[go: up one dir, main page]

MX2013009627A - Derivados de diaminopirimidina y procesos para su preparacion. - Google Patents

Derivados de diaminopirimidina y procesos para su preparacion.

Info

Publication number
MX2013009627A
MX2013009627A MX2013009627A MX2013009627A MX2013009627A MX 2013009627 A MX2013009627 A MX 2013009627A MX 2013009627 A MX2013009627 A MX 2013009627A MX 2013009627 A MX2013009627 A MX 2013009627A MX 2013009627 A MX2013009627 A MX 2013009627A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
piperidin
propylpyrimidin
pyrimidin
amine
Prior art date
Application number
MX2013009627A
Other languages
English (en)
Other versions
MX336155B (es
Inventor
Hyun-Joo Lee
Dong-Hoon Kim
Tae-Kyun Kim
Young-Ae Yoon
Jae-Young Sim
Myung-Hun Cha
Eun-Jung Jung
Kyoung-Kyu Ahn
Tai-Au Lee
Original Assignee
Yuhan Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yuhan Corp filed Critical Yuhan Corp
Publication of MX2013009627A publication Critical patent/MX2013009627A/es
Publication of MX336155B publication Critical patent/MX336155B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona un derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable, un proceso para su preparación, una composición farmacéutica que lo comprende y un uso del mismo. El derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable funciona como un agonista receptor de 5-HT4 y por tanto puede aplicarse en forma útil para evitar o tratar disfunción en movilidad gastrointestinal, una de las enfermedades gastrointestinales, tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), constipación, síndrome de intestino irritable (IBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retrasado, gastroparesis, pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármaco, o atonía gástrica diabética.

Description

DERIVADOS DE DIAMINOPIRIMIDINA Y PROCESOS PARA SU PREPARACIÓN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un agonista receptor de 5-HT4 novedoso, más específicamente un derivado de diaminopirimidina novedoso o su sal farmacéutica aceptable que tiene actividad como un agonista receptor de 5-HT4, un proceso para su preparación, una composición farmacéutica que lo comprende, y un uso del mismo.
TÉCNICA PREVIA La serotonina ( 5-hidroxitriptamina, 5-HT) , uno de los neurotransmisores , se distribuye ampliamente a través del cuerpo humano incluyendo tanto el sistema nervioso central como el sistema nervioso periférico. Aproximadamente 95% de la serotonina total del cuerpo humano se encuentra en el tracto gastrointestinal, mientras que aproximadamente 5% de la misma se encuentra en el cerebro. Los receptores de serotonina se ubican en los nervios intestinales, células de enterocromafina, músculo liso intestinal, tejidos inmunes, etc. Los subtipos de receptores de serotonina incluyen 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Las interacciones entre estos diversos receptores y serotonina están ligadas a diversas funciones fisiológicas. Por lo tanto, diversas investigaciones se han realizado para desarrollar agentes terapéuticos que son capaces de interactuar con un subtipo de serotonina especifico como objetivo. Las investigaciones incluyen identificación de receptores 5-HT4 y agentes activos que interactúan con éstos (Langlois and Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344) .
Se ha encontrado por literaturas previas que agonistas de receptor de 5-HT4 son útiles para tratar movilidad gastrointestinal anormal, es decir disfunción en movilidad gastrointestinal. La movilidad gastrointestinal anormal puede resultar en diversos desórdenes, por ejemplo síndrome intestinal irritable (IBS = Irritable Bowel Syndrome), constipación, dispepsia, vaciado gástrico retrasado, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD = Gastroesophageal Reflux Disease) , gastroparesis , íleo post-operativo, pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retardado inducido por fármaco, etc.
Agonistas receptores de 5-HT4 representativos descritos en las técnicas previas incluyen tegaserod (un derivado de aminoguanidina, Patente de los E.U.A. No. 5,510,353), prucaloprida (un derivado de benzofurano carboxamida, EP0445862), cisaprida (un derivado de benzamida, Patente de los E.U.A. No. 4,962,115), mosaprida (EP0243959) , etc. Estos compuestos se conocen como un agente que estimula la movilidad gastrointestinal.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN PROBLEMA TÉCNICO Los presentes inventores encontraron que un cierto derivado de diaminopirimidina funciona como un agonista receptor de 5-HT4, y por lo tanto pueda aplicarse en forma útil para evitar o tratar disfunción en movilidad gastrointestinal .
Por lo tanto, la presente invención proporciona el derivado de diaminopirimidina anterior o su sal farmacéutica aceptable, un proceso para su preparación, una composición farmacéutica que lo comprende y un uso del mismo .
SOLUCIÓN TÉCNICA De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un uso de un derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable para la fabricación de un medicamento para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal que comprende un derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable como ingrediente activo.
De acuerdo con todavía' otro aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable.
De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable.
EFECTOS VENTAJOSOS El compuesto de la presente invención, es decir el derivado de diaminopirimidina o su sal farmacéutica aceptable, funciona como un agonista receptor de 5-HT4/ y por lo tanto puede aplicarse en forma útil para evitar o tratar disfunción en movilidad gastrointestinal, una de las enfermedades gastrointestinales, tal como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS) , dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retrasado, gastroparesis , pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármaco, o atonía gástrica diabética.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Como se emplea aquí, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada. Por ejemplo, C1-C6 alquilo significa un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, neopentilo, y isopentilo.
El término "alcoxi o alquiloxi" se refiere a un radical formado al substituir el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxilo con un alquilo. Por ejemplo, Ci-C6 alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, neopentiloxi y isopentiloxi .
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces. Por ejemplo, C2-C6 alquenilo incluye etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo .
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tiene uno o más triples enlaces. Por ejemplo, C2-C6 alquinilo incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y hexinilo.
La presente invención proporciona un uso de un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable para la fabricación de un medicamento para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal: <Fórmula 1> en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, C1-5 alquilo (en donde Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde C1-5 alcoxi está substituido opcionalmente con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo, y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1, 3-dionilo, dihidrobenzoimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [ 1 , ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) , Ci_5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , acetilo, y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es un grupo cíclico que contiene nitrógeno seleccionado el grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a D (en donde * en las Fórmulas A a D, representa la posición conectada al compuesto de la Fórmula 1) , A B C D R3 es un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo o C3_6 cicloalquilo, R4 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0) , R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci_5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas E a I (en donde * en las Fórmulas E a I representa la posición conectada a uno de los compuestos de las Fórmulas A a D) , R6 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, X es -CH(R7)-; -C(=0)-; -N(R8)-; -0-; o -S-, R7 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi, R4 y R5 R5 y ^6, R4 y R6 o R5 y R7 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, R8 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo; un grupo Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con C1-5 alcoxi o halógeno, Rg es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C -5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, Rio es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R11 R12 son independientemente entre sí hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci_5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y bencilooxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo, o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo.
En el uso para la fabricación de un medicamento para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal de acuerdo con la presente invención, la disfunción en movilidad gastrointestinal incluye enfermedades gastrointestinales, tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retardado, gastroparesis , pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármacos, o atonía gástrica diabética. La constipación incluye constipación crónica, constipación idiopática crónica (CIC · = Chronic Idiopathic Constipation) , constipación inducida por opioide (OIC = Opioid-Induced Constipation), etc. Y también, la dispepsia incluye dispepsia funcional.
En el uso para la fabricación de un medicamento para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal de acuerdo con la presente invención, el compuesto o su sal puede ser el compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable, en donde Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci-5 alquilo (en donde Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo, y benziloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1 , 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzofd] [ 1 , 3 ] dioxolilo, dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci_5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , acetilo y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es el grupo cíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula B, R3 es un grupo C1-5 alquilo, R4 es hidrógeno; un grupo Cj._5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, Ci_5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, Ci_5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo aminocarbonilo, R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi, un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo Ci_5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas E a I, Re, R7 y Rio son hidrógeno, X es -CH(R7)-; -N(R8)-; u -0-, R4 y R5 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, Re es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, Rg es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci_5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, piridimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3_6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R11 y Ri2/ independientemente entre si son hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, Ci_5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente sustituido con mono- o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benziloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con benzilo, benzoilo, C1-5 alquilo o Ci-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo Ci_5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno) ; 0 un grupo C3-10 cicloalquilo .
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal que comprende una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable; y un portador farmacéutico aceptable: <Fórmula 1> en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-.5 alquilsulfonilamino, C1-.5 alquilcarbonilamino, Ci_5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo y benziloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1, 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [ 1 , ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci_5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , acetilo y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es un grupo cíclico que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a D (en donde * en las Fórmulas A a D representa la posición conectada al compuesto de la Fórmula 1) , R3 es un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo o C3-6 cicloalquilo, R4 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, benzilamino (en donde el benzilamino está opcionalmente sustituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0), R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benziloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci_5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas E a I (en donde * en las Fórmulas E a I, representa la posición conectada a uno de los compuestos de las Fórmulas A a D) , H R6 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo Ci_5 alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, X es -CH(Rv)-; -C(=0)-; -N(R8)-; -0-; o -S-, R7 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi, R4 y R5, R5 y R6, R4 y R , o R5 y R7 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, R8 es hidrógeno; un grupo Ci_5 alquilo; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con C1-5 alcoxi o halógeno, Rg es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benziloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi, e hidroxi), tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido con benzilo) , C3-.6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, Rio es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R11 R12 independientemente entre si son hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, Ci_5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, Ci_5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo .
En la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la disfunción en movilidad gastrointestinal incluye enfermedades gastrointestinales, tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retrasado, gastroparesis , pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármaco, o atonía gástrica diabética. La constipación incluye constipación crónica, constipación idiopática crónica (CIC) , constipación inducida por opioides (OIC) , etc. Y también, la dispepsia incluye dispepsia funcional.
En la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, el compuesto o su sal puede ser el compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , Ci_5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo, y benziloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1, 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [1, 4 ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , acetilo y Ci_5 alguilsulfonilo, R2 es el grupo cíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula B, R3 es un grupo C1-5 alquilo, R4 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, benzilamino (en donde el benzilamino está opcionalmente sustituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo aminocarbonilo, R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benziloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas E a I, R6f ^7f y Rio son hidrógeno, X es -CH(R7)-; -N(R8)-; o -0-, R4 y 5 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, Re es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R9 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, araino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo , pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo, y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R11 y R12 son independientemente entre si, hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, Ci_5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, Ci_5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo ; un grupo C1-.5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3_io cicloalquilo.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un portador un portador farmacéutico aceptable, tal como diluyentes, desintegrantes, endulzantes, lubricantes o agentes saborizantes . La composición farmacéutica puede prepararse como una forma de dosis oral tal como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones o jarabes; o una forma de dosis parenteral tal como inyección. La forma de dosis puede ser de diversas formas, por ejemplo formas de dosis para administración sencilla o para múltiples administraciones .
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender, por ejemplo un diluyente (por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, etc.); un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) ; un agente emulsificante; un agente de suspensión; un estabilizante; y/o un agente isotónico. De ser necesario, la composición además comprende endulzantes y/o agentes saborizantes.
La composición de la presente invención puede administrarse en forma oral o parenteral, incluyendo rutas de administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica. Por lo tanto, la composición de la presente invención puede formularse en diversas formas tales como tabletas, cápsulas, soluciones o suspensiones acuosas. En el caso de tabletas para administración oral, portadores tales como lactosa, almidón de maiz y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, se emplean convencionalmente . En el caso de cápsulas para la administración oral, lactosa y/o almidón de maiz seco pueden emplearse como diluyentes. Cuando una suspensión acuosa se requiere para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con agentes emulsificantes y/o de suspensión. Si se desea, pueden emplearse ciertos agentes endulzantes y/o saborizantes. Para administración intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa, soluciones estériles del ingrediente activo usualmente se preparan, y el pH de las soluciones deberá ser ajustado convenientemente y amortiguado. Para administración intravenosa, la concentración total de los solutos deberá controlarse para hacer isotónica la preparación. La composición de la presente invención puede estar en la forma de una solución acuosa que contiene portadores farmacéuticos aceptables, por ejemplo salino que tiene un nivel de pH de 7.4. Las soluciones pueden introducirse en la corriente sanguínea intramuscular de un paciente por inyección de bolo local.
El compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable puede administrarse en una cantidad terapéutica efectiva en el intervalo de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg por día a un sujeto paciente. Por supuesto, la dosis puede cambiarse de acuerdo con la edad, peso, susceptibilidad, síntomas del paciente o actividad del compuesto.
La presente invención también proporciona un método para tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal, tal como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retrasado, gastroparesis , pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármaco, o atonía gástrica diabética, en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéutica efectiva del compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable al paciente que lo requiere. La constipación incluye constipación crónica, constipación idiopática crónica (CIC) , constipación inducida por opioide (OIC) , etc. Y también, la dispepsia incluye dispepsia funcional.
La presente invención también proporciona un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable: <Fórmula 1> en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci-3 alquilo (en donde el C1-3 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo y benziloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanil , quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1 , 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzimidazol-6-ilo, benzimidazol-7-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el Ci_5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , acetilo y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es un grupo cíclico que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a D (en donde * en las Fórmulas A a D, representa la posición conectada al compuesto de la Fórmula 1) , A B c D R3 es un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo o C3-6 cicloalquilo, R4 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0) , R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas E a I (en donde * en las Fórmulas E a I representa la posición conectada a uno de los compuestos de las Fórmulas A a D) , H i R6 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo Ci-s alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, X es -CH(R7)-; -C(=0)-; -N(R8)-; -0-; o -S-, R7 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo Ci_5 alquilo opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi, R4 y R5, 5 y Re, R4 y 6 o R5 y R7 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, Re es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con C1-5 alcoxi o halógeno, R9 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, Ci_5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3_s cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, Rio es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R11 y R12 son independientemente entre si hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci_5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y bencilooxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo, o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo .
De preferencia, el compuesto o su sal puede ser el compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéuticamente aceptable en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, C1-3 alquilo (en donde C1-3 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo, y benziloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1, 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzóxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihxdrobenzo [1, 4 ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzimidazol-6-ilo, benzimidazol-7-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci_5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , acetilo y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es el grupo cíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula B, R3 es un grupo C2-5 alquilo, R4 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo, e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo aminocarbonilo, R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benziloxi; un grupo Ci_5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci_5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas E a I, R6f Rir y Rio son hidrógeno, X es -CH(R7)-; -N(R8)-; u -O-, R y R5 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, R8 es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R9 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R11 y R12 independientemente entre si son hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, Ci_5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, Ci_5 alcoxi y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde furanilo está opcionalmente substituido con mono- o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo .
El compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable pueden tener substituyentes que contienen carbono asimétrico y por lo tanto estar en la forma de mezclas racémicas (RS) o en la forma de isómeros ópticos, tales como isómeros (R) o (S) . El compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable comprende tanto mezcla racémica (RS) como isómeros ópticos tales como isómero (R) o (S) . Y también, el compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable puede estar en la forma de isómeros geométricos cis- o trans-, de acuerdo con substituyentes que tienen por ejemplo el doble enlace. El compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable comprende tanto isómeros geométricos cis- como trans-. Y también, el compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable pueden estar en la forma de uno o más isómeros diastereoméricos o una mezcla de los mismos. El compuesto de la Fórmula 1 o su farmacéutica aceptable comprende ambos isómeros diastereoméricos y una mezcla de los mismos.
El compuesto de la Fórmula 1 de la presente invención puede estar en una forma de sal farmacéutica aceptable. La sal puede ser una forma de sal de adición de ácido, que incluye por ejemplo sales derivadas de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, o ácido nítrico; y sales derivadas de un ácido orgánico tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido tartárico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluensulfónico, ácido benzensulfónico, ácido oxálico o ácido trifluoroacético . La sal puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula 1 en la forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico que forma sal y en cantidad estequiométrica o cantidad excesiva, en un solvente conveniente o mezcla de dos o más solventes.
En el uso, la composición farmacéutica, el método de tratamiento y el compuesto de acuerdo con la presente invención, más compuestos preferibles incluyen un compuesto (o su sal farmacéutica aceptable) seleccionados del grupo que consiste de: N- (4-fluorofenil) -4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2 -amina; N- (4-fluorofenil) -4-morfolino-6-propilpirimidin-2 -amina; 4- (azepan-l-il) -N- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; N-(4-fluorofenil) -4- (2-metilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2 -amina; N- (4-fluorofenil) -4- (3-metilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2 -amina; N- ( 4 -fluorofenil ) -4-propil-6-tiomorfolinpirimidin-2-amina; 4- (2, 5-dimetilpiperazin-l-il) -N-(4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2 -amina; 4- (5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il ) -N- ( 4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; N-(4-fluorofenil) -4- (decahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2 -amina ; N-(4-fluorofenil) -4- [decahidroisoquinolin-1 (2H) -il] -6-propilpirimidin-2-amina; iV-(4-fluorofenil) -4- (4-fenilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2 -amina ; W-(4-fluorofenil) -4- (piperazin-l-il ) -6-propil-pirimidin-2 -amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N-(4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; 2- { 1- [2- ( 4 -fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il }etanol; etil 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-carboxilato; 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4- il] piperidin-4-carboxamida; { 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-4-il Jmetanol; 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-4-ona; 4-butil-N- (4-fluorofenil) -6- (piperidin-l-il ) -pirimidin-2 -amina; 4-butil-6- (2-etilpiperidin-l-il) -N- (4-fluorofenil) pirimidin-2-amina; 2- { 1- [ 6-butil-2- (4-fluorofenilamino) pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 4-butil-W- ( 4-fluorofenil ) -6-morfolinopirimidin-2-amina; 2- { 1- [2- ( 4 -cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2- (l-{2- [3- (metiltio) fenilamino] -6-propilpirimidin-il }piperidin-2-il) etanol; 4- (2, 6-dimetilmorfolino) -N- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; 8- [2- (4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] -8 azabiciclo[3.2.1] octan-3-ol ; N-{ 1- [2- ( -fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida ; N- (4-fluorofenil) -4- { 4- [3- (piperidin-4-il) propil] piperidin-l-il } -ß-propilpirimidin-2-amina; 4- [3- (benziloxi) piperidin-l-il] -N- (4-fluorofenil) propilpirimidin-2-amina; 4- (3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il) -N-(4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; iV-[4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -1H-indol-5-amina; N- ( 3-cloro-4-metilfenil) -4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; N-[4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] quinolin-6-amina; 4- (piperidin-l-il) -6-propil-N- [ 3- (trifluorometil ) fenil ] irimidin-2-amina ; N- [4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] -2-(trifluorometil) -lfl-benzo [d] imidazol-5-amina; N-[3- (metiltio) fenil] -4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 5-metoxi-2-metilfenil ) -4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina ; N- (5-cloro-2-metilfenil) -4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-fluoro-3-nitrofenil ) -4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-metoxifenil) -4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 3-metoxifenil ) -4- (piperidin-l-il ) -6- propilpirimidin-2-amina ; N-(3-clorofenil) -4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amina; N-(3-nitrofenil) -4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 4-cloro-3-nitrofenil ) -4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; 3- [4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] enzonitrilo; N-(4-metil-3-nitrofenil) -4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; 4- ( 4-etilpiperazin-l-il)—N— ( 4-fluorofenil ) -6-metilpirimidin-2-amina; N- ( 4-fluorofenil ) -4- [4- ( -metoxifenil) piperazin-1-il] -6-metilpirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-il] -6-metilpirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin 2-amina; 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-metilpirimidin-4-il] -piperidin-4-ona; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- (piperidin-l-il) -pirimidin-2-amina; 4- (azetidin-l-il) -N- ( -fluorofenil ) -6-metilpirimidin 2-amina; 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-metilpirimidin-4-il] piperidin-3-ol ; 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-metilpirimidin-4-il] piperidin-4-ol; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- ( 2-metilpiperidin-l-il) pirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- ( 3-metilpiperidin-l-il) pirimidin-2-amina; 4- (3, 5-cis-dimetilpiperidin-l-il) -N- ( 4-fluorofenil ) -ß-metilpirimidin-2-amina; 4- (azepan-l-il) -N- ( 4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina ; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- (4-fluorofenil) -6-metilpi imidin-2-amina ; 4- ( {2R,6S) -2, 6-dimetilpiperidin-l-il ) -N- (4-fluorofenil ) -6-metilpirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- ( 4-fenilpiperidin-1-il ) pirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- (piperazin-1-il) pirimidin-2-amina; N- ( -fluorofenil) -4-metil-6- ( 4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-2-amina; 4- (2, 5-dimetilpiperazin-l-il) -N- ( 4-fluorofenil ) -6-metilpirimidin-2-amina; 4- (3, 5-dimetilpiperazin-l-il) -N- ( 4-fluorofenil ) -6- metilpirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- (octahidroquirlolin-1 (2H) -il ) pirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- (octahidroisoquinolin-2 (1H) -il) pirimidin-2-amina; 4- (5, 6-dihidropiridin-l (2fi) -il) -N- (4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina; 2- { 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-metilpirimidin-4-il] piperidin-2-ilo}etanol; 2- { 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-metilpirimidin-4-il] piperidin-2-il Jmetanol; N- [4- (octahidroquinolin-l {2H) -il) - 6-propilpirimidin-2-il] -líí-indol-6-amina; 2- { 1- [2- ( lH-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il }etanol; N- [4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] -1H-indol-6-amina; N- ( 4-morfolino-6-propilpirimidin-2-il ) -lH-indol-6-amina; N- [4- ( 2-etilpiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il ] -lfí-indol-6-amina ; {R) -3- [4- (3-etilmorfolino) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) - ter-butil-4- [2- (3-cianofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] -3-metilpiperazin-l-carboxilato; {R) -3- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; 4-morfolino-N- ( 3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-fluoro-3-nitrofenil ) -4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 4-cloro-3-nitrofenil ) -4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; N- (3-metoxifenil) -4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 4-metoxifenil ) -4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; N- [3- (metiltio) fenil] -4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; N- (3-clorofenil) -4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 3-cloro-4-metilfenil ) -4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; 4-morfolino-6-propil-AJ- [3- (trifluorometil ) fenil] -pirimidin-2-amina; N- ( 4-morfolino-6-propilpirimidin-2-il) -lif-indol-5-amina; N- ( 4-morfolino-6-propilpirimidin-2-il) -2-(trifluorometil) -??-benzo [d] imidazol-6-amina; N- ( 4-morfolino-6-propilpirimidin-2-il) quinolin-6- amina; 3- ( 4-morfolino-6-propilpirimidin-2-ilamino) -benzonitrilo; A7- ( 5-metoxi-2-metilfenil ) -4-morfolino-6- " propilpirimidin-2-amina; N- (5-cloro-2-metilfenil) -4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-morfolino-6-propilpirimidin-2-il) quinolin-3-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- (3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- ( 4-fluoro-3-nitrofenil ) -propilpirimidin-2-amina; N- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- (2-etilpiperidin-l-il) -6 propilpirimidin-2-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- ( 3-metoxifenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- ( 4-metoxifenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- [3- (metiltio) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina ; N- ( 3-clorofenil ) -4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 3-cloro-4-metilfenil) -4- (2-etilpiperidin-l-il) -6 propilpirimidin-2-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propil-iV- [3- (trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; N- [4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -líí-indol-5-amina; N- [4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -2- (trifluorometil) -lff-benzo [d] imidazol-6-amina; W-[4- ( 2-etilpiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] quinolin-6-amina; 3- [4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino ] benzonitrilo; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- ( 5-metoxi-2-metilfenil ) -6 propilpirimidin-2-amina ; N- ( 5-cloro-2-metilfenil) -4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2 -amina; N- [4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] quinolin-3-amina; . (R) -N- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -N- [4- ( 2-metilpiperazin-l-il ) -6-propilpirimidin-2 il] -lH-indol-6-amina; {R) -N- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propil-2V- [3- (trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (R) -N- (2-metilpiperazin-l-il ) -N- ( 3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina ; (R) -N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4- (2-metilpiperazin-l- il) -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -N- (4-metil-3-nitrofenil) -4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -4-fluoro-N1- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] bencen-1, 3-diamina; (i?) -N1- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -3- (trifluorometil) bencen-1, 4-diamina; {R) -2-fluoro-5- [4- ( 2-metilpiperazin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -2-metil-5- [4- ( 2-metilpiperazin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; {R) -2-amino-5- [4- ( 2-metilpiperazin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -N1- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -3-nitrobencen-l , -diamina; (R) -3-amino-5- [4- (2-metilpiperazin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -3- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzamida; 3-{ 4- [2- (2-hidroxietil) piperidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; 2-{ 1- [2- (l-etil-l#-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; 2- { 1- [2- ( lH-indol-5-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2- (l-{ 6-propil-2- [2- (trifluorometil) -IH-benzo [d] imidazol-6-ilamino] pirimidin-4-il }piperidin-2-il) etanol; 2-{ 1- [2- (4-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il Jetanol; 2-{ 1- [2- (3-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il }etanol; 2-{ 1- [2- (5-metoxi-2-metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; 2-{ 1- [2- (3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [2- ( 3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; 2-{ 1- [2- ( 4-fluoro-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [2- (2 , 3-dimetilbenzofuran-5-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; 2- { 1- [ 6-propil-2- (quinolin-6-ilamino) pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; 2-{ 1- [2- (3-clorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; 7- { - [2- (2-hidroxietil) piperidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } -4-metil-2íf-cromen-2-ona; 2- { 1- [ 6-propil-2- ( 3-trifluorometilfenilamino) -pirimidin- -i1 ] piperidin-2-il } etanol ; 2-{ 1- [ 6-propil-2- (quinolin-3-ilamino) pirimidin-4-il] piperidin-2-il Jetanol; (S) -5- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (S) -4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -N- ( 3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -3- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; {R) -5- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (S) -5-{4- [3- (butilamino) piperidin-l-il ] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- (pentilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- ( isobutilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2 -ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- ( isopentilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino} -2-metilbenzonitrilo; ( S) -2-metil-5- { 4- [3- (neopentilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino} benzonitrilo ; (5) -5- (4-{3-[ (lfí-pirrol-2-il)metilamino]piperidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; (S) -2-metil-5- ( 4-propil-6- { 3- [ ( tiofen-2-ilmetil) -amino] piperidin-l-il }pirimidin-2 -ilamino) benzonitrilo; (S) -5- (4-{ 3- [ (4, 5-dimetilfuran-2-ilmetil) amino] - piperidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; (S) -2-metil-5-{ 4- [3- ( 3-metiltiopropilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-5-{4-[3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (S) -5-{4- [3- (4-hidroxibenzilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -5- [4- ( 3-dietilaminopiperidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-(4-{3-[bis (ciclopropilmetil) amino] piperidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; (f?)-5-(4-{3-[bis (ciclopropilmetil) amino] piperidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; 4-etil-iV- (4-fluorofenil) -6- (piperidin-l-il) -pirimidin-2-amina; 4-etil-N- (4-fluorofenil) -6- (octahidroquinolin-1 (2H) -il ) pirimidin-2 -amina; 4-etil-6- (2-etilpiperidin-l-il) -N- (4-fluorofenil) -pirimidin-2-amina; 2-{l-[6-etil-2- ( 4-fluorofenilamino) pirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; 4-etil-N- (4-fluorofenil) -ß-morfolinopirimidin-2-amina; 2- { 1- [2- ( 4-metil-3-nitrofenilamino) -6-propil- pirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; 2-{ 1- [2- ( 4-amino-3-trifluorometilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2-{ 1- [2- ( 4 -amino-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; 5-{ 4- [2- (2-hidroxietil) piperidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; 2-fluoro-5-{4- [2- (2-hidroxietil) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; 2-amino-5- { 4- [2- (2-hidroxietil ) piperidin-l-il ] -6-propilpírimidin-2-ilamino}benzonitrilo; 2-{ 1- [2- (3-amino-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidín-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2-{ 1- [2- (3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidín-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [2- ( 3-amino-4 -clorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2-{ 1- [2- (indolin-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; (S) -2-{l- [2- (4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; (S) -2-{ 1- [2- ( 4-amino-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; (fí)—2— { 1— [2— ( 4 -amino-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; 3- [4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2 -ilamino ] benzonitrilo; N- (3-nitrofenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2 -amina; N- ( 4-fluoro-3-nitrofenil ) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2tf) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (3-metoxifenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (5-metoxi-2-metilfenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-metoxifenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2 -amina; 4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propil-W- (3-trifluorometilfenil) pirimidin-2 -amina; N- ( 3-clorofenil ) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina ; N- (5-cloro-2-metilfenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (3-cloro-4-metilfenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2ií) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (3-metiltiofenil) -4- (octahidroquinolin-l ( 2H) -il) -6-propilpirimidin-2 -amina; 2V-[4- (octahidroquinolin-1 (2?) -il) -6-propilpirimidin- 2-il] -lH-indol-5-amina; N- [ 4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-il] -2- (trifluorometil) -lfi-benzo [d] imidazol-5-amina; N- [4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-il] quinolin-6-amina; 4-metil-7- [4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propil-pirimidin-2-amino] -2H-cromen-2-ona; N- [4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-il] quinolin-3-amina; (R) -5-{4- [3- (etilamino) piperidin-l-il] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (i?)-5-{4-[3- (propilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (R) -5-{ 4- [3- (butilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (R) -2-metil-5- { 4- [3- (pentilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino}benzonitrilo; {R) -5- {4- [3- (isobutilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; {R) -5-{4- [3- (isopentilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (R) -2-metil-5-{ 4- [3- (neopentilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (i¾)—5— {4— [3— (isopropilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (??)-5-(4-{3-[( líí-pirrol-2-il ) metilamino ] piperidin-1-il } -6-propilpirimidin-2 -ilamino) -2-metilbenzonitrilo; {R) -2-metil-5- ( 4-propil-6- { 3- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] piperidin-l-il } pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (R) -5- (4- {3- [ (4, 5-dimetilfuran-2-ilmetil) amino] -piperidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; {R) -2-metil-5-{ 4- [3- ( 3-metiltiopropilamino) piperidin 1-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (-R)—5— {4— [3— (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il] -6 propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (i¾)-5-{4-[3- (ciclopentilmetilamino) piperidin-l-il] -6 propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- { 4- [3- ( 4-hidroxibenzilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (R) -N- { 1- [2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -3- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2 ilamino] benzonitrilo; (R) -5- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2 ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; {R) -3- {4- [3- (propilamino) piperidin-l-il ] -6-propil-pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (R) -3- { 4- [3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il] -6 propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (R) -2-fluoro-5- { - [3- (propilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (R) -5- { 4- [3- (ciclopropilraetilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-fluorobenzonitrilo; (R) -??-{ 4- [3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -4-fluorobenzene-1 , 3-diamina; (R) - -i 4- [3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -3-nitrobencen-l, 4-diamina; (R) -3-amino-5- { - [3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; {R) -N1-{ 4- [3- (ciclopropilometilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-i1 } -3- (trifluorornetil ) bencen-1 , 4 -diamina; {R) -W1-! 4- [3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina; (R) -N-{ 1- [2- ( 4-amino-3-nitrofenilamino) -6-butil-pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{1- [ 6-butil-2- ( 4-metil-3-nitrofenilamino) -pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -JV-U- [6-butil-2- ( 4-fluoro-3-nitrofenilamino) -pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{1- [6-butil-2- (4-cloro-3-nitrofenilamino) -pirimidin-4-il] piperidin-3-il }acetamida; {R) -N-{ 1- [2- ( 3-amino-5-cianofenilamino) -6-butilpirimidin-4-il] piperidin-3-il }acetamida; {R) -N-{ 1- [2- ( 3-amino-5-trifluorometilfenilamino) -6-butilpirimidin-4-il] piperidin-3-il Jacetamida; (R) -N-{1- [2- (4-amino-3-trifluorometilfenilamino) -6-butilpirimidin-4-il] piperidin-3-il }acetamida; (R) -N-{1- [6-butil-2- ( 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamino) pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; {R) -N-{ 1- [ 6-butil-2- ( 3-ciano-4-fluorofenilamino) -pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{1- [2- ( 3-amino-4-fluorofenilamino) -6-butil-pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida ; (R) -N-{1- [2- ( 3-amino-4 -clorofenilamino) -6-butil-pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } ace amida ; (R) -N-{ 1- [2- ( 4 -amino-3-cianofenilamino) -6-butil-pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; {R) -N-{ 1- [2- ( 3-ciano- -metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (R) -N-{1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (R) -N-{ 1- [2- ( 3-ciano-4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (R) -N- ( 1- { 2- [ 3-amino-5- ( trifluorometil ) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }piperidin-3-il) -2-hidroxiacetamida; {R) -N- (1- { 2- [4-amino-3- (trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }piperidin-3-il) -2-hidroxiacetamida; (R) -AT-(l-{2-[4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenilamino] - 6-propilpirimidin-4-il }piperidin-3-il) -2-hidroxiacetamida; (R) -N-{1- [2- (3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (R) -N-{ 1- [2- (3-amino-4-clorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (R) -N-{1- [2- (3-amino-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (R) -N-{ 1- [2- ( 3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (£j-2-hidroxi-W-(l-{2-[4-metil-3- (trifluorometil) -fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }piperidin-3-il ) -acetamida; (R) -N-{ 1- [2- (3-amino-5-cianofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (R) -N1- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] -5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina; (R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -3- (trifluorometil) bencen-1, 4-diamina (R) -4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -N- (3-fluoro-4-metilfenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -4-fluorobencen-1, 3-diamina; (R) -3-amino-5-{ [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propil-pirimidin-2-il ] amino } benzonitrilo ; (R) -2-amino-5- { [ 4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propil- pirimidin-2-il ] amino}benzonitrilo; (R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -4-clorobencen-l , 3-diamina; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -N- [4-metil-3- (tri-fluorometil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -N- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] -líf-indol-6-amina; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -N- ( 4-metil-3-nitro-fenil) -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -3-nitrobencen-l , 4-diamina; (R) -N- {1- [2- ( 3-ciano-4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida; (R) -5- [4- ( 3-dietilaminopiperidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- [4- ( 3-dietilaminopiperidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; [R) -5- [4- ( 3-etilaminopiperidin-l-il ) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; (R) -N-{ 1- [ 6-butil-2- ( 3-cianofenilamino) pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{ 1- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{ 1- [2- ( 3-amino-5-cianofenilamino) -ß-propil-pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida; N- { 1- [2- (4-amino-3-nitrofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-3-il }acetamida; N- { 1- [2- ( 3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{1- [2- (4-fluoro-3-trifluorometilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N- (1- { 2- [3-amino-5- ( trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }piperidin-3-il) acetamida; (R) -N- (1- {2- [4-amino-3- (trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }piperidin-3-il) acetamida; (R) -5- [4- ( 3-etilaminopiperidin-l-il ) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (R) -2-fluoro-5- [4- ( 3-metilaminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -2-meti1-5- [ 4- ( 3-metilaminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; {R) -^-[4- (3-metilaminopiperidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-il ] -5- (trifluorometil ) bencen-1 , 3-diamina ; (R) -N1- [4- (3-metilaminopiperidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-il] -3- (trifluorometil ) bencen-1, -diamina; (f?) -3-amino-5- [4 - (3-metilaminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) - (4-fluoro-3-trifluorometilfenil ) - [4- (3-metilaminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il ] amina; {R) -N1- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propil- pirimidin-2-il] -3-nitrobencen-l, 4-diamina; (R) -N1- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-il] -4-fluorobencen-1, 3-diamina; [R) -??-[4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-il ] -5- (trifluorometil ) bencen-1 , 3-diamina ; {R) -N1- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propil-pirimidin-2-il] -3- (trifluorometil) bencen-1, -diamina; (R) -3-amino-5- [4- ( 3-etilaminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -5- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; (R) -N-{ 1- [6-butil-2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida; (S) -5- [4- ( 3-etilaminopiperidin-l-il ) -6-propil-pirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; 5- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; N- { 1- [ 6-butil-2- (3-ciano-4-metilfenilamino) pirimidin- 4-il] piperidin-3-il } acetamida; (i?) -5- ( { 4-butil-6- [3- (etilamino) piperidin-l-il] -pirimidin-2-il }amino) -2-metilbenzonitrilo; ( R ) -5- ( { 4-butil-6- [3- (butilamino) piperidin-l-il] -pirimidin-2-il } amino) -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- ( { 4-butil-6- [3- (pentilamino) piperidin-l-il] -pirimidin-2-il } amino) -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- ( { 4-butil-6- [3- (isobutilamino) piperidin-l-il] -pirimidin-2-il } amino) -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- ( { 4-butil-6- [3- (isopentilamino) piperidin-l-il ] pirimidin-2-il } amino) -2-metilbenzonitrilo; {R) -5- ( { 4-butil-6- [3- (neopentilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } amino) -2-metilbenzonitrilo; {R) -5-{ [4-butil-6- (3-{ [3- (metiltio) propil] amino } -piperidin-l-il) pirimidin-2-il] amino} -2-metilbenzonitrilo; (R) -4-fluoro-Af2- { 4 - [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l, 3-diamina; (R) -4-cloro-N2- { 4- [3- (metilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l , 3-diamina; (R) -2-amino-5- ( { 4- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } amino) benzonitrilo; (R) -N- (3-metoxi-4-metilfenil) -4- [.3- (metilamino) -piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina ; (R) -4-metil-N2- { 4- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il}bencen-l, 3-diamina; (R) -5- ( { 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } amino) -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- ( { 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } amino) -2-fluorobenzonitrilo; (R) --V2-{4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] - pirimidin-2-il }-5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina; (R) -N2-! 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il ] -pirimidin-2-il } -3- (trifluorometil ) bencen-1, 4 -diamina; {R) -3-amino-5- ( { -butil-6- [3- (metilamino) piperidin-1-il] pirimidin-2-il } amino) benzonitrilo; (R) -2-amino-5- ( { -butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } amino) benzonitrilo; (R) -rf-l 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } -4-fluorobencen-1, 3-diamina; {R) -4-butil-2V-(3-metoxi-4-metilfenil) -6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-amina; (R) -iV2-{ 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -pirimidin-2-il } -4-metilbencen-l, 3-diamina; (R) -4-butil-N-[4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] -6-[3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-amina; (R) -N1- { 4- [ 3- (metilamino) piperidin-l-il ] -6-propil-pirimidin-2-il } -3-nitrobencen-l , 4 -diamina; (R) -N- (3, 4-dimetilfenil) -4- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -W-(3-fluoro-4-metilfenil) -4- [3- (metilamino) -piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -N- [4-metil-3- (trifluorometil) fenil] -4- [3-(metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -4-metoxi-N1- { 4 - [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il}bencen-l, 3-diamina; (R) -N-{ 4- [3- (metilamino) iperidin-l-il] -ß-propil-pirimidin-2-il } -lH-indazol-6-amina; (R) -^-{4- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il}bencen-l, 2, 4-triamina; (R) -W2-{ 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -pirimidín-2-il } -3-nitrobencen-l, 4 -diamina; {R) -3- ( { -butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -pirimidín-2-il }amino) benzonitrilo; {R) -4-butil-W-(3, 4-dimetilfenil) -6- [3- (metilamino) -piperidin-l-il] pirimidin-2-amina; {R) -4-butil-W-(3-fluoro-4-metilfenil) -6- [3-(metilamino ) piperidin-l-il] pirimidin-2-amina ; (R) -4-butil-W-[4-metil-3- (trifluorometil) fenil] -6- [3-(metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-amina; (R) -jV1- { 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -pirimidin-2-il }-4-metoxibencen-l, 3-diamina; {R) -N-{ 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -pirimidin-2-il } -1H-inda zol- 6-amina; (R) -AJ4-! 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -pirimidin-2-il }bencen-l, 2, 4-triamina; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil-.V- (3-nitrofenil) pirimidin-2-amina; {R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butilpirimidin-2-il] -3-nitrobencen-l, 4-diamina; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil-N- ( 4-fluoro-3- nitrofenil) pirirtiidin-2-amina; (R) -4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butil-N- ( 4-metil-3-nitrofenil) pirimidin-2-amina; (R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butilpirimidin-2 il] -3- (trifluorometil ) bencen-1, 4-diamina; {R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butilpirimidin-2 il] -5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina; (R) -3-amino-5-{ [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butil-pirimidin-2-il] amino}benzonitrilo; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil-N- [4-metil-3-(trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil- - (3-fluoro-4-metilfenil) pirimidin-2-amina; (R) -4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butil-N- ( 3-metoxi-4-metilfenil) pirimidin-2-amina; (R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butilpirimidin-2 il] -4-metilbencen-l, 3-diamina; {R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil-N- (3, 4-dimetil fenil) pirimidin-2-amina; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il ) -6-butil-N- [ 4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (R) -N1- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butilpirimidin-2 il] -4-fluorobencen-1, 3-diamina; (R) -2-amino-5-{ [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butil-pirimidin-2-il] aminojbenzonitrilo; (R) -3-{ [4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -6-butilpirimidin-2-il] amino}benzonitrilo; ( R) -N1- [4- (3-arainopiperidin-l-il) -6-butilpirimidin-2-il]bencen-l, 4-diamina; (R) -4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butil-I\7- (4-cloro-3-nitrofenil) pirimidin-2-amina; y {R) -N4- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butilpirimidin-2-il] bencen-1 , 2 , 4-triamina .
En el uso, la composición farmacéutica, el método de tratamiento, y el compuesto de acuerdo con la presente invención, aún más, compuestos preferibles en términos de actividad farmacológica incluyen el compuesto (o su sal farmacéutica aceptable) descrita en la Tabla 2-1 y la Tabla 2-1.
La presente invención incluye dentro de su alcance un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable, que comprendee reaccionar un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 3 para obtener un compuesto de la Fórmula 4; realizar una metilación del compuesto de la Fórmula 4 para obtener un compuesto de la Fórmula 5; reaccionar el compuesto de la Fórmula 5 con Ri-NH2 para obtener un compuesto de la Fórmula 6; realizar un halogenación del compuesto de la Fórmula 6 para obtener un compuesto de la Fórmula 7; y reaccionar el compuesto de la Fórmula 7 con un R2-H para obtener el compuesto de la Fórmula 1: 7 en donde Ri, R2 y R3 son iguales a como se define anteriormente; e Y es halógeno.
Los compuestos de las Fórmulas 2 y 3 están comercialmente disponibles. La reacción entre el compuesto de la Fórmula 2 y el compuesto de la Fórmula 3 puede realizarse en la presencia de una base y un solvente. La base puede ser carbonato de potasio, carbonato de sodio, etc., y el solvente puede ser un solvente acuoso tal como agua. Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo con calentamiento .
La metilación del compuesto de la Fórmula 4 puede llevarse a cabo utilizando un agente de metilación tal como yodometano. La metilación puede realizarse en la presencia de una base y un solvente. La base puede ser hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc, y el solvente puede ser un solvente acuoso tal como agua. Típicamente, la metilación puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o bajo calentamiento.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 5 y R1-NH2 puede realizarse en la ausencia de un solvente o en la presencia de un solvente tal como diglima. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 140°C a 180°C.
La halogenación del compuesto de la Fórmula 6 puede llevarse a cabo utilizando un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo. La halogenación puede realizarse de preferencia a una temperatura de aproximadamente 100°C o superior. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la halogenación puede realizarse en la presencia de N,N-dimetilanilina o 2V,A/-dimetilformamida en una cantidad catalítica.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 7 y R2-H puede realizarse en la presencia de un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano anhidro, alcohol, y 1,4-dioxano. Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo bajo calentamiento. Y también,' para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio) , un ligando y una base tal como carbonato de cesio, isopropiletilamina; o realizarse bajo microondas en el intervalo de 300 W a 600 W.
El compuesto de la Fórmula 5 también puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 8 : en donde R3 es el mismo como se define anteriormente.
El compuesto de la Fórmula 8 está comercialmente disponible. La reacción entre el compuesto de la Fórmula 2 y el compuesto de la Fórmula 8 puede realizarse en la presencia de una base y un solvente. La base puede ser carbonato de potasio, carbonato de sodio, etc., y el solvente puede ser un solvente acuoso tal como agua. Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o con calentamiento.
El compuesto de la Fórmula 6 también puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 9: 2 9 6 en donde Ri y R3 son como se definió anteriormente .
El compuesto de la Fórmula 9 puede prepararse fácilmente al utilizar métodos conocidos, por ejemplo EP0560726. La reacción entre el compuesto de la Fórmula 2 y el compuesto de la Fórmula 9 puede realizarse en la presencia de una base y un solvente. La base puede ser metóxido de sodio, etóxido de sodio, etc., y el solvente puede ser un alcohol. Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo bajo calentamiento.
La presente invención también proporciona un método para preparar un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable, que comprende realizar una halogenacion de un compuesto de la Fórmula 4 para obtener un compuesto de la Fórmula 10; reaccionar el compuesto de la Fórmula 10 con R2H para obtener un compuesto de la Fórmula 11; y reaccionar el compuesto de la Fórmula 11 con Ri-NH2 para obtener un compuesto de la Fórmula 1: 10 11 en donde Ri, R2 y R3 son como se define anteriormente; e Y es halógeno.
La halogenacion del compuesto de la Fórmula 4 puede llevarse a cabo utilizando un agente de halogenacion tal como oxicloruro de fósforo. La halogenación puede realizarse de preferencia a una temperatura de aproximadamente 100 °C o superior. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la halogenación puede realizarse en la presencia de Aí,¥-dimetilanilina o ,-V-dimetilformamida en una cantidad catalítica.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 10 y R2H puede realizarse en la presencia de un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano anhidro, alcohol, cloroformo o N,N-dimetilformamida . Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o con calentamiento. Y también, para mejoar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de una base tal como trietilamina y diisopropiletilamina .
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 11 y Ri-NH2 puede realizarse en la presencia de un solvente orgánico tal como alcohol, tolueno, 1,4-dioxano y N,N-dimetilformamida . La reacción puede llevarse a cabo con calentamiento. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio) , un ligando y una base (por ejemplo, carbonato de cesio) ; o realizarse bajo microondas en el intervalo de 300 W a 600 W.
El compuesto de la Fórmula 10 también puede prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula 5 con un ácido para obtener un compuesto de la Fórmula 12; y después realizar una halogenacion del compuesto de la Fórmula 12: 10 5 12 en donde R3 e Y son como se define anteriormente.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 5 y el ácido puede realizarse utilizando un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético, etc.) y un ácido inorgánico (por ejemplo ácido clorhídrico, etc.). La reacción puede realizarse en un solvente acuoso tal como agua. Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo con calentamiento .
La halogenacion del compuesto de la Fórmula 12 puede llevarse a cabo utilizando un agente de halogenacion tal como oxicloruro de fósforo. La halogenacion puede realizarse de preferencia a una temperatura de aproximadamente 100°C o superior. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la halogenacion puede realizarse en la presencia de N,N-dimetilanilina o N, W-dimetilformamida en una cantidad catalítica.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula Ib o su sal farmacéutica aceptable, que comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula la con un ácido orgánico o un haluro de acilo: en donde Rlf R3, R4, R6, Rio y X son como se definió anteriormente.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula la y el ácido orgánico puede realizarse a través de reacción de acoplamiento amida, utilizando un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi ) -tris-(dimetilamino) fosfonio, hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil ) -W-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol ; y una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina. La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano, o N, N-dimetilformamida . Típicamente, la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente .
Y también, la reacción entre el compuesto de la Fórmula la y el haluro de acilo puede realizarse' a través de reacción de acoplamiento amida, utilizando una base orgánica (por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, etc.) o una base inorgánica (por ejemplo, hidróxido de sodio) . La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano o un solvente mixto de un solvente orgánico y agua. Típicamente, la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
El compuesto de la Fórmula Ib o su sal farmacéutica aceptable puede también prepararse al reaccionar un compuesto de la Fórmula lia con un ácido orgánico o un haluro de acilo para obtener un compuesto de la Fórmula 11b; y después reaccionar el compuesto de la Fórmula 11b con Ri~NH2 para obtener el compuesto de la Fórmula Ib: en donde, Ri, R3, R4, R6, R9, Rio y X son como se definió anteriormente; e Y es halógeno.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula lia y el ácido orgánico puede realizarse a través de reacción de acoplamiento amida, utilizando un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi ) -tris-(dimetilamino) fosfonio, hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) -W-etilcarbodiimida, e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; y una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina . La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano o N, N-dimetilformamida . Típicamente, la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
Y también, la reacción entre el compuesto de la Fórmula lia y el haluro de acilo puede realizarse a través de reacción de acoplamiento amida, utilizando una base orgánica (por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina, etc) o una base inorgánica (por ejemplo hidróxido de sodio, etc) . La reacción de acoplamiento puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano de un solvente mixto de un solvente orgánico y agua. Típicamente, la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula 11b y Ri-NH2 puede realizarse en un solvente orgánico tal como alcohol, tolueno, 1,4-dioxano, y N, N-dimetilformamida, etc. Típicamente, la reacción puede realizarse con calentamiento. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o el rencimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio) , un ligando y una base (por ejemplo, carbonato de cesio) ; o realizarse bajo un microondas en el intervalo de 300 W a 600 .
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula le o su sal farmacéutica aceptable, que comprende realizar una aminación reductiva utilizando un aldehido o una cetona respecto a un compuesto de la Fórmula la: 1a 1c en donde, Ri, R3, R4, R6, R11, R12 y X son como se definió anteriormente.
La aminación reductiva puede realizarse utilizando un agente de reducción tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La aminación reductiva puede realizarse en un solvente orgánico (por ejemplo, alcohol) a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0°C o menos) . Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de ácido acético, etc.
El compuesto de la Fórmula le o su sal farmacéutica aceptable puede prepararse al introducir un grupo protector de amina a un compuesto de la Fórmula lia para obtener un compuesto de la Fórmula 11c; realizar una alquilación del compuesto de la Fórmula 11c para obtener un compuesto de la Fórmula lid; y reaccionar un compuesto de la Fórmula lid con Ri-NH2, seguido por retirar el grupo protector amina: anterioi 11c 11d La reacción para introducir un grupo protector amina al compuesto de la Fórmula lia puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo y 1,4-dioxano a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0°C o menos). Y también, la reacción puede realizarse en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y 4-dimetilaminopiridina .
La alquilación del compuesto de la Fórmula 12c puede realizarse utilizando un haluro de alquilo. La alquilación puede realizarse en la presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un solvente orgánico (por ejemplo, N, N-dimetilformamida ) . La alquilación puede realizarse a temperatura ambiente o con calentamiento.
La reacción entre el compuesto de la Fórmula lid con Ri-NH2 puede realizarse en un solvente orgánico tal como alcohol, tolueno, 1,4-dioxano _V,N-dimetilformamida . Típicamente, la reacción se realiza con calentamiento. Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio) , un ligando y una base (por ejemplo, carbonato de cesio) ; o realizarse bajo microondas en el intervalo de 300 W a 600 . La reacción para retirar el grupo protector amina puede realizarse utilizando un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, etc.), en un solvente orgánico tal como etil acetato y metanol. Típicamente, la reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0°C o menos).
El compuesto de la Fórmula lid también puede prepararse al realizar una aminación reductiva con respecto a un compuesto de la Fórmula lia para obtener un compuesto de la Fórmula lie; y después introducir un grupo protector de amina al compuesto de la Fórmula lie: 11d 11a He en donde, R3, R4, R6, Rn y X son como se definió anteriormente; X es halógeno; y Rg es hidrógeno. P es un grupo protector de amina tal como ter-butoxicarbonilo .
La aminación reductiva del compuesto de la Fórmula lia puede realizarse utilizando un agente de reducción tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La aminación reductiva puede ser en un solvente orgánico (por ejemplo, alcohol) a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo a 0 grados o menos) . Y también, para mejorar la velocidad de reacción y/o rendimiento, la reacción puede realizarse en la presencia de ácido acético, etc .
La reacción para introducir un grupo protector de amina al compuesto de la Fórmula lie puede realizarse en un solvente orgánico tal como diclorometano, cloroformo y 1,4-dioxano a temperatura ambiente o a baja temperatura (por ejemplo, a 0 grados o menos) . Y también, la reacción puede realizarse en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y 4-dimetilaminopiridina .
Los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales se proporcionan solo para propósitos de ilustración, y no se pretende que limiten el alcance de la invención.
Preparación 1. 4-cloro-A/- ( 4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina <Etapa 1> 2- (metiltio) -6-propilpirimidin-4 ( 3H) -ona Una mezcla de 6-n-propil-2-tiouracilo (25.0 g, 0.15 mol), hidróxido de sodio (5.9 g, 0.15 mol), yodometano (10.2 mi, 0.17 mol), y agua (300 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró. El sólido resultante se seca in vacuo para dar el compuesto titular (25.0 g) como un sólido blanco. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 2> 2- (4-fluorofenilamino) -6-propil-pirimidin-4 (3H) -ona Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin-4(3H)-ona (3.7 g, 0.02 mol) preparada en la Etapa 1 y 4-fluoroanilina (6.7 g, 0.06 mol) se agita a 160°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después etanol (50 mi) y carbón (1 g) se agregan. La mezcla de reacción se agita por 1 hora y después filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. Etanol (20 mi) se agrega al residuo resultante que después se agita por 1 hora. La mezcla de reacción se filtra para dar el compuesto titular como un sólido gris. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.70-7.50 (m, 2H) , 7.07 (t, 2H) , 5.75 (s, 1H) , 2.43 (t, 2H) , 1.70 (q, 2H) , 0.98 (t, 3H) <Etapa 3> 4-cloro-N- ( 4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2 -amina 2- ( 4-Fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4 (3H) -ona (2.2 g, 8.9 mmoles) preparada en la Etapa 2 se agrega a oxicloruro de fósforo (1.5 mi, 16.2 mmoles), que después se agita a 110°C por 5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, agua-hielo se agrega a la mezcla de reacción, que después se basifica a pH 9 con hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrae con etil acetato. La capa orgánica resultante se seca en sulfato de sodio anhidro y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato) para dar 2.2 g del compuesto titular como un sólido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.65-7.50 (m, 2H) , 7.03 (t, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 2.60 (t, 2H) , 1.75 (q, 2H) , 0.99 (t, 3H) Preparación 2. 4-butil-6-cloro-N- ( 4-fluorofenil) pirimidin-2-amina <Etapa 1> 6-butil-2-tioxo-2 , 3-dihidropirimidin- 4 (lff) -ona Una mezcla de tiourea (2.4 g, 31.5 mmoles), carbonato de potasio (5.5 g, 39.5 mmoles), etil éster de ácido 3-oxoheptanoico (6.8 g, 39.5 mmoles), y agua (40 mi) se agita a 100°C por 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregan a la mezcla de reacción agua (6 mi) y ácido clorhídrico concentrado (6 mi), que después se extraen con etil acetato. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se lava con n-hexano y después filtra. El sólido blanco resultante se seca in vacuo para dar 1 g del compuesto titular. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 2> 6-butil-2- (metiltio) pirimidin-4 ( 3H) -ona Una mezcla de 6-butil-2-tioxo-2 , 3- dihidropirimidin-4 ( 1H) -ona (0.4 g, 2.2 mmoles) elaborada en la Etapa 1, hidróxido de sodio (0.1 g, 2.2 mmoles), yodometano (0.15 mi, 2.4 mmoles), y agua (3 mi) , se agita a temperatura ambiente durante la noche y después filtra. El sólido blanco resultante (0.2 g) se seca in vacuo y después utiliza en la reacción subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 3> 6-butil-2- ( 4-fluorofenilamino) -pirimidin-4 ( 3H) -ona Una mezcla de 6-butil-2- (metiltio) pirimidin-4(3#)-ona (0.16 g, 0.81 mmol) como se prepara en la Etapa 2 y 4-fluoroanilina (0.28 g, 2.5 mmoles) se agita a 160°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción a temperatura ambiente, etil acetato (3 mi) se agrega. La mezcla de reacción se agita por 1 hora y después filtra para dar 0.2 g del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.70-7.50 (m, 2H) , 7.07 (t, 2H), 5.75 (s, 1H), 2.46 (t, 2H) , 1.70-1.60 (m, 2H) , 1.39 (q, 2H) , 0.95 (t, 3H) <Etapa 4> 4-butil-6-cloro-N- (4-fluorofenil) pirimidin- 2-amina El compuesto titular (0.17 g) como un aceite amarillo se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 3 de la Preparación 1, utilizando 6-butil-2- (4-fluorofenilamino) pirimidin-4 ( 3H) - ona (0.2 g, 0.8 mmol) elaborada en la Etapa 3. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.65-7.50 (m, 2H) , 7.09 (brs, 1H) , 7.03 (t, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 2.62 (t, 2H) , 1.80-1.60 (ra, 2H) , 1.40 (q, 2H) , 0.95 (t, 3H) Preparación 3. 2- [ 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) -piperidin-2-il] etanol <Etapa 1> 2 , 4-dicloro-6-propilpirimidina Oxicloruro de fósforo (100 mi) se agregó lentamente a 6-propil-2-tiouracilo (17.7 g, 0.1 mol) a temperatura ambiente, que después se agita a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se agrega a agua-hielo y después neutraliza con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrae con diclorometano . La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, filtra y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 50/1) para dar 10.3 g del compuesto titular como un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.16 (s, 1H) , 2.73 (t, 2H), 1.78 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) <Etapa 2> 2- [ 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-2-il] etanol 2 , 4-Dicloro-6-propilpirimidina (3 g, 15.7 mmoles) elaborada en la Etapa 1 se disuelve en cloroformo (20 mi) , y después 2-piperidinetanol (5.07 g, 39.3 mmoles) se agrega a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 60°C durante la noche y después se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 2.3 g del compuesto titular como un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 6.27 (s, 1H) , 4.92 (br, 1H) , 3.83 (br, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.52 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 1.79-1.62 (m, 6+2H) , 1.53 (m, 1H) , 0.96 (t, 3H) Preparación 4. 3- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo <Etapa 1> 3- ( 6-oxo-4-propil-l , 6-dihidropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin-4(3íí)-ona (6.4 g, 34.7 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 1 y 3-aminobenzonitrilo (12.3 g, 104.1 mmoles) se agita a 160°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después etanol (50 mi) se agrega. La mezcla de reacción se agita por 1 hora y después filtra para dar 3.5 g del compuesto titular como un sólido café pálido. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.22 (s, 1H) , 7.90-7.80 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H) , 7.45-7.35 (m, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 2.49 (t, 2H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H) <Etapa 2> 3- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo 3- (6-oxo-4-propil-l, 6-dihidropirimidin-2-il-amino) benzonitrilo (3.3 g, 13.0 mmoles) preparado en la Etapa 1 se agrega a oxicloruro de fósforo (10 mi) . La mezcla de reacción se agita a 110 grados por 2 horas y después se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agrega a agua-hielo y después basifica a pH 9 con hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrae con etil acetato. La capa orgánica resultante se seca en sulfato de sodio anhidro y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 10/1) para dar 3.2 g del compuesto titular como un sólido amarillo . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.18 (s, 1H) , 7.75-7.65 (m, 1H), 7.50-7.20 (m, 3H) 6.72 (s, 1H) , 2.65 (t, 2H) , 1.78 (q, 2H) , 1.01 (t, 3H) Preparación 5. 2-cloro-4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidina 2 , 4-dicloro-6-propilpirimidina (2 g, 10.5 inmoles) elaborada en la Etapa 1 de la Preparación 3 se disuelve en tetrahidrofurano (20 mi), y después piperidina (1 g, 11.7 mmoles) se agrega a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita con calentamiento a 60°C durante la noche y después se enfría a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 2/1) para dar 2 g del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación.
Preparación 6. N- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-il) -lH-indol-6-amina <Etapa 1> 2- ( lH-indol-6-ilamino) -6-propil-pirimidin-4 (3fí) -ona Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin-4(3H)-ona (1 g, 5.43 inmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 1 y 6-aminoindol (789 mg, 5.97 mmoles) se agita a 150 °C durante la noche y después se enfría a temperatura ambiente. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 40/1) para dar 1.4 g del compuesto titular como un sólido café pálido. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.81 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 2.44 (dd, 1H) , 1.75-1.70 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) . <Etapa 2> N- ( -cloro-6-propilpirimidin-2-il ) -1H-indol-6-amina Una solución de 2- ( líí-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4 ( 3H) -ona (1.2 g, 4.47 mmoles) preparada en la Etapa 1, oxicloruro de fósforo (822 mg, 5.37 mmoles) y diisopropiletilamina (1.9 mi, 10.7 mmoles) en 1,4-dioxano (45 mi) se somete a reflujo bajo agitación por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 4/1) para dar 1.1 g del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 8.17 (brs, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.11 (dd, 1H) , 6.98 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.48 (s, 1H) , 2.59 (dd, 2H) , 1.81-1.71 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) .
Preparación 7. 5- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo <Etapa 1> 2-metil-5- (6-oxo-4-propil-l, 6-dihidropirimidin-2-ilamino ) benzonitrilo Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin-4(3H)-ona (5 g, 27.1 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 1 y 5-amino-2-metilbenzonitrilo (7 g, 53 mmoles) se agita a 160°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después etanol (30 mi) se agrega. La mezcla de reacción se agita por 1 hora y despúes filtra para dar 6.3 g del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.12 (d, 1H) , 7.70-7.60 (m, 1H) , 7.35 (d, 1H), 5.80 (s, 1H) , 2.50-2.40 (m, 5H) , 1.73 (q, 2H), 0.99 (t, 3H) <Etapa 2> 5- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo 2- etil-5- (6-oxo-4-propil-l, 6-dihidropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (6.3 g, 23.5 mmoles) preparado en la Etapa 1 se agrega a oxicloruro de fósforo (10 mi) . La mezcla de reacción se agita a 110°C por 2 horas y después se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agrega a agua-hielo y después se basifica a pH 9 con hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrae con etil acetato. La capa orgánica resultante se seca en sulfato de sodio anhidro y después se concentra bajo presión reducida para dar 6 g del compuesto titular como un sólido amarillo. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación .
Preparación 8. 5- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-fluorobenzonitrilo <Step 1> 2-fluoro-5- ( 6-oxo-4 -propil-1 , 6-dihidropirimidin-2 -ilamino) benzonitrilo Una mezcla de 2- (metiltio) -6-propilpirimidin-4(3H)-ona (8.8 g, 47.8 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 1 y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (7.9 g, 57.2 mmoles) se agita a 160°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a 70°C y después etanol (50 mi) se agrega. La mezcla de reacción se agita por 1 hora y después filtra para dar 10 g del compuesto titular como un sólido café pálido. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 2> 5- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-fluorobenzonitrilo El compuesto titular (10.8 g) como un sólido café pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparación 4, utilizando 2-fluoro-5- ( 6-oxo-4-propil-l , 6-dihidropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo (10 g, 36.7 mmoles) preparado en la Etapa 1. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.20-8.10 (m, 1H) , 7.75-7.65 (m, 1H) , 7.30-7.10 (m, 2H) , 6.72(s, 1H) , 2.64 (t, 2H) , 1.77 (q, 2H) , 1.00 (t, 3H) Preparación 9. 4-cloro- 6-etil -N- ( -fluorofenil ) -pirimidin-2 -amina <Etapa 1> 6-etil-2- (4-fluorofenilamino) pirimidin- 4-ol Una mezcla de etilpropionil acetato (1.03 mi, 7.18 mmoles), N- ( -fluorofenil ) guanidina (1 g, 6.53 mmoles), metóxido de sodio (0.39 g, 7.18 mmoles), y etanol (30 mi) se somete a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en agua, acidifica a pH 4~ con solución de ácido clorhídrico 1N, y después filtra. El sólido blanco resultante (0.82 g) se seca al vacio y después se utiliza en la reacción subsecuente sin mayor purificación . <Etapa 2> 4-cloro-6-etil-N- ( -fluorofenil ) -pirimidin-2-amina 6-Etil-2- (4-fluorofenilamino) -pirimidin-4-ol (0.82 g, 3.52 mmoles) preparado en la Etapa 1 se agrega a oxicloruro de fósforo (1.5 mi, 16.2 mmoles), que después se agita a 110 °C por 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agrega a agua-hielo y después basifica a pH 9 con hidróxido de potasio. La capa acuosa se extrae con diclorometano . La capa orgánica resultante se seca en sulfato de sodio anhidro y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/n-hexano = 2/1) para dar 432.2 mg del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.18 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 6.63 (s, 1H) , 2.61 (m, 2H) , 1.23 (t, 3H) Preparación 10. 4-cloro-N- (4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina <Etapa 1> 2- ( 4-fluorofenilamino) -6-metil-pirimidin-4-ol El compuesto titular (8.2 g) se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 1 de la Preparación 9, utilizando etil acetoacetato (10 g, 76.8 mmoles) , N- ( 4-fluorofenil) guanidina (10.7 g, 69.8 mmoles) y metóxido de sodio (4.2 g, 7.18 mmoles) . El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación <Etapa 2> 4-cloro-N- (4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina El compuesto titular (4.5 g) en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparación 9, utilizando 2- ( 4-fluorofenilamino) -6-metilpirimidin-4-ol (8.2 g, 37.4 mmoles) preparado en la Etapa 1 y oxicloruro de fósforo (15.9 mi, 172.0 mmoles) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.57-7.54 (m, 2H) , 7.21 (brs, 1H) , 7.05-7.01 (m, 2H) , 6.64 (s, 1H) , 2.39 (s, 3H) Preparación 11. 4- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) morfolina 2 , 4-dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5.23 mmoles) elaborada en la Etapa 1 de la Preparación 3 y morfolina (683 mg, 7.85 mmoles) se disuelven en etanol (30 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 horas y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 2/1) para dar 550 mg del compuesto titular. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) d 6.22 (s, 1H) , 3.75 (d, 4H) , 3.55 (d, 4H), 2.54 (dd, 1H) , 1.76-1.66 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) Preparación 12. 3- ( 4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo <Etapa 1> 6-butil-2- (metiltio) pirimidin-4 ( 3H) -ona Una solución de etil 3-oxoheptanoato (10 g, 58.1 mmoles), 2-metil-2-tiopseudourea sulfato (11.7 g, 63.9 mmoles), y carbonato de sodio (9.8 g, 92.9 mmoles) en agua (116 mi) se agita a temperatura ambiente por 2 días y después filtra. El sólido blanco resultante se lava con agua y después se seca al vacío para dar el compuesto titular (11 g) . El producto se emplea en la etapa subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 2> 3- ( -butil-6-oxo-l , 6-dihidropirimidin- 2-ilamino) benzonitrilo Una solución de 6-butil-2- (metiltio) pirimidin-4(3H)-ona (500 mg, 2.52 mmoles) preparada en la Etapa 1 y 3-aminobenzonitrilo (298 mg, 2.52 mmoles) en n-butanol (3 mi) se agita a 170 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1) para dar 310 mg del compuesto titular como un sólido café. 1H-R N (400 MHz, CDC13) d 9.47 (brs 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 5.88 (sr 1H) , 2.58 (dd, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H) , 1.46-1.40 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H) <Etapa 3> 3- ( 4-butil-6-chloropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo El compuesto titular en la forma de un sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparación 9, utilizando 3- ( 4-butil-6-oxo-l , 6-dihidropirimidin-2-il-amino) benzonitrilo preparado en la Etapa 2 y oxicloruro de fósforo . 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d 8.19 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.42 (t, 1H), 7.33 (d, 1H) , 7.26 (brs, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 2.67 (t, 2H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.50-1.30 (m, 2H) , 0.97 (t, 3H) ; (Rendimiento: 80%) Preparación 13. 5- ( 4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo <Etapa 1> 5- (4-butil-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin- 2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo Una mezcla de 6-butil-2- (metiltio) pirimidin-4(3ff)-ona (800 mg, 4.03 mmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 12 y 5-amino-2-metilbenzonitrilo (586 mg, 4.44 mmoleis) se agita a 170°C por 6 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 100/1) para dar 650 mg del compuesto titular como un sólido café. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 9.45 (brs 1H) , 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.25 (d, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 2.55-2.48 (m, 5 H) , 1.70-1.65 (m, 2H) , 1.44-1.37 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H) <Etapa 2> 5- ( 4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo El compuesto titular en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de la Preparación 9, utilizando 5- ( 4-butil-6-oxo-1, 6-dihidropirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo preparado en la Etapa 1 y oxicloruro de fósforo. 1H-R N (400 MHz, CDC13) d 8.08 (d, 1H) , 7.57 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H) , 6.69 (s, 1H) , 2.65 (dd, 2H) , 2.51 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 2H) , 1.45-1.36 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H) ; (Rendimiento: 85%) Preparación 14. 2-cloro-4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidina Una solución de 2 , 4-dicloro-6-propilpirimidina (1 g, 5.23 mmoles) elaborada en la Etapa 1 de la Preparación 3, 2-etilpiperidina (888 mg, 7.85 mmoles), diisopropiletilamina (1.8 mi, 10.46 mmoles) en cloroformo (52 mi) se agita a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, lava con agua y después se extrae con diclorometano . La capa orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro y después filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 10/1) para dar 700 mg del compuesto titular como un sólido blanco.
Preparación 15. (R) - ter-butil 4- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-carboxilato Una solución de 2, -dicloro-6-propilpirimidina (0.8 g, 4.19 mmoles) elaborada en la Etapa 1 de la Preparación 3, (R) -ter-butil 3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.92 g, 4.61 mmoles), y diisopropiletilamina (1.5 mi, 8.38 mmoles) en cloroformo (52 mi) se agita a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 4/1) para dar 1.3 g del compuesto titular como un líquido incoloro. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 6.21 (s, 1H) , 4.47-3.90 (m, 4H) , 3.25-2.96 (m, 3H) , 2.54 (dd, 1H) , 1.75-1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H) , 1.21 (d, 3H) , 0.96 (t, 3H) Preparación 16. 2 , 5-diaminobenzonitrilo Una mezcla de 5-nitroantranilonitrilo (200 mg, 1.23 mmoles) y paladio/carbón (10 mg, 10 % en peso) en metanol (3 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche y después filtró a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/2) para dar 160.3 mg del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 6.79(d, 1H) , 6.72(s, 1H) , 6.61(d, 1H) , 4.01(brs, NH) , 3.45(brs, NH) Preparación 17. (S) -2- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-2-il ] e anol Una solución de 2, -dicloro-6-propilpirimidina (300 mg, 1.57 mmoles) elaborada en la Etapa 1 de la Preparación 3, hidrocloruro de ( S) -2-piperidinetanol (286 mg, 1.73 mmoles) y trietilamina (460 pJt, 3.30 mmoles) en NyAJ-dimetilformamida (7 mi) se agita a 80 grados durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en etil acetato. La solución se lava con agua, seca en sulfato de sodio anhidro, y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 2/5) para dar 251.7 mg del compuesto titular como un aceite incoloro. 1H-R N (400 Hz, CDC13) d 6.29 (s, 1H) , 4.91 (brs, 1H) , 3.87 (brs, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.52 (t, 2H) , 2.07 (m, 1H) , 1.69 (m, 6H) , 1.51 (ra, 1H) , 0.96 (t, 3H) Preparación 18. (R) -2- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) -piperidin-2-il ] etanol El compuesto titular en la forma de un aceite amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que la Preparación 17, utilizando 2,4-dicloro-6-propilpirimidina elaborada en la Etapa 1 de la Preparación 3 e hidrocloruro de {R) -2-piperidinetanol . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 6.28 (s, 1H) , 4.92 (brs, 1H) , 3.86 (brs, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.52 (t, 2H) , 2.07 (m, 1H) , 1.69 (m, 6H) , 1.51 (m, 1H) , 0.96 (t, 3H) ; (Rendimiento: 32%) Preparación 19. 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) decahidroquinolina El compuesto titular en la forma de aceite amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Preparación 17, utilizando 2,4-dicloro-6-propilpirimidina elaborada en la Etapa 1 de la Preparación 3 y decahidroquinolina. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 6.03 (s, 1H) , 4.46 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.53 (t, 2H) , 2.07 (d, 1H) , 1.86-1.65 (m, 9H), 1.45-1.13 (m, 5H) , 0.97 (t, 3H) ; (Rendimiento: 34%) Preparación 20. (S) -ter-butil 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-ilcarbamato 2, 4-Dicloro-6-propilpirimidina (1.5 g, 7.85 inmoles) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 3 se disolvió en etanol (10 mi) y después (3S) - (-) -3- ( ter-butoxicarbonilamino) piperidina (3 g, 15.7 mmoles) se le agregan a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 1.1 g del compuesto titular como un sólido blanco.
XH-RMN (400MHz, CDC13) d 6.29 (s, 1H) , 4.58 (br, 1H) , 3.78-3.41 (m, 6H) , 2.52 (t, 2H) , 1.98 (m, 1H) , 1.75 (br, 1H) , 1.71 (m, 2H) , 1.60 (s, 9H) , 0.95 (t, 3H) ; (Rendimiento: 75%) Preparación 21. l-etil-lfí-indol-6-amina <Etapa 1> l-etil-6-nitro-lí/-indol 6-Nitroindol (200 mg, 1.23 mmoles) se disuelve en N,N-dimetilformamida anhidra (2 mi) y después hidruro de sodio al 60% en peso (71 mg, 1.85 mmoles) con yodoetano (120 µ?, 1.48 mmoles) se agrega a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua a la mezcla de reacción, que después se extrae con etil acetato. La capa orgánica se lava con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio anhidro, filtra y después concentra bajo presión reducida para dar 210 mg del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 2> l-etil-lH-indol-6-amina A l-etil-6-nitro-lff-indol (210 mg, 1.1 mmoles) elaborado en la Etapa 1, se agrega a una solución de metanol/agua (1:1; 5 mi). Hierro (25 mg) y cloruro de amonio (127 mg, 2.38 mmoles) se agregan a la suspensión resultante, que después se somete a reflujo bajo agitación por 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agrega una solución acuosa de carbonato de sodio a la mezcla de reacción, que después se agita por 30 minutos. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentra bajo presión reducida para dar 100 mg del compuesto titular como un aceite amarillo pálido. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación .
Preparación 22. 2 , 3-dimetilbenzofuran-5-amina <Etapa 1> 3- (4-nitrofenoxi) -butan-2-ona Acetona (16 mi) y 3-cloro-2-butanona (1.75 mi, 17.3 mmoles) se agregan a una mezcla de 4-nitrofenol (2 g, 14.4 mmoles), carbonato de potasio (6 g, 43.2 inmoles), y yoduro de potasio (40 mg) , que después se somete a reflujo bajo agitación por 10 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después filtra a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 10/1) para dar 2.1 g del compuesto titular como un aceite amarillo pálido. <Etapa 2> 2 , 3-dimetil-5-nitrobenzofurano 3- ( 4-Nitrofenoxi ) -butan-2-ona (2.1 g, 0.01 mol) elaborada en la Etapa 1 se disuelve en tolueno (20 mi) y después ácido polifosfórico (50 g) se agrega. La mezcla de reacción se agita a 100°C por 5 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Agua se agrega a la mezcla de reacción, que después se extrae con dietil éter. La capa orgánica se seca en sulfato de sodio anhidro, filtra y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 5/1) para dar 1.8 g del compuesto titular como un aceite amarillo pálido. <Etapa 3> 2 , 3-dimetilbenzofuran-5-amina 2 , 3-Dimetil-5-nitrobenzofurano (1.8 g, 9.3 mmoles) elaborada en la Etapa 2 se disuelve en un solente mixto de metanol y tetrahidrofurano (1:1, 50 mi) y después paladio/carbón (1.5 g) se agrega. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (30 bar) por 3 horas y después filtra a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentra bajo presión reducida para dar 1.5 g del compuesto titular como un sólido amarillo pálido. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación.
Preparación 23. (R) - ter-butil 1- ( 2-cloro- 6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il (ciclopropilmetil) -carbamato <Etapa 1> (R) -1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-amina Diisopropiletilamina (9.1 mi, 52.2 mmoles) se agrega a una solución de 2 , 4-dicloro-6-propilpirimidina (3.31 g, 17.3 mmoles) elaborada en la Etapa 1 de la Preparación 3 y dihidrocloruro de {R) - (-) -3-aminopiperidina (3 g, 17.3 mmoles) en etanol (90 mi), gue después se agita a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El producto se emplea en la reacción subsecuente sin mayor purificación. <Etapa 2> (R) -1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) -N- (ciclopropilmetil) piperidin-3-amina Una solución de {R) -1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-ilo) piperidin-3-amina (510 mg, 2.01 mmoles) elaborada en la Etapa 1 y carboxaldehído ciclopropano (0.15 mi, 2.01 mmoles) en metanol (10 mi) se agita a temperatura ambiente por 1 hora y después triacetoxiborohidruro de sodio (850 mg, 4.02 mmoles) se agrega. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio se agrega para terminar la reacción. La mezcla de reacción se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, seca en sulfato de sodio anhidro, filtra y concentra. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/metanol = 50/1) para dar 360 mg del compuesto titular como un aceite amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 6.10 (s, 1H) , 4.24-3.92 (m, 2H) , 2.97 (t, 1H) , 2.79 (t, 1H) , 2.53 (m, 1H) , 2.41 (m, 4H) , 1.91 (m, 1H), 1.65 (m, 1H) , 1.57 (m, 2H) , 1.41-1.21 (m, 3H) , 0.83 (m, 4H) , 0.37 (d, 2H) , 0.00 (d, 2H) <Etapa 3> (R) - ter-butil 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il (ciclopropilmetil) -carbamato Di- ter-butildicarbonato (307 mg, 1.41 mmoles) se agrega a 0°C a una solución de (R) -1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) -N- (ciclopropilmetil) piperidin-3-amina (360 mg, 1.17 mmoles) elaborada en la Etapa 2 y 4-dimetilaminopiridina (29 mg, 0.24 mmol) en diclorometano (6 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después diclorometano se agrega. La mezcla de reacción se lava con solución de ácido clorhídrico 1N, seca en sulfato de magnesio anhidro, y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/n-hexano = 1/3) para dar 218 mg del compuesto titular como aceite amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 6.27 (s, 1H) , 4.45-4.32 (brs, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.24-3.04 (m, 2H) , 2.81 (m, 1H) , 2.53 (m, 2H), 2.26 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.69 (m, 2H) , 1.55 (s, 9H) , 1.26 (m, 2H) , 1.07 (m, 1H) , 0.96 (t, 3H) , 0.61 (m, 2H) , 0.29 (m, 2H) Preparación 24. (R) -N- [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) piperidin-3-il] acetamida <Etapa 1> 6-butilpirimidin-2 , -diol Una mezcla de 6-butil-2- (metiltio) pirimidin-4 ( 3H) -ona (2.1 g, 10.6 mmol) preparada en la Etapa 1 de la Preparación 12, ácid acético (15 mi) y agua (7 mi) se somete a reflujo bajo agitación por 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se secó en vacuo para dar 1.7 g del compuesto titular como un sólido amarillo pálido.
XH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 10.87 (brs, OH), 10.78 (brs, OH), 5.31(s, 1H) , 2.27 (m, 2H) , 1.50(m, 2H) , 1.27(m, 2H) , 0.88(t, 3H) <Etapa 2> 4-butil-2 , 6-dicloropirimidina Una mezcla de 6-butilpirimidin-2 , 4-diol (1.7 g, 10.2 mmol) preparada en la Etapa 1 y oxicloruro de fósforo (5 mi) se sometió a reflujo bajo agitación por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó a hielo agua, y después basificó a pH 8 con bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con etil acetato. La capa orgánica resultante se seco en un sulfato de magnesio anhidro y después concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/n-hexano = 1/50) para dar 1.4 g del compuesto titular como aceite café. 1H-RMN (400MHz, CDC13) d 7.16 (s, 1H) , 2.75 (t, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) , 0.95 (t, 3H) <Etapa 3> (R) -1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il ) piperidin-3-amina El compuesto titular en la forma de aceite amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 1 de la Preparación 23, utilizando 4-butil-2 , 6-dicloropirimidina elaborada en la Etapa 2 y dihidrocloruro de (R) - (-) -3-aminopiperidina . El producto se empleó en la reacción subsecuente sin mayor purificación . <Etapa 4> (R) -N- [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il ) piperidin-3-il ] acetamida Cloruro de acetilo (0.36 mi, 5.1 mmoles) se agrega a 0°C a una solución de (R) -1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) piperidin-3-amina (1.2 g, 4.6 mmoles) elaborada en la Etapa 3 y trietilamina (0.96 mi, 6.9 mmoles) en diclorometano (30 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 horas y después se le agrega diclorometano. La mezcla de reacción se lava con agua, seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/n-hexano = 5/1) para dar 0.8 g del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 6.31 (s, 1H) , 5.60 (brs, NH) , 3.98 (m, 1H) , 3.85-3.82 (m, 2H) , 3.54-3.42 (m, 2H) , 2.55 (t, 2H) , 1.98 (s, 3H+1H) , 1.66-1.57 (m, 3H+2H) , 1.36 (m, 2H) , 0.93 (t, 3H) Preparación 25. (R) -N- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] -2-hidroxiacetamida Una mezcla de (R) -1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-amina (1.33 g, 5.23 mmoles) elaborada en la Etapa 1 de la Preparación 23, ácido glicólico (0.44 g, 5.79 mmoles), hidrocloruro de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N'- etilcarbodiimida (1.1 g, 5.79 mmoles) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.78 g, 5.79 mmoles) , diisopropiletilamina (1.8 ml, 10.3 mmoles), y diclorometano (30 ml) se agita a temperatura ambiente por 3 días. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, lava con agua y una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, seca en sulfato de sodio anhidro, y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para dar 0.6 g del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-R N (400 MHz, CDC13) d 6.57 (s, H) , 6.31 (s, 1H) , 4.11 (s, 2H) , 4.04 (m, 1H) , 3.90 (m, 2H) , 3.49 (m, 3H) , 2.53 (m, 2H) , 2.40 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.70-1.69 (m, 4H) , 0.95 (m, 3H) Preparación 26. {R) - er-butil [ 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] carbamato Di- ter-butildicarbonato (410 mg, 1.88 mmoles) se agrega a 0°C a una solución de {R) -1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-amina (400 mg, 1.57 mmoles) elaborada en la Etapa 1 de la Preparación 23 y trietilamina (2.63 ml, 1.88 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/r¡-hexano = 1/3) para dar 440 mg del compuesto titular como un sólido amarillo pálido .
:H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 6.29 (s, 1H) , 4.60 (brs, 1H) , 3.90-3.30 (m, 4H) , 2.52 (t, 2H) , 2.00-1.90 (m, 1H) , 1.85-1.50 (m, 5H) , 1.45 (s, 9H) , 0.95 (t, 3H) Preparación 27. (R) - ter-butil [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il ) piperidin-3-il ] carbamato Di-ter-butil dicarbonato (6.4 g, 29.3 mmoles) se agrega a temperatura ambiente a una solución de (i?)-l-(6-butil-2-cloropirimidin-4-il ) piperidin-3-amina (6.6 g, 24.4 mmoles) elaborada en la Etapa 3 de la Preparación 24, trietilamina (4.1 mi, 29.3 mmoles) en 1,4-dioxano (100 mi) . La mezcla de reacción se agita durante la noche y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/6) para dar 7 g del compuesto titular como un sólido amarillo pálido.
^-RM (400 MHz, CDC13) d 6.29 (s, 1H) , 6.59 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 3.79 (m, 1H) , 3.68 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 2.54 (m, 2H) , 1.98 (m, 1H) , 1.74 (m, 1H), 1.63 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) , 1.32 (mf 2H) , 0.93 (t, 3H) Preparación 28. (R) -ter-butil [ 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] (metil) carbamato Hidruro de sodio (114 mg, 2.96 mmoles, 60% en peso) se agrega a 0°C a una solución de (R) - ter-butil [1-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il) ] -carbamato (700 mg, 1.97 mmoles) elaborada en la Preparación 25 en N,íV-dimetilformamida (2 mi) . La mezcla de reacción se agita por 30 minutos y se le agrega yodometano (184 ¿P,, 2.28 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se le agrega agua. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en etil acetato. La solución se lava con agua, seca en sulfato de sodio anhidro, y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 5/1) para dar 550 mg del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 6.25 (s, 1H) , 4.31 (m, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.74 (m, 1H) , 2.53 (m, 2H) , 1.94-1.89 (m, 2H) , 1.76 (m, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 0.96 (t, 3H) Preparación 29. (R) -ter-butil [1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) piperidin-3-il ] (metil) carbamato Hidruro de sodio (344 mg, 8.95 mmoles, 60% en peso) se agrega a 0°C a una solución de [R) -ter-butil [1-( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) piperidin-3-il] (metil ) carbamato (2.2 g, 5.96 mmoles) elaborada en la Preparación 27 en N/IV-dimetilformamida (40 mi) . La mezcla de reacción se agita por 30 minutos y se agrega yodometano (558 ¡A, 8.95 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se agrega agua. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en etil acetato. La solución se lava con agua, seca sobre sulfato de sodio anhidro, y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 5/1) para dar 2.1 g del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 6.25 (s, 1H) , 4.40-4.26 (m, 2H), 3.84 (br, 1H) , 2.93 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.71 (m, 1H) , 2.55 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 1.77 (m, 1H) , 1.66 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.41 (m, 2H) , 0.95 (t, 3H) Preparación 30. {R) - ter-butil [1- (2-cloro-6-propilpírimidin-4-il) piperidin-3-il] (etil) carbamato Hidruro de sodio (114 mg, 2.96 mmoles, 60% en peso) se agrega a 0°C a una solución de (i?) -ter-butil [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il ) ] carbamato (700 mg, 1.97 mmoles) elaborada en la Preparación 26 en N,N-dimetilformamida (2 mi) . La mezcla de reacción se agita por 30 minutos y se le agrega yodoetano (237 ß?, 2.28 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se agrega agua. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en etil acetato. La solución se lava con agua, seca sobre sulfato de sodio anhidro y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 5/1) para dar 510 mg del compuesto titular como un sólido blanco.
¦""H-RMN (400 MHz, CDC13) d 6.26 (s, 1H) , 4.32 (m, 2H) , 3.64 (br, 1H) , 3.22 (br, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.59 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.20 (t, 3H) , 0.99 (t, 3H) Preparación 31. {R) -N- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] acetamida Cloruro de acetilo (215 µ?, 3.02 mmoles) y trietilamina (958 ¡A, 6.88 mmoles) se agrega a una solución de {R) -1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-amina (700 mg, 2.75 mmoles) elaborada en la Etapa 1 de la Preparación 23 en diclorometano (5 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 horas y después diluye con diclorometano (5 mi) . Agua se agrega a la mezcla de reacción. La capa orgánica separada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, filtra y después •concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 5/1) para dar 550 mg del compuesto titular como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CD30D) d 6.54 (s, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 3.79 (br, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 3.19 (m, 1H) , 2.51 (m, 2H) , 2.08 (m, 1H) , 1.98 (s, 3H) , 1.84 (m, 1H) , 1.68 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 0.99 (t, 3H) El método de síntesis para los compuestos (incluyendo su sal) de la presente invención, se describen en los siguientes ejemplos de trabajo. Y también, los compuestos de los siguientes ejemplos de trabajo y el de los datos de espectro de RMN se ilustran en las subsecuentes Tablas 1-1 a 1-37.
Ejemplo 1 Una solución de 4-cloro-AJ- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina (20 mg, 0.08 mmol) elaborada como en la Preparación 1 y piperidina (30 mg, 0.35 mmol) en isopropanol (0.5 mi) se agita a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) para dar 11.2 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 2 a 6 Los productos de los Ejemplos 2 a 6 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, utilizando 4-cloro-N- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin- 2-amina elaborada en la Preparación 1; y morfolina, azepano, 2-metilpiperidina, 3-metilpiperidina o tiomorfolina .
Ejemplo 7 Una solución de 4-cloro-N- ( 4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina (20 mg, 0.08 mmol) elaborada en la Preparación 1 y 2 , 5-dimetilpiperazina (30 mg, 0.26 mmol) en isopropanol (0.5 mi) se agita a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) y después disuelve en etil acetato (2 mi) . La solución resultante se satura con gas cloruro de hidrógeno y después filtra para dar 5.2 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 8 a 12 Los productos de los Ejemplos 8 a 12 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 7, utilizando 4-cloro-N- ( 4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada en la Preparación 1; y 1,2,3,6-tetrahidropiridina, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, 4-fenilpiperidina, o morfolina.
Ejemplos 13 a 19 Los productos de los Ejemplos 13 a 19 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, utilizando 4-cloro-N- ( 4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada en la Preparación 1; y piperazina, 2-etilpiperidina, 2-piperidinaetanol , etil piperidin-2-carboxilato, piperidin-4-carboxamida, 4-piperidinametanol, o piperidona.
Ejemplos 20 a 23 Los productos de los Ejemplos 20 a 23 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, utilizando 4-butil-6-cloro-iV- (4-fluorofenil ) pirimidin-2-amina elaborada en la Preparación 2; y piperidina, 2-etilpiperidina, 2-piperidinaetanol o morfolina .
Ejemplo 24 Una solución de 2- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) -piperidin-2-il] etanol (20 mg, 0.07 mmol) elaborado en la Preparación 3 y 4-cloro-3-nitroanilina (20 mg, 0.17 mmol) en n-butanol (1 mi) se somete a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (r¡-hexano/etil acetato = 4/1) para dar 6.2 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 25 El producto en la forma de un sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 24, utilizando 2- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) -piperidin-2-il] etanol elaborado en la Preparación 3 y 3- (metiltio) anilina .
Ejemplos 26 a 31 Los productos de los Ejemplos 26 a 31 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1, utilizando 4-cloro-N- ( 4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina elaborada en la Preparación 1; y 2 , 6-dimetilmorfolina, 8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-3-ol , 3-acetamidopiperidina, 1 , 3-di-4-piperidilpropano, 3- (benziloxi) piperidina, o 3-oxa-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octano .
Ejemplo 32 Una mezcla de 2-cloro-4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidina (15 mg, 0.06 mmol) elaborada en la Preparación 5 y 5-aminoindol (20 mg, 0.15 mmol) en n-butanol (1 mi) se somete a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1) para dar 5.3 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 33 a 47 Los productos de los Ejemplos 33 a 47 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 32, utilizando 2-cloro-4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidina elaborada en la Preparación 5; y 3-cloro-4-metilanilina, 6-aminoquinolina, 3- ( trifluorometil) anilina, 2- (trifluorometil ) -1H-benzo [d] imidazol-5-amina, 3- (metiltio) anilina, 5-metoxi-2-metilanilina, 5-cloro-2-metilanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-metoxianilina, 3-metoxianilina, 3-cloroanilina, 3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-aminobenzonitrilo o 4-metil-3-nitroanilina .
Ejemplo 48 Una solución de 4-cloro- - ( 4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina (30 mg, 0.13 mmol) elaborada en la Preparación 10, 1-etilpiperazina (28.8 mg, 0.25 mmol), y diisopropiletilamina (65.7 µ?, 0.38 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) se agita a 75 °C por 6 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1) para dar 50.1 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 49 a 60 Los productos de los Ejemplos 49 a 60 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 48, utilizando 4-cloro-V- ( 4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina elaborada en la Preparación 10; y l-(4- metoxifenil) piperazina, 1- ( 4-fluorofenil ) piperazina, morfolina, hidrocloruro de 4-piperidona, piperidina, hidrocloruro de azetidina, hidrocloruro de 3-hidroxipiperidina, 4-hidroxipiperidina, 2-metilpiperidina, 3-metilpiperidina, cis-3 , 5-dimetilpiperidina o hexametilenimina .
Ejemplo 61 Una mezcla de 4-cloro-N- ( 4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina (30 mg, 0.13 mmol) elaborada en la Preparación 10, 2-etilpiperidina (28.5 mg, 0.25 mmol), y diisopropiletilamina (65.7 ¡A, 0.38 mmol) en isopropanol (1 mi) se reacciona en un reactor de microondas (300 W) por 2 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 4/1) para dar 30.1 mg del producto como un líquido incoloro.
Ejemplos 62 a 72 Los productos de los Ejemplos 62 a 72 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 61, utilizando 4-cloro--V- (4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina elaborada en la Preparación 10; y cis-2,6-dimetilpiperidina, 4-fenilpiperidina, piperazina hidrato, 1-metilpiperazina, 2 , 5-dimetilpiperazina, 2,6-dimetilpiperazina, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, 2-piperidinaetanol, o 2-piperidinametanol .
Ejemplos 73 y 74 Los productos de los Ejemplos 73 y 74 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 61, utilizando N- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-il) -lH-indol-6-amina elaborada en la Preparación 6; y decahidroquinolina o 2-piperidin-etanol .
Ejemplo 75 2 - { 1- [2 - ( líí-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il }etanol (20 mg, 0.05 mmol) preparado en el Ejemplo 74 se disuelve en etil acetato (1 mi) y después se le agrega gas cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora y después filtra para dar 8 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 76 a 78 Los productos de los Ejemplos 76 a 78 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 61, utilizando N- ( 4-cloro-6-propilpirimidin-2-il ) -líf-indol-6-amina elaborado en la Preparación 6; y piperidina, morfolina, o 2-etilpiperidina .
Ejemplo 79 Una solución de 4- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)morfolina (550 mg, 2.28 mmoles) elaborada en la Preparación 11 y 6-aminoindol (300 mg, 2.28 mmoles) en n- butanol (2.3 mi) se somete a reflujo bajo agitación por 1 hora y después se enfría a temperatura ambiente. Etil acetato se agrega a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se recolecta por filtración y después lava con etil acetato para dar 760 mg del producto como un sólido blanco .
Ejemplos 80 y 81 Los productos de los Ejemplos 80 y 81 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 61, utilizando 3- ( -cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) benzonitrilo elaborado en la Preparación 4; y (R)-3-etilmorfolina o (R) - ter-butil 3-metilpiperazina-l-carboxilato .
Ejemplo 82 Gas cloruro de hidrógeno se agrega a 0°C por 1 minuto a una solución de (R) -ter-butil 4- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] -3-metilpiperazin-1-carboxilato (20 mg, 0.05 mmol) elaborado en el Ejemplo 81 en etil acetato (3 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas y después filtra para dar 19.3 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 83 Una solución de 4- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)morfolina (20 mg, 0.08 mmol) elaborada en la Preparación 11 y 3-nitroanilina (12.6 mg, 0.09 mmol) en n-butanol (0.5 mi) se reaccciona en un reactor de microondas (450 W) por 40 minutos. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolecta por filtración y después se lava con etil acetato para dar 22.1 mg del producto como un sólido amarillo.
Ejemplos 84 a 94 Los productos de los Ejemplos 84 a 94 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 79, utilizando 4- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il ) morfolina elaborada en la Preparación 11; y 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-metoxianilina, 4-metoxianilina, 3- (metiltio) anilina, 3-cloroanilina, 2-cloro-4-aminotolueno, 3- (trifluorometil) anilina, 5-aminoindol, 5-amino-2- (trifluorometil) benzimidazol o 6-aminoquinolina .
Ejemplo 95 Una solución de 4- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) morfolina (20 mg, 0.08 mmol) elaborada en la Preparación 11 y 3-aminobenzonitrilo (12.6 mg, 0.09 mmol) en n-butanol (0.5 mi) se reacciona en un reactor de microondas (450 ) por 40 minutos. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1) para dar 20.1 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 96 Una mezcla de 4- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)morfolina (25 mg, 0.1 mmol) elaborada en la Preparación 11, 5-metoxi-2-metilanilina (14.1 mg, 0.103 mmol), acetato de paladio (1.2 mg, 0.005 mmol), , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (3 mg, 0.005 mmol), carbonato de cesio (67.0 mg, 0.21 mmol), y 1,4-dioxano (0.5 mi) se reacciona en un reactor de microondas (600 W) por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después se agrega agua. La mezcla de reacción se extrae con diclorometano . La capa orgánica resultante se seca el sulfato de sodio anhidro y después filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1) para dar 19 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 97 y 98 Los productos de los Ejemplos 97 y 98 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 96, utilizando 4- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il)morfolina elaborada en la Preparación 11; y 5-cloro-2-metilanilina o 3-aminoquinolina .
Ejemplos 99 a 111 Los productos de los Ejemplos 99 a 111 se elaboran de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 95, utilizando 2-cloro-4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidina elaborada en la Preparación 14; y 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-anisidina, 4-anisidina, 3-(metiltio) anilina, 3-cloroanilina, 2-cloro-4-aminotolueno, 3- (trifluorometil) anilina, 5-aminoindol, 5-amino-2- (trifluorometil) benzimidazol, 6-aminoquinolina o 3-aminobenzonitrilo .
Ejemplos 112 a 114 Los productos de los Ejemplos 112 a 114 se elaboran de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 96, utilizando 2-cloro-4- (2-etilplperidin-l-il) -6-propilpirimidina elaborada en la Preparación 14; y 5-metoxi-2-metilanilina, 5-cloro-2-metilanilina o 3-aminoquínolina .
Ejemplo 115 N- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- (2-etilpiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amina (20 mg, 0.05 mmol) elaborada en el Ejemplo 101 se disuelve en etil acetato (1 mi) y se le agrega gas cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora y después filtra para dar 15.5 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 116 El producto en la forma de un sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 115, utilizando 3- [4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo elaborado en el Ejemplo 111.
Ejemplos 117 a 130 Los productos de los Ejemplos 117 a 130 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 95, utilizando (R) - ter-butil 4- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-carboxilato elaborado en la Preparación 15; y 4-cloro-3-nitroanilina, 6-aminoindol , 3- (trifluorometil) anilina, 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-metil-3-nitroanilina, 4-fluorobenzen-1 , 3-diamina, 2- (trifluorometil ) enzen-1 , 4-diamina, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 2 , 5-diaminobenzonitrilo, 2-nitrobencen-1,4-diamina, 3, 5-diaminobenzonitrilo o 3-aminobenzamida .
Ejemplo 131 Una mezcla de 2- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il ) piperidin-2-il ] etanol (35 mg, 0.12 mmol) elaborado en la Preparación 3, 3-aminobenzonitrilo (18 mg, 0.15 mmol), y n-butanol (1 mi) se somete a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para dar 43.7 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 132 <Etapa 1> 2- { 1- [2- (4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol El compuesto titular (150 mg) en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, utilizando 2-[l-(2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) -piperidin-2-il] etanol elaborado en la Preparación 3 y 4-cloro-3-nitroanilina . <Etapa 2> Hidrocloruro de 2- { 1- [2- ( 4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } -etanol El compuesto titular en la forma de un sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 115, utilizando 2- { 1- [2- (4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] piperidin-2-il } -etanol elaborado en la Etapa 1.
Ejemplo 133 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 132, utilizando 2- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-2-il] etanol y 3- (metiltio) anilina elaborada en la Preparación 3.
Ejemplos 134 a 147 Los productos de los Ejemplos 134 a 147 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, utilizando 2- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-2-il] etanol elaborado en la Preparación 3; y l-etil-lH-indol-6-amina elaborada en la Preparación 21, 5-aminoindol, 5-amino-2- (trifluorometil) benzimidazol, 4-metoxianilina, 3-metoxianilina, 5-metoxi-2-metilanilina, 4-amino-2-clorotolueno, 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 2, 3-dimetilbenzofuran-5-amina elaborada en la Preparación 22, 6-aminoquinolina, 3-cloroanilina, 7-amino-4-metil-2fí-cromen-2-ona o 3- (trifluorometil) anilina .
Ejemplo 148 3-Aminoquinolina (22 mg, 0.15 mmol) se agrega a una mezcla de 2- [ 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il ) piperidin-2-il ] etanol (35 mg, 0.12 mmol) elaborado en la Preparación 3, acetato de paladio (0.5 mg, 2% en mol), 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (2.1 mg, 3% en mol), carbonato de cesio (78 mg, 0.24 mmol), y 1,4-dioxano anhidro (1 mi) . La mezcla de reacción se agita en un reactor de microondas (600 ) por 1 hora y después se enfria a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se suspende en diclorometano y después filtra a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para dar 45.5 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 149 El producto en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 115, utilizando 3-{ - [2- (2-hidroxietil) piperidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo preparado en el Ejemplo 131.
Ejemplos 150 a 152 Los productos de los Ejemplos 150 a 152 se prepararon de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 132, utilizando ( S) - ter-butil 1- (2-cloro-6-propilpírimidin-4-il) piperidin-3-ilcarbamato elaborado en la Preparación 20; y 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 3-nitroanilina, o 3-aminobenzonitrilo .
Ejemplo 153 Dihidrocloruro de (R) - ( - ) -3-aminopiperidina (18 mg, 0.1 mmol) , bicarbonato de sodio (42 mg, 0.5 mmol) , y tamiz molecular (1 g) se agregan a una solución de 5- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo (30 mg, 0.1 mmol) elaborado en la Preparación 7 en etanol. La mezcla de reacción se agita a 130 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después filtra para descartar materiales insolubles. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano = 1/10) para dar 19.2 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 154 <Etapa 1> (S) -5- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpiridin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo El compuesto titular en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, utilizando 5- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo elaborado en la Preparación 7 y ( S) - ( - ) -3-aminopiperidina . <Etapa 2> (S) -5- { 4- [3- (butilamino) piperidin-1-il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino } -2-metilbenzonitrilo Butiraldehido (6.5 mg, 0.09 mmol) se agrega a una solución de (S) -5- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propil-piridin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo (24.5 mg, 0.07 mmol) elaborado en la Etapa 1 en metanol (1 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 30 minutos y después se le agrega cianoborohidruro de sodio (6.84 mg, 0.11 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y después solución de ácido clorhídrico 1N se agrega. La mezcla de reacción se agita por 30 minutos, neutraliza con solución de hidróxido de sodio 1N, y después extrae con etil acetato. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, filtra y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/metanol = 20/1) para dar 10.2 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 155 a 164 Los productos de los Ejemplos 155 a 164 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, utilizando (S)-5-[4-(3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpiridin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 154; y pentanal, isobutilaldehído, 3-metilbutanal, pivaldehído, pirrol-2-carboxaldehído, 2-tiophenecarboxaldehído, 4,5-dimetil-2-furaldehído, 3- (metiltio) propionaldehído, cxclopropano carboxaldehído, o 4-hidroxibenzaldehido .
Ejemplos 165 y 166 Los productos de los Ejemplos 165 y 166 en la forma de sólido amarillo pálido se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, utilizando (S) -5- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpiridin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo preparado en la Etapa 1 del Ejemplo 154; y acetaldehído o ciclopropano carboxaldehído.
Ejemplo 167 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de Ejemplo 154, utilizando ( R ) -5- [ 4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpiridin-2-ilamino] -2- metilbenzonitrilo preparado en el Ejemplo 153 y cxclopropan carboxaldehído .
Ejemplo 168 Una solución de 4-cloro-6-etil-N- ( 4-fluorophenil ) pirimidin-2-amina (20 mg, 0.08 mmol) elaborada en la Preparación 9 y piperidina (9.4 µ?, 0.10 mmol) en isopropanol (0.5 mi) se agita a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 40/1) para dar 6.2 mg del producto como un aceite amarillo pálido.
Ejemplos 169 a 172 Los productos de los Ejemplos 169 a 172 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 168, utilizando 4-cloro-6-etil-N- ( 4-fluorofenil) pirimidin-2-amina elaborada en la Preparación 9; y decahidroquinolina, 2-etilpiperidina, 2-piperidinaetanol o morfolina.
Ejemplo 173 El producto se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 115, utilizando N-[4-(piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -líf-indol-6-amina preparada en el Ejemplo 76.
Ejemplos 174 a 179 Los productos de los Ejemplos 174 a 179 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, utilizando 2- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-2-il] etanol elaborado en la Preparación 3; y 4-metil-3-nitroanilina, 2- ( trifluorometil ) -1, 4-fenilenodiamina, 2-nitro-l, 4-fenilenodiamina, 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, o 2,5-diaminobenzonitrilo elaborado en la Preparación 16.
Ejemplo 180 Una mezcla de 2- { 1- [2- ( 4-metil-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] piperidin-2-il}etanol (17 mg, 0.04 mmol) preparado en el Ejemplo 174, paladio/carbón (10 mg, 10% en peso), y metanol (2 mi) se agita bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se filtra a través de cojín de celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 70/1) para dar 4.2 mg el producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 181 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 180, utilizando 2- { 1- [2- ( 4-fluoro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2- il}etanol preparado en el Ejemplo 142.
Ejemplo 182 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 180, utilizando 2- { 1- [2- ( 4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il}etanol preparado en el Ejemplo 24.
Ejemplo 183 <Etapa 1> 1- ( 6- { 4- [2- (2-hidroxietil) piperidin-1-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } indolin-l-il ) etanona El compuesto titular en la forma de aceite amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, usando 2- [ 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-2-il] etanol elaborado en la Preparación 3 y l-acetil-6-aminoindolina . El producto se emplea en la Etapa subsecuente sin mayor purificación. (Rendimiento: 77%) . <Etapa 2> 2- { 1- [2- (indolin-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol Una mezcla de 1- (6-{ 4- [2- (2-hidroxietil) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } indolin-l-il) etanona (35.8 mg, 0.12 mmol) elaborada en la Etapa 1 y solución de ácido clorhídrico al 10% (1.5 mi) se somete a reflujo bajo agitación por 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, controla a pH 5 con una solución de hidróxido de sodio 2N, y después se extrae con diclorometano . La capa orgánica resultante se seca en sulfato de sodio anhidro y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 30/1) para dar 11.4 mg del compuesto titular como un sólido incoloro.
Ejemplos 184 y 185 Los productos de los Ejemplos 184 y 185 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, utilizando (S) -2- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-2-il] etanol elaborado en la Preparación 17; y 4-cloro-3-nitroanilina o 2-nitro-l,4-fenilenodiamina .
Ejemplo 186 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 131, utilizando { R ) -2 - [ 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-2-il] etanol elaborado en la Preparación 18 y 2-nitro-l , 4-fenilenodiamina .
Ejemplo 187 Una solución de 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il ) decahidroquinolina (25.6 mg, 0.09 mmol) elaborada en la Preparación 19 y 3-aminobenzonitrilo (12.3 mg, 0.10 mmol) wn n-butanol (1 mi) se agita a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 70/1) para dar 10.8 mg del producto como un aceite amarillo pálido.
Ejemplos 188 a 202 Los productos de los Ejemplos 188 a 202 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 187, utilizando 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il ) decahidroquinolina elaborada en la Preparación 19; y 3-nitroanilina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-cloro-3-nitroanilina, 3-metoxianilina, 5-metoxi-2-metilanilina, 4-metoxianilina, 3- ( trifluorometil ) anilina, 3-cloroanilina , 5-cloro-2-metilanilina, 2-cloro-4-aminotolueno, 3- (metiltio) anilina, 5-aminoindol, 5-amino-2-(trifluorometil) benzimidazol, 6-aminoquinolina o 7-amino-4-metil-2H-cromeno-2-ona .
Ejemplo 203 Una mezcla de 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) decahidroquinolina (25 mg, 0.09 mmol) elaborada en la Preparación 19, acetato de paladio (0.38 mg, 0.002 mmol), 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9.9-dimetilxanteno (1.48 mg, 0.003 mmol), carbonato de cesio (55 mg, 0.17 mmol), 3-aminoquinolina (12.3 mg, 0.09 mmol), y 1,4-dioxano (0.4 mi) se agita en un reactor de microondas (600 W) por 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida.
El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 30/1) para dar 2 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 204 El producto en la forma de sólido rojo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 115, utilizando N- [ 4- (octahidroquinolina-1 ( 2H) -il ) -6-propilpirimidin-2-il] -lH-indol-6-amina elaborada en el Ejemplo 73.
Ejemplos 205 a 219 Los productos de los Ejemplos 205 a 219 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de Ejemplo 154, utilizando (R) -5- [ - ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo elaborado en el Ejemplo 153; y acetaldehído, propionaldehído, butiraldehído, valeraldehído, isobutiraldehído, isovaleraldehído, pivaldehído, acetona, pirrol-2-carboxaldehído, 2-tiofenocarboxaldehído, 4 , 5-dimetil-2-furaldehído, 3-(metiltío) propionaldehído, ciclopropan carboxaldehído, cxclopentano carboxaldehído o 4-hidroxibenzaldehído .
Ejemplo 220 Cloruro de acetilo (31 ¡Á, 0.44 mmol) y trietilamina (100 µ?, 0.73 mmol) se agregan a una solución de (R) -5- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2- ilamino] -2-metilbenzonitrilo (100 mg, 0.29 mmol) elaborado en el Ejemplo 153 en diclorometano (2 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 horas y después diluye con diclorometano (5 mi) . Agua se agrega a la mezcla de reacción. La capa orgánica separada se seca en sulfato de magnesio anhidro, filtra y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) y después disuelve en etil acetato (2 mi) . La solución resultante se satura con gas cloruro hidrógeno y después filtra para dar 56 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 221 Dihidrocloruro de ( R) - ( - ) -3-aminopiperidina (190 mg, 1.10 mmol), bicarbonato de sodio (461.1 mg, 5.50 mmol), y tamices moleculares (1 g) se agregan a una solución de 3- ( 4 -cloro- 6-propilpirimidin-2 -ilamino) benzonitrilo (299.4 mg, 1.10 mmoles) elaborado en la Preparación 4 en etanol (5.5 mi) . La mezcla de reacción se agita a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después filtra para descartar materiales insolubles. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano = 1/10) para dar 334 mg del producto como un aceite amarillo pálido. El producto (84 mg) se disuelve en etil acetato (2 mi) . La solución resultante se satura con gas cloruro de hidrógeno y después filtra para dar 90.7 mg el producto como un sólido blanco.
Ejemplo 222 El producto en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 221, utilizando 5- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-fluorobenzonitrilo elaborado en la Preparación 8 y dihidrocloruro de {R) - (-) -3-aminopiperidina .
Ejemplo 223 Dihidrocloruro de ( R) -3- [ - ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo (120 mg, 0.36 mmol) [que se obtiene al tratar (R) -3- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo preparado en el Ejemplo 221 con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio] se disuelve en metanol (5 mi) . Propionaldehido (25.6 µ?, 0.36 mmol) se agrega a la solución, que después se agita a temperatura ambiente por 1 hora. Cianoborohidruro de sodio (151 mg, 0.72 mmol) se agrega a la mezcla de reacción, que después se agita a temperatura ambiente durante la noche. Una solución de ácido clorhídrico 1N se agrega a la mezcla de reacción, que después se agita a 30 minutos. La mezcla de reacción se neutraliza con solución de hidóxido de sodio 1N y después extrae con etil acetato. La capa orgánica se seca en sulfato de magnesio anhidro, filtra y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (etil acetato/metanol = 10/1) para dar 13.6 mg del producto como un aceite incoloro.
Ejemplo 224 El producto en la forma de aceite incoloro se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 223, utilizando ciclopropano carboxaldehído y {R)~ 3- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonxtrilo [que se obtiene al tratar (R) -3- [ - ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo dihidrocloruro de preparado en el Ejemplo 221 con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio] . El producto resultante se disuelve en etil acetato (2 mi) . La solución se satura con gas cloruro de hidrógeno y después filtra para dar el producto como un sólido blanco.
Ejemplo 225 El producto en la forma de aceite incoloro se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 223, utilizando propionaldehído y (R)-5- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo [obtenido pro tratamiento de dihidrocloruro de (R) -5- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo preparado en el Ejemplo 222 con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio] .
Ejemplo 226 El producto en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 224, utilizando ciclopropano carboxaldehído y (R)-5- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo [que se obtiene al tratar dihidrocloruro de {R) -5- [ 4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo preparado en el Ejemplo 222 con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio] .
Ejemplo 227 Una solución de {R) - ter-butil 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il (ciclopropilmetil) carbamato (36.4 mg, 0.09 mmol) elaborado en la Preparación 23 y 4-fluorobencen-1, 3-diamina (13.5 mg, 0.11 mmol) en n-butanol (0.5 mi), se agita a 120°C por 2 dias. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para dar 9.9 mg del producto como un aceite amarillo pálido.
Ejemplos 228 a 231 Los productos de los Ejemplos 228 a 231 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 227, utilizando {R) - ter-butil 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il ( ciclopropí letil ) carbamato elaborado en la Preparación 23; y 2-nitrobencen-l, 4-diamina, 3, 5-diaminobenzonitrilo, 2- (trifluorometil) bencen-1, -diamina, o 5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina.
Ejemplo 232 Una solución de (R) -N- [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) piperidin-3-il] acetamida (165 mg, 0.53 mraol) elaborada en la Preparación 24 y 2-nitro-l, -fenilenodiamina (90 mg, 0.58 mmol) en n-butanol (2 mi) se agita a 130°C por 2 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después se le agrega diclorometano (3 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora y después filtra. El sólido resultante se seca in vacuo para dar 120 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 233 a 243 Los productos de los Ejemplos 233 a 243 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 232, utilizando (R) -N- [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il ) piperidin-3-il ] acetamida elaborada en la Preparación 24; y 4 -metil-3-nitroanilina , 4-fluoro-3-nitroanilina, 4- cloro-3-nitroanilina, 3 , 5-diaminobenzonitrilo, 5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina, 2-(trifluorometil) bencen-1, 4-diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 4-fluoro-1, 3-fenilenodiamina, 4-cloro-l , 3-fenilenodiamina o 2, 5-diaminobenzonitrilo elaborado en la Preparación 16.
Ejemplo 244 Una mezcla de (R) -N- [ 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] -2-hidroxiacetamida (22 mg, 0.07 mmol) elaborada en la Preparación 25 y 5-amino-2-metilbenzonitrilo (10.6 mg, 0.08 mmol) en n-butanol (0.5 mi) se agita en un reactor de microondas (600 W) por 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para dar 7.5 mg del producto como un aceite amarillo.
Ejemplos 245 a 254 Los productos de los Ejemplos 245 a 254 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 244, utilizando (R) -N- [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] -2-hidroxiacetamida elaborada en la Preparación 25; y 3-aminobenzonitrilo, 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina, 2- (trifluorometil ) bencen-1 , 4-diamina, 4-fluoro-3-trifluorometilfenilamina, 4-fluoro-1, 3-fenilenodiamina, 4- cloro-1, 3-fenilenodiamina, 2, 4-diaminotolueno, 2-cloro-4-aminotolueno, o 4-metil-3- (trifluorometil) anilina .
Ejemplo 255 Una mezcla de {R) -N-[l- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] -2-hidroxiacetamida (20 mg, 0.06 mmol) elaborada en la Preparación 25 y 3,5-diaminobenzonitrilo (10.2 mg, 0.08 mmol) en n-butanol (0.5 mi) se agita en un reactor de microondas (600 ) por 1 hora. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después se le agrega etil acetato (2 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora y después filtra. El sólido resultante se seca in vacuo para dar 3.9 mg del producto como un sólido amarillo pálido .
Ejemplo 256 Una solución de {R) - ter-butil [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] carbamato (82 mg, 0.23 mmol) elaborado en la Preparación 26 y 5-(trifluorometil) bencen-1, 3-diamina (44 mg, 0.25 mmol) en n-butanol (1 mi), se agita a 130°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. . El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) y después disuelve en etil acetato/metanol (1 ml/1 mi) . La solución resultante se satura con gas cloruro de hidrógeno y después filtra para dar 55.5 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 257 a 266 Los productos de los Ejemplos 257 a 266 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 256, utilizando . { R) -ter-butil [ 1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] carbamato elaborado en la Preparación 26; y 2- ( trifluorometil ) bencen-1 , 4-diamina, 3-fluoro-4-metilanilina, 4-fluoro-1, 3-fenilendiamina, 3,5-diaminobenzonitrilo, 2 , 5-diaminobenzonitrilo elaborado en la Preparación 16, 4-cloro-l, 3-fenilenodiamina, 4-metil-3- ( rifluorometil) anilina, 6-aminoindol , 4-metil-3-nitroanilina, o 2-nitrobencen-l, -diamina .
Ejemplo 267 (J?)-5-{4-[3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo (20 mg, 0.05 mmol) preparado en el Ejemplo 217 se disuelve en etil acetato (1 mi), y después gas cloruro de hidrógeno se le agrega. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora y después filtra para dar 14 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplo 268 El producto en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 220, utilizando dihidrocloruro de (i¾ -5- [4- (3- aminopiperidin-1-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo preparado en el Ejemplo 222.
Ejemplo 269 El producto en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de Ejemplo 154, utilizando (R) -5- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo preparado en el Ejemplo 153 y acetaldehido .
Ejemplo 270 Las reacciones se realizan de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, utilizando dihidrocloruro de (R) -5- [ 4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo preparado en el Ejemplo 222 y acetaldehido. El producto intermedio resultante se trata con gas cloruro de hidrógeno para dar el producto como un sólido blanco Ejemplo 271 El producto en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 del Ejemplo 154, utilizando dihidrocloruro de {R)~ 5- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo preparado en el Ejemplo 222 y acetaldehido .
Ejemplo 272 <Etapa 1> (R) -3- { [ 4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -6-butilpirimidin-2-il] amino } benzonitrilo El compuesto titular en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, utilizando 3- (4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) benzonitrilo elaborado en la Preparación 12. <Etapa 2> Hidrocloruro de (R) -N-{ 1- [ 6-butil-2- ( 3-cyanofenilamino) -pirimidin-4-il ] -piperidin-3-il } -acetamida El compuesto titular en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos- que en el Ejemplo 220, utilizando (R) -3-{ [4- (3-aminopiperidin-l-il ) -6-butilpirimidin-2-il] amino } enzonitrilo elaborado en la Etapa 1.
Ejemplo 273 Una mezcla de (R) -N- [ 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] acetamida (60 mg, 0.2 mmol) elaborada en la Preparación 31 y 3-aminobenzonitrilo (28 mg, 0.24 mmol) en n-butanol (1 mi) se somete a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1) y después disuelva en etil acetato. Gas cloruro de hidrógeno se agrega a la solución y el precipitado resultante se recolecta por filtración para dar 68.8 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 274 a 279 Los productos de los Ejemplos 274 a 279 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 273, utilizando (R) -N- [ 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] acetamida elaborada en la Preparación 31; y 3, 5-diaminobenzonitrilo, 2-nitro-l,4-fenilenodiamina, 4-fluoro-1 , 3-diaminobenceno, 5-amino-2-fluorobenzotrifluorido, 5- (trifluorometil) -1, 3-fenilenodiamina o 2- (trifluorometil) -1, 4-fenilenodiamina .
Ejemplo 280 El producto en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 267, utilizando (R) -5-{ 4- [3- (etilamino) piperidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo preparado en el Ejemplo 205.
Ejemplo 281 El producto en la forma de sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 267, utilizando (R) -5- [4- ( 3-etilaminopiperidin-1-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo elaborado en el Ejemplo 271.
Ejemplo 282 Un solución de ( R) - ter-butil [ 1- ( 2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] (metil) carbamato (50 mg, 0.14 mmol) elaborado en la Preparación 28 y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (23 mg, 0.17 mmol) en n-butanol (1 mi) se somete a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1 ? diclorometano/metanol = 10/1) y después disuelve en metanol. Gas cloruro de hidrógeno gas se agrega a la solución. La mezcla de reacción se agita at temperatura ambiente por 5 horas y después filtra para dar 23 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 283 a 287 Los productos de los Ejemplos 283 a 287 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 282, utilizando (R) - ter-butil [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il ] (metil) carbamato elaborado en la Preparación 28; y 5-amino-2-metilbenzonitrilo, 5- (trifluorometil) -1, 3-fenilenodiamina, 2- (trifluorometil) -1, 4-fenilenodiamina, 3,5-diaminobenzonitrilo, o 4-fluoro-3- (trifluorometil) anilina .
Ejemplo 288 Una solución de (R) -ter-butil [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] (etil ) carbamato (85 mg, 0.22 mmol) elaborada en la Preparación 30 y 2-nitro-l,4- fenilenodiamina (41 mg, 0.27 mmol) en n-butanol (1 ml) se somete a reflujo bajo agitación durante la noche. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (r¡-hexano/etil acetato = 1/1 ? diclorometano/metanol = 10/1) y después disuelve en metanol. Gas cloruro de hidrógeno gas se agrega a la solución. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 5 horas y después filtra para dar 104 mg del producto como un sólido rojo pálido.
Ejemplos 289 a 292 Los productos de los Ejemplos 289 a 292 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 288, utilizando (R) - er-butil [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] (etil) carbamato elaborado en la Preparación 30; y 4-fluoro-1, 3-diaminobenceno, 5- (trifluorometil ) -1, 3-fenilenodiamina, 2-(trifluorometil) -1, 4-fenilenodiamina o 3,5-diaminobenzonitrilo .
Ejemplo 293 El producto se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, utilizando 5- (4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo elaborado en la Preparación 13 y dihidrocloruro de (R) - {-) - 3-aminopiperidina .
Ejemplo 294 <Etapa 1> 5- [ ( 4-butil-6-cloropirimidin-2-il) amino] -2-fluorobenzonitrilo El compuesto titular en la forma de sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en las Etapas 2 y 3 de la Preparación 12, utilizando 6-butil-2- (metiltio) pirimidin-4 ( 3H) -ona preparada en Etapa 1 de la Preparación 12 y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo . <Etapa 2> ( R ) -5- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butilpirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo El compuesto titular se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, utilizando 5- [ ( 4-butil-6-cloropirimidin-2-il) amino] -2-fluorobenzonitrilo preparado en la Etapa 1 y dihidrocloruro de ( R ) -(-) -3-aminopiperidina .
Ejemplo 295 El producto se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 220, utilizando (J?)-5-[4-( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butilpirimidin-2 -ilamino] -2-metilbenzonitrilo elaborado en el Ejemplo 293.
Ejemplo 296 <Etapa 1> ( S) -5- { [ 4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] amino} -2-metilbenzonitrilo El compuesto titular en la forma de aceite amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, utilizando 5- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo elaborada en la Preparación 7 y dihidrocloruro de (S)-(+)-3-aminopiperidina . <Etapa 2> (S) -5- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo El compuesto titular en la forma de sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la Etapa 2 de Ejemplo 154, utilizando ( S) -5- { [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il ] amino } -2-metilbenzonitrilo elaborado en la Etapa 1 y acetaldehido . <Etapa 3> dihidrocloruro de (S)-5-[4-(3-etilaminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo El compuesto titular en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 267, utilizando ( S) -5- [4- ( 3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo preparado en Etapa 2.
Ejemplo 297 <Etapa 1> 5-{ [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] amino } -2-metilbenzonitrilo El compuesto titular en la forma de aceite amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, utilizando 5- (4-cloro-6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo elaborado en la Preparación 7 y dihidrocloruro de 3-aminopiperidina . <Etapa 2> 5- [4- (3-ethilaminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo El compuesto titular en la forma de sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en la etapa 2 del Ejemplo 154, utilizando 5-{ [ 4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il ] amino } -2-metilbenzonitrilo elaborado en la Etapa 1 y acetaldehido . <Etapa 3> Dihidrocloruro de 5- [4- (3-ethilaminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo El compuesto titular en la forma de sólido blanco se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 267, utilizando. 5- [4- (3-ethilaminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo preparado en la Etapa 2.
Ejemplo 298 <Etapa 1> W-{l-[6-butil-2- (3-ciano-4-metilfenilamino) pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida El compuesto titular en la forma de aceite amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 153, utilizando 5- (4-butil-6-cloropirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo elaborado en la Preparación 13 y 3-acetamidopiperidina. <Etapa 2> hidrocloruro de N-{ 1- [6-butil-2- (3-ciano-4-metilfenilamino) pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida El compuesto titular en la forma de sólido amarillo pálido se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 267, utilizando N-{l-[6-buti1-2- ( 3-ciano-4-metilfenilamino ) pirimidin- -il] piperidin-3-il }acetamida preparada en la Etapa 1.
Ejemplos 299 a 305 Los productos de los Ejemplos 299 a 305 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en la etapa 2 de Ejemplo 154, utilizando (R) -5- [4- (3-aminopiperidin-l-il ) -6-butilpirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo preparado en el Ejemplo 293; y acetaldehido, butiraldehido, valeraldehido, isobutiraldehido, isovaleraldehído, pivaldehido o 3-(metiltio) propionaldehido .
Ejemplos 306 a 310 Los productos de los Ejemplos 306 a 310 se elaboraron de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 282, utilizando [R) - tert-butil [1- (2-cloro-6-propilpirimidin-4-il) piperidin-3-il] (metil ) carbamato elaborado en la Preparación 28; y 4-fluoro-1 , 3-diaminobenceno, 4-cloro-l, 3-diaminobenceno, 2,5-diaminobenzonitrilo elaborado en la Preparación 16, 3-metoxi-4-metilanilina o 2, 4-diaminotolueno .
Ejemplo 311 Una solución de (R) - ter-butil [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) piperidin-3-il] (metil) carbamato (40 mg, 0.1 mmol) elaborado en la Preparación 29, 5-amino-2-metilbenzonitrilo (15.9 mg, 0.12 mmol) en n-butanol (1 mi) se somete a reflujo bajo agitación por 2 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice {n-hexano/etil acetato = 1/1 ? diclorometano/metanol = 10/1) y después disuelve en metanol. Gas cloruro de hidrógeno se agrega a la solución. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 5 horas y después filtra para dar 33.5 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 312 a 320 Los productos de los Ejemplos 312 a 320 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 311, utilizando (R) -ter-butil [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) piperidin-3-il] (metil) carbamato elaborado en la Preparación 29; y 5-amino-2-fluorobenzonitrilo, 5- (trifluorometil) -1, 3-fenilendiamina, 2- (trifluorometil) -1, 4-fenilendiamina, 3, 5-diaminobenzonitrilo, 2, 5-diaminobenzonitrilo elaborado en la Preparación 16, 4-fluoro-l, 3-diaminobenceno, 3-metoxi-4-metilanilina, 2 , 4-diaminotolueno, o 5-amino-2-fluorobenzotrifluoruro .
Ejemplos 321 a 326 Los productos de los Ejemplos 321 a 326 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 282, utilizando (R) - ter-butil (1- [2-cloro-6-propilpirimidin-4-il] piperidin-3-il ) (metil ) carbamato elaborado en la Preparación 28; y 2-nitro-1.4-fenilendiamina, 3 , 4-dimetilanilina, 3-fluoro-4-metilanilina, 4-metil-3- (trifluorometil ) anilina, 2,4-diaminoanisol o 6-aminoindazol .
Ejemplo 327 Paladio/carbón (25 mg, 10% en peso) se agrega a una solución de dihidrocloruro de (R) -N2-{ 4- [3-(metilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-il } -3-nitrobencen-1 , 4-diamina (20 mg, 0.04 mmol) elaborada en el Ejemplo 321 en metanol (2 mi) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (30 bar) por 3 horas y después se filtra a través de un cojín de celite. El filtrado resultante se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para dar 3.5 mg del producto como un sólido amarillo pálido.
Ejemplos 328 a 334 Los productos de los Ejemplos 328 a 334 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 282, utilizando { R) - ter-butil [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il ) piperidin-3-il ] (metil ) carbamato elaborado en la Preparación 29; y 2-nitro-l,4-fenilendiamina, 3-aminobenzonitrilo, 3 , 4-dimetilanilina, 3-fluoro-4-metilanilina, 4-metil-3- ( trifluorometil) anilina, 2 , 4-diaminoanisol o 6-aminoindazol .
Ejemplo 335 El producto se preparó de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 327, utilizando dihidrocloruro de ( R ) - 2-{ 4-butil-6- [3- (met ilamino ) piperidin-l-il ] pirimidin-2-il } -3-nitrobencen-1, 4-diamina preparado en el Ejemplo 328.
Ejemplo 336 Una solución de ( R ) -ter-butil [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) piperidin-3-il] carbamato (40 mg, 0.11 mmol) elaborado en la Preparación 27 y 3-nitroanilina (16.6 mg, 0.12 mmol) en n-butanol (1 mi) se somete a reflujo bajo agitación por 2 horas y después concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/etil acetato = 1/1 ? diclorometano/metanol = 10/1) y después disuelve en metanol (2 mi) . La solución resultante se satura con gas cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 5 horas y después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. Etil acetato (2 mi) se agrega al residuo resultante, que después se agita. La mezcla de reacción se filtra para dar 35 mg del producto como un sólido blanco.
Ejemplos 337 a 353 Los productos de los Ejemplos 337 a 353 se preparan de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 336, utilizando (R) - er-butil [ 1- ( 6-butil-2-cloropirimidin-4-il) piperidin-3-il] carbamato elaborado en la Preparación 27; y 2-nitro-l, 4-fenilendiamina, 4-fluoro-3-nitroanilina, 4-metil-3-nitroanilina, 2- (trifluorometil) - 1.4-fenilendiamina, 5- (trifluorometil) -1, 3-fenilendiamina, 3.5-diaminobenzonitrilo, 4-metil-3- (trifluorometil ) anilina, 3-fluoro-4-metilanilina, 3-metoxi-4-metilanilina, 2,4-diaminotolueno, 3, 4-dimetilanilina, 5-amino-2-fluorobenzotrifluoruro, 4-fluoro-1, 3-diaminobenceno, 2,5-diaminobenzonitrilo elaborado en la Preparación 16, 3-aminobenzonitrilo, 1, 4-fenilendiamina, o 4-cloro-3-nitroanilina .
Ejemplo 354 El producto se prepara de acuerdo con los mismos procedimientos que en el Ejemplo 327, utilizando dihidrocloruro de (R) -N1- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -6-butilpirimidin-2-il] -3-nitrobencen-l, 4-diamina preparado en el Ejemplo 337.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 354 y sus datos de espectro de RMN se ilustran en las Tablas 1-1 a 1-37 siguientes.
Tabla 1-1 2H) , 5.80 (s, 1H), 3.90-fluorofenil) -6- 3.30 (m, 4H) , 2.45(t, 2H) , propilpirimidin 1.90-1. 65 (m, 6H) , 1.60- -2-amina 1.50 (m, 4H) , 0 .98(t, 3H) N-(4- ^-RMN (400 MHz, CDC13) d fluorofenil) -4- 7.60-7. 50 (m, 2H), 6.97(t, (2- 2H) , 5.88 (s, 1H), 4.70-metilpiperidin- 4.60 (m, 1H) , 4.21(d, 1H) , 1-il) -6- 2. 3 (t, 1H) , 2.45 (t, 2H) , propilpirimidin 1.80-1. 60 (m, 7H) , 1.19(d, -2-amina 3H) , 0. 98 (t, 3H) ^-RM (400 MHz, CDCI3) d N-(4- 7.60-7. 50 (m, 2H), 6.97(t, fluorofenil) -4- 2H) , 5.90 (s, 1H), 4.30- (3- 4.10 (m, 2H) , 2.85(t, 1H) , metilpiperidin- 2.52 (t, 1H) , 2.45(t, 2H) , 1-il) -6- 1.85 (d, 1H) , 1.80-1.60 (m, propilpirimidin 4H) , 1.60-1.45(m, 1H) , -2-amina 1.20(q, 1H), 1 .00-0.90(m, 6H) dihidrocloruro ¦"¦H-RMN (400 MHz, CDCI3) d de -(4- 7.55-7. 45 (m, 2H) , 6.98(t, fluorofenil) -4- 2H) , 5.87 (s, 1H), 4.00-propil-6- 3.90 (m, 4H) , 2.70-2.60 (m, tiomorfolino 4H), 2. 47 (t, 2H), 1.72(q, Tabla 1-2 il }metanol 1.15 (m, 2H) , 0.98(t, 3H) l-[2-(4- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d fluorofenilamin 7.60-7. 50 (m, 2H) , 7.00(t, o) -6- 2H) , 6 .84(brs, 1H), 6.00(s, 19 propilpirimidin 1H) , 3.93(t, 4H), 2.60- — ?— 2. 0 (m, 6H), 1.74(q, 2H) , il ] piperidin-4- 0.99 (t, 3H) ona 1H-RMN (400 MHz , CDCI3) d 4-butil-N- (4- 7.60-7. 50 (m, 2H), 6.97(t, fluorofenil) -6- 2H) , 6 .79(brs, 1H), 5.90(s, 20 (piperidin-1- 1H) , 3.60-3.50 (m, 4H) , il) pirimidin-2- 2.48 (t, 2H) , 1.70-1.50(m, amina 8H), 1. 39(q, 2H), 0.94(t, 3H) Tabla 1-3 10H) , 1.40(q, 2H), l.OO- 0.85(m, 6H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.50-7.40 (m, 2H) , 6.99(t, 2-{l- [6-butil- 2H) , 6.66(brs, 1H) , 5.91(s, 2- (4- 1H) , 4.91(brs, 1H) , 3.90-fluorofenilamin 3.80 (m, 1H), 3.53(d, 1H) , o) pirimidin-4- 3.31(t, 1H), 2.94(t, 1H) , il] piperidin-2- 2.48(t, 2H), 2.06(t, 1H) , il } etanol 1.80-1.55(m, 9H) , 1.42(q, 2H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.55-7.45 (m, 2H) , 7.00(t, 4-butil-2V-(4- 2H) , 6.86(brs, 1H) , 5.88(s, fluorofenil) -6- 1H) , 3.78(t, 4H) , 3.58(t, morfolinopirimi 4H) , 2.50(t, 2H), 1.70-din-2-amina 1.60 (m, 2H), 1.39(q, 2H) , 0.94(t, 3H) 2-{l- [2- (4- XH-RMN (400 MHz, CDCI3) d cloro-3- 8.78(s, 1H) , 7.40-7.30(m, nitrofenilamino 1H) , 7.30-7.20(m, 1H) , )-6- 6.02(s, 1H) , 5.00-4.90(m, propilpirimidin 1H) , 4.00-3.90(m, 1H) , 3.60--4- 3.50(m, 1H) , 3.41(t, 1H) , 2.98 (t, 1H), 2.49(t, il] piperidin-2- 2.20-2.05 (m, 1H) , 1 il } etanol 1.30(m, 9H) , 0.97(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 7.67(s, 1H) , 7.20-7.10(m, 2- (l-{2- [3- 2H) , 7.00-6.80 (m, 2H) , (metiltio) fenil 5.93(s, 1H), 4.98(brs, 1H) , amino] -6- 3.87(brs, 1H) , 3.60-3.50(m, propilpirimidin 1H) , 3.33(t, 1H) , 2.95(t, -4- 1H) , 2.49(s, 3H), 2.50-il }piperidin-2- 2.40 (m, 1H) , 2.10-2.00 (m, il) etanol 1H) , 1.80-1.50 (m, 9H) , 0.99(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 4-(2,6- 7.60-7.50 (m, 2H) , 6.99(t, dimetilmorfoli 2H) , 6.84(brs, 1H) , 5.89(s, o) -W-(4- 1H) , 4.12(d, 2H), 3.70-fluorofenil) -6 3.55(m, 2H) , 2.59(q, 2H) , propilpirimidi 2.48(t, 2H), 1.72(q, 2H) , -2-amina 1.26(d, 6H) , 0.98(t, 3H) 8- [2- (4- H-RMN (400 MHz, CDC13) d fluorofenilamin 7.60-7.50 (m, 2H) , 6.98(t, o) -6- 2H) , 6.80(brs, 1H) , 5.81(s, propilpirimidin 1H) , 4.15-4.05(m, 1H) , 6.85(brs, 1H) , 5.87(s, 1H) , 4.58 (d, 2H), 4.20(d, 1H) , _(4- 3.90-3.80 (m, 1H) , 3.50- fluorofenil) -6- 3.40 (m, 1H) , 3.30-3.10 (m, propilpirimidin 2H), 2.45(t, 2H), 2.10- -2-amina 2.00 (m, 1H) , 2.00-1.80 (m, 3H), 1.69(q, 2H) , 0.98(t, 3H) Tabla 1-4 Ej Compuesto Espectro de RMN 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 4- (3-oxa-8- 7.55-7.45(m, 2H) , 6.97(t, azabiciclo [3.2. 2H), 6.88(brs, 1H) , 5.82(s, 1] octan-8-il) - 1H), 4.41(brs, 1H) , 3.80(d, 31 N-(4- 2H), 3.61(d, 2H), 3.60- fluorofenil) -6- 3.40(m, 1H), 2.47(t, 2H) , propilpirimidin 2.10-1.80(m, 4H), 1.72 (q, -2-amina 2H), 0.98(t, 3H) -[4- XH-RMN (400 MHz, CDC13) d (piperidin-1- 8.31(brs, 1H) , 7.90(s, 1H) , il) -6- 7.52(brs, 1H) , 7.30-7.20(m, 32 propilpirimid 1H), 7.20-7.10(m, 1H) , 6.50- -2-il] -IH- 6.40(m, 1H), 5.85(s, 1H) , indol-5-amina 3.70-3.50(m, 4H) , 2.48(t, 2H), 1.74(q, 2H) , 1.70- 1.50(m, 6H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d N- (3-cloro-4- 8.32(brs, 1H) , 7.88(d, 1H) , metilfenil) -4- 7.21(dd, 1H) , 7.12(d, 1H) , (piperidin-1- 5.90(s, 1H) , 3.70-3.60(m, il) -6- 4H) , 2.52(t, 2H) , 2.32(s, propilpirimidin 3H) , 1.80-1.60 (m, 8H) , -2-amina 0.99(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d N-[4- 8.80-8.70(m, 1H) , 8.36(d, (piperidin-1- 1H) , 8.00(t, 2H) , 7.70(d, il) -6- 1H) , 7.40-7.30(m, 1H) , propilpirimidin 7.17(brs, 1H) , 5.97(s, 1H) , -2-il] quinolin- 3.97(brs, 1H) , 3.70-3.60(m, 6-amina 4H) , 2.51(t, 2H), 1.80- 1.55 (m, 6H) , 1.01 (t, 3H) 4- (piperidin-1- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d il) -6-propil-iV- 8.38(s, 1H), 7.58(brs, 1H) , [3- 7.42(d, 1H), 7.35(t, 1H) , (trifluorometil 5.94(s, 1H) , 3.70-3.60(m, ) fenil ] pirimidi 4H) , 2.49(t, 2H), 1.80-?-2-amina 1.55(m, 8H) , 0.98(t, 3H) W-[4- (piperidin-1- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d il) -6- 8.13(s, 1H), 7.60-7.50(m, propilpirimidin 1H), 7.22(d, 1H), 5.92(s, -2-il] -2- 1H), 3.60-3.50 (m, 4H) , ( trifluorometil 2.49(t, 2H), 1.73(q, 2H) , )-1?- 1.70-1.50 (m, 6H) , 0.93(t, 3H) benzo [d] imidazo 1-5-amina ^-RM (400 MHz , CDC13) d ?7-[3- 9.05(brs, 1H) , 7.69(d, 1H) , (metiltio) fenil 7.30-7.15 (m, 2H) , 6.93(d, ] -4- (piperidin- 1H), 5.90(s, 1H), 3.70-1-il) -6- 3.60(m, 4H), 2.55(t, 2H) , propilpirimidin 2.48 (s, 3H) , 1.80 (q, 2H) , -2-amina 1.70-1.60 (m, 6H) , 1.00(t, 3H) 1H-RMN (400 i Hz, CDCI3) d N- ( 5-metoxi-2- 7.76(brs, 1H) , 7.05(d, 1H) , metilfenil) -4- 6.54(d, 1H) , 5.90(s, 1H) , (piperidin-1- 3.78(s, 3H), 3.70-3.55 (m, il) -6- 4H) , 2.53(t, 2H) , 2.30(s, propilpirimidin 3H), 1.78(q, 2H) , 1.75--2-amina 1.55(m, 6H) , 1.90(t, 3H) N-(5-cloro-2- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d metilfenil) -4- 8.39(brs, 1H) , 7.05 (d, 1H) , (piperidin-1- 6.87(d, 1H), 5.92(s, 1H) , 39 il) -6- 3.65-3.55(m, 4H) , 2.49(t, propilpirimidin 2H) , 2.29(s, 3H), 1.80- -2-amina 1.60 (m, 8H) , 0.99(t, 3H) 1H-R N (400 MHz, CDC13) d N-(4-fluoro-3- 9.00-8.90 (m, 1H) , 7.82(brs, nitrofenil) -4- 1H) , 7.50-7.40 (mf 1H) , (piperidin-1- 40 7.17(t, 1H), 5.97(s, 1H) , il) -6- 3.70-3.60 (m, 4H) , 2.50(t, propilpirimidin 2H) , 1.80-1.60 (m, 8H) , -2-amina 0.99(t, 3H) Tabla 1-5 ¦"¦H-RMN (400 MHz , CDC13) d N-{3- 7.98(brs, 1H) , 7.46(s, 1H) , metoxifenil) -4- 7.17 (t, 1H) , 7.02 (d, 1H) , (piperidin-1- 6.56(d, 1H) , 5.90 (s, 1H) , il) -6- 3.80 (s, 3H) , 3.70-3. 60 (m, propilpirimidin 4H) , 2.51 (t, 2H) , 1.80- -2-amina 1.55 (m, 8H) , C .99(t, 3H) XH-RMN (400 MHz, CDC13) d N-(3- 8.50(brs, 1H) , 7.92(s, 1H) , clorofenil) -4- 7.23 (d, 1H) , 7.20 (t, 1H) , (piperidin-1- 6.98 (d, 1H) , 5.93 (s, 1H) , il) -6- 3.70-3. 60 (m, 4H), 2. 53 (t, propilpirimidin 2H) , 1.80-1.60 (m, 8H) , -2-amina 1.00 (t, 3H) •""H-RMN (400 MHz, CDC1 3) d N-(3- 9.10 (d, 1H) , 7.86 (brs, 1H) , nitrofenil) -4- 7.79 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H), (piperidin-1- 7.38 (t, 1H) , 5.98 (s, 1H) , il) -6- 3.70-3. 60 (m, 4H) , 2. 51 (t, propilpirimidin 2H) , 1.80-1.60 (m, 8H) , -2-amina 0.99 (t, 3H) N- ( 4-cloro-3- ^-RMN (400 MHz, CDC1 3) d nitrofenil) -4- 8.83 (s, 1H) , 7.84 (brs, 1H) , (piperidin-1- 7.40-7. 30(m, 2H) , 5.98(s il) -6- 1H) , 3.70-3.60(m, 4H) , propilpirimidin 2.50(t, 2H) , 1.80-1.60 (m, -2-amina 8H) , 0.99(t, 3H) 3-[4- ^-RM (400 MHz, CDC13) d (piperidin-1- 8.39(brs, 1H) , 8.24(s, 1H) , il) -6- 7.61 (d 1H), 7.36(t, 1H) , propilpirimidin 7.26(d, 1H), 5.97(s, 1H) , -2- 3.70-3.60 (m, 4H) , 2.53(t, ilamino] benzoni 2H), 1.80-1.60 (m, 8H) , trilo 1.00(t, 3H) _V-(4-metil-3- H-RMN (400 MHz , CDC13) d nitrofenil ) -4- 8.85(d, 1H), 7.32(d, 1H) , (piperidin-1- 7.18(d, 1H), 5.95(s, 1H) , il) -6- 3.70-3.60(m, 4H) , 2.53(s, propilpirimidin 3H) , 2.47(t, 2H), 1.80--2-amina 1.60 (m, 8H) , 0.98 (t, 3H) 4- (4- H-RMN (400 MHz, CDCI3) d etilpiperazin- 7.53-7.48(m, 2H) , 7.20(s, 1-il) -N- (4- 1H) , 7.00-6.94(m, 2H) , fluorofenil) -6- 5.90(s, 1H) , 3.63(dd, 4H) , metilpirimidin- 2.51-2.42(m, 6H) , 2.25(s, 2-amina 3H) , 1.12(dd, 3H) N- (4- -RMN (400 MHz, CDC13) fluorofenil) -4 54-7.50(m, 2H) , 7.03- _[4-(4- metoxifenil) pip 6. 87 (m, 7H) , 5.96(s, 1H) , erazin-l-il] -6- 3. 77 (s, 3H) , 3.76(dd, 4H) , metilpirimidin- 3. 12 (dd, 4H) , 2.78(s, 3H) 2-amina N- (4- fluorofenil) -4- XH -RMN (400 MHz, CDC13 ) d [4-(4- 7. 54-7.49 (m, 2H) , 7 .03- 50 fluorofenil) pip 6. 87 (m, 7H) , 5.96 (s, 1H) , erazin-l-il] -6- 3. 76 (dd, 4H) , 3.16 (dd, 4H) , metilpirimidin- 2. 28 (s, 3H) 2-amina Tabla 1-6 ¦"¦H-RMN (400 MHz , CDC13) d l-[2-(4- 7.52-7. 49 (m, 2H) , 7.00-fluorofenilamin 6.95 (m, 2H) , 5.93 (s, 1H) , r O-, \) _ £?_ 4.07-4. 03 (m, 2H) , 3.96-metilpirimidin- 3.92 (m, 1H) , 3.22 (m, 2H) , 4-il] piperidin- 2.25 (s, 3H) , 1.97-1. 90 (m, 4-ol 2H) , 1. 58-1.50(m, 2H) ^-RM (400 MHz, CDCI3) d N- (4- 7.55-7. 50 (m, 2H) , 7.01-fluorofenil) -4- 6.95 (m, 2H) , 6.79 (brs, 1H) , metil-6- (2- 5.89(s, 1H) , 4.61 (brs, 1H) , metilpiperidin- 4.21 (d, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 1-il) pirimidin- 2.25 (s, 3H) , 1.77-1. 61 (m, 2-amina 6H) , 1. 18 (d, 3H) 1H-R N (400 MHz , CDCI3) d 7.54-7. 51 (m, 2H) , 7.00- N- (4- 6.96 (m, 2H) , 6.76 (brs, 1H) , fluorofenil) -4- 5.91 (s, 1H) , 4.21 (brs, 2H) , metil-6- (3- 2.86 (m, 1H) , 2.53 (dd, 1H) , metilpiperidin- 2.25 (s, 3H) , 1.86 (dd, 1H) , 1-il) pirimidin- 1.75-1. 61 (m, 2H) , 1.54- 2-amina 1.49 (m, 1H) , 1.22-1. 16 (m, 1H), 0. 95 (d, 3H) !H-RMN (400 MHz, CDC13) d 4- (3, 5-cis- 7.55-7. 50 (m, 2H), 6.99- dimetilpiperidi 6.94 (m, 3H) , 5.91(s, 1H) , n-l-il) -N- (4- 59 4.28 (d, 2H) , 2.53(dd, 1H) , fluorofenil) -6- 2.32(dd, 2H) , 2.25(s, 3H), metilpirimidin- 1.84 (d, 1H) , 1.67-1.57 (m, 2-amina 2H) , 0. 94 (d, 6H) . 0.77 (m, 1H) ^-RMN (400 MHz, CDCI3) d 4- (azepan-1- 7.57-7. 54 (m, 2H) , 6.99- il) -N- (4- 6.9 (m, 2H) , 6.85(brs, 1H) , 60 fluorofenil) -6- 5.81 (s, 1H) , 3.59-3.35(m, metilpirimidin- 4H) , 2 .25 (s, 3H), 1.79(brs, 2-amina 4H), 1. 56 (dd, 4H) Tabla 1-7 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 4- ( (2fl,6S) -2, 6- 7.56-7.50(m, 2H) , 7.00-dimetilpiperidi 6.94(m, 2H) , 6.78(brs, 1H) , n-l-il) -N- (4- 5.87(s, 1H) , 4.55(brs, 2H) , fluorofenil) -6- 2.25(s, 3H), 1.89-1.82 (m, metilpirimidin- 1H), 1.75-1.69(m, 4H) , 1.68-2-amina 1.52(m, 1H), 1.25(s, 3H) , 1.23(s, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.55-7.51 (m, 2H) , 7.33- N- (4- 7.30(m, 2H), 7.24-7.22 (m, fluorofenil) -4- 2H), 7.00-6.96(m, 2H) , metil-6- ( 4- 6.82(brs, 1H) , 5.98(s, 1H) , fenilpiperidin- 4.51(d, 2H) , 2.97(m, 2H) , 1-il) pirimidin- 2.85-2.74(m, 1H) , 2.28(s, 2-amina 3H), 1.94(d, 2H), 1.76- 1.69(m, 2H) N- (4- ^"H-RMN (400 rlz, CDCI3) d fluorofenil) -4- 7.53-7.48 (m, 2H) , 7.02-metil-6- 6.95(m, 3H), 5.90(s, 1H) , (piperazin-1- 3.59(dd, 4H), 2.93(dd, 4H) , il) pirimidin-2- 2.27(s, 3H) amina N- (4- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d fluorofenil) -4- 7.51-7.49 (m, 2H) , 7.05(brs, metil-6- (4- 1H) , 7.01-6.96 (m, 2H) , metilpiperazin- 5.91(s, 1H), 3.62(dd, 4H) , 1-il ) pirimidin- 2.46(dd, 4H) , 2.33(s, 3H) , 2-amina 2.26(s, 3H) ^"H-RMN (400 MHz , CDC13) d 4-(2,5- 7.53-7.50 (ra, 2H) , 7.00-dimetilpiperazi 6.96(m, 2H) , 6.91(brs, 1H) , n-l-il) -N- (4- 5.86(s, 1H), 4.33(dd, 1H) , fluorofenil) -6- 3.88(dd, 1H) , 3.33-3.29(m, metilpirimidin- 3H) , 2.65(dd, 1H) , 2.27(s, 2-amina 3H) , 1.27(d, 3H) , 1.20(d, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 4-(3,5- 7.54-7.50(mf 2H) , 7.00-dimetilpiperazi 6.96(m, 2H) , 6.89(brs, 1H) , n-l-il) -N- (4- 5.91(s, 1H) , 4.21(d, 2H) , fluorofenil) -6- 2.89-2.84(m, 2H) , 2.45(dd, metilpirimidin- 2H) , 2.26(s, 3H), 1.14(s, 2-amina 3H) , 1.13(s, 3H) N- (4- 1H-R N (400 MHz , CDC13) d fluorofenil) -4- 7.56-7.52(m, 2H) , 7.07(brs, metil-6- 1H) , 6.99-6.94(m, 2H) , (octahidroquino 5.78(s, 1H) , 4.17(dd, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.16(m, 1H) , lin-1 (2H) - 2.24(s, 3H), 2.16(dd, 1H) , il) pirimidin-2- 1.86-1.61 (m, 6H) , 1.49- amina 1.09(m, 6H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d N- (4- 7.54-7.50(m, 2H) , 7.11(brs, fluorofenil) -4- 1H), 7.00-6.95(m, 2H) , metil-6- 5.89(s, 1H), 4.05(brs, 1H) , 69 (octahidroisoqu 3.89(brs, 1H) , 3.22(d, 1H) , inolin-2 (lff) - 3.13 (dd, 1H) , 2.24(s, 3H) , il ) pirimidin-2- 1.92-1.88(m, 1H) , 1.82- amina 1.78 (m, 2H), 1.76-1.24(m, 9H) 4-(5,6- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d dihidropiridin- 7.56-7.50 (m, 2H) , 7.08(brs, 1 (2H) -il ) -N- ( 4- 1H) , 7.08-6.96(m, 2H) , 5.94- 70 fluorofenil) -6- 5.89(m, 2H) , 5.78-5.75(m, metilpirimidin- 1H), 4.00(brs, 2H) , 3.74(dd, 2-amina 2H) , 2.26-2.22 (m, 5H) Tabla 1-í 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d hidrocloruro N- 7.58-7. 56 (m, 2H), 7.27(d, ( 4 -morfolino-6- 1H) , 7 .00 (dd, 1H) , 6.46 (d, 79 propilpirimidin 1H) , 6.39 (s, 1H), 3.81- -2-il) -lfí- 3.75 (m, 8H) , 2.60(dd, 2H) , indol-6-amina 1.77-1. 71 (m, 2H) , 1.03(dd, 3H) Tabla 1-9 Table 1-10 Ej. Compuesto Espectro de RMN !H-RMN (400 MHz, CDCI3) d hidrocloruro N- 13.83(brs, 1H) , 10.64(s, 1H) , (3-cloro-4- 7.74 (d, 1H), 7.25(dd, 1H) , metilfenil ) -4 - 90 7.17 (d, 1H), 5.95(s, 1H) , morfolino-6- 3.90-3. 65 (m, 8H), 2.64(dd, propilpirimidin 2H) , 2.33(s, 3H), 1.89- -2-amina 1.84 (m, 2H) , 1.02(t, 3H) hidrocloruro 4- ¦"¦H-RMN (400 MHz, CDCI3) d morfolino-6- 8.28 (s, 1H) , 8.26(brs, 1H) , 91 propil-N- [ 3- 7.47 (d, 1H) , 7.39(dd, 1H) , (trifluoro- 7.26 (d, 1H) , 5.94(s, 1H) , 3.80(brs, 4H) , 3.67(brs, 4H) , metil) feniljpir 2.55(dd, 2H), 1.81-1.75 (m, imidin-2-amina 2H), 1.00(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d hidrocloruro N- 7.61(s, 1H), 7.45(d, 1H) , (4-morfolino-6- 7.32(s, 1H), 7.14(d, 1H) , propilpirimidin 6.48(s, 1H), 6.38(s, 1H) , -2-il) -1H- 3.80-3.74(m, 8H) , 2.60(dd, indol-5-amina 2ñ) , 1.85-1.71(111, 2H) , 1.04(t, 3H) hidrocloruro N-( 4-morfolino-6- ^-H-RMN (400 MHz , CD3OD) d propilpirimidin 8.03(s, 1H) , 7.74(d, 1H) , -2-il) -2- 7.45 (d, 1H) , 6.48(s, 1H) , (trifluorometil 3.85-3.78(m, 8H) , 2.66(dd, ) -1H- 2H) , 1.82-1.76(m, 2H) , benzo [d] imidazo 1.07(t, 3H) 1-6-amina 1H- MN (400 MHz , CDC13) d hidrocloruro N- 8.55 (d, 1H), 8.08(d, 1H) , ( -morfolino-6- 7.97 (d, 1H), 7.87(s, 1H) , propilpirimidin 7.41 (dd, 1H) , 5.99(s, 1H) , -2-il) quinolin- 3.83(brs, 8H) , 2.66(dd, 2H) , 6-amina 1.91-1.85(m, 2H) , 1.03(t, 3H) 3- (4-morfolino- XH-RMN (400 Hz , CDC13) d 6- 8.07(s, 1H), 7.70(d, 1H), propilpirimidin 7.48-7.41(m, 2H) , 6.04(s, -2- 1H) , 3.85(brs, 8H) , 2.67(dd, ilamino) benzoni 2H) , 1.91-1.85(m, 2H) , trilo 1.03(t, 3H) ^-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.94(s, 1H), 7.04(dr 1H) , N- (5-metoxi-2 6.62(brs, 1H) , 6.50(d, 1H) , metilfenil ) -4 5.89(d, 1H), 3.79(s, 3H) , morfolino-6- 3.79-3.77(m, 4H) , 3.61(s, propilpirimid 4H) , 2.50(dd, 2H) , 2.25(s, -2-amina 3H) , 1.77-1.71(m, 2H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d N- (5-cloro-2- 8.37(s, 1H), 7.04(d, 1H) , metilfenil ) -4- 6.88(d, 1H) , 6.62(brs, 1H) , morfolino-6- 5.91(d, 1H) , 3.80-3.74(m, propilpirimidin 4H), 3.62-3.57(m, 4H) , -2-amina 2.49(dd, 2H) , 2.27(s, 3H) , 1.77-1.71(m, 2H) , 0.98(t, 3H) N- ( 4-morfolino- 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 6- 9.01(s, 1H), 8.54(s, 1H) , propilpirimidin 8.02 (d, 1H) , 7.71(d, 1H) , Tabla 1-11 N- (4-cloro-3- XH-RMN (400 MHz, CDC13 ) d nitrofenil) -4- 8.81(s, 1H) , 7.36-7. 26 (m, (2- 3H) , 5.95(s, 1H) , 4.41(brs, etilpiperidin- 1H) , 4.27(brs, 1H), 2.97(dd, 1-il) -6- 1H), 2.47 (dd, 2H) , 1.78-propilpirimidin 1.48 (m, 10H) , 0.98 (t, 3H) , -2-amina 0.88(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz , CDC1 3 ) d 4- (2- 7.49(s, 1H) , 7.16(dd, 2H) , etilpiperidin- 7.01(d, 1H), 6.52 (d, 1H) , 1-il) -N- (3- 5.87(s, 1H), 4.42 (brs, 1H) , metoxifenil ) -6- 4.31(brs, 1H) , 3.80(s, 3H) , propilpirimidin 2.94 (dd, 1H), 2.46(dd, 2H) , -2-amina 1.78-1.47 (m, 10H), 0. 98 (t, 3H) , 0.90(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDC1 3 ) d 4- (2- 8.08(brs, 1H) . 7.49(d, 2H) , etilpiperidin- 6.85(d, 2H), 5.84 (s, 1H) , 1-il) -N- (4- 4.42(brs, 1H) , 4.24 (brs, 1H) , metoxifenil ) -6- 3.79(s, 3H), 2.95(ddf 1H) , propilpirimidin 2.50(dd, 2H) 1.79-1. 47 (m, -2-amina 10H), 0.99(t, 3H), 0. 89 (t, 3H) 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 4- (2- 7.88(brs, 1H) , 7.73(s, 1H) , etilpiperidin- 7.25(d, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 1-il) -N- [3- 6.88(d, 1H) , 5.88(s, 1H) , (metiltio) fenil 4.44(brs, 1H) , 4.30(brs, 1H) , ]-6- 2.97(dd, 1H), 2.51-2.48 (m, propilpirimidin 2H) , 2.48(s, 3H), 1.76--2-amina 1.51 (m, 10H) , 0.99(t, 3H) , 0.90(t, 3H) XH-RMN (400 MHz, CDCI3) d N- (3- 7.95(s, 1H) , 7.49(brs, 1H) , clorofenil) -4- 7.26(d, 1H) , 7.17 (dd, 1H) , (2- 6.93(d, 1H), 5.90(s, 1H) , etilpiperidin- 4.45(brs, 1H) , 4.24(brs, 1H) , 1-il) -6- 2.98(dd, 1H), 2.48(dd, 2H) , propilpirimidin 1.76-1.49 (m, 10H) , 0.99(t, -2-amina 3H) , 0.92(t, 3H) N- (3-cloro-4- ^"H-RMN (400 MHz , CDCI3) d metilfenil) -4- 7.92(s, 1H), 7.17(d, 1H) , (2- 7.08(d, 1H), 6.85(brs, 1H) , etilpiperidin- 5.87(s, 1H) , 4.43(brs, 1H) , 1-il) -6- 4.23(brs, 1H) , 2.95(dd, 1H) , propilpirimidin 2.44(dd, 2H) , 2.31(s, 3H) , -2-amina 1.74-1.48 (m, 10H) , 0.98(t, 3H), 0.91(t, 3H) XH-RMN (400 MHz, CDC13) d 4- (2- 8.35(s, 1H) , 7.96(brs, 1H) , etilpiperidin- 7.45(d, 1H) , 7.36(dd, 1H) , 1-il) -6-propil- 7.22 (d, 1H), 5.92(s, 1H) , N- [ 3- 4.45(brs, 1H) , 4.29(brs, 1H) , (trifluorometil 2.99(dd, 1H), 2.50(dd, 2H) , ) fenil] pirimidi 1.81-1.49(m, 10H) , 0.99(t, ?-2-amina 3H) , 0.88(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 9.42(brs, 1H) , 8.50(brs, 1H) , N-[4- (2- 7.86(s, 1H) , 7.33-7.25 (m, etilpiperidin- 2H) , 7.21(s, 1H) , 6.46(s, 1-il) -6- 1H) , 5.84(s, 1H), 4.49-propilpirimidin 4.11 (m, 2H) , 3.00(dd, 1H) , -2-il] -IH- 2.55(dd, 2H), 1.86-1.50(m, indol-5-amina 10H) , 1.00(t, 3H) , 0.90(t, 3H) N-[4-(2- 1H-RMN ' (400 MHz , CDC13) d etilpiperidin- 9.66(brs, 1H) , 8.35(brs, 1H) , 1-il) -6- 8.11(s, 1H), 7.59(d, 1H) , propilpirimidin 7.28(d, 1H), 5.90(s, 1H) , -2-il] -2 4.35(brs, 2H) , 2.89(dd, 1H) , - (trifluoro- 2.49(dd, 2H) , 1.77-1.44 (m, metil) 10H) , 0.94(t, 3H) , 0.84(t, benzo [d] imidazo 3H) 1-6-amina Tabla 1-12 0.91(t, 3H) hidrocloruro N- 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d (4-cloro-3- 8.80(d, 1H), 8.23(s, 1H) , nitrofenil) -4- 7.53-7.47(m, 2H) , 5.99(s, (2- 1H) , 5.11-3.21(mf 5H) , etilpiperidin- 2.63(dd, 2H), 1.91-1.54 (m, 1-il) -6- 10H) , 1.03(t, 3H) , 0.94(t, propilpirimidin 3H) -2-amina 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d hidrocloruro 3- 13.60(brs, 1H) , 11.04(brs, [4-(2- 1H) , 8.23(s, 1H) , 7.66(d, etilpiperidin- 1H) , 7.45-7.26 (m, 2H) , 1-il) -6- 5.96(brs, 1H) , 4.89(brd, 1H) , propilpirimidin 3.90(brd, 1H) , 3.15(brd, 1H) , -2- 2.65-2.62 (m, 2H) , 1.90-ilamino] benzoni 1.5 (m, 10H) 1.04(t, 3H) , trilo 0.94(brs, 3H) (R) -N- (4-cloro 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 3-nitrofenil) - 8.85 (d, 1H), 7.55(brs, 1H) , 4- (2- 7.40(d, 1H) , 7.32(dd, 1H) , metilpiperazin 5.95(s, 1H) , 4.54(brs, 1H) , 1-il) -6- 4.10(d, 1H) , 3.25-3.19(m, 2H) , 3.07-3.04 (m, 2H) , propilpirimidin 2.85 (dd, 1H), 2.51 (dd, 2H) , -2-amina 1.77-1.69(m, 2H) , 1.35(d, 3H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d 7.68(s, 1H), 7.50(d, 1H) , (R)-N-[4-(2- 7.20(d, 1H), 7.03(d, 1H) , metilpiperazin- 6.41(d, 1H), 6.28(s, 1H) , l-iD-6- 118 4.87(brs, 1H) , 4.49(d, 1H) , propilpirimidin 3.48-3.23(m, 4H) , 3.08(m, -2-il] -1H- 1H) , 2.56(dd, 2H) , 1.78- indol-6-amina 1.72(m, 2H) , 1.38(d, 3H) , 1.01(t, 3H) XH-RMN (400 MHz , CDC13) d (R)-N-{2- 8.35(s, 1H) , 8.01(brs, 1H) , metilpiperazin- 7.43-7.36(m, 2H) , 7.25(d, 1-il) -6-propil- 1H), 5.92(s, 1H), 4.56(brs, N-[3- 1H) , 4.10(d, 1H), 3.28- ( trifluorometil 3.19(m, 2H) , 3.08-3.00 (m, ) fenil] pirimidi 2H) , 2.85(m, 1H) , 2.53(dd, ?-2-amina 2H), 1.81-1.72 (m, 2H) , 1.37(d, 3H) , 1.00(t, 3H) Tabla 1- 13 Ej. Compuesto Espectro de RMN 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 9.13 (s, 1H), 7.76(d, 1H) , (R)-N-(2- 7.67 (d, 1H) , 7.45(dd, 1H) , metilpiperazin- 6.19(d, 1H), 4.81(brd, 1H) , l-il) -N-(3- 120 4.33 (d, 1H) , 3.30-3. 23 (m, nitrofenil) -6- 2H) , 3 17 (d, 2H) , 2. 97 (m, propilpirimidin 1H) , 2 .53 (dd, 2H) , 1.79- -2-amina 1.73 (m, 2H), 1.35(d, 3H) , 0.99 (t, 3H) (R) -N- (4- ¦"¦H-RMN (400 MHz, CD3OD) d fluoro-3- 8.96 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H) , nitrofenil) -4- 7.28 (dd, 1H), 6.17(s, 1H) , (2- 4.75 (brs , 1H), 4.29(d, 1H) , 121 metilpiperazin- 3.27-3.21(m, 2H) , 3. 13 (d, 1-il) -6- 2H), 2. 93(m, 1H) , 2.51(dd, propilpirimidin 2H) , 1.78-1.70 (m, 2H) , -2-amina 1.33 (d, 3H) , 0.98(t, 3H) (R) -N- (4-metil- """H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 3-nitrofenil ) - 8.83(d, 1H) , 7.49(dd, 1H) , 4- (2- 7.27 (d, 1H) , 6.15(s, 1H) , 122 metilpiperazin- 4.77-4.75(m, 1H) , 4. 29(d, 1-il) -6- 1H) , 3.26-3.19(m, 2H) , propilpirimidin 3.12 (d, 2H) , 2.92 (m, 1H) r 4.88(brs, 1H) , 4.44 (d, 1H) , propilpirimidin 3.40-3.24 (m, 4H), 3. 09 (m, -2-il] -3- 1H), 2.50(dd, 2H) , 1.76- nitrobencen- 1.71(m, 2H), 1.36 (d, 3H) , 1 , 4-diamina 0.98(t, 3H) (R) -3-amino-5- ^-RMN (400 MHz , CD3OD) d [4-(2- 7.45(s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , metilpiperazin- 6.56(s, 1H), 6.18 (s, 1H) , 1-il) -6- 4.8 (brd, 1H) , 4.36(d, 1H) , 129 propil irimidin 3.39-3.20 (m, 4H) , 3. 04 (m, -2- 1H) , 2.52(dd, 2H) , 1.77- ilamino] benzoni 1.69(m, 2H) , 1.36(d, 3H) , trilo 0.98(t, 3H) Tabla 1-14 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 3-{4-[2-(2- 8.19(s, 1H) , 7.64(d, 1H) , hidroxietil ) pip 7.36 (t, 1H) , 7.26 (m, 1H) , eridin-l-il] -6- 6.05 (s, 1H) , 4.92 (br, 1H) , propilpirimidin .01 (br, 1H) , 3.65 (m, 1H) , -2- 3.46 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , ilamino }benzoni 2.52 (t, 2H) , 2.10-2. 05 (m, trilo 2H) , 1.81-1 .72 (m, 8H) , 1.53 (m, 1H) , 0. 99 (t, 3H) (400 MHz, CDC13) d 13.39(br, 1H) , 11.20 (d, 1H) , hidrocloruro 2- 8.78 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , {l-[2-(4-cloro- 7.67 (m, 1H) , 7.47 (m, 3H) , 3- 7.24 (m, 1H) , 6.36 (s, 1H) , nitrofenilamino 5.98 (s, 1H) , 5.41 (br, 1H) , )-6- 4.90-4.87(br, 1H) , 4.47(br, propilpirimidin 1H), 3. 83 (br, 1H), 3. 78 (m, -4- 1H) , 3 57 (m, 2H) , 3. 31 (m, il] piperidin-2- 1H) , 3 03 (m, 1H) , 2. 60 (m, il } etanol 4H) , 2 .09 (m, 2H), 2.00- 1.84 (m, 16H) , 1.60 (br, 2H) , 0.99 (m, 6H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.59(s, 1H) , 7.68(s, 1H) , 2-{l-[2-(lff- 7.22 (ra, 2H) , 7.20-6.98 (br, indol-5- 1H) , 6 99(s, 1H) , 6.40(s, ilamino) -6- 1H), 5. 87 (s, 1H) , 4.98(br, propilpirimidin 1H) , 3 42 (m, 1H) , 3.23(m, _4 - 1H), 2. 93 (m, 1H) , 2.47(m, il] piperidin-2- 2H) , 2 .02 (m, 1H), 1.82-il }etanol 1.62 (m, 8H) , 1.56(m, 2H) , 1.01 (t, 3H) 2- (l-{ 6-propil- XH-RMN (400 MHz, CDCI3) d 2- [2- 8.09 (br, 1H) , 7.51(d, 1H) , (trifluorometil 7.45 (br, 1H) , 7.13(d, 1H) , 6.81(brs, 1H) , 6.75(d, 1H) , benzo [d] imidazo 5.87 (s, 1H) , 5.08(br, 1H), 1-6- 3.81 (br, 2H) , 3.67-3.51(m, ilamino] pirimid 2H) , 3. 03 (m, 1H) , 2.33(m, in-4- 2H) , 2 .06 (m, 1H), 1.75-il }piperidin-2- 1.61 (m, 7H) , 1.52(m, 1H) , il ) etanol 0.93 (t, 3H) 2-{l- [2- (4- 1H-RMN (400 MHz , CDCI3) d metoxifenilamin 7.43 (d, 2H) , 6.87(d, 2H) , o) -6- 5.97 (br, 1H) , 4.87(br, 1H) , propilpirimidin 3.80 (s, 3H) , 3 .57(br, 1H), 3.38 (m, 1H) , 2.99(m, 1H) , —A— 2.53(m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , il] piperidin-2- 1.80-1. 70 (m, 8H) , 1. 53 (m, il } etanol 1H), 1. 00 (t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7.42 (s, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 2-{l- [2- (3- 6.95 (d, 1H) , 6.89(br, 1H) , metoxifenilamín 6.54 (d, 1H) , 5.93 (s, 1H) , o) -6- 4.97 (br , 1H), 3.95 (br, 1H) , 138 propilpirimidin 3.90 (s, 3H) , 3.56 (m, 1H) , —A— 3.35 (m, 1H) , 2.95 (t, 1H) , il] piperidin-2- 2.47 (m, 2H) , 2.06 (m, 1H) , il } etanol 1.79-1. 63 (m, 8H) , 1. 54 (m, 1H), 1. 00(t, 3H) Tabla 1-15 Ej. Compuesto Espectro de RMN 2-{l-[2-(5- XH -RMN (400 MHz, CDCI3) d metoxi-2- 7. 70(s, 1H) , 7.05 (d, 1H) , metilfenilamino 6. 55 (d, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 139 )-6- 4. 94 (br , 1H) , 4.09 (br, 1H) , propilpirimidin 3. 79(s, 3H) , 3.52 (m, 1H) , -4- 3. 34 (m, 1H) , 2.96(t, 1H) , il ] piperidin-2- 2. 49 (m, 2H), 2 .26(s, 3H) r 2.04(m, 1H), 1.80-1.64(m, il } etanol 8H) , 1.52(m, 1H) , 1.01(t, 3H) 1H-RMN (400 Sz, CDC13) d 2-{l-[2-(3- 7.77(s, lH) 7.20(d, 1H), cloro-4- 7.10 (d, 1H) , 5.95(s, 1H), metilfenilamino 4.91(br, 1H), 3.96(br, 1H) , )-6- 3.58(m, 1H), 3.38(m, 1H) , propilpirimidin 2.97(t, 1H), 2.48(m, 2H) , -4- 2.30(s, 3H), 2.07(m, 1H) , il] piperidin-2- 1.77-1.71 (m, 8H), 1.52(m, il } etanol 1H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 2-{l-[2-(3- 8.96(s, 1H), 7.77(d, 1H) , nitrofenilamino 7.54(d, 1H), 7.37(m, 2H) , )-6- 6.02(s, 1H) , 4.99(br, 1H) , propilpirimidin 3.96(br, 1H), 3.60(m, 1H) , -4- 3.42(m, 1H), 2.93(t, 1H) , il] piperidin-2- 2.50(m, 2H), 2.07(m, 1H) , il } etanol 1.81-1.68 (m, 8H), 1.54(m, 1H) , 0.99(t, 3H) 2-{l- [2- (4- 1H-RMN (400 MHz , CDCI3) d fluoro-3- 8.80(d, 1H), 7.76(br, 1H) , nitrofenilamino 7.52(m, 1H), 7.15(t, 1H) , 6.03(s, 1H) , 4.97(br, 1H) , 3.97(br, 1H) , 3.60(m, 1H) , propilpirimidin 3.41 (m, 1H), 2.99(t, 1H) , -4- 2.50(m, 2H), 2.09(m, 1H) , il] iperidin-2- 1.80-1.71 (m, 8H) , 1.52 (m, il } etanol 1H) , 0.99(t, 3H) H-RMN (400 MHz , CDC13) d 2-{l-[2-(2,3- 7.74 (s, 1H), 7.26(d, 1H) , dimetilbenzofur 7.15(d, 1H) , 6.78(br, 1H) , an-5-ilamino) - 5.89 (s, 1H) , 4.99(br, 1H) , 6- 3.86 (br, 1H) , 3.47(m, 1H) , propilpirimidin 3.28 (m, 1H) , 2.94 (m, 1H) , -4- 2.47 (m, 2H), 2.35(s, 3H) , il] piperidin-2- 2.19(s, 3H), 2.11-2.05 (br, il } etanol 1H) , 1.82-1.57 (m, 9H) , 1.00 (t, 3H) H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.75 (d, 1H), 8.28(d, 1H) , 2-{l- [6-propil- 8.04 (d, 1H), 8.00 (d, 1H) , 2- (quinolin-6- 7.70 (dd, 1H) , 7.33(m, 1H) , ilamino) pirimid 7.07 (br, 1H) , 6.00(s, 1H) , in-4- 5.01 (br, 1H), 3.95(br, 1H) , il] piperidin-2- 3.59 (m, 1H), 3.40 (mf 1H) , il } etanol 2.96 (t, 1H), 2.53(m, 2H) , 2.07 (m, 1H) , 1.84-1.68(m, 8H) , 1.57 (m, 1H) , 1.01(t, 3H) """H-RMN (400 MHz , CDC13) d 2-{l-[2-(3- 7.85(s, 1H) , 7.27 (d, 1H) , clorofenilamino 7.18 (t, 1H) , 6.94 (d, 1H) , )-6- 6.89(br, 1H) , 5.95(s, 1H) , propilpirimidin 4.93(br, 1H), 3.90 (br, 1H) , -4- 3.61 (m, 1H) , 3.39(t, 1H) , il] piperidin-2- 2.96 (t, 1H) , 2.48 (m, 2H) , il } etanol 2.07 (m, 1H) , 1.79-1.65 (m, 8H) , 1. 52 (m, 1H) , 0.97(t, 3H) ^-R N (400 MHz , CDCI3 ) d 8.01 (s, 1H) , 7.85 (br, 1H) , 7-{ 4- [2- (2- 7.46(d, 1H) , 7.22 (m, 1H) , hidroxietil) pip 6.12 (s, 1H) , 6.02 (s, 1H) , eridin-l-il] -6- 4.95 (br , 1H) , 3.95 (br, 1H) , propilpirimidin 3.63 (m, 1H) , 3.44 (m, 1H) , -2-ilamino } -4- 2.97 (t, 1H) , 2.53 (m, 2H) , metil-2H- 2.39(s, 3H) , 2.08 (m, 1H) , cromen-2-ona 1.79-1. 69 (m, 8H) , 1.56(m, 1H) , 0. 99 (t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 2-{ 1- [6-propil- 8.20 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 2- (3- 7.36 (t, 1H) , 7 •21(d, 1H), 6.97 (br, 1H) , 5•97(s, 1H), trifluorometilf 4.94 (br, 1H) , 4. 13 (br, 1H) , enilamino) pirim 3.56 (m, 1H) , 3 .38 (m, 1H) , idin-4- 2.99 (m, 1H) , 2 .50(t, 1H) , il] piperidin-2- 2.08 (m, 2H) , 1.80-1.63 (m, il } etanol 8H) , 1.54 (m, 1H) 0.99(t, 3H) Tabla 1-16 3.97 (m, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 3.06(m, 1H) , ilamino Jbenzoni 2.65 (m, 4H) , 2.19(m, 2H) , trilo 2.00-1. 57 (m, 16H) , 1.52(m, 2H), 1. 00 (m, 6H) dihidrocloruro !H-R N (400 Hz, C D3OD ) d de (S)-5-[4-(3- 7.92-7. 83 (d, 1H) , 7.72-aminopiperidin- 7.64 (d, 1H) , 7.49(m, 1H), 1-il) -6- 6.59 (m, 1H) , .59-3.99 (br, propilpirimidin 2H) , 3.65--3.60(m, 3H) , -2-ilamino] -2- 2.68 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , metilbenzonitri 2.20 (m, 1H) , 1.95(br, 1H) , lo 1.80 (m, 4H) , 1.06(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz , CD3OD ) d de (S)-4-(3- 8.80 (s, 1H) , 8.07(d, 1H) , aminopiperidin- 7.75 (d, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 1-il) -N- (3- 6.64 (br , 1H) , 4.47-4.03(br, nitrofenil) -6- 2H) , : 5.50 (m, 3H) , 2.70 (m, propilpirimidin 2H) , 2.22(m, 1H) , 1.99(m, -2-amina 1H), 1. 82 (m, 4H) , 1.07(t, 3H) dihidrocloruro ^-RM (400 MHz , CD3OD) d de (S)-3-[4-(3- 7.99-7. 9 (br, 1H) , 7.81(br, aminopiperidin- 1H) , 7 .57 (m, 2H) , 6.62(br, 1-il) -6- 1H), 4. 82-4.18(br, 2H) , propilpirimidin 3.57 (m, 2H) , 3.48(br, 1H) , -2- 2.69(m, 2H) , 2.20(br, 1H) , ilamino] enzoni 1.96(br, 1H), 1.79(m, 4H) , trilo 1.06(t, 3H) -RMN (400 MHz, CDC13) 25(d, 1H), 7.42(d, (J¾)-5- [4-(3- 7.40(br, 1H), 7.17(d, 1H), aminopiperidin- 5.96(S, 1H), 4.25(m, 1H) , 1-il) -6- 4.05(m, 1H), 3.05(m, 1H) , propilpirimidin 2.87(m, 1H) , 2.78(m, 1H) , -2-ilamino] -2- 2.47-2.45(m, 5H) , 2.02(br, metilbenzonit i 3H) , 1.84(m, 1H) , 1.74(m, lo 2H) , 1.68(m, 1H) , 1.38(m, 1H) , 1.00(t, 3H) ^-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.11(s, 1H), 7.51(d, 1H) , (S)-5-{4-[3- 7.18(d, 1H) , 6.94(br, 1H) , (butilamino) pip 5.96(s, 1H) , 4.29(br, 1H) , eridin-l-il] -6- 4.05(br, 1H), 3.05(t, 1H) , propilpirimidin 2.87(m, 1H) , 2.69(m, 3H) , -2-ilamino } -2- 2.49-2.45(m, 3+2H) , 2.01(m, metilbenzonitri 1H) , 1.81(m, 1H) , 1.73(m, lo 2H) , 1.60(m, 3H) , 1.46(m, 2H) , 1.35(m, 2H) , 0.95(t, 3H) , 0.85 (t, 3H) ^-RMN (400 MHz, CDC1 3) d 8.11(s, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , (S)-5-{4-[3- 7.18 (d, 1H) , 7.00 (br, 1H) , (pentilamino) pi 5.96(s, 1H) , 4.25(m, 1H) , peridin-l-il] - 4.05(m, 1H) , 2.90(m, 1H) , fi ?- 2.72 (m, 1H), 2.68 (m, 3H) , propilpirimidin 2.48 (m, 5H) , 2.01 (m, 1H) , -2-ilamino } -2- 1.83 (m, 1H) , 1.77 (m, 3H) , metilbenzonitri 1.69 (m, 2H) , 1.53 (m, 3H) , lo 1.31 (m, 4H) , 0.98 (t, 3H) , 0.87 (t, 3H) !H-RMN (400 MHz , CDC13) d (S)-5-{4-[3- 8.09(s, 1H) , 7.53(d, 1H) , (isobutilamino) 7.18 (d, 1H) , 7.06(br, 1H) , piperidin-1- 5. 6(s, 1H) , 4.28 (m, 1H) , il] -6- 4.05 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , propilpirimidin 2.87 (m, 1H) , 2.63 (m, 1H) , -2-ilamino } -2- 2.59-2. 44 (m, 7H) , 2. 02 (m, metilbenzonitri 1H) , ] ..83 (m, 1H), 1. 77 (m, lo 5H) , ] ..55 (m, 1H), 1. 46 (m, 1H), 1. 00 (t, 3H) , 0.90(m, 6H) Tabla 1-17 Ej. Compuesto Espectro de RMN XH -RMN (400 MHz, CDC13) d (S)-5-{4-[3- 8. 11 (d, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , (isopentilamino 7. 18 (d, 1H) , 7.03(br, 1H) , ) piperidin-1- 5. 96(s, 1H) , 4.27 (m, 1H) , il] -6- 4. 05 (m, 1H) , 3.08 (m, 1H) , 157 propilpirimidin 2. 91 (m, 1H) , 2.69 (m, 3H) , -2-ilamino } -2- 2. 47 (m, 5H) , 2.02 (m, 1H) , metilbenzonitri 1. 83 (m, 1H) , 1.79 (m, 4H) , lo 1. 58 (m, 3H) , 1.45(m, 3H) , 0. 95 (t, 3H) , 0 .85(m, 6H) XH -RMN (400 MHz, CDCI3) d (S) -2-metil-5- 8. 07 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , {4-[3- 7. 18 (d, 1H) , 6.95 (br, 1H) , (neopentilamino 5. 95(s, 1H), 4.24 (m, 1H) , ) piperidin-1- 4. 04 (m, 1H) , 3.10(m, 1H) , 158 il] -6- 2. 86 (m, 1H) , 2.57 (m, 1H) , propilpirimidin 2. 47 (m, 5H) , 2.01 (m, 1H) , — ¿0.— 1. 83 (m, 1H), 1.77 (m, 2H) , ilamino }benzoni 1. 67 (m, 3H), 1.54 (m, 2H) , trilo 1. 00 (t, 3H) , 0 .90(3, 9H) XH-RMN (400 MHz, CDC13) d (S)-5-(4-{3- 8. 93 (br, 1H) , 8. 32 (s, 1H) , [ (lff-pirrol-2- 7. 33 (d, 1H) , 7. 17 (d, 1H) , il) metilamino] p 6. 73 (s, 1H) , 6. ll(s, 1H) , iperidin-l-il } - 6. 02 (s, 1H) , 5. 91(s, 1H) , 159 6- 4. 32 (br, 1H) , 3. 91 (m, 3H) , propilpirimidin 3. 08 (m, 1H) , 2. 96 (m, 1H) , -2-ilamino) -2- 2. 72 (m, 1H) , 2.48-2. 45 (m, metilbenzonitri 5H) , 2. 05 (m, 1H), 1. 83 (m, lo 1H) , 1. 72 (m, 3H), 1. 58 (m, 1H) , 1.46(m, 1H) , 0.95 (m, 3H) 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 8.10(s, 1H) , 7.51(dd, 1H) , (S) -2-metil-5- 7.20-7.16(m, 2H), 7.00(br, (4-propil-6-{ 3- 1H), 6.94-1>.91(m, 2H) , [ (tiofen-2- 5.92(s, 1H), 4.25(m, 1H) , ilmetil ) amino] p 160 4.07 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), iperidin-l- 3.08(m, 1H), 2.99(m, 1H), il }pirimidin-2- 2.72(m, 1H), 2.46 (m, 5H) , ilamino) benzoni 1.99(m, 1H), 1.80 (m, 1H) , trilo 1.71 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 3H), 0.98(t, 3 (S)-5-(4-{3- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 161 [ (4,5- 8.09(s, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.17(d, 1H), 6.97(br, 1H) , dimetilfuran-2- 5.93(s, 1H), 5.92(s, 1H) , ilmetil ) amino] p 4.20-4.09(m, 2H) , 3.77 (s, iperidin-l-il } - 2H), 3.02 (m, 1H) , 2.90 (m, 6- 1H) , 2.66(m, 5H) , 2.49 (s, propilpirimidin 3H) , 2.01 (m, 1H) , 1.89 (s, -2-ilamino) -2- 3H) , 1.77 (m, 1H) , 1.69 (m, metilbenzo 3H) , 1.55(m, 1H) , 1.47 (m, nitrilo 1H) , 0.98(t, 3H) H-RMN (400 MHz, CDC1 3 ) d (S) -2-metil-5- 8.15 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , {4-[3-(3- 7.18 (d, 1H) , 6.93 (brr 1H) , metiltiopropila 5.96 (s, 1H) , 4.30 (m, 1H) , mino) piperidin- 4.05 (m, 1H) , 3.09(m, 1H) , 1-il] -6- 2.81 (m, 1H) , 2.78 (m, 2H) , propilpirimidin 2.67 (m, 1H) , 2.55 (t, 2H) , -2- 2.47 (m, 5H) , 2.09(s, 3H) , ilamino}benzoni 2.01 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , trilo 1.69 (m, 3H) , 1.61 (m, 1H) , 1.41 (m, 1H) , 0 .98(t, 3H) (S)-5-{4-[3- H-RMN (400 MHz , CDC1 3 ) d (ciclopropilmet 8.10 (d, 1H) , 7.53(ddf 1H) , ilamino) piperid 7.18 (d, 1H) , 6.90(br, 1H) , in-l-il] -6- 5.96 (s, 1H) , 4.30(m, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.09 (m, 1H) , 2. 96 (m, 1H), 2 .72(m, 1H) , propilpiriraidin 2. 59 (m, 1H) , 2 .52 (m, 1H) , -2 -ilamino } -2- 2. 49 (m, 5H) , 2 .01 (m, 2H) , metilbenzonitri 1. 82 (m, 1H), 1 •75(m, 2H) , lo 1. 59 (m, 1H) , 1 .48 (m, 1H) , 0. 98 (t, 3H) , 0 .48 (m, 2H) , 0. 13 (m, 2H) ¾ -RMN (400 MHz CDC13 ) d 8. 02 (s, 1H) , 7 .48 (d, 1H) , (S)-5-{4-[3-(4- 7. 11 (d, 1H) , 7 .00 (d, 2H) , hidroxibenzilam 6. 70 (d, 2H) , 5 •91(s, 1H) , ino) piperidin- 4. 24 (br, 1H) , 3. 95 (br, 1H) , 1-il] -6- 164 3. 75 (m, 2H) , 3 .16 (m, 1H) , propilpirimidin 3. 07 (m, 1H) , 2 .71(m, 1H) , -2-ilamino } -2- 2. 49 (m, 2H) , 2 .44 (s, 3H) , metilbenzonitri 1. 99 (m, 1H) , 1 •79(m, 1H) , lo 1. 74 (m, 2H) , 1 .50 (m, 3H) , 0. 97 (t, 3H) Tabla 1-18 Ej Compuesto Espectro de RMN (S)-5-[4-(3- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d dietilamino 8.09 (d, 1H), 7 .52(dd, 1H), 7.18 (d, 1H) , 6.87 (br, 1H) , piperidin-1- 5.96 (s, 1H) , 4.44-4.31 (br, il) -6- 2H) , 2 .75 (m, 2H), 2.65(m, propilpirimidin 4H) , 2 .47 (m, 4H) , 1.99(m, -2-ilamino] -2- 1H) , 1 .84 (m, 1H) , 1.75 (m, metilbenzonitri 4H) , 1 .53 (m, 2H), 1.05(t, lo 6H), 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (S)-5-(4-{3- 8.17 (d, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , [bis (ciclopropi 7.24 (d, 1H) , 6.99(br, 1H), lmetil) amino] pi 6.03 (s, 1H) , .49-4.04 (br, peridin-l-il } - 2H) , 2 .99 (m, 1H) , 2.83(m, 6- 2H) , 2 .64 (m, 3H) , 2.53(m, propilpirimidin 4H) , 2 .04 (m, 1H) , 1.92 (m, -2-ilamino) -2- 1H) , 1 .79(m, 2H) , 1.59 (m, metilbenzonitri 2H) , 1 .06 (t, 3H), 0.93(m, lo 2H) , 0.55(m, 4H) , 0.20(m, 4H) (£)-5-(4-{3- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d [bis (ciclopropi 8.17 (d, 1H) , 7.55(dd, 1H), lmetil ) araino] i 7.39(br, 1H) , 7.24(d, 1H), peridin-l-il } - 6.03 (s, 1H) , 4.49-4.04 (br, 6- 2H) , 2.99(m, 1H), 2.83 (m, propilpirimidin 2H) , 2.64 (m, 3H), 2.53 (m, -2-ilamino) -2- 4H) , 2.04(m, 1H) , 1. 92 (m, 1H) , 1.79(m, 2H) , 1.59(m, metilbenzo 2H) , 1.06(t, 3H) , 0.93(m, nitrilo 2H) , 0.55(m, 4H) , 0.20(m, 4H) 4-etil-N- (4- 1H-RMN (400 Iz, CDC13) d fluorofenil) -6 7.34(m, 2H), 7.17 (m, 2H) , (piperidin-1- 6.10(s, 1H), 3.61(m, 4H) , il ) pirimidin-2 2.58(m, 2H) , 1.61(m, 6H) , amina 1.21 (m, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 4-etil- - (4- 7.43(ra, 2H), 7.17(m, 2H) , fluorofenil) -6- 6.24(s, 1H), 4.15(m, 1H) , ( octahidroquino 3.38 (m, 1H) , 2.58 (m, 2H) , lin-1 (2H) - 2.10 (m, 1H) , 1.91-1.66(m, il) pirimidin-2- 7H) , 1.39(m, 3H), 1.27-amina 1.13(m, 6H) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 4-etil-6- (2- 7.42(m, 2H) , 7.18(m, 2H) , etilpiperidin- 6.38(s, 1H), 4.51-4.27(m, 1-il) -N- (4- 2H) , 3.08(m, 1H) , 2.58(m, fluorofenil) pir 2H) , 1.88-1.66 (m, 7H) , imidin-2-amina 1.51 (m, 1H) , 1.25 (m, 3H) , 0.99(m, 3H) 2-{ 1- [6-etil-2- ¦"¦H-RMN (400 MHz, CD30D) d (4- 7.43(m, 2H) , 7.17(m, 2H) , 6.41(s, 1H) , 3.59-3.49 (m, fluorofenilamín 2H) , 3.12(m, 1H) , 2.58(m, o) pirimidin-4- 2H) , 2.05(m, 1H), 1.86-il] piperidin-2- 1.69(m, 8H), 1.53(m, 1H) , il } etanol 1.23(m, 3H) 4-etil-N- (4- ^-RMN (400 MHz , CD30D) d fluorofenil) 7.43(m, 2H), 7.22(t, 2H) , morfolinopir 6.43(s, 1H) , 3.76-3.70(m, din-2-amina 8H) , 2.62(q, 2H) , 1.25(t, 3H) XH- MN (400 MHz, CDC13) d 13.20(s, 1H), 10.26(s, 1H) , hidrocloruro N- 8.78 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , [4- (piperidin- 7.52 (d, 1H) , 7.29(d, 1H) , 1-il) -6- 7.22 (s, 1H) , 6.49 (s, 1H) , propilpirimidin 5.77 (s, 1H) , 3.88 (m, 2H) , -2-il] -lfí- 3.48 (m, 2H) , 2.55 (t, 2H) , indol-6-amina 1.82 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.66(m, 4H) , 1.00(t, 3H) 2-{l- [2- (4- 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d metil-3- 8.73(s, 1H) , 7.70(brs, H) , nitrofenilamino 7.38 (d, 1H) , 7.19(d, 1H) , )-6- 6.01(s, 1H) , 5.08(brs, 1H) , propilpirimidin 3.99(brs, 1H) , 3.48(m, 1H) , -4- 3.37 (m, 1H) , 2.96(m, 1H) , 2.54-2.47 (m, 5H) , 2.08 (m, il] piperidin-2- 1H) , 1.80-1.70 (m, 8H) , il }etanol 1.54(m, 1H), 0.99(t, 3H) Tabla 1-19 Ej. Compuesto Espectro de RMN 2-{l-[2-(4- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d amino-3- 7.87(s, 1H), 7.27(d, 1H) , trifluorometilf 6.71(d, 1H), 5.93(s, 1H) , enilamino) -6- 4.87(brs, 1H) , 4.04(s, 3H) , 175 propil irimidin 3.53 (m, 1H) , 3.33(m, 1H), -4- 2.95(m, 1H) , 2.47(t, 2H) , il] piperidin-2- 2.05(m, 1H) , 1.73(m, 8H) , il } etanol 1.5???, 1H) , 0.85(t, 3H) ^-RMN (400 MHz , CDC13) d 2-{l-[2-(4- 8.67(s, 1H) , 7.26(d, 1H) , amino-3- 6.85(brs, 1H) , 6.74(d, 1H) , nitrofenilamino 5.93(s, 1H+2H) , 5.08(brs, )-6- 176 1H) , 3.89(brs, 1H) , 3.56(m, propilpirimidin 1H) , 3.33(m, 1H) , 2.94 (m, -4- 1H) , 2.46(t, 2H) , 2.04(m, il] piperidin-2- 1H) , 1.82-1.66(m, 8H) , il } etanol 1.54(m, 1H) , 0.99(t, 3H) XH-RMN (400 MHz, CDC13 ) d 5-{4- [2- (2- 8. 10(s, 1H) , 7.45 (d, 1H) , hidroxietil) pip 7. 18 (d, 1H) , 7.07 (brs, 1H) , eridin-l-il]-6- 5. 97 (s, 1H) , 4.93 (brs, 1H) , propilpirimidin 3. 90(brs, 1H) , 3.59(m, 1H) , -2-ilamino } -2- 3. 35 (m, 1H) , 2.97 (m, 1H) , metilbenzonitri 2. 47 (m, 3H+2H) , 2.07(m, 1H) , lo 1. 74-1. 69 (m, 8H), 1.51 (m, 1H) , 0. 99(t, 3H) 2-fluoro-5-{4- XH -RMN (400 MHz, CDCI3) d [2-(2- 8. 14 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , hidroxietil) pip 7. 12 (m, 1H) , 6.05 (s, 1H) , eridin-l-il]-6- 4. 92(brs, 1H) , 4.00 (brs, 1H) , propilpirimidin 3.67 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , -2- 3. 03 (m, 1H) , 2.53 (t, 2H) , ilamino } benzoni 2. 07 (m, 1H) , 1.73 (m, 8H) , trilo 1. 53 (m, 1H), 1 .00(t, 3H) 2-amino-5- { 4- XH -RMN (400 MHz, CDCI3 ) d [2-(2- 7. 77 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , hidroxietil ) pip 7. 04(brs, 1H) , 6.70(d, 1H) , eridin-l-il] -6- 5. 91(s, 1H) , 4.89 (brs, 1H) , propilpirimidin 4. 24 (s, 2H) , 3.86 (brs, 1H) , -2-ilamino } 3. 58 (m, 1H) , 3.33 (m, 1H) , benzonitrilo 2. 95 (m, 1H), 2 .45(t, 2H) , 2.05 (t, 1H) , 1.72 (m, 8H) , 1. 50 (m, 1H) , 0 .85(t, 3H) XH -R N (400 MHZ, CDC13) d 2-{l- [2- (3- 7. 02(s, 1H) , 6.9 (d, 1H) , amino-4- 6. 79 (d, 1H) , 5.88 (s, 1H) , metilfen.il- 5. 00(brs, 1H) , 3.84 (brs, 1H) , amino) -6- 3. 55 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , propilpirimidin 2. 95 (m, 1H) , 2.46(t, 2H) , — ?— 2. ll(s, 1H) , 2.06(m, 2H) , il] piperidin-2- 1. 1(111, 8H) , 1.52 (m, 1H) , il } etanol 0. 85(t, 3H) XH -RMN (400 MHz, CDC1 3) d 2-{l-[2-(3- 7. 15 (d, 1H) , 6.98 (brs, 1H) , amino-4- 6. 89 (m, 1H) , 6.74 (m, 1H) , fluorofenil- 5. 90(s, 1H) , 4.96 (brs, 1H) , amino) -6- 3. 83(brs, 1H), 3.74(3, 2H) , propilpirimidin 3. 55 (m, 1H) , 3.36(m, 1H) , — — ?4—— 2. 96 (m, 1H) , 2.46(t, 2H) , il] piperidin-2- 2. 06 (m, 1H) , 1.71 (m, 8H) , il } etanol 1. 53 (m, 1H), 0 .88(t, 3H) 2-{l- [2- (3- XH -RMN (400 MHz, CDC1 3) d amino-4- 7. 25(d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , clorofenil- 6. 85 (brs , 1H) , 6.76(d, 1H) , amino) -6- 5. 91(s, 1H), 4 .99(brs, 1H), 4.06(s, 2H) , 3.84 (brs, 1H) , propilpirimidin 3. 58 (m, 1H) , 3.39 (m, 1H) , — — ?q—— 2. 96 (m, 1H) , 2.46 (t, 2H) , il] piperidin-2- 2. 08 (m, 1H) , 1.71 (m, 8H) , il }etanol 1. 51 (m, VA), 0 .98(t, 3H) ?? -RMN (400 Hz , CDC13) d 2-{l-[2- 7. 01 (m, 3H) , 6.76(d, 1H) , (indolin-6- 5. 88 (s, 1H) , . 6 (brs, 1H) , ilamino) -6- 3. 85(brs, 1H) , 3.54 (m, 3H) , propilpirimidin 3. 35 (m, 1H) , 2.97 (m, 3H) , — A— 2. 45 (t, 2H) , 3.01 (m, 1H) , il] piperidin-2- 1. 71 (m, 8H) , 1.51 (m, 1H) , il } etanol 0. 98 (t, 3H) XH -RMN (400 MHz, CDCI3) d (S)-2-{l-[2-(4- 8. 73(s, 1H) , 8.21 (brs, 1H) , cloro-3- 7. 47 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , nitrofenilamino 6. 02 (s, 1H) , 4.94 (brs, 1H) , \ ) -?— 3. 95(s, 1H) , 3.65 (m, 1H) , propilpirimidin 3. 44 (m, 1H) , 2.99 (t, 1H) , — ?— 2. 49 (t, 2H) , 2.09 (m, 1H) , il] piperidin-2- 1. 75-1. 51 (m, 6H), 1. 51 (m, il } etanol 1H) , 0. 98 (t, 3H) Tabla 1-20 Ej. Compuesto Espectro de RMN XH -RMN (400 MHz, CDC13) d (S)-2-{l-[2-(4- 8. 70(s, 1H) , 7.30 (m, 1H) , amino-3- 6. 78 (d, 1H) , 6.15 (s, 2H) , nitrofenilamino 6. 00 (s, 1H) , 4.97 (brs, 1H) , )-6- 185 4. 06(brs, 1H) , 3.58(m, 1H) , propilpirimidin 3. 43 (m, 1H) , 3.03 (t, 1H) , -4- 2. 51 (t, 2H) , 2.08 (m, 1H) , il] piperidin-2- 1. 76 (m, 6H) , 1.54 (m, 1H) , il } etanol 0. 99(t, 3H) XH -RMN (400 MHz, CDCI3 ) d (£)-2-{l-[2-(4- 8. 71(s, 1H) , 7.32 (m, 1H) , amino-3- 6. 76 (d, 1H) , 6.04 (s, 2H) , nitrofenilamino 5. 96(s, 1H) , 5.00 (brs, 1H) , )-6- 186 3. 74 (m, 1H) , 3.55(m, 1H) , propilpirimidin 3. 39 (m, 1H) , 3.01(t, 1H) , -4- 2. 49(t, 2H) , 2.09(m, 1H) , il] piperidin-2- 1. 73 (m, 6H) , 1.55 (m, 1H) , il } etanol 0. 99(t, 3H) 3-[4- XH -RMN (400 MHz, CD3OD) d (octahidroquino 8. 26 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 187 lin-1 (2H) -il) - 7. 40 (t, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 6- 5. 99(s, 1H), 4 .21(m, 1H) , 3.38 (t, 1H) , 3.26(m, 1H) , propilpirimidin 2. 47 (m, 2H) , 2.15(m, 1H) , -2-ilamino] 1. 86-1. 58 (m, 10H) , 1.40-benzonitrilo 1. 19 (m, 2H) 1.17-1.12 (m, 2H) , 0. 99 (t, 3H) XH -RMN (400 MHz, CDC13) d ÍV- (3- 8. 97 (s, 1H) , 8.40(brs, NH) , nitrofenil ) -4- 7. 83 (d, 1H) , 7.6 (d, 1H) , ( octahidroquino 7. 42(t, 1H) , 5.83(s, 1H), lin-1 (2H) -il) - 4. 45 (m, 1H) , 3.26 (m, 2H) , ? 2. 53 (m, 2H) , 2.11(1X1, 1H) , propilpirimidin 1. 93-1. 68 (m, 8H) , 1.40- -2-amina 1. 18 (m, 6H) , 1.01(t, 3H) N- (4-fluoro-3- XH -R N (400 MHz, CDCI3) d nitrofenil) -4- 8. 80 (s, 1H) , 7.90(brs, NH) , ( octahidroquino 7. 55 (m, 1H) , 7.15(m, 1H) , lin-1 (2H) -il) - 5. 81(s, 1H) , 4.39(m, 1H) , 6- 3. 21 (m, 2H) , 2.50(m, 2H) , propilpirimidin 2. 10 (m, 1H) , 1.78(m, 8H) , -2-amina 1. 42-1. 14 (m, 6H) , 1.00(t, 3H) N- ( -cloro-3- XH -RMN (400 MHz, CDCI3) d nitrofenil ) -4- 8. 69(s, 1H) , 8.52 (brs, NH) , ( octahidroquino 7. 47 (d, 1H) , 7.40(d, 1H) , lin-1 (2H) -il) - 5. 83 (s, 1H) , 4.37(m, 1H) , 6- 3.23 (m, 2H), 2.51(m, 2H) , propilpirimidin 2. 10 (m, 1H) , 1.79(m, 8H) , -2-amina 1. 41-1. 13 (m, 6H) , 1.00(t, 3H) XH -RMN (400 MHz, CDC13) d N-(3- 8. 87(brs, NH) , 7.30 (m, 1H) , metoxifenil) -4- 7. 18 (m, 2H), 6.59(m, 1H) , (octahidro- 5. 77 (s, 1H), 4.30 (m, 1H) , quinolin-1 (2H) - 3. 80 (s, 3H) , 3.33(m, 1H) , il) -6- 3. 20 (m, 1H) , 2.54(m, 2H) , propilpirimidin 2. 15 (m, 1H) , 1.87-1.66 (m, -2-amina 8H) , 1.51 (m, 1H), 1.38- 1. 28 (m, 5H) , 1 .26(t, 3H) lH -RMN (400 MHz , CDCI3) d N- (5-metoxi-2- 7. 71(brs, 1H) , 7.06(d, 1H) , metilfenil) -4- 6. 54 (m, 1H), 5.75(s, 1H) , (octahidroquino 4. 36 (m, 1H) , 3.78(s, 3H) , lin-1 (2H) -il) - 3. 18 (m, 2H) , 2.54(t, 2H) , P.- 2. 30 (s, 3H) , 2.0 (m, 1H) , propilpirimidin 1. 82-1. 67 (m, 8H) , 1.42- -2-amina 1. 26 (m, 6H), 1 .01(t, 3H) N- (4- XH -RMN (400 MHz , CDCI3) d metoxifenil ) -4- 9. 22(brs, NH) , 7.52 (d, 2H) , ( octahidroquino 6. 86 (d, 2H) , '5.75(s, 1H) , lin-1 (2H) -il) - 4. 13 (m, 1H), 3 .80(s, 3H) , 3.36 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , j 2. 55 (t, 2H) , 1.82 (m, 1H) , propilpirimidin 1. 84-1. 66 (m, 8H) , 1.37- -2-amina 1. 14 (m, 6H), 1. 01(t, 3H) XH -RMN (400 MHz, CDC1 3) d ? 4 - 8. 24(brs, NH) , 8.19(s, 1H) , (octahidroquino 7. 58 (d, 1H) , 7.37 (t, 1H) , lin-1 (2H)-il) - 7. 22 (d, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 194 6-propil-N- ( 3- 4. 38 (m, 1H) , 3.22 (m, 2H) , trifluorometilf 2. 52(t, 2H) , 2.10 (m, 1H) , enil) pirimidin- 1. 86-1. 66 (m, 8H) , 1.45- 2-amina 1. 12 (m, 6H) , 1. 00(t, 3H) Tabla 1-21 Ej. Compuesto Espectro de RMN 1H-RMN (400 MHz, CDC1 3) d N-(3- 8.33(brs, NH) , 7.86 (s, 1H) , clorofenil) -4- 7.36 (d, 1H) , 7.82 (t, 1H) , (octahidroquino 6.97 (d, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 195 lin-1 (2tf)-il) - 4.20 (m, 1H) , 3.34 (m, 1H) , 6- 3.22 (m, 1H) , 2.51(t, 2H) , propilpirimidin 2.12 (m, 1H) , 1.86-1. 63 (m; -2-amina 8H) , 1.53-1. 16 (m, 6H) , 1.00 (t, 3H) "'"H-RMN (400 MHz, CDC13) d N- ( 5-cloro-2- 8.29(s, 1H) , 7.07 (d, 1H) , metilfenil) -4- 6.90 (d, 1H) , 5.78 (s, 1H) , ( octahidroquino 4.29 (m, 1H) , 3.21 (m, 2H) , lin-1 (2H)-il) - 2.50 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , £ ?- 2.04 (m, 1H) , 1.89-1. 64 (m, propilpirimidin 8H) , 1.51-1 12 (m, 6H) , -2-amina 1.02 (t, 3H) LH-RMN (400 MHz, CDC13) d N- (3-cloro-4- 8.90(brs, NH) , 7.81 (s, 1H) , metilfenil) -4- 7.31 (d, 1H) , 7.13(d, 1H) , ( octahidroquino 5.79 (s, 1H) , 4.20 (m, 1H) , lin-1 (2H) -il) - 3.35 (m, 1H) , 3.24 (m, 1H) , 6- 2.54 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , propilpirimidin 2.11 (m, 1H) , 1.87-1. 64 (m, -2-amina 8H) , 1.55-1 14 (m, 6H) , 1.01 (t, 3H) N- ( 3- ¦"¦H-RMN (400 MHz, CDCI3) d metiltiofenil ) - 8.38 (brs, NH) , 7.59 (s, 1H) , 4- 7.39 (d, 1H) , 7.20 (m, 1H) , ( octahidroquino 6.89 (d, 1H) , 5.77 (s, 1H) , lin-1 (2H) -il) - 4.29 (m, 1H) , 3.32-3. 21 (m, 6- 2H), 2. 48 (m, 2H+3H) , 2. 14 (m, propilpirimidin 1H), 1. 86-1.65 (m, 8H) , 1 .49- -2-amina 1.15 (m, 6H) , 1.00(t, 3H) ¦"¦H-RMN (400 Hz, CDC13) d N-[4- 9.03(brs, NH) , 8.37(s, NH) , ( octahidroquino 7.92 (s, 1H), 7.31(m, 2H) , lin-1 (2H) -il) - 7.19 (s, 1H), 6.47(s, 1H) , 6- 5.74 (s, 1H) , 4.13(m, 1H) , propilpirimidin 3.39-3. 21(m, 2H) , 2. 56 (m, -2-il] -1H- 2H) , 2.19(m, 1H), 1.85-indol-5-amina 1.62 (m, 8H) , 1.68-1. 25 (m, 6H), 1. 01 (t, 3H) N- [4- (octahidroquino ^-R (400 MHz, CDCI3) d lin-1 (2H) -il) - 9.12(brs, NH) , 7.98(s, 1H) , 6- 7.63(d, 1H), 7.40(d, 1H) , propilpirimidin 5.76(s, 1H), 4.24(m, 1H) , -2-il]-2- 3.26-3. 13(m, 2H), 2. 53 (m, (trifluorometil 2H) , 2.05(m, 1H), 1.83- )-1?- 1.62 (m, 8H) , 1.35-1. 10 (m, benzo [d] imidazo 6H) , 0. 99(t, 3H) 1-5-amina N- [4- •"•H-RMN (400 MHz, CDC1 3 ) d ( octahidroquino 8.76(s, 1H), 8.16(s, 1H) , lin-1 (2H) -il) - 8.04-7. 93(m, 3H) , 7.35(m 1H) , 5.81(s, 1H), 4.28 (m, 6-propilpiri- 1H) , 3.35-3.25(m, 2H) , midin-2- 2.54 (m, 2H), 2.27(m, 1H) , il ] quinolin-6- 1.79-1.75 (m, 8H), 1.25 (m, amina 6H) , 1.02(m, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 4-metil-7- [4- 8.11(s, 1H), 7.61(d, 1H) , (octahidroquino 7.44 (d, 1H), 6.13 (s, 1H) , lin-1 (2H) -il) - 6.01 (s, 1H), 4.37 (m, 1H) , 6- 3.40 (m, 1H), 3.2 (m, 1H) , propilpirimidin 2.51 (t, 2H) , 2.47 (s, 3H) , -2-amino] -2H- 2.16 (m, 1H) , 1.86-1.67 (m, cromen-2-ona 8H) , 1.44-1.15 (m, 6H) , 1.13(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d N- [4- 8.99(s, 1H), 8.61(s, 1H) , ( octahidroquino 8.03 (m, 1H) , 7.73 (m, 1H) , lin-1 (2H) -il) - 7.56-7.49 (m, 2H) , 5.83(s, 6- 1H) , 4.40(m, 1H) , 3.25 (m, propilpirimidin 2H) , 2.51 (m, 2H) , 2.13 (m, -2-il] quinolin- 1H) , 1.87-1.35(m, 8H) , 1.26-3-amina 1.02 (m, 6H) , 0.84 (m, 3H) hidrocloruro W- 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d [4 7.56(d, 1H) , 7.48(s, 1H) , - 7.26(s, 1H) , 7.06(m, 1H) , (octahidroquino 6.45 (s, 1H) , 6.26(s, 1H) , lin-1 (2ff)-il) - 4.40-4. 10 (brs, 1H), 3. 40 (m, o 2H) , 2.58(m, 2H), 2. 04 (m, propilpirimidin 1H), 1. 82-1.72 (m, 8H) , 1.34- -2-il] -1H- 1.23 (m, 6H), 1 .03(m, 3H) indol-6-amina Tabla 1 22 Ej. Compuesto Espectro de RMN 1H-RMN (400 MHz, CDC1 3 ) d 8.15 (s, 1H) , 7.60 (br, 1H) , (£)-5-{4-[3- 7.48 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , (etilamino) pipe 5.95 (s, 1H) , 4.34 (m, 1H) , ridin-l-il ] -6- .05 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 205 propilpirimidin 2.93 (m, 1H) , 2.88 (m, 2H) , -2-ilaraino } -2- 2.48 (m, 5H) , 2.06(m, 3H) , metilbenzonitri 1.82 (m, 1H) , 1.77 (m, 2H) , lo 1.56 (m, 1H) , 1.43 (m, 1H) , 1.15 (t, 3H), 0 .98(t, 3H) (i?)-5-{4-[3- XH-RMN (400 MHz, CDC13) d (propilamino) pi 8.12 (s, 1H) , 7.59(d, 1H) , 206 peridin-l-il] - 7.21 (d, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 6- 4.47 (m, 1H) , 4 .13(br, 1H), 3.27 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , propilpirimidin 2. 92 (m, 1H) , 2.77 (m, 2H) , -2 -ilamino } -2- 2. 51 (m, 2H), 2.49(s, 3H) , metilbenzo- 2. 16 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) , nitrilo 1. 76-1.57 (m, 5H) , 1.26(m, 2H) , 1.01(t, 3H) , 0.92(t, 3H) XH -RMN (400 MHz , CDC13 ) d 8. ll(s, 1H) , 7.55(d, 1H) , (J?) -5-{4-[3- 7. 49 (br, 1H) , 7.20 (d, 1H) , (butilamino) pip 5. 96(s, 1H) , 4.40(m, 1H) , eridin-l-il] -6- 4. 05 (m, 1H) , 3.08 (m, 1H) , propilpirimidin 3. 00 (m, 1H) , 2.74 (m, 3H) , -2-ilamino } -2- 2. 51 (m, 5H) , 2.09 (m, 1H) , metilbenzonitri 1. 85 (m, 1H) , 1.74 (m, 2H) , lo 1. 56 (m, 4H) , 1.35 (m, 2H) , 1. 00 (t, 3H) , 0 .92(t, 3H) {R) -2-metil-5- XH -RMN (400 MHz, CDCI3) d {4-[3- 8. ll(s, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , (pentilamino) pi 7. 48 (br, 1H) , 7.18 (d, 1H) , peridin-l-il ] - 5. 96(s, 1H) , 4.37 (m, 1H) , 6- 4. 05 (m, 1H) , 3.10(m, 1H) , propilpirimidin 3. 01 (m, 1H) , 2.73 (m, 3H) , -2-ilamino } 2. 49 (m, 5H) , 2.09(1X1, 1H) , benzonitrilo 1. 83 (m, 1H) , 1 .74 (m, 3H) , 1.55 (m, 2H) , 1.53 (m, 3H) , 1.30 (m, 4H) , 0.98 (t, 3H) , 0.87 (t, 3H) 1H-RMN (400 Hz, CDC1 3 ) d (R)-5-{4-[3- 8.09(s, 1H) , 7.53(d, 1H) , ( isobutilamino) 7.50 (br, 1H) , 7.18 (d, 1H) , piperidin-1- 5.95 (s, 1H) , 4.28 (m, 1H) , il] -6- 4.05 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H) , propilpirimidin 2.94 (m, 1H) , 2.63(m, 1H) , -2-ilamino } -2- 2.59-2.44 (m, 7H), 2. 05 (m, metilbenzonitri 2H) , 1 83 (m, 1H), 1. 72 (m, lo 3H) , 1 58 (m, 1H), 1. 46 (m, 1H) , 1.00 (t, 3H) , 0.90 (m , 6H) ^-RMN (400 MHz, CDC1 3 ) d 8. 5 (br, 1H) , 8.09 (S, 1H) , (R) -5-{4-[3- 7.58 (d, 1H) , 7.20(d, 1H) , ( isopentilamino 6.00 (s, 1H) , .60 (m, 1H) , ) piperidin-1- 4.01 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , il] -6- 3.07 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H) , propilpirimidin 2.87 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H) , -2-ilamino } -2- 2.48 (s, 3H) , 2.2 (m, 1H) , metilbenzonitri 1.89 (ra, 1H) , 1.62 (m, 1H) , lo 1.59 (m, 3H) , 1.55 (m, 4H) , 0.98 (t, 3H) , 0 .85(m, 6H) ^-RM (400 MHz, CDC13 ) d ( R ) -2-metil-5- 8.07 (s, 1H) , 7.56(d, 1H) , {4-[3- 7.19(d, 1H) , 7.13 (br, 1H) , (neopentilamino 5.95 (s, 1H) , 4.26(m, 1H) , ) piperidin-1- 4.06 (m, 1H) , 3.11 (m, 1H) , 211 il] -6- 2.91 (m, 1H) , 2.56(m, 1H) , propilpirimidin 2.47 (m, 5H) , 2.02 (m, 1H) , _ _ 1.83 (m, 1H) , 1.79(m, 2H) , i lamino Jbenzoni 1.69 (m, 3H) , 1.57 (m, 2H) , trilo 1.00 (t, 3H) , 0 .90(s, 9H) ^-RMN (400 MHz , CDC13) d (J¾)-5-{4-[3- 8.11 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , ( isopropilamino 7.20 (d, 1H) , 5.96 (s, 1H) , ) piperidin-1- 4.57 (m, 1H) , 4.09 (m, 1H) , il] -6- 212 3.27-3. 14 (m, 3H), 2. 98 (m, propilpirimidin 1H) , 2.53-2.49(s, 5H) , -2-ilamino } -2- 2.16 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , metilbenzonitri 1.71 (m, 3H) , 1.60 (m, 2H) , lo 1.24 (m, 6H) , 0 •99(t, 3H) Tabla 1-23 Compuesto Espectro de RMN XH-RMN (400 MHz, CDC13) d (ÍR).-5-(4-{3- 9.12(br, 1H), 8.32(s, 1H) , [ (lE-pirrol-2- 7.46(d, 1H), 7.20 (d, 1H) , il) metilamino] p 6.75(s, 1H), 6.11 (s, 1H) , iperidin-l-il } - 6.02(s, 1H), 5.86 (s, 1H) , 6- 4.32(br, 1H) , 3.92(m, 3H) , propilpirimidin 3.08 (m, 1H) , 2.96(m, 1H) , -2-ilamino) -2- 2.75 (m, 1H) , 2.52-2.48 (m, metilbenzonitri 5H) , 2.05(m, 1H) , 1.83(m, lo 1.72(m, 3H) , 1.58(m, 1.46(m, 1H) , 0.97(m, 3H) H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.12(s, 1H), 7.51 (dd, 1H) , (R) -2-metil-5- 7.20-7.16 (m, 2H) , 7.11(br, (4-propil-6-{3- 1H), 6.94-6.91 (m, 2H) , [ (tiofen-2- 5. 2 (s, 1H), 4.25(m, 1H) , ilmetil ) amino] p 4.07 (m, 2H) , 4.04 (m, 1H) , iperidin-l- 3.08 (m, 1H) , 2.99(m, 1H) , il }pirimidin-2- 2.72 (m, 1H) , 2.46 (m, 5H) , ilamino) benzoni 1.99 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , trilo 1.71 (m, 2H) , 1.58-1.45 (m, 3H) , 0.98(t, 3H) (J)-5-(4-{3- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d [(4,5- 8.10 (s, 1H) , 7.55 (m, 1H) , dimetilfuran-2- 7.44 (br, 1H) , 7.18 (d, 1H) , ilraetil) amino] p 5.92 (s, 1H) , 4.13-4. 09 (m, iperidin-l-il } - 2H) , 3 .76 (s, 2H) , 3. 02 (m, 6- 1H) , 2 .90 (m, 1H), 2. 66 (m, propilpirimidin 5H) , 2 •49(s, 3H) , 2. 01 (m, -2-ilamino) -2- 1H) , 1 .89 (s, 3H), 1. 77 (m, metilbenzo- 1H) , 1 .69 (m, 3H) , 1. 55 (m, nitrilo 1H) , 1.47 (m, 1H), 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDC1 3) d 8.15 (s, 1H) , 7.58 (br, 1H) , (R) -2-metil-5- 7.49 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , {4-[3-(3- 5.96 (s, 1H) , 4.30 (m, 1H) , metiltiopropila 4.05 (m, 1H) , 3.09 (m, 1H) , mino) piperidin- 2.81 (m, 1H) , 2.78 (m, 2H) , 1-il] -6- 2.67 (m, 1H) , 2.55 (t, 2H) , propilpirimidin 2.47 (m, 5H) , 2.09 (s, 3H) , -2-ilamino } 2.01 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , benzonitrilo 1.69 (m, 3H) , 1.61 (m, 1H) , 1.41 (m, 1H) , 0 •98(t, 3H) (J¾)-5-{4-[3- 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (ciclopropilmet 8.10 (d, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , ilamino) 7.30 (br, 1H) , 7.18(d, 1H), 5.96(s, 1H) , .30 (m, 1H) , 4. 01 (m, 1H) , 3.09 (m, 1H) , piperidin-1- 2. 96 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , il] -6- 2. 59 (m, 1H) , 2.52 (m, 1H) , propilpirimidin 2. 49 (m, 5H) , 2.01 (m, 2H) , -2-ilamino} -2- 1. 82 (m, 1H) , 1.75 (m, 2H) , metilbenzo- 1. 59 (m, 1H) , 1.48 (m, 1H) , nitrilo 0. 98 (t, 3H) , 0.49 (m, 2H) , 0. 15 (m, 2H).
½ -RMN (400 MHz , CDC13) d (£)-5-{4-[3- 8. 08 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , ( ciclopentilmet 7. 47 (br, 1H) , 7.18 (d, 1H) , ilamino) piperid 5. 96(s, 1H) , 4.36(m, 1H) , in-l-il] -6- 4. 06 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , propilpirimidin 2. 96 (m, 1H) , 2.72-2.62 (m, -2-ilamino } -2- 3H) , 2.51- 2.48 (s, 5H) , metilbenzo- 2. 07 (m, 2H) , 1.81 (m, 4H) , nitrilo 1. 57 (m, 6H) , 1.18 (m, 2H) , 1. 00 (t, 3H) (R)-5-{4-[3- (4- XH -RMN (400 MHz, CDC13 ) d hidroxibenzilam 8. 04 (s, 1H) , 7.68 (br, 1H) , ino) piperidin- 7. 49(d, 1H) , 7.16(d, 1H) , l-ill-6- 7. 09(d, 2H) , 6.70 (d, 2H) , propilpirimidin 5. 90 (s, 1H) , 4 .24 (br, 1H) 1 3.95(br, 1H) , 3.75(m, 2H) , 3.16(m, 1H) , 3.0 (m, 1H) , -2-ilamino } -2- 2.71(m, 1H), 2.49(m, 2H) , metilbenzo- 2.44(s, 3H) , 1.99(m, 1H) , nitrilo 1.79(m, 1H), 1.74(m, 2H) , 1.50 (m, 3H) , 0 99(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d hidrocloruro 7.92 (m, 1H), 7.64(m, 1H) , (R)-W-{l-[2-(3- 7.44(m, 1H) , 6.54-6.43(m, ciano-4- 1H) , 4.63-4.22(ra, 1H) , metilfenil 4.01(m, 1H) , 3.85(m, 1H) , amino) -6- 3.54-3.13(m, 1H) , 3. 3 (m, propilpirimidin 1H) , 2.64 (m, 2H) , 2.52 (s, -4- 3H) , 2.01(11, 1H) , 1.99 (d, il] piperidin-3- 4H) , 1.77(m, 2H) , 1.66 (m, il } acetamida 2H) , 1.05(t, 3H) dihidrocloruro """H-R N (400 MHz, CD3OD) d de (i? -3-[4-(3- 7.96(s, 1H), 7.80 (m, 1H) , aminopiperidin- 7.62-7.59(m, 2H) , 6.60(s, 1-il) -6- 1H) , 4.09(m, 1H), 3.59-propilpirimidin 3.42 (m, 3H), 2.69(m, 2H) , -2- 2.20 (m, 1H), 1.95 (m, 1H) , ilamino] benzoni 1.82-1.77 (m, 4H) , 1.25(m, trilo 1H), 1.04(t, 3H) Tabla 1-24 Ej Compuesto Espectro de RMN dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (flJ-5- [4- (3- 7.95(s, 1H) , 7.83(m, 1H) , aminopiperidin- 7.45(m, 1H) , 6.59(s, 1H), 1-il) -6- 4.45(brs, 1H) , 4.11(brs, 1H) , 222 propilpirimidin 3.55-3.40(m, 3H) , 2.67 (m, -2-ilamino] -2- 2H) , 2.19(m, 1H) , 1.96(m, fluorobenzonitr 1H) , 1.81-1.76 (m, 4H) , ilo 1.06(t, 3H) H-RMN (400 MHz , CDC13) (J¾ -3-{4-[3- 8.20 (s, 1H) , 7 .64 (m, 1H) , (propilamino) pi 7.33 (m, 1H) , 7 .21 (m, 2H) , peridin-l-il] - 5.99 (s, 1H) , 4 .33 (m, 1H) , 6- 223 4.05 (m, 1H) , 3 .07(t, 1H) , propilpirimidin 2.88 (t, 1H) , 2 .67 (m, 3H) , -2- 2.48 (m, 2H) , 1 .73 (ra, 3H) , ilamino } benzoni 1.53-1. 4H) , 1.26 (m, trilo 1H) , 0. 3H) , 0.92 fm, 3H) dihidrocloruro H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (íU-3-{4-[3- 7.97(s, 1H) , 7.78(m, 1H) , 224 (ciclopropilmet 7.61(m, 2H), 6.64(s, 1H) , ilamino) piperid 4.57 (m, 1H), 4.50(brs, 1H) , in-l-il] -6- 3.61-3.40(m, 3H) , 2.86(m, 2H) , 2.68(t 2H) , 2.28 (m, propilpirimidin 1H), 1.97 (m, 1H), 1.87--2-ilamino } 1.73(m, 4H), 1.06(t, 4H) , benzonitrilo 0.69(m, 2H) , 0.35(m, 2H) W-2-fluoro-5- -RMN (400 MHz , CDC13) d {4- [3- 14(s, 1H), 7.61(m, 1H) , (propilamino) pi 7.23(brs, 1H) 7.09(1X1, 1H) , peridin-l-il] - 5.98(s, 1H), 4.30(m, 1H) , 6- 4.10(m, 1H) , 3.09(t, 1H) , propilpirimidin 2.89(t, 1H) , 2.67(m, 3H) , -2- 2.46(m, 2H) , 1.80-1.69 (m, ilamino }benzoni 3H) , 1.55-1.26(m, 4H) , trilo 1.26(m, 1H) , 1.00-0.91(m, 6H) 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 7.97(s, 1H) , 7.82 (m, 1H) , de (R)-S-{4-[3- 7.46(m, 1H), 6.61(s, 1H) , (ciclopropilmet 4.55 (m, 1H) , 4.20-4.0 (brs , ilamino) piperid 1H) , 3.55 (m, 2H) , 3.38 (m, in-l-il] -6- 1H) , 2.87(m, 2H) , 2.67 (t, propilpirimidin 2H), 2.26(m, 1H) , 1.96 (m, -2-ilamino } -2- 1H) , 1.79 (m, 2H) , 1.72 (m, fluorobenzonitr 2H) , 1.06(t, 4H) , 0.71 (m, ilo 2H) , 0.37 (m, 2H) 1H-R N (400 Hz, CDC13 ) d (R)-N1-{A-[3- 7.11 (d, 1H) , 6.88-6. 84 (m, (ciclopropilmet 2H) , 5 .92 (s, 1H), 4. 55 (m, ilamino) piperid 1H) , 3.95- 3.89 (m, 3H) , in-l-il] -6- 3.14 (t, 2H) , 2. 0 (m, 1H) , propilpirimidin 2.67 (m, 2H) , 2.51(t, 2H) , -2-il}-4- 2.12 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H) , fluorobencen- 1.78-1.55 (m, 4H) , 1.00- 1 , 3-diamina 1.97 (m, 4H) , 0.53(m, 2H) , 0.21 (m, 2H) """H-RMN (400 MHz, CDC13) d (R) -N1-{4-[3- 8.81 (s, 1H) , 7.97 (brs, 1H) , (ciclopropilmet 7.34 (d, 1H) , 6.77 (d, 1H) , ilamino) piperid 5.97 (s, 2H) , 4.40 (m, 1H) , in-l-il] -6- 4.11 (m, 1H) , 3.16 (m, 2H) , propilpirimidin 2.82 (m, 1H) , 2.58-2.50 (m, -2-il}-3- 4H) , 2 .10 (m, 1H), 1. 88 (m, nitrobencen- 1H) , 1 .76 (m, 2H), 1. 59 (m, 1, -diamina 2H) , 0 .99 (m, 4H) , 0. 50 (m, 2H) , 0.1 (m, 2H) (R) -3-amino-5- 1H-RMN (400 MHz, CDC1 3 ) d {4-[3- 7.66(brs, 1H) , 7.36 (s, 1H) , (ciclopropilmet 7.20(s, 1H), 6.53 ( s , 1H) , ilamino) 5.98 (s, 1H) , 4 .45(m, 1H) 1 4.00(m, 3H), 3.12(m, 2H) , piperidin-1- 2.91(m, 1H), 2.68(m, 2H) , il] -6- 2.49(m, 2H), 2.11(m, 2H) , propilpirimidin 1.83(m, 1H) , 1.74-1.48 (m, -2-ilamino } 4H) , 0.98(m, 4H) , 0.52 (m, benzonitrilo 2H) , 0.21(m, 2 H-RMN (400 MHz, CDC13) d (R)-N1-{ - [3- 7.82(s, 1H) , 7.67(brs, 1H) , (ciclopropilmet 7.15(d, 1H), 6.58(d, 1H) , ilamino) piperid 5.79(s, 1H), 4.17(m, 1H) , in-l-il] -6- 3.89(m, 3H) , 2.98-2.91(m, propilpirimidin 2H) , 2.63(m, 1H), 2.42- -2-il}-3- 2.37 (m, 4H) , 1.95(m, 1H) , (trifluoro- 1.69-1.62 (m, 3H) , 1.42(m, metil) bencen- 2H) , 0.86(m, 4H) , 0.36(m, 1 , 4-diamina 2H) , 0.00(m, 2H) (K -N1- { 4- [3- -RMN (400 MHz, CDC13) d (ciclopropilmet 08(brs, 1H) , 7.45(s, 1H) , ilamino) piperid 7.00(s, 1H) , 6.54(s, 1H) , in-l-il] -6- 5.98(s, 1H) , 4.02(m, 1H) , propilpirimidin 4.00 (m, 3H) , 3.24-3.13 (m, -2-il}-5- 2H) , 2.93(m, 1H) , 2.67(m, ( trifluorometil 2H) , 2.50(m, 2H) , 2.14(m, ) bencen-1, 3- 1H) , 1.89 (m, 1H) , 1.60(m, Tabla 1-25 Ej. Compuesto Espectro de RMN hidrocloruro XH -RMN (400 MHz, CD3OD) d (R) -íV-{l-[2-(4- 8. 41 (s, 1H) , 7.41(d, 1H) , amino-3- 6. 99 (d, 1H) , 6.51(s, 1H) , nitrofenil- 4. 09(brs, 2H) , 3.83(m, 1H) , 232 amino) -6- 3. 30 (m, 2H) , 2.63(t, 2H) , butilpirimidin- 2. 01 (m, 1H) , 1.94(s, 3H+1H) , 4-il] piperidin- 1. 68 (m, 4H) , 1.44(m, 2H) , 3-il } acetamida 1. 00 (t, 3H) *H -RMN (400 MHz, CD3OD) d hidrocloruro 8. 51(s, 1H) , 7.57 (d, 1H), (R) -N-{l-[6- 7. 46(d, 1H) , 6.53(m, 1H), butil-2- (4- 4. 75-4. 06 (m, 2H) , 3.84 (m, metil-3- 233 1H) , 3.59-3.13(m, 2H), nitrofenilamino 2. 69(t, 2H) , 2.55(s, 3H) , ) pirimidin-4- 2. 10 (m, 1H) , 1.95(s, 3H+1H) , il] piperidin-3- 1. 71 (m, 4H) , 1.45(m, 2H) , il } acetamida 1. 00(t, 3H) hidrocloruro xti -RMN (400 MHz , CD3OD) d 234 (R) -N-{1- te- 8. 60 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H) , butil-2- (4- 7.46(t, 1H), 6.53(s, 1H) , fluoro-3- 4.78-3. 97 (m, 2H) , 3.81 (m, nitrofenilamino 1H) , 3.50-3.08(m, 2H) , ) pirimidin-4- 2.68 (m, 2H), 2.03(m, 1H) , il] piperidin-3- 1.93 (s, 3H+1H), 1.69(m, 4H) , il } acetamida 1.47 (m, 2H), 1.00(t, 3H) hidrocloruro ¦"H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (R) -N-{l-[6- 8.46(s, 1H), 7.66(s, 2H) , butil-2- (4- 6.56(s, 1H) , 4.80-4.12(m, cloro-3- 2H) , 3.82(m, 1H), 3.50-nitrofenilamino 3.07 (m, 2H), 2.68(t, 2H) , ) pirimidin-4 - 2.02 (m, 1H) , 1.95 (s, 3H+1H) , il] piperidin-3- 1.70 (m, 4H), 1.44 (m, 2H) , il } acetamida 1.00 (t, 3H) hidrocloruro ¦"¦H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (R) -N-{l-[2-(3- 7.21-6. 97 (m, 2H) , 6.73(s, amino-5- 1H) , É 3.48(s, 1H) , 4.10 (m, cianofenil2H) , 3.85(m, 1H), 3.50-amino) -6- 3.13 (m, 2H), 2.65(t, 2H) , butilpirimidin- 2.04 (m, 1H) , 1.96(s, 3H+1H) , 4-il] piperidin- 1.69 (m, 4H), 1.44(m, 2H) , 3-il} acetamida 1.00 (t, 3H) hidrocloruro XH-RMN (400 MHz, CD3OD) d (R) -N-{l-[2-(3- 7.20-6.93 (m, 2H) , 6.73(3, amino-5- 1H) , 6.46(s, 1H), 4.73-trifluorornetilf 4.07 (m, 2H) , 3.86 (m, 1H) , enilamino) -6- 3.13 (m, 2H) , 2.65(t, 2H) , butilpirimidin- 2.03 (m, 1H) , 1 .95(s, 3H+1H) , 4-il] piperidin- 1.69 (m, 4H) , 1.44(m, 2H) , 3-il}acetamida 0.98 (t, 3H) hidrocloruro ^-RMN (400 MHz , CD3OD) d (R) -N-{l-[2-(4- 7.58 (s, 1H) , 7.31 (m, 1H) , amino-3- 6.86 (d, 1H) , 6.37(s, 1H), trifluorometilf 4.48-4. 11 (m, 2H) , 3.82(m, enilamino) -6- iH) , ; 3.50 (m, 2H) , 2.62(t, butilpirimidin- 2H) , 2 .01-1.89(m, 1H+3H+1H) , 4-il] piperidin- 1.67 (m, 4H) , 1.43(m, 2H) , 3-il } acetamida 0.99 (t, 3H) hidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (R) -N-{l-[6- 8.06-7. 70 (m, 2H) , 7.38(t, butil-2- (4- 1H) , 6. 54-6.44 (m, 1H) , 4.57-fluoro-3- 4.02 (m, 2H) , 3.83(m, 1H) , trifluorometilf 3.48-3. 13 (m, 2H) , 2.67(t, enilamino) pirim 2H) , 2.01 (m, 1H) , 1.94(s, idin-4- 1H+3H) , 1.74- 1.65(mf 4H) , il ] piperidin-3- 1.45 (m, 2H), 1. 00(t, 3H) il } acetamida hidrocloruro 'ti-RMN (400 MHz , CD3OD) d (R) -N-{l-[6- 7. 98(s, 1H), 7.82(s, 1H) , butil-2- (3- 7. 41 (t, 1H) , 6.52(brs, 1H) , ciano-4- 4.53-4. 07 (m, 2H) , 3. 82 (m, 240 fluorofenilamin 1H) , 3.50-3.10 (m, 2H) , o) pirimidin-4- 2. 67 (t, 2H), 2.01(m, 1H) , il] piperidin-3- 1. 96(s, 1H+3H) , 1.68 (m, 4H) , il } acetamida 1. 47 (m, 2H) , 1.00(t, 3H) hidrocloruro 'ti -RMN (400 MHz, CD3OD) d (R) -N-{l-[2-(3- 7. 15(brs, 1H) , 6.95(t, 1H) , amino-4- 6. 65 (m, 1H), 6.41(m, 1H) , fluorofenilamin 4. 70-3. 85 (m, 3H) , 3.56- 241 o) -6- 3.20 (m, 2H), 2.62(t, 2H) , butilpirimidin- 2. 02 (m, 1H) , 1.96 (s, 1H+3H) , 4-il] piperidin- 1. 68 (m, 4H), 1.45(m, 2H) , 3-il } acetamida 0. 99(t, 3H) Tabla 1-26 4.50 (m, 1H) , 4.14 (m, 1H) , -4- 4.02 (d, 2H) , 3.84 (m, 1H) , il] piperidin-3- 3.15 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , il } -2-hidroxi- 2.48 (m, 5H) , 2.16(m, 1H) , acetamida 1.81 (m, 1H) , 1.73(m, 2H) , 1.56 (m, 2H), 0.98(t, 3H) (R) -iV-{l-[2-(3-ciano-4- 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d fluorofenilamin 7.99 (s, 1H) , 7.83 (m, 1H) , o) -6- 7.37 (m, 1H) , 6.46(s, 1H) , propilpirimidin 4.42 (m, 1H) , 4.15-3. 90 (m, -4- 4H) , 3.34 (m, 1H) , 3.15 (m, il] piperidin-3- 1H) , 2 .61 (m, 2H) , 2. 00 (m, il}-2- 1H) , 1 .88 (m, 1H), 1. 75 (m, hidroxiaceta- 3H) , 1.63(m, 1H) , 1.04(t, 3H) mida (R) -N-{l-{2-[3- 1H-RMN (400 Hz, CDC1 3) d amino-5- 7.26 (s, 1H) , 6.68 (m, 1H) , (trifluorometil 6.49 (m, 1H) , 5.94 (s, 1H) , ) fenilamino] -6- 4.17 (m, 1H) , <4.06(s, 2H) , propilpirimidin 3.65 (m, 1H) , 3.42 (m, 2H) , -4-il} 2.45 (m, 2H) , 2.00 (m, 1H) , piperidin-3- 1.79 (m, 1H) , 1.70 (m, 4H) , il) -2- 0.97 (t, 3H) hidroxiaceta-mida (R) -A l-{2-[4-amino-3- ¦"¦H-RMN (400 MHz, CDC13) d (trifluorometil 8.01 (s, 1H) , 6.72 (m, 1H) , ) fenilamino] -6- 6.63 (m, 1H) , 5.94(s, 1H) , propilpirimidin 4.04 (m, 3H) , 3.86-3.58 (m, — — qA—— 4H) , 2 .47 (m, 2H) , 2.02 (m, il } piperidin-3- 1H) , 1.75- 1.67(m, 5H) , il) -2- 0.98 (t, 3H) hidroxiaceta-mida (R) -W-(l-{2-[4-fluoro-3- 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (trifluorornetil 8.26 (s, NH) , 7.45(m, 1H) , ) fenilamino] -6- 7.11 (t, 1H) , 6.55(m, 1H) , propilpirimidin 6.01 (s, 1H) , 4.09(m, 3H) , -4- 3.99 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , il }piperidin-3- 3.42 (m, 2H) , 2.49(m, 2H) , il) -2- 2.01 (m, 1H) , 1.76-1.62 (m, hidroxiaceta5H), 0. 98 (t, 3H) rruda (R) -N-{l-[2-(3- amino-4- ""¦H-RMN (400 MHz, CDC13) d fluorofenilamin 7.48 (m, NH) , 6.86(t, 1H) , o) -6- 6.71 (m, 1H) , 6.48(m, 1H) , propilpirimidin 5.89 (s, 1H) , 4.24-4.15 (m, 250 -4- 2H) , 4. 08 (s, 2H) , 3.60(m, il] piperidin-3- 1H) , 3. 40 (m, 2H) , 2.45(m, il}-2- 2H) , 2 .00 (m, 1H), 1.80- hidroxiacetamid 1.67 (m, 5H) , 0 .97(t, 3H) a (R) -iV-{l-[2-(3- amino-4- ^-RMN (400 MHz, CDCI3) d clorofenilamino 7.52 (s, NH) , 7.07(d 1H) , )-6- 6.70 (m, 1H) , 6.47(m, 1H) , propilpirimidin 5.89 (s, 1H) , 4.53(s, 2NH) , 251 -4- 4.30 (m, 1H) , 4.09(m, 3H) , il] piperidin-3- 3.61 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H), il}-2- 2.46(m, 2H) , 2.01 (m, 1H) , hidroxiaceta- 1.80-1.68 (m, 5H) , 0.97(t, 3H) mida Tabla 1-27 Ej. Compuesto Espectro de RMN (R) -N-{l-[2-(3- 'ti -RMN (400 MHz, CDC13) d amino-4- 1. 38 (s, NH) , 7.07 (s, NH) , metilfenil6. 90 (m, 1H) , 6.80 (d, 1H) , amino) -6- 6. 54 (m, 1H) , 5.80 (s, 1H) , propilpirimidin 4. 26 (m, 1H) , 4.0 (m, 3H) , 252 -4- 3. 56 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , il] piperidin-3- 3. 15 (m, 1H) , 2.41 (m, 2H) , il}-2- 2. 09(s, 3H) , 1.88 (m, 1H) , hidroxiaceta- 1. 67 (m, 2H) , 1.59-1. 46 (m, mida 3H) , 0. 96(t, 3H) (R) -tf-{l-[2-(3- 1H-RMN (400 MHz , CDCI3) d cloro-4- 7.81 (s, NH) , 7.19(m, 1H) , metilfenilamino 7.10 (m, 1H) , 6.67(m, 1H) , )-6- 5.96 (s, 1H) , 4.26(m, 1H), propilpirimidin 253 4.09 (m, 3H) , 3.82 (m, 1H) , -4- 3.65-3. 61 (m, 3H) , 2.47 (m, il] piperidin-3- 2H) , 2 !.31 (s, 3H) , 1.96(m, il}-2- 1H) , 1.75-1.69(m, 5H) , hidroxiaceta- 0.98 (t, 3H) mida {R) -2-hidroxi 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d -(l-{2- [4- 8.26(s, NH) , 7.34(d, 1H), metil-3 1H) , 7.00(brs, NH) , 6.63 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H) , ( trifluorometil 4.04 (m, 3H), 3.85 (m, 1H) , ) fenilamino] -6- 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 2H) , propilpirimidin 2.48 (m, 2H), 2.41 (s, 3H) , -4 - 1.96 (m, 1H), 1.74-1. 69 (m, il }piperidin-3- 5H) , 0.97 (t, 3H) il) acetamida hidrocloruro (R) - -{l-[2-(3- 1H-RMN (400 MHz, CDC1 3) d amino-5- 7.33(s, NH) , 7.1 (s, 1H) , cianofenilamino 7.13(brs, NH) , 6.78 (m, 1H) , )-6- 6.46 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , propilpirimidin 4.52 (m, 1H) , 4.23-4. 03 (m, -4- 5H) , 3.76(m, 1H) , 3. 15 (m, il] piperidin-3- 2H), 2.47(m, 2H) , 2. 17 (m, il}-2- 1H) , 1.81 (m, 1H) , 1.70-hidroxiaceta- 1.57 (m, 4H), 0. 97 (t, 3H) mida dihidrocloruro """H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (i¾)-WI-[4- 7.90-7. 70 (m, 1H) , 7.65- ( 3-amino- 7.45(m, 1H), 7.26 (s, 1H) , piperidin-1- 6.62(brs, 1H) , 4.50-3.90 (m, il) -6- 2H) , 3.70-3 .40 (m, 3H) , propilpirimidin 2.69 (t, 2H), 2. 30-2.15 (m -2-il] -5- ( trifluoro1H) , 2.05-1.90 (m, 1H) , 1.90-metil) bencen- 1.60(m, 4H) , 1.06(t, 3H) 1, 3-diamina dihidrocloruro de (#)-?2-[4- 1H-RMN (400 M IHz, CD3OD) d (3- 7.70-7.25(m, 2H) , 7.00-aminopiperidin- 6.85(m, 1H), 6.48(d, 1H) , 1-il) -6- 4.60-3.85 (m, 2H), 3.60-propilpirimidin 3.30(m, 3H) , 2.70-2.50 (m, -2-il] -3- 2H), 2.20-2.10 (m, 1H) , 2.05- ( trifluorometil 1.60(m, 4H) , 1. 04 (t, 3H) ) bencen-1, 4-diamina dihidrocloruro XH-RMN (400 Hz, CD3OD) d de (i)-4-(3- 7.40-7.10(m, 3H) , 6.70-aminopiperidin- 6.45(m, 1H), 4.70-3.90(m, 1-il) -N- (3- 2H) , 3.65-3.30(m, 3H) , 2.85-fluoro-4- 2.65(m, 2H), 2.27(s, 3H) , metilfenil) -6- 2.25-2.10(m, 1H) , 2.05-propilpirimidin 1.90(m, 1H) , 1.90-1.50(m, -2-amina 4H), 1.03(t, 3H) dihidrocloruro ^-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (i)-W2-[4 7.33(d, 1H) , 7.10(t, 1H) , - (3-amino- 6.87(d, 1H), 6.63(d, 1H), piperidin-1- 4.70-3.90 (m, 2H) , 3.65- il) -6-propil- 3.30(m, 3H), 2.67(t, 2H) , pirimidin-2- 2.25-2.15 (m, 1H), 2.05- il] -4- 1.90(m, 1H) , 1.90-1.60 (m, fluorobencen- 4H) , 1.05(t, 3 1 , 3-diamina dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d de (i?) -3-amino- 8.05(d, 1H), 7.82(brs, 1H) , 5-{ [4-(3- 7.46(s, 1H) , 6.75-6.60 (m, aminopiperidin- 1H) , 4.80-3.90(m, 2H) , 3.75- 260 1-il) -6-propil- 3.40(m, 3H) , 2.70(t, 2H) , pirimidin-2- 2.30-2.15 (m, 1H) , 2.10- il] amino }benzon 1.95(m, 1H) , 1.95-1.70 (m, itrilo 4H) , 1.06(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de ( R) -2-amino- 7.47(d, 1H), 7.37(s, 1H) , 5-{ [4-(3- 6.89(brs, 1H) 6.50(d, 1H) , aminopiperidin- 261 4.70-3.90 (m, 2H) , 3.65- 1-il) -6- 3.30(m, 3H), 2.63(t, 2H) , propilpirimidin 2.25-2.15 (m, 1H), 2.05- -2-il] amino } 1.60(m, 5H) , 1.04(t, 3H) benzonitrilo Tabla 1-28 -2-il] -1H- 2H) , 2.25-2.15(m, 1H) , 2.05-indol-6-amina 1.60(m, 5H) , 1.04(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (J?)-4-(3- 8.52(s, 1H) , 7.65-7.45(m, aminopiperidin- 2H) , 6.61(brs, 1H) , 4.60-1-il) -N- (4- 3.90(m, 2H) , 3.60-3.30 (m, metil-3- 3H) , 2.68(t, 2H) , 2.59(s, nitrofenil) -6- 3H) , 2.30-2.15(m, 1H) , 2.10-propilpirimidin 1.90(m, 1H) , 1.90-1.60 (m, -2-amina 4H) , 1.06(t, 3H) dihidrocloruro -RMN (400 MHz, CD3OD) d de (J?)-Arí-[4- 49(s, 1H), 7.36(d, 1H) , (3- 7.04(d, 1H) , :.52(brs, 1H) , aminopiperidin- 4.60-3.90 (m, 2H) , 3.60-1-il) -6- 3.30(m, 3H), 2.65(t, 2H) , propilpirimidin 2.25-2.15 (m, 1H) , 2.05--2-il]-3- 1.90(m, 1H), 1.90-1.60(m, nitrobencen- 4H) , 1.05(t, 3H) 1, 4-diamina dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (R) -5-{4- [3- 7.87(s, 1H), 7.66(d, 1H) , ( ciclopropilmet 7.49(d, 1H), 6.62(s, 1H) , ilamino) piperid 4.53(brf 1H), 4.11(br, 1H) , in-l-il] -6- 3.63(br, 2H) , 3.40(br, 1H) , 2.83 (br, 1H) , 2.67(t, 2H) , propilpirimidin 2.55 (s, 3H) , 2.01 (br, 1H) , -2-ilamino } -2- 1.99 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , metilbenzo- 1.80 (m, 2H) , 1.76 (m, 1H) , nitrilo 1.08 (t, 3H) , 0.68 (m, 2H) , 0.32 (m, 2H) hidrocloruro 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d (R)-N-{l-[2-(3- 7.97 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H) , ciano-4- 7.43 (m, 1H) , 6.55-6 .44 (m, fluorofenilamín 1H) , 4.65-4 .18 (m, 1H) , o) -6- 4.06 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , propilpirimidin 3.48-3. 09 (m, 1H) , 3 .40 (m, -4- 1H) , 2 .67 (m, 2H), 2. 01 (br, il] piperidin-3- 1H) , 1 .97 (d+m, 4H) , 1 .77 (m, il } acetamida 2H), 1. 66 (m, 2H) , 1.05(t, 3H) ¦"¦H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (¿?)-5-[4-(3- 8.10 (s, 1H) , 7.75 (br, 1H) , dietilaminopipe 7.52 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , ridin-l-il) -6- 5.96 (s, 1H) , 4.50-4 .27 (m, propilpirimidin 2H) , 2.84 (m, 2H) , 2 .70 (m, -2-ilamino] -2- 4H), 2. 48 (s+m, 3+2H), 2 .04 (m, metilbenzonitri 1H) , 1.88 (m, 1H) , 1 .73 (m, lo 3H) , 1.61(m, 2H) , 1 .10 (t, 6H) , 1. 08 (t, 3H) ¦"¦H-RMN (400 MHz, CDC13) d dihidrocloruro 8.13 (s, 1H) , 7. 0 (br, 1H) , de (ß)-5-[4-(3- 7.64 (m, 1H) , 7.10(111, 1H) , dietilaminopipe 5.97 (s, 1H) , 4.46-4. 27 (m, ridin-l-il) -6- 270 2H) , 2. 82 (t, 2H), 2. 68 (m, propilpirimidin 4H), 2. 48 (t, 2H), 2. 05 (m, -2-ilamino] -2- 1H), 1. 88 (m, 1H), 1. 71 (m, fluorobenzonitr 2H) , 1. 56 (m, 2H), 1. 07 (t, ilo 6H) , 0.98(t, 3H) ¦"¦H-RMN (400 MHz, CDC1 a) d 8.17 (s, 1H) , 7.59 (m, 1H) , (J?)-5-[4-(3- 7.35 (br, 1H) , 7.10 (m, 1H) , etilaminopiperi 5.98 (s, 1H) , 4.33 (br, 1H) , din-l-il) -6- 4.03 (br, 1H) , 3.07 (m, 1H) , 271 propilpirimidin 2.90 (m, 1H) , 2.79-2. 70 (m, -2-ilamino] -2- 3H) , 2. 47 (m, 2H) , 2. 07 (m, fluorobenzonitr 1H) , 1. 81 (m, 1H), 1. 71 (m, ilo 2H), 1. 56 (m, 1H), 1. 44 (m, 1H) , 1.16(t, 3H) , 0.98(t, 3H) Tabla 1-29 Compuesto Espectro de RMN 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d hidrocloruro 8.13(m, 1H), 8.00(s, 1H) , (R) -N-{l-[6~ 7.77(brs, 1H) , 7.56(m, 2H) , butil-2- (3- 6.53(brs, 1H) , 4.67-4.20 (m, cianofenil- 1H) , 4.09(m, 1H), 3.85(brs, amino) pirimid 1H) , 3.48(m, 1H) , 3.13(m, -4- 1H) , 2.67(m, 2H) , 1.97(m, il] piperidin- 1H) , 1.74-1.67 (s+m, 4H) , il } acetamida 1.48(m, 4H), 1.24(m, 2H) , 1.00(t, 3H) XH-RMN (400 MHz , CD3OD) d hidrocloruro 8.15 (m, 1H), 8.01(s, 1H) , (R) -N-{l-[2-(3- 7.79(m, 1H), 7.56(m, 2H) , cianofenilamino 6.51(s, 1H), 4.86(br, 1H) , )-6- 4.10(m, 1H) , 3.85(brs, 1H) , propilpirimidin 3.48(m, 1H), 3.23 (m, 1H) , -4-il] 2.65(m, 2H) , 2.01-1.85 (mf piperidin-3- 2H) , 1.96(s, 3H), 1.80(m, il } acetamida 2H) , 1.69(m, 2H) , 1.05(t, 3H) hidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (R) -IV-{l-[2-(3- 8.20-7.22(m, 1H) , 7.11 (m, amino-5-ciano- 1H) , 6.59(s, 1H), 6.47(brs, fenilamino) -6- 1H), 4.78(br, 1H) , 4.08(m, 1H-RMN (400 Hz, CD3OD) d hidrocloruro 8.22-7.18 (br, 1H) , (R) -N-{l-[2-(4- 6.95(br,lH), 6.60(br, 1H) , fluoro-3- 6.43(br, 1H) , 4.71-4.23 (br, trifluorometilf 1H) , 4.07(br, 1H), 3.85(br, enilamino) -6- 1H) , 3.53-3.47 (br, 1H) , propilpirimidin 3.15(br, 1H) , 2.59(m, 2H) , -4-il] 2.01(br, 2H), 1.96(s, 3H) , piperidin-3- 1.73(m, 2H) , 1.66(m, 2H) , il }acetamida 10 1.03(t, 3H) hidrocloruro H-RMN (400 Hz, CD3OD) d {R) -N- (l-{2-[3- 8.34(s, 1H) , 7.71(s, 1H), amino-5- 7.49(s, 1H) , 6.62(s, 1H) , (trifluorometil 4.10(m, 1H) , 3.82(m, 1H) , 15 ) fenilamino] -6- 3.48-3.39(m, 2H), 3.10(m, propilpirimidin 1H) , 2.68(m, 2H) , 2.10- -4-il} 1.95(m, 2H) , 2.02(s, 3H) , piperidin-3- 1.79(m, 2H) , 1.72(m, 2H) , il ) acetamida 1.05(m, 3H) 20 hidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (R) -N- -{2-[4- 8.13-8.00(m, 1H) , 7.93- amino-3- 7.66(m, 1H) , 7.53-7.41(m, (trifluorometil 1H) , 6.57-6.44(m, 1H) , 4.57- ) fenilamino] -6- 4.40 (m, 1H) , 4.09(m, 1H) , 25 3.86(br, 1H) , 3.57-3.41 (m, propilpirimidin 1H) , 3 22 (m, 1H), 2. 66 (m, — A 4— 2H) , 2.01-1 .94 (m, 2H) , il }piperidin-3- 1.95 (d, 3H), 1.78 (m, 2H) , il ) acetamida 1.67 (ra , 2H), 1. 05 (ra, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 7.90 (s, 1H) , 7.63( 1X1 , 1H) , de (i?) -5- [4- (3- 7.48 (m, 1H) , 6.61 (s, 1H) , etilaminopiperi 4.53 (br, 1H) , 4.09 (br, 1H) , din-l-il) -6- 280 3.60 (br, 2H) , 3.43 (br, 1H) , propilpirimidin 3.03 (m, 2H), 2.66(m, 2H) , -2-ilamino] -2- 2.5 (s, 3H) , 2.2 (m, 1H) , metilbenzonitri 2 .00 (m, 1H) , 1.80 (m, 4H) , lo 1.24 (m, 3H) , 1. 06(t, 3H) Tabla 1-30 Ej. Compuesto Espectro de RMN dihidrocloruro XH -RMN (400 MHz, CD3OD) d de (£)-5-[4-(3- 8. 00 (m, 1H), 7.82 (m, 1H) , etilaminopiperi 7. 47 (m, 1H), 6.64(s, 1H) , 281 din-l-il) -6- 4. 52 (br , 1H), 4.11(m, 1H) , propilpirimidin 3. 59 (m, 1H), 3.48(m, 1H) , -2-ilamino] -2- 3. 38 (m, 1H) , 3.07(m, 2H) , fluorobenzo- 2. 68 (m, 2H) , 2.25( 1X1 , 1H) r 1.99 (m, 1H) , 1.79(m, 4H) , nitrilo 1.25 (m, 3H), 1 •06(t, 3H) ^-RMN (400 MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 8.14-7. 90 (m, 1H), 7. 72 (m, de (R)-2- 1H) , 7.40 (m, 1H) , 6.73-fluoro-5- [4- (3- 6.62 (m, 1H) , 4.39(m, 1H) , metilaminopiper 3.99-3. 86 (m, 1H) , 3.70-idin-l-il) -6- 3.60 (m, 2H), 3.47 (m, 1H) , propilpirimidin 2.82 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 2.60 (m, 1H) , 2.26 (br, 1H) , ilamino] benzoni 1.96-1. 89 (m, 2H), 1. 81 (m, trilo 3H), 1. 08 (t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de {R) -2-metil- 7.88 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 5-[4-(3- 7.48 (d, 1H) , 6.62(s, 1H) , metilaminopiper .41 (m, 1H) , 3.91 (m, 1H) , idin-l-il) -6- 3.76 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , propilpirimidin 3.34 (m, 1H) , 2.77(s, 2H) , -2- 2.67 (m, 3H) , 2.50 (s, 3H) , ilamino] benzoni 2.24 (br , 1H) , 1.90 (m, 2H) , trilo 1.77 (m, 3H), 1 .04 (t, 3H) dihidrocloruro ¦"¦H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (i¾)- I-[4- 7.62-7. 49 (m, 2H), 7. 22 (m, (3- 1H) , 6. 69-6.60 (m, 1H) , metilaminopiper 4.35 (m, 1H) , 4.10-4.01(m, idin-l-il) -6- 1H), 3.83(br, 1H) , 3.39(br, propilpirimidin 1H) , 2.87 (m, 1H) , 2.68(m, -2-il]-5- 2H), 2.59 (m, 2H) , 2.24(br, (trifluorometil 1H) , 2.01-1.91 (m, 2H) , ) bencen-1, 3- 1.80(m, 3H) , 1.06(t, 3H) diamina dihidrocloruro ¦"¦H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (R)-N1-[A- 7.51-7.45(m, 1H), 7.29-(3- 7.13 (m, 1H) , 7.06-6. 94 (m, metilaminopiper 1H), 6. ?-6.53 (m, 1H) , 4.32-idin-l-il) -6- .20 (m, 1H) , 3.99-3. 65 (m, propilpirimidin 1H) , 74 (m, 1H) , 3.48- -2-il] -3- 3.31 (m, 1H) , 2 .80 (m, 1H) , (trifluorometil 2.65 (m, 2H) , 2 .51(s, 2H) , ) bencen-1, 4- 2.20 (m, 1H) , 1 .89 (m, 2H) , diamina 1.77 (m, 3H) , 1.04(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (R) -3-amino- 7.50 (m, 1H), 7.18 (m, 1H) , 5-[4-(3- 6.90(m, 1H), 6.65(m, 1H) , metilaminopiper 4.52-4.34(m, 1H) , 3.92-idin-l-il) -6- 3.84(m, 1H) , 3.62(br, 1H) , propilpirimidin 3.45(m, 1H), 2.81(m, 1H) , -2- 2.68(s, 4H) , 2.25(br, 1H) , ilamino] benzoni 2.00(br, 1H) , 1.89-1.79 (m,. trilo 4H), 1.06(t, 3H) dihidrocloruro ^-R N (400 Hz, CD3OD) d de (fl)-(4- 8.00-7.65(m, 2H) , 7.45(m, fluoro-3- 1H), 6.12(m, 1H), 4.29 (m, trifluorometilf 1H) , 4.10(m, 1H) , 3.91(m, enil) - [4-(3- 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.45 (m, metilaminopiper 1H) , 2.86-2.77(m, 2H) , idin-l-il) -6- 2.681m, 2H) , 2.54(br, 1H) , propilpirimidin 2.23(br, 1H) , 1.84-1.78 (m, -2-il] amina 5H) , 1.04(t, 3H) 1H-RMN (400 Hz, CD3OD) d dihidrocloruro 8.34-8.12 (m, 1H), 7.39 (m, de (i?)- 2-[4- 1H), 7.14-' ,05(m, 1H) , ( 3-etilamino- 6.48 (m, 1H), 4.57 (m, 1H) , piperidin-1- 4.12-4.09 (m, 1H), 3.63(m, il) -6- 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.21(br, propilpirimidin 1H) , 2.96(m, 1H), 2.65(m, -2-il] -3- 2H) 2.25 (br, 1H) 1.99 (m, nitrobencen- 1H) 1.78 (m, 4H) , 1.24 (m, 1, 4 -diamina 3H) , 1.05(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d I de (i)-IVi-[4 7.73-7.60(m, 1H) , 7.45- ( 3-etilamino- 7.30 (m, 1H) , 6.91-6.86(m, Tabla 1-31 il) -6- 4.01(m, 1H), 3.62(m, 1H) , propilpirimidin 3.52(m, 1H) , 3.42(m, 1H) , -2-il] -3- 3.22-3.07(m, 1H) , 2.69(m, (trifluorometil 2H), 2.26(br, 1H) , 2.00 (m, ) bencen-1, 4- 1H) , 1.81 (m, 4H), 1.75-diamina 1.24 (m, 3H) , 1.06(t, 3H) ^-RMN (400 MHz , CD3OD) d dihidrocloruro 7.34(m, 1H), 7.24(m, 1H) , de {R) -3-amino- 7.06(m, 1H) , 6.68-6.55(m, 5-[4-(3- 1H) , 4.51- 4.38(m, 1H) , 3.89-etilaminopiperi 3.76(m, 1H) , 3.59(brr 1H) , din-l-il)-6- 3.41(br, 1H) , 3.20(m, 1H) , propilpirimidin 2.98(m, 1H) , 2.67 (m, 2H) , -2- 2.24(m, 1H), 1.98(m, 1H) , ilamino] benzoni 1.80(m, 4H) , 1.23-1.17 (m, trilo 3H) , 1.05(t, 3H) ^-RMN (400 MHz, CD3OD) d (£)-5-[4-(3- 8.17(s, 1H) , 7.67(d, 1H), aminopiperidin- 7.30(d, 1H), 6.22(s, 1H) , 1-il) -6- 4.25(d, 1H), 3.96 (m, 1H) , butilpirimidin- 3.59-3.31 (m, 2H) , 2.55(m, 2-ilamino] -2- 2H) , 2.45(s, 3H) , 2.14 (m, metilbenzonitri 1H) , 1.86(m, 1H) , 1.75(m, lo 4H) , 1.39(m, . H) , 0.98(t, 3H) 1H-RMN (400 Hz, CD3OD) d (J¾) -5- [4-(3- 8.23(s, 1H), 7.80(m, 1H) , aminopiperidin- 7.26(m, 1H), 6.23(s, 1H) , 1-il) -6- 4.27(m, 1H), 4.09(m, 1H) , butilpirimidin- 3.47-3.30 (m, 2H) , 2.50 (m, 2-ilamino] -2- 3H) , 2.13(br, 1H) , 1.77(br, fluorobenzonitr 1H) , 1.70 (m, 5H), 1.40(m, ilo 2H) , 0.97(t, : H-RMN (400 MHz , CD3OD) d hidrocloruro 7.98-7.92(d, 1H) , 7.65 (m, (R) -N-{l-[6- 1H), 7.43 (m, 1H) , 6.56-butil-2- (3- 6.43(d, 1H), 4.63-4.25 (m, ciano-4- 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.94 (m, metilfenilamino 1H) , 3.65-3.21(m, 2H) , ) pirimidin-4- 2.68 (m, 2H), 2.51(d, 3H) , il] piperidin-3- 2.10(s, 3H), 2.06-1.94(m, il } acetamida 2H) , 1.76(m, 4H) , 1.48 (m, 2H) , 0.96(t, 3H) dihidrocloruro 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d de (S)-5-[4-(3- 7.90(s, 1H), 7.63 (m, 1H) , etilaminopiperi 7.48(m, 1H), 6.61(s, 1H) , din-l-il) -6- 4.53(br, 1H), 4.09(br, 1H) , propilpirimidin 3.60(br, 1H), 3.03(m, 2H) , -2-ilamino] -2- 2.66(m, 2H) , 2.54(s, 3H) , 2.24(m, 1H), 2.00(m, 1H) , metilbenzo- 1.80(m, 4H), 1.24 (m 3H) , nitrilo 1.06(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 7.90(s, 1H) , 7.62 (m, 1H) , de 5-[4-(3- 7.48 (m, 1H), 6.60(s, 1H) , etilaminopiperi 4.51(br, 1H) 4.33-4.01(m, din-l-il) -6- 1H) , 3.68(m, 1H) , 3.56(m, 297 propilpirimidin 1H) , 3.36(m, 1H) , 3.05 (m, -2-ilamino] -2- 2H) , 2.67(m, 2H), 2.54(s, metilbenzonitri 3H) , 2.38 (m, 1H) , 1.95(m, lo 1H), 1.78 (m, 4H) , 1.26 (m, 3H) , 1.07(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d hidrocloruro N- 8.15(s, 1H), 7.46(d, 1H) , {1- [6-butil-2- 7.18(d, 1H), 6.99(s, 1H) , ( 3-ciano-4- 6.00(s, 1H) , 5.70(m, 1H) , 298 metilfenilamino 4.00-3.93(m, 2H), 3.73(m, ) pirimidin-4- 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.35(m, il] piperidin-3- 1H) , 2.50(m, 5H) , 1.96(s, il } acetamida 4H) , 1.76(m, 1H) , 1.65(m, 4H) , 1.39(m, 2H) , 0.94(t, 3H) Tabla 1-32 Ej. Compuesto Espectro de RMN ?? -RMN (400 Hz , CDC13) d 8. 15(s, 1H) , 7.47 (d, 1H) , (tf)-5-({4- 7. 17 (d, 1H) , 7.10 (brs, 1H) , butil-6- [3- 5. 96(s, 1H) , 4.32 (m, 1H) , (etilamino) pipe 4. 06 (m, 1H) , 3.06 (m, 1H) , ridin-1- 299 2. 89 (m, 1H) , 2.73 (m, 2H) , il] pirimidin-2- 2. 66 (m, 1H) , 2.49 (s+m, 3+2H) , il } amino) -2- 2. 04 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) , metilbenzonitri 1. 63 (m, 2H) , 1.56 (m, 1H) , lo 1. 39 (m, 3H) , 1.13(t, 3H) , 0. 95 (t, 3H) ?? -RMN (400 MHz , CDCI3) d 8. 11(S, 1H) , 7.52 (d, 1H) , (K)-5-({4- 7. 17 (d, 1H) , 7.07 (brs, 1H) , butil-6- [3- 5. 95(s, 1H) , 4.35(m, 1H) , (butilamino) pip 4. 13 (m, 1H) , 3.09 (m, 1H) , eridin-1- 300 2. 85 (m, 1H) 2.71-2 .47 (m, il] pirimidin-2- 3?) , 2.52-2. 48 (s+m, 3+2H) , il } amino) -2- 2. 04 (m, 2H) , 1.69 (m, 4H) , metilbenzonitri 1. 67 (m, 1H) , 1.65 (m, 1H) , lo 1. 49-1. 26 (m, 7H) , 0 .95 (t, 3?), 0. 91 (t, 3H) lH-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.10(s, 1H) , 7.53(d, 1H) , (¿¾)-5-({4- 7.19(d, 1H) , 7.17 (brs, 1H) , butil-6- [3- 5.95 (s, 1H) , 4.35(m, 1H) , (pentilamino) pi 4.11(m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , peridin-1- 2.88 (m, 1H) , 2.72-2.62 (m, il] pirimidin-2- 3H) , 2 .52-2. 47(s+m, 3+2H) , il } amino) -2- 2.00 (m, 2H) , 1.79(m, 2H) , metilbenzonitri 1.68 (m, 3H) , 1.51(m, 3H) , lo 1.45 (m, 3H) , 1.29 (m, 5H) , 0.95 (t, 3H) , 0 .89(t, 3H) XH-RMN (400 MHz , CDCI3) d 8.10 (s, 1H) , 7.53(d, 1H) , (i?) -5- ( {4- 7.45(br, 1H) , 7.18(d, 1H) , butil-6- [3- 5.95 (s, 1H) , 4.28 (m, 1H) , ( isobutilaraino) 4.01 (m, 1H) , 3.10(m, 1H) , piperidin-1- 2.97 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , il ] pirimidin-2- 2.54-2.48 (m, 7H), 2.30(br, il } amino) -2- 3H) , 2 09 (m, 2H) , 1.83 (m, metilbenzonitri 1H) , 1 73 (m, 3H) , 1.71 (m, lo 1H) , 1 46 (m, 3H) , 1.00(t, 3H) , 0.91(m, 6H) (i?)-5-({4- 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d butil-6- [3- 8.11(s, 1H), 7 .51(m, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.08(br, 1H) , ( isopentilamino 5.95 (s, 1H) , 4.25 (m, 1H) , ) piperidin-1- 4.11 (m, 1H) , 3.08 (m, 1H) , il] pirimidin-2- 2.90 (m, 1H) , 2.72-2.62 (m, il } amino) -2- 3H) , 2.52-2.47 (m, 5H), metilbenzonitri 2.00 (m, 2H) , 1.82(m, 1H) , lo 1.71-1. 58 (m, 6H) , 1.39 (m, 5H) , 1. 00(t, 3H) , 0.90(m, 6H) 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d (Í0-5-U4- 8.07 (s, 1H) , 7.57(d, 1H), butil-6- [3- 7.45(br, 1H) , 7.18(d, 1H) , (neopentilamino 5.94 (s, 1H) , 4.30 (m, 1H) , ) piperidin-1- 4.15 (m, 1H) , 3.09(m, 1H), il] pirimidin-2- 2.89 (m, 1H) , 2.55(m, 1H) , il } amino) -2- 2.54-2. 43 (m, 6H) , 2.09 (m, metilbenzonitri 2H) , ] ..81 (m, 1H) , 1.67 (m, lo 2H) , ] ..56 (m, 1H) , 1.43 (m, 3H) , 0. 95(t, 3H) , 0.89(s, 9H) (R) -5-{ [4- !H-RMN (400 MHz, CDCI3) d butil-ß- (3-{ [3- 8.16(s, 1H) , 7.5 (br, 1H), (metiltio) propi 7.48 (d, 1H) , 7.18(d, 1H), 1] amino }piperid 5.95 (s, 1H), 4.35(m, 1H) , in-1- 4.00 (m, 1H) , 3.55(m, 1H) , il) pirimidin-2- 2.95 (m, 1H) , 2.79(m, 2H), 2.65 (m, 1H) , 2.53(m, 2H) , il ] amino } -2- 2.50 (m, 5H) , 2.09 (s, 3H) , metilbenzo- 2.00 (m, 2H) , 1.80(m, 4H) , nitrilo 1.65 (m, 2H) , 1.59(m, 1H) , 1.4 (m, 3H) , 0 .95(t, 3H) 1H- MN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 7.88-7. 81 (m, 1H), 7.64(m, de (#)-4- 1H) , 7.48 (m, 1H), 6.71-fluoro-N 4- 6.61 (m, 1H) , 4.43-4.39 (m, [3- 1H) , 3.97-3 85 (m, 1H), (metilamino) pip 3.68 (m, 1H) , 3.43(m, 1H) , eridin-l-il] -6- 2.80 (m, 1H) , 2.70(m, 2H) , propilpirimidin 2.61 (s, 2H) , 2.25(m, 1H) , -2-il Jbencen- 1.99 (m, 2H) , 1.81 (m, 3H) , 1, 3-diamina 1.05 (t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 7.59-7. 52 (m, 2H) , 7.38(m,lH), de (?) -4-cloro- 6.68-6. 60 (m, 1H) , 4.43- NJ-{4- [3- 4.29(m, 1H) , 3.94-3.85 (m, (metilamino) pip 1H) , 3. 67 (m, 1H) , 3.39(m, 1H), eridin-l-il] -6- 2.81 (s, 1H) , 2.68 (m, 2H) , propilpirimidin 2.62 (s, 2H) , 2.24 (m, 1H) , -2-il }bencen- 1.99 (m, 2H) , 1.79(m, 3H) , 1 , 3-diamina 1.06 (t, 3H) Tabla 1-33 Ej Compuesto Espectro de RMN 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 7.64-7.55 (m, 1H) , 7.46- de [R) -2-amino- 7.30 (m, 1H) , 7.02-6.92(m, 5-({4-[3- 1H) , 6.61-6.53(m, 1H) , (metilamino) pip 308 4.33 (m, 1H), 3.87(m, 1H) , eridin-l-il] -6- 3.65(m, 1H), 3.50(m, 1H) , propilpirimidin 2.80(s, 1H) , 2.66-2.61 (m, -2-il }amino) 4H) , 2.22(m, 1H) , 2.00(m, benzonitrilo 2H) , 1.77(m, 3H) , 1.04(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d de (R) -N-(3- 7.19-7.11(m, 1H) , 6.98- metoxi-4- 6.90(m, 2H), 6.59-6.53 (m, metilfenil) -4- 1H), 4.44-4.41(m, 1H) , 4.29- 309 [3- (metilamino) 4.04(m, 1H), 3.84(s, 3H) , piperidin-1- 3.75-3.50 (m, 1H) , 2.80(s, il] -6- 1H) , 2.63(m, 2H) , 2.51(s, propilpirimidin 2H) , 2.19(s+m, 3+1H) , 1.89(m, -2-amina 2H) , 1.76(m, 3H) , 1.05(t, 3H) dihidrocloruro H-RMN (400MHz, CD3OD) d de (R) -4-metil- 7.66-7.60 (m, 1H) , 7.56- 310 J-{4-[3- 7.51 (m, 2H), 7.47(m, 1H) , (metilamino) 7.38 (m, 1H) , 6.67-6.59(m, 1H) , 4.38 (m, 1H), 4.00-piperidin-1- 3.95 (m, 1 H) , 3.82 (m, 1H) , il] -6- 3.40 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , propilpirimidin 2.68 (m, 2H) , 2.58 (s, 2H) , -2-il }bencen- 2.44 (m, 5H) , 2.23(m, 1H) , 1, 3-diamina 1.92 (m, 2H) , 1.79 (m, 3H) , 1.06(t, 3H) dihidrocloruro ¦"•H-RMN (400MHz CD3OD) d de (J¾)-5-({4- 7.88 (s, 1H) , 7.65 (m, 1H) , butil-6- [3- 7.48 (m, 1H) , 6.61 (s, 1H) , (metilamino) pip 4.41 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H) , eridin-1- 3.61 (m, 1H) , 2.79-2. 63 (m, il] pirimidin-2- 5H), 2. 54 (s, 3H) , 2. 23 (m, il } amino) -2- 1H) , 1.98-1. 94 (m, 2H) , metilbenzonitri 1.74 (m, 3H) , 1.48 (m, 2H) , lo 1.00 (t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400MHz CD3OD) d de (?)-5-({4- 7.97 (m, 1H) , 7.82 (m, 1H) , butil-6- [3- 7.67 (m, 1H) , 7.51(m, 1H) , (metilamino) pip 6.62 (m, 1H) , 4.44-4. 31 (m, eridin-1- 1H) , 3.88 (m, 1H), 3.76 (m, il ] pirimidin-2- 1H) , 3. 61 (m, 1H) , 2. 78 (s, il } amino) -2- 1H), 2. 70 (m, 2H), 2. 64 (s, fluorobenzo- 2H) , 2.23(m, 1H) , 1.98- 1.90 (m, 2H) , 1.74 (m, 3H) , nitrilo 1.48 (m, 2H), 1.00(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d de (J¾)-iVI-{4- 8.07-7. 71 (m, 1H), 7. 62 (m, butil-6- [3- 1H) , 7.30(m, 1H), 6. 66 (m, (metilamino) pip 1H) , 4.37 (m, 1H) , 4.12-eridin-1- 4.07 (m, 1H) , 4.00-3. 96 (m, il] pirimidin-2- 1H) , 3.59 (m, 1H) , 2.81-il}-5- 2.73 (m, 3H), 2.59(m, 2H) , (trifluoro- 2.26 (m, 1H), 1.99(m, 2H) , metil ) bencen- 1.76 (m, 3H) , 1.49(m, 2H) , 1, 3-diamina 1.01 (t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d de (#)-N2-{4- 7.99-7. 60 (m, 1H), 7. 58 (m, butil-6- [3- 1H) , 7.32-7 .19(m, 1H) , (metilamino) pip 6.65 (m, 1H) , 4.34-4. 23 (m, eridin-1- 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.77-il ] pirimidin-2- 3.61 (m, 2H) , 2.80 (s, 1H) , il}-3- 2.68 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H) , (trifluoro- 2.21 (m, 1H), 1.73 (m, 2H) , metil) bencen- 1.47 (m, 3H) , 1.47 (m, 2H) , 1, 4-diamina 1.00 (t, 3H) dihidrocloruro H-RMN (400MHz, CD3OD) d de (R) -3-amino- 7.86-7.62(m, 2H) , 7.33(m, 5- ( {4-butil-6- 1H), 6.93-6.65(m, 1H) , 4.56- 4.33(m, 1H) , 3.93(m, 1H) , 315 (metilamino) pip 3.60(m, 1H), 3.45(m, 1H) , eridin-1- 2.81-2.69(m, 5H) , 2.25(m, il] pirimidin-2- 1H) , 2.00-1.86(m, 2H) , il } amino) benzon 1.75 (m, 3H), 1.24(m, 2H) , itrilo 1.01(t, 3H) H-RMN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 7.75-7.62 (m, 1H) , 7.55 (m, de (R) -2-amino- 1H) , 7.15 (m, 1H), 6.65- 5- ( {4-butil-6- 6.55 (m, 1H) , .36 (m, 1H) , [3- 3.86(m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 316 (metilamino) pip 3.50 (m, 1H) , 2.80 (s, 1H) , eridin-1- 2.68 (m, 2H) , 2.62(s, 2H), il] pirimidin-2- 2.23 (m, 1H) , 1.91(m, 2H) , il } amino ) benzon 1.72 (m, 3H) , 1.25 (m, 2H) , itrilo 1.00 (t, 3H) Tabla 1-34 2H) , 6 65-6.59 (m, 1H) , 4.39-butil-6- [3- 4.31(m, 1H) , 3.95-3.83 (m, (metilamino) pip 1H) , 3.68 (m, 1H), 3.53-eridin-1- 3.38 (m, 1H) , 2.81(s, 1H), il] pirimidin-2- 2.70 (m, 2H) , 2.60(s, 2H) , il}-4- 2.24 (m, 1H) , 1.98 (m, 2H) , fluorobencen- 1.7 (m, 3H) , 1.48(m, 2H) , 1 , 3-diamina 1.01(t, 3H) 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 7.27-7. 18 (m, 1H) , 6.97-de (i¾) -4-butil- 6.85 (m, 2H) , 6.53(br, 1H) , N- ( 3-metoxi-4- 4.53-4. 52 (m, 1H) , 4.27 (m, metilfenil) -6- 1H) , : 3.95 (m, 4H) , 3.67(m, [ 3- (metilamino) 1H) , . ..81 (m, 1H) , 2.69(m, piperidin-1- 2H) , ..52 (m, 2H) , 2.19(m, il ] pirimidin-2- 4H) , 1.91(m, 2H) , 1.73 (m, amina 3H), 1. 23(m, 2H) , 1.01(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400MHz, CD3OD) d de (i)-N2-{4- 7.65-7. 60 (m, 1H) , 7.54 (m, butil-6- [3- 1H) , 7.45 (m, 1H) , 6.67- (metilamino) pip 6.59 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , eridin-1- 4.10-3. 96 (m, 1H) , 3.82 (m, il] pirimidin-2- 1H) , 3.68-3 .45(m, 1H) , il}-4- 2.80 (s, 1H) , 2. 70 (m, 2H) , 2.58(s, 2H), 2.42(s, 3H) , metilbencen- 2.23(m, 1H), 1.98(m, 2H) , 1, 3-diamina 1.74(m, 3H), 1.24(m, 2H) , 1.00(t, 3H) dihidrocloruro H-RMN (400MHz, CD3OD) d de (£) -4-butil- 8.06-7.72(m, 2H) , 7.45(m, ?- [4-fluoro-3- 1H), 6.66-6.61 (m, 1H) , (trifluorometil 4.31(m, 1H) , 3.65-3.81(m, ) fenil] -6- [3- 1H) , 3.69(m, 1H) , 3.49(m, (metilamino) pip 1H) , 2.80(s, 1H) , 2.71(m, eridin-1- 2H) . 2.55 (s, 2H) , 2.24 (m, il ] pirimidin-2- 1H) , 1.92(m, 2H) , 1.48(m, amina 3H) , 1.29(m, 2H) , 1.00(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (í -NJ-{4- 8.38(s, 1H), 7.39(d, 1H) , [3- (metilamino) 7.05(d, 1H), 6.56(s, 1H) , piperidin-1- 4.38(br, 1H), 3.85(br, 1H) , il] -6- 3.86(br, 1H) , 2.75-7.65 (m, propilpirimidin 5H) , 2.41(m, 1H), 2.01--2-il}-3- 1.88(m, 2H), 1.66(m, 3H), nitrobencen- 1.05(t, 3H) 1, 4 -diamina dihidrocloruro -RMN (400 MHz, CD3OD) de (i)-N-(3,4- 21-7.17(m, 3H) , 6.59- 6.51 (m, 1H) , 4.34-4.05 (m, dimetilfenil ) - 2H) , 3.75(br, 1H) , 3.48-4-[3- 3.31 (mf 1H) , 2.80(s, 1H) , (metilamino) pip 2.64 (m, 2H), 2.50(s, 2H) , eridin-l-il] -6- 2.29(d, 6H), 2.20 (m, 1H) , propilpirimidin 1.90(m, 2H), 1.77(m, 3H) , -2-amina 1.05(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (R)-N-{3- 7.33-7.27(mf 2H) , 7.15(d, fluoro-4- 1H), 6.58(s, 1H), 4.41(br, metilfenil) -4- 1H) , 3.86(m, 1H) , 3.64(m, [3- (metilamino) 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2.6 (m, piperidin-1- 4H) , 2.26(s, 3H) , 2.60(br, il] -6- 1H) , 1.81 (m, 2H) , 1.77(m, propilpirimidin 3H) , 1.05(t, 3H) -2-amina dihidrocloruro ^-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (R)-N-[4- 8.01-7.77(m, 1H) , 7.65-metil-3- 7.43(m, 2H) , 6.66-6.59 (m, (trifluorometil 1H) , 4.35-4.26(m, 1H) , 4.11-) fenil] -4- [3- 3.98 (m 1H) , 3.79-3.64(m, (metilamino) pip 2H) , 2.80(s, 1H) , 2.67 (m, eridin-l-il] -6- 2H) , 2.51-2.48(m, 5H) , propilpirimidin 2.23 (m, 1H) , 1.91(m, 2H) , -2-amina 1.78 (m, 3H) , 1.06(t, 3H) dihidrocloruro 1H- MN (400 MHz, CD3OD) d de (í -4- 7.67-7. 63 (m, 1H), 7. 56 (m, metoxi-iVI-{4- 1H), 7. 40-7.3C (m, 1H), 6.65- [3- 6.56 (m, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 325 (metilamino) pip 4.03-4. 00 (s+m, 3+1H) , 3.78- eridin-l-il] -6- 3.71 (m, 2H) , 2.80(s, 1H) , propilpirimidin 2.67 (m, 2H) , 2.56 (s, 2H) , -2-il } bencen- 2.26 (m, 1H) , 1.90(m, 2H) , 1, 3-diamina 1.78 (m, 3H), 1 .05(t, 3H) ^-RMN (400 MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 8.43 (m, 1H) , 7.94 (m, 2H) , de (R)-N-{4-[3- 7.36 (m, 1H) , 6.70-6. 61 (m, (metilamino) pip 1H) , 4 . 0 (m, 1H) , 4.03(m,l 326 eridin-l-il] -6- H) , 3.84 (m, 1 H) , 3.72 (m, 1H) , propilpirimidin 3.60 (m, 1H) , 2.82 (s, 1H) , -2-il}-lH- 2.69 (m, 2H) , 2.51 (s, 2H) , indazol-6-amina 2.23 (m, 1H) , 1.98 (m, 2H) , 1.80 (m, 3H), 1 .06(t, 3H) Tabla 1-35 Compuesto Espectro de RMN 1H-RMN (400 iz, CD3OD) d (R) -_V*-{4- [3- 6.89(m, 2H), 6.73(m, 1H) , (metilamino) pip 6.49(s, 1H), 4.28(m, 1H) , eridin-l-il] -6- 3.91(m, 2H), 3.65(m, 1H) , propilpirimidin 2.63(s, 4H), 2.21(m, 1H) , -2-il Jbencen- 1.88 (m, 2H) , 1.76 (m, 3H) , 1,2, 4-triamina 1.04(t, 3H) dihidrocloruro H-RMN (400 MHz, CD3OD) de (#)-N2-{4- 8.38 (s, 1H) , 7. 40(d, 1H) , butil-6- [3- 7.05(d, 1H) , 6. 55 (s, 1H) , (metilamino) pip 4.39 (m, 1H) , 3. 85 (m, 2H) , eridin-l- 3. S5 (m, 1H) , 2. 68 (m, 4H) , il ] pirimidin-2- 2.23 (m, 1H) , 1. 90 (m, 2H) , il}-3- 1.71 (m, 3H) , 1. 47 (m, 2H) , nitrobencen- 1.00(t, 3 3HH)) 1, 4-diamina dihidrocloruro (400 MHz, CD3OD) d de (2?)-3-({4- 7.98 (s, 1H) , 7. 79(m, 1H) , butil-6- [3- 7.61(m, 2H) , 6. 64 (s, 1H) , (metilamino) pip .45 (m, 1H) , 3. 91 (m, 1H) , eridin-l- 3.78 (m, 1H) , 3. 61 (m, 1H) , il] pirimidin-2- 3.40 (m, 1H) , 2. 79(m, 1H) , il } amino) 2.71(m, 2H) , 2.63(m, 2H) , 2.24 (m, 1H) , 1.95-1.86 (m, benzonitrilo 2H) , ] L.75 (m, 3H), 1. 48 (m, 2H) , 1. 01(t, 3H) dihidrocloruro 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d de (R) -4-butil- 7.21-7. 17 (m, 3H) , 6.58- N-(3,4- 6.51 (m, 1H) , 4.38-4. 22 (m, dimetilfenil ) - 1H) , 4.11-4.04 (m, 1H) , 6- [3- 3.75 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H) , (metilamino) 2.81 (s, 1H) , 2.67(m, 2H) , piperidin-1- 2.51 (m, 2H) , 2.29 (m, 7H) , il ] pirimidin-2- 2.00 (m, 2H) , 1.72 (m, 3H) , amina 1.46 (m, 2H) , 1 .00(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (£!) -4-butil- 7.31 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , N-(3-fluoro-4- 6.64-6. 57 (m, 1H) , 4.45-metilfenil) -6- 4.36 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H) , [3- 3.65 (m, 1H) , 2.80 (s, 1H) , (metilamino) pip 2.69 (m, 2H) , 2.61(m, 2H) , eridin-1- 2.26(s+m, 3+1H), 1.92(m, 2H) , il ] pirimidin-2- 1.73 (m, 3H) , 1.46(m, 2H) , amina 1.00 (t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (R)-4-butil- 7.87(brs, 1H) , 7.59(m, 1H) , -[4-metil-3- 7.46 (m, 1H), 6 .60(s, 1H) (trifluorometil 4.30 (m, 1H) , 3.86(br, 2H) , ) fenil] -6- [3- 3.63(m, 1H), 2.70(m, 2H) , (metilamino) pip 2.48(m, 2H), 2.23(s, 3H) , eridin-1- 2.23(m, 1H), 1.89(m, 2H) , il ] pirimidin-2- 1.73(m, 3H) , 1.48 (m, 2H) , amina 1.00(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 7.60-de (?)-?2-{4- 7.53(m, 2H)f 7.39(m, 1H) , butil-6- [3- 7.31(m, 1H), 6.65-6.56(m, (metilamino) pip 1H) , 4.31 (m 1H) , .32 (m, eridin-1- 3+1H), 3.79-3.71 (m, 2H) , il] pirimidin-2- 2.80 (s, 1H), 2.71 (m, 2H) , il}-4- 2.56(s, 2H) , 2.23(br, 1H) , metoxibencen- 1.99(m, 2H) , 1.74 (m, 3H) , 1, 3-diamina 1.47 (m, 2H) , 0.99(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d dihidrocloruro 8.48-8.42 (m, 1H) , 8.06-de (R)-N-{4- 7.93(m, 2H), 7.36(m, 1H) , butil-6- [3- 6.71-6.61(mf 1H) , 4.41(m, (metilamino) pip 4.09 (m, 1H) , 3.8 (m, eridin-1- 3.71 (m, 1H), 3.61-il] pirimidin-2- 3.39 (m, 1H), 2.82 (m, 1H) , il } -lfí-indazol- 2.71 (m, . 2H) , 2.54 (s, 2H) , 6-amina 2.26 (m, 1H) , 1.99(m, 2H) , 1.76 (m, 3H) , 1.47 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (R) -?G*-{4- 6.85 (s, 1H) , 6.78 (d, 1H) , butil-ß- [3- 6.66 (d, 1H) , 6.46 (s, 1H) , (metilamino) pip 4.25 (d, 1H) , 3.89(m, 2H) , 335 eridin-1- 3.63 (m, 1H) , 2.64 (m, 5H) , il] pirimidin-2- 2.20 (m, 1H) , 1.88 (m, 2H) , il }bencen- 1.68 (m, 3H) , 1.45(m, 2H) , 1,2, -triamina 0.98 (t, 3H) ¦""H-RMN (400 MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 8.30(brs, 1H) , 8.25(s, 1H) , de (J)-4-(3- 7.78 (m, 2H) , 7.06(s, 1H) , aminopiperidin- 4.59(br, 1H), 4.1 (br, 1H) , 336 1-il) -6-butil- 3.74-3. 48 (br, 3H) , 2. 74 (m, W-(3- 2H) , 2 .22 (br, 1H), 2.01(br, nitrofenil) piri 1H) , 1.87-1.72 (m, 4H) , midin-2-amina 1. 6 (m, 2H) , 0.99(t, 3H) Tabla 1-36 piperidin-1- 6.47 (m, 1H) , 4.45-4.22(m, il) -6- 1H) , 4.03(m, 1H) , 3.43(m, butilpirimidin- 3H) , 2.68 (m, 2H), 2.20 (m, 2-il] -3- VA) , 1.97(m, 1H) , 1.72 (m, nitrobencen- 4H) , 1 .46 (m, 2H) , 1.00(t, 1, 4-diamina 3H) dihidrocloruro ¦"¦H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (i¾)-4-(3- 8.61 (m, 1H) , 7.72 (m, 1H) , aminopiperidin- 7.51 (t, 1H) , 6.62(br, 1H) , 1-il) -6-butil- 4.75-3. 92 (m, 2H) , 3.48(m, N-(4-fluoro-3- 3H) , 2 .72 (t, 2H) , 2.21 (m, nitrofenil) piri 1H) , 1 .97 (m, 1H) , 1.75(m, midin-2 -amina 4H), 1. 48(m, 2H) , 0.99(t, 3H) ¦""H-RMN (400 MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 8.52 (s, 1H), 7.58 (m, 1H) , de (i)-4-(3- 7.50 (m, 1H) , 6.36-6.58 (m, aminopiperidin- 1H), 4. 46-4.0Ei (m, 2H), 3.64- 1-il) -6-butil- 3.54 (m, 3H), 2.72 (m, 2H), N- ( 4-metil-3- 2.52 (m, 3H) , 2.22(m, 1H) , nitrofenil) piri 1.98 (m, 1H) , 1.76 (m, 4H) , midin-2-amina 1.47 (m, 2H), 1 .01(t, 3H) dihidrocloruro ¦""H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (£)-N2-[4- 8.10-7. 77 (m, 1H) , 7.83- (3- 7.67 (m, 1H) , 7 .49-7.40 (m, benzonitrilo 1.17 (m, 2H) , 1.01(t, 3H) dihidrocloruro ¦""H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (J¾)-4-(3- 8.03-7. 77 (m, 1H) , 7.71-aminopiperidin- 7.43(m, 2H) , 6.60 (m, 1H) , 1-il) -6-butil- 4.56-3. 96 (m, 2H), 3. 50 (m, N-[4-metil-3- 3H) , 2 >.71 (m, 2H) , 2. 48 (s, (trifluorometil 3H) , 2 ^.20 (m, 1H), 2. 00 (m, ) fenil ] pirimidi 1H) , 1.95-¦1.75 (m, 4H) , ?-2-amina 1.47 (m, 2H) , 1.01(t, 3H) 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d dihidrocloruro 7.27 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , de (i)-4-(3- 6.55 ( s , 1H) 4.57-4. 10 (m, aminopiperidin- 2H) , 3.61-¦3.48 (m, 3H) , 1-il) -6-butil- 2.68 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , N- (3-fluoro-4- 2.19(m, 1H) , 1.93 (m, 1H) , metilfenil ) piri 1.82-1. 71 (m, 4H), 1. 45 (m, midin-2-amina 2H), 1. 00 (t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d de (¿¾)-4-(3- 7.16(d, 1H) , 7.05 (br, 1H) , aminopiperidin- 6.93 (m, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 1-il) -6-butil- 4.46-4. 22 (m, 2H) , 3.59- N- ( 3-metoxi-4- 3.48 (m, 3H) , 2.67 (t, 2H) , metilfenil ) 2.19(s+m, 3+1H) , 1.91(m, 1H) , pirimidin-2- 1.81-1.70 (m, 4H) , 1. 5 (m, amina 2H) , 1.00(t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (#)-N2-[4- 7.73-7.59 (m, 1H) , 7.56- (3- 7.45(m, 2H), 7.42 -7.30 (m, aminopiperidin- 1H) , 6.60(m, 1H) , 4.64- 346 1-il) -6- 3.94(m, 2H), 3.65 -3.49 (m, butilpirimidin- 3H) , 2.71(m, 2H) , 2.42 (s, 2-il] -4- 3H) , 2.18(m,l H) , 1.94 (m, metilbencen- 1H) , 1.81(m, 4H) , 1.46(m, 1, 3-diamina 2H) , 1.00 (t, 3H) Tabla 1-37 Ej. Compuesto Espectro de RMN XH -RMN (400 MHz, CD3OD) d dihidrocloruro 7. 20 (m, 3H) , 6.51(s, 1H) , de (i?) -4- ( 3- 4. 58-3. 94 (m, 2H) , 3.61- aminopiperidin- 3. 58 (m, 3H) , 2.67(t, 2H), 347 1-il) -6-butil- 2. 29-2. 27 (s+s, 6H) , 2.18 (m, A7-(3,4- 1H) , 1.92 (m, 1H), 1.82- dimetilfenil) pi 1. 71 (m, 4H) , 1.46(m, 2H) , rimidin-2-amina 1. 00 (t, 3H) dihidrocloruro XH -RMN (400 MHz, CD3OD) d 348 de (J¾) -4- (3- 7. 94 (m, 1H) , 7 .77 (m, 1H) , aminopiperidin- 7.43(t, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 1-il) -6-butil- 4.40-4. 16 (m, 2H), 3. 50 (m, N-[4-fluoro-3- 3H) , : >.70(t, 2H), 2. 18 (m, (trifluorometil 1H) , ] L.91 (m, 1H), 1. 76 (m, ) fenil] pirimidi 4H), 1. 46 (m, 2H) , 1.00(t, 3H) ?-2-amina dihidrocloru o 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (R)-N1-[ - 7.74-7. 64 (m, 1H), 7. 51 (m, (3- 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.19-aminopiperidin- 6.77 (m, 1H) , 6.61-6. 55 (m, 1-il) -6- 1H), 4. 64-3.95(m, 2H) , 3.63-butilpirimidin- 3.48 (m, 3H) , 2.70 (m, 2H) , 2-il] -4- 2.18 (m, 1H) , 1.95 (m, 1 H) , fluorobencen- 1.80 (m, 4H) , 1.48 (m, 2H) , 1, 3-diamina 1.00 (t, 3H) dihidrocloruro 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d de (R) -2-amino- 7.71-7. 53 (m, 1H), 7. 38 (s, 5-{ [4-(3- 1H) , 7 .15 (m, 1H) , 6. 55 (m, aminopiperidin- 1H), 4. 59-3.93 (m, 2H) , 3.61- 1-il) -6- 3.48 (m, 3H) , 2.68 (m, 2H) , butilpirimidin- 2.18 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 2-il] amino } 1.73 (m, 4H) , 1.45 (m, 2H) , benzonitrilo 1.00 (t, 3H) dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (J)-3-{[4- 7.8 (m, 1H) , 1.75-7.70 (m, (3- 3H) , 7.04(s, 1H), 4.60-aminopiperidin- 4.13(m, 2H) , 3.74-3.53 (m, 1-il) -6- 3H) , 2.73 (m, 2H) , 2.21(m, butilpirimidin- 1H) , 1.99(m, 1H), 1.85-2- 1.72 (m, 4H), 1.47 (m, 2H) , il] amino }benzon 0.99(t, 3H) itrilo dihidrocloruro 1H-R N (400 MHz , CD3OD) d de (i¾)- I-[4- 7.23 (m, 2H), 7.54 (m, 2H) , (3- 6.62(br, 1H) , 4.64-3. 7 (m, aminopiperidin- 2H) , 3.63-3.54(m, 3H) , 1-il) -6- 2.72(m, 2H), 2.20(m, 1H) , butilpirimidin- 1.96(m, 1H) , 1.85-1.76(m, 2-il] bencen- 4H), 1.46(m, 2H) , 1.00(t, 3H) 1, 4-diamina dihidrocloruro 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d de (J¾) -4- (3- 8.46(br, 1H) , 7.71(m, 2H) , aminopiperidin- 6.6 (br, 1H) 4. 2-4.02 (m, 1-il) -6-butil- 2H) , 3.65(m, 3H) , 2.73 (m, N-(4-cloro-3- 2H) , 2.23(m, 1H) , 1.99(m, nitrofenil) piri 1H) , 1.76 (m, 4H) , 1.49(m, midin-2-amina 2H) , 1.01(t, 3H) !H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (R) -N4- [4- (3- 6.93 (s, 1H) , 6.69(s, 2H) , aminopiperidin- 6.23 (s, 1H) , 4.39(d, 1H) , 1-il) -6- 3.97 (m, 1H) , 3.44-3.35 (m, 354 butilpirimidin- 3H), 2. 54 (m, 2H) , 2.14(m, 2-il] bencen- 1H) , 1 .87 (m, 1H), 1.73- 1,2, 4-triamina 1.65 (m, 4H) , 1.42(m, 2H) , 0.97 (t, 3H) Ejemplos de prueba 1: Evaluación de actividad antagonista en células CHO-Kl que expresan 5-HT4(a) humano Como células CHO-Kl que expresan en forma estable 5-HT4(a) humano, usamos las células GeneBlAzer HTR4-CRE-bla CHO-Kl (Invitrogen Corp.) . Las celdas se cultivaron, bajo condiciones de 37°C y C02 5%, en un DMEM suplementado con suero bovino fetal al 10% de (FBS = Fetal Bovine Serum) , HEPES 25 mM (pH7.4), 600 ug/ml de higromicina B, aminoácidos no esenciales 0.1 mM, 100 unidades/ml de penicilina y 100 µ?/p?? de estreptomicina. Subcultivos se realizaron tres veces por una semana, cada uno a menos de 80% de confluencia. El día previo antes de tratar con puestos de prueba, las células se recolectaron utilizando 0.5% tripsina/EDTA y después diluyen con DMEM suplementado con FBS1 %, HEPES 25 mM, y aminoácidos no esenciales 0.1 mM en 3.125 x 105 células/ml. 32 pJí de las células diluidas se agregaron en placa de 384-pozos (104 células por pozo) y después se incubaron durante la noche. Después del cultivo durante la noche, 8 µ? del medio que tiene DMSO 1% se agregó en el pozo de control libre de células y el pozo de control sin estimulo, respectivamente. 8 ¡A de las diluciones del Compuesto de prueba respectivo (que se han preparado al diluir 100-veces con el medio com ose mencionó anteriormente) que tienen DMSO 1% se agregaron a los pozos restantes respectivos. Después de cultivarse en el incubador por 5 horas, los pozos de las 384-placas se trataron con la solución del substrato (8 µ? por pozo) que se preparan de acuerdo con las instrucciones del distribuidor (i.e., Instrucciones de Invitrogen) , y después se incuban en una habitación oscura por dos horas adicionales. Actividades agonistas en el receptor 5-HT4 se evaluaron, con base en los valores de fluorescencia de los productos de disociación por beta-lactamasa . Después de excitación a 410 nm de longitudes de onda usando un detector de fluorescencia (Genios Pro) , medimos los valores de fluorescencia a dos longitudes de onda de emisión (primer longitud de onda: 465 nm, segunda longitud de onda: 535 nm) . Se analizaron datos en base a la proporción de intensidades de fluorescencia de cada pozo a las longitudes de onda respectivas. Cada valor EC50 se calculó por análisis de regresión no lineal utilizando el programa "GraphPad Prism", con base en las actividades de acuerdo con 8 concentraciones diferentes de los compuestos de prueba. Los resultados se ilustran en las Tablas 2-1 y 2-2 siguientes .
Tabla 2-1 TABLA (continua) 5 10 Tabla 2-2 Como se muestra en las Tablas 2-1 y 2-2, los compuestos de la presente invención tienen excelentes actividades como un agonista receptor de 5-HT4, y por lo tanto pueden aplicarse de manera útil para evitar o tratar la disfunción en movilidad gastrointestinal.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un uso de un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable para la fabricación de un medicamento para evitar o tratar una disfunción en movilidad gastrointestinal: <Fórmula 1> en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci-5 alquilo (en donde Ci_5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci_5 alcoxi (en donde Ci-5 alcoxi está substituido opcionalmente con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo, y benciloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1 , 3-dionilo, dihidrobenzoimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzofd] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, Ci_5 alquilo (en donde Ci-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno) , Ci_5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , acetilo, y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es un grupo cíclico que contiene nitrógeno seleccionado el grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a D (en donde * en las Fórmulas A a D, representa la posición conectada al compuesto de la Fórmula 1) , sustituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo o C3_6 cicloalquilo, R4 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, Ci_5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0) , R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas E a I (en donde * en las Fórmulas E a I representa la posición conectada a uno de los compuestos de las Fórmulas A a D) , Re es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, X es -CH(R7)-; -C(=0)-; -N(R8)-; -0-; o -S-, R7 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi, R4 y R5, R5 y Re, R< y s o R5 y R7 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, Rs es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo; un grupo Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con C1-5 alcoxi o halógeno, R9 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci_5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, Rio es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, Ci_5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono- o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y bencilooxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, Ci_5 alquilo, o C1-5 alquilcarbonilo ; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo .
2. El uso del compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, C1-5 alquilo (en donde C1-.5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci_5 alcoxi (en donde Ci_5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, Ci_5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, Ci_5 alquilaminocarbonilo, y benziloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1, 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo [d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno) , C3.-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , acetilo y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es el grupo cíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula B, R3 es un grupo Cis alquilo, R4 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, un grupo bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, Ci_5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo, e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo aminocarbonilo, R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi, un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo Ci_5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas E a I, R6r Y Rio son hidrógeno, X es -CH(R7)-; -N(R8)-; u -0-, R4 y R5 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, Re es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R9 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci_5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, piperidinilo, piridimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3- 6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo Ci-io alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, Rn y Ri2 f independientemente entre si son hidrógeno; un grupo Ci-io alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, Ci_5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, Ci_5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi } , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente sustituido con mono- o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benziloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con benzilo, benzoilo, C1-5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente sustituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno) ; o un grupo C3-10 cicloalquilo.
3. El uso del compuesto de la fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la disfunción en movilidad gastrointestinal es enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retardado, gastroparesis , pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármacos, o atonía gástrica diabética.
4. Una composición farmacéutica para evitar o tratar disfunción en movilidad gastrointestinal, que comprende una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable; y un portador farmacéutico aceptable: <Fórmula 1> en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci-5 alquilo (en donde el Ci-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo y benziloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1 , 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo , benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [1, 4] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno) , Ci_5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , acetilo y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es un grupo cíclico que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a D (en donde * en las Fórmulas A a D representa la posición conectada al compuesto de la Fórmula 1) , A B C D R3 es un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo o C3-6 cicloalquilo, R4 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, benzilamino (en donde el benzilamino está opcionalmente sustituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0), R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benziloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas E a I (en donde * en las Fórmulas E a I, representa la posición conectada a uno de los compuestos de las Fórmulas A a D) , H I F es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, X es -CH(R7)-; -C(=0)-; -N(R8)-; -O-; o -S-, R7 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi, R4 y R5, R5 y R6, 4 y R6, o R5 y R7 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, Re es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con Ci-5 alcoxi o halógeno, R9 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benziloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benziloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, Ci_5 alcoxi, e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido con benzilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con ¿1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, Rio es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R11 y R12 independientemente entre si son hidrógeno; un grupo Ci-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilaraino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y Ci_5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo o Ci_5 alquilcarbonilo ; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo .
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente substituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, Ci_5 alquilaminocarbonilo, y benziloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1 , 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [1 , 4 ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , acetilo y Ci_5 alquilsulfonilo, R2 es el grupo cíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula B, R3 es un grupo Ci_5 alquilo, R4 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, benzilamino (en donde el benzilamino está opcionalmente sustituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo aminocarbonilo, R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benziloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, Ci_5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci_5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas E a I, Re, R7, y Rio son hidrógeno, X es -CH(R7)-; -N(R8)-; o -0-, R y R5 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, R8 es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, Rg es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo,^ pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3_6 cicloalquilo, acetilo, y benzoilo un grupo C3-6 cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo Ci-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R11 Y R12 son independientemente entre si, hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci_5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con raono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno) ; o un grupo C3-10 cicloalquilo.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizada porque la disfunción en movilidad gastrointestinal es enfermedad de reflujo gastroesofágico ( GERD ) , constipación, síndrome de intestino irritable (IBS), dispepsia, íleo post-operativo, vaciado gástrico retrasado, gastroparesis, pseudo-obstrucción intestinal, tránsito retrasado inducido por fármaco, o atonía gástrica diabética.
7. Un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable: <Fórmula 1> en donde, Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, Ci-3 alquilo (en donde el Ci_3 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, Ci_5 alcoxi (en donde el Ci_5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, Ci-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, C1-5 alquilaminocarbonilo y benziloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1, 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo [d] [ 1, 3 ] dioxolilo, dihidrobenzo [1, 4] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzimidazol-6-ilo, benzimidazol-7-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci_5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, C1-5 alquilo (en donde el C1-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , acetilo y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es un grupo cíclico que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas A a D (en donde * en las Fórmulas A a D, representa la posición conectada al compuesto de la Fórmula 1) , R3 es un grupo Ci_5 alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; o un grupo C2-6 alquenilo opcionalmente sustituido con fenilo o C3-6 cicloalquilo, R4 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3_6 cicloalquilamino, pirrolidinilo e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo hidroxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo formilo; o un grupo oxo (=0) , R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benciloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las siguientes Fórmulas E a I (en donde * en las Fórmulas E a I representa la posición conectada a uno de los compuestos de las Fórmulas A a D) , H I ?¾6 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; o un grupo C1-5 alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, X es -CH(R7)-; -C(=0)-; -N(R8)-; -0-; o -S-, R7 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo; un grupo fenilo; o un grupo Ci_5 alquilo opcionalmente sustituido con piperidinilo o hidroxi, R4 y R5, R5 y R6, R4 y R6, o R5 y R7 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, Re es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con C1-5 alcoxi o halógeno, R9 es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci_5 alquilamino, Ci_5 alcoxi-Ci-5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3_6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3_ s cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, Rio es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, R11 y R12 · son independientemente entre si hidrógeno; un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde el fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi, y C1-5 alquilcarboniloxi ) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde el furanilo está opcionalmente substituido con mono-o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo y bencilooxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, Ci_5 alquilo, o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno) ; o un grupo C3-10 cicloalquilo .
8. El compuesto o su sal farmacéutica aceptable de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ri es un grupo fenilo substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, amino, halógeno, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, C1-3 alquilo (en donde Ci_3 alquilo está opcionalmente substituido con halógeno o amino) , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , Ci_5 alquiltio, mono- o di-Ci-5 alquilamino, C1-5 alquilsulfonilamino, C1-5 alquilcarbonilamino, C1-5 alcoxicarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilo, Ci_5 alquilaminocarbonilo, y benziloxicarbonilamino; o un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, naftilo, indanilo, quinolinilo, quinolinonilo, cromenonilo, dihidroindolonilo, isoindolina-1 , 3-dionilo, dihidrobenzimidazolonilo, benzoxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzo[d] [1, 3] dioxolilo, dihidrobenzo [1, ] dioxinilo, indolilo, indolinilo, benzimidazol-4-ilo, benzimidazol-5-ilo, benzimidazol-6-ilo, benzimidazol-7-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, e indazolilo, en donde el grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de amino, di-Ci-5 alquilamino, ciano, nitro, halógeno, Ci-5 alquilo (en donde el Ci-5 alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno) , C1-5 alcoxi (en donde el C1-5 alcoxi está opcionalmente sustituido con halógeno) , acetilo y C1-5 alquilsulfonilo, R2 es el grupo cíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula B, R3 es un grupo C2-5 alquilo, R4 es hidrógeno; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alcoxi, bencilamino (en donde bencilamino está opcionalmente substituido con halógeno) , fenilamino, C1-5 alquilamino, C3-6 cicloalquilamino, pirrolidinilo, e hidroxi-Ci-5 alquilamino; un grupo C1-5 alcoxicarbonilo; o un grupo aminocarbonilo, R5 es hidrógeno; un grupo hidroxilo; grupo C1-5 alcoxi; un grupo fenoxi; un grupo benziloxi; un grupo C1-5 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, y mono- o di-Ci-5 alquilamino; o un grupo seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas E a I, R6, R7, y Rio son hidrógeno, X es -CH(R7)-; -N(R8)-; u -0-, R4 y R5 pueden unirse entre si para formar un anillo pentagonal o hexagonal, R8 es hidrógeno; o un grupo C1-5 alquilo, Rg es un grupo C1-10 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, C1-5 alcoxi, amino, C1-5 alcoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, mono- o di-Ci-5 alquilamino, Ci_5 alcoxi-Ci_5 alquiloxi, fenoxi, benciloxi, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, amino, C1-5 alcoxi e hidroxi) , tiofenilo, piridinilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo (en donde piperazinilo está opcionalmente substituido con bencilo) , C3-6 cicloalquilo, acetilo y benzoilo; un grupo C3-e cicloalquilo; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con Ci_5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-10 alquenilo opcionalmente substituido con fenilo; un grupo trifluorometilo; un grupo trifluoroetilo; o un grupo fenilo opcionalmente substituido con halógeno, R11 y R12 independientemente entre sí son hidrógeno; un grupo Ci_i0 alquilo opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de amino, Ci_5 alcoxicarbonilamino, hidroxi, C1-5 alquiltio, C3-10 cicloalquilo, fenilo (en donde fenilo está opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, C1-5 alquilo, mono- o di-Ci-5 alquilamino, trifluorometilo, halógeno, C1-5 alcoxi y Ci_5 alquilcarboniloxi) , tiofenilo, pirrolilo, furanilo (en donde furanilo está opcionalmente substituido con mono- o di-Ci-5 alquilo) , piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, y benciloxi; un grupo piperidinilo opcionalmente substituido con bencilo, benzoilo, C1-5 alquilo o C1-5 alquilcarbonilo; un grupo azetidinilo opcionalmente substituido con C1-5 alcoxicarbonilo; un grupo C1-5 alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con halógeno); o un grupo C3-10 cicloalquilo .
9. El compuesto o su sal farmacéutica aceptable de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se elige del grupo que consiste de: N- (4-fluorofenil) -4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 4-fluorofenil ) -4-morfolino-6-propilpirimidin- 2-amina ; 4- (azepan-l-il) -N- (4-fluorofenil) -6-propil pirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4- (2-metilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 4-fluorofenil ) -4- ( 3-metilpiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 4-fluorofenil ) -4-propil-6-tiomorfolino pirimidin-2-amina; 4- (2, 5-dimetilpiperazin-l-il) -N- ( 4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; 4- (5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) -N- ( -fluorofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 4-fluorofenil ) -4- (decahidroquinolin-1 [2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4- [decahidroisoquinolin-1 {2H) -il] -6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4- ( 4-fenilpiperidin-l-il ) -6- propilpirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4- (piperazin-1-i1 ) -6-propil pirimidin-2-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- ( 4-fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina ; 2- { 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; etil 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-carboxilato; 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-4-carboxamida; { 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-4-il }metanol; 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-4-ona; 4-butil-N-(4-fluorofenil) -6- (piperidin-l-il ) pirimidin-2-amina ; 4-butil-6- (2-etilpiperidin-l-il) -N- { -fluoro fenil) pirimidin-2-amina; 2- { 1- [ 6-butil-2- ( 4-fluorofenilamino) pirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol; 4-butil-N- ( 4-fluorofenil) -6-morfolinopirimidin-2-amina; 2- { 1- [2- ( 4-cloro-3-nitrofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol; 2- (l-{2- [3- (metiltio) fenilamino] -6-propil pirimidin-4-il }piperidin-2-il ) etanol; 4- (2, 6-dimetilmorfolino) -N- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2 -amina; 8- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il]-8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-ol; N-{ 1- [2- ( 4 -flúorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; N- ( 4 -fluorofenil) -4-{ 4- [3- (piperidin-4-il ) propil ] piperidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-amina; 4- [3- (benziloxi) piperidin-l-il] -N- ( 4 -fluorofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina ; 4- (3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) -iV- (4-fluorofenil) -6-propilpirimidin-2 -amina; N- [4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il ] -1H-indol-5-amina; N- ( 3-cloro-4-metilfenil) -4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amina; N- [4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] quinolin-6-amina; 4- (piperidin-l-il ) -6-propil- - [ 3- ( trifluorometil ) fenil] pirimidin-2-amina; N- [4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -2-( trifluorometil) -??-benzo [d] imidazol-5-amina; W-[3- (metiltio) fenil] -4- (piperidin-l-il ) -6- propilpirimidin-2-amina; N- (5-metoxi-2-metilfenil) -4- (piperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2 -amina; N-(5-cloro-2-metilfenil) -4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2 -amina; N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2 -amina; ?7- (4-metoxifenil) -4- (piperidin-l-il ) -6-propil pirimidin-2 -amina; N- ( 3-metoxifenil ) -4- (piperidin-l-il ) -6-propil pirimidin-2-amina; N- ( 3-clorofenil ) -4- (piperidin-l-il ) -6-propil pirimidin-2-amina; N- (3-nitrofenil) -4- (piperidin-l-il ) -6-propil pirimidin-2-amina; N- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amina; 3- [4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] enzonitrilo; N- (4-metil-3-nitrofenil) -4- (piperidin-l-il ) -6-propilp rimidin-2-amina; 4- (4-etilpiperazin-l-il) -N- (4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina; N- ( 4-fluorofenil ) -4- [ 4- ( 4-metoxifenil ) piperazin 1-il ] -6-metilpirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-il] -6-metilpirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- (morfolin-4-il) pirimidin-2 -amina; 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-metilpirimidin-4-il] piperidin-4-ona; N- ( 4-fluorofenil ) -4-metil-6- (piperidin-l-il) pirimidin-2 -amina; 4- (azetidin-l-il ) -N- (4-fluorofenil) -6-metil pirimidin-2-amina; 1- [2- ( 4-fluorofenilamino) -6-metilpirimidin-4-il] iperidin-3-ol ; 1- [2- ( 4 -fluorofenilamino ) -6-metilpirimidin-4-il] piperidin-4-ol; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- (2-metilpiperidin-l-il ) pirimidin-2 -amina; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- ( 3-metilpiperidin-l-il) pirimidin-2-amina; 4- (3, 5-cis-dimetilpiperidin-l-il ) -N- (4-fluoro fenil) -6-metilpirimidin-2-amina; 4- (azepan-l-il ) -N- (4-fluorofenil) -6-metil pirimidin-2 -amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- (4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2 -amina ; 4- ( (2R,6S) -2, 6-dimetilpiperidin-l-il ) -N- (4- fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- ( 4-fenilpiperidin-1-il) pirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- (piperazin-1-il) pirimidin-2-amina; N- (4-fluorofenil) -4-metil-6- ( 4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-2-amina; 4- (2, 5-dimetilpiperazin-l-il ) -N- ( 4-fluorofenil ) -6-metilpirimidin-2-amina; 4- (3, 5-dimetilpiperazin-l-il) -N- (4-fluorofenil) - 6-metilpirimidin-2-amina ; N- ( 4 -fluorofenil ) -4-metil-6- (octahidroquinolin-1 {2H) -il) pirimidin-2-amina; N- ( 4-fluorofenil ) -4-metil-6- (octahidroisoquinolin -2 (líí) -il) pirimidin-2-amina; 4- (5, ß-dihidropiridin-l (2H) -il) -N- ( 4-fluorofenil) -6-metilpirimidin-2-amina; 2- { 1- [2- ( 4 -fluorofenilamino) -6-metilpirimidin-4-il] piperidin-2-il }etanol; 2- { 1- [2- (4-fluorofenilamino) -6-metilpirimidin-4-il] piperidin-2-il }metanol; N- [4- (octahidroquinolin-1 {2H) -il) -6-propil pirimidin-2-il ] -lH-indol-6-amina ; 2- { 1- [2- ( lH-indol-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il }etanol; N- [4- (piperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-il] -1H-indol-6-amina; N- (4-morfolino-6-propilpirimidin-2-il) -lif-indol- 6-amina; N- [4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -lfí-indol-6-amina; (R) -3- [4- ( 3-etilmorfolino) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -ter-butil 4- [2- ( 3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] -3-metilpiperazin-l-carboxilato; (R) -3- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propil pirimidin-2-ilamino ] benzonitrilo ; 4-morfolino-AÍ- (3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4-morfolino-6-propil pirimidin-2 -amina; N- ( 4-cloro-3-nitrofenil) -4-morfolino-6-propil pirimidin-2 -amina ; N- ( 3-metoxifenil ) -4-morfolino-6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-metoxifenil) -4-morfolino-6-propilpirimidin- 2-amina; N- [3- (metiltio) fenil] -4-morfolino-6-propil pirimidin-2-amina; N- (3-clorofenil) -4-morfolino-6-propilpirimidin-2- amina; N- (3-cloro-4-metilfenil) -4-morfolino-6-propil pirimidin-2 -amina; 4-morfolino-6-propil-N- [3- (trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; N- (4-morfolino-6-propilpirimidin-2-il) -ltf-indol- 5-amina; N- ( 4-morfolino-6-propilpirimidin-2-il ) -2-( trifluorometil) -??-benzo [d] imidazol-6-amina; N- (4-morfolino-6-propilpirimidin-2-il) quinolin-6-amina; 3- ( -morfolino- 6-propilpirimidin-2-ilamino ) benzonitrilo; N- ( 5-metoxi-2-metilfenil ) -4-morfolino-6-propil pirimidin-2-amina; N- (5-cloro-2-metilfenil) -4-morfolino-6-propil pirimidin-2 -amina; N- (4-morfolino-6-propilpirimidin-2-il) quinolin-3-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- ( 3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2 -amina ; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- (4-fluoro-3-nitrofenil) - ß-propilpirimidin-2 -amina; N- (4-cloro-3-nitrofenil) -4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- (3-metoxifenil) -6-propilpirimidin-2-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- (4-metoxifenil) -6-propilpirimidin-2-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- [3- (metiltio) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; N- (3-clorofenil) -4- ( 2-etilpiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (3-cloro-4-metilfenil) -4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propil-N- [3- (trifluoro metil ) fenil ] pirimidin-2-amina ; N- [4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il ] -lH-indol-5-amina; N- [4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] -2- ( trifluorometil ) -lfi-benzo [d] imidazol-6-amina; N- [4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il ] quinolin-6-amina ; 3- [4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; 4- (2-etilpiperidin-l-il) -N- ( 5-metoxi-2-metil fenil) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (5-cloro-2-metilfenil) -4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- [4- (2-etilpiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2- il] quinolin-3-amina; {R) -N- ( 4-cloro-3-nitrofenil ) -4- (2-metilpiperazin-1-il) -6-propilpirimidin-2 -amina; (R) -N- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propil pirimidin-2-il ] -líí-indol-6-amina; (R) -N- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propil-JV- [3-(trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (R) -N- (2-metilpiperazin-l-il) -N- ( 3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2 -amina ; (R) -N- ( 4-fluoro-3-nitrofenil) -4- (2-metilpiperazin -1-il) - 6-propilpirimidin-2 -amina; ( R) -N- ( 4-me il-3-ni rofenil ) -4 - ( 2-me ilpiperazin-1-il) - 6-propilpirimidin-2 -amina; (R) -4-fluoro- 1- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] bencen-1, 3-diamina; (R) -N1- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propil pirimidin-2-il ] -3- (trifluorometil ) encen-1, 4-diamina; {R) -2-fluoro-5- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propilpirimidin-2 -ilamino] benzonitrilo; (R) -2-metil-5- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -2-amino-5- [4- (2-metilpiperazin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -N1- [4- (2-metilpiperazin-l-il ) -6-propil pirimidin-2-il ] -3-nitrobencen-l , 4-diamina; ( R ) -3-amino-5- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; ( R ) -3- [4- (2-metilpiperazin-l-il) -6-propil pirimidin-2-ilamino] benzamida; 3- { - [2- ( 2-hidroxietil ) piperidin-l-il] -6-propil pirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; 2-{l-[2- (l-etil-líí-indol-6-ilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [2- ( lH-indol-5-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il]piperidin-2-il}etanol; 2- (l-{ 6-propil-2- [2- (trifluorometil) -ltf-benzo [d] imidazo1-6-ilamino] pirimidin-4-il } piperidin-2-il ) etanol; 2- { 1- [2- ( 4-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [2- ( 3-metoxifenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [2- ( 5-metoxi-2-metilfenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2-{ 1- [2- (3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; 2- { 1- [2 - ( 3-nitrofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; 2-{ 1- [2- (4-fluoro-3-nitrofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [2- (2, 3-dimetilbenzofuran-5-ilamino) -6- propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [ 6-propil-2- (quinolin-6-ilamino) pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2-{ 1- [2- (3-clorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; 7-{4- [2- (2-hidroxietil) piperidin-l-il] -6-propil pirimidin-2-ilamino } -4-metil-2fí-cromen-2-ona; 2- { 1- [ 6-propil-2- ( 3-trifluorometilfenilamino ) pirimidin-4 -il ] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [ 6-propil-2- (quinolin-3-ilamino) pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; (5) -5- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propil pirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (S) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -N- ( 3-nitrofenil ) -6-propilpirimidin-2-amina; (S) -3- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2 -ilamino] benzonxtrilo; {R) -5- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2 -ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- (butilamino) piperidin-l-il] -6-propil pirimidin-2 -ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- (pentilamino) piperidin-l-il] -6-propil pirimidin-2 -ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -5-{4- [3- (isobutilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -5-{ 4- [3- (isopentilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; ( S) -2-metil-5- { 4- [3- (neopentilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; (S)-5-(4-{3-[ ( lfí-pirrol-2-il) metilamino] piperidin -1-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; (S) -2-metil-5- ( 4-propil-6- { 3- [ ( tiofen-2-ilmetil) amino] piperidin-1-il }pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; (S) -5- (4-{ 3- [ (4, 5-dimetilfuran-2-ilmetil) amino] piperidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzo nitrilo; ( S) -2-metil-5- { 4- [3- ( 3-metiltiopropilamino ) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; ( S) -5- { 4- [3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-{4-[3- ( 4-hidroxibenzilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (S) -5- [4- ( 3-dietilaminopiperidin-l-il ) -6-propil pirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (S)-5-(4-{3-[bis (ciclopropilmetil) amino] iperidin -1-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; (i )-5-(4-{3-[bis (ciclopropilmetil) amino] piperidin -l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; 4-etil-.V- ( 4-fluorofenil) -6- (piperidin-l-il) pirimidin-2-amina; 4-etil-N- ( 4-fluorofenil) -6- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) pirimidin-2-amina; 4-etil-6- (2-etilpiperidin-l-il) -N- (4-fluorofenil) pirimidin-2 -amina; 2-{l-[6-etil-2- ( 4-fluorofenilamino) pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; 4-etil-N- ( 4-fluorofenil) -6-morfolinopirimidin-2-amina; 2- { 1- [2- ( 4-metil-3-nitrofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [2- ( 4 -amino-3-trifluoromet ilfenilamino) -6-propilpirimidin-4 -il ] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [2- ( 4-amino-3-nitrofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 5- { 4- [2 - (2-hidroxietil) piperidin-l-il] -6-propil pirimidin-2 -ilamino } -2-metilbenzonitrilo; 2-fluoro-5- { 4- [2- (2-hidroxietil ) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo; 2-amino-5- { 4- [2- (2-hidroxietil) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino }benzonitrilo; 2- { 1- [2- ( 3-amino-4-metilfenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; 2-{ 1- [2- (3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2- { 1- [2- ( 3-amino- -clorofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol ; 2-{ 1- [2- (indolin-6-ilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; (S)-2-{l-[2- ( 4 -cloro-3-nitrofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; (S)-2-{l-[2- ( 4 -amino-3-nitrofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il ] piperidin-2-il } etanol ; (??)-2-{1-[2- (4-amino-3-nitrofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-2-il } etanol; 3- [4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propil pirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; N- ( 3-nitrofenil ) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 4-cloro-3-nitrofenil) -4- (octahidroquinolin-1 {2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (3-metoxifenil) -4- (octahidroquinolin-1 {2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- ( 5-metoxi-2-metilfenil ) -4- (octahidroquinolin- 1 (2fí) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (4-metoxifenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2 -amina; 4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propil-W- (3-trifluorometilfenil ) pirimidin-2-amina; N- (3-clorofenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2ff) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (5-cloro-2-metilfenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (3-cloro-4-metilfenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- (3-metiltiofenil) -4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amina; N- [4- (octahidroquinolin-1 {2H) -il ) -6-propil pirimidin-2-il] -lH-indol-5-amina; ?- [4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propil pirimidin-2-il] -2- ( rifluorometil ) -??-benzo [d] imidazol-5-amina; N- [4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propil pirimidin-2-il ] quinolin-6-amina; 4-metil-7- [4- (octahidroquinolin-1 (2H) -il) -6-propilpirimidin-2-amino] -2fi-cromen-2-ona; N- [ - (octahidroquinolin-1 (2H) -il ) -6-propil pirimidin-2-il] quinolin-3-amina; (f?)-5-{4-[3- (etilamino) piperidin-l-il ] -6-propil pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (i?)-5-{4-[3- (propilamino) piperidin-l-il ] -6-propil pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; ( i¾)—5— { - [3— (butilamino) piperidin-l-il] -6-propil pirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; { R ) -2-metil-5- { - [3- (pentilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; (f?)-5-{4-[3- (isobutilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (J?)-5-{4-[3- (isopentilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; ( R ) -2-metil-5- { 4- [3- (neopentilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (i?)-5-{4-[3- ( isopropilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino} -2-metilbenzonitrilo; (í?)-5-(4-{3-[ ( lH-pirrol-2-i1) metilamino] piperidin -1-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-metilbenzonitrilo; ( R ) -2-metil-5- ( 4-propil-6- { 3- [ (tiofen-2-ilmetil) amino] piperidin-l-il }pirimidin-2-ilamino) benzonitrilo; { R ) -5- (4-{3- [ (4, 5-dimetilfuran-2-ilmetil) amino] piperidin-l-il } -6-propilpirimidin-2-ilamino) -2-etilbenzonitrilo; { R ) -2-metil-5-{ 4- [3- (3-metiltiopropilamino) piperidin-1- il] -6-propilpirimidin-2-ilamino Jbenzonitrilo; (i¾)-5-{4-[3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; { R ) -5-{ 4- [3- (ciclopentilmetilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (f? -5-{4-[3- ( 4-hidroxibenzilamino) piperidin-1- il] -6-propilpirimidin-2 -ilamino } -2-metilbenzonitrilo; (R) -N- {1- [2- ( 3-ciano-4 -metilfenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R)-3- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; {R) -5- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propil pirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; {R) -3- { 4- [3- (propilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo; -3- { 4- [3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (R) -2-fluoro-5- { - [3- (propilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } benzonitrilo ; (R)-5-{4-[3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-ilamino } -2-fluorobenzonitrilo; (R) -N1- { 4- [3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -4-fluorobencen-1 , 3-diamina; (R) -N1- { 4- [3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -3-nitrobencen-l, 4-diamina; {R) -3-amino-5- { 4- [ 3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2 -ilamino } benzonitrilo; (R) -N1- { - [ 3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -3- (trifluorometil) bencen-1, 4-diamina ; (R) -N1-{ 4- [3- (ciclopropilmetilamino) piperidin-1- il] -6-propilpirimidin-2-il } -5- ( trifluorometil) bencen-1, 3-diamina; (R) -N-{ 1- [2- ( 4-amino-3-nitrofenilamino) -6-butil pirimidin-4-il] piperidin-3-il }acetamida; (R) -N-{ 1- [6-butil-2- ( -metil-3-nitrofenilamino) pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida ; {R) -N-{ 1- [6-butil-2- (4-fluoro-3-nitrofenilamino) pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; {R) -N-{ 1- [6-butil-2- (4-cloro-3-nitrofenilamino) pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{ 1- [2- (3-amino-5-cianofenilamino) -6-butil pirimidin-4 -il ] piperidin-3-il } acetamida ; (R) -N-{ 1- [2- ( 3-amino-5-trifluorometilfenilamino) -6-butilpirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{ 1- [2- ( 4-amino-3-trifluorometilfenilamino) - 6-butilpirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida ; (R) -N-{ 1- [6-butil-2- ( 4-fluoro-3-trifluorometil fenilamino) pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{1- [6-butil-2- (3-ciano-4-fluorofenilamino) pirimidin-4 -il ] piperidin-3-il } acetamida; {R) -N-{ 1- [2- (3-amino-4-fluorofenilamino) -6-butil pirimidin-4 -il ] piperidin-3-il } acetamida; {R) -N-{ 1- [2- (3-amino-4-clorofenilamino) -6-butil pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{ 1- [2- (4-amino-3-cianofenilamino) -6-butil pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; {R) -N-{ 1- [2- (3-ciano-4-metilfenilamino) -6-propil pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; [R) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin -4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; {R) -N-[ 1- [2- (3-ciano-4-fluorofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (R) -N-(l-{2- [3-amino-5- (trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }piperidin-3-il) -2-hidroxiacetamida; (R) -N-(l-{2- [4-amino-3- (trifluorometil) fenilamino] -ß-propilpirimidin- 4-il } piperidin-3-il ) -2-hidroxiacetamida ; {R) - -(l-{2- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il } piperidin-3-il ) -2-hidroxiacetamida ; ( R) -N-{ 1- [2- (3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (R) -N-{ 1- [2- (3-amino-4-clorofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (R) -N-{ 1- [2- (3-amino-4-metilfenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (R) -N-{ 1- [2- (3-cloro-4-metilfenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida; (£ -2-hidroxi-N-(l-{2- [4-metil-3- (trifluorometil) fenilamino] -6-propilpirimidin-4-il }piperidin-3-il ) acetamida; {R) -N-{ 1- [2- ( 3-amino-5-cianofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-3-il } -2-hidroxiacetamida ; (R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-il] -5- (trifluorometil ) bencen-1, 3-diamina; {R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-il] -3- (trifluorometil) bencen-1, 4-diamina; {R) -4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -N- (3-fluoro-4-metil fenil) -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -N1- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propil pirimidin-2-il ] -4-fluorobencen-1, 3-diamina; {R) -3-amino-5- { [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] amino }benzonitrilo; (R) -2-amino-5- { [ - (3-aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] amino }benzonitrilo; (R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-il ] -4-clorobencen-l, 3-diamina; (R) -4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -N- [4-metil-3-(trifluorometil) fenil] -6-propilpirimidin-2-amina; {R) -N- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-propil pirimidin-2-il] -ltf-indol-6-amina; (R) -4- ( 3-aminopiperidin-l-il) -N- (4-metil-3-nitrofenil) -6-propilpirimidin-2-amina ; (2 ) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-il] -3-nitrobencen-l, 4-diamina; (R) -N- { 1- [2- (3-ciano-4-fluorofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -5- [4- (3-dietilaminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- [4- ( 3-dietilaminopiperidin-l-il ) -6-propil pirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; (R) -5- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; {R) -N-{ 1- [ 6-butil-2- ( 3-cianofenilamino) pirimidin- 4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{ 1- [2- (3-cianofenilamino) -6-propilpirimidin -4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{ 1- [2- ( 3-amino-5-cianofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida; N- { 1- [2- ( 4 -amino-3-nitrofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; N- { 1- [2- ( 3-amino-4-fluorofenilamino) -6-propil pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (R) -N-{1- [2- (4-fluoro-3-trifluorometilfenil amino) -6-propilpirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; {R) -N-{l-{2- [3-amino-5- ( trifluorometil) fenil amino] -6-propilpirimidin-4-il } piperidin-3-il ) acetamida ; {R) -N-(l-{2- [4-amino-3- (trifluorometil) fenil amino] -6-propilpirimidin-4-il }piperidin-3-il) acetamida; (R) -5- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonit ilo; (R) -2-fluoro-5- [4- ( 3-metilaminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -2-metil-5- [4- ( 3-metilaminopiperidin-l-il ) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -N2-[4- (3-metilaminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-il ] -5- (trifluorometil) bencen-1, 3-diamina; (R) -N1- [4- (3-metilaminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-il] -3- (trifluorometil) bencen-1, -diamina; (R) -3-amino-5- [4- ( 3-metilaminopiperidin-l-il ) -6-propilpi imidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) - (4-fluoro-3-trifluorometilfenil ) - [4- (3-metil aminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-il] amina; (R) -N1- [4- ( 3-etilaminopiperidin-l-il ) -6-propil pirimidin-2-il] -3-nitrobencen-l, 4-diamina; (R) -N1- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-il] -4-fluorobencen-1 , 3-diamina; (R) -N2-[4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-il] -5- (trifluorometil ) bencen-1, 3-diamina; (R) -N1- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-il] -3- (trifluorometil ) bencen-1, 4-diamina; {R) -3-amino-5- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propilpirimidin-2-ilamino] benzonitrilo; (R) -5- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butilpirimidin -2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butilpirimidin -2-ilamino] -2-fluorobenzonitrilo; (R) -N-{ 1- [ 6-butil-2- ( 3-ciano-4 -metilfenilamino) pirimidin-4-il] piperidin-3-il } acetamida; (S) -5- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; 5- [4- (3-etilaminopiperidin-l-il) -6-propil pirimidin-2-ilamino] -2-metilbenzonitrilo; N-{1- [6-butil-2- (3-ciano-4-metilfenilamino) pirimidin-4-il ] piperidin-3-il } acetamida; (R) -5- ( { -butil-6- [3- (etilamino) piperidin-1-il] pirimidin-2-i1 } amino) -2-metilbenzonitrilo; {R) -5- ( { 4-butil-6- [3- (butilamino) piperidin-1-il] pirimidin-2-i1 } amino) -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- ( { 4-butil-6- [3- (pentilamino) piperidin-1-il] pirimidin-2-i1 } amino) -2-metilbenzonitrilo; {R) -5- ( { -butil-6- [3- ( isobutilamino ) piperidin-1-il ] pirimidin-2-i1 } amino) -2-metilbenzonitrilo; {R) -5- ( { 4 -buti1-6- [3- ( isopentilamino) piperidin-1-il] pirimidin-2-il }amino) -2-metilbenzonitrilo; (R) -5- ( { 4-buti1-6- [3- (neopentilamino) piperidin-1-il ] pirimidin-2-i1 } amino) -2-metilbenzonitrilo; ( i¾)—5— { [4-butil-6- (3- { [3- (metiltio) propil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-2-il] amino } -2-metilbenzonitrilo; (i?) -4-fluoro-W1- { 4 - [3- (metilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l, 3-diamina; {R) -4-cloro-NJ- { 4- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l, 3-diamina; (R) -2-amino-5- ( { 4- [3- (metilamino) piperidin-l-il] - 6-propilpirimidin-2-il }amino) benzonitrilo; {R) -N- (3-metoxi-4-metilfenil) -4- [3- (metilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpi imidin-2-amina; {R) -4-metil-2VI-{ 4 - [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l , 3-diamina ; (R) -5- ( { 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } amino) -2-metilbenzonitrilo; {R) -5- ( { 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il }amino) -2-fluorobenzonitrilo; (R) -N1-! 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } -5- ( tri flúorornetil ) bencen-1 , 3-diamina; (i?) 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } -3- ( trifluorornetil ) bencen-1 , 4 -diamina; (R) -3-amino-5- ( { 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il ] pirimidin-2-il } amino) benzonitrilo; {R) -2-amino-5- ( { 4-butil-6- [ 3- (metilamino) piperidin-l-il ] pirimidin-2-il } amino) benzonitrilo; (R) -N1- { 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } -4-fluorobencen-1 , 3-diamina; {R) -4-butil-iV- ( 3-metoxi-4-metilfenil ) -6- [3- -(metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-amina; (R) -N2-{ 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } -4-metilbencen-l, 3-diamina; {R) -4-butil- - [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-amina; {R) -^-{4 - [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -3-nitrobencen-l, 4 -diamina; {R) -N- ( 3 , 4-dimetilfenil) -4- [3- (metilamino) piperidin-l-il ] -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -N-(3-fluoro-4-metilfenil) -4- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -N- [4-metil-3- (trifluorometil ) fenil] -A- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-amina; (R) -4-metoxi-N1- { 4- [ 3- (metilamino) piperidin-1-il] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l, 3-diamina; (R) -N-{ 4- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il } -1H-inda zol-6-amina; (R) -N4-! 4- [3- (metilamino) piperidin-l-il] -6-propilpirimidin-2-il }bencen-l, 2, 4-triamina; {R) -N1- { 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il ] pirimidin-2-il } -3-nitrobencen-l , 4 -diamina; (R) -3- ( { 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } amino) benzonitrilo; (R) -4-butil- -(3, 4-dimetilfenil) -6- [3- (metil amino) piperidin-l-il ] pirimidin-2-amina; (R) -4-butil-N-(3-fluoro-4-metilfenil) -6- [3-(metilamino) iperidin-l-il] pirimidin-2-amina; (R) -4-butil-2V-[4-metil-3- ( trifluorometil ) fenil] -6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-amina; (R) -WI-{4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } -4-metoxibencen-l, 3-diamina; (R) -N-{ 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-l-il] pirimidin-2-il } -lH-indazol-6-amina; {R) -N4- { 4-butil-6- [3- (metilamino) piperidin-1-il] pirimidin-2-il }bencen-l, 2 , 4-triamina; {R) -4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butil -N- ( 3-nitrofenil) pirimidin-2-amina; {R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil pirimidin-2-il ] -3-nitrobencen-l, 4-diamina; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil-W-(4-fluoro-3-nitrofenil ) pirimidin-2-amina; (R) -4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butil -N- ( 4-metil-3-nitrofenil ) pirimidin-2-amina; (R)-N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil pirimidin-2-il] -3- (trifluorometil ) bencen-1, 4-diamina; {R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil pirimidin-2-il] -5- (trifluorometil ) bencen-1 , 3-diamina; {R) -3-amino-5-{ [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butilpirimidin-2-il] amino}benzonitrilo; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil-N-[4-metil- 3- (trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil -N- ( 3-fluoro-4-metilfenil) pirimidin-2 -amina; {R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil-N- (3-metoxi-4-metilfenil) pirimidin-2-amina; {R) -N1- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil pirimidin-2-il] -4-metilbencen-l, 3-diamina; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil-N- ( 3 , 4-dimetilfenil ) pirimidin-2 -amina; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil -N- [ 4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] pirimidin-2-amina; (R) -N1- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butil pirimidin-2-il ] -4-fluorobencen-1 , 3-diamina; (R) -2-amino-5-{ [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butilpirimidin-2-il ] amino}benzonitrilo; {R) -3- { [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil pirimidin-2-il ] amino}benzonitrilo; (R) -N1- [4- ( 3-aminopiperidin-l-il ) -6-butil pirimidin-2-il ] bencen-1, 4-diamina; (R) -4- (3-aminopiperidin-l-il) -ß-butil-N- (4-cloro- 3-nitrofenil ) pirimidin-2-amina; y (R) -N4- [4- (3-aminopiperidin-l-il) -6-butil pirimidin-2-il ] bencen-1, 2, 4-triamina .
10. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable, caracterizado porque comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula 2 con un compuesto de la Fórmula 3 para obtener un compuesto de la Fórmula 4; realizar una metilación del compuesto de la Fórmula 4 para obtener un compuesto de la Fórmula 5; reaccionar el compuesto de la Fórmula 5 con Ri-NH2 para obtener un compuesto de la Fórmula 6; realizar una halogenación del compuesto de la Fórmula 6 para obtener un compuesto de la Fórmula 7; y reaccionar el compuesto de la Fórmula 7 con R2-H para obtener un compuesto de la Fórmula en donde Ri, R2 y R3, son como se definió en la reivindicación 7; e Y es halógeno.
11. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula 1 o su sal farmacéutica aceptable, caracterizado porque comprende realizar una halogenación de un compuesto de la Fórmula 4 para obtener un compuesto de la Fórmula 10; reaccionar el compuesto de la Fórmula 10 con R2-H para obtener un compuesto de la Fórmula 11; y reaccionar el compuesto de la Fórmula 11 con Ri~NH2 para obtener un compuesto de la Fórmula 1: 10 11 en donde, Ri, R2 y R3 son como se definió en la reivindicación 7; e Y es halógeno.
12. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula Ib o su sal farmacéutica aceptable, caracterizado porque comprende reaccionar un Compuesto de la Fórmula la con un ácido orgánico o un haluro de acilo: en donde Ri, R3, R4, Re, R9/ io/ y X son como se definió en la reivindicación 7.
13. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula Ib o su sal farmacéutica aceptable, caracterizado porque comprende reaccionar un compuesto de la Fórmula lia con un ácido orgánico o un haluro de acilo, para obtener un compuesto de la Fórmula 11b; y reaccionar el compuesto de la Fórmula 11b con R1- H2 para obtener un compuesto de la Fórmula Ib: 1b 11a 11b en donde Ri, R3, R4, R6, R9, Rio, Y X son como se definió en la reivindicación 7; e Y es halógeno.
14. Un proceso para preparar un Compuesto de la Fórmula le o su sal farmacéutica aceptable, caracterizado porque comprende realizar un aminación reductiva usando un aldehido o una cetona con respecto a un Compuesto de la Fórmula la: 1 a 1c en donde, Ri, R3, R4, R6, Rn, R12, y X como se definió en la reivindicación 7.
15. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula 1c o su sal farmacéutica aceptable, caracterizado porque comprende introducir un grupo protector de amina a un compuesto de la Fórmula lia para obtener un compuesto de la Fórmula 11c; realizar una alquilación del compuesto de la Fórmula 11c para obtener un compuesto de la Fórmula lid; y reaccionar un compuesto de la Fórmula lid con Ri-NH2, seguido por retirar el grupo protector de amina: 11 c 11d en donde, Ri, R3, R4, R6, Rn y X son como se definieron en la reivindicación 7; Y es halógeno; Rg es hidrógeno; y P es un grupo protector de amina.
MX2013009627A 2011-02-25 2012-02-24 Derivados de diaminopirimidina y procesos para su preparacion. MX336155B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110016981 2011-02-25
PCT/KR2012/001423 WO2012115478A2 (en) 2011-02-25 2012-02-24 Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2013009627A true MX2013009627A (es) 2014-02-17
MX336155B MX336155B (es) 2016-01-07

Family

ID=46721361

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013009627A MX336155B (es) 2011-02-25 2012-02-24 Derivados de diaminopirimidina y procesos para su preparacion.
MX2013009549A MX337477B (es) 2011-02-25 2012-02-24 Derivados de diaminopiridina y procesos para su preparacion.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013009549A MX337477B (es) 2011-02-25 2012-02-24 Derivados de diaminopiridina y procesos para su preparacion.

Country Status (17)

Country Link
US (4) US9890138B2 (es)
EP (2) EP2678331B1 (es)
JP (2) JP5980236B2 (es)
KR (2) KR101671341B1 (es)
CN (2) CN103391935B (es)
AU (2) AU2012221925B2 (es)
BR (2) BR112013020641B1 (es)
CA (2) CA2827030C (es)
DK (1) DK2678332T3 (es)
ES (2) ES2587304T3 (es)
HU (1) HUE029988T2 (es)
IN (1) IN2013MN01519A (es)
MX (2) MX336155B (es)
PL (2) PL2678332T3 (es)
PT (1) PT2678332T (es)
RU (1) RU2587493C2 (es)
WO (2) WO2012115480A2 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2587304T3 (es) * 2011-02-25 2016-10-21 Yuhan Corporation Derivados de diaminopirimidina y procedimientos para la preparación de los mismos
DK2922828T3 (da) 2012-11-21 2020-08-31 Ptc Therapeutics Inc 4,6-diamino-pyrimidin-derivater som bmi-1-inhibitorer til at behandle cancer
KR101657616B1 (ko) * 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
CA2922657C (en) * 2013-08-30 2022-04-12 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
US10584115B2 (en) 2013-11-21 2020-03-10 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine BMI-1 inhibitors
CN104003944B (zh) * 2014-05-29 2016-08-24 西北师范大学 一种嘧菌胺的制备方法
PL3604294T3 (pl) * 2014-10-13 2021-11-02 Yuhan Corporation Związki i kompozycje do modulowania aktywności zmutowanych kinaz EGFR
US10300155B2 (en) 2015-12-31 2019-05-28 Washington University Alpha-synuclein ligands
CN105646321A (zh) * 2016-01-07 2016-06-08 中国药科大学 (s)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的制备方法
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
KR102441327B1 (ko) * 2018-05-18 2022-09-07 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법
BR112021002630A2 (pt) 2018-08-17 2021-05-11 Ptc Therapeutics, Inc. método para tratar câncer pancreático
BR112021011330A2 (pt) 2018-12-18 2021-08-31 Astrazeneca Ab Processo farmacêutico e intermediários
CN110317176A (zh) * 2019-07-04 2019-10-11 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
KR20220006776A (ko) * 2020-07-09 2022-01-18 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2025104079A1 (en) * 2023-11-17 2025-05-22 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Salicylic acid and picolinic acid derivatives as inhibitors of energy coupling factor (ecf) transporters for the treatment of bacterial infections

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962115A (en) 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
SK289787A3 (en) 1986-04-30 1998-06-03 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted n-£(2-morpholinyl)alkyl|benzamide derivative, method of producing the same and a pharmaceutical composition on its base
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
HUT64023A (en) 1991-03-22 1993-11-29 Sandoz Ag Process for producing aminoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP3398152B2 (ja) * 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
PL313973A1 (en) * 1993-10-12 1996-08-05 Du Pont Merck Pharma 1 n-alkyl-n-arylopyrimidin amines and their derivatives
IL112024A (en) * 1993-12-21 1999-07-14 Novo Nordisk As Pharmaceutical compositions comprising tetrahydropyridine derivatives substituted with oxadiazole or thiadiazole for treating gastrointestinal motility disorders
RU2129549C1 (ru) * 1994-08-13 1999-04-27 Юхан Корпорейшн Производные пиримидина и способы их получения
US5739151A (en) * 1996-07-19 1998-04-14 Sepracor Inc. Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride
IN188411B (es) 1997-03-27 2002-09-21 Yuhan Corp
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
BRPI0412915A (pt) 2003-07-25 2006-09-26 Ciba Sc Holding Ag uso de 2,4-bis(alquilamino)pirimidinas ou -quinazolinas substituìdas como antimicrobianos
US20050059704A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for treating gastrointestinal motility disorders
US20060057972A1 (en) 2004-09-14 2006-03-16 Wikel Harold L Adapter for a modular wireless communication device
US20060128726A1 (en) 2004-11-24 2006-06-15 Xuebao Wang Process for preparing novel crystalline forms of (2S)-1-[[(7R)-7-(3,4-dichlorophenyl)-4,7-dihydro-5-methylpyrazolo[1,5]pyrimidine-6-yl]carbonyl]-2-(4-fluorophenyl)pyrrolidine, novel stable forms produced therein and formulations
WO2006090224A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Pfizer Japan Inc. Benzisoxazole derivatives
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
WO2007062417A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Kalypsys, Inc. Methods of preparing 2-imidazol-1-yl-4-methyl-6-pyrrolidin-2-yl-pyrimidine and 4-(1-alkylpyrrolidin-2-yl)-2-(1h-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidine derivatives
JPWO2007114323A1 (ja) * 2006-04-04 2009-08-20 大正製薬株式会社 アミノピロリジン化合物
JP2009533378A (ja) 2006-04-10 2009-09-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２，４−ジアミノピリミジン誘導体及び癌の治療のためのそれらの使用
EP2257541B1 (en) * 2008-02-22 2013-08-14 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators for amyloid beta
JP5918693B2 (ja) * 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
ES2587304T3 (es) * 2011-02-25 2016-10-21 Yuhan Corporation Derivados de diaminopirimidina y procedimientos para la preparación de los mismos

Also Published As

Publication number Publication date
US10227330B2 (en) 2019-03-12
RU2013142187A (ru) 2015-03-27
WO2012115480A2 (en) 2012-08-30
US9890138B2 (en) 2018-02-13
KR20120098483A (ko) 2012-09-05
BR112013020641B1 (pt) 2021-11-03
JP2014506592A (ja) 2014-03-17
HK1188215A1 (en) 2014-04-25
RU2587493C2 (ru) 2016-06-20
CA2827030C (en) 2019-01-08
MX337477B (es) 2016-03-07
CN103402997A (zh) 2013-11-20
DK2678332T3 (en) 2016-08-15
EP2678331A2 (en) 2014-01-01
PT2678332T (pt) 2016-08-22
BR112013020641A2 (pt) 2016-10-18
ES2579830T3 (es) 2016-08-17
EP2678332B1 (en) 2016-05-18
EP2678332A2 (en) 2014-01-01
CA2827072C (en) 2019-01-08
US20130338179A1 (en) 2013-12-19
WO2012115480A3 (en) 2012-10-18
KR101671341B1 (ko) 2016-11-01
RU2013142188A (ru) 2015-03-27
PL2678332T3 (pl) 2016-12-30
MX2013009549A (es) 2013-09-06
ES2587304T3 (es) 2016-10-21
CN103391935B (zh) 2015-12-23
US20150274700A2 (en) 2015-10-01
EP2678331B1 (en) 2016-04-27
CN103391935A (zh) 2013-11-13
US20180111918A1 (en) 2018-04-26
AU2012221927B2 (en) 2016-04-28
HUE029988T2 (en) 2017-04-28
CN103402997B (zh) 2015-08-26
AU2012221925B2 (en) 2016-05-05
US9850227B2 (en) 2017-12-26
PL2678331T3 (pl) 2016-12-30
IN2013MN01519A (es) 2015-06-12
US10640490B2 (en) 2020-05-05
WO2012115478A3 (en) 2012-10-18
CA2827072A1 (en) 2012-08-30
CA2827030A1 (en) 2012-08-30
WO2012115478A2 (en) 2012-08-30
EP2678331A4 (en) 2014-07-30
US20130331377A1 (en) 2013-12-12
JP2014506591A (ja) 2014-03-17
KR101671348B1 (ko) 2016-11-01
BR112013019942A2 (pt) 2018-08-14
HK1188214A1 (zh) 2014-04-25
MX336155B (es) 2016-01-07
BR112013019942B1 (pt) 2022-01-11
KR20120098484A (ko) 2012-09-05
US20180072705A1 (en) 2018-03-15
EP2678332A4 (en) 2014-07-23
JP5890436B2 (ja) 2016-03-22
JP5980236B2 (ja) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10640490B2 (en) Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP5335426B2 (ja) ジアリールアミン含有化合物および組成物、ならびにｃ−ｋｉｔ受容体のモジュレーターとしてのそれらの使用
KR101421852B1 (ko) 카세인 키나제 억제제로서의 이미다졸 유도체
ES2434337T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina
CA2900748C (en) Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage
KR20210040368A (ko) 사이클린 의존성 키나제의 억제제
US20110021495A1 (en) Quinazoles useful as modulators of ion channels
CN1989124A (zh) 作为pde10抑制剂用于治疗cns病症的喹唑啉－4－基－哌啶和噌啉－4－基－哌啶衍生物
KR20170018913A (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
KR20110071109A (ko) 티에노［2,3-ｄ］피리미딘의 메틸렌 아민 및 아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제로서의 이들의 용도
EP3661941B1 (en) Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
KR20070091007A (ko) 인데닐 유도체 및 신경계 장애의 치료를 위한 이들의 용도
MX2011003963A (es) Amidas de tieno[2,3-d]pirimidina y su uso como antagonistas de receptores de adenosina a2a.
RU2587981C2 (ru) Производные диаминопиримидина и способы их получения
HK1188214B (en) Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP2016520098A (ja) ピリミジン環を含む二環式誘導体及びその製造方法