MX2013011481A - Nuevos inhibidores de cinasa de proteina de indolinona. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos indolinona y con sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables para tratar y prevenir los trastornos celulares relacionados con VEGFR tales como el cáncer.

Description

NUEVOS INHIBIDORES DE CINASA DE PROTEÍNA DE INDOLINOMA Campo de la invención La presente invención se relaciona con nuevos compuestos indolinona que son efectivos para tratar trastornos relacionados con actividades anormales de VEGFR-1 (Flt-1) o VEGFR-2 (KDR) . También se revelan composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, métodos para tratar enfermedades utilizando composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para prepararlas.

Antecedentes de la invención Se ha vinculado a las actividades de VEGFR-1 (Flt-1) y de VEGFR-2 (KDR/Flk-l) con el crecimiento, la diferenciación y la proliferación celular. El evidente vinculo entre las actividades celulares relacionadas con VEGFR-1 (Flt-1) y de VEGFR-2 (KDR/Flt-1) y los trastornos humanos había generado una gran cantidad de esfuerzos para identificar maneras de modular su actividad y para identificar moléculas pequeñas que actúen como sus inhibidores. P°r ejemplo, sunitinib de la Patente Estadounidense N° 6.573.293, se desarrolló dentro de un producto farmacológico con el nombre comercial Sutent®. Sin embargo, existen numerosos efectos colaterales asociados a la terapia con sunitinib, tales como fatiga, diarrea, náuseas, anorexia, hipertensión, la decoloración de la piel amarilla, la reacción de la piel de las manos y de los pies, y estomatitis. Los eventos adversos graves (grado 3 o 4) ocurren en hasta un 10% de los pacientes e incluyen hipertensión, fatiga, astenia, diarrea y eritema acral inducido por quimioterapia. Las anormalidades de laboratorio asociadas a la terapia con sunitinib incluyen lipasa, amilasa, neutrófilos, linfocitos y plaquetas. También se ha asociado al hipotiroidismo y la eritrocitosis reversible con sunitinib. Además, fueron necesarias reducciones de la dosis en un 50% de los pacientes a quienes se analizó el recuento de glóbulos rojos (RCC) para manejar las toxicidades importantes de sunitinib y nunca se ha publicado su eficacia en el subgrupo con dosis reducida. Existe una necesidad de desarrollar nuevos compuestos con mejores perfiles de toxicidad y eficacia para el tratamiento del cáncer.

Breve extracto de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos indolinona que inhiben VEGFR-1 (Flt-1) y/o VEGFR-2 (KDR) y regulan trastornos, tales como el cáncer relacionado con VEGFR-1 (Flt-1) y/o VEGFR-2 (KDR) .

Por consiguiente, en uno de los aspectos, la presente invención se relaciona con indolinonas nuevas de la Fórmula I: Fórmula I y sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables; en donde R± se selecciona del grupo formado por F, Cl, Br, CF3, CC13, CN, SO2NHR, COR, CONHR y R; en donde R2 = R; en donde X = CH o CR; en donde Y es O, NH o NR; en donde n = 2-4; y en donde R es H, alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi.

En un Segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método para sintetizar el compuesto de la fórmula I haciendo reaccionar : producir el compuesto de hacienda reaccionar En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula II: Fórmula II y sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.

Finalmente, la presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno relacionado con VEGFR, tales como VEGFR- 1 (Flt-1) o VEGFR-2 (KDR) .

Descripción Detallada de la Invención Definiciones A menos que se indique de otro modo los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen las definiciones que se discuten a continuación.

"Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena recta y de cadena ramificada de 1 a 20 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser sustituido o no sustituido.

"Cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico que son todos carbonos de 3 a 8 miembros, a un anillo biciclico fusionado de 5 miembros / 6 miembros o de 6 miembros / 6 miembros que son todos carbonos o a un grupo de anillos fusionados multiciclicos (un sistema de anillo "fusionado" significa que cada anillo del sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con cada uno de los otros anillos del sistema) en donde uno o más de los anillos puede contener uno o más enlaces dobles pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi conjugados.

"Acilo" se refiere a grupos monociclicos o policiclicos de anillos fusionados que son todos carbonos (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) de 1 a 12 átomos de carbono que tienen un sistema de electrones pi conjugados. Ejemplos, no taxativos, de grupos acilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo acilo puede ser sustituido o no sustituido.

"Alcoxi" se refiere a un grupo -0- (alquilo no sustituido) asi como a un grupo -0- ( cicloalquilo no sustituido). Ejemplos V representativos incluyen, en forma no taxativa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.

"Aciloxi" se refiere a un grupo -O-acilo asi como a un grupo -0- heteroarilo, como se definen en la presente. Ejemplos representativos incluyen, en forma no taxativa, fenoxi, pridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, piridiniloxi , piraziniloxi , y similares y sus derivados.

Un grupo "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro.

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o la secuencia del enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereómeros" y aquellos que son imágenes especulares que no se pueden superponer uno de otro se denominan "enantiómeros" . Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está enlazado a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se lo describe mediante las reglas de Cahn y Prelog de las secuencias de R y de S, o por la forma en la cual la molécula rota el plano de luz polarizada y se designan como dextrógira o levógira (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enatiómero individual o como una mezcla de ellos. Se denomina "mezcla racémica" a una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiomeros.

Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos en consecuencia se pueden producir como estereoisómeros (R) o (S) o como mezclas de ellos. A menos que se indique de otro modo, se desea que la descripción o la denominación de un compuesto particular de la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluyan enantiomeros individuales y mezclas, racémicas o de otro modo, de ellos. El método para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son conocidos en el arte (véase la discusión en el Capítulo 4 de "Química Orgánica Avanzada", 4a edición J. March, John iley and Sons, Nueva York, 1992) .

Los compuestos de la Fórmula I pueden presentar los fenómenos de tautomerismo e isomerismo estructural. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente pueden adoptar una configuración de E o de Z alrededor del enlace doble que conecta el grupo 2-indolinona al grupo pirrol o pueden ser una mezcla de E y Z. La presente invención comprende todas las formas tautoméricas o isoméricas estructurales y sus mezclas que poseen la capacidad de modular la actividad de VEGFR, tal como VEGFR-1 (Flt-1) y/o VEGFR-2 (KDR) y no se limita a ninguna forma tautomérica o isomérica estructural.

Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en la presente, o sales fisiológicamente/farmacéuticamente aceptables de ellos, con otros compuestos químicos, tales como portadores y excipientes fisiológicamente/farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo.

El compuesto de la Fórmula I también puede actuar como un profármaco. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco parental in vivo. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco parental. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles mediante la administración oral mientras que el fármaco parental no lo está. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas comparado con el fármaco parental. Un ejemplo, no taxativo, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención que se administra como éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero luego se hidroliza metabólicamente hacia el ácido carboxílico, la entidad activa, una vez que está dentro de la célula donde la solubilidad en agua es beneficiosa.

Además, está contemplado que un compuesto de la Fórmula I seria metabolizado por las enzimas del cuerpo del organismo tales como un ser humano para generar un metabolito que puede modular la actividad de las cinasas de proteínas. Tales metabolitos están dentro del alcance de la presente invención.

¦-Como se utiliza en la presente, un "portador fisiológicamente/farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o diluyente que no produce una irritación importante a un organismo y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado.

Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia inerte que se agrega a una composición farmacéutica para facilitar adicionalmente la administración de un compuesto. Ejemplos no taxativos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diferentes azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles . Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades del compuesto parental .

"Método" se refiere a las maneras, medios y procedimientos para realizar una tarea determinada, en forma no taxativa, aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos o fáciles de desarrollar a partir de las maneras, medios, técnicas y procedimientos por los profesionales en las artes química, farmacéutica, biológica, bioquímica y médica.

"Modulación" o "modular" se refieren a la alteración de la actividad catalítica de una tirosina cinasa receptora, VEGFR (o VGFR) , que incluye, en forma no taxativa, todas aquellas isoformas de VEGFR (VGFR) identificadas en los humanos; VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) y VEGFR-3 (Flt-4).

"VEGFR" o "VGFR" se refiere al factor de crecimiento endotelial vascular, un miembro de la familia de los receptores de factores de crecimiento de tirosina cinasa. Se cree que VEGF cumple una función esencial en la vasculogénesis y la angiogénesis.

"In vitro" se refiere a procedimientos realizados en un medio endotelial tal como, por ejemplo, en forma no taxativa, en un tubo de ensayo o en un medio de cultivo.

"In vivo" se refiere a procedimientos realizados dentro de un organismo vivo tal como, en forma no taxativa, un ratón, una rata o un conejo.

"Tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o anular un trastorno celular mediado por una cinasa de proteina y/o sus síntomas concomitantes. Con respecto particularmente al cáncer, estos términos simplemente significan que se incrementará la esperanza de vida de una .persona afectada por un cáncer o que se reducirá uno o más de los síntomas de la enfermedad .

"Organismo" se refiere a todos los seres vivos compuestos por al menos una célula. Un organismo vivo puede ser tan simple como, por ejemplo, una célula eucariótica simple o tan complejo como un mamífero, que incluye un ser humano.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad del compuesto que se está administrando que alivia en alguna medida uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando. Con referencia al tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad que tiene el efecto de: (1) reducir el tamaño del cáncer; (2) inhibir (es decir, hacer lento en alguna medida, preferentemente detener) la metástasis del tumor; (3) inhibir en alguna medida (es decir, hacer lento en alguna medida, preferentemente detener) el crecimiento del tumor; y/o aliviar en alguna medida (o preferentemente, eliminar) uno o más síntomas asociados al cáncer.

Los compuestos representativos de la presente invención se muestran en la Tabla I siguiente.

TABLA Si bien la definición más amplia se expone en el Resumen de la Invención, se prefieren determinados compuestos de la Fórmula I expuestos que se exponen a continuación. Un grupo preferido de compuestos de la Fórmula I es aquel en donde Ri es F, Cl o Br y más preferentemente, Ri es F. Otro grupo preferido de compuestos del a Fórmula I es aquel en donde X es CR y R es alquilo, más preferentemente R es metilo. Otro grupo preferido de compuestos de la Fórmula I es aquel en donde Y es 0 y preferentemente n es 3.

En otra realización del proceso de síntesis, Ri es F, Cl o Br, preferentemente Ri es F. X es preferentemente CR, en donde R es alquilo, preferentemente R es metilo. Y es preferentemente 0 y n es 3.

En otra realización de la presente invención, los trastornos que se deben tratar se relacionan con VEGFR, tal como VEGFR-1 (Flt- 1), o VEGFR-2 (KDR) . Preferentemente, el trastorno es un cáncer que se selecciona del grupo formado por carcinoma de células escamosas, astrocitoma, sarcoma Kaposi, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer de ovarios cáncer de próstata, cáncer de mamas, cáncer de pulmón de células pequeñas, glioma, cáncer colorrectal, cáncer genitourinario y cáncer gastrointestinal.

Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir que los expertos en el arte comprendan más claramente y pongan en práctica la presente invención. No se los debe considerar como taxativos del alcance de la invención, sino simplemente como ilustrativos y representativos de él.

Procedimientos Generales para Preparar los Compuestos de la presente Invención Procedimiento de Síntesis General 1: Procedimiento de Síntesis General 2: Fónnula I Estará claro para los expertos en el arte, basándose tanto en los principios generales conocidos de la síntesis orgánica como en las revelaciones de la presente que la base sería la más apropiada para la reacción contemplada.

El solvente en el cual se lleva a cabo la reacción puede ser agua, alcoholes, acetona, pentano, hexano, benceno, tolueno, cloruro de metileno y tetracloruro de carbono. Ejemplos de solventes apróticos polares son cloroformo, tetrahidrofurano , sulfóxido de dimetilo y dimetilformamida .

La reacción se lleva a cabo a temperaturas superiores a la temperatura ambiente. La temperatura es generalmente de 30°C a 150°C, preferentemente de 80°C a 100°C, más preferentemente de 75°C a 85°C, que es aproximadamente el punto de ebullición del etanol. Por "aproximadamente" se entiende que la gama de temperaturas está preferentemente dentro de 10 grados Celcius de la temperatura indicada, más preferentemente dentro de 5°C de la temperatura indicada y más preferentemente dentro de 2°C de la temperatura indicada. Por lo tanto, por ejemplo, por "aproximadamente 75°C" se entiende 75°C ± 10°C, preferentemente 75°C ± 5°C y más preferentemente 75°C ± 2°C.

Ejemplo 1. Procedimientos Generales para Sintetizar el Compuesto de la Fórmula II : Procedimiento 1 : Procedimiento 2 : E emplo 2. Preparación del Compuesto de la Fórmula II 5-Fluoroindolin-2-ona (151,04 mg, 1,0 mmol) se disolvió en etanol (30 mi) a temperatura ambiente. A esta solución se agregó pirrolidina (152,4 mg, 2,0 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 hora y luego se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó la éter-amida de corona de la fórmula II2 (324,17 mg, 1,0 mmol) en etanol (20 mi) gota a gota durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se calentó a reflujo durante 2 horas. La TLC (acetato de etilo/diclorometano : 30/70) indicó la finalización. Se concentró y dio un residuo marrón que se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano: 2/8) y dio el compuesto de la fórmula II como un sólido rojo: 48.4 mg (76.2%). lti NMR (DMSO) d 13,56 (s, 1H) , 10,85 (s, ancho, 1H) , 7,75 (d, 1H), 7,68 (s, 1H) , 6,93 (t, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 3,35 -3,77 (m, 14H) , 2,55 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) ; ES-MS m/z 458 (MH+) .

Ejemplo 3. Síntesis del Compuesto de la Fórmula III 5-Cloroindolina-2-ona (163 mg, 1 mmol) se disolvió en etanol (30 mi) a temperatura ambiente. A esta solución se agregó pirrolidina (152 mg, 2 mmol). La solución resultante se agitó durante 1-3 horas y luego se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó la éter-amida de corona (324 mg, 1 mmol) en etanol (20 mi) gota agota durante 30-60 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se calentó a reflujo durante 2-3 horas. La TLC (acetato de etilo/diclorometano : 30/70) indicó la finalización. Se concentró y dio el compuesto de la fórmula III.

Ejemplo 4. Síntesis del Compuesto de la Fórmula IV 5-Trifluoromtilindolin-2-ona (201 mg, 1 mmol) se disolvió en etanol (30 mi) a temperatura ambiente. A esta solución se agregó pirrolidina (152 mg, 2 mmol). La solución resultante se agitó durante 1-2 horas y luego se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó la éter-amida de corona (324 mg, 1 mmol) en etanol (20 mi) gota a gota durante 30-60 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se calentó a reflujo durante 2-3 horas. La TLC (acetato de etilo/diclorometano : 30/70) indicó la finalización. Se concentró y dio el compuesto de la fórmula IV.

Ejemplo 5. Síntesis de los Compuestos de las Fórmulas V-XVI Los compuestos de las fórmulas V-XVI se prepararon siguiendo procedimientos similares de los ejemplos 1-4.

Ejemplo 6. Estudio Comparativo del Compuesto de la Fórmula II y Sunitinib Se compararon los efectos del compuesto de la fórmula II sobre la inhibición de VEGFR con aquel de sunitinib in vitro. Las actividades enzimáticas (IC50) se resumen en la Tabla 2 siguiente .

Tabla 2. Actividades Enzimáticas IC50 (nM) Sin desear quedar atado por ninguna teoría particular de funcionamiento, se cree que los compuestos de la fórmula I (donde n es 3) experimentan la siguiente modificación impulsada por el metabolismo a su cadena lateral de éter de corona: En la actualidad, las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la Fórmula I pueden estar en la gama de aproximadamente 5 mg/día a 1500 mg/día; preferentemente de 10 mg a 1.000 mg/día, aún más preferentemente de 25 mg a 800 mg/día.

Un compuesto, una sal o un profármaco de la presente invención también se pueden usar en combinación con otros agentes cromatográficos antimetabolito tales como, en forma no taxativa, análogos de ácido fólico, por ejemplo, metotrexato (que se usa en el tratamiento de leucemia linfocítica aguda, coriocarcinoma , cáncer de mamas de micosis fungoide, cáncer de cabeza y cuello y sarcoma osteogénica) y peropterina; y los análogos de purina tales como mercaptopurina y tioguanina que tienen utilidad en el tratamiento de leucemias granulocítica aguda, linfocítica aguda y granulocítica crónica.

Está contemplado que también se puede usar un compuesto, una sal o un profármaco de la presente invención en combinación con agentes quimioterapéuticos basados en productos naturales. Un experto en el arte apreciaría fácilmente que la presente invención se adapta bien para cumplir los objetivos y cumplir los fines y las ventajas mencionados, así como aquellos implícitos en ella. Los complejos moleculares y los métodos, procedimientos, tratamientos, moléculas, compuestos específicos que se describen en la presente son actualmente representativos de realizaciones preferidas, son ejemplos y no se desea que sean taxativos del alcance de la invención. A los expertos en el arte se le ocurrirán cambios y otros usos que están contemplados dentro del espíritu de la invención y definidos por el alcance de las reivindicaciones .

Será fácilmente evidente para un experto en el arte que se pueden hacer sustituciones y modificaciones variables a la invención revelada en la presente sin apartarse del alcance y espíritu de la invención.

Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la memoria descriptiva indican los niveles de los expertos en el arte al cual pertenece la invención. Todas las patentes y publicaciones se incorporan en la presente como referencia en la misma medida que si se indicara especifica e individualmente que cada una de las publicaciones se incorpora como referencia.

La invención descrita en forma ilustrativa en la presente se puede practicar adecuadamente cuando no hay ningún elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se revela específicamente en la presente. Por lo tanto, por ejemplo, en cada caso en la presente todos los términos "que comprende", "formado esencialmente por" y "formado por" se pueden reemplazar con alguno de los otros dos términos. „Los términos y expresiones que se han empleado se usan como términos descriptivos y no taxativos y no hay ninguna intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir ninguno de los equivalentes de las características mostradas y descritas o sus partes, sino que se reconoce que son posibles diferentes modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Por lo tanto, se debe entender que si bien la presente invención se ha revelado específicamente mediante realizaciones preferidas y características opcionales, los expertos en el arte pueden recurrir a modificaciones y variantes de los conceptos revelados de la presente y se puede considerar que tales modificaciones y variantes están dentro del alcance de la presente invención definida por las reivindicaciones adjuntas a la presente.

Además, cuando las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos de Markush, los expertos en el arte reconocerán que la invención también se describe de ese modo en términos de cada miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush. Dentro de las siguientes reivindicaciones hay otras realizaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula (I): y sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables; en donde Ri se selecciona del grupo formado por F, Cl, Br, CF3, CC13, CN, SO2NHR, COR, CONHR y R; en donde R2 = R; en donde X = CH o CR; en donde Y es 0, NH o NR; en donde n = 2-4; en donde R es H, alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es F, Cl o Br. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ri es F. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde X es CR y R es alquilo. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R es metilo. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Y es O. 7. Un método para sintetizar el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el paso de hacer reaccionar para formar el compuesto de la fórmula I . método de acuerdo con la reivindicación 7, que además comprende el paso de hacer reaccionar con 9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde Ri es F, Cl o Br. 10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Ri es F. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde X es CR y R es alquilo. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R es metilo . 13. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde Y es 0. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde Ri es F; X es CR; R es metilo; Y es 0. 15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde n es 3. 16. Un compuesto de la fórmula II: y sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 17. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 18. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 19. Un método para tratar o prevenir un trastorno relacionado con VEGFR. 20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde dicho trastorno es un cáncer que se selecciona del grupo formado por carcinoma de células escamosas, astrocitoma, sarcoma Kaposi, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de mamas, cáncer de pulmón de células pequeñas, glioma, cáncer colorrectal, cáncer genitourinario y cáncer gastrointestinal.