MX2013010702A - Nueva forma cristalina vii de la agomelatina, sus metodos de preparacion, aplicaciones y composiciones farmaceuticas que la contienen. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona el nuevo cristal de agomelatina de tipo VII, sus métodos de preparación, su aplicación y sus composiciones farmacéuticas. La pureza de cristal, la estabilidad de los polimorfos y la buena reproducibilidad y su método de preparación son mejores que en la mayoría de los informes existentes respecto de estabilidad y solubilidad de la forma cristalina. Por lo tanto, la presente invención proporciona un cristal VII que resulta ventajoso en la preparación.

Description

NUEVA FORMA CRISTALINA Vil DE LA AGOMELATINA, SUS MÉTODOS DE PREPARACIÓN, APLICACIONES Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LA CONTIENEN Campo técnico La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de la agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil) etil] acetamida, y sus métodos de preparación, aplicación y sus composiciones farmacéuticas.

Antecedentes técnicos La estructura de la agomelatina, un compuesto con el nombre químico denominado N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, nombre comercial Valdoxan, tiene la siguiente estructura química (I): Tiene un doble papel: no sólo es agonista del receptor de la melatonina, sino que también es antagonista de los receptores de 5HT2C Actúa sobre el sistema nervioso central, especialmente en caso de depresión grave, trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, trastornos digestivos, fatiga o insomnio causado por jet lag, trastornos del apetito y el tratamiento de la obesidad. Es el primer antidepresivo para tratar trastornos hormonales; puede » tratar con eficacia la depresión, mejora los parámetros del sueño y no afecta la función sexual.

Se ha informado la preparación de la agomelatina y su uso terapéutico en la descripción de la patente europea EP0447285.

En vista del valor farmacéutico del compuesto, son importantes la pureza, la estabilidad de los cristales y la buena reproducibilidad de los compuestos. Es ventajosa la preparación y el almacenamiento suficientemente estable a largo plazo, y no existen requisitos específicos para los niveles de temperatura, luz, humedad u oxígeno.

Se ha informado de la agomelatina en la literatura, por ejemplo, en las patentes CN200510071611.6, CN200610108396.7, CN200610108394.8, CN200610108395.2, CN200910047329.2, CN200910245029.5, una variedad de forma cristalina de agomelatina y su método de preparación.

La forma cristalina II se obtiene por cristalización de etanol y agua. Método de preparación del cristal de tipo III: La agomelatina se calienta a 110 0 C hasta que esté completamente fundida, luego se enfría lentamente hasta obtener la cristalización. Preparación del cristal de tipo IV: La agomelatina se calienta a 1 10 °C hasta estar completamente fundida y luego se enfría rápidamente entre 50 y 70 °C, y se mantiene a 70 °C durante cinco horas hasta cristalizar; método de preparación del cristal V: se somete la agomelatina a un triturado mecánico denominado "de alta energía"; método de preparación del cristal VI: es un producto de recristalización agomelatina por ácido acético y agua.

Como se sabe, los compuestos mostraron una disposición molecular diferente de tipo sólido, de tipo polimorfo. En los fármacos, los distintos polimorfos pueden dar lugar a la utilización de fármacos de disolución y biología diferentes, así que se buscar la pureza de los fármacos y buena reproducibilidad, facilidad de producción y aplicación, la disolución y la biodisponibilidad de la forma cristalina fina; el desarrollo del fármaco reviste una importancia particular.

La invención El objeto de la presente invención es proporcionar una nueva forma cristalina de la agomelatina, forma cristalina VII, y proporcionar la preparación de esta forma cristalina de la agomelatina. Comparado con la forma cristalina de tipo II contenida en el fármaco Valdoxan, la nueva forma cristalina VII muestra características valiosas, y un método de preparación con buena reproducibilidad.

La agomelatina de la presente invención, cristal VII, puede ser utilizada para el tratamiento de enfermedades del sistema de la mélátonina, trastornos del sueño, nerviosismo, ansiedad, trastorno afectivo estacional, depresión severa, enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, fatiga o insomnio causado por jet lag, la esquizofrenia, fobias, depresión.

Otro objeto de la presente invención es el método de preparación de la forma cristalina VII de agomelatina; el método de preparación es simple, con buena reproducibilidad.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica de la presente invención que contiene el cristal VII de agomelatina, un excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables;.

La preparación de las composiciones farmacéuticas !se describe para una variedad de vías de aplicación, especialmente para la administración oral o inyectable. ;; ;, De acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la enfermedad en tratamiento, el modo de aplicación y la edad del paciente, y el pesoi la dosis variará entre 0.1 mg y 1 g por día en una o en múltiples aplicaciones. · ¡ .

La forma cristalina de la agomelatina de la presente invención se caracteriza por el siguiente patrón de difracción por rayos X, y ángulos 2T, el espacio ¡nterplanar d, intensidad relativa expresada como: A veces, en la determinación de difracción por rayos X del cristal de la presente invención, debido al instrumento de determinación o a las condiciones de determinación, los picos medidos muestran errores menores de medición; específicamente, por ejemplo, el valor 2T de error de medición es a veces de aproximadamente ± 0.2; incluso cuando se utiliza un equipo muy sofisticado, a veces se produce un error de ± 0.1. Por lo tanto, en la determinación de cada una de las estructuras cristalinas, se tiene en cuenta este error.

Condiciones de ensayo de DRX: Tipo de instrumento: equipo de difracción por rayos X Bruker D8 Advance Parámetros experimentales: Detector: Detector LYNXEYE Fuente de luz: CuKa, 40 kV 40 mA Monocromador: filtro de Ni Brecha de divergencia: 1o Div. H. L: 1.0 mm Detector: Detector LYNXEYE Modo de barrido: barrido continúo T-T Rango de barrido: 3o a 45° Paso: 0.02° Velocidad de barrido: 8.0°/ min Tiempo de barrido: 5 min Temperatura de barrido: temperatura ambiente Medición de las condiciones de DSC: Modelo de instrumento: NETZSCH DSC 204F1 Condiciones experimentales: Tipo de crisol: crisol de aluminio estándar (perforación de aguja) Gas de purga: nitrógeno de alta pureza 20 mi / min; gas protector: nitrógeno de alta pureza 60 mi / min.

Rango de temperatura: temperatura ambiente ~ 250 °C Velocidad de calentamiento: 10 °C / min.

Condiciones de prueba de TGA Modelo de instrumento NETZSCH TG 209F1 Condiciones experimentales Tipo de crisol: AI2O3 Gas de purga: N2, 20 mi / min; gas protector: N2, 10 mi / min Rango de temperatura: temperatura ambiente ~ 300 °C Velocidad de calentamiento: 10 °C / min.

Para la preparación de la forma cristalina VII de la presente invención, el método consiste en disolver el compuesto de agomelatina (de formula (II) o (III)) en ácido acético, a continuación, añadir la sal de ácido acético (con preferencia, acetato de potasio o acetato de amonio), se añade agua gota a gota a la mezcla de reacción, y se agita a 17-23 °C, luego se cristaliza y se separan las fases.

La cantidad de ácido acético de la presente invención no es un requisito especial para ser capaz de disolver materias primas de acuerdo con las necesidades de calentamiento apropiadas para ayudar a la solubilización.

La relación molar de los compuestos de agomelatina de formula (II) í o (III) de agomelatina y acetato es preferentemente de 1 :1-1.5, con preferencia particular, de 1 :1-1.1. Las sales de ácido acético incluyen acetato de potasio, acetato de amonio.

En el método de preparación de la presente invención, la fracción de volumen de ácido acético y la relación de agua es de 1 : 10-30.

Para la preparación de la forma cristalina VII de la presente invención, en una forma de realización preferida, la disolución de reacción se calienta hasta 19-25 °C, en particular, se añade agua gota a gota para cristalizar a aproximadamente 22 ó 23 °C.

En otra forma de realización preferida, se añade agua gota a gota a la mezcla de reacción y se agita a aproximadamente 20 °C bajo agitación durante aproximadamente 2 horas, por ejemplo, hasta cristalización.

En otra forma de realización preferida, el líquido se calienta a 30-50 °C para obtener una disolución clara después de la reacción mediante la adición de acetato; enfriamiento natural, cristalización añadiendo agua gota a gota a la disolución.

La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de agomelatina VII, es pura, cristalina estable y reproducible, fácil de preparar. En comparación con la forma de cristal existente, muestra una buena estabilidad y excelente solubilidad.

De acuerdo con la solicitud de patente china CN 201010126254.X, CN201.010.126.263.9, los compuestos de agomelatina de formula (II) o (III) antes mencionado de agomelatina se puede preparar mediante el método de preparación de las formas de agomelatina y diversas formas de HCI o HBr para la formación de hidratos. Medidas concretas para ambos: Primero se disuelve la agomelatina en agua de disolvente orgánico y, a continuación, se burbujea gas HCI o HBr, y luego se lleva a cabo la cristalización de un sólido lavado y secado; la agomelatina se añade a un disolvente que contiene HCI o HBr, y luego el cristal se lava y se seca. Si en el primer método se utiliza el burbujeo en HCI o HBr, hará que el rendimiento se reduzca demasiado, mientras que en el segundo método es fácil de controlar la cantidad de HCI o HBr en el disolvente, de modo que se prefiere el segundo método.

La agomelatina se añade al contenido de agua de disolvente orgánico, y luego se agrega el disolvente que contiene HCI o HBr gota a gota, se lava, se seca y luego se cristaliza en un sólido.

La agomelatina también se puede añadir al disolvente orgánico, y luego se añade gota a gota la disolución acuosa de HCI o HBr, se lava, se seca y luego se cristaliza en un sólido.

Se hace referencia o se menciona la totalidad de las referencias en la descripción de esta solicitud como referencia.

Descripción de los dibujos La Figura 1 muestra los patrones de difracción de rayos X de la presente invención obtenidos en el Ejemplo 1 de la forma cristalina VII; La Figura 2 muestra una calorimetría diferencial de barrido de la presente invención del cristal VII obtenido en el Ejemplo 1 ; La Figura 3 muestra la curva de un análisis termogravimétrico TGA del producto del Ejemplo 5 de la presente invención; La Figura 4 muestra la curva de un análisis termogravimétrico TGA del producto del Ejemplo 6 de la presente invención.

Modos de realización ; La forma de realización adicional de la presente invención no se ¡ limita a las formas de realización descritas en el alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 : El compuesto de agomelatina de formula (III) (7.6 g) sé disolvió en AcOH (19 mi), añadiendo KOAc (3.5 g); se calentó a 40 °C en una disolución clara; se enfrió de forma natural, la disolución turbia se enfrió gradualmente hasta 22 °C, se añadió agua gota a gota (250 mi) y se agitó durante 2 horas á ~ 20 °C; se filtró, se lavó con agua, la torta filtrante se secó a 50 °C al vacío hasta peso constante, se obtuvieron 4.5 g de sólido blanco, con una pureza del 99.8%.

Punto de fusión: 98-100 °C.

Ejemplo 2: El compuesto de agomelatina de formula (II) (2 g) se disolvió en AcOH (5 mi), se añadió NH4OAc (0,57 g), se calentó a 40 °C en una disolución clara; se enfrió de forma natural, la disolución se enturbió gradualmente a 22 °C, se añadió agua (150 mi), se agitó durante dos horas a - 20 °C, se filtró, se lavó con agua, la torta filtrante se secó al vacío a 50 °C hasta peso constante, se obtuvieron 1.4 g de sólido blanco, con una pureza del 99.7%.

Punto de fusión: 98-100 0 C.

Ejemplo 3: El compuesto de agomelatina de formula (III) (40 g) se disolvió en AcOH (130 mi) mediante la adición de NH4OAc (10 g); se calentó a 40 °C en una disolución clara; se enfrió de forma natural, la disolución se enturbió gradualmente a 23 °C, se añadió agua (2.6 L) y se agitó durante dos horas a 20 °C; se filtró, se lavó con agua, la torta filtrante se secó al vacío a 50 °C hasta peso constante para obtener un sólido blanco de 25 g, con una pureza del 99.8%.

Punto de fusión: 98-100 ° C.

Ejemplo 4: Los polimorfos II, III, VI y VII (derivados de la aplicación del Ejemplo 3) se colocaron en incubadora a 40 °C durante 20 días, y se estudió la estabilidad de estos cristales por cromatografía líquida de alto rendimiento. 1. Determinación de la pureza Condiciones de HPLC: columna C18; 10 mmol/L de tampón fosfato (ajustado con hidróxido de sodio a pH 7.0): acetonitrilo 2:7 (v/v), disolución mixta como fase móvil; la temperatura de la columna es de 40 °C; la longitud de la onda de detección era de 220 nm. Pureza del método del estándar interno.

Se disolvieron las formas cristalinas II, III, VI y VII en la fase móvil a 1 mg/mL, se inyectaron 10 µ? en el cromatografo y se registraron los cromatog ramas. 2. Determinación del contenido Se usó el mismo método para el ensayo de pureza, excepto en que se usó un método de estándar externo. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Tabla 1 3. Determinación de la solubilidad en agua Se determinó la solubilidad en agua mediante el método de HPLC utilizando el estándar externo. Los resultados son los siguientes: Tabla 2 4. Determinación de la estabilidad del cristal Métodos para la determinación de la estabilidad de acuerdo con la Farmacopea: 1 ) Factor de experimentación (10 días de exposición): alta temperatura (60 °C), luz (4500 Ix), humedad (92.5% HR, 25 °) 2) prueba de aceleración (durante seis meses): temperatura de 40 °C, humedad del 75% HR 3) experimento a largo plazo (durante doce meses): temperatura de 25 °C, humedad del 60% HR Tabla III De acuerdo con los resultados del ensayo, la nueva forma cristalina de agomelatina de la presente invención es ventajosa según el proceso de preparación en cuanto a estabilidad y solubilidad en comparación con la forma cristalina actual, siendo más apropiada para la medicina. 5. Estabilidad de las composiciones farmacéuticas (forma cristalina, pureza y contenido) Este producto (derivado de la forma de realización 7) dé acuerdo con el ensayo de la Farmacopea es estable según los métodos de investigación: experimentación del factor de impacto (exposición durante 10 días); alta temperatura (40 °C), luz (4500 Ix), humedad (92.5% HR, 25 °C); ensayo acelerado (durante 6 meses): temperatura de 40 °C, humedad 75% HR; experimento a largo plazo (durante 8 meses): temperatura de 25 °C, humedad 60% de HR. Los resultados de la evaluación muestran que este producto no cambió en las condiciones anteriores en cuanto a su forma cristalina^ pureza y contenido.

Por lo tanto, los productos de medicamentos a granel y las cápsulas resultantes de los ensayos muestran que la forma VII tiene excelentes perspectivas para la medicina.

Ejemplo 5: Compuesto de agomelatina de formula (II) 10 g de agomelatina se añaden a 100 mi de disolución de acetato de etilo en las condiciones de 10 °C por adición gota a gota de disolución acuosa de HCI al 36% (4.6 g) y se agita durante 1 hora; se filtra, el sólido se lava con 10 mi de acetato de etilo a 40 °C, se obtiene un sólido seco blanco de tipo II, ,10.2 g; pureza: 99.8%, rendimiento: 88.7%. ' ! ; ' Análisis elemental de Cl: Cálculos teóricos: 11.91% en peso de Cl Valores medidos: contenido de Cl del 1.86% en peso Determinación del contenido de agua del compuesto de agomelatina de formula (II): Calculado: Ci5Hi7NC>2 · HCI · H2O, contenido teórico de agua de cristalización: 6.06% en peso. 5.1 Método de Fischer (Farmacopea china de 2010 Anexo VIII M) De acuerdo con el Ejemplo 5, las pruebas del método de Hugh indican que el contenido de agua de cristalización era del 6.15% en peso. 5.2 Análisis termogravimétrico (Farmacopea china de 2010 Anexo VIII Q) De acuerdo con el Ejemplo 5, la prueba de análisis termogravimétrico descrito mide la cantidad de pérdida de agua de cristalización: 6.67% en peso, (el contenido de agua de cristalización del producto original era 6.67% en peso). Ver la curva de TGA en la Figura 3.

Ejemplo 6: Compuesto de agomelatina de formula (III) Se disolvieron 100 g de agomelatina bajo agitación en 800 mi de acetato de etilo, se añadió gota a gota a la disolución de HBr acuoso a baja temperatura (8.32 g, 40%), se agitó durante 1 hora; se filtró, el sólido se lavó dos veces con 100 mi de acetato de etilo y se secó a 40 °C; se obtuvieron 120 g de un sólido blanco; pureza: 99.9%, rendimiento: 85.3%.

Análisis (C15Hi7N02 · HBr · H20) Valores calculados: % BR (23.35%) Valores medidos: % BR (23.29%) Determinación del contenido de agua del compuesto de agomelatina de formula (III) Calculado: CisHi7N02 · HBr · H2O, contenido teórico de agua de cristalización: 5.26% en peso. 6.1 Método de Fischer (Farmacopea china de 2010 Anexo VIII M) De acuerdo con el Ejemplo 6, las pruebas del método de Hugh indican que el contenido de agua de cristalización era del 5,10% en peso. 6.2 Análisis termogravimétrico (Farmacopea china de 2010 Anexo VIII Q) De acuerdo con el Ejemplo 6, la prueba de análisis termogravimétrico descrito mide la cantidad de pérdida de agua de cristalización: 5.70% en peso (el contenido de agua de cristalización del producto original era 5.70% en peso). Ver la curva de TGA en la Figura 4.

Ejemplo 7: Preparación de composiciones farmacéuticas 1.000 cápsulas de la prescripción (dosis: 25 mg) Polimorfo VII 25 g Lactosa (Spherolac 100) 88.9 g Estearato de magnesio 1.7 g Almidón (Starch 1500) 25.5 g Carboximetilalmidón (CMS-Na) 8.5 g Ac-Di-Sol® (FMC) 17 g Ácido esteárico 3.4 g

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. - Una forma cristalina de agomelatina de acuerdo con el modelo de difracción por rayos X, caracterizado porque exhibe los siguientes valores de ángulo 2T: 2T0 10.557 13.301 16.145 17.286 17.841 19.359 20.089 23.366 24.944 26.128 incluyendo cristales cuyos ángulos de difracción de los picos se encuentran dentro de 2T ± 0.2 0 de error.

2. - Una forma cristalina de agomelatina de acuerdo con el modelo de difracción por rayos X, caracterizado porque exhibe los siguientes yaióres de ángulo 2T, espacio interplanar d, e intensidad relativa: 26° d (A) Intensidad relativa (l%) 10.557 8.3725 32.35 13.301 6.6509 11.45 : . : 16.145 5.4855 10.60 · 17.286 5.1258 6.19 ' 17.841 4.9675 100.00 19.359 4.5813 10.83 20.089 4.4164 11.77 23.366 3.8040 29.82 24.944 3.5667 21.60 26.128 3.4078 12.47 incluyendo cristales cuyos ángulos de difracción de los picos se encuentran dentro de 2T ± 0.2 0 de error.

3.- Un método de preparación de una forma cristalina de agomelatina como la que se reclama en la reivindicación 1ó 2, caracterizado porque se disuelven compuestos de agomelatina de formula (II) o (III) en ácido acético, se añade a continuación acetato para obtener la reacción, se añade agua gota a gota en el líquido y se agita a 17-23 0 C, el cristal se cristaliza, y luego se separan las fases: (II) (III)

4. - El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado además porque la relación molar de los compuestos de agomelatina de formula (II) o (III) y acetato es de 1 :1-1.5, con preferencia de 1 :1- ; . · 1.1.

5. - El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado además porque la relación en volumen de ácido acético a agua es de 1 :10-30.

6. - El método de preparación de acuerdo con cualquiera de las · * reivindicaciones 3-5, caracterizado además porque el acetato es acetato de potasio o acetato de amonio.

7. - El método de preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-6, caracterizado además porque cuando la temperatura de la mezcla de reacción alcance 19-25 °C, en particular 22 o 23° C, se añade agua gota a gota hasta cristalización.

8. - El método de preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-7caracterizado además porque se añade agua a la disolución de reacción a 20 °C a la mezcla, de manera que cristaliza.

9.- El método de preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-8, caracterizado además porque después de la adición de ácido acético, la mezcla de reacción se calienta a 30-50 °C, la disolución se clarifica, la disolución se enfría naturalmente con agua gota a gota hasta cristalizar.

10.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una forma cristalina de agomelatina como la que se reclama en la reivindicación 1 ó 2 y el excipiente o los excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de trastornos del sistema de melatonina.

12. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de trastornos del sistema de melatonina, trastornos del sueño, nerviosismo, ansiedad, trastorno afectivo estacional, depresión severa, enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, fatiga o insomnio causado por jet lag, esquizofrenia, trastorno de pánico o depresión.

13. - Aplicación farmacéutica de una forma cristalina de agomelatina como la que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha aplicación farmacéutica se relaciona al tratamiento de trastornos del sistema de melatonina.

14. - Aplicación farmacéutica de una forma cristalina de agomelatina como la que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha aplicación farmacéutica se relaciona con el tratamiento de trastornos del sueño, nerviosismo, ansiedad, trastorno afectivo estacional, depresión severa, enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, fatiga o insomnio causado por jet lag, esquizofrenia, trastorno de pánico o depresión.