MX2013013141A - Canabinoides para su uso en el tratamiento de dolor neuropatico. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a canabinoides para su uso en el tratamiento de dolor neuropático. De preferencia los canabinoides son uno o más fitocanabinoides de: canabigerol (CBG), canabicromeno (CBC), canabidivarin (CBDV) o tetrahidrocanabivarin (THCV). De mayor preferencia los fitocanabinoides se aíslan y/o se purifican a partir de extractos de plantas de cannabis.

Description

CANABINOIDES PARA Sü USO EN EL TRATAMIENTO DE DOLOR NEUROPÁTICO La presente invención se refiere a canabinoides para su uso en el tratamiento de dolor neuropático. De preferencia los canabinoides son uno o más fitocanabinoides de: canabigerol (CBG) , canabicromeno (CBC) , canabidivarin (CBDV) o tetrahidrocanabivarin (THCV) . De mayor preferencia los fitocanabinoides se aislan y/o purifican a partir de extractos de plantas de cannabis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor es una de las razones más comunes para que un paciente busque atención médica y en consecuencia, el dolor resulta en un número enorme de días de trabajo perdido por año. Estas son tres clases generales de dolor: dolor nociceptivo, dolor neuropático, y dolor psicogénico. La Figura 1 ilustra la relación entre los. diferentes tipos de dolor y condiciones afectadas, tales como alodinia y esclerosis múltiple.

En el dolor nociceptivo, la estimulación de las terminales nerviosas sensoriales llamadas nociceptores provoca la sensación de dolor. Tal dolor a menudo sucede después de una lesión o cirugía. Las señales de dolor se transmiten por los nociceptores al cerebro. Una vez que el dolor se localiza, es constante, y tiene una calidad dolorosa o punzante. Una vez que el daño al tejido se cura, el dolor a menudo se resuelve. El tratamiento con opioides a menudo resuelve el dolor nociceptivo.

El dolor psicogénico es un trastorno de dolor que se asocia con factores psicológicos. Algunos tipos de problemas mentales o emocionales pueden causar dolor. También pueden incrementar o prolongar el dolor. Dolores de cabeza, dolores musculares, dolores de espalda, y los dolores estomacales son algunos de los tipos más comunes de dolor psicogénico. ba gente con este trastorno de dolor en realidad tiene dolor real. El diagnóstico se realiza cuando todas las causas físicas de dolor se descartan.

El dolor neuropático es el resultado de una lesión o mal funcionamiento del sistema nervioso periférico o central. El dolor puede desencadenarse por una lesión pero no necesariamente por una lesión del sistema nervioso mismo. El dolor neuropático es con frecuencia crónico y a menudo refractario al tratamiento con opioides.

El dolor neuropático es causado por anormalidades en los nervios, médula espinal o cerebro y es un tipo crónico de dolor no maligno con una prevalencia estimada de más de 1% de la población. Optimizar la liberación del dolor en estos pacientes es crucial para ayudar a un paciente a recuperar el control de su vida.

La causa más común de dolor neuropático es la lesión o disfunción de los nervios. La lesión o disfunción de los nervios periféricos o de los nervios que descienden desde la medula espinal resulta en la desinhibición de los impulsos nerviosos en la médula espinal que en consecuencia resulta el dolor. El dolor neuropático también puede estar mediado centralmente, en lugar de periférico, en condiciones tales como la lesión de medula espinal y esclerosis múltiple .

El dolor neuropático por lo tanto puede sub-dividirse en dos clases adicionales; dolor neuropático periférico y dolor neuropático central dependiendo si afecta el sistema nervioso periférico o central.

Los pacientes con dolor neuropático periférico a menudo experimentan dolor que se siente como un dolor quemante o eléctrico, mientras que otros describen su dolor como una sensación similar a frío extremo o sensación de alfileres o agujas. El dolor puede agravarse por la actividad o el uso de ropa sobre el área afectada. El dolor también puede seguir un patrón diario, que puede significar empeorar en ciertos momentos del día.

La alodinia es un tipo de dolor neuropático periférico. Ésta es una respuesta dolorosa a un estímulo normalmente no doloroso, por ejemplo, rosando el área afectada con la punta de un dedo. . El dolor tiende a incrementar con la estimulación repetida y puede propagarse desde el área afectada. El dolor alodínico puede evocarse en respuesta a un estímulo químico, térmico (frío o caliente) o mecánico de baja o alta intensidad aplicado ya sea estática o dinámicamente a la piel, articulaciones, hueso, músculo o viscera. Se cree que la presencia de dolor alodínico es un medio más adecuado para agrupar pacientes que sufren de dolor neuropático periférico que . por la enfermedad específica que conduce al dolor neuropático.

Está claro que los pacientes que sufren de dolor neuropático pueden tener su calidad de vida en gran medida afectada por éste. El dolor puede interferir con el trabajo y las actividades sociales, así como también con la cantidad y calidad de sueño que experimenta un paciente. Un tratamiento exitoso para el alivio del dolor neuropático debe mejorar tanto la cantidad de dolor que el paciente está experimentando, así como también mejorar la calidad de vida del paciente.

El uso de medicamentos farmacéuticos es el tratamiento más común para el dolor neuropático. Los analgésicos, antidepresivos y anticonvulsivos son las clases de fármaco generalmente en uso. El fármaco carbamazepina, el cual es un anticonvulsivo, actualmente es el único fármaco aprobado por la FDA que tiene una indicación para el dolor neuropático. Se ha sugerido en estudios posteriores a la comercialización que existe un incremento de cinco a ocho veces en el riesgo de discrasias sanguíneas en pacientes que toman carbamazepina . En el 7% de los pacientes se ha demostrado que existe una disminución del 25% en su conteo de glóbulos blancos .

El uso de cannabis como una medicina ha sido conocido durante mucho tiempo y durante el siglo 19, las preparaciones de cannabis se recomendaban como un sedante hipnótico el cual era útil para el tratamiento de histeria, delirio, epilepsia, insomnio nervioso, migraña, dolor y dismenorrea.

Hasta tiempos recientes la administración de cannabis a un paciente podría lograrse sólo por la preparación de cannabis por decocción que podría entonces tragarse, o al inhalar el paciente los vapores de cannabis al fumar el material de la planta seca. Métodos recientes han tratado de encontrar nuevas formas de suministrar canabinoides a un paciente que incluyen aquellas que pasan por alto el estómago y el efecto de primer paso asociado del hígado que puede remover hasta 90% de la dosis de ingesta activa y evita que el paciente tenga que inhalar alquitranes no saludables y asociados con carcinógenos en sus pulmones.

Las formulaciones que contienen relaciones definidas específicas de canabinoides pueden formularse a partir de canabinoides puros, sintéticos o aislados o de extractos derivados de la planta de cannabis en combinación con portadores farmacéuticos y excipientes.

Los canabinoides son un grupo de sustancias químicas conocidas para activar los receptores canabinoides en las células. Los fitocanabinoides son los canabinoides derivados de las plantas de cannabis . Los endocanabinoides son canabinoides endógenos encontrados en humanos y otros animales. Los fitocanabinoides pueden aislarse de plantas o producirse sintéticamente. Cuando se aislan los fitocanabinoides de las plantas pueden purificarse hasta el grado de que se remuevan todos los otros compuestos que se presentan naturalmente, tales como otros canabinoides menores y moléculas de vegetales tales como terpenos . Esta purificación resulta en una pureza de más de 99% (p/p) del canabinoide objetivo.

Se ha demostrado previamente que el canabinoide canabidiol (CBD) administrado como un compuesto purificado puede aliviar parcialmente el dolor neuropático (Costa et al., 2004). Esto se demostró utilizando el modelo de dolor neuropático de lesión por constricción crónica del nervio ciático de rata y que prueba la efectividad del artículo de prueba con hiperalgesia térmica y mecánica y alodinia mecánica. Estos modelos animales se utilizan para predecir la efectividad de un compuesto de prueba sobre el dolor neuropático.

Más recientemente, se ha demostrado en la patente del Reino Unido otorgada, GB2439393, que un extracto de planta que comprende una relación definida de CDB a THC es más efectivo en tratar el dolor neuropático periférico que los componentes purificados solos. La relación de CBD a THC que es efectiva se encuentra entre 20:1 y 28:1.

La solicitud de patente PCT/GB2006/004063 describe el uso de un extracto de cannabis en donde la relación de THC a CBD es de alrededor de 1:1. El extracto se encontró que es benéfico en el tratamiento de dolor neuropático periférico que se caracteriza por neuralgia post-herpética .

El dolor neuropático a menudo se asocia con un conjunto diverso y complejo de estímulos de dolor y como tal es difícil de tratar eficazmente cuando la respuesta al tratamiento es impredecible .

Sorprendentemente, se ha encontrado que la administración de los canabinoides canabigerol (CBG) , canabicromeno (CBC) , canabidivarin (CBDV) y tetrahidrocanabivarin (THCV) es efectiva en el tratamiento de un modelo animal de dolor neuropático. El dolor neuropático parece ser refractario , a los tratamientos analgésicos convencionales, tales como opiáceos y fármacos anti-inflamatorios no esteroides, los estudios con animales descritos en la presente representan un hallazgo importante para los entornos clínicos.

BREVE COMPENDIO DE LA DESCRIPCIÓN De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona uno o más de los fitocanabinoides : canabicromeno (CBC) , canabigerol (CBG) , canabidivarin (CBDV) y/o tetrahidrocanabivarin (THCV) , para su uso en el tratamiento de dolor neuropático.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de uno o más de los fitocanabinoides : canabicromeno (CBC), canabigerol (CBG), canabidivarin (CBDV) y/o tetrahidrocanabivarin (THCV) , en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de dolor neuropático.

De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar a un paciente con dolor neuropático que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más fitocanabinoides tomados del grupo: canabicromeno (CBC) , canabigerol. (CBG) , canabidivarin (CBDV) y/o tetrahidrocanabivarin (THCV) .

Estos canabinoides también pueden utilizarse en combinación con THC y/o CDB.

De preferencia el dolor neuropático es un dolor neuropático periférico, de mayor preferencia el dolor neuropático periférico es alodinia.

De preferencia los canabinoides se encuentran presentes en una dosis efectiva para aliviar el dolor neuropático .

Una dosis baja de canabinoides se define como una dosis diaria humana efectiva de canabinoides por debajo de 10 mg y una dosis alta de canabinoides se define como una dosis diaria humana efectiva de canabinoides de 50 mg o más. Una dosis intermedia se define que se encuentra entre 10 mg y 50 mg.

De preferencia la dosis diaria humana efectiva de canabinoides se encuentra entre 5 mg y 100 mg. De mayor preferencia la dosis diaria humana efectiva de canabinoides se encuentra entre 10 mg y 50 mg . De mayor preferencia aún, la dosis diaria humana efectiva de canabinoides se encuentra entre 12 mg y 24 mg.

De preferencia, los canabinoides se empacan para su uso para un período de tratamiento prolongado. Un período prolongado será más preferible, de mayor preferencia más de 3 días, de mayor preferencia aún el período de tratamiento prolongado es de al menos 7 días.

En una modalidad adicional de la presente invención, uno o más de los fitocanabinoides se utilizan en combinación con uno o más de otras sustancias medicinales actualmente aprobadas utilizadas en el tratamiento de dolor neuropático. Estas sustancias medicinales incluyen, por ejemplo, analgésicos, antidepresivos, y anticonvulsivos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las modalidades de la invención se describen adicionalmente en lo sucesivo con referencia a los dibujos anexos, en los cuales: la Figura 1 muestra los diferentes tipos de dolor que existejía Figura 2 muestra los efectos del tratamiento con CBC (2.5 y 5mg/kg, i.p.) en el umbral de retirada mecánica en ratones con SNI; la Figura 3 muestra los efectos del tratamiento con CBC (2.5 y 5mg/kg, i.p.) en la latencia de retirada térmica en ratones con SNI; la Figura 4 muestra los efectos del tratamiento con CBG (2.5 y 5mg/kg, i.p.) en el umbral de retirada mecánica en ratones con SNI; la Figura 5 muestra los efectos del tratamiento con CBG (2.5 y 5mg/kg, i.p.) en la latencia de retirada térmica en ratones con SNI; la Figura 6 muestra los efectos del tratamiento con CBDV (2.5 y 5mg/kg, i.p.) en el umbral de retirada mecánica en ratones con SNI; la Figura 7 muestra los efectos del tratamiento con CBDV (2.5 y 5mg/kg, i.p.) en la latencia de retirada térmica en ratones con SNI; la Figura 8 muestra los efectos del tratamiento con THCV (2.5 y 5mg/kg, i.p.) en el umbral de retirada mecánica en ratones con SNI; la Figura 9 muestra los efectos del tratamiento con THCV (2.5 y 5mg/kg, i.p.) en la latencia de retirada térmica en ratones con SNI; la Figura 10 muestra los efectos del tratamiento con CDB (2.5 y 5mg/kg, i.p.) en el umbral de retirada mecánica en ratones con SNI; y la Figura 11 muestra los efectos del tratamiento con CDB (2.5 y 5mg/kg, i.p.) en la latencia de retirada térmica en ratones con SNI .

Las Figuras 10 y 11 se incluyen como datos comparativos dado que se conoce el uso de CDB en el dolor neuropático.

DESCRIPCIÓN DETALLADA El dolor neuropático periférico se produce por factores etiológicos múltiples que inician un número de diversos mecanismos en diferentes sitios y en diferentes estados de la enfermedad. La lesión selectiva del nervio (SNI) consiste de una ligadura parcial ,y la transacción del nervio ciático, que evoluciona en un dolor neuropático cuyas manifestaciones típicas se representan por hiperalgesia térmica y alodinia táctil.

Los síntomas de dolor crónico se miden a través de cambios en las respuestas termoreceptoras (lo cual es indicativo de hiperalgesia térmica) utilizando un Aparato de Prueba Plantar (Ugo Basile, V rese, Italia) y en el umbral de- retirada de la pata mecánica (la cual es indicativa de alodinia mecánica) por un Estesiómetro Plantar Dinámico (Ugo Basile, Várese, Italia) . La respuesta nociceptiva se midió antes y después de la cirugía en grupos de ratones tratados en forma diferente (combinaciones diferentes de vehículo o fármaco) .

El ejemplo siguiente detallada los resultados obtenidos utilizando cuatro canabinoides diferentes los cuales no han sido demostrados previamente como teniendo la capacidad de reducir el dolor neuropático, principalmente: CBG, CBC, CBDV, y THCV. Los canabinoides se compararon con el canabinoide CBD el cual se ha demostrado previamente que es útil en el tratamiento de dolor neuropático.

EJEMPLO 1: EFECTOS DE LOS CANABINOIDES EN DOS MODELOS ANIMALES DE DOLOR NEUROPÁTICO Materiales y Métodos Los canabinoides probados fueron CBG, CBC, CBDV, y THCV. Además, los canabinoides CBD que se utilizaron como este canabinoide han demostrado previamente resultados positivos en los modelos animales . de dolor neuropático utilizados en este ejemplo. Los canabinoides se prepararon a partir de extractos de plantas completas de plantas de cannabis que habían sido purificadas. Los canabiíioides se disolvieron en una solución de Ringer/sulfóxido de dimetilo al 0.5% (DMSO) , para administración intraperitoneal (i.p.).

Ratones CD-1 macho (35-40 g) se alojaron, 3 por jaula, bajo iluminación controlada (ciclo de 12:12 h de luz: oscuridad; la luz se enciende a las 06.00 h) y condiciones ambientales (temperatura ambiente 20-22°C, humedad 55-60%) durante al menos 1 semana antes de que comiencen los experimentos. Comida para ratones y agua del grifo estuvieron disponibles ad llbltum. Los procedimientos experimentales se aprobaron por el Comité de Ética de la Segunda Universidad de Nápoles . El cuidado de los animales estuvo en cumplimiento con los lineamientos de IASP y la Comunidad Europea (E.C. L358/1 18/12/86) en el uso y protección de animales en la investigación experimental. Se realizaron todos los esfuerzos para minimizar el sufrimiento de los animales y reducir el número de animales utilizados.

La prueba de comportamiento se realizó antes de la cirugía para establecer una línea base para la comparación con valores post-quirúrgicos . La mononeuropatía se indujo de acuerdo con los métodos de Bourquin y Decosterd (2006).

Los ratones se anestesiaron con pentobarbital . de sodio (60 mg/kg i.p.) . La extremidad trasera derecha se inmovilizó en una posición lateral y ligeramente elevada. La incisión se hizo en el nivel de la mitad del muslo utilizando el fémur como un punto de referencia. El nervio ciático se expuesto en el nivel de la mitad del muslo distal a la trifurcación y se libera del tejido conectivo; las tres ramificaciones periféricas (sural, peroneo común, y nervios de la tibia) del nervio ciático se expusieron sin estirar las estructuras nerviosas.

Tanto la tibia como los nervios del peroneo común se ligaron y se trataron juntos. Un fórceps micro-quirúrgico con puntas curvadas se colocó delicadamente por debajo de la tibia y los nervios del peroneo común para deslizar el hilo (5.0 de seda, Ethicon, Johnson y Johnson Intl., Bruselas, Bélgica) alrededor del nervio. Se realizó una ligadura apretada de ambos nervios. El nervio sural se preservo cuidadosamente, evitando cualquier estiramiento o contacto del nervio con las herramientas quirúrgicas . El músculo y la piel se cerraron en dos capas distintas con suturas de seda 5.0.

La hiperalgesia térmica intensa, reproducible y de larga duración y la conducta similar a alodinia mecánica se puede medir en el territorio cutáneo del nervio sural no lesionado. El modelo de SNI ofrece las ventajas de una distribución anatómica distinta con una ausencia de co-combinaciones de las fibras de nervio lesionadas y no lesionadas distales a la lesión tal como los nervios lesionados y no lesionados y los territorios que pueden identificarse fácilmente y manipularse para el análisis adicional (es decir, evaluación de la conducta) .

El procedimiento simulado consistió de la misma cirugía sin ligadura ni corte transversal de los nervios.

Los grupos de ratones se dividieron como sigue, cada canabinoide probado tuvo su propio grupo de ratones : i) ratones control no sometidos previamente a experimentación (n = 8) ; ii) ratones operados por intervención simulada tratados con el vehículo (n = 8) ; iii) ratones operados por intervención simulada tratados con canabinoide (n = 8) ; iv) ratones con SNI tratados con el vehículo (n = 8); v) ratones con SNI tratados con canabinoide (n = 8) .

Los canabinoides fueron dosificados diariamente durante 14 días. Las dosis para todos los canabinoides probados fueron: 2.5 y 5.0 mg/Kg. La solución del vehículo fue de 0.5% de DMSO en solución de Ringer.

Comportamiento nociceptivo La alodinia mecánica se midió al utilizar el Anestesiometro Plantar Dinámico (Ugo Basile, Várese, Italia) .

A los ratones se les permitió moverse libremente en uno de los dos compartimentos de la jaula colocada sobre la superficie de malla de metal. Los ratones se adaptaron al entorno de prueba antes de tomar cualquier medición. Después de eso, el estímulo mecánico se proporcionó a la superficie plantar de la pata trasera del ratón por debajo del piso de la cámara de prueba por un dispositivo de prueba automatizado. Una varilla de acero (2 mm) se empujó con fuerza ascendente electrónica (0-30 g en 10 segundos) . Cuando el animal retiró su pata trasera, el estímulo mecánico se retiró automáticamente y la fuerza registró hasta 0.1 g más cercano .

La hiperalgesia térmica se evaluó al utilizar un Aparato de Prueba Plantar (Ugo Basile, Várese, Italia) . En el día del experimento, cada animal se colocó en una jaula de plástico (22 cm x 17 cm x 14 cm; longitud x ancho x altura) con un piso de vidrio. Después de un. período de habituación de 60 minutos, la superficie plantar de la pata trasera se expuso a un haz de calor radiante a través del piso de vidrio. La fuente de calor radiante consistió de una bombilla infrarroja (bombilla Osram halogen - bellaphot; 8 V, 50 W) . Una celda fotoeléctrica que detecta la luz reflejada desde la pata y apaga la lámpara cuando el movimiento de la pata interrumpe la luz reflejada. La latencia de retirada de la pata se desplegó automáticamente con una precisión de 0.1 segundos, el tiempo de corte fue de 20 segundos para impedir el daño al tejido.

Respuestas nociceptivas de la sensibilidad térmica y mecánica se expresaron como latencia de retirada de pata térmica (PWL) en segundos y el umbral de retirada de la pata mecánica (PWT) en gramos.

Cada ratón sirvió como su propio control, las respuestas se miden tanto antes y después del procedimiento quirúrgico. PWL y PWT se cuantificaron , por un observador a ciegas para el tratamiento.

Análisis estadístico Los datos del comportamiento y moleculares se muestran como media ± SEM ANOVA, seguidos por la prueba post hoc de Student-Neuman-Keuls , se utilizó para determinar la significancia estadística entre grupos. P<0.01 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados Umbral de Retirada Mecánica Las Figuras 2, 4, 6, 8 y 10 demuestran los datos de umbral de retirada mecánica obtenidos por los canabinoides probados (CBC, CBG, CBDV, THCV y CBD (comparador) , respectivamente) . El diagrama de barras ilustra la cantidad de peso en gramos requerida para hacer que el animal retire su pata trasera. Como se puede ver todos los canabinoides probados fueron capaces de permitir a los animales con SNI incrementar la cantidad de peso aplicada antes de que se retire la pata/ y como tales fueron capaces de impedir, en grados variables, la alodinia mecánica en 3, 7 y 14 días después de la lesión selectiva del nervio. Los efectos analgésicos fueron dependientes de la dosis en cuanto se observaron los mayores efectos en los animales que reciben la dosis de canabinoide de 5.0 mg/kg.

Latericia de Retirada Térmica Las Figuras 3, 5, 7, 9 y 11 demuestran los datos de latencia de retirada térmica obtenidos para los canabinoides probados (CBC, CBG, CBDV, THCV y CBD (comparador) , respectivamente) . El . diagrama de barras ilustra la cantidad de tiempo en segundos antes dé que el animal retire su pata de la fuente de calor. Como puede verse todos los canabinoides probados fueron capaces de permitir que los animales con SNI incrementen la cantidad de tiempo antes de que retire su pata, y como tales fueron capaces de impedir, en grado variable, la hiperalgesia térmica a 3, 7 y 14 días después de la lesión selectiva del nervio .

Para los canabinoides CBC, CBG, THCV y CBD los efectos no parecen ser dependientes de la dosis como los animales tratados con 2.5 y 5 mg/kg cuando tuvieron latencias de retirada similares, o se alcanzó el efecto máximo de una dosis inferior.

Sin embargo, para el canabinoides CBDV se observaron los efectos dependientes de la dosis . Los animales tratados con la dosis de 2.5 mg/kg tuvieron latencias de retirada similares al grupo control en el día 3 posterior a la lesión del nervio. Sin embargo, los animales tratados con la dosis de 5.0 mg/kg fueron capaces de incrementar la cantidad de tiempo antes de que la pata trasera se retirara de la fuente de calor, al grado de que 14 días posteriores a la lesión del nervio, este grupo tuvo una latencia de retirada similar a los animales control no sometidos previamente a experimentación y por intervención simulada.

COMBINACIÓN DE LOS DATOS Con el fin de determinar los diferentes grados de efectividad de los canabinoides probados las tablas siguientes describen los datos generados en este ejemplo, en forma tabular.

La Tabla 1 siguiente describe los efectos del tratamiento con canabinoides en el umbral de retirada mecánica en ratones .

Tabla 1: Umbral de retirada mecánica - datos combinados Como puede verse a partir de la Tabla 1 anterior la mayoría de los canabinoides en la dosis de 2.5 mg/kg mostraron un incremento ligero en la cantidad de peso aplicada antes de que el animal retire su pata, este efecto parece incrementar con el tiempo desde el día 3 hasta el día 7 hasta el día 14. Con la dosis de 2.5 mg/kg del canabinoide CBDV existe sin embargo un incremento dramático en la latencia de retirada mecánica, incluso en el punto de tiempo del día 3 que infiere que este canabinoide es capaz de ser efectivo rápidamente, mientras que los otros canabinoides toman una semana o más para volverse efectivos .

En la dosis de 5.0 mg/kg todos los canabinoides excepto THCV fueron capaces de incrementar la cantidad de peso aplicada antes de que el animal retirara su pata. Los canabinoides CBC y CBD mostraron un gran incremento en el día 7; sin embargo esta latencia disminuyó de nuevo en el punto de tiempo del día 14.

Sorprendentemente, estos datos demostraron que en ambas de las dosis probadas el canabinoide CBDV mostró tener la mayor latencia de retirada mecánica de todos los canabinoides. Los canabinoides CBG y THCV también mostraron buena eficacia, cuando tuvieron latencias de retirada mecánica razonablemente altas. Sin embargo los canabinoides CBC y CBD, mostraron ser relativamente inefectivos en el tratamiento de dolor neuropático en esta dosis. Estos hallazgos demostraron que los canabinoides CBDV, THCV y CBG son superiores a CBD en su capacidad para tratar el dolor neuropático provocado por el modelo animal utilizado en este experimento .

La Tabla 2 siguiente describe los efectos del tratamiento con canabinoides en latencia de retirada térmica en ratones .

Tabla 2: Latericia de retirada térmica - datos combinados Como se puede ver a partir de la Tabla 2 la mayoría de los canabinoides en la dosis de 2.5 mg/kg muestra un incremento ligero en la cantidad de tiempo antes de que el animal retire su pata, este efecto parece incrementar con el tiempo del día 3 al día 7 al día 14. En el punto de tiempo del día 3 solamente la dosis de 2.5 mg/kg de CBG parece tener algún incremento en la cantidad de latencia de retirada térmica. Para el canabinoide THCV. parece ser un gran incremento en el punto de tiempo del día 7 el cual disminuye entonces después de unos 7 días adicionales .

En la dosis de 5.0 mg/kg los canabinoides CBC, CBG y CBD fueron capaces de incrementar la cantidad de tiempo antes de que el animal retirara su pata en el punto de tiempo de tres días . Después de una semana de tratamiento con el canabinoide sin embargo todos los grupos de prueba mostraron un incremento en la latencia de retirada térmica. THCV y CBDV ambos mostraron un gran incremento después de 14 días de tratamiento que infiere que la eficacia de los canabinoides se acumula con el tiempo.

Sorprendentemente, estos datos demuestran que en la dosis de 2.5 mg/kg el canabinoide CBG se mostró que tiene la mayor latencia de retirada térmica de todos los canabinoides . Los canabinoides CBDV y THCV también mostraron buena eficacia, y obtuvieron latencias de retirada mecánica altamente razonables. Sin embargo los canabinoides CBC y CBD, mostraron que son relativamente inefectivos en el tratamiento de dolor neuropático en esta dosis. En la dosis de 5.0 mg/kg, ambos de los canabinoides CBDV y THCV mostraron que son más efectivos. Este hallazgo demuestra que los canabinoides CBDV, THCV y CBG son superiores a CBD en su capacidad para tratar el dolor neuropático provocado por el modelo animal utilizado en este experimento.

El equivalente de dosis humana (HED) puede estimarse utilizando la siguiente fórmula: HED = Dosis animal (mg/kg) multiplicado por Animal Km Humano Km El m para un ratón es de 3 y para una rata el' valor es de 6 y el Km para un humano es de 37.

Por lo tanto, para un humano de aproximadamente de 60 kg una dosis de 2.5 mg/kg en n ratón podría ser igual a una dosis humana diaria de alrededor de 12 mg.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Uno o más de los canabinoides : canabicromeno (CBC) , canabigerol (CBG) , canabidivarin (CBDV) y/o tetrahidrocanabivarin (THCV) caracterizados porque se utilizan en el tratamiento de dolor neuropático.

2. Uno o más de los canabinoides de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el canabinoide es canabigerol (CBG) , canabidivarin (CBDV) y/o tetrahidrocanabivarin (THCV) .

3. Uno o más de los canabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el dolor neuropático es dolor neuropático periférico.

4. Uno o más de los canabinoides de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque el dolor neuropático periférico es alodinia.

5. Uno o más de los canabinoides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el o los canabinoide se encuentran presentes en una dosis diaria humana efectiva para aliviar el dolor neuropático.

6. Uno o más de los canabinoides de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque la dosis diaria humana efectiva del o los canabinoides se encuentra entre 5 mg y 100 mg.

7. Uno o más de los canabinóides de conformidad con la reivindicación 5 o reivindicación 6, caracterizados porque la dosis diaria humana efectiva del o los canabinóides se encuentra entre 10 mg y 50 mg.

8. Uno o más de los canabinóides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque los canabinóides se empacan para su uso durante un período de tratamiento prolongado .

9. Uno o más de los canabinóides de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque el período de tratamiento prolongado es de al menos 7 días .

10. Uno o más de los canabinóides de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque están en combinación con una o más de las sustancias médicas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a canabinoides para su uso en el tratamiento, de dolor neuropático. De preferencia los canabinoides son uno o más fitocanabinoides de: canabigerol (CBG) , canabicromeno (CBC) , canabidivarin (CBDV) o tetrahidrocanabivarin (THCV) . De mayor preferencia los fitocanabinoides se aislan y/o se purifican a partir de extractos de plantas de cannabis.