas - glucosa plasmática 30 minutos antes de la prueba de alimento antes de la administración del fármaco del estudio) (mmol/L) durante una prueba de exposición a alimento estandarizada desde el valor inicial hasta la Semana 24 Cambio en las siguientes variables bajo ayuna (30 minutos antes de la prueba de alimentos antes de la administración del fármaco del estudio) y condiciones postprandiales de 2 horas recogidas durante una prueba de alimentos estandarizada: insulina (pmol/L), péptido C (nmol/L), glucagón (ng/L), proinsulina (pmol/L) y relación proinsulina a insulina desde el valor inicial hasta la Semana 24 Cambio en la resistencia a insulina evaluada por HOMAIR desde el valor inicial hasta la Semana 24 Cambio en la función de las células beta evaluado por HOMAbeta desde el valor inicial hasta la Semana 24 Variables categóricas Porcentaje de pacientes con HbA1c <7 % en la semana 24 Porcentaje de pacientes con HbA1c <6,5 % en la semana 24 Porcentaje de pacientes que requieren una terapia de rescate durante el periodo de tratamiento Porcentaje de pacientes con >5% de pérdida de peso (kg) respecto del valor inicial hasta la semana 24 3.2.2 Criterios de valoración de la seguridad El análisis de la seguridad se basó en los EASTS percibidos y comunicados y otra información de seguridad que incluía síntomas de hipoglucemia y síntomas graves de hipoglucemia, tolerabilidad local en el sitio de inyección, episodios alérgicos (adjudicados por el ARAC), sospecha de pancreatitis, calcitonina elevada, signos vitales, ECG de 12 derivaciones y pruebas de laboratorio.

Los episodios cardiovasculares importantes también fueron recogidos y adjudicados por un Comité de Evaluación de Episodios Cardiovasculares (CAC, por sus siglas en inglés). Los episodios adjudicados y confirmados por el CAC relacionados con el presente estudio (si los hubiese) y con otros estudios de lixisenatida en fase 3 serán reunidos para ser analizados y compendiados en un informe separado basado en el plan de análisis estadístico para la evaluación cardiovascular global de lixisenatida. El Memorando de Resultados Clave (Key Results Memo o KRM)/ Informe del Estudio Clínico (Clinical Study Report o CSR) no presentarán el compendio de los episodios cardiovasculares adjudicados y confirmados de este estudio. 4 HIPÓTESIS DE CÁLCULO EN CUANTO A LA MAGNITUD DE LAS MUESTRAS.

El cálculo del tamaño de la muestra se basó en el criterio de valoración de eficacia principal: porcentaje de pacientes con HbA1c <7% en la Semana 24 Y una pérdida de peso de por lo menos 5% del peso corporal inicial en la Semana 24. Este cálculo supuso que el porcentaje de pacientes definidos como respondedores con respecto a HbA1c (<7%) y peso (pérdida de por lo menos 5%) fue de 25% con lixisenatida y 10% con sitagliptina con una prueba de 2 colas en el nivel de significación de 5%.

Un tamaño de muestra de 300 pacientes (150 pacientes por grupo) se consideró suficiente para demostrar la superioridad de la lixisenatida sobre la sitagliptina en el porcentaje de pacientes definidos como respondedores con respecto a valor HbAic (<7%) y peso (pérdida de por lo menos 5%) en la Semana 24, con una potencia de 90%. 5 MÉTODOS ESTADÍSTICOS 5.1 POBLACIONES DEL ANÁLISIS La población con intención de tratar modificada (mITT) consistió en todos los pacientes aleatorizados que recibieron por lo menos una dosis del producto de investigación doble ciego (IP). Los pacientes fueron analizados en el grupo de tratamiento al que fueron aleatorizados.

La población para evaluar la seguridad del producto se definió como pacientes aleatorizados que tomaron al menos una dosis del producto de investigación doble ciego. 5.2 ANÁLISIS PRINCIPAL DE EFICACIA La variable principal de eficacia (porcentaje de pacientes con HbAic <7% en la Semana 24 Y una pérdida de peso de por lo menos 5% de peso corporal inicial en la Semana 24) se analizaron usando la prueba CochranMantelHaenszel (CMH) estratificada por estratos de aleatorización de HbA1c en el periodo de selección (<8%,=8%) y estratos de aleatorización de BMI en el periodo de selección (<35 kg/m2, >35 kg/m2). El valor p se basó en la prueba CMH de P OC FREQ. La estimación puntual de la diferencia del tratamiento (lixisenatida comparada con sitagliptina) en proporción, como también el intervalo de confianza (¡c) del 95% asociado se proporcionaron en base al promedio ponderado de las diferencias del tratamiento a partir de cada estrato usando pesos CMH.

En caso de no haber ningún evento en una celda para un estrato, se efectuó la corrección de continuidad (es decir, se sumó 0,5 a cada celda de la tabla de 2x2) para ese estrato para cálculo de varianza solamente. Obsérvese que no se aplicó ningún ajuste de continuidad para estimar el promedio ponderado de la diferencia del tratamiento. Se aplicó la corrección de continuidad para estimar la varianza para construir IC del 95% para la diferencia total.

El análisis principal de la variable principal de eficacia se realizó basándose en la población mITT y en las mediciones obtenidas durante el periodo de tratamiento para las variables de eficacia. El periodo de tratamiento para las variables de eficacia, excepto aquellas de la prueba de exposición a alimentos, se definió como el tiempo desde la primera dosis del IP doble ciego (lixisenatida o sitagliptina) hasta 3 días (excepto para FPG por laboratorio central, que fue hasta 1 día) después de la última dosis del IP doble ciego, o hasta la introducción de terapia de rescate, lo que ocurriese primero. El periodo de tratamiento para las variables de eficacia de la prueba de exposición a alimentos, incluyendo la glucosa en plasma postprandial de 2 horas, insulina, péptido C, glucagón, proinsulina, fluctuación de glucosa, índices de HOMA y relación de proinsulina a insulina, se definió como el tiempo desde la primera dosis del IP doble ciego (lixisenatida o sitagliptina) hasta la fecha de la última dosis del IP doble ciego, o hasta la introducción de la terapia de rescate, lo que ocurriese primero.

Se usó el procedimiento LOCF tomando los últimos valores post-iniciales disponibles durante el tratamiento (HbA c y peso corporal antes de la introducción de terapia de rescate) que tenían un intervalo de no más de 30 días entre sí como el criterio de valoración compuesto en la Semana 24. Los pacientes que no tenían dichos valores se contaron como no respondedores para el criterio de valoración principal compuesto. 5.3 ANÁLISIS DE EFICACIA SECUNDARIO CLAVE No se realizaron ajustes de multiplicidad en ninguna variable de eficacia secundaria.

Todas las variables de eficacia secundaria continuas según se describe en la Sección 3.2.1 se analizaron por el modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) conlos grupos de tratamiento (lixisenatida y sitagliptina), los estratos de aleatorización de HbA1c del periodo de selección (<8,0, =8,0%), estratos de aleatorización de BMI en el periodo de selección (<35 kg/m2, =35 kg/m2) y país como efectos fijos, y usando el correspondiente valor inicial como covariable. Se proporcionan las estimaciones ajustadas de la diferencia de las medias con tratamiento entre lixenatida y sitagliptina y los intervalos de confianza al 95% con dos colas.

Para las siguientes variables de eficacia secundarias categóricas, se presentó el resumen estadístico por grupo de tratamiento: Porcentaje de pacientes con HbA1c <7 % en la semana 24 Porcentaje de pacientes con HbA1c <6,5 % en la semana 24, Porcentaje de pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo de 24 semanas de tratamiento, Porcentaje de pacientes con=5% de pérdida de peso (kg) respecto del valor inicial en la semana 24. 5.4 ANÁLISIS DE LA SEGURIDAD Los análisis de seguridad se basaron principalmente en el periodo de tratamiento. El periodo de tratamiento se definió como el tiempo desde la primera dosis del IP doble ciego (lixisenatida o sitagliptina) hasta 3 días después de la última dosis de la administración del IP, independientemente del estado de rescate. El intervalo de 3 días se eligió basándose en la semivida del IP (aproximadamente 5 veces la semivida).

La recopilación de los resultados de seguridad (estadística descriptiva o tablas de frecuencia) se presenta por grupos de tratamiento. 6 RESULTADOS 6.1 PACIENTES DEL ESTUDIO 6.1.1 Contabilización de pacientes El estudio se realizó en 92 centros de 13 países (Australia, Brasil, Canadá, Chile, Alemania, Guatemala, México, Perú, Polonia, Rumania, Federación Rusa, Ucrania y Estados Unidos de América). Se seleccionaron 620 pacientes en total y 319 fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento. La razón más frecuente para la no aleatorización fue un valor HbAic fuera del intervalo en la visita de selección, según lo definido por el protocolo (203 [32,7%] de 620 pacientes seleccionados).

Los 319 pacientes aleatorizados fueron expuestos al tratamiento del estudio y se incluyeron en la población mITT. La Tabla 1 proporciona el número de pacientes incluidos en la población de cada análisis.

Tabla 3 Poblaciones de análisis - Población aleatorizada Lixisenatida Sitagliptina Total Población aleatorizada 158 (100%) 161 (100%) 319 (100%) Población de eficacia Por intención de tratar modificada (mITT) 158 (100%) 161 (100%) 319 (100%) Población de seguridad 158 (100%) 161 (100%) 319 (100%) Nota: Los pacientes de la población de seguridad se tabulan de acuerdo con el tratamiento realmente recibido (como tratados).

Para la población de eficacia, los pacientes se tabulan según su tratamiento aleatorizado (como aleatorizados). 6.1.2. Situación de los pacientes en el estudio La Tabla 2 proporciona un resumen de la situación de los pacientes para cada grupo de tratamiento. De los 319 pacientes aleatorizados, 27 (8,5%) pacientes abandonaron prematuramente el tratamiento del estudio con un porcentaje mayor en el grupo de lixisenatida (16 pacientes: 10,1 %) en comparación con el grupo de sitagliptina (11 pacientes: 6,8 %). Para el grupo de lixisenatida, la razón principal para abandonar el tratamiento fue "otras razones" (7 pacientes:4,4% frente a 5 pacientes:3,1 % para sitagliptina) seguido de "eventos adversos" (4 pacientes:2,5% frente a 5 pacientes:3,1% para sitagliptina). El tiempo hasta el inicio del abandono del tratamiento debido a cualquier razón se representa en la Figura 11. Se observó un índice mayor de abandono del tratamiento en el grupo de lixisenatida durante todo el estudio.

Tabla 4 Disposición de los pacientes - Población aleatorizada Lixisenatida Sitagliptina (N=158) (N=161) Aleatorizados y tratados 158 (100%) 161 (100%) No completaron el tratamiento del estudio doble ciego 16 (10,1%) 11 (6,8%) Peticiones de autorización para abandonar el tratamiento 14 (8,9%) 8 (5,0%) Razón para abandonar el tratamiento del estudio 16 (10,1%) 11 (6,8%) Evento adverso 4 (2,5%) 5 (3,1%) Ausencia de eficacia 0 0 Mala adherencia al protocolo 3 (1,9%) 0 Pacientes ilocalizables durante el seguimiento 2 (1,3%) 1 (0,6%) Otras razones 7 (4,4%) 5 (3,1%) Estado en la última entrevista del estudio 158 (100%) 161 (100%) Lixisenatida Sitagliptina (N=158) (N=161) Vivos 158 (100%) 161 (100%) Muertos 0 0 Pacientes ilocalizables durante el seguimiento 0 0 Nota: Los porcentajes se calculan usando el número de pacientes aleatorizados como denominador. 6.1.3 Datos demográficos y características iniciales Los datos demográficos y las características iniciales de los pacientes fueron en general similares entre los dos grupos de tratamiento para la población de seguridad (Tabla 5 Datos demográficos y características de los pacientes en el periodo de selección o al inicio del estudio - Población de seguridad), no obstante, con más pacientes de sexo femenino en el grupo de lixisenatida (103 [65,2%]) en comparación con el grupo de sitagliptina (88 [54,7%]). La mediana de edad fue 44,0 años. La población del estudio fue principalmente de raza blanca (81 ,2%).

Tabla 5 Datos demográficos y características de los pacientes en el periodo de selección o al inicio del estudio - Población de seguridad Lixisenatida Sitagliptina Total (N=158) (N=161) (N=319) Edad (años) Número 158 161 319 Media (DE) 42,7(5,2) 43,4(4,7) 43,1 (4,9) Mediana 4,40x10-2 (44,0) 4,40x10-2 (44,0) 4,40x1o-2 (44,0) Min:Máx 22:49 32:49 22:49 Sexo [n(%)] Número 158 161 319 Hombres 55(34,8%) 73(45,3%) 128(40,1%) Femenino 103(65,2%) 88(54,7%) 191(59,9%) Raza [n(%)] Número 158 161 319 Caucásica/Blanca 132(83,5%) 127(78,9%) 259(81,2%) Negra 8(5,1%) 11 (6,8%) 19(6,0%) Asiática/Oriental 1(0,6%) 1(0,6%) 2(0,6%) Otra 17(10,8%) 22(13,7%) 39(12,2%) Etnia [n(%)] Número 158 161 319 Hispánica 73(46,2%) 72(44,7%) 145(45,5%) No hispánica 85(53,8%) 89(55,3%) 174(54,5%) Uxisenatida Sitagliptina Total (N=158) (N=161) (N=319) HbA1c (%) en periodo de selección Número 158 161 319 Media (DE) 8,28 (0,87) 8,25 (0,83) 8,27 (0,85) Mediana 8,10 8,20 8,20 Min: Máx 7,0 : 10,1 7,0 : 10,0 7,0 : 10,1 Estratos de aleatorización de HbA1c (%) en periodo de selección [n (%)] Número 161 319 <8 BMI (kg/m2) en periodo de selección Número 158 161 319 Media (DE) 36,88 (7,25) 36,83 (6,32) 36,86 (6,78) Mediana 34,72 34,85 34,75 Min: Max 29,7 : 70,0 30,0 : 60,8 29,7 : 70,0 Estratos de aleatorización de BMI en el periodo de selección (kg/m2) [n (%)] Número 158 161 319 < 35 80 (50,6%) 82 (50,9%) 162 (50,8%) > 35 78 (49,4%) 79 (49,1%) 157 (49,2%) Lixisenatida Sitagliptina Total (N=158) (N=161) (N=319) BMI (kg/m2) al Número 158 161 319 Media (DE) 36,76 (7,25) 36,76 (6,34) 36,76 (6,80) Mediana 34,33 34,88 34,68 Min: Máx 28,8 : 69,4 29,7 : 59,0 28,8 : 69,4 BMI al inicio por categorías (kg/m2) [n 158 161 319 83 (52,5%) 83 (51,6%) 166 (52,0%) 75 (47,5%) 78 (48,4%) 153 (48,0%) BMI = índice de masa corporal.

Las características de enfermedad, incluyendo antecedentes de diabetes, se describen en la Tabla 6. En la población del estudio, la mediana de duración de la diabetes fue de 3,31 años, y la mediana de edad al inicio de la diabetes fue de 40 años, con números similares en ambos grupos de tratamiento. Los números fueron ligeramente distintos para lo siguiente: dosis diaria mediana de metformina superior en el inicio en el grupo de lixisenatida (2000 mg frente a 1700 mg para sitagliptina), más mujeres con antecedentes de diabetes gestacional (12,6% frente a 6,8% para sitagliptina) y más pacientes con macroalbuminuria en la aleatorización (4,6% frente a 1 ,9% para sitagliptina), pero menos pacientes con neuropatía diabética sensorial o motora en el grupo de lixisenatida (12,2% frente a 17,5% para sitagliptina) y menos pacientes con microalbuminuria en la aleatorización (17,8% frente a 26,4% para sitagliptina).

Tabla 6 Características de enfermedad en el periodo de selección o al inicio - Población de seguridad Lixisenatida Sitagliptina Total (N=158) (N=161) (N=319) Duración de la diabetes (años) Número 158 161 319 Media (DE) 4,40(3,86) 4,43(3,56) 4,42(3,70) Mediana 3,19 3,38 3,31 Min: Máx 1,0:29,6 1,0:19,6 1,0:29,6 Edad a la que comenzó la diabetes tipo 2 (años) Número 158 161 319 Media (DE) 38,4 (6,0) 39,0 (5,6) 38,7 (5,8) Mediana 40,0 40,0 40,0 Min: Máx 19: 48 22: 48 19: 48 Duración del tratamiento con metfomriina ( Número 158 161 319 Media (DE) 3,04(3,19) 2,75 (2,39) 2,89(2,81) Mediana 2,10 1,82 2,05 Min: Máx 0,3 : 20,0 0,3:12,0 0,3 : 20,0 Dosis diaria de metfomriina al inicio (mg) Número 158 161 319 Media (DE) 1984,7(413,5) 1937,0(405,0) 1960,6(409,3) Mediana 2,000,0 1700,0 1700,0 Min: Máx 1500 : 3000 1500 : 3000 1500:3000 Lixisenatida Sitagliptina Total (N=158) (N=161) (N=319) Dosis diaria de metformina al inicio, por categorías (mg) [n Número 158 161 319 <1500 0 0 0 >1500-<2500 120(75,9%) 124 (77,0%) 244 (76,5%) >2500-<3000 30(19,0%) 33 (20,5%) 63 (19,7%) >3000 8(5,1%) 4 (2,5%) 12 (3,8%) Antecedentes de diabetes gestacional [n(%)] Número (Mujeres) 103 191 Sí (Mujeres) 13(12,6%) 6 (6,8%) 19 (9,9%) No (Mujeres) 90(87,4%) 82 (93,2%) 172(90,1%) Uso anterior de agonista del receptor GLP-1 [n (%)] Número 158 161 319 Si 1 (0,6%) 0 1 (0,3%) No 157(99,4%) 161 (100%) 318(99,7%) Retinopatía diabética [n (%)] Número 156 160 316 Sí 4(2,6%) 6 (3,8%) 10(3,2%) No 142(91,0%) 145 (90,6%) 287 (90,8%) Se desconoce 10(6,4%) 9 (5,6%) 19(6,0%) üxisenatida Sitagliptina Total (N=158) (N=161) (N=319) Neuropatía sensorial o motora diabética [n (%)] Número 156 160 316 Sí 19 (12,2%) 28 (17,5%) 47 (14,9%) No 134 (85,9%) 131 (81,9%) 265 (83,9%) Se desconoce 3 (1,9%) 1 (0, 4 (1,3%) Neuropatía autónoma diabética [n (%)] Número 156 160 316 No 150 (96,2%) 157 (98,1%) 307 (97,2%) Se desconoce 5 (3,2%) 2 (1,3%) 7 (2,2%) Nefropatía diabética [n (%)] Número 156 160 316 Sí 4 (2,6%) 5 (3,1%) 9 (2,8%) Microalbuminuria 4 (2,6%) 5 (3,1%) 9 (2,8%) Proteinuria manifiesta 0 0 0 Función renal alterada 0 0 0 Diálisis o transplante 0 0 0 No 145 (92,9%) 149 (93,1%) 294 (93,0%) Se desconoce 7 (4,5%) 6 (3,8%) 13 (4,1%) Lixisenatida Sitagliptina Total (N=158) (N=161) (N=319) Relación albumina/creatinina por categorías en la aleatorización [n (%)] Número 152 159 311 <30 pg/mg creatinina (normal) 118 (77,6%) 114 (71,7%) 232 (74,6%) =30 - <300 pg/mg creatinina (microalbuminuria) 27 (17,8%) 42 (26,4%) 69 (22,2%) =300 pg/mg creatinina (macroalbuminuria) 7 (4,6%) 3 (1 ,9%) 10 (3,2%) Aclaramiento de creatinina en el periodo de selección (ml/min) Número 158 160 318 Media (DE) 163,80 (51,85) 163,66 (43,83) 163,73 (47,91) Mediana 158,26 155,92 156,52 Min: Máx 74,8 : 463,9 86,3 : 298,2 74,8 : 463,9 Aclaramiento de creatinina por categorías en el periodo de selección [n (%)] Número 158 160 318 <30 ml/min (disfunción renal grave) 0 0 0 =30 - <50 ml/min (disfunción renal moderada) 0 0 0 >50 - <80 ml/min (disfunción renal débil) 2 (1,3%) 0 2 (0,6%) >80 ml/min (ausencia de disfunción renal) 156 (98,7%) 160 (100%) 316 (99,4%) GLP-1= Péptido-1 similar al glucagón.

La relación albúmina/creatinina se presenta en pg/mg de creatinina, equivalentes a mg/g de creatinina, y el factor de conversión a la unidad internacional estándar mg/mmol de creatinina es 0,1130.

HbAic y PPG a las 2 horas fueron equiparables entre los dos grupos de tratamiento para la población de seguridad (Tabla 5) El HbAic promedio al inicio fue 8,12%. Se observó un peso corporal promedio inferior en la situación inicial en el grupo de lixisenatida (98,51 kg) comparado con el grupo de sitagliptina (100,56 kg), pero el BMI inicial de las medias fue el mismo para los dos grupos de tratamiento (36,76 kg/m2) como se muestra en la Tabla 5 Datos demográficos y características de los pacientes en el periodo de selección o al inicio del estudio -Población de seguridad.

Tabla 5 Variables de eficacia al inicio - Población de seguridad Lixisenatida Sitagliptina Total (N=158) (N=161) (N=319) HbA1c (%) Número 158 161 319 Media (DE) 8,16 (0,89) 8,09 (0,96) 8,12 (0,93) Mediana 8,10 8,00 8,00 Min: Máx 6,4 : 10,1 5,0 : 11 ,0 5,0 : 11,0 Peso (kg) Número 158 161 319 Media (DE) 98,51 (23,48) 100,56 (23,77) 99,55 (23,61) Mediana 94,50 97,30 97,00 Min: Máx 54,4 : 180,6 59,3 : 180,8 54,4 : 180,8 Lixisenatida Sitagliptina Total (N=158) (N=161) (N=319) FPG (mmol/L) Número 158 161 319 Media (DE) 9,09 (2,60) 8,96 (2,59) 9,03 (2,59) Mediana 8,71 8,82 8,72 Min: Máx 4,7:19,1 4,6 : 17,7 4,6:19,1 Glucosa plasmática postprandial de 2 horas* (mmol/L) Número 158 157 315 Media (DE) 13,77(3,78) 13,92 (3,99) 13,84 (3,88) Mediana 13,76 14,21 13,82 Min: Máx 4,4 : 23,9 3,9 : 23,9 3,9 : 23,9 Fluctuación de glucosa* (mmol/L) Número 157 157 314 Media (DE) 4,37(2,64) 4,48 (2,59) 4,42(2,61) Mediana 4,38 4,33 4,36 Min: Máx -4,6:10,2 -3,7 : 12,2 -4,6:12,2 HOMA-IR* Número 148 154 302 Media (DE) 6,30 (5,08) 6,26 (5,32) 6,28 (5,20) Mediana 5,35 4,95 5,21 Min: Máx 0,4:34,1 0,4 : 29,4 0,4:34,1 Lixisenatida Sitagliptina Total (N=158) (N=161) (N=319) HOMA-D" Número 148 154 302 Media (DE) 62,01 (59,78) 60,74 (50,80) 61,36 (55,29) Mediana 44,41 47,25 44,76 Min: Máx 5,2 : 398,2 3,0 : 272,9 3,0 : 398,2 * A partir de la prueba de exposición a alimentos FPG = Glucosa Plasmática en Ayunas.

Fluctuación de glucosa = glucosa plasmática postprandial de 2 horas - glucosa plasmática 30 minutos antes de la prueba de alimentos antes de la administración del fármaco del estudio. 6.1.5 Dosificación y duración La exposición al tratamiento promedio fue ligeramente más corta para el grupo de lixisenatida comparada con el grupo de sitagliptina: Una exposición de 160,2 días (22,9 semanas) a lixisenatida para el grupo de lixisenatida (Tabla 7) y de 164,8 días (23,5 semanas) a sitagliptina para el grupo de sitagliptina (Tabla 8). La gran mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento tuvieron por lo menos 85 días de tratamiento (90,5% y 96,3% en los grupos de lixisenatida y sitagliptina respectivamente). Cinco pacientes (4 de lixisenatida y 1 de sitagliptina) no registraron la fecha de la última administración en las páginas del CRF "Fin del tratamiento" y "Administración del producto de investigación", en consecuencia sus duraciones de exposición se tomaron como omitidas siguiendo la convención de manejo de datos SAP.

Al final del tratamiento doble ciego, la proporción de pacientes que alcanzaron la dosis diaria diana de lixisenatida (fármaco activo o placebo en volumen equivalente) de 20 pg fue inferior en el grupo de lixisenatida (94,9%) comparado con el grupo de sitagliptina (100%) (Tabla ).

Tabla 7 - Exposición a lixisenatida (o placebo de lixisenatida) - Población de seguridad Lixisenatida Sitagliptina (N=158) (N=1B1) Duración acumulativa de exposición a lixisenatida (o placebo de lixisenatida) (años del paciente) 67,5 72,2 Duración del tratamiento de lixisenatida (o placebo de lixisenatida) (días) Número 154 160 Media (DE) 160,2(36,9) 164,7(23,9) Mediana . 169,0 169,0 Min:Máx 1:190 31:188 Duración del tratamiento de lixisenatida (o placebo de lixisenatida) por categorías [n (%)] Duración omitida 4 (2,5%) 1 (0,6%) 1-14 días 4(2,5%) 0 15-28 días 3(1,9%) 0 29-56 días 2(1,3%) 3(1,9%) 57-84 días 2(1,3%) 2(1,2%) 85-168 días 32 (20,3%) 40(24,8%) > 168 días 111(70,3%) 115(71,4%) Lixisenatida Sitagliptina (N=158) (N=161) Duración acumulativa del tratamiento de lixisenatida (o placebo de lixisenatida) por categorías [n (%)] Duración omitida 4 (2,5%) 1 (0,6%) = 1 días 154 (97,5%) 160 (99,4%) = 15 días 150 (94,9%) 160 (99,4%) > 29 días 147 (93,0%) 160 (99,4%) = 57 días 145 (91,8%) 157 (97,5%) = 85 días 143 (90,5%) 155 (96,3%) > 169 días 111 (70,3%) 115 (71,4%) Duración de la exposición a lixisenatida (o placebo de lixisenatida) = (fecha de la última inyección de lixisenatida en régimen doble ciego -fecha de la primera inyección de lixisenatida en régimen doble ciego) + 1.

Tabla 8 - Exposición a sitagliptina (o placebo de sitagliptina) - Población de seguridad Lixisenatida Sitagliptina (N=158) (N=161) Duración acumulativa de exposición a sitagliptina (o placebo de sitagliptina) (años del paciente) 67,6 72,2 Duración del tratamiento de sitagliptina (o placebo de sitagliptina) (días) Número 154 160 Media (DE) 160,3 (36,8) 164,8 (23,6) Mediana 169,0 169,0 Min: Máx 1 : 189 31: 188 Lixisenatida Sitagliptina (N=158) (N=161) Duración del tratamiento de sitagliptina (o placebo de sitagliptina) por categorías [n (%)] Duración omitida 4 (2,5%) 1 (0,6%) 1-14 días 4 (2,5%) 0 15-28 días 3 (1,9%) 0 29-56 días 2 (1 ,3%) 3 (1,9%) 57-84 días 2 (1 ,3%) 2 (1,2%) 85-168 días 33 (20,9%) 39 (24,2%) > 168 días 110 (69,6%) 116 (72,0%) Duración acumulativa del tratamiento de sitagliptina (o placebo de sitagliptina) por categorías [n (%)] Duración omitida 4 (2,5%) 1 (0,6%) = 1 días 154 (97,5%) 160 (99,4%) > 15 días 150 (94,9%) 160 (99,4%) > 29 días 147 (93,0%) 160 (99,4%) = 57 días 145 (91,8%) 157 (97,5%) = 85 días 143 (90,5%) 155 (96,3%) > 169 días 110 (69,6%) 116 (72,0%) Duración de la exposición a sitagliptina (o placebo de sitagliptina) = (fecha de la última administración de sitagliptina en régimen doble ciego -fecha de la primera administración de sitagliptina en régimen doble ciego) + 1.

Tabla 9 Número (%) de pacientes por dosis de lixisenatida final al final del tratamiento en régimen doble ciego - Población de seguridad Lixisenatida Sitagliptina Dosis de lixisenatida final (N=158) (N=161) 10 pg 6 (3,8%) 6 15 pg 2 (1,3%) 0 20 pg 150 (94,9%) 161 (100%) Dosis = Dosis de fármaco activo o volumen equivalente de placebo.

Nota: Los porcentajes se calculan usando el número de pacientes aleatorizados por seguridad como denominador. 6.2 EFICACIA 6.2.1 Criterio principal de valoración de la eficacia Análisis principal La Tabla compila los resultados de la variable de eficacia principal, el porcentaje de pacientes con HbA1c<7% en la Semana 24 y una pérdida de peso de por lo menos 5% del peso corporal inicial en la Semana 24 usando un método CMH.

El análisis primario pre-especificado basado en el método CMH no demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento en el porcentaje de pacientes con HbA1c <7% en la Semana 24 y una pérdida de peso de por lo menos 5% del peso corporal inicial en la Semana 24 (promedio ponderado de diferencia de índice de respuesta frente a sitagliptina = 4,6%; valor p = 0,1696). El porcentaje de pacientes que satisficieron los criterios (índice de respuesta) fue numéricamente mayor en el grupo de lixisenatida (12,0%) que en el grupo de sitagliptina (7,5%).

Tabla 10 Número (%) de pacientes con HbA1c <7% en la Semana 24 y pérdida de peso de >5% con respecto al peso corporal inicial en la Semana 24 - Población mITT Lixisenatida Sitagliptina (N=158) (N=161) Número 158 161 índice de respuesta 19 (12,0%) 12 (7,5%) Diferencia de índice de respuesta (SE) frente a sitagliptina a 4,6% (3,28%) IC del 95% a (-1,84% a 11,00%) CMH valor p 0,1696 3 Promedio ponderado de diferencia de índice de respuesta entre los grupos de tratamiento (lixisenatida y sitagliptina) de cada estrato (estratos de aleatorización de HbA1c en el periodo de selección [<8,0,=8,0%], estratos de aleatorización de BMI en el periodo de selección [<35 o=35 kg/m2]) usando pesos de Cochran-Mantel- Haenszel (CMH). b En base al método CMH estratificado por estratos de aleatorización de HbA1c del periodo de selección (<8,0 o =8,0%) y estratos de aleatorización de BMI del periodo de selección (<35 o >35 kg/m2).

Los pacientes que no tienen valores post-iniciales durante el tratamiento (HbA1c y peso corporal) espaciados por más de 30 días se cuentan como no respondedores.

La ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia, ilustra el porcentaje de pacientes con HbAic<7% y peso corporal de por lo menos 5% del peso corporal inicial por visita durante el periodo de tratamiento.

Análisis respaldatorio Un análisis respaldatorio que usa un modelo de regresión logística demostró un resultado coherente con el hallazgo del análisis primario para el criterio de valoración de eficacia primario (valor p = 0,1160) (Tabla 11 ).

Tabla 11 Número (%) de pacientes con HbA1c <7% en la Semana 24 y pérdida de peso de >5% de peso corporal respecto del valor inicial en la Semana 24 - población mITT Lixisenatida Sitagliptina (N=158) ( =161) Número 158 161 índice de respuesta 19 (12,0%) 12 (7,5%) Cociente de probabilidades (IC del 95%) frente a sitagliptina 1 ,88 (0,86 a 4,12) valor p 0.1160 3 Modelo de regresión logística con los grupos de tratamiento, estratos de aleatorización de HbA1c del periodo de selección (<8, >8%) y estratos de aleatorización de BMI del periodo de selección (<35 kg/m2, >35 kg/m2) como efectos fijos y valores HbA1c y de peso corporal iniciales como covariables.

Los pacientes que no poseen valores post-iniciales durante el tratamiento (HbA1c y peso corporal) espaciados por más de 30 días se cuentan como no respondedores. 6.2.2 Otros criterios de valoración clave Los análisis ANCOVA de HbA1c, peso corporal, PPG de 2 horas, FPG, fluctuación de glucosa, HOMA-IR y ????-ß se presentan en esta sección. Las ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia., ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia, y ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia. ilustran el cambio de las medias (±SE) desde el valor inicial en HbA1c, peso corporal y FPG con el transcurso del tiempo durante el periodo de tratamiento doble ciego de 24 semanas. La ¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.14 ilustra los respondedores respecto de HbA c (<6,5% o <7% respectivamente) en visitas seleccionadas. El porcentaje de pacientes que fueron rescatados durante el periodo de tratamiento en régimen doble ciego se presenta en la Tabla 21 .

Para HbAtc, los cambios de las medias LS desde el valor inicial hasta la Semana 24 fueron -0,66% para el grupo de lixisenatida y -0,72% para el grupo de sitagliptina, sin diferencia significativa entre los grupos de tratamiento (diferencia de las medias LS frente a sitagliptina = 0,06%, IC de 95% [-0,179; 0,308]) (Tabla 12). HbA1c alcanzó una meseta después de la semana 12 para ambos grupos de tratamiento (¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.). Un total de 61 pacientes (40,7%) en el grupo de lixisenatida tuvieron HbA1c<7% en la Semana 24 en comparación con 64 pacientes (40,0%) en el grupo de sitagliptina, y 36 (24,0%) de los pacientes tratados con lixisenatida tuvieron HbA c=6,5% comparado con 42 (26,3%) de los pacientes tratados con sitagliptina(Tabla 13).

El tratamiento con lixisenatida provocó una reducción significativa del peso corporal (diferencia de las medias LS frente a sitagliptina = -1 ,34 kg, IC de 95% [-2,101 ; -0,575]) (Tabla ). El peso corporal alcanzó una meseta después de la semana 16 en los pacientes tratados con sitagliptina mientras que disminuyó continuamenteen los pacientes tratados con lixisenatida (¡Error! No se encuentra el origen de la referencia.). Más pacientes tratados con lixisenatida (28 [18,4%]) tuvieron >5% de pérdida de peso desde el valor inicial hasta la Semana 24 que pacientes tratados con sitagliptina (19 [11 ,9%])(Tabla 14).

Los resultados de la evaluación PPG de 2 horas demostraron una mejoría significativa desde el valor inicial hasta la Semana 24 en el grupo de lixisenatida en comparación con el grupo de sitagliptina (diferencia de las medias LS frente a sitagliptina = -1 ,91 mmol/L, IC de 95% [-2,876; -0,941 ]) (Tabla 16).

Los cambios de las medias LS desde el valor inicial hasta la Semana 24 en FPG fueron -0,45 mmol/L en el grupo de lixisenatida y -0,69 mmol/L en el grupo de sitagliptina, sin diferencia significativa entre los grupos de tratamiento (diferencia de las medias LS frente a sitagliptina = 0,25 mmol/L, IC de 95% [-0,254; 0,744]) (Tabla 17).

El tratamiento con lixisenatida redujo significativamente la fluctuación de glucosa desde el valor inicial hasta la Semana 24 en comparación con el grupo de sitagliptina (diferencia de las medias LS frente a sitagliptina = -2,13 mmol/L, IC de 95% [-2,819; -1 ,434]) (Tabla 18).

Para la resistencia a la insulina evaluada por HOMA-IR, el cambio de las medias LS desde el valor inicial hasta la Semana 24 fue -0,52 en el grupo de lixisenatida y -0,57 en el grupo de sitagliptina, sin diferencia significativa entre los grupos de tratamiento (diferencia de las medias LS frente a sitagliptina = 0,05, IC de 95% [-0..823; 0,918]) (Tabla 19).

Para la función de las células ß evaluada por ????-ß, el cambio de las medias LS desde el valor inicial hasta la Semana 24 fue 17,66 en el grupo de lixisenatida y 17,79 en el grupo de sitagliptina, sin diferencia significativa entre los grupos de tratamiento (diferencia de las medias LS frente a sitagliptina =-0,13, IC de 95% [-23,108; 22,842]) (Tabla 20).

Los porcentajes de pacientes que necesitaron terapia de rescate fueron 9,5% en el grupo de lixisenatida y 6,8% en el grupo de sitagliptina, sin diferencias significativas entre estos dos grupos.(Tabla 21 ) Tabla 12 Cambio de las medias en HbA1c (%) desde el valor inicial hasta la Semana 24 - población mITT Lixisenatida Sitagliptina HbA1c (%) (N=158) (N=161) Valor inicial Número 150 160 Media (DE) 8,17 (0,89) 8,08 (0,97) Mediana 8,10 8,00 Min: Máx 6,4 : 10,1 5,0 : 11,0 Lixisenatida Sitagliptina HbA1c (%) (N=158) (N=161) Semana 24 (LOCF) Número 150 160 Media (DE) 7,52 (1,26) 7,38 (1,26) Mediana 7,40 7,30 Min: Máx 4,8 : 12,9 5,3 : 11,9 Cambio desde el valor inicial hasta la semana 24 (LOCF) Número 150 160 Media (DE) -0,65 (1 , 15) -OJO (1 ,08) Mediana -OJO -OJO Min: Máx -4,0 : 4,4 -3,6 : 3,7 Media LS (DT) -0,66 (0,094) -0,72 (0,097) Diferencia entre las medias LS (SE) frente a Sitagliptina a 0,06 (0,124) IC del 95% (-0,179 a 0,308) LOCF = Última observación realizada. a Análisis de covananza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (lixisenatida y sitagliptina), estratos de aleatorización de HbA1c en el periodo de selección (<8,0, 08,0%), estratos de aleatorización de BMI en el periodo de selección (<35, 035 kg/m2), y país como efectos fijos y valor inicial de HbA1c como covariable.

Están incluidos los pacientes con mediciones tanto del valor inicial como de la Semana 24 (LOCF).

Tabla 13 Número (%) de pacientes con valor HbAlc <6,5% o <7% respectivamente en la Semana 24 - Población mITT Lixisenatida Sitagliptina HbAlc (%) (N=158) (N=161) Número 150 160 <6,5% 36 (24,0%) 42 (26,3%) Número 150 160 <7,0% 61 (40J%) 64 (40,0%) Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 días.

Tabla 14 Cambio de las medias en peso corporal (kg) desde el valor inicial hasta la semana 24 - Población mITT Lixisenatida Sitagliptina Peso corporal (kg) (N=158) (N=161) Valor inicial Número 152 160 Media (DE) 98,73 (23,89) 100,33 (23,65) Mediana 9465 9715 Min: Máx 54,4 : 1806 59,3 : 1808 Lixisenatida Sitagliptina Peso corporal (kg) (N=158) (N=161) Semana 24 (LOCF) Número 152 160 Media (DE) 96,50 (23,61) 99,43 (24,00) Mediana 9225 9735 Min: Máx 53,4 : 1743 57,8 : 1830 Cambio desde el valor inicial hasta la semana 24 (LOCF) Número 152 160 Media (DE) -2,24 (3,46) -0,89 (3,37) Mediana -1,60 -0,50 Min: Máx -17,0 : 5,6 -11,0 : 8,5 Media LS (DT) -2,51 (0,294) -1,17 (0,304) Diferencia entre las medias LS (SE) frente a Sitagliptina 3 -1 ,34 (0,388) IC de) 95% (-2,101 a -0,575) LOCF = Última observación realizada. a Análisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (lixisenatida y sitagliptina), estratos de aleatorización de HbAlc en el periodo de selección (<8,0, 08,0%), estratos de aleatorización de BMI en el periodo de selección (<35, 035 kg/m2), y país como efectos fijos y peso corporal como covariable.

Tabla 15 Número (%) de pacientes con >=5 % de pérdida de peso desde el valor inicial hasta la Semana 24 - Población mITT Lixisenatida Sitagliptina Pérdida de peso (N=158) (N=161) Número 152 160 =5% 28 (18,4%) 19 (11,9%) <5% 124 (81,6%) 141 (88,1%) Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 3 días.

Tabla 16 Cambio de las medias en glucosa plasmática postprandial de 2 horas (mmol/L) desde el valor inicial hasta la Semana 24 - Población mITT Lixisenatida Sitagliptina Glucosa plasmática postprandial de 2 horas(mmol/L) (N=158) (N=161) Valor inicial Número 129 139 Media (DE) 13,68 (3,85) 13,82 (3,93) Mediana 1371 14,10 Min: Máx 4,4 : 23,9 3,9 : 23,9 Semana 24 (LOCF) Número 129 139 Media (DE) 10,27 (4,48) 12,15 (3,88) Mediana 9,71 1188 Min: Máx 3,4 : 22,4 3,7 : 23,2 Cambio desde el valor inicial hasta la semana 24 (LOCF) Número 129 139 Media (DE) -3,41 (5,31) -1,66 (4,12) Mediana -3,22 -188 Min: Máx -17,3 : 11,2 -12,2 : 9,1 Media LS (DT) -3,35 (0,377) -1 ,44 (0,384) Diferencia entre las medias LS (SE) frente a Sitagliptina a -1,91 (0,491) Lixisenatida Sitagliptina Glucosa plasmática postprandial de 2 horas(mmol/L) (N=158) (N=161) IC del 95% (-2,876 a -0,941) - LOCF = Última observación realizada. a Análisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (lixisenatida y sitagliptina), estratos de aleatorización de HbA1c en el periodo de selección (<8,0, 08,0%), estratos de aleatorización de BMI en el periodo de selección (<35, 035 kg/m2)2, y país como efectos fijos y glucosa plasmática postprandial de 2 horas inicial como covariable.

Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento.

Tabla 17 Cambio de las medias en glucosa plasmática en ayunas (mmol/L) desde el valor inicial hasta la Semana 24 - Población mITT Lixisenatida Sitagliptina Glucosa Plasmática en Ayunas (mmol/L) (N=158) (N=161) Valor inicial Número 153 161 Media (DE) 9,10 (2,61) 8,96 (2,59) Mediana 871 8,82 Min: Máx 4,7 : 19,1 4,6 : 17,7 Semana 24 (LOCF) Número 153 161 Media (DE) 8,68 (2,72) 8,33 (2,64) Mediana 822 783 Min: Máx 3,8 : 18,6 4,3 : 20,2 Cambio desde el valor inicial hasta la semana 24 (LOCF) Número 153 161 Media (DE) -0,42 (2,53) -0,63 (2,37) Mediana -044 -0,50 Min: Máx -10,3 : 10,5 -8,0 : 6,1 Media LS (DT) -0,45 (0,193) -0,69 (0,198) Diferencia entre las medias LS (SE) frente a Sitagliptina 0,25 (0,254) Lixisenatida Sitagliptina Glucosa Plasmática en Ayunas (mmol/L) (N=158) (N=161) IC del 95% (-0,254 a 0,744) - LOCF = Última observación realizada. 3 Análisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (lixisenatida y sitagliptina), estratos de aleatorización de HbA1c en el periodo de selección (<8,0, 08,0%), estratos de aleatorización de BMI en el periodo de selección (<35, 035 kg/m2), y país como efectos fijos, y valor de glucosa plasmática en ayunas como covariable. Nota: El análisis excluyó las mediciones obtenidas después de introducir medicación de rescate y/o después de la suspensión del tratamiento más 1 día.

Tabla 18 Cambio de las medias en fluctuación de la glucosa (mmol/L) desde el valor inicial hasta la Semana 24 - Población mITT Lixisenatida Sitagliptina Fluctuación de glucosa( mmol/L) (N=158) (N=161) Valor inicial Número 127 139 Media (DE) 4,46(2,65) 4,47(2,59) Mediana 4,50 4,33 Min:Máx -4,6:10,2 -3,7:12,2 Semana 24 (LOCF) Número 127 139 Media (DE) 1,80(3,31) 3,87(2,44) Mediana 1,83 3,89 Min:Máx -5,8:10,5 -3,3:10,7 Cambio desde el valor inicial hasta la semana 24 (LOCF) Número 127 139 Media (DE) -2,66(4,11) -0,60(2,90) Mediana -228 -0,83 Min:Máx -15,2:6,7 -7,0:10,1 Media LS(DT) -2,55(0,272) -0,42(0,275) Diferencia entre las medias LS (SE) frente a Sitagliptina a -2,13(0,352) Lixisenatida Sitagliptina Fluctuación de glucosa( mmol/L) (N=158) (N=161) IC del 95% (-2,819 a -1,434) - LOCF = Última observación realizada. Fluctuación de glucosa = glucosa plasmática postprandial de 2 horas -glucosa plasmática 30 minutos antes de la prueba de alimentos antes de la administración del fármaco del estudio. a Análisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (lixisenatida y sitagliptina), estratos de aleatorización de HbA1c en el periodo de selección (<8,0, D8,0%), estratos de aleatorización de BMI en el periodo de selección (<35, 035 kg/m2), y país como efectos fijos y valor de fluctuación de glucosa inicial como covariable.

Tabla 19 Cambio de las medias en HOMA-IR desde el valor inicial hasta la Semana 24 - Población mITT Lixisenatida Sitagliptina HOMA-IR (N=158) (N=161) Valor inicial Número 118 133 Media (DE) 6,24 (5,25) 6,12 (5,08) Mediana 5,32 490 Min: Máx 0,4 : 34,1 0,4 : 26,2 Semana 24 (LOCF) Número 118 133 Media (DE) 5,52 (4,67) 5,36 (4,31) Mediana 4,25 4,22 Min: Máx 0,5 : 27,0 0,5 : 25,2 Cambio desde el valor inicial hasta la semana 24 (LOCF) Número 118 133 Media (DE) -0,72 (3,98) -0,75 (4,13) Mediana -077 -052 Min: Máx -11,6 : 18,7 -19,9 : 13,3 Media LS (DT) -0,52 (0,366) -0,57 (0,378) Diferencia entre las medias LS (SE) frente a Sitagliptina 0,05 (0,442) Lixisenatida Sitagliptina HOMA-IR (N=158) (N=161) IC del 95% (-0,823 a 0,918) - LOCF = Última observación realizada. 3 Análisis de covarianza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (lixisenatida y sitagliptina), estratos de aleatorización de HbAlc en el periodo de selección (<8,0, 08,0%), estratos de aleatorización de BMI en el periodo de selección (<35, D35 kg/m2), y país como efectos fijos y valor inicial de HOMA-IR como covariable.

Tabla 20 Cambio de las medias en HOMA-beta desde el valor inicial hasta la Semana 24 - Población mITT Lixisenatida Sitagliptina HO A-0 (N=158) (N=161) Valor inicial Número 118 133 Media (DE) 65,62 (64,28) 60,33 (48,79) Mediana 4881 4765 Min: Máx 5,2 : 398,2 3,0 : 2729 Semana 24 (LOCF) Número 118 133 Media (DE) 83,48 (123,35) 79,24 (71,77) Mediana 5282 58,37 Min: Máx 2,6 : 9539 6,0 : 4127 Cambio desde el valor inicial hasta la semana 24 (LOCF) Número 118 133 Media (DE) 17,86 (116,39) 18,91 (59,19) Mediana 3,15 8,32 Min: Máx -164,8 : 8971 -122,1 : 3419 Media LS (DT) 17,66 (9,652) 17,79 (9,958) Diferencia entre las medias LS (SE) frente Sitagliptina a Lixisenatida Sitagliptina HOMA-0 (N=158) (N=161) IC del 95% (-23,108 a 22,842) - LOCF = Última observación realizada. a Análisis de covananza (ANCOVA) con grupos de tratamiento (lixisenatida y sitagliptina), estratos de aleatorización de HbA1c en ei periodo de selección (<8,0, D8,0%), estratos de aleatorización de BMI en el periodo de selección (<35, 035 kg/m2)D, y país como efectos fijos y valor inicial de HOMA-* como covariable.

Tabla 21 Número (%) de pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo de tratamiento en régimen doble ciego - Población mITT Lixisenatida Sitagliptina Requieren medicación de rescate (N=158) (N=161) Número 158 161 Si 15 (9,5%) 11 (6,8%) 6.2 SEGURIDAD Se provee una visión de conjunto de los eventos adversos observados durante el periodo de tratamiento en la Tabla . La proporción de pacientes que experimentaron TEAE fue ligeramente mayor en el grupo de lixisenatida que en el grupo de sitagliptina (63,9% para lixisenatida frente a 60,9% para sitagliptina). Seis pacientes (3 [1 ,9%] en cada grupo) tuvieron TEAE graves. No se notificaron muertes en este estudio. El porcentaje de pacientes con TEAE que condujeron al abandono del tratamiento fue similar en cada grupo (2,5% para lixisenatida y 3,1% para sitagliptina). La Tabla 23 y la Tabla compilan los TEAE graves y los TEAE con resultado de abandono del tratamiento por SOC principal, HLGT, HLT y PT, respectivamente.

La Tabla 35 en el anexo presenta las incidencias de los TEAE que ocurrieron por lo menos en 1% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento. Las náuseas fueron el TEAE más frecuentemente notificado en el grupo de lixisenatida (28 [17,7%] pacientes) frente a 11 (6,8%) pacientes tratados con sitagliptina. El segundo TEAE más frecuentemente notificado en el grupo de lixisenatida fue cefalea (20 [12,7%] pacientes de lixisenatida frente a 15 [9,3%] pacientes de sitagliptina) seguido de diarrea (14 [8,9%] pacientes de lixisenatida frente a 12 [7,5%] pacientes de sitagliptina).

Tabla 22 - Visión de conjunto del perfil de eventos adversos: eventos adversos del tratamiento emergente - Población de seguridad Lixisenatida Sitagliptina (N=158) (N=161) Pacientes con cualquier TEAE 101 (63,9%) 98 (60,9%) Pacientes con cualquier TEAE grave 3 (1,9%) 3 (1,9%) Pacientes con cualquier TEAE con resultado de muerte 0 0 Pacientes con cualquier TEAE con resultado de abandono 4 (2,5%) 5 (3,1%) permanente del tratamiento TEAE: Evento adverso que surge con el tratamiento n (%) = número y porcentaje de los pacientes con al menos un evento adverso Tabla 23 - Número (%) de pacientes que experimentan TEAE graves presentado por SOC principal, HLGT, HLT y PT - Población de seguridad CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) Cualquier clase 3 (1,9%) 3 (1,9%) INFECCIONES E INFESTACIONES 0 1 (0,6%) HLGT: Infecciónese - patógeno sin especificar 0 1 (0,6%) HLT: Infecciones NEC 0 1 (0,6%) Absceso de una extremidad 0 1 (0,6%) TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUINE 1 (0,6%) 0 HLGT: Afecciones alérgicas 1 (0,6%) 0 HLT: Respuestas anafilácticas 1 (0,6%) 0 Reacción anafiláctica 1 (0,6%) 0 TRASTORNOS VASCULARES 1 (0,6%) 0 HLGT: Trastornos vasculares NEC 1 (0,6%) 0 HLT: Malformaciones vasculares y anomalías adquiridas 1 (0,6%) 0 Fístula arteriovenosa 1 (0,6%) 0 TRASTORNOS HEPATOBILIARES 0 1 (0,6%) HLGT: Trastornos de las vías biliares 0 1 (0,6%) HLT: Trastornos obstructivos de las vías biliares (excl 0 1 (0,6%) neoplasias) Cálculos biliares 0 1 (0,6%) CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS 1 (0,6%) 1 (0,6%) HLGT: Trastornos renales (excl nefropatias) 0 1 (0,6%) HLT: Insuficiencia y debilitamiento renal 0 1 (0,6%) Insuficiencia renal 0 1 (0,6%) HLGT: Urolitiasis 1 (0,6%) 0 HLT: Litiasis renal 1 (0,6%) 0 Nefrolitiasis 1 (0,6%) 0 TEAE: Efecto Adverso que Surge con el Tratamiento, SOC: Grupo Sistémico, HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto, HLT: Término de Nivel Alto, PT: Término preferente.

Versión edDRA: 13.1. n (%) = número y porcentaje de ios pacientes con al menos un TEAE grave Nota: Periodo de tratamiento = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio doble ciego hasta 3 días después de la administración de la última dosis.

Tabla ordenada por SOC siguiendo la jerarquía establecida intemacionalmnete y por HLGT, HLT, PT en orden alfabético.

Tabla 24 - Número (%) de pacientes que experimentan TEAE que conducen al abandono permanente del tratamiento por SOC principal, HLGT, HLT, y PT - Población de seguridad CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) Cualquier clase 4 (2,5%) 5 (3, 1 %) INFECCIONES E INFESTACIONES 0 1 (0,6%) HLGT: Infeccioness - patógeno sin especificar 0 1 (0,6%) HLT: Infecciones NEC 0 1 (0,6%) Absceso de una extremidad 0 1 (0,6%) TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNE 1 (0,6%) 0 HLGT: Afecciones alérgicas 1 (0,6%) 0 HLT: Respuestas anafilácticas 1 (0,6%) 0 Reacción anafiláctica 1 (0,6%) 0 TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO 0 1 (0,6%) HLGT: Trastornos neurológicos NEC 0 1 (0,6%) HLT: Alteraciones de la conciencia NEC 0 1 (0,6%) Somnolencia 0 1 (0,6%) TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 1 (0,6%) 0 HLGT: Afecciones de motilidad gastrointestinal y defecación 1 (0,6%) 0 HLT: Diarrea (excluyendo infecciosa) 1 (0,6%) 0 Diarrea 1 (0,6%) 0 CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) HLGT: Signos y síntomas gastrointestinales 1 (0,6%) 0 HLT: Dolores gastrointestinales y abdominales (excluyendo 1 (0,6%) 0 oral y garganta) Dolor abdominal superior 1 (0,6%) 0 HLT: Síntomas de náuseas y vómitos 1 (0,6%) 0 Náuseas 1 (0,6%) 0 Vómitos 1 (0,6%) 0 TRASTORNOS HEPATOBILIARES 0 1 (0,6%) HLGT: Trastornos de las vías biliares 0 1 (0,6%) HLT: Trastornos obstructivos de las vías biliares (excl 0 1 (0,6%) neoplasias) Cálculos biliares 0 1 (0,6%) TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS 0 1 (0,6%) HLGT: Trastornos renales (excl nefropatías) 0 1 (0,6%) HLT: Insuficiencia y debilitamiento renal 0 1 (0,6%) Insuficiencia renal 0 1 (0,6%) INVESTIGACIONES 2 (1,3%) 1 (0,6%) HLGT: Investigaciones gastrointestinales 1 (0,6%) 0 HLT: Enzimas digestivas 1 (0,6%) 0 Elevación de lipasa 1 (0,6%) 0 CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) HLGT: Investigaciones hematologicas (incl grupos sanguíneos) 0 1 (0,6%) HLT: Análisis de plaquetas 0 1 (0,6%) Reducción del recuento de plaquetas 0 1 (0,6%) HLGT: Investigaciones hepatobiliares 1 (0,6%) 0 HLT: Análisis de la función hepática 1 (0,6%) 0 Alanina aminotransferasa incrementada 1 (0,6%) 0 TEAE: Efecto Adverso que Surge con el Tratamiento, SOC: Grupo Sistémico, HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto, HLT: Término de Nivel Alto, PT: Término preferente.

Versión MedDRA: 13.1. n (%) = número y porcentaje de pacientes con por lo menos un TEAE con resultado de abandono permanente del tratamiento.

Nota: Periodo de tratamiento = el tiempo desde la primera dosis de la medicación del estudio doble ciego hasta 3 días después de la administración de la última dosis.

Tabla ordenada por SOC siguiendo la jerarquía establecida internacionaimnete y por HLGT, HLT, PT en orden alfabético.

Durante el periodo de tratamiento, 1 (0,6%) paciente tratado con lixisenatida notificó 2 episodios de hipoglucemia sintomáticos según lo definido en el protocolo. Durante el mismo periodo, 3 (1 ,9%) pacientes tratados con sitagliptina experimentaron un episodio hipoglucémico sintomático (Tabla 25). Ninguno de estos episodios de hipoglucemia sintomáticos fue importante según la definición del protocolo. Tres pacientes más (1 para lixisenatida y 2 para sitagliptina) notificaron hipoglucemia (Tabla 35), que no satisfizo la definición del protocolo (los valores de glucosa asociados eran D60 mg/dL).

Tabla 25 - Resumen de hipoglucemia sintomática durante el periodo de tratamiento - Población de seguridad Lixisenatida Sitagliptina Tipo (N=158) (N=161) Total de años-paciente 69,5 73.6 Cualquier hipoglucemia sintomática Número de pacientes con episodios, n (%) 1 (0,6%) 3 (1,9%) Número de pacientes con episodios por 100 años-paciente3 1,4 4,1 Glucosa en sangre <60 mg/dL Número de pacientes con episodios, n (%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) Número de pacientes con episodios por 100 años-paciente3 1,4 1,4 No se comunicaron valores de glucosa en sangre Número de pacientes con episodios, n (%) 0 2 (1,2%) Número de pacientes con episodios por 100 años-paciente3 0,0 2J 3 Calculado como (número de pacientes con episodios*100 dividido por exposición total + 3 días en años). Hipoglucemia sintomática = hipoglucemia sintomática según se define en el protocolo.

Once pacientes (9 [5,7%] tratados con lixisenatida y 2 [1 ,2%] pacientes tratados con sitagliptina) experimentaron eventos adversos de reacción en el sitio de inyección (Tabla 26). Los eventos adversos de reacción en el sitio de inyección se identificaron buscando el término "sitio de inyección" o bien en los PT codificados de los términos reportados por el investigador o en los PT del diagnóstico ARAC después de la adjudicación de la reacción alérgica. Ninguna de las reacciones fue intensa o grave.

Tabla 26 - Número (%) de pacientes que experimentan reacciones en el sitio de inyección durante el periodo de tratamiento - Población de seguridad Fuente del episodio Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) Cualquier reacción en el sitio de inyección 9 (5,7%) 2 (1,2%) PT percibidos y comunicados por el investigador 9 (5,7%) 2 (1,2%) Hematoma en el sitio de inyección 3 (1,9%) 2 (1,2%) Eritema en el sitio de inyección 2 (1,3%) 0 Prurito en el sitio de inyección 2 (1,3%) 0 Hemorragia en el sitio de inyección 1 (0,6%) 0 Infección en el sitio de inyección 1 (0,6%) 0 Dolor en el sitio de inyección 1 (0,6%) 1 (0,6%) Pápula en el sitio de inyección 1 (0,6%) 0 Enrojecimiento en el sitio de inyección 1 (0,6%) 0 PT por diagnóstico de ARAC 0 0 ARAC= Comité de evaluación de reacciones alérgicas.

Los investigadores notificaron un total de 5 episodios como posibles episodios alérgicos durante el periodo de tratamiento y se enviaron a ARAC para adjudicación. De éstos, 3 episodios de 3 pacientes (2 [1 ,3%] tratados con lixisenatida y 1 [0,6%] paciente tratado con sitagliptina) se adjudicaron como reacciones alérgicas por el ARAC, pero solamente un episodio (reacción anafiláctica) de un paciente tratado con lixisenatida (#320001015) se adjudicó como posiblemente relacionado con el IP (Tabla 27).

• El paciente #320001015, una mujer de 48 años postmenopáusica, con antecedentes de hipertensión y obesidad, experimentó el segundo día de tratamiento, 10 minutos después de la administración del IP, una reacción alérgica de intensidad moderada (experimentó prurito, inflamación en los ojos, el rostro, las manos y los pies, asociados con rigidez de pecho. En la exploración, se la observó con eritema, urticaria e inflamación en el sitio de inyección. Recibió dexametasona y clorofenamina. Después de 30 minutos sin mejoría, fue trasladada a la sala de urgencias para recibir dexametasona iv, epinefrina SC y oxígeno por vía oral. La reacción se resolvió 90 minutos después de este tratamiento, y 1 hora después la paciente fue dada de alta sin complicaciones. Se abandonó el IP en forma permanente el día de la reacción alérgica. Según el investigador, este evento adverso estaba asociado con la lixisenatida (o su placebo), y para el patrocinador no se excluyó la relación. El ARAC adjudicó este evento adverso como "reacción alérgica (reacción anafiláctica)". En una visita de seguimiento 5 días más tarde, la paciente ya no tenía más reacción y se sentía bien.

Tabla 27 - Número (%) de pacientes con episodios adjudicados como reacción alérgica por ARAC durante el periodo de tratamiento - Población de seguridad Relación con Término codificado el tratamiento objeto MedDRA (PT) de estudio para el diagnóstico por Diagnóstico ARAC Lixisenatida Sitagliptina (porARAC) ARAC (N=158) (N=161) Episodios adjudicados como reacción alérgica Todos porARAC 2 (1,3%) 1 (0,6%) REACCIÓN Reacción anafiláctica ANAFILÁCTICA 1 (0,6%) 0 CONJUNTIVITIS Conjuntivitis alérgica ALÉRGICA 1 (0,6%) 0 DERMATITIS DE CONTACTO Dermatitis de contacto ALÉRGICA 0 1 (0,6%) Relación con Término codificado el tratamiento objeto MedDRA (PT) de estudio para el diagnóstico por Diagnóstico ARAC Lixisenatida Sitagliptina (porARAC) ARAC (N=158) (N=161) Posiblemente Episodios adjudicados relacionada con el como reacción alérgica IP porARAC 1 (0,6%) 0 REACCIÓN Reacción anafiláctica ANAFILÁCTICA 1 (0,6%) 0 Posiblemente no Episodios adjudicados relacionada con el como reacción alérgica IP porARAC 1 (0,6%) 1 (0,6%) CONJUNTIVITIS Conjuntivitis alérgica ALÉRGICA 1 (0,6%) 0 DERMATITIS DE CONTACTO Dermatitis de contacto ALÉRGICA 0 1 (0,6%) ARAC= Comité de evaluación de reacciones alérgicas. IP=Producto en investigación.

Conforme al protocolo, cualquier incremento de amiiasa y/o lipasa por encima del doble del límite superior del intervalo normal (ULN) que había sido confirmado por una medición repetida se monitoreó y documentó en un formulario de eventos adveross pre-especificado para "sospecha de pancreatitis". Durante el periodo de tratamiento, este formulario se completó en 6 (3,8%) pacientes tratados con lixisenatida y en 2 (1 ,2%) pacientes tratados con sitagliptina (Tabla 28). Entre estos 8 pacientes, el PT fue aumento de amiiasa sanguínea en un paciente tratado con sitagliptina y aumento de lipasa en 6 pacientes tratados con lixisenatida y en un paciente tratado con sitagliptina. No se notificó ningún caso de pancreatitis durante el estudio.

Tabla 28 - Número (%) de pacientes con un formulario completado de evento adverso específico para sospecha de pancreatitis durante el periodo de tratamiento - Población de seguridad Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) Cualquiera 6 (3,8%) 2 (1,2%) Elevación de amilasa en sangre 0 1 (0,6%) Elevación de lipasa 6 (3,8%) 1 (0,6%) n (%) = número y porcentaje de los pacientes que comunicaron algún caso de sospecha de pancreatitis en el formulario de eventos adversos junto con un formulario complementario.

Los pacientes que tuvieron por lo menos un valor de lipasa o amilasa? 3 ULN durante el periodo de tratamiento se compilan en la Tabla 29. Se observó un total de 5 pacientes (2 [1 ,3%] pacientes en el grupo de lixisenatida y 3 [1 ,9%] pacientes en el grupo de sitagliptina) con lipasa elevada (? 3ULN). Ninguno experimentó elevación de amilasa (? 3ULN) durante el periodo de tratamiento.

Tabla 29 - Enzimas pancreáticas: Número (%) de pacientes con al menos un PCSA post-inicial durante el periodo de tratamiento respecto de la situación inicial -Población de seguridad Parámetro de laboratorio Valor inicial Lixisenatida Sitagliptina Por criterios PCSA n/N1 (%) (N=158) (N=161) Parámetro de laboratorio Valor inicial Lixisenatida Sitagliptina Por criterios PCSA n/N1 (%) (N=158) (N=161) Lipasa (IU/L) Total* > 3 ULN 2/153 (1 ,3%) 3/161 (1,9%) Normal/Omitido > 3 ULN 2/152 (1,3%) 3/161 (1 ,9%) Amilasa (IU/L) Total* > 3 ULN 0/153 0/161 Normal/Omitido > 3 ULN 0/153 0/161 PCSA: Anomalías potencial y clínicamente significativas, ULN= Límite superior de la normalidad.

Independientemente del valor inicial.

El número (n) representa el subconjunto del número total de pacientes que cumplen el criterio en cuestión al menos una vez. El denominador (/N1) para cada parámetro dentro de un grupo de tratamiento es el número de pacientes para el grupo de tratamiento que tuvieron ese parámetro evaluado post-inicialmente por su estadp PCSA inicial.

Sólo el empeoramiento del peor caso para cada paciente se presenta por situación inicial.

Conforme al protocolo, cualquier valor de calcitonina =20 pg/mL confirmado por una medición repetitiva debía monitorearse y notificarse en el formulario de eventos adversos pre-especificado para "aumento de calcitonina >20 pg/mL". Durante el periodo de tratamiento, este formulario se completó para 1 (0,6%) paciente tratado con sitagliptina (Tabla 30). El PT fue aumento de calcitonina sanguínea. El correspondiente valor de calcitonina fue 22 ng/L.

Tabla 30 Número (%) de pacientes con un formulario de evento adverso completado específico para aumento de calcitonina= 20 pg/mL durante el periodo de tratamiento - Población de seguridad Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161 ) Cualquiera 0 1 (0,6%) Aumento de calcitonina en sangre 0 1 (0,6%) n (%) = número y porcentaje de los pacientes que comunicaron algún caso de calcitonina elevada= 20 pg/L en el formulario de eventos adversos.

Los pacientes con por lo menos una medición de calcitonina en suero durante el periodo de tratamiento se compilan en la de acuerdo con las 4 categorías pre-definidas de nivel de calcitonina en la situación inicial. Un (0,7%) paciente con valor de calcitonina inicial "=20 ng/L - <50 ng/L" en el grupo de lixisenatida y 1 (0,6%) paciente con un valor de calcitonina inicial ">ULN - <20 ng/L" en el grupo de sitagliptina tuvo por lo menos un valor de calcitonina "=20 ng/L - <50 ng/L" durante el periodo de tratamiento. De los dos pacientes, el paciente tratado con sitagliptina notificó un TEAE con el formulario de eventos adversos pre-especificado (Tabla 30) mientras que el paciente tratado con lixisenatida no, debido a una elevación no confirmada con un valor de calcitonina subsiguiente <20 ng/L.

Tabla 31 - Calcitonina en suero - Número (%) de pacientes por categorías predefinidas durante el periodo de tratamiento de acuerdo con la categoría inicial - Población de seguridad Criterios analíticos Situación inicial Lixisenatida Sitagliptina Post-inicial (N=158) (N=161) Criterios analíticos Situación inicial Lixisenatida Sitagliptina Post-inicial (N=158) (N=161) Calcitonina (ng/L) Total* <ULN 140/145 (96,6%) 141/154 (91,6%) >ULN - <20 ng/L 4/145 (2,8%) 12/154 (7,8%) >20 ng/L - <50 ng/L 1/145 (0,7%) 1/154 (0,6%) =50 ng/L 0/145 0/154 Perdido <ULN 0/0 1/1 (100%) >ULN - <20 ng/L 0/0 0/1 >20 ng/L - <50 ng/L 0/0 0/1 >50 ng/L 0/0 0/1 <ULN <ULN 138/140 (98,6%) 139/144 (96,5%) >ULN - <20 ng/L 2/140 (1 ,4%) 5/144 (3,5%) >20 ng/L - <50 ng/L 0/140 0/144 >50 ng/L 0/140 0/144 >ULN - <20 ng/L <ULN 2/4 (50,0%) 1/9 (11,1%) >ULN - <20 ng/L 2/4 (50,0%) 7/9 (77,8%) =20 ng/L - <50 ng/L 0/4 1/9 (11,1%) >50 ng/L 0/4 0/9 Criterios analíticos Situación inicial Lixisenatida Sitagliptina Post-inicial (N=158) (N=161) =20 ng/L - <50 ng/L <ULN 0/1 0/0 >ULN - <20 ng/L 0/1 0/0 >20 ng/L - <50 ng/L 1/1 (100%) 0/0 >50 ng/L 0/1 0/0 >50 ng/L =ULN 0/0 0/0 >ULN - <20 ng/L 0/0 0/0 =20 ng/L - <50 ng/L 0/0 0/0 =50 ng/L 0/0 0/0 ULN= Limite superior de normalidad Independientemente del valor inicial.

El numerador representa el número de pacientes que estaban en las categorías pre-especificadas en la situación post-inicial en cada categoría inicial.

El denominador para cada parámetro dentro de un grupo de tratamiento es el número de pacientes para el grupo de tratamiento que tuvieron ese parámetro evaluado post-inicialmente por su estado PCSA inicial.

Sólo se contabilizó un paciente en la categoría peor.

APENDICE Tabla 32 Número (%) de respondedores (pacientes con HbA1c <7% y pérdida de peso de 5% de peso corporal respecto del valor inicial) por visita - Población mITT Lixisenatida Sitagliptina Visita Respondedor (N=158) (N=161) Semana 4 Número 145 157 Sí 1 (0,7%) 0 No 144 (99,3%) 157 (100%) Semana 8 Número 140 153 Sí 3 (2,1%) 3 (2,0%) No 137 (97,9%) 150 (98,0%) Semana 12 Número 140 150 Sí 4 (2,9%) 6 (4,0%) No 136 (97,1%) 144 (96,0%) Semana 16 Número 138 146 Sí 12 (8,7%) 5 (3,4%) No 126 (91 ,3%) 141 (96,6%) Semana 24 Número 125 136 Sí 18 (14,4%) 12 (8,8%) No 107 (85,6%) 124 (91,2%) Lixisenatida Sitagliptina Visita Respondedor (N=158) (N=161) Semana 24 (LOCF) Número 158 161 Sí 19 (12,0%) 12 (7,5%) No 139 (88,0%) 149 (92,5%) LOCF = Última observación realizada.

Tabla 33 - Cambio de las medias en HbAlc (%) respecto del valor inicial por visita - población mITT DATOS OBSERVADOS Cambio desde el valor inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT SE Mediana Min Max N Media DT SE Mediana Min Máx Lixisenatida (N=158) Periodo de selección 158 828 0,87 0,069 8,10 7,0 10,1 Valor inicial 158 816 0,89 0,071 8,10 6,4 10,1 Semana 4 145 7,75 0,94 0,078 760 5,8 10,2 145 -042 0,48 0,040 -040 -2,0 1 ,0 Semana 8 140 752 1,00 0,084 7,40 5,7 10,5 140 -064 0,75 0,064 -OJO -2,3 1 ,5 Semana 12 140 7,34 1,04 0,088 7,10 5,4 10,8 140 -079 0,85 0072 -0,80 -2,9 1 ,2 Semana 16 138 7,38 1,10 0,094 7,10 5,5 11,1 138 -074 0,94 0,080 -0J5 -3,0 2,2 Semana 24 125 727 1,14 0,102 7,10 4,8 12,9 125 -0,76 1,17 0,105 -0,90 A0 4,4 DATOS OBSERVADOS Cambio desde el valor inicial Media DT SE Mediana Min Max N Media DT SE Mediana Min Max semana ¿°< (LOCF) 150 752 1 ,26 0103 7,40 4,8 12,9 150 -065 1 ,15 0,094 -0,70 ,0 4,4 tagliptina N=161) Periodo de selección 161 8,25 0,83 0,065 820 7,0 10,0 Valor inicial 161 809 0,96 0,076 8,00 5,0 11,0 Semana 4 157 7,64 1,01 0,081 7,50 5,3 10,8 157 -046 0,54 0,043 -040 -2.1 1,5 Semana 8 153 7,41 1,01 0,082 7,30 5,4 10,9 153 -068 0,76 0,062 -0,60 -2.6 2,4 Semana 12 150 7,26 1,04 0,085 7,20 5,3 11,4 150 -0,81 0,88 0072 -0,80 -3.4 2,3 Semana 16 146 7,26 1,04 0,086 7,15 5,1 10,6 146 -079 0,93 0,077 -OJO -3J 1 ,6 Semana 24 137 7,21 1 ,04 0,089 7,20 5,3 11,0 137 -0,81 1,00 0,085 -0,80 -3,6 1,7 DATOS OBSERVADOS Cambio desde el valor inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT SE Mediana Min Max N Media DT SE Mediana Min Máx Semana 24 (LOCF) 160 7,38 1,26 0,099 7,30 5,3 11,9 160 -OJO 1,08 0,086 -OJO -3,6 3,7 LOCF = Última observación realizada.

Tabla 34 Cambio de las medias en peso corporal (kg) respecto del valor inicial por visita - Población mITT DATOS OBSERVADOS Cambio desde el punto inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT SE Mediana Min Máx N Media DT SE Mediana Min Máx Lixisenatida (N=158) DATOS OBSERVADOS Cambio desde el punto inicial Punto ¡mpo N Media DT SE Mediana Min Máx N Media DT SE Mediana Min Máx Periodo de selección 158 9883 2347 1867 9520 54,8 180,7 Valor inicial 158 9851 23,48 1868 9450 54,4 1806 Semana 4 150 9809 2398 1958 9490 54,7 1792 150 -093 1 ,66 0,136 -1 ,00 -55 5,0 Semana 8 146 9810 2390 1978 9390 550 182,2 146 -143 2,17 0,180 -145 -120 3,6 Semana 12 143 9727 23,80 1990 93,30 560 1756 143 -193 2,35 0,197 -190 -112 3,5 Semana 16 140 9711 2378 2010 9270 540 1767 140 -205 2,80 0236 -215 -121 5,7 Semana 24 127 9570 23,80 2112 9200 534 1743 127 -253 3,57 0317 -180 -170 5,6 Semana 24 (LOCF) 152 96,50 2361 1915 9225 534 1743 152 -2,24 3,46 0281 -160 -170 5,6 Sitagliptina (N=161) DATOS OBSERVADOS Cambio desde el punto inicial Tratamiento Punto de tiempo N Media DT SE Mediana in Max N Media DT SE Mediana Min Máx Periodo de selección 161 10073 2357 1857 9720 59,3 1775 Valor inicial 161 10056 2377 1873 9730 59,3 1808 Semana 4 160 9980 2364 1869 9730 589 1802 160 -0,53 1,58 0,125 -0,30 -60 4,5 Semana 8 155 9917 23,51 1889 9720 58,5 1795 155 -0,75 1,99 0160 -0,70 -60 5,0 Semana 12 152 9832 2310 1873 9655 59,7 1825 152 -0,92 2,50 0,203 -055 -76 6,0 Semana 16 148 9816 2325 1911 9615 58,0 1805 148 -099 2,81 0231 -0,80 -80 6,0 Semana 24 139 9791 2271 1926 9700 57,8 1830 139 -0,97 3,45 0293 -0,50 -11,0 8,5 Semana 24 (LOCF) 160 9943 2400 1897 9735 57,8 1830 160 -089 3,37 0266 -0,50 -11,0 8,5 LOCF = Última observación realizada.

Tabla 35 Número (%) de pacientes que experimentan TEAE frecuentes (PT >1% en cualquier grupo de tratamiento) presentados por SOC principal, HLGT, HLT y PT - Población de seguridad CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) Cualquier clase 101 (63,9%) 98 (60,9%) INFECCIONES E INFESTACIONES 46 (29,1%) 51 (31,7%) HLGT: Trastornos infecciosos bacterianos 0 2 (1,2%) HLT: Infecciones bacterianas NEC 0 2 (1,2%) Celulitis 0 2 (1,2%) HLGT: Infecciones - patógeno sin especificar 34 (21,5%) 39 (24,2%) HLT: Infecciones abdominales y gastrointestinales 1 (0,6%) 7 (4,3%) Gastroenteritis 1 (0,6%) 7 (4,3%) HLT: Infecciones dentales y gingivales 2 (1,3%) 0 Infección dental 2 (1,3%) 0 HLT: Infecciones de oído 3 (1 ,9%) 2 (1,2%) Infección de oído 3 (1 ,9%) 1 (0,6%) HLT: Infecciones NEC 2 (1 ,3%) 4 (2,5%) Infección de las vías respiratorias 1 (0,6%) 2 (1,2%) HLT: Infecciones de las vías respiratorias inferiores y pulmonares 4 (2,5%) 4 (2,5%) Bronquitis 4 (2,5%) 4 (2,5%) HLT: Infecciones de vías respiratorias superiores 19 (12,0%) 23 (14,3%) Nasofaringitis 10 (6,3%) 12 (7,5%) Faringitis 1 (0,6%) 3 (1,9%) CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) Faringoamigdalitis 2 (1,3%) O Sinusitis 2 (1,3%) 1 (0,6%) Infección de las vías respiratorias superiores 3 (1,9%) 6 (3,7%) HLT: Infecciones urinarias 4 (2,5%) 2 (1 ,2%) Infección urinaria 3 (1 ,9%) 2 (1 ,2%) HLGT: Trastornos infecciosos víricos 11 (7,0%) 11 (6,8%) HLT: Infecciones por el virus de la gripe 8 (5,1%) 5 (3,1%) Gripe 8 (5,1%) 5 (3,1%) HLT: Infecciones víricas NEC 2 (1 ,3%) 6 (3,7%) Gastroenteritis vírica 0 3 (1,9%) TRASTORNOS DEL SISTEMA LINFÁTICO Y DE LA SANGRE 2 (1,3%) 2 (1,2%) HLGT: Anemias no hemolíticas y depresión de médula 0 2 (1 ,2%) HLT: Anemias NEC 0 2 (1,2%) Anemia 0 2 (1,2%) TRASTORNOS DEL METABOLISMO Y DE LA NUTRICIÓN 15 (9,5%) 15 (9,3%) HLGT: Trastornos generales de la nutrición y del apetito 3 (1 ,9%) 0 HLT: Trastornos del apetito 3 (1 ,9%) 0 Pérdida de apetito 2 (1 ,3%) 0 CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) HLGT: Trastornos del metabolismo de la glucosa (inclusive diabetes mellitus) 4 (2,5%) 7 (4,3%) HLT: Estados hiperglucémicos NEC 2(1 ,3%) 2(1,2%) Hiperglucemia 2(1,3%) 2(1,2%) HLT: Estados hipoglucémicos NEC 2(1 ,3%) 5(3,1%) Hipoglucemia 2(1,3%) 5(3,1%) HLGT: Trastornos del metabolismo de lipidos 6 (3,8%) 3(1,9%) HLT: Elevación de triglicéridos 2 (1 ,3%) 1 (0,6%) Hipertrigliceridemia 2(1,3%) 1 (0,6%) HLT: Trastornos del metabolismo y depósito de lipidos NEC 4 (2,5%) 2(1,2%) Dislipidemia 4 (2,5%) 2(1,2%) HLGT: Trastornos del metabolismo de purina y pirimidina 2(1,3%) 3(1,9%) HLT: Trastornos del metabolismo de purina NEC 2(1 ,3%) 3(1,9%) Gota 1 (0,6%) 2(1,2%) TRASTORNOS PSIQUIATRICOS 17(10,8%) 7(4,3%) HLGT: Trastornos y síntomas de ansiedad 9 (5,7%) 3(1,9%) HLT: Síntomas de ansiedad 8(5,1%) 3(1,9%) Ansiedad 5 (3,2%) 3(1,9%) Estrés 2(1,3%) 0 CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) HLGT: Trastornos y alteraciones del estado de ánimo depresivo 2(1,3%) 0 HLT: Trastornos depresivos 2(1,3%) 0 Depresión 2(1,3%) 0 HLGT: Disfunciones, alteraciones y trastornos sexuales y de la identidad de género 2(1,3%) 1 (0,6%) HLT: Trastornos del deseo sexual 2(1,3%) 1 (0,6%) Disminución de libido 2(1,3%) 1 (0,6%) HLGT: Trastornos y alteraciones del sueño 3(1,9%) 3(1,9%) HLT: Problemas para conciliar y mantener el sueño 2(1,3%) 2(1,2%) Insomnio 2(1,3%) 2(1,2%) TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO 29(18,4%) 20 (12,4%) HLGT: Cefaleas de cabeza 20(12,7%) 15(9,3%) HLT: Cefaleas NEC 20 (12,7%) 15 (9,3%) Cefalea 20 (12,7%) 15(9,3%) HLGT: Trastornos neurológicos NEC 12(7,6%) 7 (4,3%) HLT: Alteraciones de la conciencia NEC 3(1,9%) 1 (0,6%) Somnolencia 3(1,9%) 1 (0,6%) HLT: Signos y síntomas neurológicos NEC 8(5,1%) 5(3,1%) Mareos 8(5,1%) 5(3,1%) CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) TRASTORNOS OCULARES 5 (3,2%) 0 HLGT: Trastornos de la visión 2 (1 ,3%) 0 HLT: Trastornos visuales NEC 2 (1 ,3%) 0 Visión borrosa 2 (1,3%) 0 TRASTORNOS CARDIACOS 2 (1 ,3%) 5 (3,1%) HLGT: Arritmias cardiacas 1 (0,6%) 3 (1 ,9%) HLT: Trastomos de la velocidad y del ritmo NEC 1 (0,6%) 2 (1 ,2%) Taquicardia 1 (0,6%) 2 (1,2%) HLGT: Signos y síntomas de trastornos cardiacos 1 (0,6%) 2 (1 ,2%) HLT: Signos y síntomas cardiacos NEC 1 (0,6%) 2 (1 ,2%) Palpitaciones 1 (0,6%) 2 (1,2%) TRASTORNOS VASCULARES 2 (1,3%) 5 (3,1%) HLGT: Trastornos de hipertensión vascular 1 (0,6%) 4 (2,5%) HLT: Trastornos de hipertensión vascular NEC 1 (0,6%) 4 (2,5%) Hipertensión 1 (0,6%) 4 (2,5%) Trastornos respiratorios, torácicos y de mediastino 6 (3,8%) 8 (5,0%) HLGT: Trastornos respiratorios NEC 6 (3,8%) 6 (3,7%) HLT: Tos y síntomas asociados 5 (3,2%) 2 (1 ,2%) Tos 4 (2,5%) 2 (1,2%) HLT: Signos y síntomas de las vías respiratorias superiores 2 (1 ,3%) 3 (1 ,9%) Dolor bucofaríngeo 1 (0,6%) 2 (1,2%) CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) TRASTORNOS GASTROINTESTINALES 48 (30,4%) 34 (21,1%) HLGT: Estados inflamatorios gastrointestinales 5 (3,2%) 3 (1,9%) HLT: Gastritis (excluyendo infecciosa) 4 (2,5%) 1 (0,6%) Gastritis 4 (2,5%) 1 (0,6%) HLGT: Afecciones de motilidad gastrointestinal y defecación 17 (10,8%) 15 (9,3%) HLT: Diarrea (excluyendo infecciosa) 14 (8,9%) 12 (7,5%) Diarrea 14 (8,9%) 12 (7,5%) HLT: Trastornos atónicos gastrointestinales y de hipomotilidad NEC 2 (1,3%) 3 (1,9%) Estreñimiento 2 (1 ,3%) 1 (0,6%) HLGT: Signos y síntomas gastrointestinales 37 (23,4%) 23 (14,3%) HLT: Signos y síntomas dispépsicos 3 (1,9%) 3 (1,9%) Dispepsia 3 (1,9%) 3 (1,9%) HLT: Flatulencia, hinchazón y distensión 4 (2,5%) 5 (3,1%) Distensión abdominal 2 (1,3%) 1 (0,6%) Flatulencia 2 (1,3%) 4 (2,5%) HLT: Dolores gastrointestinales y abdominales (excluyendo oral y garganta) 10 (6,3%) 10 (6,2%) Dolor abdominal 5 (3,2%) 4 (2,5%) Dolor abdominal superior 4 (2,5%) 6 (3,7%) HLT: Síntomas de náuseas y vómitos 30 (19,0%) 11 (6,8%) Náuseas 28 (17,7%) 11 (6,8%) Vómitos 7 (4,4%) 0 CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) TRASTORNOS HEPATOBILIARES 3 (1,9%) 1 (0,6%) HLGT: Trastornos hepáticos y hepatobiliares 2 (1,3%) 0 HLT: Daño hepatocelular y hepatitis NEC 2 (1 ,3%) 0 Esteatosis hepática 2 (1,3%) 0 TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO 6 (3,8%) 4 (2,5%) HLGT: Afecciones dérmicas y epidérmicas 6 (3,8%) 3 (1 ,9%) HLT: Dermatitis y eczema 0 2 (1 ,2%) Dermatitis 0 2 (1,2%) HLT: Prurito NEC 3 (1,9%) 0 Prurito 2 (1,3%) 0 TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONJUNTIVO 16 (10,1%) 11 (6,8%) HLGT: Trastornos articulares 4 (2,5%) 3 (1 ,9%) HLT: Signos y síntomas relacionados con las articulaciones 1 (0,6%) 3 (1,9%) Artralgia 1 (0,6%) 3 (1,9%) HLT: Osteoartropatías 3 (1,9%) 0 Artrosis 2 (1 ,3%) 0 CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) HLGT: Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo NEC 10 (6,3%) 7 (4,3%) HLT: Dolor y malestar del tejido musculoesquelético y conjuntivo 10 (6,3%) 7 (4,3%) Dolor de espalda 5 (3,2%) 4 (2,5%) Dolor musculoesquelético en ei pecho 3 (1 ,9%) 0 Dolor en las extremidades 2 (1 ,3%) 2 (1 ,2%) TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS 8 (5,1%) 7 (4,3%) HLGT: Signos y síntomas de las vías urinarias 5 (3,2%) 4 (2,5%) HLT: Anormalidades urinarias "4 (2,5%) 3 (1 ,9%) Microalbuminuria 3 (1,9%) 2 (1,2%) HLGT: Urolitiasis 2 (1,3%) 1 (0,6%) HLT: Litiasis renal 2 (1 ,3%) 1 (0,6%) Nefrolitiasis 2 (1,3%) 1 (0,6%) TRASTORNOS MAMARIOS Y DEL APARATO REPRODUCTOR 5 (3,2%) 2 (1,2%) HLGT: Trastornos del ciclo menstrual y hemorragias uterinas 3 (1,9%) 0 HLT: Menstruación y hemorragia uterina NEC 3 (1 ,9%) 0 Dismenorrea 2 (1 ,3%) 0 CLASE DE ÓRGANO SISTÉ ICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) HLGT: Trastornos de la fertilidad y de sexualidad 0 2 (1 ,2%) HLT: Afecciones y trastornos de la erección y la eyaculación 0 2 (1,2%) Disfunción eréctil 0 2 (1,2%) TRASTORNOS GENERALES Y AFECCIONES DEL SITIO DE ADMINISTRACIÓN 14 (8,9%) 11 (6,8%) HLGT: Reacciones en el sitio de administración 8 (5,1 %) 3 (1 ,9%) HLT: Reacciones en el sitio de inyección 8 (5,1%) 2 (1 ,2%) Eritema en el sitio de inyección 2 (1,3%) 0 Hematoma en el sitio de inyección 3 (1 ,9%) 2 (1 ,2%) Prurito en el sitio de inyección 2 (1 ,3%) 0 HLGT: Trastornos sistémicos generales NEC 7 (4,4%) 9 (5,6%) HLT: Condiciones asténicas 5 (3,2%) 4 (2,5%) Astenia 2 (1,3%) 1 (0,6%) Fatiga 3 (1,9%) 2 (1,2%) Malestar 0 2 (1,2%) HLT: Signos y síntomas generales NEC 4 (2,5%) 0 Enfermedad de tipo gripal 4 (2,5%) 0 HLT: Edema NEC 1 (0,6%) 4 (2,5%) Edema periférico 1 (0,6%) 4 (2,5%) CLASE DE ORGANO SISTEMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) INVESTIGACIONES 12 (7,6%) 9 (5,6%) HLGT: Investigaciones gastrointestinales 7 (4,4%) 2 (1 ,2%) HLT: Enzimas digestivas 7 (4,4%) 2 (1 ,2%) Elevación de lipasa 7 (4,4%) 1 (0,6%) HLGT: Investigaciones hepatobiliares 2 (1 ,3%) 2 (1 ,2%) HLT: Análisis de la función hepática 2 (1 ,3%) 2 (1 ,2%) Alanina aminotransferasa incrementada 2 (1 ,3%) 2 (1 ,2%) LESIÓN, INTOXICACIÓN Y COMPLICACIONES DEL PROCEDIMIENTO 6 (3,8%) 9 (5,6%) HLGT: Lesiones óseas y articulares 2 (1 ,3%) 6 (3,7%) HLT: Lesiones de las extremidades NEC (amputación traumática inclusive) 2 (1,3%) 4 (2,5%) Lesión articular 2 (1 ,3%) 2 (1 ,2%) Lesión de extremidad 0 2 (1 ,2%) HLGT: Lesiones NEC 3 (1 ,9%) 2 (1 ,2%) HLT: Lesiones de la piel NEC 3 (1 ,9%) 0 Contusión 3 (1,9%) 0 CLASE DE ÓRGANO SISTÉMICO PRINCIPAL HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto HLT: Término de Nivel Alto Lixisenatida Sitagliptina Término preferente (N=158) (N=161) HLGT: Lesiones y complicaciones relacionadas con el procedimiento NEC 2 (1,3%) 0 HLT: Complicaciones de procedimientos no específicos del sitio 2 (1,3%) 0 Dolor por procedimientos 2 (1,3%) 0 TEAE: Efecto Adverso que Surge con el Tratamiento, SOC: Grupo Sistémico, HLGT: Término de Grupo de Nivel Alto, HLT: Término de Nivel Alto, PT: Término preferente.

Versión MedDRA: 13.1. n (%) = número y porcentaje de los pacientes con al menos un TEAE Nota: Tabla ordenada por SOC siguiendo la jerarquía establecida intemacionaimnete y por HLGT, HLT, PT en orden alfabético.

Sólo se presentan SOC con al menos un PT > 1% en al menos un grupo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica para uso en la inducción del pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o en la prevención del aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2, comprendiendo dicha combinación (a) desPro Exendina-4(1-39)-LySg-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (b) metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. La combinación farmacéutica según la reivindicación 1 , en la que el sujeto que ha de tratarse es obeso.

3. La combinación farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que el sujeto que ha de tratarse tiene un índice de masa corporal de por lo menos 30 kg/m2.

4. La combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el sujeto que ha de tratarse es un sujeto adulto.

5. La combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el sujeto que ha de tratarse no recibe un tratamiento antidiabético.

6. La combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que, al sujeto que ha de tratarse, se le ha diagnostico diabetes mellitus de tipo 2 por lo menos 1 año o por lo menos 2 años antes del inicio de la terapia.

7. La combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el sujeto que ha de tratarse tiene un valor HbAic de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%.

8. La combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el sujeto que ha de tratarse tiene una concentración de glucosa plasmática en ayunas de por lo menos 8 mmol/L.

9. La combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el sujeto que ha de tratarse tiene una concentración de glucosa plasmática postprandial de 2 horas de por lo menos 10 mmol/L, por lo menos 12 mmol/L o por lo menos 14 mmol/L.

10. La combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el sujeto que ha de tratarse tiene una fluctuación de la glucosa de por lo menos 2 mmol/L, por lo menos 3 mmol/L, por lo menos 4 mmol/L o por lo menos 5 mmol/L, donde la fluctuación de la glucosa es la diferencia entre la concentración de glucosa plasmática postprandial de 2 horas y la concentración de glucosa plasmática de 30 minutos antes de una prueba de comida.

11. La combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se prepara para administración parenteral.

12. La combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se preparan para administración en una dosis diaria seleccionada del intervalo entre 10 pg y 20 pg.

13. La combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la metformina y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se preparan para administración oral.

14. Un método para inducir la pérdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o para prevenir el aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2, que comprende administrar la combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 a un sujeto que lo necesita.

15. El método según la reivindicación 14, en el que el sujeto es el sujeto que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10.