[go: up one dir, main page]

MX2013010163A - Derivados de pirido[2,3-b] pirazina y sus usos terapeuticos. - Google Patents

Derivados de pirido[2,3-b] pirazina y sus usos terapeuticos.

Info

Publication number
MX2013010163A
MX2013010163A MX2013010163A MX2013010163A MX2013010163A MX 2013010163 A MX2013010163 A MX 2013010163A MX 2013010163 A MX2013010163 A MX 2013010163A MX 2013010163 A MX2013010163 A MX 2013010163A MX 2013010163 A MX2013010163 A MX 2013010163A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
denotes
cyy
nyy
cancer
Prior art date
Application number
MX2013010163A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Alfred Jonczyk
Guenter Hoelzemann
Christiane Amendt
Frank Zenke
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of MX2013010163A publication Critical patent/MX2013010163A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirido [2,3-b] pirazina de la fórmula (I) y al uso de tales compuestos, en donde la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP como cinasas desempeña un papel importante, en particular a inhibidores de las cinasas TGF-beta receptoras y al uso de tales compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasas, en particular para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE PIRIDO [2 , 3-B] PIRAZINA Y SUS USOS TERAPEUTICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirido [2 , 3-b] pirazina y al uso de los compuestos donde la inhibición, regulación y/o modulación de transducción de señal por proteínas que consumen ATP como cinasas cumplen una función en particular respecto de los inhibidores de cinasas receptoras de TGF-beta, y del uso de los compuestos ¡para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasas.
Antecedentes de la Invención Las proteínas que ligan ATP y utilizan su energía para cambiar de conformación, para fosforilar sustratos, y para iniciar cascadas de señalización son conocidas a partir de muchas clases, como ser cinasas, fosfatasas, chaperonas o isomerasas. Con herramientas y técnicas específicas, pueden enriquecerse las proteínas que ligan ATP.
A partir de la gran familia de las proteínas cinasas, divida en subgrupos de tirosina cinasas y serina treonina cinasas, una lista parcial incluye cAbl , Akt, ALK, ALK1 y los miembros de su familia como ser AL 1 y ALK5, Axl, Aurora A y B, Btk, Dyrk2 , EGFR, Erk, receptores de efrina tales como EphA2, FAK, receptores de FGF tales como FGFR3 , receptor de insulina IR e insulina como ser el receptor del factor de crecimiento IGF1R, IKK2, Jak2, J K3 , cKit, LimK, VEGF Ref 242631 receptores 1, 2, y 3, Mekl, Met, P70s6K, PDGFR, PDK1, PI3K, Plkl, PKD1, bRaf, RSK1, Src y los miembros de su familia , TAK1 , Trk A, B, C, Zap70. Las diferentes cinasas pueden descritas con varios sinónimos, también conocidos en por los expertos en el arte, y puede accederse a ellas mediante bases de datos como Kinweb para encontrar un informe gen y proteína con nombres, clasificación, anotación genes , secuencia y estructura de genes, y enlaces a la información de estructura tridimensional en pdb. De forma similar, el servidor proteómico dará acceso a una gran cantidad de información y herramientas de análisis de predicción para genes y proteínas, incluso cinasas.
Como parte mecánica de las marcas distintivas del cáncer, las cinasas Ser/Thr y el receptor de tirosina cinasas (RTK, por sus siglas en inglés) son enzimas fosforilantes fundamentales para la señalización celular. El ciclo celular, la supervivencia, la proliferación y la muerte celular son procesos celulares regulados por la señalización celular, de manera de permitir el desarrollo del tejido, que se regenere y se encuentre en homeostasis, o que retroceda. Por lo tanto, algunas cinasas son blancos perfectos para la terapia de mamíferos .
De las diversas familias de cinasas, que son parte del quinoma humano, el receptor de tirosina cinasa KDR, también denominado receptor VEGF 2, puede estimular la supervivencia celular endotélica y su proliferación si está ligada en forma extra celular por VEGF. Entonces, la unión por ligando puede llevar a situaciones de fosforilación intracelula , una cascada de señalización y en última instancia, a la proliferación. La inhibición de esta señalización de¡ KDR es intentada por varias terapias .
Otras cinasas y ligandos importantes para la función de células endoteliales son la cinasa TIE2 y las angiopoyetinas , el receptor PDGF y PDGF así como también PIGF. El receptor de efrina cinasa y las efrinas, en especial EphB4 y efrina-B2. Además, el ligando TGFS y sus receptores TGFSR, es decir Alkl/Alk5, ejercen una función importante en el mantenimiento de la integridad vascular. Al unirse al TGFS tipo II, el receptor TGFS puede activar 2 receptores de tipo I distintos en células endoteliales, es decir, ALK1 restringida por EC y ALK5 de amplia expresión con efectos opuestos en el comportamiento de EC. ALK1 estimula la proliferación de EC y su migración a través de factores de transcripción Smadl/5, ALK5 inhibe esas funciones a través de factores de transcripción Smad2/3. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa Alk5 que facilita la proliferación de EC y formación de película es SB-431542. La inhibición de unión de ligando podría ser un abordaje adicional para modular la señalización del receptor TGFS también en angiogénesis . Esto fue mostrado con 2 péptidos y también fue analizado para TSR-j-Fc de receptores TGFS solubles. El uso de anticuerpos anti-TGFS, incluso un TGFS trap, sería otra estrategia para inhibir la señalización de TGFS.
Las proteínas TGFS comprenden una familia de proteínas diméricas conservadas con un peso molecular de -25 kDA, que son expresadas en forma ubicua y secretadas en una forma inactiva. La proteólisis local en respuesta a estímulos apropiados conduce a ligandos activos de TGF . La señalización de TGF queda involucrada en numerosos estados y enfermedades incluso cáncer, trastornos cardiovasculares, óseos, CNS, PNS, inflamatorios y neurodegenerativos.
En células epiteliales, la TGFS inhibe la proliferación de células. La transición de célula epitelial normal en células de carcinoma está acompañada de la regulación decreciente de la respuesta de inhibición de desarrollo de TGFS, lo que permite que las células escapen a las actividades supresoras del tumor autocrino de señalización de TGFS. La producción aumentada de TGFS por células de carcinoma contribuye al comportamiento invasivo y metastásico de las células de cáncer. La TGFS puede inducir una transición epitelio-mesenquimática (EMT, por sus siglas en inglés) que permite que las células se tornen invasivas y migratorias. Además, la producción de TGFS aumentada ejerce efectos en las células estromales e inmunes de manara de proveer un microentorno favorable para la evolución del cáncer. Las proteínas TGFS señalizan a través de recetores de cinasas TSR-I/II y sus sustratos Smad, pero también pueden señalizarse independientes de Smads, como ser cinasas ERK MAP, cinasa PI3, GTPasas tipo Rho, proteína fosfatasa 2A, y Par6. Las cinasas TSR tipo I activadas mejoran la supervivencia de las células y pueden acelerar la evolución de células patológicas.
El receptor TGFS tipo I y II (TER I, TSR II) son ¡cinasas serina/treonina intracelular que abarcan la transmemb'rana de paso único que presentan receptores de unión de ligando extracelular (TGFS) . La señalización intracelular procede a través de autofosforilación, transfosforilación y fosforilación de. sustrato, lo que lleva a la modulación de expresión de genes diana. La clonación y la organizacion genómica de proteínas TER resultan conocidas. Las seciuencias de ER son depositadas en el sitio www.uniprot.org.as como TGFRl_humana con el número de registro P36897, y como TGFSR2_humana con el número de registro P37173. A nivel de la proteína, la TfiR de tipo I es descrita como que contiene una región rica en Gly y Ser (dominio de GS) que preqede al dominio del receptor de cinasa. TSR II, en su | estado auto/fosforilado , es una cinasa constitutivamente activa que se une al receptor de tipo I y lo fosforila en su el domino de GS.
El TEReceptor, un complejo tetramérico (activado) unido a TGF ligando de las unidades 2 TSR I y 2 TSR II, es capaz de fosforilar Smads (Smad 2 y Smad 3) en sus motivos SSXS de terminal C como sustratos que a su vez están unidos a/por Smad4 a ser translocados al núcleo de célula, donde modulan genes que responden a TGFS. Los diferentes dominios que regulan la formación del complejo homomérico y heteromérico entre el tipo I y el tipo II de TSR resultan conocidos. Las mutaciones en el dominio de GS de TR pueden ser constitutivamente activadoras. Se descubrió una mutación que inactiva cinasas en K232R para el tipo I y K277R para el tipo II de T&R. Las mutaciones que inactivan o atenúan en los genes para el tipo I y para el tipo II de genes TER fueron descubiertas en una variedad de cánceres. Además, la señalización de TRs es regulada por mecanismos de fosforilación y desfosforilación, ubiquitinización y sumoilación, y por endocitosis y por desprendimiento de ectodominio mediado por TACE de tipo I, pero no receptores TACE de tipo II, aka ADAM-17, que media un desprendimiento de citosina, receptores GF, y proteínas de adherencia y presenta una gran expresión en cánceres .
La estructura cocristalina del rayo X de TSR I yj FKBP12 ha sido descrita, y se ha analizado el proceso de activación de la cinasa. Mientras, pueden encontrarse varias estructuras cristalinas en la base de datos de PDB : 1B6C, HAS. 1PY5, 1RW8, 1VJY, 2PJY, y un modelo 1TBI . Para TfiR II, solo se dieron a conocer al público los estudios de rayos X para el dominio de unión de ligando extracelular: 1KTZ, 1M9Z, y 1PL0 (RMN) , pero ninguno del dominio de la cinasa.
La transducción de señales de TGFS involucra Smáds, los únicos sustratos para TSR de tipo I receptor de cinasas. El genoma humano codifica ocho Smads a partir de 3 subgrupos (R-, Co-, I-, Smads), que son expresados en forma ubicua en todo el desarrollo y en tejido adulto. Los Smads no són solo fosforilados por el receptor de cinasas TGF tipo I sino que también son regulados por oligomerizacióii, ubiquitinilación y degradación, y transporte nucleoplasmático .
Se mostró que la liberación de VEGF es regulada por ALK1 y AL 5, mientras que TGF mejoró y BMP-9 suprimió la expresión de VEGF.
Los estudios con isoformas de ALK4 truncadas sugieren la implicancia de la cinasa de este tipo en el crecimiento y en el desarrollo de tumores pituitarios, por una inhibición negativa dominante señalización activadora. Los estudios de la ventana espaciotemporal de las funciones de ALK4 en el desarrollo embrional, la regulación de la inducción del mesodermo, la formación de la veta primitiva, la gastrulación, la formación del eje primario y la determinación del eje izquierdo-derecho aún no aclaran la función de ALK4 en un adulto En una investigación de candidatos humanos á gran más de 90 genes PTK conocidos en el genoma humano, más de 50 codifican RPTKs transmembrana distribuidos en 20 subgrupos, y 32 codifican PTKs no receptoras, citoplásmicas , en 10 subgrupos. Por ejemplo, Trk A tiene una función importante en carcinomas de tiroides y neuroblastomas , EphB2 y B4 están sobreexpresados en carcinomas, Axl y Lck están sobreexpresados en leucemia.
Los inhibidores de TGFS para el tratamiento de cáncer fueron revisados. Existen otras indicaciones y patologías, de forma indirecta con direccionamiento al cáncer, a la cjuración de heridas y a la inflamación a través de antiangiogénesis , formación de vasos sanguíneos, estabilización, mantenímiento y regresión.
La angiogénesis , el desarrollo de nuevos vasos a partir de vasos preexistentes, es fundamental para el des'arrollo vascular en embriogénesis , organogénesis y curación de heridas. Además de estos procesos fisiológicoL , la angiogénesis es importante para el crecimiento de tumores, metástasis e inflamación, lo que resulta en enfermedades como tumores de mama, cérvico-uterino, de cuerpo uterino (endometrio) , de ovario, pulmón, bronquios, hígado, riñon, piel, cavidad bucal y faringe, próstata, páncreas, vesícula urinaria, células de la sangre, colon, recto, huesos, cerebro, sistema nervioso central y periférico, ejemplificado por cáncer de mama, cáncer colorrectal, gliomas, linfornas, etc., y de enfermedades inflamatorias como ser artritis reumatoidea y psoriasis, o enfermedades en el ojo, como degeneración macular, y retinopatía diabética. Los mecanismos moleculares de la formación de vasos sanguíneos y el cambio angiogénico en tumorigénesis fueron recientemente analizados. El patrón vascular es regulado por Eph receptor de tirosina cinasas y ligandos de efrina, por ejemplo, la señalización de efrina-B2 a través de Eph B4 y Eph Bl. Eph B4 controla la morfogénesis vascular durante la angiogénesis posnatal . La maduración de la vasculatura naciente, formada por angiogénesis o vasculogénesis , requiere de células rulares (pericitos, células de músculo liso) , de la generación de una matriz extracelular y de la especialización de la pared vascular para el soporte estructural y la regulación de la función de los vasos. La regulación de esos procesos y la interacción entre células endoteliales y sus células murales implica varios pares de cinasa ligandos, como ser VEGF/VEGFR1 , VEGFR2 , Efrina B2/EÍB4, PDGFR/PDGFRB, angiopoyetinas/TIE2 , TGFE/TGF£R-ALKl/ALK5. El montaje vascular, la formación capilar, ramificación, estabilización y desestabilización, incluso regresión, son regulados por un equilibrio funcional de esas cinasas y ligandos. ' La linfagiogénesis es regulada a través del receptor VEGF 3 y sus ligandos VEGF C, y D, así como también TIE 2 y sus angiopoyetinas ligandos 1, 2. La inhibición de VEGFR3 y/o la señalización de TIE 2 y por lo tanto, la inhibición de la formación de vasos linfáticos, pueden ser un medio para detener la metástasis de células tumorales . Toda la información sobre vascularización patológica lleva a suponer que la inhibición de angiogénesis es una estrategia promisoria para el tratamiento del cáncer y otros trastornos.
La importancia de receptores de ?T?ß para procesos angiogénicos es mostrada por Alkl, endoglina, Alk5 y TSR II KO de ratones, donde todos muestran un fenotipo letal embrional debido a defectos vasculares. Además, en lECs, los ligandos de TGF son capaces de estimular dos pasos, con una fosforilación Smad 1/5/8 corriente abajo de Alkl y una fosforilación Smad 2/3 corriente abajo de Alk5. Los dos pasos se entrecruzan entre sí. Los ratones knock-in de A!Lk5 con mutaciones de bucle L45 muestran una activación c.e Smad defectuosa. La señalización de TGFS/Alk5 es antagonizada por ALK1 en ECs .
La TGFS existe en al menos cinco isoformas (TGFSl-5) , que no tiene relación con TGFa, donde TGFSl es la forma prevalente. TGF es un regulador ubicuo y fundamental de procesos celulares y fisiológicos incluso proliferación, diferenciación, migración, supervivencia celular, angiogénesis e inmunovigilancia .
Dado que las células cancerígenas expresan antígenos de tumores específicos, es normal que sean reconocidas por el sistema inmunológico y sean destruidas. Durante la tumorigénesis , las células cancerosas adquieren la capacidad de evadir esta inmunovigilancia a través de múltiples mecanismos. Un mecanismo principal es la inmunosupresión mediada por células cancerosas por secreción de TGFS, una potente citosina inmunosupresora. La TGFS tiene la capacidad de pasar a ser supresora de tumores a promotora de tumores y factor prometastásico . La función de la TGFS es transmitida por un completo receptor tetramérico, que consiste en dos grupos de receptores de serina treonina cinasa transmembrana, denominados receptores tipo I y tipo II, que son activados después del enganche de los miembros de la superfamilia TFGS de ligandos, que se divide en 2 grupos, las ramas TGFS/activina y BMP/GDF. La TGFfil , 2 y 3 pertenece a la rama de TGFS/activina de ligandos. Estos casos de uniones especifican respuestas corriente abajo que son reguladas en forma diferencial en diversos tipos de células.
La importancia de fibroblastos en la interacción mesenquimática-epitelial en la piel durante la curación de una herida fue descrita en una supresión posnatal inducible de TGFS RII en fibroblastos de piel. Durante la curación de la herida, la expresión del TGFS ligando y sus tipos de receptores RI y RII son regulados en tiempo y lugar. CD109, un antígeno de superficie de piel ligado a GPI, expresado por líneas celulares de leucemia mieloide aguda CD3 ECs , activado por plaquetas y células T, son parte del sistema de TÍÍR en queratinocitos humanos. Las células madre foliculares (FSCs, por sus siglas en inglés) en la región abultada del folículo piloso pueden originar múltiples linajes durante el ciclo capilar y la curación de heridas. Smad4 , un mediador común de la señalización de TGFS es parte del mantenimiento de las FSCs. Los estudios de Smad4 KO en piel de ratón mostraron defectos en el folículo piloso y formación de carcinoma de célula escamosa. La supresión de potencial de TGF retardó el avance catagénico en folículos pilosos. Es probable que la función de TGF£, que está bien descrita, en apoptosis de queratinocito durante la fase catagénica involucre componentes de folículo piloso de anágeno específico y también involucren TSRI y TSRII localizado en forma conjunta.
La actividad anormal de TGFS en fibrosis de | varios órganos, como ser la piel, el riñon, el corazón y el hígado, resulta conocida y siendo algo racional para el uso de inhibidores de TfiR en enfermedades fibróticas. Se demostró que la esclerosis sistémica (esclerodermia) , un trastorno complejo de tejido conectivo que lleva a la fibrosis de la piel y órganos internos, dependía de TGF£/receptor RI . La hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus sig..as en inglés) es un estado potencialmente tratable con inhibidores de ALK5 porque su proliferación anormal de células musculares lisas arteriales periféricas es generada por receptores de TGFS activados. El tratamiento en ratas resultó exitjoso con SB525334. También se demostró un beneficio en la ratalcon IN-1233. La fibrosis renal puede llevar a la diabetes.
Los efectos colaterales beneficiosos de los derivados del inhibidor de cinasa TSR y una conexión entre la señalización de TGFS y la replicación del virus de la hepatitis C (HCV) resultan conocidos. La señalización jde TGF6 es analizada como una diana de célula madre emergente en cáncer de mama metastásico. TGFEl , 2, 3 y sus receptores son expresados en neuronas, astrocitos y microglia. Puede esperarse una mejora en el resultado patológico con moduladores de señalización de TGFS. La superfamilia de TGF en enfermedades cardiovasculares, tales como arterosclsrosis, isquemia de miocardio y remodelado cardíaco apunta a un tema de investigación cardiovascular.
El documento WO 2009/004753 describe otros detalles sobre la bioquímica de TGFS, que se incorpora en su tonalidad a modo de referencia a la describeción de la presente invención.
Además, la cinasa RON es una diana importante en la biología del tumor (Wagh et al. (2008) Adv Cáncer Res. 100: 1-33). El receptor de tirosina cinasa RON relacionado está involucrado en el crecimiento del tumor y en la metástajsis .
El receptor RON es miembro de la familia Met de receptor tirosina cinasas de superficie de célula y es principalmente expresado en células epiteliales y macrófagos . La respuesta biológica de RON es mediada por la unión de su Ligando, proteína estimulante de macrófago/proteína tipo factor de crecimiento de hepatocitos (HGFL, por sus siglas en inglés) . El HGFL es principalmente sintetizado y secretado a partir de hepatocitos como un precursor inactivo y es activado en la superficie celular. La unión de HGFL a RON activa RON y lleva a la introducción de una variedad de cascadas de señalización intracelulares que provoca el crecimiento, la motilidad y la invasión celular. Estudios recientes han documentado la sobreexpresión de RON en una variedad de cánceres humanos, entre los que se incluyen cáncer de mama, de colon, de hígado, de páncreas y de vejiga. Además, los estudios clínicos también han demostrado que la sobreexpresión de RON está asociada con peores resultados de pacientes así como también con metástasis. La sobreexpresión de RON forzada en ratones transgénicos lleva a una tumorigénesis tanto en el pulmón como en la glándula mamaria y está asociada con la diseminación metastásica. Si bien la sobreexpresión de RON parece ser una marca distintiva de muchos cánceres humanos, los mecanismos a través de los cuales RON induce la tumorigénesis y la metástasis aún no están claros. En la actualidad, se están realizando varias estrategias para inhibir RON como una diana terapéutica potencial; entre las estrategias actuales se incluyen el uso de proteíñas que bloquean RON, AR pequeño de interferencia (siARN) , anticuerpos monoclonales, e inhibidores de molécula pequeña. En total, estos datos sugieren que RON es un factor crítico en la tumorigénesis y que la inhibición de esta proteína, sola o en combinación con terapias actuales, puede resultar beneficiosa para el tratamiento de pacientes con cáncer.
Además, TAK1, o CHK2 son dianas de importancia en las vías de respuesta de inmunidad y daño celular (Delaney & Mlodzik (2006) Cell Cycle 5(24): 2852-5, que desc ibe la cinasa-1 activada por TGF-beta y nuevos enfoques en las diversas funciones de TAK1 en el desarrollo y la inmunidad. Una cantidad de publicaciones recientes han examirado la función de TAK1 en sistemas modelos que van desde moscas hasta ratones. En vez de ajustarse a una vía molecular lineal bien definida, TAK1 parece actuar en un nexo de señalización que responde a una variedad de señalizas ascendentes, incluso moléculas inflamatorias e indicios en el desarrollo. Luego, TAK1 influye en una cantidad de procesos corriente abajo que varían desde respuestas inmunes innatas hasta el patrón y la diferenciación a través de señalización de JNK, NFka!ppaB y TCF-beta-catenina . Estas diferencias de función no s|on tan solo una cuestión de tipo de célula. Por ejemp o, la señalización de NFkappaB es una célula en particular] puede requerir o no de TAK1 según la naturaleza de la de activación. Resulta interesante que la funcionalidad de tareas múltiples de TAK1 se mantenga entre especies de vertebrados e invertebrados. Es posible que los estudios de TAK1 en múltiples sistemas experimentales revelen más funciones de esta cinasa y también diluciden mecanismos a través de los cuales otras moléculas de señalización cumplan con diversas funciones de señalización.
Además, las cinasas de control, Chkl y CHK2 son proteínas cinasas Ser/Thr, que funcionan como cinasas reguladoras clave en las vías de respuesta del daño de ADN celular que limitan la progresión del ciclo celular en presencia de daño de ADN. El desarrollo de los inhibidores de cinasa de control para el tratamiento del cáncer ha sido el objetivo principal en el descubrimiento de un fármaco durante la última década, según surge de los tres inhibidores de cinasa de control que ingresaron en las pruebas clínicas desde fines de 2005. Ha aparecido una gran cantidad de inhibidores de cinasa Chkl y CHK2 químicamente diversos en la última literatura de las patentes. Se identificaron motivos estructurales comunes de los inhibidores de cinasa de control. En la actualidad, hay tres inhibidores de cinasa de control en el desarrollo clínico, un esfuerzo que continúa en la industria farmacéutica para identificar los nuevos pasos para la inhibición de cinasa de control (Janetka & Áshwell (2009) Expert Opin Ther Pat. 2009 19(2): 165-97) A continuación se mencionan otros documentos del arte previo : El documento O 99/42463 revela derivados sustituidos de quinoxalina como antagonistas del receptor de interleucina 8 La solicitud internacional no revela derivados de pirido [2, 3-b] irazina ni describe la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP como cinasas receptoras El documento WO 00/12497 de quinazolina como medicamentos. La solicitud internacional no describe derivados de pirido [2 , 3-b] pirazina .
El documento WO 03/097615 se refiere al tratamiento de trastornos fibroproliferativos usando inhibidores del TGF-ß. La solicitud internacional no describe derivados de pirido [2 , 3-b] pirazina El documento WO 2004/010929 se refiere a métodos para la mejora de la función pulmonar usando inhibidores de TGF-ß. La solicitud internacional no describe derivados de piri<ko[2,3-b] irazina .
El documento WO 2005/007652 describe análogos sustituidos de quinolin-4-ilamina . La solicitud internacional entre otras revela derivados de pirido [2 , 3-b] pirazina . Sin embargo, muestran un patrón de sustituciones diferente en comparación con los derivados de pirido [2 , 3-b] pirazina| de la presente invención. La solicitud internacional no describe la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP tales como | cinasas receptoras de TGF-beta.
El documento O 2005/023807 describe derivados bicíclicos sustituidos de quinazolin-4-ilamina . La solicitud internacional no describe derivados de pirido [2 , 3-b] jjirazina ni describe la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP tales como cinasas receptoras de TGF-beta. ! El documento WO 2005/042498 se refiere a agonistas receptores de capsaicina. La solicitud internacional no describe derivados de pirido [2 , 3-b] pirazina ni describe la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP tales como cinasas receptoras de TGF-beta.
El documento WO 2005/065691 se refiere al tratamiento de gliomas malignos con inhibidores de TGF-ß. La solicitud internacional no describe derivados de pirido [2 , 3-b] pirazina .
El documento WO 2006/042289 trata de análogos sustituidos de biaril-quinolin-4-ilamina . La solicitud internacional entre otras revela derivados de pirido [2, 3-b] pirazina. Sin embargo, muestran un diferente patrón de sustitución en comparación con los derivados de pirido [2,3-b] pirazina de la presente invención. La solicitud internacional no describe la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP tales como cinasas receptoras de TGF-beta.
El documento WO 2006/076646 revela análogos de quinolin-4-ilamina sustituidos con heteroarilo. La solicitud internacional entre otras revela derivados de pirido [2 ,3-b] irazina. Sin embargo, muestran un diferente patrón de sustitución en comparación con los derivados de pirido [2,3-b] pirazina de la presente invención. La sJlicitud internacional no describe la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP tales como cinasas receptoras de TGF-beta El documento WO 2008/138878 describe nuevos derivados de piridopirazina, su proceso de preparación y sus usos. Sin embargo, muestran un diferente patrón de sustitución en comparación con los derivados de pirido [2 , 3-b] pirazinéi de la presente invención. La solicitud internacional no describe la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP tales como cinasas receptoras de TGF-beta.
La mención de cualquier referencia en la presente solicitud no significa que la referencia pertenezca al arte previo relevante a 'la presente solicitud.
Breve Descripción de la Invención La presente invención tiene por objeto proporcionar nuevos derivados de pirido [2 , 3-b] pirazina .
El objeto de la presente invención se resolvió rprendentemente en un aspecto proporcionando compuestos de fórmula (I) 1 en donde : X denota ausencia, NR4 o CR5R6 Rl denota arilo monocíclico que tiene 3, 4, 5,16, 7 u 8 átomos de C o un heteroarilo monocíclico que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C y l, 2, 3, 4 Ó 5 átomos de N, 0 cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente ente sí, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3, OY; R2 denota H, A, -OY, -NH2 o -NAA; R3 denota H, A, -OY o -NYY; R4 , R5, R6 denotan, de modo independiente entre sí, ausencia, H, A; R7 denota Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)|n-Het (CYY)n-0-Het2, SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -S02-NYY, S(0)mA, -CO-Het2, -O (CYY)n-NYY, -O (CYY) n-Het2 , - H-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO- (CYY) n-NYY, -NH-COO- (CYY)„-Het2, -NH-CO-NH- (CYY) n-NYY, -NH-CO-NH (CYY) n-Het2 , -OCO-NH- (CYY)n-NYY, -OCO-NH- (CYY) n-Het2, CHO, COA, =S, =NY, =0; saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C y 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de N, O y/o S, que puede estar sustituido, de modo independiente entre sí, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-0Y, - (CYY) n-NYY, SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -S02-NYY, S (0)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =0; Hal denota F, Cl , Br o I; M denota 0 , 1 ó 2 ; n denota 0, 1, 2, 3 ó 4; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisomeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
En una modalidad preferida, se proporciona un cojmpuesto de acuerdo con la fórmula (II) , en donde : A' denota ausencia o junto con X y W5 y 6 | denota arilo mono- o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, |9 ó 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente ente sí, con al menos un sustituyente R7 tal como se definió con anterioridad o junto con X y 5 y 6 denota Het tal como se definió con anterioridad; X denota ausencia, NR4 o CR5R6 , siendo R4 , R5 , R6 tal como se definieron con anterioridad o junto con A' y W5 y 6 denota arilo mono- o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente ente sí, con al menos un sustituyente R7 tal como se definió con anterioridad o junto con A' y 5 y W6 denota Het tal como se definió con anterioridad; con la condición de que, si X está ausente, A' también esté ausente y W5 esté directamente ligado con el resto de pirido [2 , 3-b] pirazina y con la segunda condición de que, si X es NR4 , W5 sea CR8 ; Wl, 2 , W3 , denotan, de modo independiente entre sí, N o CR8, 4 , W5, W6 con la condición de que al menos uno de Wl, W2, W3, W4, W5, W6 sea N; R8 denota ausencia, H, A, -0Y, -NYY, -NY-COY o Het2, siendo Y y Het2 tal como se definieron con anterioridad, donde, en el caso de que Het2 se refiera a Het3, Het3 también sea tal como se definió con anterioridad; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas eri todas las proporciones En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II), en donde: X denota NR4 o CR5R6, siendo R4 , R5 , R6 tal como se definieron con anterioridad, con preferencia denota NR4 y en donde, en el caso de la fórmula (II) , A' esté ausente; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoísómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un ccjmpuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II), en donde: en el caso de la fórmula (I) , X está ausente o en do:nde, en el caso de la fórmula (II) X y A' estén ambos ausentes y 5 esté directamente ligado con el resto de pirido[2,3-b]pirazina o en donde, en el caso de la fórmula (II), X junto con A' y W5 y W6 denota arilo mono- o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente ente sí, con al menos un sustituyente R7 tal como se definió con anterioridad o en donde, en el caso de la fórmula (II) , X junto con A' y W5 y W6 denota Het tal como se definió con anterioridad; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde: en el caso de la fórmula (I) Het y en el caso de la fórmula (II) , X junto con A' y W5 y W6 y el heterociclo que consiste en Wl a W6 están seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: piridinilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, naftiridinilo, [2 , 7] naftiridin-l-ilo, [3 , 7] naftiridin-l-ilo, [2 , 6] naftiridin-l-ilo, isoquinolinilo, isoquinolin-l-ilo, pirrolopiridinilo, pirrólo [3 , 2-c] iridin- 1-ilo, furopiridinilo, furo [3 , 2-b] piridin-7-ilo; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde: R2 y R3 denotan H; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoilsómeros í fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un cojnpuesto de acuerdo con la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde : Wl, W2, W3, W4, W5, W6 uno de Wl, W2 o W3 es N y el otro W es CR8, siendo R8 tal como se definió con anterioridad; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde: R4 denota H; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde: Rl denota arilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de C que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3, OY, siendo Y, Hal tal como se definieron con anterioridad; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoijsómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde : R7 denota A, - (CYY) n-NYY, - (CYY) n-Het2 , siendo | Y, n, Het2 tal como se definieron con anterioridad; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde: R8 denota ausencia, H, A, -NYY o Het2, siendo Y, Het' tal como se definieron con anterioridad; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisíomeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde: Y denota H o A; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde: A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde: Hal denota F o Cl ; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas ein todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde: n es 0, 1 ó 2; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoi'sómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y la fórmula (II) y modalidades anteriores, en donde: X en el caso de la fórmula (I) o la fórmula (II) , está ausente o denota NR4 , en donde, en el caso de la fórmula (II) cuando X está ausente, A' también esté ausente y WS está directamente ligado con el resto de pirido [2 , 3-b] pirazina; o X, A', W5, W6 en el caso de la fórmula (II) denotan juntos arilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de C¡, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente ente sí, con al menos un sustituyente R7 o denotan juntos Het; y Het denota un heterociclo mono- o bicíclico satiurado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N, que pueden estar sustituidos, de modo independiente entre sí, con al menos un sustituyente R7; y Het2 denota un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 6 9 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N, que puede estar sustituido, de modo independiente entre sí, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-0Y o - (CYY) n-Let3 ; y Het3 denota un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C ¡y 1 ó 2 átomos de N, que puede estar sustituido, di modo independiente entre sí, con al menos un susti]tuyente seleccionado del grupo de Hal o A; y Wl, W2, W3, W4, W5, W6 en el caso de la fórmula (II) denotan, de modo independiente entre sí, N o CR8, con la condición de que al menos uno de Wl, W2 , W3 , W4, W5 , W6 sea N; con preferencia uno de Wl, W2 o W3 sea N y el otro W sea CR8 ; y Rl denota arilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átcpmos de C que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3, OY; y R2 , R3 , R4 denotan, de modo independiente entre s , H o y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Para evitar dudas, si el nombre químico y la estructura química de los compuestos antes ilustrados no se corresponden por error, se considera que la estructura química define no ambiguamente el compuesto.
Todos los compuestos revelados con anterioridad genérica o explícitamente, que incluyen los subgrupos/moda Lidades preferidos de la fórmula (I) y la fórmula (II) revelada en la presente y los compuestos 1 a 14 se mencionan en la p esente a continuación como compuestos de la (presente) invención.
Descripción Detallada de la Invención La nomenclatura usada en la presente para definir los compuestos, en especial los compuestos de acuerdo con la invención, se basa en general en las reglas |de la organización IUPAC para compuestos químicos y especialmente compuestos orgánicos.
Los términos indicados para explicar los compuestos anteriores de la invención siempre tienen los siguientes significados, salvo que se indique de otro modo | en la descripción o en las reivindicaciones: El término "no sustituido" significa que el correspondiente radical, grupo o resto no | tiene sustituyentes .
El término "sustituido" significa que el correspondiente radical, grupo o resto tiene uno o varios sustituyentes. Cuando un radical tiene una pluralidad de sustituyentes y se especifica una selección de diversos sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan de modo independiente entre sí y no necesitan ser idénticos Los términos "alquilo" o "A", así como otros grupos que tienen el prefijo "alk" a los fines de esta invención se refieren a radicales hidrocarbonados saturados o insaturados acíclicos que pueden ser ramificados o de cadena lineal y tienen, con preferencia, 1 a 8 átomos de carbono, es decir, alcanilos C!-C10, alquenilos C2-Ci0 y alquinilos C2-C 10 Los alquenilos tienen al menos un enlace doble C-C y alquinilos al menos un enlace triple C-C. Los alquinilos pueden tener adicionalmente al menos un enlace doble C-C. Los ejemplos de radicales alquilo apropiados son metilo, etilo, n-propilo, miembro del anillo posible del radical cicloalquilo. Los ejemplos de los radicales cicloalquilo apropiados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo . Se prefieren en especial el cicloalquilo C3-C9 y el cicloalquilo C4-C8. Un radical cicloalquilo C4-C8 es, por ejemplo, un ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo.
El término "heterociclilo" o "heterociclo" a los fines de esta invención se refiere a un sistema mono- o policíclico de 3 a 20, con preferencia, de 5 ó 6 a 14 átomos del anillo que comprenden átomos de carbono y 1 , 2 , 3 , 1 ó 5 heteroátomos , en particular nitrógeno, oxígeno y/o azufre que son idénticos o diferentes. El sistema cíclico puede ser saturado, mono- o poliinsaturado, pero puede no ser aromático. En el caso de un sistema cíclico que consiste en al menos dos anillos, los anillos pueden estar fusionados o espiro o estar conectados de otra manera. Estos radicales "heterociclilo" pueden estar unidos a través de cualquier miembro del anillo. El término "heterociclilo" también incluye sistemas en los que el heterociclo es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, como cuando el heterociclo se fusiona |con un grupo "arilo", "cicloalquilo", "heteroarilo' "heterociclilo" tal como.se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heterociclilo . El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar por medio de cualquier miembro posible del radical heterociclilo. Los ejemplos de radicales "heterociclilo" apropiados son pirrolidinilo, tiapirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, oxadia!zolilo, tetrahidrofurilo, imidazolidinilo, tiazolJdinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrotio^fenilo, dihidro iranilo, dihidropiranilo, indolinilo, indolinilmetilo, imidazolidinilo, | 2-aza-biciclo [2,2,2] octañilo .
El término "arilo" a los fines de esta invención se refiere a un sistema hidrocarbonado aromático mono- o policíclico con 3 a 14, con preferencia, 5 a 14, con mayor preferencia, 5 a 10 átomos de carbono. El término "arilo" también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, como donde el ciclo aromático está fusionado con un grupo "arilo" , "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical arilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar a través de cualquier miembro posible del radical arilo. Los ejemplos de los radicales Varilo" apropiados son fenilo, bifenilo, naftilo, 1-naf ilo, 2-naftilo y antracenilo, pero asimismo indanilo, indenilo o 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo . El arilo más preferido) es el fenilo .
El término "heteroarilo" a los fines de esta invención se refiere a un radical hidrocarbonado aromático mono- o policíclico de 3 a 15, con preferencia, de 5 a 14, con mayor preferencia, de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos 1, de ser apropiado, también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos , con preferencia, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los heteroátomos son idénticos o diferentes. La cantidad de átomos de nitrógeno es, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3 y la de los átomos de oxígeno y azufre es, de modo independiente, 0 ó 1. El término "heteroarilo" también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático como cuando el ciclo aromático está fusionado con un grupo "arilo", "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heteroarilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar a través de cualquier miembro posible del radical heteroarilo. Los ejemplos del "heteroarilo" apropiado son acridinilo, benzdioxinilo, bencimidazolilo, benzisoxazolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobencilfuranilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo , purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tiofenilo, triazinilo, triazolilo .
A los fines de la presente invención, los términos "alquil-cicloalquilo" , "cicloalquilalquilo" , "alquil-heterociclilo" , "heterociclilalquilo" , "alquil- arilo" , "arilalquilo" , "alquil-heteroarilo" y "heteroarilalquilo" significan que el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo son cada uno como se definió con anterioridad y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está unido con los compuestos de la fórmula general a través de un radical alquilo, con preferencia, radical alquilo Ci-C8, con mayor preferencia, radical alquilo Ci-C4.
El término "alquiloxi" o "alcoxi" a los fines lie esta invención se refiere un radical alquilo de acuerdo | con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno.
La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son metoxi, etoxi y n-propiloxi, propoxi, isopropoxi. Se prefiere "alquil Cij-C4-oxi" con la cantidad indicada de átomos de carbono.
El término "cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi" a lcjs fines de esta invención se refiere a un radical cicloalquilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohe'xiloxi , cicloheptiloxi , ciclooctiloxi . Se prefiere el "cicloalquil C3-C9-OXÍ" con la cantidad indicada de átomos de carbono.
El término "heterocicliloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical heterociclilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de las fórmulas generales es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son pirrolidiniloxi , tiapirrolidiniloxi , piperidiniloxi , piperaziniloxi .
El término "ariloxi" a los fines de esta se refiere a un radical arilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son feniloxi, 2-naftiloxi, 1-naftiloxi, bifeniloxi, indaniloxi . Se prefiere feniloxi.
El término "heteroariloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical heteroarilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los. ejemplos son pirroliloxi, tieniloxi, furiloxi, imidazoliloxi , tiazoliloxi.
El término "carbonilo" o "resto de carbonilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo -C(0)-.
El término "alquilcarbonilo" a los fines d'e esta invención se refiere a un grupo "alquil-C (0) -" , de acuerdo con la fórmula, alquilo es como se define en la presente.
El término "alcoxicarbonilo" o "alquiloxicarbonilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo "alquil-0-C(0)-", de acuerdo con la fórmula, alquilo es como se define en la presente.
El término "alcoxialquilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo "alquil-O-alquil-" , de acuerdo ¡ con la fórmula, alquilo es como se define en la presente. · El término "haloalquilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo alquilo tal como se define en la presente que comprende al menos un sustituyente de átomo de carbono con al menos un halógeno tal como se define en la presente.
El término "halógeno" , "átomo de halógeno" , "sustituyente de halógeno" o "Hal" a los fines de esta invención se refiere a uno o, de ser apropiado, una pluralidad de átomos de flúor (F, fluoro) , bromo (Br, bromo) , cloro (Cl, cloro) o yodo (I, yodo). Las designaciones "dihalógeno" , "trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren respectivamente a dos, tres y cuatro sustituyentes donde cada sustituyente se puede seleccionar, de1 modo independiente, del grupo que consiste en flúor, cloroj, bromo y yodo. "Halógeno" significa, con preferencia, un ájtomo de flúor, cloro o bromo. El flúor es el más preferido,! cuando los halógenos están sustituidos en un grupo ¡alquilo (haloalquilo) o alcoxi (por ejemplo, CF3 y CF30) .
El término "hidroxilo" o "hidroxi" significa un grupo OH.
El término "composición", como en comp;osición farmacéutica, a los fines de esta invención, pretende abarcar un producto que comprende el (os) ingrediente (s) activo (s) y el (os) ingrediente (s) inerte (s) que componen el portador, además de cualquier producto que resulte, en forma directa o indirecta, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición formada al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los términos "administración" y "administrar" un compuesto se deben entender con el significado de proveer un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención según la necesidad individual.
Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica buscada en un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, por un investigador o médico clínico. Además, término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no recibió la cantidad, da por resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye en su alcance las cantidades efectivas para aumentar la función fisiológica normal.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención se contemplan, ya sea en una mezcla o en una forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. En consecuencia, pueden existir en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros y/o diastereómeros puros o en forma de mezclas del estos enantiómeros y/o diastereómeros . Las mezclas pueden tener cualquier relación de mezcla de los estereoisómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos de la invenc|ión que tienen uno o varios centros de quiralidad y que se producen como racematos o como mezclas diastereoméricas se pueden fraccionar por medio de métodos conocidos per se en sus isómeros ópticos puros, es decir, enantiómeros diastereómeros . La separación de los compuestos de la invención pueden tener lugar por separación en columna en fases quirales o no quirales o por recristalización en un solvente ópticamente activo de modo opcional o con uso de un ácido o base ópticamente activos o por derivación | con un reactivo ópticamente activo como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo y la posterior eliminación del radical.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de sus isómeros de enlaces dobles como isómeros E o Z "puros" o en forma de mezclas de estos isómeros de enlaces dobles .
De ser posible, los compuestos de la invención pueden estar en forma de sus tautómeros, como tautómeros de ceto-enol .
Asimismo es posible para los compuestos de la invención estar en forma de cualquier profármaco deseado como, por ejemplo, ásteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, en cuyos casos la forma en realidad biológicamente activa se libera sólo a través del metabolismo. Cualquier compuesto que se pueda convertir in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, compuestos de la invención) es un profármaco dentro del alcance y el espíritu de la invención.
Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en: (¡) ermuth CG et al.N, Chapter 31: 671-696, The Pracjtice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; (ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; y (iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug! Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991.
Las referencias se incorporan en la presenjte por referencia .
También se sabe que las sustancias químicas se convierten en el organismo en metabolitos que, 'de ser apropiado, igualmente pueden producir el efecto biológico deseado -en algunas circunstancias, incluso en forma más pronunciada .
Cualquier compuesto biológicamente activo que se convirtió in vivo por metabolismo de cualquiera ele los compuestos de la invención es un metabolito dentro del alcance y el espíritu de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden convertjir, si tienen un grupo suficientemente básico como, por ejemplo, una amina secundaria o terciaria, con ácidos inorgánicos y orgánicos en sales. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se forman, con preferencia, con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido trifluoroacético , ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, glutaratos, estearatos, aspartatos y glutamatos. La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención pueden ser más bien un múltiplo de uno integral o no integral .
Los compuestos de la invención se pueden convertir, si contienen un grupo suficientemente ácido como, por ejemplo, el grupo carboxi , ácido sulfónico, ácido fosfórico o un grupo fenólico, con bases inorgánicas y orgánicas en sus sales fisiológicamente toleradas. Los ejemplos de bases inorgánicas apropiadas son amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y de bases orgánicas son etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, deshidroabieti lamina, ciclohexilamina, dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención puede ser más bien un múltiplo de uno integral o no integral .
Asimismo es posible para los compuestos de la invención estar en forma de sus solvatos y, en particular, hidratos que se pueden obtener, por ejemplo, por cristalización en un solvente o de solución acuosa. También es posible además combinar una, dos, tres o cualquier cantidad de moléculas de solvato o agua con los compuestos de la invención para dar solvatos e hidratos .
Por "solvato" se entiende un hidrato, un alcoholato u otro solvato de cristalización.
Se sabe que las sustancias químicas forman sólidos que existen en diferentes estados de orden que mencionajn como formas polimórficas o modificaciones. Las diversas modificaciones de una sustancia polimórfica puede diferir mucho en sus propiedades físicas. Los compuestos de invención pueden existir en diversas formas polimórfj ciertas modificaciones pueden ser además metaestables . Se debe considerar que todas estas formas polimórficas | de los compuestos pertenecen a la invención.
Los compuestos de la invención se caracterizan sorprendentemente por una inhibición fuerte y/o selectiva de proteínas consumidoras de ATP, con preferencia, tirosina cinasas y serina/treonina cinasas, con mayor preferencia, TGF-beta, RON, TAK1, CHK2 , PDK1 , Met, PKD1 , MINK1 , SAPK2-alfa, SAPK2-beta, MKK1 , GCK, HER4 , ALK1, AL 2 , ALK4 , ALK5 y TbR de tipo II. Se prefiere más inhibir serina/treonina cinasas. Las cinasas de máxima preferencia para inhibir son la cinasa TGF-beta receptora, RON, TAK1, PKD1, MINK1, SAPK2-alfa, SAPK2-beta y/o CHK2 , con mucha preferencia, cinasa TGF-beta receptora.
Debido a su inhibición de enzimas sorprendentemente fuerte y/o selectiva, los compuestos de la invención se pueden administrar ventajosamente en menores dosis en comparación con otros inhibidores menos potentes o selectivos del arte anterior mientras se logran efectos biológicos deseados equivalentes o incluso superiores. Además, tal reducción de la dosis puede conducir ventajosamente a nenos o incluso ningún efecto adverso médico. Por otra parte, la gran selectividad de inhibición de los compuestos de la invención se puede traducir en una reducción de los efectos colaterales no deseados por sí mismos, sin tener en cuenta la dosis aplicada Los compuestos de la invención que son inhibidores de la proteína que consume ATP tienen en general una constante de inhibición IC50 inferior a aproximadamente 10 µ? ¡ y con preferencia, inferior a aproximadamente 1 µ?.
Los compuestos de acuerdo con la invención exhiben con preferencia una actividad biológica ventajosa que se demuestra con facilidad en ensayos a base de enzimas, por ejemplo, ensayos tal como se describen en la presente. En tales ensayos a base de enzimas, los compuestos de acuerdo con la invención exhiben con preferencia y causan un efecto de inhibición que usualmente se documenta con valores de IC50 en un intervalo apropiado, con preferencia, en el intervalo micromolar y con mayor preferencia, en el intervalo nanomolar .
Tal como se trata en la presente, estas jías de señalización son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos de acuerdo con la invención son de utilidad en la prevención · y/o el tratamiento de enfermedades que son dependientes de las vías de señalización por interacción con una o varias de las vías de señalización. La presente invención se refiere, por ello, a compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, con preferencia, como inhibidores, de las vías de señalización descritas en la presente, en particular, la vía de señalización de TGF-ß.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proporcionar el uso de un compuesto de la invención para inhibir las proteínas que consumen ATP, con preferencia, cinasa TGF-beta receptora, RON, TAK1, PKD1, MINK1, SAPK2-alfa, SAPK2-beta y/o CHK2.
Los términos "inhibir, inhibición y/o retrapo" se refieren, a los fines de la presente invención, a lo siguiente: "inhibir, inhibición y/o retraso" parcial o total, En este caso, está dentro del conocimiento medio de un especialista en el arte medir y , determinar tal ihhibir, inhibición y/o retraso por medio de los métodos usuales de medición y determinación. Así, un inhibir, inhibición y/o retraso parcial, por ejemplo, se puede medir y determinar en relación con un inhibir, inhibición y/o retraso completo.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un procedo para la preparación de un compuesto de la invención, que comprende las etapas de : (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) . donde denota Hal o B(OH)2 Rl, R2 , R3 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (IVa), fórmula (IVb) o¡ fórmula (V) H-X-Het o Z'-Het o (IVa) (IVb) en donde Z' , Z' ' denotan, de modo independiente entre sí, Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y X, Het, A', Wl, W2, 3 , W4 , 5 , W6 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, para obtener el compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) en donde Rl, R2, R3, X, Het, A', Wl , W2 , W3 , W4 , W5 y W6 ti;enen el significado definido con anterioridad, (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en donde Rl, R2, R3, X, A', Wl, W3 , W4 , 5 y W6 tienen el significado definido con anterioridad, con cloruro de alquil- o arilsulfonilo, tales como cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, piridina o alquil-piridina y una alquilamina primaria, tales como etanolamina o propilamina, para obtener un compuesto de la fórmula (II' ) y/o fórmula (II") en donde Rl, R2, R3, X, A', Wl , 3 , W4 , W5 y W6 tienen el significado definido con anterioridad, y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (I), la fórmula (II), la fórmula (II' ) o la fórmula (II'') en una de sus sales.
Algunos productos crudos se sometieron a cromatografía estándar usando mezclas solventes con metanol, etanol , isopropanol, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, n-}heptano o éter de petróleo, respectivamente Para una mayor descripción detallada de los proc|esos de preparación, también referirse a los ejemplos y| a la siguiente descripción general de las condiciones preferidas.
Una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de la invención también se puede obtener aislando y/o tratando el compuesto de la invención obtenido por medio de la reacción descrita con un ácido o una base.
Los compuestos de la invención y también los materiales iniciales para su preparación se preparan por los ¡métodos descritos en los ejemplos o por métodos conocidos per se, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en t:rabaj os estándar tales como Houben-Weyl , Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme ¡Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John iley & Sons, Inc l Nueva York) , para ser precisos, en condiciones de reacción conocidas y adecuadas para las reacciones. También se pueden usar variantes conocidas per se, pero no mencionadas en la presente con mayor detalle.
Si se desea, los materiales de inicio para el proceso reivindicado también se pueden formar in situ sin aislarlos de la mezcla de reacción, pero en cambio convertirlos inmediatamente en los compuestos de la invención. Por otra dimetilsulfóxido (DMSO) ; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo, o las mezclas de los solventes o mezclas con agua. En general se prefieren los solventes polares. Los ejemplos de solventes polares adecuados son hidrocarburos clorados, alcoholes, éteres de glicol, nitrilos, amidas y sulfóxidos o sus mezclas. De mayor preferencia son las ¡amidas, especialmente dimetilformamida (DMF) .
Tal como se estableció con anterioridad, la temperatura de reacción es de entre aproximadamente -100 °C y 300 °C, según la etapa de reacción y las condiciones usadas.
Los tiempos de reacción en general están en el intervalo entre algunos minutos y varios días, según la reactividad de los respectivos compuestos y las respectivas condiciones de reacción. Los tiempos de reacción adecuados se determinan con facilidad mediante métodos conocidos en la técnica, p.ej. monitoreo de la reacción. Sobre la base de las temperaturas de reacción dadas con anterioridad, en general los tiempos de reacción adecuados se encuentran en el intervalo de Jntre 10 min y 48 h.
Una base de un compuesto de la invención puede ser convertida en la sal por adición de ácido asociada mediante un ácido, por ejemplo, por reacción de car.tidades equivalentes de la base y el ácido en un solvente de preferencia inerte, tal como etanol, seguido de evaporación.
Los ácidos adecuados para esta reacción son, en particular, los que dan sales fisiológicamente aceptables. En consecuencia, es posible usar ácidos inorgánicos, por ej emplo ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico ácido nítrico, ácidos halohídricos , tales como ácido clorhídrico ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como, p.ej . , ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además de ácidos orgánicos., en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos monobásicos o polibásicos carboxílicos , sulfónicos o sulfúricos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, | ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantanocarboxílico, ácido p toluenosulfónico, ácido glicólico, ácido embónico. ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexanocarboxílico, glucosa-l-fosfato, ácidos naftalenomono y disulfónicos o ácido laurilsulfúrico .
Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo picratos, se pueden usar para aislar y/o purificar los compuestos de la invención.
Por otra parte, los compuestos de la invención se pueden convertir en las correspondientes sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos , o en las correspondientes sales de amonio, mediante bases (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . Las sales adecuadas son además las sales de amonio sustituidas, por ejemplo las sales de dimetil-, dietil- y diisopropilamonio, las sales de monoetanol, dietanol y diisopropanolamonio, las sales de ciclohexil- y diciclohexilamonio, las sales de dibenciletilenodiamonio, además, por ejemplo, de las sales con arginina o lisina.
Si se desea, las bases libres de los compuestos de la invención se pueden liberar de sus sales por tratamiento con bases fuertes, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, siempre que no haya otros grupos ácido presentes en la molécula. En los casos en los cuales los compuestos de la invenciór. tienen grupos ácido libres, la formación de sales también se puede lograr por tratamiento con bases. Las bases adecuadas son hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos o bases orgánicas en la forma de| aminas primarias, secundarias o terciarias.
Cada etapa de reacción descrita en la presente puede ser seguida opcionalmente por uno o más procesos de elaboración y/o procesos de aislamiento. Los procesos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo de trabajos estándar, tales como Houben-Weyl , Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Los ejemplos de los procesos incluyen, sin limitaciones, evaporación de un solvente, destilación, cristalización, cristalización fraccionada, procesos de extracción, procesos de lavado, procesos de digestión, procesos de filtración, cromatografía, cromatografía por HPLC y procesos de secado, especialmente procesos de secado en vacío y/o temperatura elevada.
El objeto de la presente invención se rlésolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención.
El objeto de la presente invención se r¡esolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención para usar en el tratamiento y/o prevención de condiciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas del grupo que consiste en "cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, ¡tumores sólidos , sarcomas , carcinomas , trastornos hiperproliferativos , carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores que se originan desde el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas , neuroblastomas , cáncer de estómago, cáncer de riñon, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conectivo, sarcomas del tejido blando, tumores de páncreas, tumores de hígado, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas , retinoblastomas , timoma, cáncer testicular, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales , carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario,- cáncer uterino, cáncer cervical, carcinomas de cérvix, cáncer de cuerpo uterino, carcinomas de uerpo, carcinomas endometriales , cáncer de la vejiga' urinaria, cáncer del tracto urogenital, cáncer de vejiga, cár.cer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas , melanomas, melanomas intraoc lares , leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfática aguda, linfornas, enfermedades oftálmicas, neovascular:.zación coroidal, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, rechazo de trasplante, crecimiento metastásico, fibrosis, reestenosis, infección por HIV, aterosclerosis , inflamación y trastornos de curación de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, huesos, SNC y/o SNP" . Un correspondiente uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de las condiciones antes mencionadas pretende estar comprendido. También pretende estar comprendido un correspondientJ método de tratamiento de administración de al menos un compuesto de la invención a un paciente que lo necesita.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más sustancias activas (ingredientes, fármacos) en el tratamiento, prevención, supresión o alivio de enfermedades o condiciones patológicas para las cuales los compuestos de la invención o las demás sustancias son útiles. Generalmente, la combinación de los fármacos es más segura o más efectiva que cada uno de los fármacos solo, o la combinación es más segura o más efectiva de lo que habría de esperar sobre la base de las propiedades aditivas de cada fármaco individual. Tales otros fármacos se pueden administrar por una vía y en una cantidad comúnmente usados contemporáneamente o en secuencia con un compuesto de la fórmula estructural I . Cuando un compuesto de la invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere un producto de combinación que contiene tales otros fármacos y el compuesto de la invención. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye terapias en las cuales el compuesto de la invención y uno o más de otros fármacos se administran con esquemas superpuestos diferentes. Se contempla que cuando se usa en combinación con otros ingredientes activos, el compuesto de la presente invención o el otro ingrediente activo o ambos se puede usar efectivamente en dosis más bajas que cuando cada uno se usa solo. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto; de la invención .
Los ejemplos de las demás sustancias ] activas (ingredientes, fármacos) que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la invención, y administrar por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, sin limitaciones, las clases de compuestos y compuestos específicos enumerados en la Tabla 1: Tabla 1 Agentes Ciclofosfamida Lomustina alquilantes Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Estramustinfosfato Hexametilmelami Meeloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucilo Temozolomida Roche) Etinilcitidina! (Taiho) Inhibidores Amsacrina Rubitecano de Epirrubicina (SuperGen) topoisomerasa Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano mitoxantrona (Daiichi ) Irinotecano (CPT-11) Quinamed 7-Etil-10- (ChemGenex) hidroxicamptotecina Gimatecano (Sigma- Topotecane Tau) Dexrazoxanet Diflomotecano (TopoTarget) (Beaufour-Ipseh) Pixantrona TAS-103 (Taihoi) (Novuspharrna) Elsamitrucina Análogo de (Spectrum) rebeccamicina J-107088 (Merck & (Exelixis) Co) BBR-3576 BNP-1350 (Novuspharrna) (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) K -2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafide antitumorales (actinomicina D) Azonafide Doxorrubicina Antrapirazol (adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido de Terarrubicina bleomicina Idarrubicina Bleomicina A Rubidazona Bleomicina B Plicamicinp Mitomicina C Porfiromicina MEN-10755 Eianomorfolinodoxorru- (Menarini) icina GPX-100 (Gem Mitoxantrona Pharmaceuticals) (novantrona) Agentes Paclitaxel SB 408075 antimitóticos Docetaxel (GlaxoSmithKlijne) Colchicina E7010 (Abbott )| Vinblastina PG-TXL (Cell ¡ Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayejr) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbojtt) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A (Aventis; Combretastatina A4 TXD 258 (Aventis) (BMS) Epotilona B Isohomohalicondri- ( ovartis) na-B (PharmaMar) T 900607 (Tularik) ZD 6126 T 138067 (Tularik) (AstraZeneca) Criptoficina 52 (Eli- PEG-Paclitaxel Lilly) (Enzon) Vinflunina (Fabre) AZ10992 (Asahi) Auristatina PE !DN-5109 (Ind na] (Teikoku Hormone) AVLB (Prescieiiit BMS 247550 (BMS) NeuroPharm ) BMS 184476 (B S) Azaepotilona B BMS 188797 (BMS) (BMS) Taxoprexina BNP- 7787 (Protarga) (BioNumerik) Profármaco CA- (OXiGENE) Dolastatina-Í0] (NrH) CA-4 (OXiGENE)i Inhibidores aminoglutetímida Exemestano de aromatasa Letrozol Atamestano Anastrazol (BioMedicines) Formestano Y -511 (Yamanouchi) Inhibidores Pemetrexed (Eli Nolatrexed de Lilly) (Eximias) timidilato- ZD-9331 (BTG) CoFactor™ sintasa (BioKeys) de Laboratories) (CollaGenex) metaloproteina- Marimastat (British BMS-275291 sa / Biotech) (Celltech) inhibidores Maltolato de galio Tezacitabina de la (Titán) (Aventis ) ribonucleósido Triapina (Vion) Didox (Molecules reductasa for Health) Agonistas/ Virulizina (Loru Revimide (Celgene) antagonistas Therapeutics ) de T F-alfa CDC-394 (Celgene Antagonistas Atrasentano (Abbot) YM-598 del receptor ZD-4054 (AstraZeneca) (Yamanouchi ) de endotelina-A Agonistas del Fenretinide (Johnson Alitretinoína receptor de & Johnson) (Ligand) ácido LGD-1550 (Ligand) retinoico Inmunomodu1a- Interferón Terapia con dores Oncófago (Antigenics] dexosoma (Anossysl GMK (Progenies) Pentrix Vacuna (Australian Cáncer antiadenocarcinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragén) CTP-37 (AVI Vacuna anticáncer BioPharma) ( Intercell ) Alvocidib ( inhibidor Alfacell) ~ de CDK, Aventis) Galarubicina CV-247 (inhibidor de (inhibidor de|la COX-2, Iyy Medical) síntesis de AR , P54 (inhibidor de Dong-A) COX-2, Phytopharm) Tirapazamina CapCell™ (estimulante (agente de de CYP450, Bavarian reducción, SRÍ Nordic) International)] GCS-I00 (antagonista N-Acetilcisteína de gal3, (agente de | GlycoGenesys) reducción, Zambón) Inmunógeno G17DT R-Flurbiprofeno (inhibidor de (inhibidor de |NF- gastrina, Aphton) kappaB, Encoré) Efaproxiral 3CPA (inhibidor de (oxigenador, Allos NF-kappaB, Actdve Therapeutics ) Biotech) PÍ-88 (inhibidor de Seocalcitol heparanasa, Progen) (agonista del Tesmilifeno receptor de 10 (antagonista de vitamina D, Leo) histamina, YM 131-I-TM-601 BioSciences) (antagonista dIe Histamina (agonista ADN, del receptor de TransMolecular) histamina-H2 , Maxim) Eflornitina Tiazofurina (inhibidor de ODC, (inhibidor de IMPDH, ILEX Oncology) ibapharm) Ácido minodrónico Cilengitida (inhibidor de (antagonista de osteoclastos , integrina, Merck Yamanouchi) 15 KGaA) Indisulam SR-31747 (antagonista (estimulante d'e de IL-1, Sanofi- p53, Eisai) I Synthelabo) Aplidina | CCI-779 (inhibidor de (inhibidor de PPT, mTOR cinasa, Wyeth) PharmaMar) Exisulind (inhibidor Rituximab de PDE-V, Ce11 (anticuerpo de| Pathways) CD20, Genentech) CP-461 (inhibidor de Gemtuzumab PDE-V, Cell Pathways) (anticuerpo de| 20 AG-2037 (inhibidor de CD33, Wyeth GART, Pfizer) Ayerst) WX-UK1 (inhibidor de PG2 (mejorador¡ de activador de hematopoyesis , plasminógeno, Wilex) Pharmagenesis) PBI-1402 (estimulante Immunol™ de PMN, ProMetic (irrigación oral LifeSciences ) de triclosano, Bortezomib (inhibidor Endo) de proteasoma, Triacetiluridina Millennium) (profármaco de j SRL-172 (estimulante uridina, Wellstat) 25 de células T, SR SN-4071 (agente Pharma) sarcomatoso, TLK-286 (inhibidor de Signature glutatión-S- BioScience) transferasa, Telik) TransMID-107™ PT-100 (agonista del ( Immunotoxine , KS factor de Bibmedix) crecimiento, Point PCK-3145 Therapeutics) (mej orador de|la Midostaurina apoptosis , (inhibidor de PKC, Procyon) Novartis) Doranidazol Briostatina-1 (me orador de [ la (estimulante PKC, GPC apoptosis, Pola) Biotech) CHS-828 (agentle CDA-II (mej orador de citotóxico, Leo) la apoptosis, Ácido trans- Everlife) retinoico SDX-101 (mej orador de (diferenciador, la apoptosis, NIH) Salmedix) MX6 (mejorador de Ceflatonina la apoptosis, (mej orador de la MAXIA) apoptosis, ChemGenex) Apomina (mej orador de la apoptosis, ILEX Oncology)¡ Urocidina (mejorador de lia apoptosis , Bioniche) Ro-31-7453 (mejorador de lia apoptosis, La Roche) Brostalicina (mej orador de lia apoptosis , Pharmacia) En una modalidad preferida, un compuesto de la invención se administra en combinación con uno o varios agentes antitumorales conocidos, tales como los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos , inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la H G-CoA-reductasa, inhibidores de la HIV proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la angiogénesis . Los compuestos de las presentes invenciones son particularmente apropiados para la administración al mismo tiempo como radioterapia.
Los compuestos de la invención son muy apropiados, en particular, para administrar en combinación con radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición de VEGF en combinación con radioterapia son bien conocidos por el especialista en el arte (documento O 00/61186).
La expresión "moduladores de receptores de estrógenos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que intervienen o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, independientemente del modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de estrógenos incluyen, pero sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvjestrant , i propanoato de 4- [7- ( 2 , 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-Í2- [4- [2-(1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] feni!.-2 , 2-dimetilo, 4,4' -dihidroxibenzofenon-2 , 4-dinitrofenilhidrazona y SH646.
La expresión "moduladores de receptores de andrógenos" en el curso de la presente invención se refiere a co puestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos con el receptor de andrógenos, independientemente de modo de acción.
Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de andrógenos son finasterida y otros inhibidores de 5-alfa-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
La expresión "moduladores de receptores de ret!inoides" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides con el receptor de retinoides, independientemente de modo de) acción . Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de retinoides are bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, alfa-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (41 -hidroxifenil ) retinamida y N-4-carboxifenilretinamida .
La expresión "citotóxicos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que producen primariamente la muerte celular a través de una acción directa sobre la o las funciones celulares o que interfieren o inhiben la miosis celular, tales como agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa . Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamica, cis-amindicloro (2-metilpiridin) latino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans , trans , trans) -bis-mu- (hexan-1 , 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ] bis [dia-min (cloro) platino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrubicina, antineoplaston , 3 ' -desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, EN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (ver el documento WO 00/50032) .
Los ejemplos no limitativos de inhibidores | de la microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de viijidesina, 3 ' , 4 ' -dideshidro- ' -desoxi-8 ' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolinet-butilamida, TDX258 y B S188797.
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, iri- notecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 4 ' -O-exobenciliden-chartreusina, 9-metoxi-N, -dimet il-5-nitropirazolo [3,4,5-kl] acridin-2- (6H) ropanamina, l-amino-9-etil-5-flu ro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [3 ' , 4 ' : b, 7] indolizino [1 , 2b] quinolin- 10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropilamino) etil] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, ten!iposido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -deoxietopósido, GL331, N- [2-(dimet ilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4,3-b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimeti lamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil] -5 , 5a, 6 , 8 , 8a, 9-hexohidro-furo (3 ' , 4 ' : 6 , 7) nafto (2 , 3-d) -1 , 3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilen-dioxi) -5-met il-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6,9-bis [ (2-aminoet il ) amino] benzo [g] isoquinolin-5 , 10-diona[ 5- ( 3-aminopropilamino) -7 , 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -6H-pirazolo [4,5, 1-de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (diet ilamino) -etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetilamino) etil) acridin-4-carboxamida, | 6- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] qúinolin-7-ona y dimesna.
Los ejemplos no limitativos de agentes antiproliferativos son oligonucleót idos antisentido de ARN y ADN como ser G3139, ODN698, RVASKRAS , GEM231 e INX3L0I, así como los antimetabolitos como ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, -raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, medicamento de acuerdo con los aspectos y las modalidades anteriores, en donde tal medicamento comprende al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa (¡fármaco, ingrediente) .
En una modalidad preferida, la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia como la descrita en la presente.
En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento de acuerdo con los aspectos y las modalidades anteriores, en donde el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa.
En una modalidad preferida, la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia como la descrita en la presente .
En otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención .
En una modalidad preferida, la composición farmacéutica contiene al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores fisiológicamente aceptables y/o una sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta de los compuestos de la invención.
En otro aspecto de la invención, se revela una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, al menos una sustancia farmacológicamente activa distinta de los compuestos de la invención descritos en la presente, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención es un proceso para la fabricación de las composiciones farmacéuticas, caracterizado porque uno o más compuestos de acuerdo con la invención y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores y agentes farmacéuticamente activos sólidos, líquidos o semilíquidos distintos de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en una forma de dosificación adecuada.
En otro aspecto de la invención, se provee un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención y/o al menos una composición farmacéutica como se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa distinta de los compuestos de la invención .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por. cualquier medio que logre su fin propuesto. Por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalatoria, nasal, intraarticular, intraespinal , transtraqueal , transocular, subcutánea, intraperitoneal , transdérmica o bucal. Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede ser por la vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administración parenteral . La administración oral se prefiere en especial.
Las formas de dosificación adecuadas incluyen, sin limitaciones cápsulas, comprimidos, pastillas, grageas, semisólidos, polvos, gránulos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas oculares, soluciones, jarabes, aerosoles, suspensiones, emulsiones, que se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, p.ej. tal como se describe a continuación: comprimidos : mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares, compresión de la mezcla en comprimidos (compresión directa) , opcionalmente granulación de parte de la mezcla antes de la compresión cápsulas : mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente granular el polvo, llenar el polvo/granulado en cápsulas abiertas, tapar las cápsulas semisólidos (ungüentos, geles, cremas) disolver/dispersar el ingrediente activo en un portador acuoso u oleoso; luego mezclar la fase acuosa/oleosa :on una fase oleosa/acuosa complementaria, homogeneización (solo de cremas) . supositorios (rectal y vaginal) disolver/dispersar el ingrediente activo en un material portador licuado por calor (rectal: material portador generalmente es una cera; vaginal: el portador normalmente es una solución calentada de un agente gelante) , moldear! la mezcla en formas de supositorios, atemperar y retirar! los supositorios de las formas, aerosoles : disolver/dispersar el ingrediente activo en un propulsor, embotellar la mezcla en un atomizador En general, las vías no químicas para la produ'cción de composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden las etapas de procesamiento en medios mecánicos adecuados conocidos en la técnica, que transfieren uno o más compuestos de la invención en una forma de dosificación adecuada para la administración a un paciente que necesite el tratamiento. Usualmente, la transferencia de uno o más compuestos de la invención a la forma de dosificación comprende la adición de uno o más compuestos, seleccionados del grupo que consiste en portadores, excipientes, auxiliares comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos, cjápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas, son adecuados para uso rectal los supositorios, son adecuados para uso parenteral las soluciones, de preferencia soluciones basadas n agua o aceite, también las suspensiones, emulsiones o implantes, y son adecuados para uso tópico los ungüentos, cremas o polvos . Los compuestos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la preparación de preparaciones tales como los almidones antes mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona, agar o| ácido algínico o una de sus sales, tales como alginato de' sodio.
Los auxiliares incluyen, sin limitación, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, cido esteárico o sus sales, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol . Los núcleos de grageas se proveen con cubiertas adecuadas, que, si s, desea, son resistentes a los jugos gástricos. Con este pueden usar soluciones concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y adecuados solventes orgánicos o i mezclas de solventes. A fin de producir cubiertas resistentes a los jugos gástricos o proveer una forma de dosificación que provea la ventaja de la acción prolongada, el comprimido, gragea o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y uno externo, en donde este último está en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o ser retrasado en la liberación. Se pueden usar diversos materiales para las capas o cubiertas entéricas, en donde los materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y se pueden usar mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales -como lacas, alcohol acetílico, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa, acetato de celulosa o ftal|ato de hidroxipropilmetilcelulosa . Las sustancias colorantes o pigmentos se pueden añadir a los comprimidos o las cubiertas de las grageas, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar combinaciones de las dosis de compuesto activo.
Las sustancias portadoras adecuadas son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la admin stración enteral (por ejemplo oral) o parenteral o la aplicación tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, 3. agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles , gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina. En particular, los comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, suspensiones, gotas supositorios se usan para administración enteral, las soluciones, de preferencia soluciones oleosas y acuosas, además las suspensiones, emulsiones o implantes, se usan para administración parenteral, y los ungüentos, cremas o polvos se usan para aplicación tópica. Los compuestos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, p. ej . , para la producción de preparaciones inyectables .
Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes tales como lubriicantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias amortiguadores, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Si se desea, también pueden contener uno o más de otros compuestos activos, por ejemplo una o más vitaminas.
Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas a presión de gelatina, además de cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas a presión pueden contener los compuestos activos en la forma de gránulos, que se pueden mezclar con rellenos tales como lactosa, ligadores tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente , estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos de preferencia se disuelven o suspenden en líquidos adecuados tales como ácidos grasos o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizantes .
Las formas líquidas en las cuales las | nuevas composiciones de la presente invención se pueden incorporar por administración oral incluyen soluciones acuosas, j árabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, además de elixires y similares vehículos farmacéuticos. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, | acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa | sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble , por ejemplo, sales hidrosolubles y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones inyectables oleosas adecuadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilénglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) .
Las suspensiones inyectables acuosas pueden | contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, incluso, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, opcionalmente la suspensión también puede contener estabilizantes.
Para la administración como rocío de inhalación, es posible usar esprays en los cuales el ingrediente activo se disuelve o suspende en un gas propulsor o mezcla de gas propulsora (por ejemplo, C02 o clorofluorocarborios) . El ingrediente activo se usa aquí con ventaja en forma micronizada, en cuyo caso pueden estar presentes uho o más solventes adicionales fisiológicamente aceptables, por ejemplo etanol . Las soluciones para inhalación se pueden administrar con la ayuda de inhaladores convencionales.
Las posibles preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, . e . , triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que consisten | en una combinación de compuestos activos con una base. Los ¡posibles materiales de base incluyen, por ejemplo, trigüjicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafana .
Para el uso en medicina, los compuestos de la presente invención estarán en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de la presente invención incluyen sales por que, por ejemplo se pueden formar al mezclar una solución del compuesto de la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídric ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un residuo ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos , por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, por ejemplo sales de amonio cuaternarias.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden emplear como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, buscada por un investigador o clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada · con un correspondiente sujeto que no recibió la cantidad, da por resultado una mejoría de tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. La cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la invención es conocida por el expertjo en la técnica o puede ser determinada fácilmente mediante métodos estándar conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención y las sustancias activas adicionales se administran de manera análoga a las preparaciones comerciales. Usualmente, las dosis adecuadas que son terapéuticamente efectivas están en el Jntervalo i entre 0,0005 mg y 1000 mg, de preferencia entre 0,005 mg y 500 mg y especialmente entre 0,5 y 100 mg por dosis unitaria. mamíferos son humanos. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proveyendo un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas .
Sin embargo, las dosis específicas para cada ¡paciente individual dependen, de múltiples factores, por ejemplo de la eficacia de los compuestos específicos empleados, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el ¡sexo, el tipo de dieta, el tiempo y la vía de administración,! la tasa de excreción, el tipo de administración y la f Iorma de dosificación que se administra, la combinación farmacéutica y la severidad del trastorno particular al que se relaciona la terapia. La dosis efectiva terapéutica específica para el paciente individual se puede determinar con facilidad por experimentación de rutina, por ejemplo por el médico, que aconseja o atiende el tratamiento terapéutico.
En el caso de muchos trastornos, la susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos objeto se puede determinar mediante pruebas in vitro .
Generalmente se combina un cultivo de las células combinado con un compuesto objeto en concentraciones variables durante un periodo suficiente para permitir que los agentes activos muestren una reacción pertinente, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro, se pueden usar células cultivadas provenientes de una muestra de biopsia.
Aun sin más detalles, se supone que un experto en la técnica podrá usar la descripción anterior en el sentido más amplio. Las modalidades de preferencia en consecuencia solo se deben considerar como describeción descriptiva, lo cual de ninguna manera es limitante Con anterioridad y en adelante, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, ¡"trabajo convencional" significa que, de ser necesario, se el solvente, se añade agua de ser necesario, se ajusta de ser necesario, a entre 2 y 10, según la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica, se lava con solución saturada de NaHC03, si se desea con agua y solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora, y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice, por HPLC de preparación |y/o por cristalización. Los compuestos purificados, si se desea, se pueden liofilizar.
Condiciones de HPLC/MS A: columna: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4,6 mm2 gradiente: A : B = 96:4 a 0:100 tasa de flujo: 2,4 ml/min eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico eluyente B: acetonitrilo + 0,04 % de ácido fórmico longitud de onda: 220 nm espectroscopia de masa: modo positivo Condiciones de HPLC/MS B: columna: Chromolith PerformanceROD RP-18e, 100 x 3 mm: gradiente: A: B = 99:1 a 0:100 tasa de flujo: 2,0 ral/min eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico eluyente B: acetonitrilo + 0,04% de ácido fórmico longitud de onda: 220 nm espectroscopia de masa: modo positivo Espectrometría de masa (MS) : ESI (ionización por electronebulización) (M+H) + Lista de abreviaciones y acrónimos : AcOH ácido acético, anh anhidro, atm atmósfera (s) , BOC ter-butoxicarbonilo CDI 1 , 1' -carbonildiimidazol, conc concentrado, d día(s), desc descomposición, DIAD diisopropilazodicarboxilato, DMAC NN-dimetilacetamida , DMPU 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona , DMF -dimetilformamida, DMSO dimetilsulfóxido, DPPA difenilfosforilazida, EDCI ( 3-dimetilaminopropil ) etilcarbodiimida, EtOAc acetato de etilo, EtOH etanol (100%), Et20 éter dietílico, Et3N trietilamina, h hora(s), MeOH metanol, pet . éter éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60 °C) , PPh3 trifenilfosfina, temp . temperatura, THF tetrahidrofurano, TFA trifluoroAcOH, | Tf trifluorometansulfonilo .
Los contenidos de todas las referencias citadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. La invención se explica con mayor detalle por medio | de los siguientes ejemplos sin estar restringidos, sin embargo, a ellos .
Ejemplos I. Síntesis de compuestos seleccionados de la invención Los siguientes compuestos se sintetizaron y caracterizaron. Sin embargo, queda en el conocimiento de un experto en la técnica el preparar y caracterizar estos c E 1. Una solución de 4,81 g (27 mmol) de 4,6-dicloro-piridin-2 , 3-diamina (síntesis descrita en J. E. Schelling, C. A. Salemink, Rec . Trav. Chim. Pays-Bas 91, 650
[1972]) en 50 mi de THF se trató con 5,22 g (27 mmol) de una solución al 30% de glioxal en agua y la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió en diclorómetaño y solución diluida de carbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar precipitado se filtró, se secó al vacío y se recristalizó en 2-propanol : - 8-cloro-6- (2-fluoro-fenil) -pirido [2 , 3-b] irazina en forma de cristales ligeramente amarillos ; HPLC/MS (B) : 2,68 min, [M+H] 260. XH RMN (400 MHz, DC13) d = 9,08 (d, J = 1,7, 1H) , 8,96 (d, J = 1,7, 1H) , 8,36 (d, J = 1,4, 1H) , 8,27 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 7,45 (m, ljí) , 7,28 (m, 1H) , 7,17 (ddd, ij = ll,6, 8,3, 0,8, 1H) . 3. Una solución de 52,2 mg (0,20 mmol) de 8-cloro-6- ( 2-fluoro-fenil) -pirido [2 , 3-b] irazina en 1 mi de dióxano se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. A continuación, se añadieron 20,7 mg (0,22 mmol) de 4-aminopiridina y 47,3 mg (0,42 mmol) de ter-butóxido de potasio y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El filtrado se extrajo varias veces con diclorometano ; la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se combinó con el filtrado y se purificó por HPLC preparativa. Las fracciojnes que contenían producto se evaporaron y se dividijeron en solución de hidrógeno-carbonato de sodio y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar [6- (2-fluoro-fenil) -pirido [2 , 3-b] pirazin-8-il] -piridin-4-il-amina en forma de cristales amarillos. HPLC/MS (A): 1,37 min, [M+H] 318. XH R N 10,06 (s, 1H) , 9,19 (d, J = 1,8, 1H) , 8,50 (m, 2H) , 8,11 (td, J = 8,0, 1 5, 1H) , 7,58 (m, 3H) , 7,41 (m, 2H) .
Los compuestos 2 y 14 se prepararon ambiente. Los sólidos se filtraron, se lavaron con clorobenceno y se secaron al vacío. El residuo se extrajo en 1,5 1 de agua helada, 350 mi de solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio para alcanzar un valor pH de 7 - 8.
El precipitado así formado se filtró, se lavó co ' agua y se secó al vacío para dar 1-cloro- [2 , 6 ] naftiridina en forma de cristales marrones; HPLC/MS (A): 1,62 min, [M+H] 165. XH RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,54 (d, J = 0,8, 1H) , 8,86 (d, J = 5,9, 1H) , 8,54 (d, J" = 5,6, 1H) , 8,11 (dd, J = 5,6, 0,8, 1H) , 8,07 (d, J = 5,9, 1H) 2. Bajo agitación, se añadieron 205 mi (1,2 mol) de ácido peracético (solución al 39% en ácido acético) a una -solución de 98,8 g (0,60 mol) de 1-cloro- [2 , 6] naftiridina en 500 mi de acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y ácido acético, se trató con porciones de bisulfito de sodio bajo agitación hasta que una prueba de peróxido dio negativo. A continuación, la mezcla se ajustó a valor pH de 8 con NaOH acuoso. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar 6-óxido de 1-cloro- [2 , 6 ] -naftiridina en forma de cristales ligeramente amarillos. La fase orgánica del filtrado se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cristalizó en éter ter-butil-metílico para dar otro lote de producto. HPLC/MS (A): 1,16 min, [M+H] 181. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,00 (d, J = 1,8, 1H) , 8,33 (d, J = 5,7, 1H) , 8,28 (dd, J = 7,3, 1,8, 1H) , 8,04 |(d, J" = 7,3, 1H) , 7,71 (d, J = 5,6, 1H) 3. Una suspensión de 1,30 g (5,00 mmol) de 8-cloro-6- ( 2-fluoro-fenil) -pirido [2 , 3-b] pirazina, 1,65 g (6,50 mmol) de bis-pinacolato-diboro y 1,47 g (15 mmol) de acejtato de potasio seco en 20 mi THF se calentó hasta 80 C baj o nitrógeno. A continuación, se añadieron 70 mg (0, 10 mmol) de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) aladio (II y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar ácido [6-(2-fluorofenil) pirido [2 , 3-b] pirazin-8-il] -borónico en forma de un sólido gris oscuro; HPLC/MS (A): 1,72 min, [M+H] 270. ?? RMN (400 MHz , DIVISO) d = 9,23 (d, J = 1,8, 1S), 9,10 (d, J = 1,8, 1H) , 9,06 (s, 2H) , 8,44 (d, J = 2,5, 1H) , 8,10 (td, J = 7,8, 1,6, 1H) , 7,63 (m, 1H) , 7,44 (m, 2H) . 4. Una suspensión de 120 mg (0,45 mmol) de ácido [6- (2-fluorofenil) pirido [2 , 3-b] pirazin-8-il] borónico, [73 mg (0,41 mmol) de 6-óxido de 1-cloro- [2 , 6 ] -naftiridina y 41 mg (0,49 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 1 mi de DMF y 0,5 mi de agua se calentó hasta 50 °C bajo nitrógeno. A continuación, se añadieron 5,7 mg (0,008 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) aladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. Se añadió agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 6- ( 2-fluoro-fenil ) -8- (6-oxi- [2,6] aftiridin-l-il) -pirido [2 , 3-b] pirazina en forma de un sólido marrón claro; HPLC/MS (A) : 1 61 min, [M+H] 370. 5. 40 mg (0,35 mmol) de cloruro de metansulfonilo se añadió lentamente a una suspensión de 107 mg (0,29 mmol) de 6- (2-fluoro-fenil) -8- (6-oxi- [2,6] naft iridin-l-il ) -pirido [2 , 3-b] pirazina en 0,9 mi de piridina y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 430 mg (7,27 mmol) de propilamina y la mezcla se agitó durante otros 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió en agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 5- [6- (2-Fluoro-fenil) -pirido [2 , 3-b] irazin-8-il] -[2,6] nafti idin-1-ilamina en forma de cristales marrones claros; HPLC/MS (A) : 1,45 min, [M+H] 369. ? RMN (400 MHz , DMSO) d = 9,20 (d, J = 1,7, 1H) , 8,91 (d, J = 1,7, 1H) , 8,71 (d, J = 5,8, 1H) , 8,31 (d, J = 2,2, 1H) , 8,25 (dd, 8, 1H) , 8,21 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 7,77 (d, J = 6,0, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,26 (s, 2H) , 6,33 (dd, J = 6,0, 0,8, 1H) .
Ejemplo 4 - Síntesis de compuesto 7 Cs2C03 Pd2(dba)3 Xantphos dioxano La reacción se puede llevar a cabo de modo similar a un proceso de la literatura: J. Yin, S. L. Buchwald,J Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048.
Ejemplo 5 - Síntesis de compuesto 10 1. Una suspensión de 5,68 g (20,0 mmol) de 3-bromo-5-yodo-piridina, 4,37 g (21,0 mmol) de l-metil-4- (¡ , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol y | 8 , 49 (40,0 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado en 40 mi de 1 , 2-dimetoxietano se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. A continuación, se añadieron 281 mg (0,40 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) aladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a -80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 3-bromo-5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -piridina en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (A) : 1,77 R (500 MHz, DMSO) d = 9,24 (d,. J = 1,7, 1H) , (d, J = 1,7, 1H) , 8,98 (d, J = 2,1, 1H) , 8,84 (d, J = 2,0, 1H) , 8,41 (m, 2H) , 8,34 (s, 1H) , 8,16 (td, J = 8,0, 1,8, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,66 (m, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) El com uesto 11 se uede re arar de modo similar. 1. Una suspensión de 5,68 g (20,0 mmol) de 3-bromoJ--5-yodo-piridina, 7,55 g (20,0 mmol) de éster ter-but í llico del ácido 4-[4-(4,4,5, 5-tetramet il- [1,3,2] dioxaborola:n-2-il ) -pirazol-l-il] -piperidin-l-carboxí1 ico (síntesis descrita en el documento WO 2007/066187) y 8,49 g (40,0 mmol) de fosfato tripotásico trihidratado en 40 mi de 1,2-dimetoxietano se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. A continuación, se añadieron 421 mg (0,60 mmol) de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) aladio (II) y 50 µ? (0,361 mmol) de trietilamina . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se dividió en THF y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se recristalizó en isopropanol para dar éster ter-butílico' del ácido 4- [4- ( 5-bromo-piridin-3 -i1 ) -pirazol-l-i1 ] -piperidin-l-carboxílico en forma de cristales ligeramente amarillos; HPLC-MS (A): 2,41 min, [M+H] 407/409. 2. Una suspensión de 296 mg (0,73 mmol) de éster ter-butílico del ácido 4- [4- ( 5-bromo-piridin-3-il ) -pirazol-1- · il] -piperidin-l-carboxílico, 215 mg (0,80 mmol) de ácido [6- (2-fluorofenil) pirido [2 , 3-b] pirazin-8-il] borónico y 10 mg (0,015 mmol) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) paladio (II) en 1,5 mi de DMF acuosa se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. A continuación, a una solución- de 73 mg (0,87 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 0,75 mi se añadió agua. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó agua, el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secaron al vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar éster ter-butílico del ácido 4- (4-{5- [6- (2-f luoro-fenil) -pirido [2 , 3-b]pirazin-8-il]- iridin-3-il}-pirazol-l-il) -piperic in-1-carboxílico en forma de cristales sólidos blanquecinos; HPLC-MS (A) : 2,37 min, [M+H] 552. 3. Una solución de 85 mg (0,15 mmol) de éster ter-butílico del ácido 4- (4- { 5- [6- ( 2-fluoro-fenil ) -pirido [2 , 3-b] pirazin-8-il] -piridin-3-il }-pirazol-l-il) -piperidin- 1-carboxílico en 0,5 mi de ácido fórmico se trató con 36 µ? (0,45 mmol) de solución acuosa al 35% de formaldehído y se calentó hasta 80 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 4 horas. El volumen de la mezcla de reacción se redujo al vacío y se añadió NaOH acuoso 2 N. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se cromatograf ió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 6-(2-f luoro-fenil) -8-{ 5- [1- ( l-metil-piperidin-4-il ) -1H-pirazol-4-il] -piridin-3-il } -pirido [2 , 3-b] pirazina en forma de un sólido blanquecino; HPLC/MS : 1,47 min, [M+H] 466. ? RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,24 (d, J = 1,7, 1H) , 9,12 (d, J = 1,7, 1H) , 8,99 (d, J = 2,1, 1H) , 8,82 (d, J = 2,0, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,41 (t, J = 2,1, 1H) , 8,40 (d, J = 2,1, 1H) , 8,15 (td, J" = 8,0, 1,9, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 4,14 (m, 1H) , 2,86 (d, J = 11 3, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2 , 02 (m, 6H) .
Ejemplo La síntesis se puede llevar a cabo de modo similar al ejemplo 2.
Ejemplo 8 - Síntesis de compuesto 13 La síntesis se puede llevar a cabo como en el ejemplo 1, etapa 5.
II. Ensayos Ejemplo 9: Ensayo in vitro (enzima) para la determinación de la eficacia de los inhibidores de la inhibición de los efectos mediados por TGF-beta El ensayo de cinasa se llevó a cabo como e 'sayo en placa flash de 384 cavidades. 31,2 nM de GST-ALK5|, 439 nM de GST-SMAD2 y 3 mM de ATP (con 0,3 uCi de 33P-ATP/cavidad) se incubaron en un volumen total de 35 µ? (20 mM de HEPES, 10 mM de MgCl2, 5 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1% de1 BSA, pH 7,4) sin o con sustancia de ensayo (5-10 concentraciones) a 30 °C durante 45 min. La reacción se detuvo usando 25 µ? de 200 mM de solución de EDTA, se filtró con succión a temperatura ambiente después de 30 min y las cavidades se lavaron 3 veces con 100 µ? de solución al 0,9% de NaCl . La radiactividad se midió en el TopCount . Los valores de IC50 se calcularon usando RS1. Los resultados se dan en la Tabla 2 Ejemplo 10: Inhibición de fosforilación de Sma'd2/3 en células MvlLu por inhibidores de cinasa del receptor I de TGF-beta Este ensayo se usó para determinar la potencia de inhibición de los compuestos sobre la fosforilación de Smad2 (Ser465/467) y Smad3 (Ser423/425) inducida por TGF-beta. Las células Mvl-Lu (línea celular epitelial de pulmón de visón Mustela; número de ATCC : CCL-64) se sembraron en DMEM (Invitrogen) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Pan Biotech) a una densidad celular definida en placas de 24 cavidades o de 96 cavidades (placa de 24 cavidades: l,5xl05 células por cavidad; placa de 96 cavidades: 4xl04 células por cavidad) . Los cultivos celulares se incubaron en DMEM a 37 °C y 10% de COj . Al día siguiente, el medio se reemplazó y las células se privaron suero durante 16-20 horas. Al día siguiente, añadieron diluciones seriales de compuestos las cavidades, se preincubaron durante 1,5 hrs antes de añadir ligando recombinante de TGF-beta 1 (concentración final 5 ng/ml; &D Systems) . Después de una hora de estimulación de ligando, se prepararon los lisados y se analizaron usando un kit de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (PatScan Phosfo-Smad2 Kit, Cell Signaling Technologies) . ELISA detecta Smad2 fosforilado asi como Smad3 fosforilado con el anticuerpo fosfo-especí f ico . Las células estimuladas con TGF-beta y las células no estimuladas sirvieron como controles positivo y negativo (100% y control de fondo) . La concentración del vehículo DMSO se mantuvo constante a 0,2% (v/v) en todas las cavidades. Las relaciones de dosis-respuesta se ajustaron usando algoritmos de fijación de curvas del paquete de software estadístico RS1 (Brooks Automation Inc. RS/1- Statistical Tools Handbook . Versión 6.2) para determinar la concentración a la que se logró una inhibición semimáxima (IC50) de la fosforilación de Smad2/3. Los resultjados se dan en la Tabla 2 Tabla 2 25 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, ese el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como anteeede, se reclama como propiedad lo contenido en las sigüientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque: X denota ausencia, NR4 o CR5R6 ; Rl denota arilo monocíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C o un heteroarilo monocíclico que tiene 1, 2, 3, ; 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C y l, 2, 3, 4 Ó 5 átomos ¡de N, O y/o S, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente ente sí, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3, OY; R2 denota H, A, -OY, -NH2 o -NAA; R3 denota H, A, -OY o -NYY; R4 , R5, R6 denotan, de modo independiente entre sí, ausencia, H, A; R7 denota Hal, A, -(CYY)n-0Y, - (CYY) n-NYY, (CYY) n-Het2 , (CYY)n-0-Het2, SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -S02-NYY, S(0)mA, -CO-Het2, -O (CYY) n-NYY, -O (CYY) n-Het2 , -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO- (CYY) n-NYY, -NH-COO- (CYY) ¿-Het2 , -NH-CO-NH- (CYY) n-NYY, -NH-CO-NH (CYY) n-Het2 , -OCO-NH- (QYY) n-NYY, -OCO-NH- (CYY) n-Het2, CHO, COA, =S, =NY, =0; Y denota H o A; A denota alquilo no ramificado o ramificado que |tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, en donde 1, |2, 3, 4, ó 5 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar sustituido, de modo independiente entre sí, con al menos un sustlituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-0Y, - (CYY) n-NYY, (CYY) n-Het3, (CYY)n-0-Het3, SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -S02-NYY, S(0)mA, -CO-Het3 , -O (CYY) n-NYY, -0 (CYY) n-Het3, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO- (CYY) n-NYY, -NH-COO- (CYY)n-Het3, -NH-CO-NH- (CYY)n-NYY, -NH-CO-NH (CYY) n-Het , - OCO-NH- (CYY) n-NYY, -OCO-NH- (CYY) n-Het3 , CHO, COA, =S, -NY, =0; Het3 denota un. heterociclo mono-, bi- o tj Iriciclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C y 1 2, 3, 4 ó 5 átomos de N, O y/o S, que puede estar sustituido, de modo independiente entre sí, con al menos un susjtituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-OY, - (CYY) n-NYY, SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -S02-NYY, S(0)mA, NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =0; Hal denota F, Cl, Br o I ; m denota 0 , 1 ó 2 ; n denota 0, 1, 2, 3 0 4; y sus sales, solvatos , tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 2. Compuestos de la fórmula (II) de conformidád con la reivindicación 1, caracterizados porque A' denota ausencia o junto con X y 5 y 6 denota arilo mono- o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente ente sí, con al menos un sustituyente R7 de conformidad con la reivindicación 1 o junto con X y W5 y 6 denota Het de conformidad con la reivindicación 1; X denota ausencia, NR4 o CR5R6, siendo R4 , R5, R6 de conformidad con la reivindicación 1 o junto con A' y W5 y 6 denota arilo mono- o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente ente sí, con al menos un sustituyente R7 de conformidad con la reivindicación 1, o junto con A' y W5 y W6 denota Het de conformidad con la reivindicación 1; con la condición de que, si X está ausente, A' también esté ausente y 5 esté directamente ligado con el resto de pirido [2 , 3-b] pirazina y con la segunda condición de que, si X es NR4 , 5 sea CR8 ; l, 2, W3, W4 , W5, W6 denotan, de modo independiente entre | sí, N o CR8 , con la condición de que al menos uno de Wl, W2 ,| W3 , W4 , W5, W6 sea N; R8 denota ausencia, H, A, -OY, -NYY, -NY-COY o Het", siendo Y y Het2 de conformidad con la reivindicación 1, donde, en el caso de que Het2 se refiera a Het3, |HetJ sea también de conformidad con la reivindicación 1; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereóisómeros 2, caracterizado porque en el caso de la fórmula (I) X está ausente o en donde, en el caso de la fórmula (II) X y A' están ambos ausentes y W5 está directamente ligado con el resto de pirido [2 , 3-b] pirazina o en donde, en el caso de la fórmula (II) X junto con A' y 5 y 6 denota arilo mono- o bicíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente ente sí, con al menos un sustituyente R7 de conformidad con la reivindicación 1 o en donde, en e!. caso de la fórmula (II) X junto con A' y W5 y W6 denota Het de conformidad con la reivindicación 1; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereóisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas | en todas las proporciones. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en el caso de la fórmula (I) Het y en el caso de la fórmula (II) , X junto con A' y 5 y W6 y el heterociclo que consiste en Wl a W6 están seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en: piridinilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, naftiridinilo, [2 , 7] naftiridin-l-ilo, [3 , 7] naftiridin-l-ilo, [2 , 6] naftiridin-l-ilo, isoquinolinilo, isoquinolin-l-ilo, pirrolopiridinilo, pirrólo [3 , 2-c] piridin-l-ilo, furopiridinilo, furo [3 , 2-b] iridin-7-ilo; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas |en todas las proporciones. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera1 de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X en el caso de la fórmula (I) o fórmula (II), está ausente o denota NR4 , en donde, en el caso de la fórmula (II) , cuando X esté ausente, A' también esté ausente y 5 esté directamente ligado con el resto de pirido [2 , 3-b] irazina ; o j X, A', 5 , 6 en el caso de la fórmula (II) denotan juntos arilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos de C, cada uno de los cuales puede estar sustituido, de modo independiente ente sí, con al menos un sustituyente R7 o denotan juntos Het; y Het denota un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6 , 7, 8 ó 9 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N, que pueden estar sustituidos, de modo independiente entre sí, con al menos un sustituyente R7; y Het2 denota un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6 , 7 , 8 ó 9 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N, que puede estar sustituido, de modo independiente entre sí, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal, A, -(CYY)n-0Y o|-(CYY)n-Het3; y Het3 denota un heterociclo mono- o bicíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C y 1 ó 2 átomos de N, que puede estar sustituido, de modo independiente entre sí, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo de Hal o A; y Wl, W2, 3, 4 , W5 , W6 en el caso de la fórmula (II) , de modo independiente entre sí, denotan N o CR8, con la condición de que al menos uno de Wl, W2 , W3 , W4 , W5, W6 sea ; con preferencia uno de Wl, W2 o W3 sea N y el otro W sea CR8; y Rl denota arilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos |de C que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3, OY; y R2, R3, R4 denotan, de modo independiente entre sí, H o A; y R7 denota A, - (CYY) n-NYY, - (CYY) n-Het2 ; y R8 denota ausencia, H, A, -NYY o Het2; y Y denota H o A; y A denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C; y Hal denota F o Cl ; y n es 0, 1 ó 2; y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque están seleccionados del grupo que consiste en: Compuesto 3 Compuesto 4 Compuesto 5 Compuesto 6 Compuesto 7 y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. 8. Proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) , caracterizado porque comprende las etapas de : (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (lili) en donde Z denota Hal o B(0H)2, y Rl, R2 , R3 Y Hal tienen el significado definido con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (IVa) , la fórmula (i b) o la fórmula (V) H-X-Het o Z'-Het o (IVa) (IVb) en donde Z' , Z' ' denotan, de modo independiente entre sí, Ha'l, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y X, Het, A', l, W2, W3 , W4 , W5 , W6 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, para obtener el compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) en donde Rl, R2, R3, X, Het, A', Wl , W2 , W3 , W4 , W5 y W6 tjienen el significado definido con anterioridad, o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde Rl, R2, R3, X, A', Wl , W3 , W4 , W5 y 6 tienen el significado definido con anterioridad, con cloruro de alquil- o arilsulfonilo, tales como cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, pi|ridina o alquil-piridina y una alquilamina primaria, tales como etanolamina o propilamina, para obtener un compuesto de la fórmula (II' ) y/q fórmula (II" ) en donde Rl, R2, R3, X, A', Wl , W3 , W4 , 5 y W6 tienen el significado definido con anterioridad, y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (I), la fórmula (II), la fórmula (II') o la fórmula (II'') en una de sus sales. 9. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para inhibir las proteínas que consumen ATP, con preferencia, cinasa TGF-beta receptora, RON, TAK1, PKD1, MINK1 , SAPK2-alfa, SAPK2-beta y/o CEK2. 10. Medicamento caractrizado porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 11. Medicamento que comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 7, para usarse en el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas seleccionadas del grupo que consiste en: "cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos , carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores que se originan desde el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas , neuroblastomas , cáncer de estómago, cáncer de riñon, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conectivo, sarcomas del tejido blando, tumores de páncreas, tumores de hígado, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas , retinoblastomas , timoma, cáncer testicular, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, carci omas de cérvix, cáncer de cuerpo uterino, carcinomas de cuerpo, carcinomas endometriales , cáncer de la vejiga urinaria, cáncer del tracto urogenital, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas , melanomas, melanomas intracculares , leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocxtica aguda, leucemia linfática aguda, linfornas, enfermedades oftálmicas, neovascularización coroidal, retinopatía diabética, enfermedades inflama-torias , artritis, neurodegeneración, rechazo de trasplante, crecimiento metastásico, fibrosis, reestenosis, infección por HIV, aterosclerosis , inflamación y trastornos de curación de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, huesos, SNC y/o SNP" . 12. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, en donde el medicamento comprende al menos una sustancia farmacológicamente, activa adicional . 13. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, en donde el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional. 14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera lie las reivindicaciones 1 a 7, que opcionalmente también comprende al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, portadores fisiológicamente aceptables y/o una sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 15. Kit caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y/o al menos una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa distinta del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
MX2013010163A 2011-03-09 2012-02-13 Derivados de pirido[2,3-b] pirazina y sus usos terapeuticos. MX2013010163A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11001944 2011-03-09
PCT/EP2012/000630 WO2012119690A1 (en) 2011-03-09 2012-02-13 Pyrido [2, 3 - b] pyrazine derivatives and their therapeutical uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013010163A true MX2013010163A (es) 2013-10-30

Family

ID=45607719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013010163A MX2013010163A (es) 2011-03-09 2012-02-13 Derivados de pirido[2,3-b] pirazina y sus usos terapeuticos.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9051318B2 (es)
EP (1) EP2683715B1 (es)
JP (1) JP6104824B2 (es)
KR (1) KR20140022829A (es)
CN (1) CN103391938B (es)
AR (1) AR085637A1 (es)
AU (1) AU2012224979B2 (es)
BR (1) BR112013022948A2 (es)
CA (1) CA2829287C (es)
EA (1) EA201300997A1 (es)
ES (1) ES2542647T3 (es)
IL (1) IL228265A (es)
MX (1) MX2013010163A (es)
SG (1) SG193301A1 (es)
WO (1) WO2012119690A1 (es)
ZA (1) ZA201307511B (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140022829A (ko) * 2011-03-09 2014-02-25 메르크 파텐트 게엠베하 피리도 [2, 3 - ｂ] 피라진 유도체 및 그 치료적 용도
CA2935392C (en) 2014-01-01 2022-07-26 Medivation Technologies, Inc. Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity
EP3129367B1 (en) * 2014-04-08 2019-09-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,3-disubstituted pyridine compounds as tgf-beta inhibitors
KR20180032611A (ko) * 2015-07-23 2018-03-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tgf 베타 수용체 길항제
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN109053598B (zh) * 2018-06-14 2021-04-13 温州大学 一种芳基取代喹唑啉化合物及其合成方法
WO2021142086A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
BR112023000592A2 (pt) * 2020-07-15 2023-01-31 Chiesi Farm Spa Derivados de pirido oxazina amino como inibidores de alk5
CN114149410B (zh) * 2020-09-07 2025-02-25 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶并环类化合物及其制备方法和用途
GB202016710D0 (en) * 2020-10-21 2020-12-02 Univ Birmingham Treatment of eye conditions
WO2024258967A1 (en) 2023-06-13 2024-12-19 Synthis Therapeutics, Inc. Anti-cd5 antibodies and their uses
WO2025072384A1 (en) * 2023-09-28 2025-04-03 Purdue Research Foundation 5/6-5/6-bisaryl compounds as tak1 inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999042461A1 (en) 1998-02-23 1999-08-26 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
AU4972900A (en) 1999-04-08 2000-11-14 Arch Development Corporation Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy
US20040038856A1 (en) 2002-05-17 2004-02-26 Sarvajit Chakravarty Treatment of fibroproliferative disorders using TGF-beta inhibitors
CA2494367A1 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Scios Inc. Methods for improvement of lung function using tgf-.beta. inhibitors
WO2004081009A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives as tgf-beta inhibitors
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
EP1678173A2 (en) 2003-09-09 2006-07-12 Neurogen Corporation 4-heterobicyclylamino-substituted quinazolines and analogues thereof as capsaicin-antagonists
EP1678149A2 (en) 2003-10-31 2006-07-12 Neurogen Corporation 4-amino(aza)quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
KR20070007055A (ko) * 2003-12-24 2007-01-12 사이오스 인코퍼레이티드 Ｔｇｆ-베타 억제제를 이용한 악성 신경교종의 치료법
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
CN101103028A (zh) 2005-01-14 2008-01-09 神经能质公司 经杂芳基取代的喹啉-4-基氨类似物
US7825137B2 (en) 2005-12-05 2010-11-02 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
JP4751856B2 (ja) 2007-07-03 2011-08-17 本田技研工業株式会社 車体側部構造
GB0807609D0 (en) * 2008-04-25 2008-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010088177A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR20140022829A (ko) * 2011-03-09 2014-02-25 메르크 파텐트 게엠베하 피리도 [2, 3 - ｂ] 피라진 유도체 및 그 치료적 용도

Also Published As

Publication number Publication date
EA201300997A1 (ru) 2014-02-28
CA2829287A1 (en) 2012-09-13
EP2683715B1 (en) 2015-04-15
SG193301A1 (en) 2013-10-30
AR085637A1 (es) 2013-10-16
BR112013022948A2 (pt) 2016-12-06
KR20140022829A (ko) 2014-02-25
JP6104824B2 (ja) 2017-03-29
JP2014511390A (ja) 2014-05-15
CN103391938B (zh) 2016-02-24
WO2012119690A1 (en) 2012-09-13
US20130345227A1 (en) 2013-12-26
AU2012224979A1 (en) 2013-10-24
IL228265A (en) 2016-12-29
AU2012224979B2 (en) 2017-01-19
US9051318B2 (en) 2015-06-09
IL228265A0 (en) 2013-11-25
EP2683715A1 (en) 2014-01-15
CN103391938A (zh) 2013-11-13
ZA201307511B (en) 2016-08-31
ES2542647T3 (es) 2015-08-07
CA2829287C (en) 2019-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2585461B1 (en) 2,4-diaryl-substituted [1,8]naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer
EP2590946B1 (en) Bipyridyl derivatives useful for the treatment of kinase-induced diseases
MX2013010163A (es) Derivados de pirido[2,3-b] pirazina y sus usos terapeuticos.
CA2757415C (en) Autotaxin inhibitors
AU2009321867B2 (en) 2,5-Diamino-substituted pyrido[4,3-d]pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer
CA2809892C (en) Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists
CA2794211A1 (en) Benzonaphthyridinamines as autotaxin inhibitors
MX2014009173A (es) Derivados de furo[3,2-b]- y tieno[3,2-b]piridina como inhibidores de tbk1 e ikk.
HK1183016A (en) 2,4- diaryl - substituted [1,8] naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer
HK1191332A (en) Pyrido [2, 3 - b] pyrazine derivatives and their therapeutical uses

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal