MX2013008798A - Composiciones que comprenden macitentan para el tratamiento del glioblastoma multiforme. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de macitentan en combinación con un agente terapéutico citotóxico (tal como temozolomida o paclitaxel), con radioterapia, o tanto con un agente terapéutico citotóxico y radioterapia, en el tratamiento del glioma maligno, en particular, glioblastoma multiforme.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN MACITENTAN PARA EL TRAMIENTO DEL GLIOBLASTOMA MULTIFORME Campo de la Invención La presente invención se refiere a la combinación de macitentan, es decir, el compuesto de fórmula I: I con un agente quimioterapéutico tal como temozolomida o paclitaxel, con radioterapia, o tanto con un agente quimioterapéutico como con radioterapia, para el uso terapéutico, en forma simultánea, separada o durante un período en el tratamiento de glioma maligno, en particular, glioblastoma multiforme.

El glioma maligno y el glioblastoma multiforme constituyen formas de cáncer poco frecuentes, para las cuales actualmente no existen tratamientos satisfactorios. Aun con la mejor terapia disponible, el pronóstico para los pacientes todavía es malo (ver, por ejemplo, la referencia de M. Khasraw y A. B. Lassman, Curr. Oncol. Rep. (2010), 12, 26-33).

La Publicación PCT WO 02/053557 describe antagonistas del receptor de endotelina que incluyen el compuesto de fórmula (I) (cuya denominación internacional no registrada es macitentan), y el uso de dichos antagonistas del receptor de endotelina en el tratamiento de varias enfermedades, que incluyen cáncer en general.

Además, la Publicación PCT WO 2009/104149 describe que la combinación de macitentan y paclitaxel tiene un efecto sinérgico en el tratamiento de cáncer de ovario.

Temozolomida (el principio activo de un medicamento distribuido con la marca registrada Temodar® en los Estados Unidos de Norteamérica) es un agente alquilante oral. Este compuesto actualmente está aprobado en la Unión Europea y en los Estados Unidos de Norteamérica, para entre otros, el tratamiento del glioblastoma multiforme.

El papel potencial de las endotelinas, en particular, endotelina-1 (ET-1), en el glioma maligno y en el glioblastoma multiforme es conocido por la literatura, y los antagonistas del receptor de endotelina, en general, se han mencionado como potenciales agentes terapéuticos para el tratamiento de glioblastoma multiforme.

Por ejemplo, G. Egidy / colaboradores (Lab. Invest. (2000), 80, 1681-1689) describen que "[en] estirpes celulares del glioblastoma humano, el sistema ET-1 no participaba en la proliferación tumoral, sino que ET-1 era un factor de superivivencia (...)".

Además, M. Paolillo y colaboradores (Pharmacol. Res. (2010), 61, 306-315) describen que "en estirpes celulares de glioma, los antagonistas de ETB reducen la proliferación, e inducen la apoptosis". Sin embargo, los autores luego admiten que "se necesitan futuros estudios (...) para confirmar la confiabilidad de los antagonistas de ETB como una herramienta farmacológica promisoria en el tratamiento de glioma".

Por otra parte, el antagonista del receptor de endotelina atrasentan se ha estudiado en pacientes que tienen glioma maligno recurrente en estudios clínicos de fase I, tal como fue informado por Phuphanich y colaboradores (J. Neurooncol. (2008). 10 (4), 617-623). Sin embargo, el desarrollo de este compuesto en esta indicación no se ha continuado hasta la fecha.

El solicitante ahora ha hallado que macitentan, que es tanto un antagonista del receptor A de endotelina (ETAR por sus siglas en inglés) como un antagonista del receptor B de endotelina (ETBR por sus siglas en inglés), produce efectos excepcionalmente altos en un modelo in vivo de glioblastoma, cuando se combina con un agente quimioterapéutico citotóxico tal como temozolomida o paclitaxel. Como resultado, macitentan, en combinación con un agente quimioterapéutico citotóxico tal como temozolomida o paclitaxel, puede usarse para la preparación de un medicamento, y es adecuado para el tratamiento de glioma maligno, en particular, de glioblastoma multiforme.

A continuación se presentan varias modalidades de la invención: 1) La invención se refiere, en primer lugar, a un producto que contiene macitentan, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, para el uso en el tratamiento de glioma maligno, en combinación con un agente quimioterapéutico citotóxico, con radioterapia, o tanto con un agente terapéutico citotóxico como con radioterapia. De acuerdo con esta invención, los componentes de la combinación pueden administrarse en forma simultánea, separada, o durante un período.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los varios términos utilizados en la presente solicitud de patente, y tienen la finalidad de aplicarse de manera uniforme a lo largo de la totalidad de la especificación y de las reivindicaciones, a menos que de otra manera se estipule expresamente una definición más amplia o más limitada.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a ácidos inorgánicos u orgánicos y/o bases de sales adicionales. Puede mencionarse la referencia "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

El término "agente quimioterapéutico citotóxico", tal como se utilizó aquí, se refiere a un agente que induce la apoptosis o la muerte celular necrótica. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos citotóxicos que pueden usarse en combinación con ERA [sigla en inglés de: antagonistas del receptor de endotelina] de acuerdo con la presente invención incluyen: agentes alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, clorambucil, ciclofosfamida, ¡fosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalano, busulfan, dacarbazina, temozolomida, tiotepa o altretamina); - fármacos platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) ; fármacos antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluoruracilo, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina o pemetrexed); - antibióticos antitumorales (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, actinomicina-D, bleomicina, mitomicina-C o mitoxantrona); inhibidores mitóticos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina o estramustina); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, teniposida, topotecán, irinotecán, diflomotecán o elomotecan).

"Simultáneamente" o "simultánea/o", cuando hacen referencia a un tipo de administración, significan, en la presente solicitud, que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de dos o más ingredientes activos por la misma vía y al mismo tiempo.

"Separadamente" o "separada/o", cuando hacen referencia a un tipo de administración, significan, en la presente solicitud, que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de dos o más ingredientes activos aproximadamente al mismo tiempo, mediante por al menos dos vías diferentes.

Por administración "durante un período" significa, en la presente solicitud, la administración de dos o más ingredientes activos en momentos diferentes, y en particular, un método de administración de acuerdo con el cual la administración total de uno de los ingredientes activos se completa antes de que se inicie la administración del otro u otros.. De este modo, es posible administrar uno de los ingredientes activos durante varios meses, antes de administrar uno o más de los otros ingredientes activos. En este caso, no se produce la administración simultánea. La administración "durante un período" además contempla situaciones en donde los ingredientes activos no se suministran con la misma periodicidad (por ejemplo, en donde un ingrediente activo se suministra una vez al día, y el otro se administra una vez a la semana). 2) En particular, el glioma maligno de la modalidad 1) será glioblastoma multiforme. 3) Preferentemente, el producto de la modalidad 1) o 2) se combinará con un agente terapéutico citotóxico, o tanto con un agente terapéutico citotóxico como con radioterapia, dicho agente terapéutico citotóxico se selecciona de agentes alquilantes e inhibidores mitóticos. 4) De acuerdo con una variante de la modalidad 3), el agente terapéutico citotóxico será un agente alquilante (en especial, un agente alquilante seleccionado de mecloretamina, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalano, busulfán, dacarbazina, temozolomida, tiotepa, altretamina y sales aceptables farmacéuticamente de estos compuestos). 5) En particular, el agente alquilante de la modalidad 4) será temozolomida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 6) De acuerdo con otra variante de la modalidad 3), el agente terapéutico citotóxico será un inhibidor mitótico (y, en especial, un inhibidor mitótico seleccionado de paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, estramustina y sales farmacéuticamente aceptables. de estos compuestos). 7) En particular, el inhibidor mitótico de la modalidad 6) será paclitaxel o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 8) De acuerdo con una variante de las modalidades 1) a 7), macitentan o su sal tendrá la finalidad de ser administrado por vía oral. 9) De acuerdo con otra variante de las modalidades de la 1) a 7), macitentan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tendrá la finalidad de ser administrado por vía intravenosa o intraperitoneal (y, en especial, por vía intravenosa). 10) En una submodalidad en particular, el producto de acuerdo con una de las modalidades de la 1) a 9) será aquel de modo tal que el agente terapéutico citotóxico tiene la finalidad de ser administrado por vía oral. 11) En otra submodalidad en particular, el producto de acuerdo con una de las modalidades 1) a 4) será aquel de modo tal que el agente terapéutico citotóxico tiene la finalidad de ser administrado por vía intravenosa o intraperitoneal (y, en especial, por vía intravenosa). 12) La invención también se relaciona a una composición farmacéutica que contiene, como principios activos, macitentan, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con un agente terapéutico citotóxico, al igual que por lo menos un excipiente no tóxico, para su uso, opcionalmente en combinación con radioterapia, en el tratamiento del glioma maligno. 13) En particular, la composición farmacéutica de la modalidad 12) será para su uso en el tratamiento del glioblastoma multiforme. 14) Preferentemente, el agente terapéutico citotóxico de la modalidad 12) o 13) se seleccionará de agentes alquilantes e inhibidores mitóticos. 15) De acuerdo con una variante de la modalidad 14), el agente terapéutico citotóxico será un agente alquilante (en especial, un agente alquilante seleccionado de mecloretamina, clorambucM, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalano, busulfán, dacarbazina, temozolomida, tiotepa, altretamina y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos). 16) En particular, el agente alquilante de la modalidad 15) será temozolomida o una sal farmacéuticamente aceptable. 17) De acuerdo con otra variante de la modalidad 14), el agente terapéutico citotóxico será un inhibidor mitótico (y, en especial, un inhibidor mitótico seleccionado de paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, estramustina y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos). 18) En particular, el inhibidor mitótico de la modalidad 17) será paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19) En una submodalidad preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con una de las modalidades de la 12) a 18) se presentará en una forma líquida adecuada para la administración intravenosa. 20) La composición farmacéutica de la modalidad 19) puede contener, por ejemplo, macitentan, o una sal aceptable farmacéuticamente de este compuesto, y temozolomida, o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo, en una solución acuosa que contiene manitol, L-treonina, polisorbato 80, citrato de sodio y ácido clorhídrico (tal solución acuosa se obtiene, por ejemplo, mediante la mezcla comercial TEMODAR® para inyección con agua para inyección, y la adición de macitentan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). 21) La composición farmacéutica de la modalidad 19) además puede contener macitentan, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, y temozolomida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una solución acuosa que contiene metilcelulosa, polisorbato 80, glucosa, aceite de ricino polioxietilado (por ejemplo, Cremophor® EL) y etanol. 22) En otra submodalidad preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con una de las modalidades de la 12) a 18) se presentará en una forma sólida adecuada para la administración oral. 23) En una modalidad alternativa de esta invención, macitentan puede formularse como un comprimido, tal como se describió en la WO 2007/031933, mientras que el agente terapéutico citotóxico puede presentarse en una de sus formulaciones comerciales (preferentemente, una formulación oral, si está disponible), donde la combinación tiene la finalidad de uso terapéutico, en forma simultánea, separada, o durante un período, en el tratamiento de glioma maligno, en particular, glioblastoma multiforme.

La producción de las composiciones farmacéuticas puede llevarse a cabo de manera en la cual el experto en la técnica este familiarizado con (ver, por ejemplo, la referencia de Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical anufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]), al presentar los compuestos descritos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, de manera opcional, en combinación con otros agentes de valor terapéutico, en una forma de administración galénica, junto con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos habituales. 24) La invención además se relaciona al uso de macitentan, o de una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con un agente terapéutico citotóxico, para la fabricación de un medicamento con la finalidad de ser utilizado, de manera opcional, en combinación con radioterapia, en el tratamiento del glioma maligno. 25) En particular, el glioma maligno de la modalidad 24) será glioblastoma multiforme. 26) Preferentemente, el agente terapéutico citotóxico de la modalidad 24) o 25) se seleccionará de agentes alquilantes e inhibidores mitóticos. 27) De acuerdo con una variante de la modalidad 26), el agente terapéutico citotóxico será un agente alquilante (en especial, un agente alquilante seleccionado de mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalano, busulfán, dacarbazina, temozolomida, tiotepa, altretamina y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos). 28) En particular, el agente alquilante de la modalidad 27) será temozolomida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29) De acuerdo con otra variante de la modalidad 26), el agente terapéutico citotóxico será un inhibidor mitótico (y, en especial, un inhibidor mitótico seleccionado de paclitaxel, docetaxei, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, estramustina y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos). 30) En particular, el inhibidor mitótico de la modalidad 2T) será paclitaxel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31) La invención además se refiere al uso de mácit ntan, o una sal aceptable farmacéuticamente de este compuesto, en la elaboración de un medicamento propuesto para ser utilizado en combinación con radioterapia, con el tratamiento de glioma maligno. 32) En particular, el glioma maligno de la modalidad 31) será glioblastoma multiforme. 33) La invención además se refiere a un método de tratamiento de un paciente que tiene glioma maligno, mediante la administración, a dicho paciente, de una combinación de macitentan o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, con un agente terapéutico citotóxico, con radioterapia, o tanto con un agente terapéutico citotóxico como con radioterapia. 34) En particular, el glioma maligno de la modalidad 33) será glioblastoma multiforme. 35) Preferentemente, el agente terapéutico citotóxico de la modalidad 33) o 34) se seleccionará de agentes alquilantes e inhibidores mitóticos. 36) De acuerdo con una variante de la modalidad 35), el agente terapéutico citotóxico será un agente alquilante (en especial, un agente alquilante seleccionado de mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalano, busulfán, dacarbazina, temozolomida, tiotepa, altretamina y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos). 37) En particular, el agente alquilante de la modalidad 36) será temozolomida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38) De acuerdo con otra variante de la modalidad 35), el agente terapéutico citotóxico será un inhibidor mitótico (y, en especial, un inhibidor mitótico seleccionado de paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, estramustina y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos). 39) En particular, el inhibidor mitótico de la modalidad 38) será paclitaxel, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, las preferencias mencionadas para el producto de acuerdo con esta invención, naturalmente, se aplican mutatis mutandis a las composiciones farmacéuticas, los usos y métodos de acuerdo con esta invención.

Aunque las dosis exactas de administración del(de los)principio(s) activo(s) de un producto de acuerdo con esta invención tendrán que ser determinadas por el médico tratante, se espera que sea apropiada una dosis de 0.01 a 10 mg (y, preferentemente, de 0.1 a 5 mg, y más preferentemente, de 0.1 a 1 mg) de macitentan por kg de peso corporal del paciente por día, opcionalmente, en combinación, por ejemplo, con una dosis de 1 a 20 mg (y, preferentemente, 2 a 15 mg) de temozolomida por kg de peso corporal del paciente al día, o una dosis de 0.1 a 10 mg (y, preferentemente, 1 a 3 mg) de paclitaxel por kg de peso corporal del paciente al día.

En la siguiente sección se describen ejemplos que muestran la utilidad de la invención; los cuales sirven para ilustrar la invención más a detalle, sin limitar su alcance de manera alguna.

Propiedades farmacológicas del producto de la invención.

Ejemplos 1 a 3: células LN229 del glioblastoma humano estereotácticamente inyectadas en el cerebro de ratones atímicos.

Materiales.

Vehículo para macitentan: El vehículo para macitentan consistió en metilcelulosa al 0.5% y Tween 80 al 0.05%. Se agregó Tween 80 al volumen apropiado de solución estéril al 0.5% de metilcelulosa, antes de cada preparación de macitentan. Se pesó macitentan y se homogeneizó con vehículo durante una hora a temperatura ambiente, para de obtener una suspensión fina y homogénea en una concentración de 2 mg/ml. Las soluciones de trabajo de macitentan se prepararon todas las semanas. Se prepararon siete alícuotas para cada día de tratamiento, se almacenaron a 4°C y se protegieron de la luz. Después de cada uso, la solución restante no se conservó para otro uso y se destruyó.

Vehículo para temozolomida: , Se preparó temozolomida (100 mg) primero en Cremophor EL/Etanol (2:1 p/p). Después de la completa dilución, se diluyó temozolomida en glucosa al 5% (Aguettant, France) a fin de lograr la concentración de 0.25 mg/ml. Las soluciones de trabajo de temozolomida se prepararon antes de cada administración a ratones, y no se mantuvieron para otro uso.

Vías de administración.

Vía de administración para macitentan: Se administró macitentan mediante una sonda nasogástrica por medio de una cánula, en una dosis de 5 ml/kg. Los volúmenes de administración se adaptaron de acuerdo con el peso corporal individual más reciente de los ratones.

Vía de administración para temozolomida: Se administró temozolomida mediante una sonda nasogástrica por medio de una cánula en una dosis de 10 ml/kg. El volumen de administración se adaptó de acuerdo con el peso corporal individual más reciente de los ratones.

Animales.

Se obtuvieron cuarenta y ocho (48) ratones hembras atímicos suizos de Charles River (Francia). Los animales estuvieron bajo observación durante 7 días en una unidad de cuidado específico para animales libres de patógenos antes del tratamiento, durante el período de aclimatación. Los experimentos con animales se realizaron de acuerdo con los lineamientos europeos de experimentación animal.

Método general utilizado para inyecciones estereotácticas de células LN229 del glioblastma humano en el cerebro de ratones atímicos.

Se cosecharon células cultivadas humanas de glioblastoma LN229 mediante una breve exposición a EDTA, 0.02%-tripsina, 0.25%, y se resuspendieron en solución salina balanceada de Hank libre de Mg ++/Ca++ (ajustada a 1 x 105 células en 10 µ?). Los ratones atímicos se anestesiaron por medio de la inyección intraperitoneal de Nembutal (0.5 mg/g de peso corporal, Abbott Laboratories, North Chicago, IL), para la inyección intratecal estereotáctica de 1 x 105 células LN229 por ratón. En síntesis, se efectuó una sola incisión desde el polo anterior del cráneo, hasta el reborde posterior, para exponer el cuero cabelludo. Se perforó un orificio sobre el objetivo, y se inyectaron células LN229 usando las siguientes coordenadas estereotácticas, todas, en relación al bregma: 1.5 mm rostral, 1.5 mm anterior y 4 mm debajo de la superficie pial. Se usó una microbomba automatizada (Stoelting Instruments, Wood Dale, IL) para suministrar 1 x 105 células en 10 µ? de suspensión durante un período de 5 minutos. Después de la inyección, el orificio se obturó con cera ósea, y se cerró la piel con grapas cutáneas.

Ejemplo 1: Tratamiento con macitentan v temozolomida.

Dos semanas después de la inyección intratecal estereotáctica de células tumorales (utilizando el método general que se describió anteriormente), los ratones se aleatorizaron en 4 grupos de tratamiento: un grupo de 13 ratones ("grupo de CONTROL") que no recibió tratamiento; un grupo de 12 ratones ("grupo TMZ") que recibió una administración oral de temozolomida al día, en una dosis de 7.5 mg/kg durante una semana, después, sin tratamiento durante dos semanas; a continuación, nuevamente una administración oral de temozolomida por día en una dosis de 7.5 mg/kg durante una semana, después, nuevamente, sin tratamiento durante dos semanas, y así sucesivamente; un grupo de 12 ratones ("grupo MCTNT") que recibió una administración oral de macitentan en una dosis de 10 mg/kg todos los días; y un grupo de 13 ratones ("grupo TMZ + MCTNT") que recibió tanto temozolomida como macitentan, de acuerdo con las mismas dosis, vías de administración y programas que los dos grupos previos.

Los ratones se controlaron diariamente, y se sacrificaron cuando desarrollaron síntomas neurológicos o cuando estaban moribundos. Se registraron los días de supervivencia, y se cultivaron y procesaron los tejidos cerebrales para los exámenes histológicos. El experimento concluyó el día 100.

Resultados.

Los respectivos resultados de supervivencia obtenidos para los cuatro grupos de ratones se muestran en la Figura 1. Como se puede observar, después de 100 días, la tasa de supervivencia del grupo de CONTROL estuvo por debajo del 20%, y la supervivencia del grupo TMZ o del grupo MCTNT fue aproximadamente del 40%; en contraste, la supervivencia del grupo TMZ + MCTNT fue del 100%. Además, todos los ratones tratados con macitentan más temozolomida estuvieron vivos en el día 100, sin evidencia tumoral en el cerebro.

Ejemplo 2: Tratamiento con macitentan y paclitaxel.

Métodos experimentales.

Dos semanas después de la inyección intratecal estereotáctica de células tumorales (utilizando el método general que se describió previamente), los ratones se asignaron al azar en 4 grupos de tratamiento: un grupo de 8 ratones ("grupo de CONTROL"), que no recibió tratamiento; un grupo de 8 ratones ("grupo PTL"), que recibió una administración intraperitoneal de paclitaxel a la semana, en una dosis de 8.5 mg/kg; un grupo de 8 ratones ("grupo MCTNT"), que recibió una administración oral de macitentan en una dosis de 10 mg/kg todos los días; y un grupo de 8 ratones ("grupo de PTL + MCTNT") que recibió tanto paclitaxel como macitentan, de acuerdo con las mismas dosis, vías de administración y programas que los dos grupos previos.

El tratamiento se continuó durante 70 días, después de los cuales concluyó el experimento. Los ratones moribundos se sacrificaron.

Resultados.

Los respectivos resultados de supervivencia obtenidos para los cuatro grupos de ratones se muestran en la Figura 2. Como puede advertirse, luego de 70 días, en el grupo de CONTF30L, el grupo PTL o el grupo MCTNT, aproximadamente el 60% de los animales aún estaba vivo; en contraste, en el momento en que concluyó, la tasa de supervivencia del grupo PTL + MCTNT fue del 100%, sin signo alguno de enfermedad.

Ejemplo 3: Comparación de tratamientos que involucran antagonistas del receptor de endotelina en combinación con temozolomida.

Métodos experimentales.

Veintiún días después de la inyección intratecal estereotáctica de células LN229 de glioblastoma marcadas con luciferasa (usando el método general descrito previamente) (día 0), los ratones se asignaron al azar en 7 grupos de tratamiento: un grupo de 10 ratones ("grupo de Control") que no recibió tratamiento; un grupo de 10 ratones ("grupo TMZ"), que recibió una administración oral de temozolomida al día, en una dosis de 7.5 mg/kg durante una semana, luego, sin tratamiento durante dos semanas; después, nuevamente, una administración oral de temozolomida al día, en una dosis de 7.5 mg/kg durante una semana, luego, nuevamente, sin tratamiento durante dos semanas, y así sucesivamente; - un grupo de 10 ratones ("grupo de Macitentan + TMZ"), que recibió, por una parte, una administración oral de macitentan en una dosis de 10 mg/kg todos los días, y por otra parte, temozolomida, de acuerdo con la misma dosis, vía de administración y programa que el grupo de TMZ; - un grupo de 10 ratones ("grupo de Atrasentan"), que recibió una administración intraperitoneal de atrasentan, en una dosis de 10 mg/kg todos los días; un grupo de 10 ratones ("grupo de Atrasentan + TMZ"), que recibió tanto atrasentan como temozolomida, de acuerdo con las mismas dosis, vías de administración y programas que el grupo de Atrasentan y el grupo de TMZ, respectivamente; un grupo de 10 ratones ("grupo de Zibotentan"), que recibió una administración oral de zibotentan en una dosis de 20 mg/kg todos los días; y un grupo de 10 ratones ("grupo de Zibotentan + TMZ"), que recibió tanto zibotentan como temozolomida de acuerdo con las mismas dosis, vías de administración y programas que el grupo de Zibotentan y el grupo de TMZ, respectivamente.

El tratamiento se continuó durante 120 días, después de lo cual concluyó el experimento. Los ratones moribundos se sacrificaron .

Resultados.

Los respectivos resultados de supervivencia obtenidos para los siete grupos de ratones se muestran en la Figura 3. Como se puede observar, todos los ratones del grupo de Control, el grupo de Atrasentan, o el grupo de Zibotentan estaban moribundos durante los primeros 50 - 80 días del estudio, y tuvieron que ser sacrificados. Los animales del grupo TMZ, el grupo de Atrasentan + TMZ o el grupo Zibotentan + TMZ sobrevivieron más tiempo, o bien, al concluir el estudio, todos los animales estaban moribundos y tuvieron que ser sacrificados; en contraste, en la conclusión del estudio, a los 120 días después de la inyección de células tumorales, todos los ratones del grupo de Macitentan + TMZ estaban vivos, sin signo alguno de enfermedad. La imagen de bioluminiscencia IVIS [sigla en inglés de: sistema de imagen in vivo], después del tratamiento de los animales con luciferina, confirmó la mínima enfermedad residual en animales tratados con la combinación de macitentan + T Z.

La inmunohistoqu ímica de los tumores de los Ejemplos 1 y 2 usando anticuerpos dirigidos contra MAPK [sigla en inglés de: proteínas quinasas activadas por mitógenos] y AKT fosforilados demostraron fuerte reducción de ambas proteínas en animales tratados con macitentan. La reducción de estas proteínas, que indican vías de proliferación y supervivencia altamente activas, es mucho menos prominente en tumores de animales tratados con atrasentan o zibotentan (este ejemplo). La supresión de las vías de supervivencia y proliferación sensibiliza las células a la quimioterapia, y podría ser la razón de la alta eficacia de macitentan en combinación con la quimioterapia.

Claims (15)

REIVINDICACIO ES

1. Un producto que contiene macitentan, o una sal farmacéuticamente acceptable de este compuesto, para su uso en el tratamiento de glioma maligno en combinación con un agente terapéutico citotóxico, con radioterapia, o tanto con un agente terapéutico citotóxico y radioterapia.

2. Un producto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el glioma maligno es glioblastoma multiforme.

3. El producto de la reivindicación 1 o 2, en donde macitentan o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo es para su uso en combinación con un agente terapéutico citotóxico, o tanto con un agente terapéutico citotóxico y radioterapia, dicho agente terapéutico citotóxico se selecciona de agentes alquilantes e inhibidores mitóticos.

4. El producto de la reivindicación 3, en donde el agente terapéutico citotóxico es un agente alquilante.

5. El producto de la reivindicación 4, en donde el agente alquilante es temozolomida, o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.

6. El producto de la reivindicación 3, en donde el agente terapéutico citotóxico es un inhibidor mitótico.

7. El producto de la reivindicación 6, en donde el inhibidor mitótico es paclitaxel o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.

8. El producto de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 7, donde macitentan una sal farmacéuticamente acceptable delmismo se presente sea adminsitrado vía oral.

9. El producto de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 7, donde macitentan o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo se presente sea vía intravenosa o intraperitoneal.

10. Una composición farmacéutica que contiene, como principios activos, macitentan o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, en combinación con un agente terapéutico citotóxico, así como por lo menos un excipiente no tóxico, para su uso en el tratamiento de glioma maligno.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que es para su uso en el tratamiento de glioblastoma multiforme.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el agente terapéutico citotóxico es temozolomida , o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el agente terapéutico citotóxico es paclitaxel, o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.

14. Un método de tratamiento de un paciente que tiene glioma maligno, mediante la administración a dicho paciente, de una combinación de macitentan o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, con un agente terapéutico citotóxico, con radioterapia, o tanto con un agente terapéutico citotóxico y radioterapia.

15. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el glioma maligno es glioblastoma multiforme.