MX2013005315A - Composiciones de desintegracion rapida novedosa que comprende nabilona. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona la composición novedosa que comprende Nabilona y ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB), donde la relación del peso (peso seco a peso seco) entre la Nabilona y la RAMEB es de aproximadamente 1:60 - 1:140. La presente invención proporciona además métodos para incrementar la biodisponibilidad de la Nabilona.

Description

COMPOSICIONES DE DESINTEGRACION RAPIDA NOVEDOSA QUE COMPRENDEN NABILONA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención proporciona una composición novedosa que comprende Nabilona y ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB) , donde la relación en peso (peso secó a peso seco) entre la Nabilona y RAMEB es 1:60 - 1:140.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La nabilona es un canabinoide completamente sintético y cristalino con uso terapéutico como agente antiemético y antiansiedad y como un analgésico adjunto para el dolor neuropático. La nabilona fue aprobada por primera vez en 1985 en los Estados Unidos bajo el nombre comercial de "Cesamet" en forma de cápsulas de gelatina rígidas. El efecto positivo de usar Nabilona para el tratamiento de las náuseas y vómito inducidos por quimioterapia (CINV) y el incremento de la calidad de vida de los pacientes fue mostrado en varios estudios clínicos.

La solubilidad acuosa de la Nabilona es extremadamente baja, menos de 0.5 µ?/p?? a 25 °C. La ocurrencia de al menos cuatro formas polimórficas distintas con diferentes características de biodisponibilidad complica aún más el desarrollo de una forma de dosificación estable. Hasta ahora debido a su pobre solubilidad en agua, la Nabilona se encuentra disponible únicamente como cápsula de gelatina, lo cual es altamente desventajoso, especialmente para pacientes que padecen de náuseas, quiénes tienen dificultades para deglutir esas cápsulas.

Las ciclodextrinas están bien establecidas como excipientes farmacéuticos que forman complejos anfitrión -huésped con moléculas hidrofóbicas, incrementando por lo tanto la solubilidad en agua de la molécula huésped. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos que consisten de unidades de a-D-glucopiranosa ligadas (a-1,4), con una cavidad central lipofílica y una superficie externa hidrofílica. Las ciclodextrinas típicas están constituidas por 6-8 unidades de glucopiranósido y pueden ser representadas topológicamente como toroides con las aberturas más grandes y más pequeñas del toroide exponiéndose hacia los grupos hidroxilo secundario y primario del solvente respectivamente. Debido a este arreglo, el interior de los toroides no es hidrofóbico, pero considerablemente menos hidrofílico que el ambiente acuoso y de este modo puede albergar otras moléculas hidrofóbicas . En contraste, : el exterior es suficientemente hidrofílico para convertir; la solubilidad en agua de las ciclodextrinas o sus complejos.' La formación de los compuestos de inclusión modifica en gran medida las propiedades físicas y químicas! de la molécula huésped, principalmente en términos de la solubilidad en agua. En la WO03/070774 ha sido descrito el uso de varias ciclodextrinas para incrementar la solubilidad de cannabinoides naturales clásicos como aislados de Cannabis .

Haazekamp A and Verpoorte R. describen la prueba de solubilidad del cannabinoide natural clásico Tetrahidrocannabinoide en presencia de varias ciclodextrinas (European J. of Pharm Sciences 29 (2006), 340-347).

Souter R., "Nabilone", Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 10, 1981, 499-512 describe las características fisicoquímicas de la Nabilona.

Szejtli J. , "Cyclodextrins in Pharmaceuticals", 1988, Cyclodextrin Technology, 186-307 describe el uso de ciclodextrina como sustancia auxiliar.

Mannila J. et al., Europ. J. Pharm. Sciences, 26 (2005) , 71-77 describe formulaciones sublinguales de cannabinoides.

No fue descrito ningún incremento de solubilidad de los cannabinoides sintéticos.

El objetivo de la presente invención es proporcionar Nabilona en una formulación la cual puede superar las desventajas que se listaron anteriormente.

El objetivo es resuelto por las modalidades de 1 la presente invención.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona una formulación preferiblemente para una administración de desintegración rápida de, por ejemplo, una tableta, que contiene Nabilona donde la Nabilona tiene solubilidad incrementada en soluciones acuosas y estabilidad incrementada. La mejor solubilidad puede de este modo superar el metabolismo rápido del primer paso y las propiedades de baja disolución.

La composición de la invención específicamente comprende Nabilona y ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB) , donde la relación en peso (peso seco a peso seco) entre la Nabilona y la RAMEB es aproximadamente 1:60 - 1:140, preferiblemente la relación en peso es de aproximadamente 1:90 - 1:110. Específicamente, la composición de la invención comprende Nabilona y ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB) en la relación en peso (peso seco a peso seco) de 1:60 - 1:140, preferiblemente en la relación en peso de 1:90 - 1:110, donde la Nabilona y la RAMEB están comprendidas como un complejo soluble acuoso. Se ha demostrado de manera sorprendente que la solubilidad de la Nabilona se incrementó en gran medida cuando se usó RAMEB como agente formador :del complejo, estando presente en la composición en el intervalo anteriormente mencionado.

De acuerdo con una modalidad de la invención, la Nabilona está presente en la composición en una cantidad de 0.01 a 100 mg, preferiblemente de 0.1 a 50 mg, de manera más preferida de 0.25 a 40 mg, de manera más preferida en una cantidad de aproximadamente 30 mg con respecto a la forma de la medicación.

La composición de la invención puede comprender además al menos un soporte, adyuvante o aditivo farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos. Específicamente, el aditivo es un agente desintegrante^ De manera más específica, el agente disgregante es selecciona do de celulosa microcristalina, almidones, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa sódica, crospovidona, povidona, silicato de calcio.

De acuerdo con una modalidad adicional más de la invención, la composición comprende un soporte farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo de estearato de magnesio, fumarato de magnesio, carbonato ácido sodio, anhídrido de ácido cítrico, talco, sorbitol, manitol, carboximetilcelulosa, lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa, colidona o carbopol.

De acuerdo con una modalidad específica, la Nabilona y la RAMEB están comprendidas como un complejo liofilizado en la composición. De manera alternativa,' la Nabilona y la RAMEB también pueden estar comprendidas como un cuerpo de complejo de inclusión, complejo de cuerpo sin inclusión o como coprecipitado . La Nabilona no complejada puede además estar comprendida en la composición de la invención.

De manera más específica, la composición comprende un complejo de Nabilona y RAMEB junto con carbonato ácido de sodio, anhídrido de ácido cítrico y/o crospovidona.

La composición de la invención puede estar en cualquier forma útil para la administración de la Nabilona, específicamente puede ser una tableta, una cápsula, un rocío, una solución o una goma de mascar. De manera aún más específica, la solución comprende aproximadamente 30% en peso de RAMEB.

La oral, preferiblemen e la sublingual o bucal, son rutas de administración preferidas de la composición de la invención .

Las tabletas de desintegración rápida (FDT) son formas de administración preferidas puesto que se desintegran y/o disuelven rápidamente para liberar el fármaco tan pronto entran en contacto con la saliva, obviando esto la necesidad de agua durante la administración, un atributo que las hace altamente atractivas para pacientes que experimentan dificultad en la deglución de tabletas, como los pacientes con náuseas persistentes. Adicionalmente, la absorción puede resultar en una mejor biodisponibilidad y dar como resultado una dosis reducida, mejor desempeño clínico a través de una reducción de los efectos no indeseables.

De acuerdo con una modalidad especifica de la invención, se proporciona una FDT la cual comprende entre 10 y 15% en peso, de manera preferible aproximadamente 11.5% en peso de complejo de Nabilona-RAMEB, entre 60 y 95% en peso, de manera preferible aproximadamente 87.5% en peso de agente desintegrante y entre 0.5 y 5% en peso, de manera preferible aproximadamente 1% en peso de soporte farmacéuticamente aceptable .

La composición de la invención puede ser usada como un medicamento. Específicamente puede ser usada para la prevención o tratamiento de las náuseas, espasmo muscular, esclerosis múltiple, calambres uterinos y viscerales, trastornos de movimiento, dolor incluyendo migraña, cefalea, glaucoma, asma, inflamación, insomnio, presión sanguínea alta y/o una condición que responde a un estímulo del apetito, esclerosis lateral amiotrófica, agente anticáncer, oxitóxico, ansiolítico, anticonvulsivo, antidepresivo y antipsicótico .

La presente invención proporciona además un método para producir un complejo de RAMEB y Nabilona donde la RAMEB se combina con Nabilona en un estado heterogéneo o en un estado sólido, incluyendo el uso de métodos seleccionados de liofilización, secado por rocío, amasado, molienda, métodos en suspensión, coprecipitación, y neutralización, y separando opcionalmente el complejo obtenido.

Específicamente, el método para producir Nabilona soluble acuosa comprende el paso de complejar Nabilona con RA EB.

Además, se proporciona un método para incrementar la biodisponibilidad de la Nabilona de una preparación administrada sublingual o bucalmente que comprende el paso de complejar Nabilona con RAMEB y formar el complejo asi obtenido en una forma de dosificación administrada sublingual o bucalmente.

La presente invención también proporciona un método para incrementar la solubilidad de la Nabilona en solución acuosa complejando Nabilona y RAMEB donde la Nabilona es agitada durante aproximadamente 96 h en presencia de aproximadamente 25% o 30% de RAMEB y manteniendo una temperatura de reacción constante de aproximadamente 25°C.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1: Estructura química de la Nabilona Figura 2: Curva estándar de Nabilona Figura 3: Curva estándar del complejo de Nabilona- RAMEB Figura 4: La solubilidad de la Nabilona en agua como función de la concentración de RAMEB a 25°C.

Figura 5: La solubilidad de la Nabilona en soluciones de RAMEB como función del tiempo de reacción.

Figura 6: La solubilidad de Nabilona en soluciones de RAMEB (5-50%) a 25°C.

Figura 7: La solubilidad de la Nabilona en soluciones de RAMEB después de 96 h de tiempo de reacción a diferentes temperaturas de reacción.

Figura 8: Isotermas de solubilidad del complejo de Nabilona - RAMEB después de un tiempo de reacción de 96 h a diferentes temperaturas de reacción.

Figura 9: Los espectros de NIR de la Nabilona (línea inferior) , RAMEB (línea superior) , y el complejo de Nabilona - RAMEB (línea media) .

Figura 10: Los espectros de FTIR de Nabilona.

Figura 11: Los espectros de FTIR de RAMEB (línea superior) y el complejo de Nabilona - RAMEB (línea inferior) a un intervalo entre 1.800 y 900 cm"1.

Figura 12: Espectros de FTIR de RAMEB (línea inferior) y el complejo de Nabilona - RAMEB (línea superior) a un intervalo entre 3.000 y 2.700 cm-1.

DECRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención cubre una composición que comprende la Nabilona y ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB) en la relación en peso (peso seco a peso seco) de 1:60 - 1:140, preferiblemente en la relación en peso de 1:90 - 1:110 donde la Nabilona y la RAMEB están comprendidas como un complejo soluble acuoso. Como una modalidad alternativa, la composición puede comprender además Nabilona no complejada adicional, especialmente en el intervalo de aproximadamente 0.001 - 0.01:60, de manera más especifica de aproximadamente 0.001 - 0.01:140.

De manera alternativa, la invención proporciona una composición que comprende Nabilona y RAMEB, donde la relación en peso (peso seco a peso seco) entre la Nabilona y la RAMEB es de aproximadamente 1:60 a 1:140, preferiblemente la relación en peso es de aproximadamente 1:90 a 1:110.

De acuerdo con la presente invención, el término "complejo" denota un complejo de cuerpo de inclusión, un complejo de cuerpo sin inclusión, un coprecipitado o un complejo liofilizado. Preferiblemente, es un complejo liofilizado o un complejo de inclusión.

Se encontró de manera sorprendente que la presencia de RAMEB en el intervalo especifico de relaciones de peso puede incrementar la solubilidad acuosa de la Nabilona significativamente. El uso de RAMEB como agente formador "del complejo en el intervalo de concentración especifico se supone de este modo que es esencial para el incremento notable de la solubilidad acuosa de la Nabilona. También fue mostrado por la presente invención que otras ciclodextrinas las cuales son, de acuerdo con la técnica anterior, equivalentes como me oradores de la solubilidad no mostraron el efecto significativo sobre la solubilidad de la Nabilona.

La inclusión de Nabilona en RAMEB da como resultado una afinidad mucho mayor que con la ß-CD no metilada o con el compuesto trimetilado. La selección de la RAMEB es esencial para la presente invención.

De este modo, pueden ser alcanzadas altas concentraciones de Nabilona en soluciones acuosas. La relación en peso (peso seco a peso seco) más preferida es entre 1:60 y 1:140, preferiblemente entre 1:90 y 1:110. Cuando es usada RAMEB en una solución acuosa, esa solución preferiblemente contiene RAMEB en una concentración de aproximadamente 20 a 35%, de manera preferible de aproximadamente 25 a 30% en peso. La RAMEB en una concentración de 40% en peso o más da como resultado un incremento en la solubilidad de la Nabilona. Puede ser proporcionada además una formulación para una tableta de desintegración rápida que comprenda Nabilona que tenga complejos de Nabilona - RAMEB como principio activo, proporcionando de este modo un incremento en la solubilidad de Nabilona en soluciones acuosas y previniendo la inestabilidad del fármaco asociado con formas polimórficas . Especialmente, los complejos son complejos de inclusión y/o sin inclusión.

La composición de la invención puede contener además soportes, adyuvantes o aditivos farmacéuticamente aceptables, adicionales conocidos en la técnica. El aditivo puede por ejemplo ser un agente desintegrante. Los agentes desintegrantes son conocidos en la técnica, por ejemplo el Ludiflash® es un acelerador bien conocido para proporcionar formas de administración de desintegración rápida. El Ludiflash® comprende manitol, crospovidona, povidona y polivinilpirrolidona .

Específicamente, para producir formas de administración oral como tabletas de desintegración rápida (FDT) o cápsulas, pueden ser usados agentes desintegrantes, específicamente agentes como celulosa microcristalina, almidones, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona, povidona o silicato de calcio o combinaciones de los mismos.

Soportes farmacéuticamente aceptables adicionales como estearato de magnesio, fumarato de magnesio, carbonato ácido de sodio, anhídrido de ácido cítrico, talco, sorbitol, manitol, carboximetilcelulosa, lactosa, hidroxipropil-metilcelulosa, colidona y carbopol pueden estar presentes en la composición de la invención.

Como es bien sabido en la técnica también pueden ser agregados más ingredientes para mejorar el sabor de las formas de administración oral.

De manera más específica, la composición de complejo de Nabilona/RAMEB puede comprender agentes adicionales como carbonato ácido de sodio, anhídrido de ácido cítrico y crospovidona y combinaciones de los mismos De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se proporciona una FDT que comprende entre 10 y 15% en peso de complejo de Nabilona - RA EB, entre 60 y 95% en peso de agente desintegrante y entre 0.5 y 5% en peso de soporte farmacéuticamente aceptable.

De manera más específica, la formulación de FDT comprende de aproximadamente 11.5% de complejo de Nabilona/ RAMEB, aproximadamente 87.5% de agente desintegrante y aproximadamente 1% de soporte farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto puede ser usado cualquier agente desintegrante y material de soporte y cualquier combinación de los mismos.

De acuerdo con una modalidad específica, el agente desintegrante es Ludiflash® y/o croscarmelosa y el soporte farmacéuticamente aceptable es carbonato ácido de sodio, anhídrido de ácido cítrico y/o talco.

Una composición efectiva puede contener Nabilona y ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB) en la relación en peso (peso seco a peso seco) de 1:60 - 1:140, preferiblemente en la relación en peso de 1:90 - 1:110 donde la Nabilona y la RAMEB están comprendidas como un complejo soluble acuoso, carbonato ácido de sodio, anhídrido de ácido cítrico y crospovidona o cualquier combinación de los mismos. Como una modalidad más, puede estar comprendida adicionalmente Babilona no complejada en la composición.

Adicionalmente, polímeros mucoadhesivos para la liberación bucal como agarosa, quitosan, gelatina, ácido hialurónico, varias gomas, derivados de celulosa como la CMC, CMC tiolada, HEC, HPC, HPMC, poliacrilatos , metacrilátos, polioxietileno, PVA, polímeros tiolados o combinaciones de los mismos también pueden estar comprendidos en la composición de la invención.

La composición de la invención puede estar en cualquier forma útil para administrar la Nabiíona, específicamente puede estar en forma de una tableta, por ejemplo una tableta bioadhesiva para liberación bucal, una cápsula, un roció, una solución o goma de mascar. De manera alternativa, también se proporciona la administración tópica de la composición, como cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones donde la composición es formulada junto con un soporte farmacéuticamente aceptable. De manera alternativa, también pueden ser proporcionadas formas de administración pulmonar o nasal.

Si el complejo está en forma de una solución, la solución preferiblemente comprende aproximadamente 30% en peso de RAMEB. Cuando se usa RAMEB como agente de formación del complejo, se ha encontrado que las soluciones que comprenden entre 25 y 35%, específicamente > 25 y < 35%,, de manera preferible aproximadamente 30% de RAMEB condujeron a una solubilidad acuosa altamente incrementada de la Nabilona.

La composición puede ser una composición farmacéutica usada como medicamento, específicamente para uso oral, más específicamente para uso sublingual y bucal.

Cuando las tabletas son la forma de administración seleccionada, la presente invención también proporciona un método optimizado para la producción de tabletas de desintegración rápida donde la fuerza de compresión optimiza la dureza y tiempo de desintegración de las tabletas que contienen Nabilona lo cual puede incrementar ' la disponibilidad óptima del agente activo. La fuerza de compresión es de aproximadamente 1.2 kN y parece ser específicamente ventajosa para la producción de tabletas de desintegración rápida que contienen el complejo de Nabilona -RAMEB de la invención.

La dosis terapéutica de Nabilona puede variar dependiendo de la edad y peso corporal del individuo, así como la condición particular a ser tratada y la forma1 de administración. La dosis puede ser fácilmente determinada por un experto.

De acuerdo con una modalidad específica, la cantidad de Nabilona presente en la composición para uso oral puede ser de 0.01 mg a 5 g, preferiblemente de 0.01 mg a 100 mg, preferiblemente de 0.1 y 50 mg, de manera más preferida de 0.25 y 15 mg, de manera más preferida en una cantidad de aproximadamente 0,3 mg. La composición puede ser dada varias veces al día según sea aplicable.

Debido a la biodisponibilidad incrementada de la composición del complejo de Nabilona - RAMEB de la invención y superando la pérdida del agente activo debido al metabolismo de primer paso, también pueden ser administradas dosis menores de Nabilona.

La composición de la invención puede ser usada para el tratamiento de cualquier enfermedad donde sea aplicable la administración de un cannabinoide sintético. Por ejemplo, puede ser usada para el tratamiento de las náuseas, espasmo muscular, esclerosis múltiple, calambres uterinos y viscerales, trastornos de movimiento, dolor, incluyendo migraña, cefalea, glaucoma, asma, inflamación, insomnio, presión sanguínea alta y/o para el tratamiento de una condición que responda a un estimulo del apetito, esclerosis lateral amiotrófica, agente anticáncer, oxitóxico, ansiolitico, anticonvulsivo, antidepresivo y antipsicóticó .

La presente invención también proporciona un método para producir un complejo de RAMEB y Nabilona donde la RAMEB se combina con Nabilona en un estado heterogéneo o en el estado sólido usando métodos seleccionados de la liofilización, secado por roció, amasado, molienda, métodos en suspensión, coprecipitación, y neutralización, y separando opcionalmente el complejo obtenido.

Liofilizando una solución que contiene RAMEB y Nabilona, la Nabilona puede ser proporcionada como un polvo homogéneo que tiene excelentes propiedades de disolución. En este polvo, la Nabilona es complejada con RAMEB formando cuerpos de inclusión. La velocidad de disolución de la Nabilona se incrementa debido a las excelentes propiedades de solubilidad y disolución de la RAMEB.

De este modo, la presente invención proporciona un método para producir Nabilona soluble acuosa que comprende el paso de complejar Nabilona con RAMEB.

También se proporciona un método para incrementar la biodisponibilidad de Nabilona en una preparación administrada sublingual o bucalmente que comprende los pasos de complejar Nabilona con RAMEB y formular el complejo obtenida como una forma de dosificación administrable sublingual o bucalmente.

Como una modalidad alternativa la presente invención proporciona además un método para incrementar; la solubilidad de la Nabilona en solución acuosa complejando Nabilona y RAMEB, donde la Nabilona es agitada durante aproximadamente 96 h en presencia de aproximadamente '25% hasta aproximadamente 30% en peso de RAMEB y manteniendo 'una temperatura de reacción constante de aproximadamente 25°C, Los ejemplos descritos en aquí son ilustrativos1 de la presente invención y no se pretende que sean limitaciones de la misma. Han sido descritas diferentes modalidades de la presente invención de acuerdo con la presente invención. Pueden ser efectuadas muchas modificaciones y variaciones a las técnicas descritas e ilustradas aquí sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, deberá comprenderse que los ejemplos son ilustrativos únicamente y no limitan el alcance de la invención.

Ejemplos Materiales La Nabilona fue obtenida de Loba Feinchemie (Fischamend, Austria) . La gamma-ciclodextrina (?-CD; Gamma W8 Pharma) , hidroxipropil-fí-ciclodextrina (??-ß-CD; Cavasol W7 HP Pharma) y ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB; Cavasol® 7 M) fueron compradas de acker Chemie (Munich, Alemania) . La alfa-ciclodextrina ( -CD; Cavamax W6) y la beta-ciclodextrina (ß-CD; Kleptose) fueron obtenidas de International Specialty Products Inc (Colonia, Alemania) y Roquette ( (Lestrem, Francia), respectivamente. La sal sódica de ß-CD sulfobutil éter (SBE-fi-CD; Captisol) fue proporcionada por CyDex Pharmaceuticals (Lenexa, EUA) . Para la HPLC, se preparó agua bidestilada usando un Büchi Fontavapor 285 (Essen, Alemania) , mientras que el acetonitrilo fue obtenido de Sigma (Viena, Austria). Paradla preparación de la formulación de FDT, el Ludiflash® fue obtenido de BASF (Viena, Austria) . La Carboximetilcelulpsa Sódica Reticulada (Na-CMC, Croscarmelosa, Crosearmelosa sódica®) fue obtenida de FMC (Bruselas, Bélgica) . El carbonato ácido de sodio y el anhídrido de ácido cítrico fueron obtenidos de Kwizda (Viena, Austria) .

Métodos Preparación de los complejos de inclusión de Nabilona -ciclodextrina Para la preparación de las isotermas de solubilidad, se agregó un exceso de Nabilona a una serie de dilución de ciclodextrinas en agua destilada. El exceso de Nabilona fue de aproximadamente 130% de la cantidad máxima de Nabilona que podría ser disuelta teóricamente en la solución de ciclodextrina. Para la preparación de las curvas estándar, se agregó una cantidad pesada exactamente de Nabilona a una solución de RAMEB acuosa. Entonces, las suspensiones fueron agitadas a 600 rpm a una temperatura constante (4°C - 40°C) en la sala fría o en una cámara de simulación ambiental durante los períodos de tiempo indicados. Posteriormente, ' las muestras fueron centrifugadas a 10,000 rpm y filtradas para remover partículas no disueltas antes de liofilizar o análisis por HPLC.

Liofilización de los complejos de inclusión de Nabilona -ciclodextrina Las soluciones filtradas de complejos de Nabilona -ciclodextrina fueron congeladas como una película delgada sobre el lado interno de un recipiente de vidrio de fondo redondo en un baño de metanol - hielo seco. La liofilización fue efectuada durante 20 h usando un instrumento Heto Power Dry LL3000 (Thermo Fisher Scientific) .

Estimación del contenido de Nabilona en los liofilizados Los productos liofilizados fueron agitados ' con acetonitrilo durante 30 min para promover la disociación del complejo y la extracción de la Nabilona. Las muestras fueron centrifugadas y el residuo fue lavado nuevamente dos veces con acetonitrilo. Los sobrenadantes de acetonitrilo combinados fueron combinados bajo vacío y el residuo disuelto en una cantidad definida de acetonitrilo. Después de la centrifugación (10,000 rpm, 5 min) el contenido de Nabilona fue medido usando HPLC y se relacionó con 1 mi de la solución de reacción inicial.

Análisis del complejo de la Nabilona - RAMEB HPLC El análisis por HPLC del complejo de Nabilona -RAMEB fue efectuado de acuerdo con procedimientos estándar.

Espectroscopia de infrarrojo cercano (NIR) Los espectros de infrarrojos cercano en la región de 12.500-4. OOOcm"1 fueron obtenidos usando un espectrómetro Bruker PA FT-NIR (Bruker Optics Inc) . Las mediciones fueron efectuadas insertando el Modulo Fibra Óptico en muestras pulverizadas de Nabilona, RAMEB, o el complejo de abilona-RAMEB liofilizado.

Espectroscopia infrarroja con transformación de Fourier (FTIR) Los espectros de FTIR fueron medidos con un instrumento Bruker Tensor 27 FTIR (Bruker Optics, Billerica, MA) equipado con el detector de mercurio-cadmio-telurio (MCT) enfriado con nitrógeno. Se prepararon soluciones acuosas del 2% de RAMEB y complejo de Nabilona-RAMEB asi como una solución al 0.1% de Nabilona en acetonitrilo y se cargaron 20µ1 de cada muestra en la celda BioATR II. Se obtuvieron los barridos espectrales en el intervalo de 900- , OOOcm-1 y se corrigieron por sustracción de los espectros del solvente como fondo. Los datos fueron recolectados y analizados usando el software OPUS proporcionado con el instrumento.

Modelado molecular Inicialmente, el centro de masa de la Nabilona fue insertado en el centro de la masa de la molécula de ß-CD, seguido por optimización de MM+ en el complejo de inclusión usando el paquete de software HyperChem. Esta estructura preliminar fue usada como punto inicial para la optimización de la geometría del complejo de Nabilona-CD por un método DFT (Teoría Funcional de Densidad) avanzado (B3LYP/6-31G (d, p) ) implementado en el paquete del programa GAUSSIAN03. Ambas moléculas aisladas del complejo (Nabilona y ß-CD) también fueron optimizadas por este método y se calcularon, las diferencias de energía para obtener las energías de interacción con la siguiente ecuación: Eint=Ecomplejo-EcD_E"Nabilona Preparación de una formulación de FDT que contiene el complejo de Nabilona -RAMEB Liofilización del complejo de Nabilona -RAMEB Una solución de RAMEB al 30% fue agitada con un exceso de Nabilona a 25°C como se describió anteriormente. Después de la filtración de la suspensión a través de una membrana de 0.22 µp?, el filtrado fue congelado usando hielo seco y metanol . La liofilización fue efectuada como se describió anteriormente y el contenido de Nabilona complejada fue determinado por HPLC.

Formulación Fueron preparadas tabletas con pesos definidos comprimiendo directamente formulaciones que contenían 30 mg de RAMEB o complejo de Nabilona-RAMEB liofilizado, 1% de talco (p/p) , sobre la base de la masa de la tableta ) y diferentes cantidades de Ludiflash® (Tabla 1) . Los componentes se fueron mezclando de acuerdo con la técnica y las tabletas fueron prensadas con un instrumento Korsch EKO (instrumentación por Hottinger Baldwin Messtechnik-DCM plus, Software: BEAM) . Se eligieron 500 mg como el limite superior de la tableta para seguir las directrices de la FDA para "Tabletas que se Desintegran Oralmente", con la recomendación de que el peso de esas tabletas no deberá exceder de 500 mg. Además, fueron preparadas algunas tabletas de 260 mg reemplazando 10% de Ludiflash con Croscarmelosa sódica o una mezcla de carbonato ácido de sodio y anhídrido de ácido cítrico. Además, la fuerza de compresión se hizo variar para producir tabletas con diferentes características de dureza.

Tabla 1 Características de FDT Dureza La dureza de las tabletas fue controlada usando un aparato Pharma Test PTB 311 (Hainburg, Alemania) .

Desintegración La FDA describe las "Tabletas que se Desintegran Oralmente" como preparaciones orales sólidas que ' se desintegran rápidamente en la cavidad oral con un tiempo de desintegración in vitro de aproximadamente 30 segundos o menos, sobre la base del método de prueba de desintegración USP convencional. Este método, sin embargo, no parece ser siempre apropiado para probar FDT y no puede reflejar adecuadamente las condiciones in vivo. De este modo, la desintegración de la USP ha sido modificada como sigue. La desintegración fue verificada sumergiendo las tabletas en 2 mi en agua destilada a 25°C o 37°C. Para simular las condiciones de la cavidad oral, las muestras fueron agitadas horizontalmente a 40 rpm usando un agitador Inova 4000 (New Jersey, USA) . Se registro el tiempo necesario para completar la desintegración de las tabletas.

Disolución Para verificar la disolución de la Nabilona de la formulación de FDT, se pesó una cantidad de complejo de Nabilona-RAMEB correspondiente al contenido en una carga de tableta. Tanto el complejo como la FDT usadas fueron solubilizados en 1 mi de agua y el contenido de Nabilona en el sobrenadante fue cuantificado usando HPLC.

Resultados Análisis por HPLC de la Nabilona en acetonitrilo Se analizó una serie de diluciones de Nabilona exactamente pesada en acetonitrilo usando HPLC. La Figura 2 muestra la curva estándar resultante.

Comparación de los diferentes complejos de Nabilona-ciclodextrina Muchas ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina no fueron solubles en acetonitrilo, el cual en contraste es el solvente óptimo para la Nabilona, evitando el análisis de los complejos de Nabilona-ciclodextrina con HPLC. Para comparar directamente las diferentes ciclodextrinas con respecto a su capacidad de complejación de la Nabilona, se ha decidido liofilizar los complejos de ciclodextrina-Nabilona y, después de eso, extraer el fármaco del complejo usando acetonitrilo.

La Tabla 2 muestra una cantidad de Nabilona (µg/ml) que fue solubilizada por 1 mi de 6 ciclodextrinas diferentes. Las concentraciones de la soluciones de ciclodextrina fueron adaptadas a su solubilidad en agua. Cuando fue posible, fueron seleccionadas concentraciones de 15%, 20%, y 30%. En general, la mayoría de las soluciones de ciclodextrina estudiadas, excepto la de ?-CD y SBE-p-CD, incrementar la solubilidad de la Nabilona cuando se compararon con el agua (<0.5µg/ml). Mientras que la ß-CD incrementó la solubilidad de la Nabilona aproximadamente 4 veces (2.3 + 0.3µg/ml a 1.5%), el uso de a-CD dio como resultado un incremento de 30 veces (17.1+1.3 µg/ml a 12%). En contraste, 1 mi de ??-ß-CD a 30% solubilizó 44.4+0.8 µg de Nabilona (un incremento de 90 veces) . Debe notarse, que se alcanzó el incremento notable de la solubilidad de la Nabilona usando RAMEB como agente formador del complejo. Las soluciones acuosas de RAMEB incrementaron la solubilidad de la Nabilona dependiendo de la dosis hasta 9,000 veces de acuerdo a lo determinado usando este protocolo, dando como resultado 4, 460+180 µ?/p?? de Nabilona a RAMEB a 30%.

Sobre la base de esos experimentos, la RAMEB fue seleccionada como agente formador de la solubilidad para estudios adicionales.

Nabilona {µ?/ta?) H20 0.5 15% 2620+70 RAMEB 20% 3330+390 30% 4460+180 15% 16.2+5.4 ??-ß-CD 20% 32.2+0.1 30% 44.5+0.8 8% 15.3+04 a-CD 10% 13.8+7.7 12% 17.1+1.3 1% 2.0+04 ß-CD 1.25% 2.8+0.6 1.50% 2.3+0.3 Tabla 2. La cantidad de Nabilona solubilizada por mi de varias soluciones de ciclodextrina de acuerdo a lo determinado por la extracción del fármaco de complejos liofilizados .

Curva estándar del complejo de Nabilona-RAMEB Además de la capacidad de formación de complejo notable de la RAMEB con Nabilona, la RAMEB también es benéfica con respecto a su solubilidad en acetonitrilo, permitiendo el análisis directo para HPLC del complejo.

La Figura 3 muestra una serie de dilución del complejo de Nabilona-RAMEB, analizado usando HPLC. Se encontró que las mediciones superiores a un elegido de lmg/ml de Nabilona excedían el intervalo de linealidad, indicando la necesidad de diluir las muestras del complejo de Nabilona-RAMEB por debajo de 1 mg/ml.

De notarse, la similitud de los datos de la Figura 2 y la Figura 3 indica que los resultados de la HPLC del complejo de Nabilona-RAMEB en realidad resultan de ¦ la inclusión de la Nabilona de la cavidad de RAMEB.

Isotermas de Solubilidad del complejo de Nabilona-RAMEB En contraste, con las otras ciclodextrinas estudiadas, la RAMEES incrementa notoriamente que la solubilidad acuosa de la Nabilona permitió el análisis directo por HPLC del complejo sin el desvío de la liofilización y extracción de solvente.

La Figura 4 muestra el incremento de la solubilidad de la Nabilona con el incremento de ' las concentraciones de RAMEB después de varios periodos de tiempo para la complejación a 25°C. De la isoterma de solubilidad después de 96h, se calculó una constante de solubilidad de =270,000. Sobre la base de la solubilidad de la Nabilona en agua (0.5µ?/??1), la inclusión de la Nabilona en RAMEB (30%, 92h) da como resultado un incremento de los valores de solubilidad (7.14 mg/ml) >10,000 veces.

La Figura 5 presenta los datos como función del tiempo de reacción. Después de 4 días de agitación,' el proceso de inclusión parecía finalizar, puesto que no se observó posteriormente el incremento de la solubilidad de la Nabilona.

La Figura 6 indica que no se produjo un incremento más de la solubilidad de la Nabilona usando concentraciones de RAMEB superiores de 30%. En contraste, usando RAMEB al .40% o 50% se produjo una ligera disminución en la solubilidad de la Nabilona.

La Figura 7 muestra la influencia de la temperatura de reacción sobre la formación del complejo entre la RAMEB y la Nabilona. Los resultados indican claramente que una temperatura de reacción de 25°C indujo el incremento más alto de la solubilidad de la Nabilona en soluciones de RAMEB a todas las concentraciones probadas. De notarse, la formación de complejo de Nabilona-RAMEB disminuyó significativamente a temperaturas de reacción superior a 25°C, es decir, 32°C o 40°C.

La Figura 8 muestras las isotermas de solubilidad del complejo de Nabilona-RAMEB a 5 diferentes temperaturas de reacción. Las isotermas de solubilidad se caracterizan por una forma ligeramente sigmoide y un alto coeficiente de determinación (R2=0.940-0.997 ) .

Características de la FDT Efecto de la cantidad de Ludiflash® sobre las características de la FDT.

Los experimentos anteriores han mostrado que - para proporcionar una sola dosis de 0.3 mg de Nabilona ÷ deben usarse aproximadamente 30 mg del complejo de Nabilona-RAMEB para la preparación de una forma de dosificación de 1 FDT.; Se encontró que la adición de RAMEB a cualquier formulación de FDT da como resultado tiempos de desintegración significativamente incrementados. Para la preparación de FDT, se usó Ludiflash® como un excipiente listo que contiene manitol, aglutinante soluble y agente superdesintegrante . Para optimizar la relación entre el Ludiflash® y RAMEB usada para la formulación de FDT, se investigo el efecto del incremento de las cantidades de Ludiflash® sobre la dureza y tiempo de desintegración de FDT que contiene 30 mg de RAMEB liofilizada. Para este propósito, las tabletas fueron comprimidas con una fuerza de compresión de 1.2 kN. Como resultado, cantidades crecientes del Ludiflash® hicieron disminuir significativamente en la dureza de la tableta y el tiempo de desintegración de las tabletas. Aunque las tabletas de 50 mg se desintegraron más rápido que aquéllas con 260 mg, las últimas fueron seleccionadas para desarrollos adicionales puesto que las tabletas con > 400mg parecen no ser prácticas.

En este punto, parece ser necesario recordar que el tiempo de desintegración como el verificado usando el método in vitro descrito probablemente no refleje el tiempo de desintegración real in vivo. En experimentos preliminares in vivo para experimentar el tiempo de desintegración de FDT de 260 mg y contienen 30mg de RAMEB disminuyó significativamente en comparación con el método in vitro.

Selección de la fuerza de compresión apropiada para tabletas de 260 mg Fueron · preparadas las tabletas de 260mg .que contenían 30 mg de RAMEB liofilizada, 2.6 mg de talco; y 227.5 mg de Ludiflash usando diferentes fuerzas de compresión. Aunque las tabletas comprimidas con 0.5 kN mostrada en tiempos de desintegración de 60s, se asumió que su dureza (< 15N) podría no ser adecuada para procesos de envasado y administración. Tomadas juntas, una fuerza de compresión de 1.2kN parece ser factible para la producción del FDT que contiene complejo de Nabilona-RAMEB.

Impacto de los superdesintegrantes sobre las características de la FDT.

Para mejorar aún más el tiempo de desintegración de las tabletas de 260 mg, se investigó la influencia de agentes superdesintegrantes y efervescentes adicionales. 10% de Ludiflash® fue reemplazado por Croscarmelosa sódica® o una mezcla de carbonado ácido de Sodio y un anhídrido de ácido cítrico. Las tabletas fueron prensadas usando una fuerza de compresión de 1.2 kN.

Disolución de la Nabilona de la FDT Como se indica en la Tabla 4 no se observó diferencia entre la disolución de la Nabilona del complejo y la FDT, sugiriendo que los excipientes de FDT usados : no interfieren con la disolución de la Nabilona.

Tabla 4. Disolución de la Nabilona del complejo de Nabilona-RAMEB y de una formulación FDT que contiene Ludiflash® y el complejo.

Conclusión En conclusión, el método de mejorar la solubilidad en agua de la Nabilona formando complejos de inclusión con ciclodextrinas parece ser prometedor. Asi, el uso de RAMEB es preferible al uso de otras ciclodextrinas como a-CD, ß-CD, ?-CD, ??-ß-CD, O SBE- -CD. Las condiciones de complejación optimizadas incluyen (1) el uso de RAMEB al 25% o 30%. (2) agitación con la Nabilona 96 h, y (3) mantener , una temperatura de concentración constante de 25°C. Por lo tanto, la solubilidad de la Nabilona de la solución acuosa puede incrementarse >10,000 veces, en comparación con la solubilidad extremadamente baja de la Nabilona en agua (0.5µ /??1). Además, el complejo de Nabilona-RAMEB puede ser procesado fácilmente en FDT. Para proporcionar una sola dosis de 0.3mg de Nabilona, puede esperarse que se usen aproximadamente 30 mg de complejo de Nabilona-RA EB para la preparación de una forma de dosificación 1 FDT. Puesto que la adición de RAMEB de la FDT interfiere con la velocidad de desintegración, la composición de la formulación fue optimizada al igual que la fuerza de compresión para un tableteo. Una formulación factible incluye (1) 30 mg1 del complejo de Nabilona-RAMEB, (2) 1% de talco, (3) 23 mg de una mezcla de carbonato ácido de Sodio y anhídrido de ácido cítrico y (4) Ludiflash® hasta el 100%, comprimida con 1.2 kN en FDT 260 mg. Esas condiciones de preparación mostraron proporcionar la desintegración rápida de la FDT y la disolución completa del complejo en fluidos corporales acuosos. Se espera que el uso del complejo de Nabilona-RAMEB en las formas de dosificación de FDT afectará favorablemente la estabilidad así como la biodisponibilidad de la Nabilona.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende Nabilona y ß-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB) en una relación en peso (peso seco a peso seco) de 1:60-1:140; preferiblemente en la relación en peso de 1:90-1:110 y donde la Nabilona y RAMEB están comprendidas, en un complejo soluble acuoso.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la Nabilona está presente en una cantidad de 0.01 a lOOmg, preferiblemente de 0.1 a 50mg, de manera más preferida de 0.25 a lOmg, de manera más preferida en una cantidad de 30mg.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la composición adicionalmente comprende una Nabilona no complejada.

. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende además al menos un soporte, adyuvante o aditivo farmacéuticamente aceptable.

5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el aditivo es un agente desintegrante.

6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el agente desintegrante es seleccionado de celulosa microcristalina, almidones, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa sódica, crospovidona, povidona, silicato de calcio.

7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende un soporte farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo de estearato de magnesio, fumarato de magnesio, carbonato ácido de sodio, anhídrido de ácido cítrico, talco, sorbitol, manitol, carboximetilcelulosa, lactosa, hidroxipropil-metilcelulosa, colidona, carbopol .

8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la solución comprende RAMEB en una concentración del 25% a 30% en peso.

9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la Nabilona y la RAMEB están comprendidas como un complejo liofilizado.

10. La composición, caracterizada porque comprende un complejo de Nabilona y RAMEB, carbonato ácido de sodio, anhídrido de ácido cítrico y crospovidona.

11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque está en forma de una tableta, una cápsula, un rocío, una solución o una goma de mascar.

12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para usarse como medicamento.

13. La composición de conformidad con cualquiera' de las reivindicaciones 1 a 12 para usarse oral, preferiblemente sublingual o bucalmente.

14. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para usarse en el tratamiento de náuseas, espasmos musculares, esclerosis múltiple, calambres uterinos y viscerales, trastornos de movimiento, dolor, incluyendo migraña, cefalea, glaucoma, asma, inflamación, insomnio, presión sanguínea alta y/o una condición que responda a un estimulo del apetito, esclerosis lateral amiotrófica, agente anticáncer, oxitóxico, ansiolítico, anticonvulsivo, antidepresivo y antipsicótico .

15. Un método para producir un complejo de RAMEB y Nabilona, caracterizado porque la RAMEB se combina con Nabilona en un estado heterogéneo o en un estado sólido, incluyendo el uso de métodos seleccionados de liofilización, secado por rocío, amasado, molienda, métodos en suspensión, coprecipitación, y neutralización, y separando opcionalmente el complejo obtenido.

16. Un método para producir Nabilona soluble acuosa, caracterizado porque comprende el paso de complejar la Nabilona con RAMEB.

17. Un método para incrementar la biodisponibilidad de la Nabilona en una preparación administrada sublingual o bucalmente, caracterizado porque comprende el paso de complejar la Nabilona y con RAMEB y formular el complejo obtenido, con una forma de dosificación administrable sublingual o bucalmente.

18. Un método para incrementar la solubilidad de la Nabilona en solución acuosa complejando la Nabilona y RAMEB donde la Nabilona se agita durante aproximadamente 96h en presencia de 25% o 30% en peso de RAMEB y manteniendo una temperatura de reacción constante de aproximadamente 25°C.

19. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque comprende entre 10 y 15% en peso de manera preferible aproximadamente 11.5% en peso del complejo de Nabilona-RAMEB, entre 60 y 95% en peso de manera preferible aproximadamente 87.5% en peso, y agente desintegrante y entre 0.5 y 5% en peso, de manera preferible aproximadamente 1% en peso de soporte farmacéuticamente aceptable.