MX2013012307A

MX2013012307A - Composicion oftalmica con un sistema de mejoramiento de la viscosidad que tiene dos agentes mejoradores de la viscosidad diferentes.

Info

Publication number: MX2013012307A
Application number: MX2013012307A
Authority: MX
Inventors: Masood A Chowhan; Malay Ghosh
Original assignee: Alcon Res Ltd
Priority date: 2011-04-22
Filing date: 2012-04-19
Publication date: 2014-01-31
Also published as: CN104039307A; JP2014525891A; RU2013152013A; WO2012145460A3; AU2012245538B2; JP2017088629A; AU2012245538A1; US20120269862A1; EP2699228A2; KR20140022900A; WO2012145460A2; CA2833591A1

Abstract

Se divulga una composición oftálmica que tiene un sistema de mejoramiento de la viscosidad que comprende dos agentes mejoradores de la viscosidad diferentes; la composición acuosa contiene un primer agente mejorador de la viscosidad que proporciona viscosidad mejorada tras la dispensación de la composición en el ojo y un segundo agente de viscosidad que incrementa la viscosidad (por ejemplo, gelifica o gelifica parcialmente) después de la dispensación de la composición en el ojo para proporcionar mejoramiento extendido de la viscosidad de la composición.

Description

COMPOSICIÓN OFTÁLMICA CON UN SISTEMA DE MEJORAMIENTO DE LA VISCOSIDAD QUE TIENE DOS AGENTES MEJORADORES DE LA VISCOSIDAD DIFERENTES REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA La presente solicitud reclama prioridad basándose en la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. con No. de Serie 61/478,081 presentada el 22 de abril de 2011.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una composición oftálmica con un sistema de mejoramiento de la viscosidad comprendido por dos agentes mejoradores de la viscosidad diferentes. Más particularmente, la presente invención se relaciona con una composición acuosa oftálmica que contiene un primer agente mejorador de la viscosidad que proporciona viscosidad mejorada tras la dispensación de la composición en el ojo y un segundo agente de viscosidad que incrementa la viscosidad (por ejemplo, gelifica o gelifica parcialmente) después de la dispensación de la composición en el ojo para proporcionar mejoramiento extendido de la viscosidad de la composición.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que las composiciones oftálmicas, que se suministran tópicamente a la superficie ocular de un ojo, pueden proporcionar beneficios significativos si dichas composiciones tienen viscosidad mejorada. Por ejemplo, se ha encontrado que una composición oftálmica acuosa con viscosidad mejorada puede con frecuencia proporcionar penetración mejorada de un agente terapéutico en el ojo en relación con una composición acuosa similar que tiene viscosidad más baja. Como otro ejemplo, una composición oftálmica acuosa con viscosidad mejorada puede proporcionar mayor alivio de los síntomas de ojo seco en relación con una composición oftálmica acuosa similar que tiene una viscosidad más baja.

Basándose en este conocimiento, la industria oftálmica ha destinado esfuerzos sustanciales y recursos sustanciales al desarrollo de composiciones oftálmicas con viscosidad mejorada. Como resultado, numerosos agentes mejoradores de la viscosidad, en su mayoría agentes poliméricos, se han probado para observar su habilidad para mejorar la viscosidad de soluciones oftálmicas y varios de estos agentes se han usado ampliamente en soluciones oftálmicas. Los ejemplos de polímeros que se han probado o usado incluyen, sin limitación, polímero de carboxivinilo, polímeros celulósicos (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o similares), polisacáridos (por ejemplo, goma de xantano), polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico y muchos otros.

Además del uso de mejoradores de la viscosidad en general, también ha habido desarrollo de sistemas de mejoramiento de la viscosidad que operan en conjunto con el fluido lagrimal y/u otras entidades químicas para proporcionar el mejoramiento de la viscosidad deseado para composiciones oftálmicas acuosas tópicas. Como un ejemplo, la Patente de EE.UU. No, 7,169,767, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos, divulga un sistema de galactomanano-borato que gelifica o gelifica parcialmente tras la administración en el ojo. Aunque este sistema es particularmente deseable en muchos aspectos, el sistema toma tiempo para gelificarse sobre el ojo, de modo que el efecto de viscosidad mejorada no es instantáneo.

Aunque se ha encontrado que la viscosidad mejorada tras la administración en el ojo mejora las composiciones oftálmicas, con frecuencia es deseable que esa viscosidad permanezca mejorada por un periodo extendido de tiempo después de la administración de la composición oftálmica acuosa en la superficie del ojo. Este tiempo extendido de mejoramiento de viscosidad es particularmente deseable para mejorar la penetración de un agente terapéutico en el ojo. En un esfuerzo para lograr estos periodos extendidos de tiempo de viscosidad mejorada, la industria oftálmica se ha enfocado en descubrir y desarrollar agentes mejoradores de la viscosidad, particularmente polímeros, que tienen propiedades viscoelásticas y propiedades mucoadhesivas que ayudan a mantener a un agente mejorador de la viscosidad sobre la superficie del ojo por un periodo de tiempo mayor.

Aunque se han tenido logros significativos a este respecto, estos polímeros, incluso con sus propiedades mejoradas, con frecuencia se dispersan y disuelven muy rápidamente en el fluido lagrimal ocular. Además, algunos de estos polímeros pueden ser indeseables sobre la superficie del ojo porque pueden causar discapacidad de la visión y otros efectos indeseables.

En vista de lo anterior, se entenderá que la industria oftálmica continúa dándole seguimiento a los avances en el mejoramiento de la viscosidad de composiciones oftálmicas acuosas tópicas tanto para ojo seco como para el suministro de agentes terapéuticos. Como tal, la presente invención proporciona una composición acuosa oftálmica que contiene un primer agente mejorador de la viscosidad que proporciona viscosidad mejorada tras la dispensación de la composición en el ojo y un segundo agente de viscosidad que incrementa la viscosidad (por ejemplo, gelifica o gelifica parcialmente) después de la dispensación de la composición en el ojo para proporcionar mejoramiento extendido y perfeccionado de la viscosidad de la composición.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una composición acuosa oftálmica tópica de multi-dosis que comprende un sistema mejorador de la viscosidad y agua. El sistema incluye un agente mejorador de la viscosidad de disipación y un agente de viscosidad sensible a iones. El agente mejorador de la viscosidad de disipación exhibe viscosidad mejorada tras la administración de la composición a una superficie ocular de un ojo humano pero después se disipa y gradualmente pierde viscosidad. El agente mejorador de la viscosidad sensible a iones exhibe una viscosidad más baja tras la administración de la composición en la superficie ocular del ojo humano pero exhibe viscosidad mejorada después de la administración en la superficie ocular del ojo. La composición es particularmente deseable para el suministro de un agente terapéutico en el ojo. Los ejemplos de agentes sensibles a iones adecuados incluyen goma gellan, ácido algínico, carbopol o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de agentes mejoradores de la viscosidad de disipación incluyen polímero de carboxivinilo, HPMC, HEC, CMC, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona (PVP) o cualquier combinación de los mismos. Tanto el agente mejorador de la viscosidad de disipación como el agente mejorador de la viscosidad sensible a iones pueden ser polímeros.

La presente invención también está dirigida a un método para administrar tópicamente una composición oftálmica al ojo de un mamífero. La composición puede ser como se describió anteriormente o de otra manera en la presente. El mamífero típicamente será un ser humano. En una modalidad preferida, la composición se administra liberando una gota de la composición desde un gotero hacia el ojo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está basada en la disposición de una composición oftálmica acuosa con un sistema de mejoramiento de la viscosidad comprendido por dos agentes mejoradores de la viscosidad diferentes. El sistema de mejoramiento de la viscosidad incluye un primer agente mejorador de la viscosidad (típicamente referido en la presente como un agente mejorador de la viscosidad de disipación) que proporciona viscosidad mejorada tras la dispensación de la composición en el ojo. El sistema mejorador de la viscosidad también incluye un segundo agente de viscosidad (típicamente referido como agente mejorador de la viscosidad sensible a iones) que incrementa la viscosidad (por ejemplo, gelifica o gelifica parcialmente) después de la dispensación de la composición en el ojo para proporcionar mejoramiento extendido de la viscosidad de la composición. La composición oftálmica preferiblemente es una composición acuosa oftálmica, como una solución acuosa oftálmica multi-dosis. La composición oftálmica es particularmente deseable para el suministro de agentes terapéuticos en el ojo y para usarse en el alivio de los síntomas del ojo seco. Un sistema de dos agentes de viscosidad que exhibirá características similares al sistema de viscosidad de la presente invención se describe en la Solicitud de Patente de EE.UU. con No. de Serie 12/957,864, titulada "Suspensiones de Nanopartículas que contienen Polímero de Carboxivinilo", presentada el 1 de diciembre de 2010 e incorporada en la presente en su totalidad para todos los propósitos.

A menos que se mencione de otra manera, las concentraciones de los ingredientes en las composiciones de la presente invención se proporcionan en porcentaje de peso/volumen (% p/v).

A menos que se mencione de otra manera, las viscosidades de las composiciones discutidas en la presente se determinan con un viscómetro Brookfield usando configuración de cono y placa de 3-60 rpm y una temperatura de 25°C.

El primer agente mejorador de la viscosidad de la presente invención proporciona viscosidad mejorada a la composición oftálmica tanto antes de dispensar la composición como tras la dispensación de la composición y por un periodo de tiempo después de eso. Después de la dispensación, la habilidad del primer agente mejorador de la viscosidad para mantener la viscosidad mejorada se disipa y por lo tanto el primer agente mejorador de la viscosidad es también referido en la presente como el agente mejorador de la viscosidad de disipación. Aunque se contempla que el primer agente mejorador de la viscosidad pueda exhibir algún grado de mejoramiento de viscosidad después de la dispensación de la composición en el ojo, ha de entenderse que el agente mejorador de la viscosidad de disipación se dispersará dentro del fluido lagrimal del ojo después de la dispensación y su habilidad para proporcionar mejoramiento de la viscosidad se disipará durante un periodo de tiempo en el que el segundo agente o agente mejorador de la viscosidad sensible a iones esté ganando habilidad para proporcionar mejoramiento de la viscosidad de la composición. Esto se describe en mayor detalle a continuación.

El agente mejorador de la viscosidad de disipación es típicamente un polímero, aunque no necesariamente requerido a menos que se mencione de otra manera. Los ejemplos de agentes mejoradores de la viscosidad adecuados incluyen, sin limitación, polímero de carboxivinilo (por ejemplo, Carbopol 934P ó 974P, comercialmente disponible en The Lubrizol Corporation, con oficinas centrales en Wickliffe, Ohio), hidroxietil celulosa (HEC), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC), alcohol polivinílico, PVP, cualquier combinación de los mismos o similares.

La concentración del agente mejorador de la viscosidad de disipación dentro de la composición oftálmica puede variar dependiendo del tipo específico de agente(s) usado(s) y la viscosidad deseada de la composición. Típicamente, sin embargo, la concentración del agente mejorador de la viscosidad de disipación dentro de la composición oftálmica es de al menos aproximadamente 0.05% p/v, más típicamente de al menos aproximadamente 0.10% p/v, más típicamente de al menos aproximadamente 0.80% p/v, posiblemente al menos de 1.4% p/v, e incluso posiblemente de al menos 1.9% p/v y típicamente no mayor de aproximadamente 5.0% p/v, más típicamente no mayor de 3.0% p/v, más típicamente no mayor de 2.5% p/v, posiblemente no mayor de 1.9% p/v e incluso posiblemente no mayor de 0.8% p/v.

El agente mejorador de la viscosidad de disipación típicamente será el proveedor primario de viscosidad dentro de la composición antes de dispensar la composición en el ojo (por ejemplo, cuando la composición está en un contenedor de dispensación como un gotero). El agente mejorador de la viscosidad de disipación típicamente proporcionará la composición con viscosidad adicional que es de al menos 5 centipoise (cp) (5 x 10-3 kg/(m.s)), más típicamente al menos 10 cp (102 kg/(m.s)), incluso más típicamente al menos 20 cp (2 x 10"2 kg/(m.s)), posiblemente al menos 40 cp (4 x 10"2 kg/(m.s)) e incluso posiblemente al menos 60 cp (6 x 10"2 kg/(m.s)) mayor que la viscosidad de la composición sin el agente mejorador de viscosidad de disipación. Esa misma viscosidad adicional, sin embargo, es típicamente no mayor de aproximadamente 500 cp (1 kg/(m.s)) más típicamente no mayor de 100 cp (10"1 kg/(m.s)), más típicamente no mayor de 75 cp (8 x 10"2 kg/(m.s)), posiblemente no mayor de 30 cp (3 x 10"2 kg/(m.s)) e incluso posiblemente no mayor de 15 cp (2 x 10"2 kg/(m.s)) mayor que la viscosidad de la composición sin el agente mejorador de la viscosidad de disipación. Como se usa en la presente, la viscosidad de la composición sin el agente mejorador de la viscosidad de disipación se mide formando una composición que es idéntica a la composición en cuestión con la excepción de que el agente mejorador de la viscosidad de disipación se ha reemplazado con agua.

El segundo agente mejorador de la viscosidad de la presente invención proporciona viscosidad mejorada a la composición oftálmica después de la dispensación de la composición y por un periodo de tiempo después de eso. Después de la dispensación, se incrementa la habilidad del segundo agente mejorador de la viscosidad para mantener la viscosidad mejorada. Típicamente, el segundo agente de viscosidad incrementa la viscosidad (por ejemplo, gelifica o gelifica parcialmente) después de administraciones de la composición a la superficie del ojo. Preferiblemente, el segundo agente de viscosidad es sensible a cambios en la fuerza iónica o en iones particulares en fluido lagrimal de modo que, después de la dispensación al ojo, la composición se mezcla con fluido lagrimal para cambiar la fuerza iónica de la composición o la exposición a iones particulares que causa que el segundo agente mejorador de la viscosidad incremente su viscosidad y la viscosidad de la composición, por ejemplo, a través de gelificación o gelificación parcial de la misma. Así, el segundo agente de viscosidad es referido en la presente como el agente mejorador de la viscosidad sensible a iones. Se contempla que el agente mejorador de la viscosidad iónica proporcione viscosidad mejorada después de la dispensación al ojo debido a una disminución de la fuerza iónica, sin embargo, típicamente se debe a un incremento en la fuerza iónica causada cuando la composición se mezcla con el fluido lagrimal. Se deberá entender que el agente mejorador de la viscosidad sensible a iones mejora la viscosidad de porciones de la composición después de la administración al ojo hasta el punto en el que esas porciones de las composiciones no se han dispersado por medio del fluido lagrimal. Por lo tanto, la afirmación de que el agente mejorador de la viscosidad sensible a iones incrementa la viscosidad de la composición después de la administración al ojo solo requiere que una porción de la composición tenga viscosidad mejorada.

El mejoramiento en la viscosidad proporcionado por el agente mejorador de la viscosidad sensible a iones ocurre, al menos en parte, durante un periodo de tiempo en el que el agente mejorador de la viscosidad de disipación está perdiendo su habilidad para proporcionar viscosidad mejorada. De esta manera, la composición de la presente invención proporciona una viscosidad consistentemente mejorada durante un periodo de tiempo que inicia inmediatamente tras la dispensación de la composición en virtud del agente mejorador de la viscosidad de disipación y continúa por un periodo de tiempo significativo después de eso (es decir, después de la dispersión significativa del agente de viscosidad de disipación) en virtud del agente mejorador de la viscosidad sensible a iones.

El agente mejorador de la viscosidad sensible a iones es típicamente un polímero, aunque no necesariamente requerido a menos que se mencione de otra manera. El agente de viscosidad sensible a iones típicamente comprende uno o más agentes cargados (por ejemplo, polímeros cargados) que incrementan la viscosidad por gelificación o gelificación parcial tras la exposición a un incremento en la fuerza iónica. Así, la composición de la presente invención típicamente tiene una fuerza iónica por debajo de la que se encuentra en el fluido lagrimal típico de un ojo humano, de modo que el agente mejorador de la viscosidad sensible a iones incrementa sustancialmente la viscosidad y preferiblemente gelifica o gelifica parcialmente después de la administración al ojo. Alternativamente, es posible que la composición de la presente invención tenga una fuerza iónica por arriba de la que se encuentra en el fluido lagrimal típico de un ojo humano, de modo que el agente mejorador de la viscosidad sensible a iones incrementa sustancialmente la viscosidad y/o gelifica o gelifica parcialmente después de la exposición a una disminución en la fuerza iónica. Como se usa en la presente, la frase "que gelifica al menos parcialmente" y sus derivados incluyen cualquier gelificación adicional de cualquier solución o ingrediente ya gelificado. También, como se usa en la presente, el término "gelificar" y sus derivados incluyen cualquier gelificación ligera o completa de una solución o ingrediente no gelificado. Además, como se usa en la presente, "que incrementa sustancialmente la viscosidad" significa un incremento de al menos 20% (por ejemplo, de 100 cp (10*1 kg/(m.s) a 120 cp (10"1 kg/(m.s)), más preferiblemente al menos 40% o incluso 80% solo para el agente de viscosidad sensible a iones.

Preferiblemente, el agente de viscosidad sensible a iones está cargado negativamente, aunque no se requiera a menos que se mencione de otra manera. Los ejemplos de agentes mejoradores de la viscosidad sensibles a iones adecuados incluyen, sin limitación, goma gellan, carbopol, ácido algínico, carragenina, cualquier combinación del mismo o similares.

Como se usa en la presente, la fuerza iónica está definida como una característica de la composición farmacéutica (preferiblemente una composición acuosa) u otra solución (por ejemplo, fluido lagrimal) que se expresa como las interacciones electrostáticas promedio entre iones de la composición. La fuerza iónica es la mitad del total, que se obtiene multiplicando la molalidad (la cantidad de sustancia por unidad de masa de solvente) de cada ión por su valencia al cuadrado. La fuerza iónica, /, de la composición es una función de las concentraciones de todos los iones presentes en una solución y se expresa por medio de la siguiente ecuación: en donde C¡ es la concentración molar de un ion (mol*L 1) dentro de la composición, z es el número de carga de ese ion, la suma se toma sobre todos los iones (i) en la composición. Para un electrolito como el cloruro de sodio, la fuerza iónica es igual a la mitad de la concentración debido a que el número de carga del cloruro de sodio es uno, pero para MgS04 la fuerza iónica es la mitad de cuatro veces su concentración debido a que el número de carga de MgS04 es dos. Por lo tanto, la contribución de iones multivalentes a la fuerza iónica en la composición es más profunda en comparación con especies monovalentes.

Los ingredientes de la composición se pueden dividir en componentes iónicos y no iónicos. Los componentes iónicos son aquellos que se disocian en forma iónica en la composición y los componentes no iónicos son aquellos que no se disocian. Entonces, la fuerza iónica se puede determinar de acuerdo con las ecuaciones proporcionadas anteriormente.

La fuerza iónica de la composición de la presente invención, antes de la administración en el ojo (por ejemplo, en el contenedor de dispensación) es típicamente al menos 0.0001 , más típicamente al menos 0.001 e incluso posiblemente al menos 0.01 ó 0.1 mol*L"1. Generalmente, es preferible que la fuerza iónica de las composiciones de la presente invención no sea mayor a 1.0, más típicamente no mayor a 0.2 e incluso más particularmente no mayor a 0.12 ó 0.08 mol*L"1. Estos intervalos de fuerza iónica incluyen cualquier contribución de cualquier agente terapéutico iónico oftálmicamente aceptable en la composición, a menos que se excluya específicamente de otra manera usando un lenguaje de modo que se excluya cualquier contribución de cualquier agente terapéutico iónico oftálmicamente aceptable. El agente terapéutico oftálmicamente aceptable se define adicionalmente a continuación.

Además de o como una alternativa a ser sensible a la fuerza iónica, está contemplado que al agente de viscosidad sensible a iones puede ser sensible a uno o a un conjunto de iones particulares presentes en el fluido lagrimal del ojo. Así, el agente de viscosidad sensible a iones puede actuar como se describe en la presente (es decir, incrementar sustancialmente la viscosidad) debido a las interacciones con ese uno o ese conjunto de iones particulares. Ese uno o ese conjunto de iones se puede seleccionar de un grupo que consiste en magnesio, calcio, cinc, sodio, cloruro, potasio, acetato, cualquier combinación de los mismos o similares.

La concentración del agente mejorador de la viscosidad sensible a iones dentro de la composición oftálmica puede variar dependiendo del tipo específico de agente(s) usado(s) y la viscosidad deseada de la composición.

Típicamente, sin embargo, la concentración del agente mejorador de la viscosidad sensible a iones dentro de la composición oftálmica es de al menos aproximadamente 0.05% p/v, más típicamente de al menos aproximadamente 0.10% p/v, más típicamente de al menos aproximadamente 0.80% p/v, posiblemente al menos de 1.4% p/v, e incluso posiblemente de al menos 1.9% p/v y típicamente no mayor de aproximadamente 5.0% p/v, más típicamente no mayor de 3.0% p/v, más típicamente no mayor de 2.5% p/v, posiblemente no mayor de 1.9% p/v e incluso posiblemente no mayor de 1.2 ó 0.8% p/v.

El agente mejorador de la viscosidad sensible a iones puede proporcionar viscosidad dentro de la composición antes de dispensar la composición en el ojo (por ejemplo, cuando la composición está en un contenedor de dispensación como un gotero). Sin embargo, como se discutió anteriormente, el agente mejorador de la viscosidad de disipación típicamente proporcionará la composición con la mayoría de la viscosidad antes de dispensar o administrar la composición en el ojo. El agente mejorador de la viscosidad sensible a iones mejorará la viscosidad de la composición dentro del ojo mientras que el agente mejorador de la viscosidad de disipación se disipa y pierde su habilidad para proporcionar mejoramiento de la viscosidad.

Se deberá entender que el agente mejorador de la viscosidad sensible a iones y el agente mejorador de la viscosidad de disipación son siempre diferentes entre sí cuando se considera una sola composición de la presente invención. Puede ser posible que un agente de viscosidad sea un agente de viscosidad de disipación en una composición de la presente invención mientras que ese mismo agente de viscosidad puede ser un agente de viscosidad sensible a iones en otra composición de la presente invención. El factor determinante para que el agente sea uno o el otro es la característica del agente antes de la administración en el ojo en relación con sus características después de la administración.

En una modalidad preferida, la composición de la presente invención incluirá un agente terapéutico oftálmicamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos oftálmicos potenciales para la presente invención incluyen: agentes anti-glaucoma, agentes anti-angiogénesis; agentes anti-infecciosos; agentes anti-inflamatorios, factores de crecimiento; agentes inmunosupresores y agentes anti-alérgicos. Los agentes anti-glaucoma incluyen bloqueadores-beta, como betaxolol y levobetaxolol; inhibidores de la anhidrasa carbónica, como brinzolamida y dorzolamida; prostaglandinas, como travoprost, bimatoprost, y latanoprost; seretonérgicos; muscarínicos; agonistas dopaminérgicos. Los agentes anti-angiogénesis incluyen acetato de anecortave (RETAANE™, Alcon™ Laboratories, Inc. of Fort Worth, Tex.) y el receptor de los inhibidores de la tirosina cinasa (RTKi). Los agentes anti-inflamatorios incluyen agentes anti-inflamatorios no-esteroideos y esteroideos, como acetónido de triamcinolona, dexametasona, acetato de prednisolona, suprofeno, diclofenaco, ketorolaco, nepafenaco, rimexolona y tetrahidrocortisol. Los factores de crecimiento y los promotores del factor de crecimiento incluyen EGF, PDGF o VEGF. Los agentes anti- alérgicos incluyen olopatadina, emadastina y epinastina. Los agentes antiinfecciosos incluyen moxifloxacina, ciprofloxacina, gatifloxacina y ofloxacina. El fármaco oftálmico puede estar presente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Para propósitos de cálculo de fuerza iónica de la composición de la presente invención, el término "agente terapéutico oftálmicamente aceptable" se puede definir por estar limitado a cualquier combinación de los agentes referenciados anteriormente. Para propósitos de exclusión de cualquier agente terapéutico para propósitos de cálculo de la fuerza iónica, cualquier agente solo o combinación de los agentes anteriores se puede nombrar específicamente a partir del cálculo si ese agente es iónico ya sea como sal o de otra manera.

En otra modalidad de la presente invención, la composición está configurada para proporcionar alivio a los síntomas del ojo seco. En dicha modalidad, la composición puede estar sin cualquier agente terapéutico diseñado para tratar enfermedades oculares distintas de la del ojo seco. En una modalidad altamente preferida, la enfermedad ocular distinta de la del ojo seco incluye glaucoma o hipertensión ocular, angiogénesis, infección, supresión del sistema inmune, inflamación no relacionada con el ojo seco y alergia.

La composición de la presente invención puede incluir borato.

Como se usa en la presente, el término "borato" deberá referirse a ácido bórico, sales de ácido bórico, derivados de borato y otros boratos farmacéuticamente aceptables o combinaciones de los mismos. Los más adecuados son: ácido bórico, borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio, borato de manganeso y otros como sales de borato. Típicamente, cuando se usa, el borato es al menos aproximadamente 0.05% p/v, más típicamente al menos aproximadamente 0.18% p/v e incluso posiblemente al menos aproximadamente 0.27% p/v de la composición oftálmica y es típicamente menos de aproximadamente 1.0% p/v, más típicamente menos de aproximadamente 0.75% p/v y aun más típicamente menos de aproximadamente 0.4% p/v, e incluso posiblemente menos que aproximadamente 0.35% p/v de la composición oftálmica.

La composición de la presente invención también puede incluir poliol. Como se usa en la presente, el término "poliol" incluye cualquier compuesto que tiene al menos un grupo hidroxilo sobre cada uno de los dos átomos de carbono adyacentes que no están en la configuración trans en relación uno con otro. El poliol puede ser lineal o cíclico, sustituido o no sustituido, o mezclas de los mismos, siempre y cuando el complejo resultante sea soluble en agua y farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen: azúcares, alcoholes de azúcar, ácidos de azúcar y ácidos uránicos. Los polioles preferidos son azúcares, alcoholes de azúcar y ácidos de azúcar, incluyendo, pero sin limitarse a: manitol, glicerina, xilitol, sorbitol y propilenglicol. Está contemplado que el poliol pueda comprender dos o más polioles diferentes.

Cuando tanto el borato como el poliol están presentes en las composiciones, el borato típicamente ¡nteractúa con poliol, como glícerol, propilenglicol, sorbitol y manitol, o cualquier combinación de los mismos para formar complejos de poliol de borato. El tipo y relación de dichos complejos depende del número de grupos OH de un poliol sobre átomos de carbono adyacentes que no están en configuración trans en relación uno con otro. Se deberá entender que los porcentajes de peso/volumen de los ingredientes poliol y borato incluyen aquellas cantidades ya sea como parte de un complejo o no. Ventajosamente, el borato y el poliol pueden actuar como reguladores de pH y/o agentes de tonicidad y también pueden ayudar en el mejoramiento de la eficacia de preservación de la composición.

La composición de la presente invención también puede incluir sistemas reguladores de pH adicionales o alternativos adecuados o ingredientes que incluyen, pero no están limitados a, tris, acetato o similares siempre y cuando el regulador de pH no interfiera con el polímero sensible a iones.

La composición de la presente invención típicamente incluye un conservador. Los conservadores potenciales incluyen, sin limitación, peróxido de hidrógeno, cloruro de benzalconio (BAK), compuesto de amonio polimérico cuaternario (PQAM), biguanidas, clorohexidina, ácido sórbico u otros. De éstos, el cloruro de benzalconio y el compuesto de amonio polimérico cuaternario como polyquaternium-1 han demostrado ser bastante deseables.

Los compuestos de amonio poliméricos cuaternarios útiles en las composiciones de la presente invención son aquellos que tienen un efecto antimicrobiano y que son oftálmicamente aceptables. Los compuestos preferidos de este tipo están descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 3,931 ,319; 4,027,020; 4,407,791 ; 4,525,346; 4,836,986; 5,037,647 y 5,300,287; y la solicitud PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.). El compuesto de amonio polimérico preferido es polyquaternium-1, conocido también como POLYQUAD® u ONAMER_M® con un peso molecular promedio en número entre 2,000 a 30,000. Preferiblemente, el peso molecular promedio en número está entre 3,000 y 14,000.

Cuando se usa, el compuesto de amonio polimérico cuaternario generalmente se usa en la composición de la presente invención en una cantidad que es mayor que aproximadamente 0.00001% p/v, más típicamente mayor que aproximadamente 0.0003% p/v e incluso más típicamente mayor que aproximadamente 0.0007% p/v de la composición oftálmica. Además, el compuesto de amonio polimérico cuaternario generalmente se usa en la composición de la presente invención en una cantidad que es menor que aproximadamente 0.01 % p/v, más típicamente menor que aproximadamente 0.003% p/v e incluso más típicamente menor que aproximadamente 0.0015% p/v de la composición oftálmica.

El BAK generalmente se usa en la composición de la presente invención en una cantidad que es mayor que aproximadamente 0.001% p/v, más típicamente mayor que aproximadamente 0.003% p/v e incluso más típicamente mayor que aproximadamente 0.007% p/v de la composición oftálmica. Además, el BAK generalmente se usa en la composición de la presente invención en una cantidad que es menor que aproximadamente 0.1% p/v, más típicamente menor que aproximadamente 0.03% p/v e incluso más típicamente menor que aproximadamente 0.015% p/v de la composición oftálmica.

También está contemplado que la composición de la presente invención pueda beneficiarse del uso de dos polioles diferentes, borato y un conservador (por ejemplo, BAK o compuesto de amonio polimérico cuaternario) para proporcionar eficacia de conservación mejorada. Los ejemplos de dichos sistemas se divulgan en las Publicaciones de Patente de EE.UU. Nos. 2009/0232763 y 2010/0324031 , que se incorporan expresamente en la presente en su totalidad para todos los propósitos.

Está contemplado que la composición de la presente invención puede incluir una variedad de ingredientes adicionales. Dichos ingredientes incluyen, sin limitación, agentes terapéuticos adicionales, agentes antimicrobianos adicionales o alternativos, agentes de suspensión, surfactantes, agentes de tonicidad adicionales o alternativos, agentes reguladores de pH adicionales o alternativos, anti-oxidantes, agentes modificadores de la viscosidad adicionales o alternativos, agentes quelantes, cualquier combinación de los mismos o similares.

Las composiciones de la presente invención generalmente se formularán como soluciones acuosas estériles. Las composiciones de la presente invención también se formulan para ser compatibles con el ojo y/u otros tejidos a ser tratados con las composiciones. Las composiciones oftálmicas pensadas para aplicación directa al ojo se formularán para tener un pH y una tonicidad que sean compatibles con el ojo. También está contemplado que las composiciones puedan ser suspensiones u otros tipos de soluciones.

La composición de la presente invención típicamente tendrá un pH en el intervalo de 4 a 9, preferiblemente de 5.5 a 8.5, y más preferiblemente de 5.5 a 8.0. Los intervalos de pH particularmente deseados son 6.0 a 7.8 y más específicamente de 6.4 a 7.2. Las composiciones tendrán una osmolalidad de 200 a 400 ó 450 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg), más preferiblemente de 240 a 360 mOsm/kg.

En una modalidad preferida, la composición de la presente invención es una composición oftálmica de multi-dosis que tiene actividad antimicrobiana suficiente para permitir que las composiciones satisfagan los requerimientos de eficacia de conservación USP, así como otros estándares de eficacia de conservación para composiciones farmacéuticas acuosas.

Los estándares de eficacia de conservación para soluciones oftálmicas de multi-dosis en EE.UU. y otros países/regiones se exponen en el siguiente cuadro: Criterios de Prueba de Eficiencia de Conservación ("PET") (Reducción del Orden de Registro del Inoculo Microbiano con el Paso del Tiempo) ay dos estándares de eficacia de conservador en la Farmacopea Europea "A" y "B".

Los estándares identificados anteriormente para la USP 27 son sustancialmente idénticos a los requerimientos expuestos en ediciones anteriores de USP, particularmente USP 24, USP 25 y USP 26.

Los solicitantes incorporan específicamente el contenido completo de todas las referencias citadas en esta divulgación. Además, cuando una cantidad, concentración u otro valor o parámetro se da ya sea como intervalo, intervalo preferido o una lista de valores superiores preferibles y valores inferiores preferibles, esto debe entenderse como una divulgación específica de todos los intervalos formados a partir de cualquier par de cualquier límite de intervalo superior o valor preferido y cualquier límite de intervalo inferior o valor preferido, sin importar si los intervalos se divulgan por separado. Cuando un intervalo de valores numéricos se recita en la presente, a menos que se mencione de otra manera; el intervalo está pensado para incluir los puntos finales del mismo, y todos los enteros y fracciones dentro del intervalo. No se tiene pensado que el alcance de la invención esté limitado a los valores específicos recitados cuando se define un intervalo.

Otras modalidades de la presente invención serán evidentes para aquellos con habilidad en la técnica a partir de la consideración de la presente especificación y práctica de la presente invención divulgada en la presente. Se tiene pensado que la presente especificación y ejemplos sean considerados como ejemplares solo con un alcance y espíritu verdadero de la invención que se indica por medio de las siguientes reivindicaciones y equivalentes de las mismas.

El Cuadro A a continuación proporciona una lista de ingredientes ejemplares adecuados para una formulación preferida ejemplar de la composición oftálmica de la presente invención y un porcentaje deseado de peso/volumen para esos ingredientes. Deberá entenderse que ciertos ingredientes se pueden agregar o eliminar de los ingredientes en el Cuadro A.

Las concentraciones pueden ser variadas para los ingredientes y los valores de pH pueden ser variados mientras se mantengan dentro del alcance de la presente invención.

CUADRO A Se entiende que los porcentajes de peso/volumen en el Cuadro A pueden ser variados por ±10%, ±20%, ±30%, ±90% de esos porcentajes de peso/volumen o más y que esas variaciones se pueden usar específicamente para crear intervalos para los ingredientes de la presente invención. Por ejemplo, un porcentaje de peso/volumen de 10% de ingrediente con una variación de ±20% significa que el ingrediente puede tener un intervalo de porcentaje de peso/volumen de 8 a 12% de p/v.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición acuosa oftálmica tópica de multi-dosis que comprende: un sistema mejorador de la viscosidad que comprende: i) un agente mejorador de la viscosidad de disipación que es capaz de exhibir viscosidad mejorada tras la administración de la composición a una superficie ocular de un ojo humano pero que después se disipa y gradualmente pierde viscosidad; y ii) un agente mejorador de la viscosidad sensible a iones que es capaz de exhibir una viscosidad más baja tras la administración de la composición en la superficie ocular del ojo humano pero que exhibe viscosidad mejorada después de la administración en la superficie ocular del ojo; y agua.

2.- La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente terapéutico.

3. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el agente sensible a iones se selecciona del grupo que consiste en goma gellan, carragenina, ácido algínico y polímero de carboxivinilo.

4. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1 , 2 ó 3, caracterizada además porque el agente mejorador de la viscosidad de disipación es un polímero seleccionado del grupo que consiste en polímero de carboxivinilo, HPMC, HEC, CMC, PVP, alcohol polivinílico o cualquier combinación de los mismos.

5. - La composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el agente mejorador de la viscosidad de disipación proporciona la composición con una viscosidad adicional que es de al menos 10 cp (10'2 kg/(m.s)) pero que no es mayor que 100 cp (10"1 kg/(m.s)).

6. - La composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la concentración del agente mejorador de la viscosidad de disipación en la composición es de al menos aproximadamente 0.10% de p/v pero no mayor de aproximadamente 2.5% de p/v.

7 - La composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la concentración del agente mejorador sensible a iones en la composición es de al menos aproximadamente 0.10% de p/v pero no mayor de aproximadamente 2.5% de p/v.

8. - La composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la composición exhibe una fuerza iónica que es de al menos 0.001 pero no mayor a 0.2 mol*L" 1

9. - Una composición acuosa oftálmica tópica de multi-dosis que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de agente terapéutico; un sistema mejorador de la viscosidad que comprende: i) un agente mejorador de la viscosidad de disipación que es capaz de exhibir viscosidad mejorada tras la administración de la composición a una superficie ocular de un ojo humano pero que después se disipa y gradualmente pierde viscosidad, el agente mejorador de la viscosidad de disipación es polimérico; y ii) un agente mejorador de la viscosidad sensible a iones que es capaz de exhibir una viscosidad más baja tras la administración de. la composición en la superficie ocular del ojo humano pero que exhibe viscosidad mejorada después de la administración en la superficie ocular del ojo, el agente mejorador de la viscosidad de disipación es polimérico; y agua.

10. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el agente de viscosidad sensible a iones se selecciona del grupo que consiste en gellan, alginato de sodio, carragenina o una combinación de los mismos.

11. - La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizada además porque el agente mejorador de la viscosidad de disipación es un polímero seleccionado del grupo que consiste en polímero de carboxivinilo, HPMC, HEC, PVP, CMC, alcohol polivinílico o cualquier combinación de los mismos.

12. - La composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 9-11 , caracterizada además porque el agente mejorador de la viscosidad de disipación proporciona la composición con una viscosidad adicional que es de al menos 10 cp (10"2 kg/(m.s)) pero que no es mayor que 100 cp (10~1 kg/(m.s)).

13. - La composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 9-12, caracterizada además porque la concentración del agente mejorador de la viscosidad de disipación en la composición es de al menos aproximadamente 0.10% de p/v pero no mayor de aproximadamente 2.5% de p/v.

14. - La composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 9-13, caracterizada además porque la concentración del agente mejorador sensible a iones en la composición es de al menos aproximadamente 0.10% de p/v pero no mayor de aproximadamente 2.5% de p/v.

15 - La composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 9-14, caracterizada además porque la composición exhibe una fuerza iónica que es de al menos 0.001 pero no mayor a 0.2 mol*L"1.

16 - La composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en agentes anti-glaucoma, agentes anti-angiogénesis; agentes anti-infecciosos; agentes antiinflamatorios; factores de crecimiento; agentes inmunosupresores y agentes anti-alérgicos.

17.- El uso de una composición oftálmica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para preparar un medicamento para aliviar síntomas de ojo seco de un mamífero y para el tratamiento de una enfermedad del ojo seco de un mamífero.

18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el mamífero es un ser humano.

19. - El uso de una composición oftálmica como se reclama en la reivindicación 17 ó 18, en donde la composición oftálmica está adaptada para ser liberada al ojo de un mamífero en forma de una gota para los ojos desde un gotero.

20. - La composición oftálmica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para usarse en el alivio de síntomas de ojo seco y para el tratamiento de una enfermedad del ojo seco de un mamífero.

21. - La composición oftálmica para usarse de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el mamífero es un ser humano.

22. - La composición oftálmica para usarse de conformidad con las reivindicaciones 20 y 21 , caracterizada además porque la composición oftálmica está adaptada para ser liberada al ojo de un mamífero en forma de una gota para los ojos desde un gotero.