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MX2013004812A - Derivados de oxazolina e isoxazolina como moduladores de crac (por sus siglas en ingles). - Google Patents

Derivados de oxazolina e isoxazolina como moduladores de crac (por sus siglas en ingles).

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Publication number
MX2013004812A
MX2013004812A MX2013004812A MX2013004812A MX2013004812A MX 2013004812 A MX2013004812 A MX 2013004812A MX 2013004812 A MX2013004812 A MX 2013004812A MX 2013004812 A MX2013004812 A MX 2013004812A MX 2013004812 A MX2013004812 A MX 2013004812A
Authority
MX
Mexico
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oxo
methyl
dimethyl
dihydroisoxazol
pyrazin
Prior art date
Application number
MX2013004812A
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English (en)
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MX340928B (es
Inventor
Nageswara Rao Irlapati
Gokul Keruji Deshmukh
Vijay Pandurang Karche
Santosh Madhukar Jachak
Neelima Sinha
Venkata P Palle
Rajender Kumar Kamboj
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of MX2013004812A publication Critical patent/MX2013004812A/es
Publication of MX340928B publication Critical patent/MX340928B/es

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la Fórmula (I) junto con procesos para su preparación que son útiles para el trato, prevención y/o manejo de las enfermedades, trastornos, síndromes o condiciones asociados con la modulación de CRAC. La invención además se relaciona con métodos para el trato, prevención, manejo y/o disminución de las enfermedades, trastornos, síndromes o condiciones asociadas con la modulación de CRAC de la Fórmula (I).

Description

DERIVADOS DE OXAZOLINA E ISOXAZOLINA COMO MODULADORES DE CRAC (POR SUS SIGLAS EN INGLÉS) Solicitudes relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de prioridad a la Solicitud de Patente Provisional Hindú Nos. 1215/KOL/2010, presentada el 30 de octubre de 2010 y 0473/KOL/2011, presentada el- 1 de abril de 2011. Las especificaciones provisionales completas se incorporan en el presente como referencia.
Campo Técnico de la Invención La invención se refiere a compuestos heterocíclicos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento, la prevención, manejo, y/o disminución de la gravedad de las enfermedades, trastornos, síndromes o condiciones asociadas con la modulación del canal de liberación activada de calcio (CRAC, por sus siglas en inglés) . La invención también se refiere a métodos para el tratamiento, prevención, manejo y/o disminución la gravedad de los trastornos, síndromes o condiciones asociadas con la modulación de CRAC. La invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de la invención .
Antecedentes de la Invención La inflamación es la respuesta del organismo a la infección, irritación o lesión; en el que las células inmunes del cuerpo se activan en respuesta a cualquiera de estos estímulos. La inflamación desempeña un papel clave en muchas enfermedades no sólo de las células inmunes, tales como la alergia, el asma, la artritis, la dermatitis, esclerosis múltiple, lupus sistémico, pero también de trasplante de órganos, diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedades inflamatorias y/o síndrome del intestino irritable (Di Sabatino et al., J. Immunol., 183, 3454-3462, 2009) , la psoriasis, y el cáncer. Una respuesta inflamatoria inicial a los agentes patógenos o lesiones es necesaria y requerida para combatir la infección o curar la herida, pero la inflamación sostenida o persistente puede dar lugar a cualquiera de los trastornos crónicos; caracterizados por la producción de citocinas inflamatorias como se especifica anteriormente.
La inflamación se caracteriza por la producción de diferentes citocinas, tales como IL-2, IL-4, IL-10. IL- 13, IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, ? ?-?, TNF-a, etc., que han sido implicados en jugar un papel en diferentes enfermedades. Cualquier fármaco que puede modular la producción de estas citocinas ayudaría a aliviar los síntomas de la enfermedad y también puede curarla.
Las señales Ca+2 se han demostrado ser esencial para diversas funciones celulares en diferentes tipos de células incluyendo diferenciación, funciones efectoras, y la transcripción de genes en las células del sistema inmune, así como la vía de señalización de citocinas a través de la calcineurina y factor nuclear de células T activas (NFAT, por sus siglas en inglés) .
En las células inmunes, la afluencia sostenida de Ca+2 ha demostrado ser necesaria para la activación completa y de larga duración de las vías de calcineurina-NFAT, esencial para la producción de citocinas. El acoplamiento de receptores tales como el receptor de células T antígeno (TCR, por sus siglas en inglés), el receptor de antígeno de células B (BCR, por sus siglas en inglés), y los receptores Fe (FcR) en los mastocitos, macrófagos, y células NK, conduce a la fosforilación de la tirosina y la activación de la fosfolipasa C-? (PLC-?). PLC-? hidroliza fosfatidilinositol-3 ,4-bifosfato (PIP2) para los segundos mensajeros, inositol-1 , , 5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) . IP3 se une a los receptores IP3 (IP3R) en la membrana del retículo endoplasmático (ER, por sus siglas en inglés) e induce la liberación de ER Ca+2 tiendas en el citoplasma. La disminución de la concentración de Ca+2 en el ER induce la entrada Ca+2 de tienda que funciona (SOCE, por sus siglas en inglés) a través de la membrana plasmática de canales Ca+2. SOCE a través de los canales Ca+2 altamente selectivos de Ca+2 liberación activa Ca+2 (en lo sucesivo, CRAC) constituyen la trayectoria princi'pal de la entrada de Ca+2 intracelular en las células T, células B macrófagos, células cebadas, y otros tipos de células (Parekh y Putney, Revisión Fisiológica, 85, 757-810, 2005) .
El canal CRAC se compone de dos proteínas de la familia, uno que funciona en la detección de los niveles de Ca+2 en el ER, las moléculas de interacción estromales (STIM, por sus siglas en inglés) -1 y -2 y la otra que es una proteína formadora de poros - Orail, 2 y 3. Las proteínas STIM son proteínas de transmembrana individuales localizadas en la membrana ER con su N-terminal orientada hacia el lumen y que contiene un motivo de unión a Ca+2 EF-mano. El agotamiento de Ca+2 desde el ER causa que Ca+2 se disocie de STIM, lo que provoca un cambio conformacional que promueve la oligomerización y la migración de las moléculas STIM a uniones de membrana ER-plasma estrechamente yuxtapuestas. En las uniones, los oligómeros STIM interactúan con las proteínas Orai. En las células en reposo, se dispersan los canales Orai a través de la membrana plasmática y el agotamiento de Ca+2 en las tiendas, se agregan en las proximidades de la punctae STIM. El eventual aumento de la concentración intracelular de Ca +2 activa la via de la calcineurina-NFAT . NFAT activa la transcripción de varios genes, incluyendo genes de citocinas, tales como IL-2, etc, junto con otros factores de transcripción tales como AP-1, NF ? B y Foxp3 (Fahmer et. Al., Immuno. Rev., 231, 99-112, 2009).
El papel de canal CRAC en diferentes enfermedades tales como el cáncer de alergia, enfermedad inflamatoria del intestino, la trombosis y cáncer de mama han sido reportados en la publicación (Parekh, Nat. Rev., 9, 399-410, 2010) . Se ha informado en la técnica que STIM1 y Orail son esenciales en la migración de células tumorales in vitro y metástasis tumoral in vitro. Por lo tanto la implicación de la entrada de Ca+2 de tienda operada en la metástasis tumoral proporciona los objetivos potenciales de las proteínas STIM1 y Orail para la terapia del cáncer (Yang et al, Cáncer Cell, 15, 124-134, 2009). Bibliografía adicional disponible sobre la participación de canal CRAC en el cáncer son Abeele et . al., Cáncer Cell, 1, 169-179, 2002, Motiani et al., J. Biol. Chem. , 285. 25, 19173-19183, 2010.
La publicación reciente comunica la función de STIM1 y Orail en la trombosis arterial dependiente de colágeno en ratones in vivo y que la deficiencia en cualquiera protege contra colágeno depende de la formación de trombos arteriales, asi como el infarto cerebral (Varga-Szabo etc. Al., J. Exp. Med. , 205, 1583-1591, 2008, Braun et al., Sangre, 113, 2056-2063, 2009). El papel de SOCE mediada de STIMl-Orail en la formación de trombos hace Orail un objetivo potencial para el tratamiento de la trombosis y las afecciones relacionadas (Gillo et al., JBC, 285; 31, 23629 a 23638, 2010) .
Como se ha mostrado que las proteínas de los canales de poros Orai son esenciales para la transmisión de la señal inducida por la unión de los antígenos a los receptores celulares en las células inmunes, un canal potencial Orai que interactúa fármaco sería capaz de modular la señalización por ende, afectan la secreción de la citocinas implicadas en, como se ha mencionado anteriormente en esta descripción, condiciones inflamatorias, cáncer, trastornos alérgicos, trastornos del sistema inmune, artritis reumatoide, enfermedades cardiovasculares, trombocitopatías, arterial y/o venosa y trombosis asociada o condiciones relacionadas que pueden ser beneficiadas por las propiedades moduladores de los canales CRAC de la compuestos descritos en el presente.
Varios compuestos han sido reportados en la técnica como moduladores de los canales CRAC. Por ejemplo, las publicaciones de solicitud de patente WO200500995 , WO2006081391, WO2006083477 , WO2007089904 , O2009017819, O2010039238, WO2007087429, WO2007087441 y WO2007087442 describen compuestos biarilo sustituidos para canales CRAC de modulación.
Las publicaciones de solicitud de patente O2009076454, WO2010027875 y WO2006081389 WO2005009539, WO2005009954, WO2006034402, WO2009035818 , US20100152241, O2010025295, WO2011034962 describen derivados de tiofeno para modular los canales CRAC.
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con un aspecto, la invención proporciona los compuestos de Fórmula (I): en donde, el anillo E es un anillo heterociclico no aromático de 5 miembros seleccionado de X, en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre -C (0) -, -CR4R5-y-NR-; Y, en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre-C(O)- y -CR4R5-; R se selecciona entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo,-C(0)NR6R7,-C(0)OR6 y-C (0) R6; el anillo W se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; Ri, que puede ser igual o diferente en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S (0)nR5, -NR6S(0)2R7, -NR6 (CR8R9) nC (0) 0R6, NR6(CRBR9)nC(0)R6, -NR6 (CRgRg) nC (0) NR6R7, -C(0)NR6R7, C(0) (0)R6, -C(0)R6, -0C(0)R6, y -0C (0) NR6R7 ; R2, que puede ser igual o diferente en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, C(0)0R5, -NR6R7, -C(0)R6, -NHS(0)2R7 y -NHC(0)R6; R3, que puede ser el mismo o diferente en cada frecuencia, se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -NR6R7, -NR6S(0)2R7, -C(0)NR6R7 y -C(0)OR6; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes en cada frecuencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, -ORio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - (CR8R9) nC (0) NR6R7, -C(0)R6, y -(CR9R9)nC (0)0R6; a condición de que, cuando cualquiera de R o R5 en donde Y es-ORio, entonces Rio no es hidrógeno; o R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbociclico o heterocíclido de miembros 3- al 1- sustituido o no sustituido; o cualquiera de R4 y R5 en X y cualquiera de R4 y R5 en Y se combinan, cuando están unidos a átomos de carbono, pueden formar un anillo heterociclico sustituido o no sustituido 4- a 7- con el fin de dar un anillo heterociclico biciclico; en la inteligencia que; X e Y no son simultáneamente -C(0)-; anillo D se selecciona de en donde A1 y A2 se seleccionan independientemente entre C y N; L es-C(0)NRn- o -NRnC(O)-; G se selecciona entre S, NR12 y 0; R11, en cada frecuencia, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo; R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; Rio se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes en cada frecuencia, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; o R6 y R7, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterociclico de miembros 3- al 14- sustituidos o no sustituidos; R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes en cada frecuencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo y alcoxi, o Rj y Rg, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo cíclico de miembros 3- a 6- en donde el anillo cíclico puede ser carbocíclico o heterociclico; n es un número entero que va de 0 a 2, ambos inclusive; p es un número entero que va de 0 a 5, ambos inclusive; q es un número entero que va de 1 a , ambos inclusive; y en donde alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, dondequiera que se produzcan pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo (=0), tio (=S) , alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloal'quilalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, -C (0)0RX, -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(0)NRxRy, -NRXC ( S ) NRyRz, N(Rx)S(0)Ry, -N(Rx)S(0)2RY, -NRxRy ,-NRxC(0)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRXC(S) NRyRz, -S(0)2NRxRy, 0RX-, -0C (0) Rx, -0C (0) NRxRy, -RxC(0)Ory,-RxC(0)NRyRz,-RxC(0)Ry,-SRx, y-S(0)2R\- donde cada ocurrencia de Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heterociclico, anillo heterociclilalquilo y heteroarilalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las, modalidades siguientes, que son ilustrativos sólo en la naturaleza y no están destinados a limitar el alcance de la invención.
De acuerdo con una modalidad se proporcionan compuestos de fórmula (la) : (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde el anillo 0~N se selecciona de la Fórmula (i) a (iv) anillo W, anillo D, R, Rl, R2, R3, R4, R5, RIO, 'p' y 'q' son como se definen en el presente anteriormente.
De acuerdo con otra modalidad se proporcionan compuestos de fórmula (Ib) : (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde el anillo v /¦" se selecciona de la Fórmula (i) a (iv) como se define en la Fórmula (la) ; anillo W, anillo D, R, Rl, R2, R3, R4 , R5, RIO, 'p' y 'q' son como se definen en el presente anteriormente.
De acuerdo con otra modalidad se proporcionan compuestos de fórmula (Ic): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; na de 1É Fórmula anillo W, anillo D, R, Rx, R2, R3, R4, R5, 'p' y 'q' son como se definen en el presente anteriormente.
De acuerdo con otra modalidad se proporcionan compuestos de Fórmula (id) : (Id) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el anillo se selecciona de la Fórmula (V) a (vii) tal como se define en la Fórmula (Ic); anillo W, anillo D, R, Rl r R2, R3, R4, R5, '?' y 'q' son como se definen en el presente anteriormente.
Se debe entender que la Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , y (Id) estructuralmente abarcar todos los N-óxidos, tautómeros, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables que se pueden contemplarse desde las estructuras químicas descritas en el presente.
De acuerdo a la sub modalidad se proporcionan compuestos de Fórmula (la), (Ib), (Ic) y/o (Id) en donde el anillo D está en donde A1 y A2 se seleccionan independientemente entre C y N; G es S 0 NR12; ' q' es 1; R3 y R12 son como se define anteriormente en el presente.
De acuerdo con una modalidad sub se proporcionan compuestos de Fórmula (la), (Ib), (Ic) y/o (Id) en donde el anillo W es arilo, heteroarilo o cicloalquilo .
De acuerdo con otra modalidad sub se proporcionan compuestos de Fórmula (la), (Ib), (Ic) y/o (Id) en donde Rl es halo, hidroxilo, alquilo o alcoxi.
De acuerdo con otra modalidad sub se proporcionan compuestos de Fórmula (la), (Ib), (Ic) y/o (Id) en donde R2 es hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcóxi, alqueniloxi, alquiniloxi , cicloalquilo, cicloalcoxi, -C (0) 0R6, -NR6R7 o-C (0) R6, R6 y R7 son como se define anteriormente en el presente.
De acuerdo con otra modalidad sub se proporcionan compuestos de Fórmula (la), (Ib), (Ic) y/o (Id) en donde R3 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, -C (O) NR6R7 o-C (0) 0R6/ 6 y R7 son como se define anteriormente en el presente .
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) útil en el tratamiento, prevención, manejo y/o disminuir la gravedad de las enfermedades, trastornos, síndromes o condiciones asociadas con la modulación de canal CRAC.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula (I) útil en el tratamiento, prevención, manejo y/o disminuir la gravedad de los trastornos, síndromes de enfermedades o condiciones asociadas con la modulación de canal CRAC en un sujeto que necesidad del mismo mediante la administración al sujeto, uno o más compuestos descritos en el presente en una cantidad.
En otro aspecto, la invención proporciona un método de modulación de la actividad del canal de iones, por ejemplo, el canal CRAC, mediante la administración de cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona un método de modulación de la secreción de citocinas, por ejemplo IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IL-17, IL-21, IL-23, IL-28, IFN-? y TNF-a y similares, mediante la regulación de la vía de señalización de citocinas a través de las células NFAT y la calcineurina .
En otro aspecto de la invención son procedimientos para la preparación de los compuestos descritos en el presente.
De acuerdo con otra modalidad se proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula (I) : que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de Fórmula (2) en donde X 'es halo; anillo E, el anillo D, el anillo W, L, Ri, R2, R3, p, q y n son como se definen en el presente anteriormente; en presencia de un catalizador seleccionado de entre Pd ( PPh3) 2C12, Pd2dba3, Pd(PPh3)4 o Pd(OAc)2 o una mezcla de los mismos; un ligando seleccionado a partir de BINAP, xanthophos o trifenilfosfina o una mezcla de los mismos y una base .
Descripción Detallada de la Invención Definiciones y Abreviaturas : A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la descripción y reivindicaciones tienen los significados dados a continuación .
A los efectos de la interpretación de las especificaciones, las siguientes definiciones serán de aplicación y en su caso, los términos utilizados en singular también incluyen el plural y viceversa.
Los términos "halógeno" o "halo" significan flúor, cloro, bromo, o yodo.
A menos que se indique lo contrario, en la presente solicitud "oxo" significa C (= 0) . Tal un grupo oxo puede ser una parte de cualquiera de un ciclo o de una cadena en los compuestos de la presente invención.
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alcano derivado radical que incluye únicamente átomos de carbono e hidrógeno en la cadena principal, no contiene insaturación, tiene de uno a seis átomos de carbono, y está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo) , n-butilo, n-pentilo, 1,1 - dimetiletilo (t-butilo) y similares. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos alquilo descritos o reivindicados en el presente pueden ser de cadena lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.
El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado que incluye únicamente átomos de carbono e hidrógeno en la cadena principal. En particular, "alquilo C1-C5 alquileno" significa un radical con uno a seis átomos de carbono, por ejemplo de hidrocarburo divalente saturado metileno (-(¾-) , etileno (-CH2-CH2-), 2, 2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno, y similares. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos alquileno descritos o reivindicados en el presente pueden ser de cadena lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.
El término "alquenilo" se refiere a un radical que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono de hidrocarburos. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) , iso-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos alquenilo descritos o reivindicados en el presente pueden ser de cadena lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un radical que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono de hidrocarburos. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos alquinilo descritos o reivindicados en el presente pueden ser de cadena lineal o ramificado, sustituido o no sustituido .
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo unido a través de un enlace de oxigeno. Ejemplos no limitativos de tales grupos son metoxi, etoxi y propoxi y similares. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos alcoxi descritos o reivindicados en el presente pueden ser de cadena lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.
El término "alqueniloxi" se refiere a un grupo alquenilo unido a través de un enlace de oxigeno. Ejemplos no limitativos de tales grupos son viniloxi, aliloxi, 1-buteniloxi, 2-buteniloxi , isobuteniloxi , 1-penteniloxi , 2-penteniloxi, 3-metil-l-buteniloxi, l-metil-2-buteniloxi, 2,3 - Dimetilbuteniloxi, 1-hexeniloxi y similares. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos alqueniloxi descritos o reivindicados en el presente pueden ser de cadena lineal o ramificado, sustituido o no sustituido .
El término "alquiniloxi" se refiere a un grupo alquinilo unido a través de un enlace de oxigeno. Ejemplos no limitativos de tales grupos son acetileniloxi, propiniloxi, 1-butiniloxi , 2-butiniloxi , 1-pentiniloxi , 2-pentiniloxi, 3-metil-l-butiniloxi, 1-hexiniloxi, 2-hexiniloxi, y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un mono no aromático o sistema de anillos multiciclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Ejemplos de grupos cicloalquilo multiciclicos incluyen, pero no se limitan a, grupos perhidronaftil , adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados o grupos espirobiciclicos, por ejemplo, espiro (4,4) ??-2-ilo y similares. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos cicloalquilo descritos o reivindicados en el presente pueden estar sustituidos o sin sustituir.
El término "cicloalcoxi" se refiere a un cicloalquilo, definido en el presente, el grupo unido a través de un enlace de oxigeno. Ejemplos no limitativos de tales grupos son ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi y similares. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos alcoxi descritos o reivindicados en el presente pueden ser de cadena lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un mono no aromático o sistema de anillos multiciclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono, tales como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos cicloalquenilo descritos o reivindicados en el presente pueden estar sustituidos o sin sustituir.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente, directamente unido a un grupo alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, etc menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos cicloalquilalquilo se describe o reivindica en esta descripción puede estar sustituido o no sustituido.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que está sustituido por uno o más átomos de halógeno como se define anteriormente. Preferiblemente, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo . Un monohaloalquilo puede tener uno de yodo, bromo, cloro o átomo de flúor. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden estar sustituidos con dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes átomos de halógeno. Preferiblemente, un polihaloalquilo está sustituido con hasta 12 átomos de halógeno. Los ejemplos no limitantes de un haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo y similares. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halógeno.
El término "haloalcoxi" se refiere a un haloalquilo, definido en el presente, el grupo unido a través de un enlace de oxigeno. Ejemplos no limitativos de tales grupos son monohaloalkoxi, dihaloalkoxi o incluyendo polihaloalcoxi perhaloalcoxi . Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos haloalcoxi descritos o reivindicados en el presente pueden ser de cadena lineal o ramificado, sustituido o no sustituido.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente que está sustituido por uno o más grupos hidroxi . Preferentemente, el hidroxialquilo es monohidroxialquilo o dihidroxialquilo. Los ejemplos no limitantes de un hidroxialquilo incluyen 2 hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, y similares .
El término "arilo" se refiere a un radical aromático que tiene 6 - a 14 - átomos de carbono, incluyendo sistemas aromáticos monociclicos, biciclicos y triciclicos, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, y bifenilo y similares. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos arilo descritos o reivindicados en el presente pueden estar sustituidos o sin sustituir .
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se define anteriormente unido directamente a un grupo alquilo como se define anteriormente, por ejemplo, -CH2C6H5 y-C2H4C6H5. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos arilalquilo descritos o reivindicados en el presente pueden estar sustituidos o sin sustituir.
Un "anillo carbociclico" o "carbociclo" , como se usa en el presente, se refiere a un 3 - a 10 - miembros, saturado o insaturado, monociclico, biciclico condensado, anillo espirociclico o policiclico puenteado que contiene átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, anillos carbociclicos incluir, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropileno, ciclohexanona, arilo, naftilo, etc adamentil menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos o anillos carbociclicos descritos o reivindicados en el presente puede ser aromático o no aromático.
El término "anillo heterociclico" o "anillo heterociclilo" o "heterociclilo", a menos que se especifique lo contrario, se refiere a sustituido o no sustituido no aromático de 3 - a 15 - átomos en el ciclo que consiste en átomos de carbono y con uno o más heteroátomo (s) de forma independiente seleccionado de N, 0 o S. El anillo heterociclico puede ser un mono-, sistema de anillo bi-o triciclico, que puede incluir, sistemas de anillos puenteados o ' espiro fusionados y el nitrógeno, carbono, oxigeno o azufre en el anillo heterociclico puede estar opcionalmente oxidado a varios estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, el anillo heterociclico o heterociclilo pueden contener opcionalmente uno o más enlace olefinico (s), y uno o dos átomos de carbono (s) en -el anillo heterociclico o heterociclilo puede estar interrumpido con-C ( 0) -,-C (= N-alquilo) -, o-C (= N-cicloalquilo) , etc ejemplos no limitantes de anillos heterociclicos incluyen azepinilo, azetidinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzopiranilo, cromanilo, dioxolanilo, dioxaphospholanil, decahidroisoquinolilo, indanilo, indolinilo, isoindolinilo, isocromanilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2 - oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, perhidroazepinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisquinolil, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido, tiamorfolinil sulfona y similares. El anillo heterociclico puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos heterociclilo descritos o reivindicados en el presente pueden estar sustituidos o sin sustituir.
El término "heteroarilo", a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un sustituido o no sustituido, 5 - a 14 - miembros, anillo heterociclico aromático con uno o más heteroátomo (s) seleccionado independientemente entre N, 0 o S. El heteroarilo puede ser una mono-, bi - o sistema de anillo triciclico. El anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de un anillo de heteroarilo incluyen oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo , benzotienilo, carbazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, tiadiazolilo, indolizinilo, acridinilo, fenazinilo, ftalazinilo y similares. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos heteroarilo descritos o' reivindicados en el presente pueden estar, sustituidos o sin sustituir.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico unido directamente a un grupo alquilo. El radical heterociclilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo que resulta en la creación de una estructura estable. Menos que se establezca o recitado en contrario, todos los grupos heterociclilalquilo descritos o reivindicados en el presente pueden estar sustituidos o sin sustituir.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un radical de anillo heteroarilo unido directamente a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono en el grupo alquilo que resulta en la creación de una estructura estable. Menos que se establezca o recitado por el contrario, todos los grupos heteroarilalquilo descritos o reivindicados en el presente puede ser sustituido o no sustituido .
A menos que se especifique lo contrario, el término "sustituido", como se usa en el presente, se refiere a un grupo o resto que tiene uno o más sustituyentes unidos al esqueleto estructural del grupo o resto. Tales sustituyentes incluyen, pero no se limitan a hidroxi, halo, carboxilo, ciano, nitro, oxo (= 0) , tio (= S) , alquilo, haloalquilo,. alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, amino , heteroarilo, anillo heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, -C (0) 0Rx,-C (0) Rx,-C (S) Rx,-C (0) NRxRy, -NRxC (S) NRyRz , -N (Rx) S (0) Ry, -N (Rx) S (0) 2RY, NRxRy-,-NRxC (0) Ry, -NRxC (S) Ry,-NRxC (S) NRyRz, - S (0) 2NRxRy,-0Rx , -0C (0) Rx, -0C (0) NRxRy,-RxC (0) Ory, -RxC (0) NRyRz, -RxC (0) Ry,-SRX, y-S (0) 2rx, donde cada ocurrencia de Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heterociclico, anillo heterociclilalquilo y heteroarilalquilo.
La frase "puede estar opcionalmente sustituido" se refiere a un resto o grupo que puede o no puede estar sustituido. Por. ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos y no sustituidos.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto que tiene los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes orientaciones tridimensionales, que no son intercambiables. La invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye enantiómeros y diastereómeros . La invención también incluye los isómeros geométricos "E" o "Z" o configuración cis o trans en un compuesto que tiene o bien un enlace doble o tener sistema de anillo cicloalquilo sustituido.
Un "tautómero" se refiere a un compuesto que se someten a cambios rápidos de protones de un átomo del compuesto a otro átomo del compuesto. Algunos de los compuestos descritos en el presente pueden existir como tautómeros con diferentes puntos de unión de hidrógeno. Los tautómeros individuales asi como mezclas de los mismos están abarcados con compuestos de fórmula (I) .
El término "tratar" o "tratamiento" de un estado, enfermedad, trastorno, condición o síndrome incluye: (a) prevenir o retrasar la frecuencia de los síntomas clínicos del estado, la enfermedad, trastorno, condición o síndrome de desarrollo en un sujeto que puede ser afligido con o predispuesto al estado, la enfermedad, trastorno, afección o síndrome pero que aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, la enfermedad, trastorno, afección o. síndrome; (b) inhibir el estado, enfermedad, trastorno, condición o síndrome, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma, c) disminución de la gravedad de un trastorno de la enfermedad o afección o al menos uno de .sus síntomas clínicos o subclínicos de los mismos, y/o (d) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El término "modular" o "modulación" o "modulación" se refiere a una disminución o inhibición en la cantidad, calidad, o efecto de una actividad particular, función o molécula; a modo de ilustración que bloquean o inhiben' el canal de liberación activada de calcio (CRAC, por sus siglas en inglés) . Cualquier tal modulación, ya sea la inhibición parcial o completa se refiere a veces en el presente como "bloqueo" y los compuestos correspondientes como "bloqueadores" . Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles como moduladores del canal CRAC.
El término "sujeto" incluye mamíferos, preferiblemente seres humanos y otros animales, como los animales domésticos, por ejemplo, los animales domésticos como gatos y perros.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto en necesidad del mismo, es suficiente para causar un efecto deseado. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, la edad, peso, estado físico y capacidad de respuesta del sujeto a ser tratado.
Sales farmacéuticamente aceptables : Los compuestos de la invención pueden formar sales. En los casos en que los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar ácido estable no tóxico o sales básicas, la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable puede ser apropiada. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas por adición de ácidos, que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorate, -cetoglutarato , a-glicerofosfato, formiato, fumarato, propionato, glicolato, lactato, piruvato, oxalato, maleato, y salicilato. Sales inorgánicas adecuadas también pueden formarse, incluyendo, sulfato, nitrato, bicarbonato, sales de carbonato, hidrobromato y ácido fosfórico.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo por reacción de un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado produciendo un anión fisiológicamente aceptable. Metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos también se pueden hacer.
Con respecto a los compuestos generales descritos por la Fórmula (I) de la invención se extiende a las formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos. Las diferentes formas estereoisómeras de la invención pueden estar separadas una de otra por el método conocido en la técnica, o un isómero dado puede obtenerse por síntesis asimétrica o específica. Las formas tautómeras y mezclas de compuestos descritos en el presente también se contemplan.
A menos que se indique lo contrario, en la presente solicitud "grupo protector" se refiere a los grupos destinados a proteger un grupo lábil de otro modo, por ejemplo, un grupo amino, un grupo carboxilo y similares, en condiciones de reacción específicas. Varios grupos protectores Alongwith los métodos de protección y desprotección son generalmente conocidos por una persona de expertos ordinarios en la técnica. Incluidos al presente a este respecto como referencia protección de Grupos de Greene en Síntesis Orgánica, 4 a Edición, John Wiley & Sons, New York. En la presente invención, los grupos protectores de amino preferidos son t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, acetilo y similares; mientras que los grupos protectores de carboxi preferidos son los ésteres, amidas y similares.
Composiciones farmacéuticas : La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de Fórmula (I) . En particular, las composiciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un vehículo o diluyente) . Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto (s) descritos en el presente en una cantidad suficiente para modular el canal de liberación activada de calcio (CRAC) para tratar enfermedades mediadas por canales tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, trasplante de órganos, cáncer y trastornos cardiovasculares cuando se administran a un sujeto.
El compuesto de la invención puede incorporarse con un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un vehículo o un diluyente) o se diluirá con un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo que puede estar en la forma de un recipiente de cápsula, bolsita, papel u otro. El excipiente farmacéuticamente aceptable incluye un agente farmacéutico que no induzca por sí mismo la producción de anticuerpos per udiciales para el individuo que recibe la composición, y que pueda administrarse sin toxicidad indebida.
Ejemplos de vehículos adecuados incluyen, pero no se' limitan a, agua, soluciones salinas, alcoholes, glicoles de polietileno, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa, ácido siliciílico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos de ácidos grasos y diglicéridos , ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona .
La composición farmacéutica puede incluir también uno o más agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes conservantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, o cualquier combinación de lo anterior. La composición farmacéutica de la invención puede formularse de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al sujeto mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto activo puede ser mezclado con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o encerrado dentro de un vehículo, que puede estar en la forma de una ampolla, cápsula, bolsita, papel, u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido, o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser adsorbido en un contenedor sólido granulado, por ejemplo, en una bolsita.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o productos para la aplicación tópica.
La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto activo de la invención al sitio apropiado o deseado de acción. Las vías adecuadas de administración incluyen, pero no se limitan a, oftálmica pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica, parenteral, rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral , intramuscular, intranasal, oral-nasal (por ejemplo, con una solución oftálmica) o tópica (tal como con un ungüento tópico) .
Formulaciones orales sólidas incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas (gelatina blanda o dura), grageas (que contiene el ingrediente activo en forma de polvo o gránulo) , trociscos y pastillas para chupar. Los comprimidos, grageas, o cápsulas que tienen talco y/o un portador carbohidrato o aglutinante o similar son particularmente adecuados para la aplicación oral. Las formulaciones liquidas incluyen, pero no se limitan a, jarabes, emulsiones, líquidos inyectables estériles y gelatina blanda, tales como suspensiones o soluciones líquidas acuosas o no acuosas. Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones inyectables o suspensiones formulación.
Las formulaciones líquidas incluyen, pero no se limitan a, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones, líquidos inyectables estériles y gelatina blandas, tales como suspensiones o soluciones líquidas acuosas o no acuosas .
Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado .
La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello, o pastilla en si, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención depende, por supuesto, en el modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis total más alta, de una vía intravenosa (directamente en la sangre) . La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0.1 mg a 10.000 mg, más típicamente 1.0 mg a 1000 mg, y más típicamente de 10 mg a 500 mg, de acuerdo a la potencia del componente activo o en el modo de administración.
Las dosis adecuadas de los compuestos para su uso en el tratamiento de los trastornos de enfermedades, síndromes y condiciones descritos en el presente puede ser determinado por los técnicos en la materia relevante. Las dosis terapéuticas se pueden identificar a través de un estudio que van dosis en humanos basada en la evidencia preliminar derivada de los estudios con animales. Las dosis deben ser suficientes para dar lugar a un beneficio terapéutico deseado sin causar efectos secundarios no deseados para el paciente. Por ejemplo, la dosis diaria del modulador de canal de CRAC puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30.0 mg/kg. El modo de administración, formas de dosificación, excipientes farmacéuticos adecuados, diluyentes o portadores puede también ser bien utilizado y ajustado por los técnicos en la materia. Todos los cambios y modificaciones se prevén dentro del alcance de la invención.
Método de tratamiento En una modalidad adicional, la invención está dirigida al tratamiento o la profilaxis de condiciones inflamatorias mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
La inflamación es parte de la respuesta normal del huésped a la infección y la lesión o la exposición a ciertas sustancias propensas a causar. La inflamación se inicia con el proceso inmunológico de eliminación de los patógenos invasores y toxinas para reparar el tejido dañado. Por lo tanto, estas respuestas son sumamente ordenadas y controladas. Sin embargo, la inflamación excesiva o inapropiada contribuye a una serie de enfermedades humanas agudas y crónicas y se caracteriza por la producción de citocinas inflamatorias, los eicosanoides derivados del ácido araquidónico (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y otros derivados oxidados) , otros agentes inflamatorios (por ejemplo, especies de oxigeno), y la adhesión de moléculas reactivas. Como se usa en el presente, el término "condiciones inflamatorias" se define como una enfermedad o trastorno o anormalidad que se caracteriza por la participación de las vías inflamatorias que conducen a la inflamación, y que puede resultar de, o ser desencadenado por, una desregulación de la respuesta inmune normal .
El compuesto (s) de la presente invención son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias incluyendo, pero no limitado a, enfermedades de muchos sistemas del cuerpo, tales como (musculoesquelético) artritis, miositis, artritis reumatoide, la osteoartritis, la gota, la artritis gotosa, la seudogota aguda, el síndrome de Reiter, espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica, la dermatomiositis ; (pulmonar) pleuritis, fibrosis o nodulos pulmonar, enfermedad pulmonar restrictiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, por sus siglas en . inglés), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA, · por sus siglas en inglés) , (cardiovasculares) aórtica estenosis de la válvula, reestenosis, arritmias, arteritis coronaria, miocarditis, pericarditis, fenómeno de Raynaud, vasculitis sistémica, angiogénesis, aterosclerosis, enfermedad cardíaca isquémica, trombosis, infarto de miocardio; (gastrointestinal) alteración de la motilidad, disfagia, enfermedades inflamatorias del intestino, pancreatitis, (genitourinario) la cistitis intersticial, la acidosis tubular renal , sepsis urinaria, (piel) Henoch, vasculitis esclerodermia, el eczema, la psoriasis, (neurológico) trastornos del sistema nervioso central, neuropatías craneales y periféricos, neuropatía periférica, radiculopatía, la médula espinal o de la cola de caballo con la pérdida sensorial y motora, esclerosis múltiple (EM, por sus siglas en inglés) (mental), disfunción cognitiva, enfermedad de Alzheimer, (neoplásica) linfoma, la inflamación asociada con el cáncer, (oftalmológico) iridociclitis , la queratocon untivitis sicca, uveítis, (hematológica) la anemia crónica, trombocitopenia, (renal) amiloidosis del riñon, glomerulonefritis , insuficiencia renal y otras enfermedades como la tuberculosis, la lepra, sarcoidosis, sífilis, síndrome de Sjógren, la cistitis, la fibromialgia, fibrosis, shock séptico, choque endotóxico, complicaciones quirúrgicas, erthymotosus lupus sistémico (LES, por sus siglas en inglés), el trasplante de arteriopatía asociada, reacción injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos, rechazo del trasplante crónica.
Las enfermedades inflamatorias del intestino también incluyen la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada, enterocolitis necrotizante, y la colitis infecciosa.
"Los trastornos alérgicos" se define como trastornos/enfermedades que son causadas por una combinación de factores genéticos y ambientales que resultan en un trastorno de hipersensibilidad del sistema inmunitario. Las enfermedades alérgicas se caracterizan por la inmunoglobulina E (IgE, por sus siglas en inglés) producción excesiva, la desgranulación de mastocitos, la eosinofilia tisular y la hipersecreción de moco, lo que resulta en una respuesta inflamatoria extrema. Estas respuestas también se llevan a cabo durante la infección con parásitos multicelulares, y están ligados a la producción de un conjunto característico de citocinas por T helper (Th, por sus siglas en inglés) 2 células. Por ejemplo el asma es una condición inflamatoria crónica de los pulmones, que se caracteriza por la capacidad de respuesta excesiva de los pulmones a los estímulos, en forma de infecciones, alérgenos e irritantes ambientales. Las reacciones alérgicas también pueden resultar de alimentos, picaduras de insectos, y las reacciones a medicamentos como la aspirina y antibióticos, como la penicilina. Los síntomas de la alergia a los alimentos incluyen dolor abdominal, distensión abdominal, vómitos, diarrea, picazón en la piel e inflamación de la piel durante las colmenas. Alergias a los alimentos no suelen causar reacciones respiratorias (asma), o rinitis. Las picaduras de insectos, antibióticos y algunos medicamentos producen una reacción alérgica sistémica que también se llama anafilaxis. El principal interés terapéutico alrededor de CRAC en trastornos alérgicos, se origina a partir de su papel en linfocitos y mastocitos, la activación CRAC ser un requisito para la activación de los linfocitos .
El compuesto (s) de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, incluyendo, pero no limitado a, dermatitis atópica, eczema atópico, fiebre del heno, asma, urticaria (incluyendo urticaria crónica idiopática) , conjuntivitis vernal rinoconjuntivitis alérgica, rinitis, alérgica (estacional y perenne), sinusitis, otitis media, bronquitis alérgica, tos alérgica, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, anafilaxia, reacción a fármacos, alergias alimentarias y reacciones al veneno de los insectos que pican.
En aún otra, modalidad, la invención está dirigida al tratamiento o la prevención de "trastornos del sistema inmune" mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de esta invención se pueden usar para tratar sujetos con trastornos del sistema inmune. Como se usa en el presente, el término "trastorno inmunitario" y términos similares significan una enfermedad, trastorno o condición causada por la disfunción o mal funcionamiento del sistema inmune como un todo o cualquiera de sus componentes, incluyendo trastornos autoinmunes. Tales trastornos pueden ser congénitos o adquiridos y puede ser caracterizada por el componente (s) del sistema inmune o que se vea afectada por el sistema inmune o de sus componentes conseguir hiperactiva. Los trastornos inmunológicos se incluyen aquellas enfermedades, trastornos o condiciones observados en animales (incluidos los humanos) que tienen un componente inmunológico y las que surgen sustancialmente o completamente debido a los mecanismos mediadas por el sistema inmune. Además, otras enfermedades mediadas por el sistema inmune, tales como la enfermedad de injerto contra huésped y enfermedades alérgicas, se incluyen en la definición de los trastornos del sistema inmune en el presente. Debido a que un número de trastornos del sistema inmune son causados por la inflamación o el plomo a la inflamación, existe un cierto solapamiento entre los trastornos que se consideran trastornos del sistema inmune y los trastornos inflamatorios. Para el propósito de esta invención, en el caso de un trastorno de este tipo superposición, se puede considerar ya sea un trastorno inmunitario o un trastorno inflamatorio. Un trastorno autoinmune es una condición que se produce cuando el sistema inmune ataca por error y destruye sus propias células del cuerpo, tejidos y/u órganos. Esto puede resultar en la destrucción temporal o permanente de uno o más tipos de tejido corporal, el crecimiento anormal de un órgano, los cambios en la función del órgano, etc Por ejemplo, hay destrucción de las células productoras de insulina del páncreas en la diabetes mellitus tipo 1. Los diferentes trastornos autoinmunes pueden dirigirse a diferentes tejidos, órganos o sistemas en un animal, mientras que algunos trastornos autoinmunes se dirigen a diferentes tejidos, órganos o sistemas en diferentes animales. Por ejemplo, la reacción autoinmune está dirigida contra el tracto gastrointestinal en la colitis ulcerosa y el sistema nervioso en la esclerosis múltiple, mientras que en el lupus eritematoso sistémico (lupus) , los tejidos y los órganos afectados pueden variar entre personas con la misma enfermedad. Por ejemplo, una persona con lupus puede tener la piel y las articulaciones afectadas mientras que otro puede tener riñon afectado, la piel y los pulmones.
Los trastornos autoinmunes específicos que pueden ser mejorados usando los compuestos y métodos de esta invención incluyen, sin limitación, trastornos autoinmunes de la piel (por ejemplo, la psoriasis, la dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, y el vitíligo) , trastornos autoinmunes del sistema gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn , colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune) , trastornos autoinmunes de las glándulas endocrinas (por ejemplo, tipo 1 o diabetes mellitus inmune mediada, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis autoinmunitaria y orquitis, y el trastorno autoinmune de la glándula adrenal) , trastornos autoinmunes de múltiples órganos (incluyendo el tejido conjuntivo y las enfermedades del sistema músculo-esqueléticos) (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis , espondiloartropatías , tales como espondilitis anquilosante, y el síndrome de Sjogren) , trastornos autoinmunes del sistema nervioso (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravi's, las neuropatías autoinmunes, tales como el síndrome de Guillain-Barre, y uveitis autoinmune) , trastornos autoinmunes de la sangre (por ejemplo, anemia hemolitica autoinmune, anemia perniciosa, y trombocitopenia autoinmune) y trastornos autoinmunes de los vasos sanguíneos (por ejemplo, temporal arteritis, síndrome antifosfolipídico, vasculitis, tales como la granulomatosis de egener, enfermedad de Behcet y 's) .
"Tratamiento de un trastorno inmunitario" en el presente se refiere a la administración de un compuesto o una composición de solo o en combinación con otros agentes a un sujeto, que tiene un trastorno inmunitario, un signo o síntoma de una enfermedad o como un factor de riesgo hacia la invención tales una enfermedad, con el propósito de curar, aliviar, alterar, afectar, o prevenir tal trastorno o signo o síntoma de una enfermedad tal, o la predisposición hacia ella.
En otra modalidad, la invención está dirigida al tratamiento o prevención del cáncer mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
Se ha informado en la técnica que STIM1 y Orail son esenciales en la migración de células tumorales in vitro y en la metástasis tumoral in vivo. Por lo tanto la implicación de la tienda operado entrada de Ca+2 en la metástasis tumoral hace que las proteínas STIM1 y Orail objetivos potenciales para la terapia del cáncer (Yang et al, Cáncer Cell, 15, 124-134, 2009) . Bibliografía adicional disponible sobre la participación de canal CRAC en el cáncer son Abeele et. al., Cáncer Cell, 1, 169-179, 2002, Motiani et al., J. Biol. Chem. , 285, 25, 19173-19183, 2010.
El compuesto (s) de la presente invención puede ser útil en el tratamiento de cánceres y/o sus metástasis, incluyendo, pero no limitado a, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de cuello, cáncer de riñon, de vejiga cáncer, tiroides, cáncer de sangre, cáncer de piel y similares. En aún otra modalidad, la invención está dirigida al tratamiento o la profilaxis de las enfermedades alérgicas mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
En aún otra modalidad, la invención está dirigida al tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares o trastornos mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de esta invención se pueden usar para tratar sujetos con trastornos cardiovasculares. "Trastorno cardiovascular" se refiere a una anormalidad estructural y funcional del corazón y los vasos sanguíneos, compuesto de enfermedades incluyendo pero no limitado a, aterosclerosis, enfermedad coronaria, arritmias, insuficiencia cardíaca, hipertensión, enfermedades de la aorta y sus ramas, los trastornos del sistema vascular periférica, aneurisma, endocarditis, pericarditis, enfermedad de la válvula del corazón. Puede ser congénita o adquirida. Una de la característica patológica principal de todas estas enfermedades está obstruida y se endurece arterias, obstruyendo el flujo de sangre al corazón. Los efectos difieren dependiendo de la que los vasos se obstruyen con placa. Las arterias llevan sangre rica en oxígeno, si obstruye, dan lugar a la enfermedad arterial coronaria, dolor de pecho o ataque cardiaco. Si las arterias que llegan al cerebro se ven afectados, que conduce a un ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular . Si los buques en los brazos y piernas están afectados, conduce a la enfermedad vascular periférica. Debido a una serie de enfermedades cardiovasculares también puede estar relacionado con o que surjan como consecuencia de trombocitopatías, existe un cierto solapamiento entre los trastornos que se consideran en la partida trastornos cardiovasculares y trombocitopatías. Para el propósito de esta invención, en el caso de un trastorno de este tipo superposición, se puede considerar ya sea un trastorno cardiovascular o un trombocitopatía .
STIM1 se encuentra en el retículo endoplasmático (ER) y funciona como un sensor de calcio. Orail es una subunidad formadora de poro de los canales de calcio se encuentra en la membrana plasmática, el agotamiento de calcio en el retículo endoplásmico es detectada por STIM1, y el calcio' entra a través de Orail para volver a llenar el retículo endoplásmico. Esta vía de llenar el calcio se llama tienda de la entrada de calcio operado (SOCE, por sus siglas en inglés), que desempeña un papel importante en la homeostasis del calcio, la disfunción celular y tiene una importancia significativa en las enfermedades cardiovasculares. En cardiomiocitos, el calcio no es sólo implicado en el acoplamiento excitación-contracción sino que también actúa como una molécula de señalización de la promoción de la hipertrofia cardiaca. Corazones hipertróficos son susceptibles a alteraciones del ritmo cardiaco y tienen alteración de la relajación. Las células del músculo liso vascular (C LV, por sus siglas en inglés) son responsables para el mantenimiento del tono vascular. Trastornos VSMCs, por lo general se manifiesta como un cambio de fenotipo, están involucrados en la patogénesis de las enfermedades vasculares graves, tales como la aterosclerosis , la hipertensión y la reestenosis. SOCE también se encontró aumentada en el síndrome metabólico (SM, por sus siglas en inglés) de las células musculares lisas coronarias porcinas. El compuesto de esta invención se puede usar para tratar la hiperplasia de la neoíntima, enfermedades vasculares oclusivas, SM que es una combinación de trastornos médicos incluyendo la enfermedad de la arteria coronaria, accidente cerebrovascular y la diabetes tipo 2, aneurisma de aorta abdominal, angina de pecho, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, periférico enfermedad de oclusión de la arteria que incluye la inflamación, la activación del complemento, la fibrinólisis, la angiogénesis y/o enfermedades relacionadas con FXII inducida por la formación de cininas tales como angioedema hereditario, la infección bacteriana del pulmón, la infección por tripanosoma, shock hipotensivo, pancreatitis, enfermedad de Chagas, la trombocitopenia o la gota articular , infarto de miocardio, trombosis de la vena portal que conduce a la hipertensión, la hipertensión pulmonar, trombosis venosa profunda, trombosis de la vena yugular, la sepsis sistémica, embolia pulmonar, y edema de papila, síndrome de Budd-Chiari, enfermedad de Paget-Schroetter, cerebral, trombosis del seno venoso cardiomiopatía isquémica, hipertrófica cardiomiopatía, cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, angina Prinzmetal, angina de pecho, insuficiencia venosa crónica, síndrome coronario agudo, endocarditis, apraxia conceptual, estenosis de la válvula pulmonar, tromboflebitis, taquicardia ventricular, arteritis temporal, taquicardia, fibrilación auricular paroxistica, la fibrilación auricular persistente, auricular permanente auricular, la arritmia sinusal respiratoria, disección de la arteria carótida, las enfermedades cerebrovasculares incluyen, accidente cerebrovascular isquémico y accidente cerebrovascular hemorráqico (donde los resultados cascada trombo-inflamatorios en el crecimiento del infarto) , cardiomegalia, endocarditis, pericarditis, derrame pericárdico. Enfermedad cardiaca valvular, enfermedades vasculares o inflamación vascular es el resultado de la ruptura de la placa aterosclerótica que inicia la formación de trombos. Activación de las plaquetas desempeñan un papel importante en la inflamación vascular que conduce a infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico, el compuesto de esta invención evitar la activación de plaquetas y la formación de placa y también seria útil para el tratamiento de todas las enfermedades vasculares periféricas (PVD, por sus siglas en inglés), tromboembolismo pulmonar, y trombosis venosa.
"Tratamiento de los trastornos cardiovasculares" en el presente se refiere a la administración de un compuesto o una composición de solo o en combinación con otros agentes a un sujeto, que tiene una enfermedad cardiovascular, un signo o síntoma de una enfermedad o como un factor de riesgo hacia la invención tal la enfermedad, con el propósito de curar, aliviar, alterar, afectar o impedir tal trastorno o signo o síntoma de una enfermedad, o la predisposición hacia ella.
En aún otra modalidad, la invención está dirigida al tratamiento o la prevención de "trombocitopatías" mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
Trombocitopatías: Los compuestos de esta invención se pueden usar para tratar sujetos con trombocitopatías. Trombocitopatía es una anormalidad de las plaquetas o de sus funciones. Puede ser congénita o adquirida. Además de producirse un trombótico o una tendencia a la hemorragia o puede ser parte de un trastorno más amplio tales como mielodisplasia . Trombocitopatías incluyen tales trastornos vasculares que surgen debido a la disfunción de las plaquetas o la coagulación del sistema o enfermedades o complicaciones que surgen como resultado de la restricción parcial o completa del flujo de sangre a diferentes órganos o sistemas debido a tales trombocitopatías. Trombocitopatías serán por lo tanto incluir, sin limitación, las enfermedades debido a la trombosis venosa superficial, las enfermedades debido a la trombosis venosa profunda, enfermedades debido a la trombosis arterial, enfermedades vasculares periféricas, trombofilia, tromboflebitis, embolismo, tromboembolismo, enfermedades cardiovasculares isquémicas, incluyendo pero no limitado a la isquemia miocárdica, anqina de pecho, enfermedades cerebrovasculares isquémicos incluyendo pero no limitado a un accidente cerebrovascular , ataque de isquemia transitoria, trombosis del seno cerebral (TSVC) y las complicaciones que surgen debido a trombocitopatias . Además de esto, el trastorno relacionado con la formación de un trombo venoso o arterial puede ser la inflamación, la activación del complemento, la fibrinólisis, la angiogénesis y/o enfermedades relacionadas con el factor XII inducida por la formación de cininas tales como angioedema hereditario, la infección bacteriana del pulmón, infección por tripanosoma, choque hipotenso, pancreatitis, enfermedad de chagas, la trombocitopenia o la gota articular .
En circunstancias normales, cuando no se cumplen las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, las plaquetas interactúan con el factor de von Willebrand (v F, por sus siglas en inglés) a través de la glicoproteína de membrana compleja para ayudar a sellar la brecha Ib. Complejo de glicoproteína Ilb / la atrae a otras plaquetas, que se combinan para formar agregados. Las plaquetas contienen gránulos que se descomponen para liberar el fibrinógeno, el vWF, factor de crecimiento derivado de plaquetas adenosina 5 '-difosfato (ADP, por sus siglas en inglés) , calcio y 5-hidroxitriptamina (5-HT) serotonina. Todo esto ayuda a promover la formación de un trombo hemostático (hemostasia primaria) . Las plaquetas activadas también ' sintetizan tromboxano A2 a partir del ácido araquidónico, asi como presentadoras de fosfolipidos cargados negativamente sobre la cara externa de la bicapa de membrana de las plaquetas. Esta superficie negativa proporciona sitios de unión para las enzimas y los cofactores del sistema de coagulación. El efecto total es por lo tanto, para estimular el sistema de coagulación para formar un coágulo (hemostasia secundaria) .
Por lo tanto la activación de plaquetas y formación de trombos fisiológica son esenciales para detener el sangrado en caso de lesión vascular, mientras que en condiciones patológicas esto puede conducir a la oclusión de los vasos debido a la activación inadecuada de la misma en el proceso de vasos enfermos que conducen a la trombosis, tromboembolia o tejido isquemia de órganos vitales. Un paso central en la activación de las plaquetas inducida por el agonista es la elevación de la concentración intracelular de Ca (2 + ) la concentración. Esto sucede, por un lado a través de la liberación de Ca (2 + ) de los almacenes intracelulares y por otra parte a través de Ca (2 +) afluencia desde el espacio extracelula . En las plaquetas, el principal Ca (2 +) afluencia vía es a través de la tienda operada Ca (2 +) de entrada (SOCE) , inducida por el agotamiento de la tienda. STIM1 es la de Ca (2 +) del sensor en la membrana del retículo endoplásmico (ER) , mientras que Orail es el almacén principal (2' +) (SOC) operado canal de Ca en la membrana plasmática, que desempeñan un papel clave en SOCE plaquetas.
"Tratamiento de trombocitopatía" en el presente se refiere a la administración de un compuesto o una composición de solo o en combinación con otros agentes a un sujeto, que tiene un trombocitopatía, un signo o síntoma o complicación de una enfermedad o como un factor de riesgo hacia la invención tal la enfermedad, con el propósito de curar, aliviar, alterar, afectar, o prevenir un trastorno de este tipo o signo o síntoma, o la predisposición hacia ella.
Métodos Generales de Preparación Los compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula general (I) y los ejemplos específicos se preparan a través de las secuencias de reacción ilustradas en los Esquemas sintéticos 1 a 5 en donde el anillo E, el anillo W, anillo de D, L, Rl, R2, R3, ' n ' ' p 'y' q 'son como se definen en el presente anteriormente. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en el presente o mediante los procedimientos conocidos en la técnica. Por otra parte, en los siguientes esquemas de síntesis, donde se mencionan los ácidos, bases, agentes de acoplamiento, reactivos, disolventes, etc, , se entiende que otras bases, ácidos, reactivos, agentes de acoplamiento, disolventes, etc, conocidos en la técnica puede también ser utilizado y por lo tanto se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las variaciones en las condiciones de reacción y los parámetros como la temperatura, la presión, la duración de la reacción, etc, que puede ser utilizado como se conoce en la técnica también están dentro del alcance de la presente invención. Todos los isómeros de los compuestos descritos en estos esquemas, a menos que se especifique lo contrario, también se incluyen dentro del alcance de esta invención .
Los compuestos obtenidos mediante el uso de las secuencias de reacción generales pueden ser de pureza insuficiente. Estos compuestos se pueden purificar mediante el uso de cualquiera de los métodos para la purificación de compuestos orgánicos conocidos en la técnica, por ejemplo, cristalización o gel de sílice o cromatografía en columna de alúmina usando diferentes disolventes en proporciones adecuadas. A menos que se mencione lo contrario, la temperatura ambiente se refiere a una temperatura en el intervalo de 22 a 27°C. 1H-RMN de los compuestos de la presente invención se registraron usando un instrumento Brückner (modelo: Avance-III), 400 MHz. Cromatografía de líquidos - espectros de masas (LCMS) de los compuestos de la presente invención se registraron usando la trampa del modelo iones Agilent 6320 y el modelo Thermo Scientific Single Quad MSQ y más instrumentos. La nomenclatura IUPAC para los compuestos de la presente invención se utiliza de acuerdo con ChemBioDraw software de Ultra 12.0.
X es halógeno; P es pinacolatoboronato o estannano Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por la reacción de un derivado de borato de fórmula (1) con varios halobenzamidas dé fórmula (2) como se representa en el Esquema 1.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar por la reacción de los derivados de halógeno de la fórmula (3) con derivados de borato / estannano de la fórmula (4), como se muestra en el Esquema 1. La misma transformación también puede llevarse a cabo por otros métodos de acoplamiento adecuados conocidos en la técnica.
Dicha reacción puede ser mediada por un catalizador adecuado conocido en la técnica, tal como Pd (PPh3) 2C12, Pd2dba3, Pd (PPh3) 4, Pd (OAc) 2 o mezcla de los mismos (s) ; un ligando adecuado conocido en la técnica, tales como 2,2 '-bis ( difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo (BINAP) , xanthophos, trifenilfosfina o mezcla de los mismos (s), en presencia de una base adecuada, preferiblemente bases inorgánicas tales como carbonatos de metales alcalinos como carbonato de sodio, carbonato de cesio y fosfatos como fosfato de potasio o mezcla de los mismos (s) . Como también se ha conocido de la técnica, dichas reacciones se efectúan en los solventes como éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, y similares, hidrocarburos como tolueno; amidas tales como DMA, DMF y similares; sulfóxidos como dimetilsulfóxido , hidrocarburos como DCM o de la mezcla halogenados (s) de los mismos para dar los compuestos de la fórmula (I) .
Esquema 2 (0 En un enfoque alternativo, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse como se representa en el Esquema 2. Por lo tanto, el complejo de borato de fórmula (5) se preparó a partir de los derivados de halógeno correspondientes a través de una reacción catalizada boración de metal. Como también se conoce en la técnica, tales reacciones se llevan a cabo en presencia de un catalizador de metal, por ejemplo, Pd (PPh3) 2C12, Pd2dba3, PdC12.dppf, Pd (PPh3) 4, Pd (OAc) 2 en un disolvente adecuado (s) para los ejemplo, éteres tales como THF, dioxano y similares, hidrocarburos como tolueno; amidas tales como DMF, DMA y similares; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo. La reacción de acoplamiento de derivados de halobenzamida de la fórmula (2) con derivados de borato de la fórmula (5) se llevan a cabo siguiendo los métodos conocidos en la técnica o como se describe en el Esquema 1 para dar los compuestos de la fórmula (6). Estos compuestos de la fórmula (6) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) siguiendo el procedimiento conocido en la técnica. y es ya sea COOH, COOalquilo, COCI; o NHR11 (I) Se muestra otro enfoque alternativo en el Esquema 3, donde el compuesto de fórmula (I) se puede preparar por' la reacción del derivado de borato de la fórmula (1) con los diversos derivados de haluro de la fórmula (7) seguido de la reacción de acoplamiento de amida.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención también se preparan por la reacción de los derivados de halógeno de la fórmula (3) con derivados de estannano de la fórmula (8) seguido de la reacción de acoplamiento de amida como se muestra en el Esquema 3. La misma transformación también puede llevarse a cabo por otros métodos de acoplamiento adecuados conocidos en la técnica. La reacción de acoplamiento de los derivados de haluro de la fórmula (7) con los derivados de borato de la fórmula (1), o los derivados de halógeno de la fórmula (3) con derivados de estannano de la fórmula (8) se llevan a cabo según los métodos conocidos en la técnica o como se describe en el Esquema 1 para proporcionar los compuestos de la fórmula (9). Estos compuestos de la fórmula (9) se transforman en el compuesto de fórmula (I) usando las técnicas conocidas en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (9) se transforman en los compuestos de la presente invención mediante el acoplamiento con el otro intermedio (9a) mediante la reacción de acoplamiento de amida, es decir, la formación de un enlace amida. Tal reacción de acoplamiento de amida se lleva a cabo mediante la condensación de un grupo amino o un grupo amino protegido con un grupo carboxilato como el ácido carboxilico o un ácido carboxilico activado o un éster presente1 en cualquiera de intermedio (9) o (9a). Tales grupos están representados por Y 'e Y "en la intermedio (9) y (9a) La condensación de un grupo amino o un grupo amino protegido con un grupo carboxilato. Como el ácido carboxilico o un ácido carboxilico activado o un éster - presente, ya sea como Y ? grupo Y "se lleva a cabo usando técnicas conocidas en la técnica. Sin embargo, en algunos aspectos preferidos de la presente invención, tales reacciones de acoplamiento de amida se llevan a cabo en cualquiera de las siguientes maneras - cuando Y 'es un grupo amino o un grupo amino protegido e Y "es un grupo carboxilato como el ácido carboxilico o un activado ácido carboxilico o un grupo éster - o cuando Y 'es un grupo carboxilato como el ácido carboxilico o un ácido carboxilico activado o un grupo éster e Y "grupo amino o un grupo amino protegido: (A) condensación de Y grupos Y "'y en presencia de un reactivo de activación adecuado usado en la síntesis de péptidos de enlace, por ejemplo, hidroxibenzotriazol, 2-hidroxipiridina, acetoneoxime y un reactivo de acoplamiento como carbodiimidas, tales como EDC, DCC o mezcla (s) de los mismos, o (B) la halogenación de los derivados de ácido en Y 'o Y "de los compuestos de fórmula (9) o (9a) con cloruro de' tionilo, cloruro de oxalilo y similares seguido de condensación con el grupo amino o amino protegido en Y" o Y respectivamente; o (C) la formación de anhídrido mixto de los derivados de ácido en Y ? Y "de los compuestos de la fórmula (9) o (9a) con cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de etilo y similares, o mezcla (s) de los mismos seguido por condensación con el amino o protegido grupo amino en Y "o Y 'de los compuestos de fórmula (9a) o (9), respectivamente; o (D) reacción en Y 'o Y "de los compuestos de fórmula (9) o (9a) con derivados de amina correspondientes en Y' o Y" de los compuestos de fórmula (9a) o (9), respectivamente, en presencia de trimetil de aluminio; o (E) de acoplamiento de amida de los derivados de amina en Y ? Y "de los compuestos de la fórmula (9) o (9a), con los correspondientes derivados de ácido cloruro en Y" o Y' de los compuestos de fórmula (9a) o (9), respectivamente .
Tales reacciones se llevan a cabo en uno o más disolventes conocidos en la técnica, por ejemplo, disolventes clorados; DC , cloroformo y similares; éteres tales como éter dietílico, THF y similares, amidas tales como DMF, DMA y similares, o una mezcla de los mismos; en presencia de una base adecuada como trietilamina, N-etildiisopropilamina; 4-dialquilaminopiridinas como 4- dimetilamínopiridina, piridina o mezcla de los mismos (s) Esquema 4 Q°OtVO-alkyt; Cy carbociclo o heterociclo En otra modalidad, los compuestos de la presente invención, en donde el anillo E es dihidroisoxazoles, se pueden preparar como se describe en el Esquema sintético 4. Los compuestos de fórmula (6), en donde Q = Oalquilo / OH, se convierten después en la amida de Weinreb de fórmula (10) mediante la reacción con hidrocloruro de N, 0-dimetilhidroxilamina en presencia de un reactivo de activación como hidroxibenzotriazol , 2-hidroxipiridina, acetoneoxime o mezcla de los mismos (s), y un reactivo de acoplamiento como carbodiimidas, tales como EDC, DCC o mezcla de los mismos (s) . Tales reacciones se llevan a cabo en uno o más disolventes conocidos en la técnica, por ejemplo, disolventes clorados; DCM, cloroformo y similares; éteres tales como éter dietilico, THF y similares, amidas tales como D F, DMA y similares, o una mezcla de los mismos, y en presencia de una base adecuada como trietilamina, N-etildiisopropilamina; 4-dialquilaminopiridinas como 4-dimetilamino-piridina o una mezcla de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (10) se reducen a los correspondientes aldehidos de la fórmula (11) con un agente reductor conocido en la técnica. Aunque no limitada, tales agentes reductores incluyen hidruros de alquil-y alcoxi-metal como el sodio y bis (2-metoxietoxi) hidruro de aluminio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o de la mezcla (s) de los mismos. Tal reducción de los compuestos de fórmula (10) se lleva a cabo en uno o más disolventes como éteres tales como éter dietilico, THF y similares, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y similares; amidas tales como DMF, DMA y el gustaría; disolventes clorados tales como DCM, cloroformo y similares, o mezclas de los mismos (s) .
Los compuestos de fórmula (11) se convierten en las correspondientes oximas de la fórmula (12) por los procesos conocidos en la técnica. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula (11) se tratan con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de bases. Cualquier base conocido en la técnica se puede utilizar para dicha reacción, por ejemplo, acetatos de metal alcalino tales como acetato de sodio, hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o mezcla de los mismos (s) . Tal reacción se puede efectuar, en uno o más disolvente utilizado generalmente en la técnica como alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol o mezcla (s) de los mismos en las condiciones utilizadas generalmente en la técnica.
La reacción de las oximas de la fórmula (12) con alquenos sustituidos de fórmula (13) o cíclico, alqueno (13a) para proporcionar el compuesto de fórmulas (le) o (lf) , respectivamente. Esta reacción puede llevarse a cabo según los procedimientos conocidos en la técnica en presencia de uno o más reactivos halogenantes o agentes oxidantes. Aunque no limitada, reactivos de halogenación como N-halosuccinimida tal como N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida, hipoclorito de sodio. Los agentes oxidantes como magtrieve se utilizan tal como se conoce en la técnica. Tales reacciones se efectúan en uno o más disolventes como nitrilos tales como acetonitrilo, cetonas tales como acetona, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol y similares; éteres tales como éter dietílico, THF y similares; amidas: D F, DMA y los similares; sulfóxidos como dimetilsulfóxido, hidrocarburos tales como hexano, tolueno y similares; hidrocarburos tales como DCM, cloroformo y similares, o mezcla (s) de los mismos halogenados.
El compuesto de la fórmula (Ig) se puede preparar siguiendo el procedimiento como se muestra en el Esquema 5. Los derivados de éster de la fórmula .(14) se convierten en los compuestos de la fórmula (Ig) por los procesos de hidrólisis conocidos en la técnica. Por lo tanto, la hidrólisis se puede llevar a cabo en presencia de ácidos tales como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares, o mezclas de los mismos o bases tales como hidróxidos de metales alcalinos como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares; o hidróxidos de metales alcalinos de tierra tales como hidróxido de bario y similares, o mezclas de los mismos. Tales reacciones de hidrólisis pueden llevarse a cabo en un disolvente adecuado como éteres tales como éter dietilico, tetrahidrofurano y similares; disolventes próticos como agua, metanol, etanol, propanol, isobutanol, o mezclas de los mismos.
En consecuencia, compuesto de las fórmulas (Ih) se puede preparar siguiendo el procedimiento como se muestra en el Esquema 5. Los derivados de éster de la fórmula (14) se convierten en los compuestos de la fórmula (Ih) por procesos de reducción conocidos en la técnica mediante el uso de agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, borohidruro de sodio y en éteres como disolventes adecuados, tales como éter dietilico, THF, y similares, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y similares; amidas tales como dimetil ormamida, dimetilacetamida y similares; sulfóxidos como dimetilsulfóxido, hidrocarburos tales como hexano, tolueno y similares; disolventes clorados como DCM o (s) mezcla de los mismos.
En consecuencia, compuesto de las fórmulas (II) se puede preparar siguiendo el procedimiento como se muestra en el' Esquema 5. Los compuestos de la fórmula (14) se tratan con un compuesto de la fórmula (15) en donde R4 y R5 son como se definen en el presente anteriormente, en un apropiados alcoholes como disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares, o mezcla de los mismos (s) .
La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes intermedios y ejemplos con el procedimiento detallado para prepararlos, que no deben interpretarse en modo' alguno como la imposición de limitaciones del alcance de esta descripción, sino más bien se pretende que sean ilustrativos.
Intermedios Todos los intermedios utilizados para la preparación de los compuestos de la presente invención, fueron preparados por métodos descritos en la publicación o por métodos conocidos en la técnica de la química orgánica. Los procedimientos detallados experimentales para la síntesis de los intermedios correspondientes se dan a continuación : Intermedio la & Ib 5, 5-Dimetil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2 fenil) isoxazol-4 ( 5H) -ona (la) y 3- (3- (5-Aminopirazina-2-il) -4-metilfenil ) -5, 5-dimetilisoxazol-4- ( 5H) -ona (Ib).
Intermedio 1a Intermedio 1b Paso 1: 3-Bromo-4-metil- [N- (metoxi ) -N ' - (metil ) ] benzamida: A una solución de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (10 g, 46,5 mmoles) en DCM, N -metil-N ' -clorhidrato de metoxiamina (4,5 g, 46,5 mmol, 1,0 eq) , EDC. HC1 (9,80 g, 51,1 mmol, 1,1 eq) , HOBT (6,91 g, 51,15 mmol, 1,1 eq) y trietilamina (13 mi, 93 mmol, 2 eq) se añadieron sucesivamente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 6,80 g de la 3-bromo-4-metil- [N- (metoxi ) - ' - (metil ) ] benzamida. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,88 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,55 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 258, 260 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 2: 1 - (3-bromo-4-metil-fenil) -3-metilbut-2-en-l-ona: A una solución agitada y enfriada (a-20 ° C) de 3-bromo-4-metil- [N- (metoxi) - '- (metil) ] benzamida (600 mg, 2,32 mmol, 1,0 eq) en THF (5 mi) se añadió una solución de bromuro de isopropenilmagnesium en THF (0,5 M, 5,6 mi, 2,79 mmol, 1,2 eq) . La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 15-20 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°Cantes de ser inactivada con solución de cloruro de amonio saturado (3 mi) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio para proporcionar 0,58 g del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) ESI- S (m / z) 253, 255 [ (MH) +, Br79, 81] .
Paso 3: (3-bromo-4-metilfenil) (3,3-dimetiloxiran-2-il ) metanona: A una solución enfriada (a 0 ° C) de 1 - (3-bromo-4-metil-fenil) -3 - metilbut-2-en-l-ona (1,50 g, 5,92 mmol, 1,0 eq) en DCM (100 mi), ácido m-cloroperbenzoico (77%, 4,30 g, 17,78 mmol, 3,0 eq) se añadió en porciones y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 h en agua a temperatura ambiente se añadió a la mezcla de reacción y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 50 mi) seguido de salmuera (50 mi) y después se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 5% acetato de etilo en hexano) para dar 1,60 g del producto deseado, como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,99 (s, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 269, 271 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 4: 3 - (3-bromo-4-metil-fenil) -5 , 5-dimetil- 4 , 5-dihidroisoxazol-4-ol : Una mezcla de ( 3-bromo-4-metilfenil) (3, 3-dimetiloxiran- 2-il) metanona (500 mg, 1,85 mmol, 1,0 eq) y clorhidrato de hidroxilamina (500 mg, 7,19 mmol, 3,9 eq) en una mezcla volumétrica 5:03 de metanol y piridina se calentó a reflujo suave durante 12 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó bajo vacio. El residuo se recogió en agua (10 mi) se acidificó con ácido acético glacial y se agitó durante 10 min. Acetato de etilo (50 mi) se añadió a la mezcla anterior y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 ? 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a vacio para dar 320 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H); ESI-MS (m / z) 284, 286 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 5: 3 - (3-bromo-4-metilfenil) -5,5-dimetilisoxazol-4 (5H)-ona A una solución de 3 - (3-bromo-4-metil-fenil ) -5, 5-dimetil-4 , 5-dihidroisoxazol-4-ol (1,80 g, 6,42 mmol) en ácido acético glacial (70 mi), trióxido de cromo (640 mg, 6,42 mmol, 1,0 eq) , agua (4 mi) y ácido sulfúrico concentrado (0,8 mi) Se añadieron sucesivamente y la mezcla resultante se agitó a lOOoC durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 ? 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se concentró a vacio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 2% de acetato de etilo en hexano) para dar el 800 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-R N (400 MHz, CDC13) d 8,29 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 282, 284 [ (MH) +, Br79, 81] .
Paso 6: 5, 5-dimetil-3- (4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoxazol-4 (5H) - ona: Procedimiento general para la formación de pinacolatodiboralana: A una solución de 3 - (3-br mo-4-metilfenil) -5 , 5-dimetilisoxazol-4 (5H)-ona (180 mg, 0,64 mmol, 1,0 eq) en dioxano (10 mi) , (dppf) se añadieron sucesivamente bis (pinacolato) diboro (243 mg, 0,95 mmol, 1,5 eq) , acetato de potasio (187 mg, 1.91 mmol, 3 eq) y Pd C12 (26 mg, 0.031 mmol, 0.05 eq) . La solución resultante se desoxigenó a fondo por someter a ciclo de vacío/nitrógeno tres veces y luego la mezcla de reacción se calentó a 100°Cdurante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 6% de acetato de etilo en hexano) para dar 140 mg del intermedio la como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,99 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 1,44 (s, 6H) , 1,33 (s, 12H) ; ESI-MS (m / z) 330 (MH) +.
Paso 7: 3 - (3 (5-Aminopirazina-2-il) -4-metilfenil) -5 , 5-dimetilisoxazol-4 (5H)-ona: A una solución de 5, 5-dimetil-3- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) isoxazol-4 (5H)-ona (5,4 g, 16,4 mmol, 1,0 eq) y 2-amino-5-bromopirazina ( 2,8 g, 16,4 mmol, 1,0 eq) , en THF: bicarbonato de sodio (4:1, 100 mi) se le añadió H20 (4,5 g, 54,1 mmol, 3,3 eq) seguido de Pd (PPh3) 4 (0,95 g, 0,82 mmol, 0,05 eq) . La mezcla resultante se desoxigenó a fondo por someter a ciclo de vacío / nitrógeno tres veces y la mezcla de reacción se calentó a 75 oC durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1,5 g del intermedio Ib como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,14 (s, 1?) , 8,12 (s, 1H) , 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H) , 7,37 ( d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H, D20 intercambiable), 2,41 (s, 3H) , 1,46 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 297 (MH) +.
El abajo intermedios 2 a 12b se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el intermedio la o intermedio Ib.
Intermedio 13 4-Metooxi-5, 5-dimetil-3- (4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) -4, 5-dihidroisoxazola Paso 1: 3 - (3-bromo-4-metil-fenil) -4-metoxi-5, 5-dimetil-4 , 5-dihidroisoxazol : A una solución de 0 oC enfrió 3 - (3-bromo-4-metilfenil) -5, 5-dimetil-4, 5-dihidroisoxazol-4-ol (240 mg, 0,84 mmol, 1,0 eq, preparada anteriormente en esta descripción en el paso-4 de intermedio 1) en DMF (3 mi) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 43 mg, 1,09 mmol, 1,3 eq) en una porción. Después de agitar a la misma temperatura durante 20 min, se añadió yoduro de metilo (70 1, 1,09 mmol, 1,09 eq) a la mezcla anterior y luego se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Agua (5 mi) se añadió a la mezcla de reacción seguido por acetato de etilo (10 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ? 10 mi) y las capas orgánicas' combinadas se lavaron con agua (2 ? 10 mi), salmuera (10 mi), se secó (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se concentró a vacio para dar 200 mg del producto del título en forma de aceite viscoso. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,93 (d, J = 2,0 ??, 1H) , 7,62 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,52 (s, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 298, 300 [ (MH) + , Br 79 , 81] Paso 2: El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente para la etapa-6 del intermedio 1. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J = 8,0,. 2,0 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,58 (s, 1H) , 3,42 (s, 3H) , 2,55 (s, 3 H) , 1,54 (s, 3H), 1,34 (s, 12H) , 1,31 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 346 (MH) + Intermedio 14 1- (2, 2-Dimetil-5- (4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il) fenil) -1,3, 4-oxadiazol-3 (2H) -il) etanona Paso 1: 3-bromo-4-metilbenzohidracido : Una mezcla metil-3-bromo-4-metilbenzoato de metilo (5,0 g, 21,8 mmol, 1,0 eq) e hidrato de hidrazina (5 ml, 99 mmol, 4,5 eq) en metanol (50 ml) · se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó a vacio. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) , se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 2,5 g (50%) del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,84 (s, 1H, D20 intercambiable), 8, 02 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,35 (s, 2H, D20 intercambiable), 2,38 (s, 3H); ESI-MS (m / z) 229, 231 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 2: 1 - (5 - (3-bromo-4-metil-fenil) -2,2-dimetil-1 , 3, 4-oxadiazol-3 (2H)-il) etanona: A una mezcla de 3-bromo-4 -metilbenzohidracido (2,0 g, 8,72 mmol, 1,0 eq) y acetona (10 ml, 172 mmol, 21 eq) en hexano (10 ml), se añadieron tamices moleculares (500 mg) seguido de ácido trifluoroacético (2 ml) y la resultante mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a vacio y el residuo se recogió en acetato de acetae (100 ml), se lavó con agua (50 ml) , solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (50 ml) , salmuera (50 ml) , se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el 2.10 g de la 3-bromo-4-metil- N ' - (propan-2-ilideno) benzohidrazida . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) d 10,51 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,02 (s, 1H) , 7,75 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) , 1,94 (s, 3H) ; ESI- S (m / z) 269, 271 [ (MH) +, Br79, 81] .
Una mezcla de 3-bromo-4-metil-N ' - (propan-2-ilideno) benzohidrazida (2,0 g, 7,46 mmoles) , obtenido como anteriormente, y anhídrido acético (30 mi) se calentó a reflujo durante una hora. El exceso de anhídrido acético se eliminó a vacío después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y el residuo bruto obtenido se trituró con hexano para eliminar las trazas de anhídrido acético presentes en la mezcla de reacción. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 100-200, 13% acetato de etilo en hexano) para dar 800 mg del producto deseado como un aceite. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,97 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 1,85 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 311, 313 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 3: 1 - (5 - (3-bromo-4-metil-fer.il) -2,2-dimetil-1 , 3, -oxadiazol-3 (2H)-il) etanona (400 mg, 1,28 mmol, 1,0 eq) se hizo reaccionar con bis (pinacolato) diboro (480 mg, 1,92 mmol, 1,5 eq) y Pd (dppf) C12 (52 mg, 0,064 mmol, 0,05 eq) siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en esta descripción en el paso 6 del intermedio 1 para proporcionar 120 mg del intermedio 2 como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,12 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 2,57 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H), 1,86 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) , 1,26 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 359 (MH) +.
Intermedios 15 a y 15 b 5- (3-Bromo-4-metilfenil) -3-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona . (15a) y 5- (3- ( 5-Aminopirazina-2-il ) -4-metilfenil) -3-metil-l, 3, 4- oxadiazol-2 ( 3H) -one (15b) Intermedio 15a Intermedio 15b Paso 1: 3-bromo- -metilbenzohidracido : Una mezcla de metil-3-bromo-4-metilbenzoato de metilo (5,0 g, 21,8 mmol, 1,0 eq) e hidrato de hidrazina (5 mi, 99 mmol, 4,5 eq) en metanol (50 mi) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó a vacio. El residuo se recogió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi), salmuera (50 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 2,5 g (50%) del producto deseado como un sólido blanco. 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d 9,83 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,50 (s, 2H, D20 intercambiable), 2,37 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 229, 231 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 2: 5 (3-bromo-4-metil-fenil) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H)-ona: A una solución agitada y enfriada (0 ° C) de 3-bromo-4-metilbenzohidracido ( 3,0 g, 13,1 mmol, 1,0 eq) y diisopropiletilamina (4,6 mi, 26,8 mmol, 2,0 eq) en DCM (20 mi) se añadió una solución de trifosgeno (1,55 g, 5,2 mmol, 0,4 eq) en DCM (10 mi) durante un periodo de 10 min. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi) y se lavó con agua (50 mi), solución acuosa de bicarbonato de sodio (10%, 50 mi), salmuera (50 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a vacio para dar 3,0 g del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,66 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 2,40 (s, 3H) ESI-MS (m / z) 255, 257 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 3: 5 - (3-bromo-4-metil-fenil) -3-metil-l , 3, -oxadiazol-2 (3H)-ona: Una mezcla de 5 - (3-bromo-4-metil-fenil) - 1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H)-ona (400 mg, 1,57 mmol, 1,0 eq) , yoduro de metilo (0,2 ml~, 3,15 mmol, 2,0 eq) y carbonato de potasio (210 mg, 3,15 mmol, 2,0 eq) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Agua (50 mi) se añadió a la mezcla de reacción seguido por acetato de etilo (30 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ? 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 * 25 mi) , salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio para dar 400 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40 ( s, 3H) , 2,41 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 269, 271 [ (MH) +, Br79, 81] .
Paso 4: 5 - (3 - ( 5-Aminopirazina-2-il ) -4-metil-fenil) -3-metil-l , 3, 4-oxadiazol-2 (3H)-ona: A una solución de 5 - (3 -bromo-4-metil-fenil) -3-metil-l , 3, 4-oxadiazol-2 (3H)-ona (500 mg, 1,76 mmol) y 5 - (trimetil estannil)-pirazina-2-amina (683 mg, 2,65 mmol, preparado a partir de 2-amino-5-bromopirazina siguiendo el procedimiento descrito en Chem.. Eur. J. 2000, 6, 4132) en THF (10 mi) se le añadió Pd (PPh3) 4 (100 mg, 0,088 mmol). La mezcla resultante se desoxigenó a fondo por someter a ciclo de vacio / nitrógeno tres veces y la mezcla de reacción se calentó a 75 oC durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo-hexano como eluyente para dar 250 mg de los intermedios 15b como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d 8,07 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,62 (s, 2H, D20 intercambiable), 3,36 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 284 (MH) +.
Los siguientes intermedios se prepararon siguiendo el procedimiento anterior a partir de los correspondientes materiales de partida.
El abajo intermedios 16a a 24b se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el intermedias 15a o 15b Intermedio 25 5-dimetil-3- (4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, dioxaborolan-2-il) fenil) - , 5-dihidroisoxazol Paso 1: 3 - (3-bromo-4-metil-fenil) -5 , 5-dimetil- 4 , 5-dihidroisoxazol : A una mezcla de 1 - (3-bromo-4-metil-fenil) -3-metilbut-2-en -1-ona, (obtenida del modo descrito antes en el paso 2 del intermedio 1, 1,0 g, 3,95 mmol, 1,0 eq) se añadió, y clorhidrato de hidroxilamina (330 mg, 4,74 mmol, 1,2 eq) en etanol (10 mi) a 0 ° C, una solución acuosa de hidróxido de potasio (1 N, 4 mi) hasta que el pH de la reacción era básico. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mi) seguido de agua (20 mi) . Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 ? 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 5% EtOAc en hexano) para dar 250 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,79 (s, 1H) , 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 1,50 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 268, 270 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 2: 3 - (3-bromo-4-metil-fenil) -5, 5-dimetil- 4 , 5-dihidroisoxazol (250 mg, 0,93 mmol, 1,0 eq) se hizo reaccionar con bis (pinacolato) diboro siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en esta descripción en el paso 6 del intermedio 1 para proporcionar 200 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,91 (s, 1?) , 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,16 (s, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 1,49 (s, 6H) , 1,36 (s, 12H) ; ESI-MS (m / z) 316 (MH) +.
Intermedio 26 -Dimetil-2- (4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, dioxaborolan-2-il) fenil) - , 5-dihidrooxazol Paso 1: 3-bromo-N- ( l-hidroxi-2-metil-2-il ) -4- metilbenzamida : A una solución agitada se enfrió 0°Cde cloruro de 3-bromo-4-metil-benzoil (preparado a partir del ácido carboxilico correspondiente; 1,40 g, 6,04 mmol, 1,0 eq) en DCM (10 mi), se añadió una solución de 2-amino-2- metil-propanol (1,44 mi, 15,11 mmol, 2,5 eq) en DCM (10 mi) gota a gota durante 15 min y después se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (20 mi) seguido de salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio para dar la 1,7 g del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 8,00 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H, D20 intercambiable) , .7, 40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H, D20 intercambiable), 3,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 1,28 (s, 6H) ; ESI -MS (m / z) 286, 288. [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 2: 2 - (3-bromo-4-metil-fenil) -4 , 4-dimetil-4 , 5-dihidrooxazol : 3-bromo-N- (l-hidroxi-2-metil-2-il) -4-metilbenzamida (1,7 g, 6,04 mmol, 1,0 eq) se trató con cloruro de tionilo (0,9 mi, 12,08 mmol, 2,0 eq) y la mezcla de reacción ordenada se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con éter dietílico (50 mi) y el sólido precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico (20 mi) . El sólido recogido se disolvió en una solución de hidróxido de sodio (1 N, 15 mi) y se extrajo con éter dietílico (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar la 1,0 g del producto del título deseado en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 1,37 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 268, 270 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 3: 2 - (3-bromo-4-metil-fenil) -4 , -dimetil-4 , 5-dihidrooxazol (600 mg, 2,23 mmol, 1,0 eq) se hizo reaccionar con bis (pinacolato) diboro (850 mg, 3,35 mmol , 1,5 eq) y Pd (dppf) C12 (90 mg, 0,11 mmol, 0,05 eq) siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en esta descripción en el paso 6 del intermedio 1 para proporcionar 700 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 8,28 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,07 (s, 2H) , 2,55 (s, 3H), 1,36 (s, 6H) , 1,33 (s, 12H) ; ESI-MS (m / z) 316 (MH) + .
Intermedio 27 (4-metil-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxazorolan-2- il) fenil) -l-oxa-2-azaespiro [4,4] non-2 -eno: Paso 1: oxima de 3-bromo-4-metilbenzaldehído : A una suspensión agitada de 3-bromo-4-metilbenzaldehido (1,0 g, 5 mmol, 1,0 eq) en metanol (50 mi) se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (434 mg, 6,3 mmol, 1,2 eq) en agua (2 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se enfrió a 0°Cy luego se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio (2 M, 2 mi) . Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se recogió en acetato de etilo (20 mi) y agua (10 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a vacio para proporcionar 0,85 g del producto del titulo como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,08 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H, D20 intercambiable) 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,27 (d , J = 8,0 Hz, 1H) , 2,44 (s, 3H); ESI-MS (m / z) 214, 216 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 2: 3 - (3-bromo-4-metil-fenil) -l-oxa-2-azaespiro [4,4] ???-2-eno A una solución de 3-bromo-4-metilbenzaldehido oxima (0,85 g, 4 mmol, 1,0 eq) en THF (50 mi) se añadió piridina (0,2 mi, 2,4 mmol, 0,6 eq) seguido de N-clorosuccinimida (530 mg, 4 mmol, 1,0 eq) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de una solución de methleneciclopentane (0,42 mi, 4 mmol, 1,0 eq) en THF (5 mi) seguido de trietilamina (0,94 mi, 7 mmol, 1,7 eq) . La solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó a vacio y el tratamiento habitual proporcionó 690 mg del producto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,09 (s, 1H) , 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,22 (s, 2H), 2,41 (s, 3H ), 2.14 a 2.11 (m, 2H) , 1,88-1,84 (m, 2H) , 1, 77-1, 72 (m, 4H) ; ESI-MS (m / z) 294, 296 [ (MH) +, Br79, 81] .
Paso 3: 3 - (4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxazorolan-2-il) fenil ) -l-oxa-2-azaespiro [4,4] no-2-eno: 3 - (3-bromo-4-metil-fenil) -l-oxa-2-azaespiro [4,4] ???-2-eno (690 mg, 2 mmol, 1,0 eq) se hizo reaccionar con bis ( pinacolatodiboron) (720 mg, 3 mmol, 1,2 eq) y y Pd (dppf) C12 (96 mg, 0,11 mmoles, 0,05 equiv) siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en esta descripción en el paso 6 del intermedio 1 para proporcionar 640 mg del producto deseado en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,29 (s, 2H ), 2,54 (s, 3H), 2.11-2.9 (m, 2H) , 1, 88-1, 84 (m, 2H) , 1, 74-1, 70 (m, 4H) ; ESI-MS (m / z) 342 (MH) + Los siguientes intermedios 28 y 29 se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito para el intermedio 27: Intermedio 30 - (3-Bromo-4-metilfenil) -l-oxa-2-azaspiro [4.5] dec-2-en-4- ona Intermedio 30 Paso 1: 4-Bromo-3- (3-bromo-4-metil-fenil) -1-oxa-2-azaespiro [4.5] dec-2-eno A una solución de 3 - (3-bromo-4-metilfenil) -l-oxa-2-azaespiro [4.5] dec-2-eno (2,0 g, 6,49 mmol, 1,0 eq) (preparado siguiendo el procedimiento descrito para la Etapa 2 del intermedio 27 mediante la reacción de 3-metil-4 -metilbenzaldehido oxima con metilenciclohexano) en cloroformo (20 mi) se añadió NBS (1,15 g, 6,49 mmol, 1,0 eq) seguido de una cantidad catalítica de AIBN (21 mg, 0,13 mmol, 0,02 eq) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con cloroformo (50 mi) y se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo y hexano) para dar 600 mg del producto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2.13-2.10 (m, 1H) , 2, 01-1, 99 (m, 1H) , 1, 82-1, 76 (m, 4H) , 1, 65-1, 62 (m, 1H) , 1, 52-1, 45 ( m, 3H) ; ESI-MS (m / z) 386, 388, 390 [ (MH) + Br79, 81].
Paso 2: 3 - (3-bromo-4-metil-fenil) -l-oxa-2-azaespiro [4.5] dec-2-en-4-uno : A una solución de 4-bromo-3-(3-bromo- 4-metil-fenil) -l-oxa-2-azaespiro [4.5] dec-2- eno (500 mg, 1,29 mmol, 1,0 eq) en DMSO (8 mi) se añadió bicarbonato de sodio (218 mg, 2,59 mmol, 2,0 eq) seguido por yoduro de sodio (289 mg, 1,93 mmol, 1,5 eq) . La mezcla resultante se agitó a 100°Cdurante 5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y agua (15 mi) se añadió a la mezcla de reacción anterior seguido de acetato de etilo (15 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ? 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 * 10 mi), salmuera (15 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a vacio .
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo y hexano) para proporcionar el producto deseado 170 mg del producto del título, junto con 100 mg de la 3 - (3-bromo-4-metil-fenil) -1-oxa- 2-azaespiro [4.5] dec-2-en-4-ol . El 3 - (3-bromo-4-metil-fenil) -l-oxa-2-azaespiro [4.5] dec-2-en-4-ol se convierte de nuevo en el producto del título mediante la oxidación con trióxido de cromo, siguiendo el procedimiento que se describe para la etapa-5 del intermedio 1. 3 - ( 3-bromo-4-metil-fenil ) -l-oxa-2-azaespiro [4.5] dec-2-en-4-ol: RMN 1H (400 Hz, CDC13) d 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H ), 7,63 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 1,87-1,33 (m, 8H) , 0,89 a 0,83 (m, 2H) ; ESI- S (m / z) 324, 326 [ (MH) + Br79, 81] . 3 - ( 3-brorao-4-metil-fenil ) -l-oxa-2-azaespiro [4.5] dec-2-en-4-ona: 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H ), 7,95 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 1,87-1,42 (m, 10H) ; ESI-MS (m / z) 322, 324 [ ( H) + Br79, 81] .
Intermedio 31 ( 3-bromo-4-metil-fenil ) - -metil-1 , 2 , 4-oxadiazol (4?) -ona Intermedio 31 Clorhidrato de hidroxilamina Se añadió a una solución agitada de 3-bromo-4-metilbenzonitrilo (2,0 g, 10,2 mmol, 1,0 eq) en etanol (20 mi) (1.77: Paso 1: 3-bromo-N-hidroxi-4-metilbenzimidamida g, 25,5 mmol, 2,5 eq) seguido de una solución de carbonato de sodio (2,70 g, 25,5 mmol, 2,5 eq) en agua (2 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se recogió en DCM (100 mi) y se lavó con agua (30 mi), salmuera (30 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó rotatorio para dar 1,5 g del compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 9,70 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,86 (s, 2H) , 2,34 (s, 3H); ESI-MS (m / z) 229, 231 [ (MH) + Br79, 81] .
Paso 2: 3 - (3-bromo-4-metil-fenil) -1,2,4-oxadiazol-5 (4H)-ona: A una solución de 0°C de 3-bromo-N-hidroxi-4-metilbenzimidamida enfrió ( 500 mg, 2,18 mmol, 1,0 eq) en DCM (10 mi) se añadió trifosgeno (250 mg, 0,87 mmol, 0,4 eq) seguido de diisopropiletilamina (0,76 mi, 4,46 mmol, 2 eq) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió de nuevo hasta la temperatura ambiente y se inactivo con agua (5 mi) seguido por la dilución con DCM. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a vacio para dar 250 mg del producto del titulo como sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,10 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J = 8, 0, 1, 5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 2,42 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 255, 257 [ (MH) +, Br 79,81] Paso 3: 3 - ( 3-bromo-4-metil-fenil) -4-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5 (4H)-ona: A una solución agitada de 3 -(3-bromo-4-metilfenil ) -1, 2, -oxadiazol-5 (4H)-ona (1,5 g, 5, 92 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 mi) se añadió yoduro de metilo (0,73 mi, 11,85 mmol, 2,0 eq) y carbonato de potasio ( 1,6 g, 11,85 mmol, 2,0 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (20 mi) se añadió a la mezcla de reacción seguido por acetato de etilo (20 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ? 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 ? 20 mi), salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se evaporó rotatorio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 10% acetato de etilo en hexano como sistema eluyente) para proporcionar 1,35 g del producto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J - 7,5, 2,0 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,34 ( s, 3H), 2,44 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 269, 271 [ (MH) +, Br 79, 81] Intermedio 32 N- (5-bromopirazina-2-il) -2, 6-difluorobenzamida Paso 1: 2-araino-5-bromopirazina : Para un enfrió 0°Cy la solución de 2-amino-pirazina (10 g, 105 ramol, 1,0 eq) en DC (1000 mi) agitada se le añadió N-bromosuccinimida (16,8 g, 94,6 mmol, 0,9 eq) en porciones y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró mientras se mantiene el filtrado a 0°Cy agua fría (500 mi) se añadió al filtrado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (200 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio. El producto en bruto se purificó por recristalización usando DCM y hexano para proporcionar 12 g del producto deseado como un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,06 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 4,72 (s ancho, 2H, D20 intercambiable); ESI-MS (m / z) 174, 176 [ (MH) + Br79, 81].
Paso 2: N- (5-bromopirazina-2-il) -2,6-difluorobenzamida : Para un OoC enfrió y se agitó, la solución de cloruro de 2, 6-difluorobenzoilo (5,7 g, 36,2 mmol, 0,9 eq) en DCM (200 mi) se añadió gota a gota una solución de 2-amino-5-bromopirazina (7,0 g, 40,2 mmol, 1,0 eq) en DCM (50 mi) seguido b piridina (3,1 g, 36,2 mmol, 0,9 eq) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se diluyó con DCM (100 mi), y se lavó con ácido clorhídrico al 10% (100 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 10% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 6,0 g del producto del título como un sólido de color amarillo. 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 9, 47 (s, 1H), 8,62 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,24 (s, 1H) , 7,53-7,45 (m, 1H) , 7,03 (t, J - 8,0 Hz, 2H) ; ESI-MS (m / z) 314, 316 [ (MH) + Br79, 81].
Los siguientes intermedios 33 a 44 se preparan siguiendo un procedimiento similar al descrito para el intermedio 32: Intermedio 45 N- (5-Bromopirazina-2-il) -4-metil-l , 2 , 3-tiadiazol-5- carboxamida ? una solución de 2-amino-5-bromopirazina (1,0 g, 5,74 mmol, 1,2 eq) y 4-metil-l , 2, 3-tiadiazol-5-carboxílico (690 mg, 4,79 mmol, 1,0 eq) en THF (20 mi) a temperatura ambiente se añadieron secuencialmente EDC. HC1 (970 mg, 7,18 mmol, 1,5 eq) , HOBT (1,37 g, 7,18 mmol, 1,5 eq) y diisopropiletilamina (1,23 mi, 9,58 mmol, 2,0 eq) . La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 24 h. Agua (30 mi) se añadió a la mezcla de reacción seguido por acetato de etilo (30 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N (20 mi) , solución de bicarbonato de sodio saturado (20 mi), salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar 321 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,91 (s, 1H, D20 intercambiable), 9,20 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 2,83 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 300 , 302 [ (MH) +, Br79, 81].
Intermedio 46a y 46b N- (4-bromofenil) -2 , 6-difluorobenzamida (46a) y 2, 6-difluoro-N- (4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 , -tetrametil-1 , 3,2- dioxaborolan-2-il) fenil) benzamida (46b) Intermedio 46b Intermedio 46a Paso 1: N- ( -bromofenil ) -2, 6-difluorobenzamida : A una solución agitada y enfriada y 0°Cde 4-bromoanilina (1,0 g, 5,8 mmol, 1,0 eq) y piridina (0,61 mi, 7 mmol, 1,2 eq) en DCM (20 mi) se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2 , 6-difluorobenzoilo (0,8 mi, 6,4 mmol, 1,1 eq) en DCM (5 mi) . Después de agitar la mezcla resultante a la misma temperatura durante 1 h, el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se recogió en acetato de etilo (20 mi) y agua (20 mi) . Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ? 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio para proporcionar 1,20 g del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 7,78 (s ancho, 1H, intercambiable con D20) , 7,53-7,37 (m, 5H) , 7,02-6,95 (m, 2H) ; ESI-MS (m / z) 312, 314 [ (MH) + Br79, 81].
Paso 2: 2 , 6-difluoro-N- ( - ( 4 , 4 , 5 , 5, -tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) benzamida: N-(4-bromofenil) - 2 , 6-difluorobenzamida (5,0 g, 16,1 mmol, 1,0 eq) se hizo reaccionar con bis (pinacolato) diboro (4,88 g, 19,2 mmol, 1,2 eq) siguiendo el procedimiento descrito en la etapa 6 del intermedio 1 para proporcionar 4,20 g de la producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,92 (s ancho, 1H, intercambiable con D20) , 7,72-7,64 (m, 4H) , 7,62-7,56 (m, 1H) , 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,29 (s, 12H); ESI-MS (m / z) 360 (MH) +.
El abajo intermedios 47a a 49 se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en 46a intermedio o intermedio 46b: Intermedio 50 -metil-N-(4 - ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan- il) fenil) -1, 2, 3-tiadiazol-5-carboxamida Intermedio 50 Paso 1: N- ( 4-bromofenil ) -1 , 2 , 3-tiadiazol-5-carboxamida : A una solución de 4-bromoanilina (820 mg, 4,79 nunol, 1,0 eq) y 4-metil-l, 2, ácido 3-tiadiazol-5-carboxilico (690 mg, 4,79 mmol, 1,0 eq) en THF (20 mi) a temperatura ambiente se añadió secuencialmente EDC. HC1 (970 mg, 7,18 mmol, 1,5 eq) , HOBT (1,37 g, 7,18 mmol, 1,5 eq) y diisopropiletilamina (1,23 mi, 9,58 mmol, 2,0 eq) . La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 24 h. Agua (30 mi) se añadió a la mezcla de reacción seguido por acetato de etilo (30 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N (20 mi) , solución de bicarbonato de sodio saturado (20 mi), salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar 321 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 7,64 (s ancho, 1H, intercambiable con D20) , 7,51-7,45 (m, 4H) , 2,94 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 298, 300 [ (MH) + Br79, 81] .
Paso 2: 4-Metil-N- (4 - ( , , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) -1, 2, 3-tiadiazol-5-carboxamida : El compuesto del título se preparó por la reacción de N- (4-bromofenil) -1, 2, 3-tiadiazol-5-carboxamida con bis (pinacolato) diboro siguiendo el procedimiento descrito para la Etapa 6 del intermedio 1. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,61 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 1,32 (s, 12H) ; ESI- S (m / z) 346 (MH) +.
Intermedio 51 N- ( 5-bromopiridin-2-il ) -2, 6-difluorobenzamida A una mezcla de 2-cloro-5-bromopiridina (370 mg, 1,9 mmol, 1,2 eq) y 2 , 6-difluorobenzamida (250 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq) en dioxano (10 mi), yoduro de cobre (151 mg, 0,75 mmol, 0,5 eq) , fosfato de potasio (670 mg, 3,15 mmol, 2,1 eq) y N, N-dimetiletilendiamina (0,1 mi, 1,05 mmol, 0,7 eq) se añadieron secuencialmente . La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 15 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar los componentes sólidos y el filtrado se concentró a vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mi), se lavó con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo y hexano) para dar 300 mg del producto sólido como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,22 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H) , 7, 67-7, 59 ( m, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H) ; ESI- S (m / z) 313, 315 [ (MH) + Br79, 81].
Intermedio 52 ( 6-bromopiridin-3-il ) -2, 6-difluorobenzamida Para una (0 0 C) y se enfrió la solución de 2-bromo-5-aminopiridina (2,0 g, 11,56 mmol, 1,0 eq) en DCM (25 mi) agitada se le añadió secuencialmente cloruro de 2 , 6-difluorobenzoilo (1,44 mi, 11,56 mmol, 1,0 eq) y piridina (1,19 mi, 13,87 mmol, 1,2 eq) . La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La reacción se diluyó con DCM (30 mi) y se lavó con agua (20 mi), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mi), salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó rotatorio y el residuo se trituró con hexano para dar 3,4 g del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H) , 7,96 (s ancho, 1H, D20 intercambiable), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,46-7,41 (m, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 2H) ; ESI-MS (m / z) 313, 315 [ (MH) + Br79, 81] .
Intermedio 53a: 5-bromo-N- (2, 6-difluorofenil) tiofeno-2- carboxamida y Intermedio 53b: N- (2, 6-difluorofenil) -5 - ( trimetilestannil ) tiofeno-2-carboxamida Intermedio 53a Intermedio 53b Paso 1: ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico A una solución a 0°Cde 5-bromotiofeno-2-carboxaldehido (5,0 g, 26,1 mmol) en acetona (50 mi) se añadió gota a gota un reactivo de Jones recientemente preparado (25 mi ) (25 g de trióxido de cromo disuelto en 25 mi de ácido sulfúrico concentrado, se añade lentamente a 75 mi de agua que se había enfriado a 0°Cy agitación) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Agua (50 mi) y después se añadió a la mezcla anterior seguida de acetato de etilo (50 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ? 50 mi) . los extractos combinados se lavaron con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío, para proporcionar 5,2 g (95) del producto deseado como un sólido blanco. 1H-R N (400 MHz, CDC13) d 10,87 (s ancho, 1H, D20 intercambiable), 7,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 7, 11 (d, J = 4, 0 Hz, 1H) .
Paso 2: 5-bromo-N- (2, ß-difluorofenil) tiofeno-2-carboxamida A una solución de 0°Cde ácido 5-bromotiofeno-2-carboxilico (5,20 g, 25 mmol, 1,0 eq) en DCM (60 mi ) se añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (16 g, 125 mmol, 5 eq) en DCM (20 mi) seguido de una cantidad catalítica de DMF (0,5 mi) . La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después el disolvente, el exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron a vacío. Al residuo obtenido arriba fue tomada en DCM (50 mi) se enfrió a 0 ° C, después se añadió una solución de 2,6-difluoroanilina (4,0 g, 31 mmol, 1,2 eq) seguido de piridina (5 mi). La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y después se agitó durante la noche a la misma temperatura. La reacción se diluyó con DCM (100 mi) y se lavó con agua (2 ? 50 mi), HC1 al 10% (50 mi), salmuera (50 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío para proporcionar el 5 g (65%) del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,52 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H) , 7,06 (d, J. = 4,0 Hz, 1H) , 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 2H) ; ESI-MS (m / z) 320, 322 [ (MH) + , Br79, 81].
Paso 3: N- (2, ß-difluorofenil) -5 (trimetilestannil) tiofeno-2-carboxamida : A una solución de 5-bromo-N- (2 , 6-difluorofenil ) tiofeno-2-carboxamida (2,50 g, 7,86 mmol, 1,0 eq) y hexametildiestaño (1,63 mi, 7,86 mmol, 1,0 eq) en dioxano (40 mi) se añadió Pd (PPh3) 4 (454 mg, 0,39 mmol, 0,05 eq) . La mezcla resultante se desoxigenó a fondo por someter a ciclo de vacio / nitrógeno tres veces y la mezcla de reacción se calentó a 75 oC durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, mezcla de acetato de etilo-hexano como eluyente) para dar 1,0 g (31%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido. ESI-MS (m / z) 404 [ (MH) + ] · Intermedio 54 5-bromo-N- ( 3-metil-piridin-4-il ) tiofeno-2-carboxamida A una solución de 3-metil-piridina-4-amina (1,23 g, 11,37 mmol, 1,2 eq) en DMF (5 mi) a 0°Cse le añadió hidruro de sodio sólido (suspensión al 60% en aceite mineral, 0,44 g, 18,49 mmol, 2,0 eq) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. En un matraz separado, a una solución de ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico (1,91 g, 9,25 mmol, 1,0 eq) en DCM (10 mi) se añadió cloruro de oxalilo (4,0 mi, 46,2 mmol, 5,0 eq) a 0 oC y después se agitó a la misma temperatura durante 2 h. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron por evaporación bajo vacio. El residuo se disolvió en DMF (2 mi) y se añadió a la mezcla anterior a 0°Cy la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (10 mi) se añadió a la reacción seguido de acetato de etilo (10 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 * 20 mi) , salmuera (20 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM: sistema de MeOH) para producir 1,0 g del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,87 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 2,29 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 297, 299 [ (MH) + Br79, 81] .
Intermedio 55a y 55b. 5-Bromo-N- (2, 6-difluorofenil) -3-metiltiofeno-2-carboxamida (55a) y N- (2, 6-Difluorofenil) -3-metil-5- (trimetilstannil ) tiofeno-2- carboxamida (55b) Paso 1: 5-Bromo-3-metil-tiofeno-2-carbaldehido : Para 0 oC solución enfriada de 3-metil-tiofeno-2-carbaldehido (10,0 g, 79,3 mmol, 1,0 eq) en DC (100 ml) se añadió gota a gota una solución de de bromo (12,6 g, 79,3 mmol, 1,0 eq) y la mezcla resultante se agitó 70°Cdurante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (100 ml) . La capa orgánica resultante se lavó con agua (100 ml) , solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) , salmuera (100 ml), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó rotatorio para dar 11 g del producto deseado como un sólido de color marrón. 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 9,87 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 2,51 (s, 3H) ; ESI- S (m / z) 205, 207 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 2: ácido 5-bromo-3-metil-tiofeno-2-carboxilico: El compuesto del titulo se preparó a partir de la 5-bromo-3-metil-tiofeno-2-carboxaldehído siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 del intermedio 53. 1H-R N (400 MHz, DMS0-d6) d 13,20 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,20 (s, 1H) , 2,43 (s, 3H) ; SI-MS (m / z) 221, 223 [ (MH) +, Br79, 81] .
Paso 3: 5-Bromo-N- (2, 6-difluorofenil) -3-metil-tiofeno-2-carboxamida : El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 del intermedio 53. 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 9,78 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,41-7,34 (m, 1H) , 7.20-7.15 (m, 3H) , 2,43 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 332, 334 [ (MH) +, Br79, 81].
Paso 4: N- (2, 6-difluorofenil ) -3-metil-5- (trimetilestannil) tiofeno-2-carboxamida: El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la etapa 3 del intermedio 53. ESI-MS (m / z) 418 (MH) +.
Intermedio 56 4-bromo-N- (2, 6-difluorofenil) tiofeno-2-carboxamida (COC½/cat OMF Intermedio 56 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 53 a partir de los correspondientes materiales de partida. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,76 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7.24-7.16 (m, 1H) , 6,93 (t, J = 8,5 Hz, 2H) ; ESI-MS (m / z) 318, 320 [ (MH) +, Br79, 81] .
Intermedio 57 -bromo-N- (2, 6-difluorofenil) -3-metil-tiofeno-2-carboxami Intermedio 57 Paso 1: Metil 3-metil-tiofeno-2-carboxilato de metilo: A una solución de ácido 3-metil-tiofeno-2-carbox lico (15 g, 105 mmol, 1,0 eq) en metanol (150 mi) se añadió ácido sulfúrico concentrado (7,5 mi) gota sabia y calentó a reflujo durante 12 h. El disolvente se evaporó a vacio y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 mi) , se lavó con agua (2 ? 50 mi) , solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 mi) , salmuera (50 mi) , se secó (Na2S04 ) y se filtró. El filtrado se evaporó a vacio para dar 20 g (97%) del producto deseado en forma de un aceite. 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 7,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) ; ESI-MS [ (m / z) 157 (MH) +] Paso 2: Metil 4-bromo-3-metil-tiofeno-2-carboxilato de etilo: Una solución de metil 3-metil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (20 g, 103 mmol, 1,0 eq) e hidróxido de sodio (12,3 g, 307 mmol, 3 eq) en ácido acético (75 mi) se calentó a 60 oC. El bromo (46,9 g, 294 mmol, 2,85 eq) se añadió gota a gota a una velocidad tal como para mantener la temperatura de la mezcla de reacción a <85 oC. La mezcla resultante se agitó a 85°Cdurante 6 h. A continuación, la solución se dejó enfriar a 50 oC y polvo de zinc (15,4 g, 236 mmol, 2,3 eq) se añadió en porciones 3 gramos a la reacción, tal que la reacción exotérmica se controló para mantenerse por debajo de 85 oC. La mezcla resultante se agitó a 85 oC durante 1 h, y después se filtró en caliente a través de un pequeño lecho de Celite. Se añadió agua (300 mi) y la mezcla se extrajo con hexano (300 mi) . La fase orgánica se lavó con agua, después se concentró a sequedad para dar 27 g (89%) de un aceite de color blanquecino, que cristalizó lentamente al reposar a temperatura ambiente. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,43 (s, 1H), 3,87 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H) Paso 3: 4-bromo-N- (2, 6-difluorofenil) -3-metil-tiofeno-2-carboxamida: A una solución de 0°Cde 2,6-difluoroanilina (1,10 g, 8,58 mmol, 1,0 eq) en DC (20 mi) se añadió gota a gota trimetil aluminio (2 M en tolueno, 4,3 mi, 1,0 eq) seguido de una solución de metil-4-bromo-3-metil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 8,58 mmol, 1,0 eq) . La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 h a la misma temperatura. La reacción se inactivo con agua (10 mi) seguido de la adición de DCM (20 mi) . Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (15 mi), se secaron (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se evaporó rotatorio y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 30% acetato de etilo en hexano) para dar 1,0 g (35%) del producto deseado como un sólido de color marrón. 1H-R N (400 MHz, CDC13) d 7,42 (s, 1H) , 7.28-7.21 (m, 1H) , 7,15 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,03-6, 94 (m, 2H) , 2,56 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 332, 334 [ (MH) +, Br79, 81].
Intermedio 58a y 58b 5-bromo-N- (2, 6-difluorofenil ) -l-metil-lH-pirrol-2 carboxamida (58a) y (2, 6-difluorofenil) -l-metil-5- (trimetilestannil) - pirrol-2-carboxamida (58b) Intermedio 58a Intermedio 58b Paso 1: N- (2, 6-difluorofenil) -1-metil-lH-pirrol-2-carboxamida : Una mezcla de ácido l-metilpirrol-2-carboxilico (1,0 g, 7,99 mmol, 1,0 eq) y cloruro de tionilo (9,5 g, 80 mmol, 10 eq) se calentó a reflujo durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de cloruro de tionilo se eliminó a vacio. El residuo resultante se co-destiló con benceno para eliminar las trazas de cloruro de tionilo. El residuo se disolvió en DCM (10 mi), se enfrió a 0°Cy una solución de 2,6-difluoroanilina (1,0 g, 7,99 mmol, 1,0 eq) en DCM (2 mi) se añadió gota a gota seguido de la adición de piridina (1,0 g, 12,79 mmol, 1,5 eq) . La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La reacción se diluyó con DCM (50 mi), y agua (30 mi) se añadió a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HC1 1 N (20 mi) , salmuera (20 mi) , se secó (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se concentró a vacio. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso. ESI-MS (m / z) 237 (MH) +.
Paso 2: 5-bromo-N- (2, 6-difluorofenil) -1-metil-lH-pirrol-2-carboxamida : Una mezcla de N- ( 2 , 6-difluorofenil ) -1-metil-lH-pirrol -2-carboxamida (3,40 g, 14,39 mmol, 1,0 eq) y NBS (2,70 g, 15,11 mmol, 1,05 eq) en DCM (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Agua (50 mi) se añadió a la reacción seguido de DCM (100 mi) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó rotatorio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo en hexano como sistema eluyente) para proporcionar 3,30 g del producto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz , CDC13 ) d 7.25 a 7.18 (m, 1H) , 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 6,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 315, 317 [ (MH) +, Br 79,81] Paso 3: N- (2 , 6-difluorofenil ) -l-metil-5- (trimetilestannil) -lH-pirrol-2-carboxamida : A una solución de 5-bromo-N- (2, 6-difluorofenil) - l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (1,20 g, 3,81 mmol, 1,0 eq) y hexametildiestaño (1,25 g, 3,81 mmol, 1,0 eq) en dioxano (15 mi) se añadió Pd (PPh3) 4 (220 mg, 0,19 mmol, 0,05 eq) . La mezcla resultante se desoxigenó a fondo por someter a un ciclo de vacio / nitrógeno tres veces y la mezcla de reacción se calentó a 75 oC durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (m / z) 400 (MH) +.
Ejemplos Ejemplo 1 '- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) metilfenil) pirazina-2-il) -2, 6-difluorobenzamida A una solución agitada de N- ( 5-bromopirazina-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, Intermedio 32, (400 mg, 1,27 mmol, 1,0 eq) en dioxano (10 mi), 5, 5-dimetil-3 - (4,4,5,5-tetrametil-1 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) isoxazol-4 (5H)-ona, Intermedio la (419 mg, 1,27 mmol, 1,0 eq) , sodio acuoso solución de carbonato de (2 N, 4 mi) y Pd (PPh3) se añadieron secuencialmente 2C12 (44 mg, 0,063 mmol, 0,05 eq) . La mezcla resultante se desoxigenó a fondo por someter a un ciclo de vacio / nitrógeno tres veces y luego se calentó a lOOoC durante 24 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 30% acetato de etilo en hexano) para dar 200 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d 11,82 (s, 1H, D20 intercambiable), 9,53 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,11 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,65-7,59 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 1,43 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 437 (MH) +.
La continuación Ejemplos 2 a 75 se prepararon a partir de los intermedios correspondientes siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.
Ejemplo 76 Metil-3- (4' - (2, 6-difluorobenzmido) -6-metil- [ 1, 1' -bifenil] -3-il ) -5- (2-metoxi-2-oxoet.il ) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-carboxilate Paso 1: 2,6-difluoro-N-(5'-formil-2'-metil-[l,l ' -bifenil] -4-il) benzamida A una solución agitada de 3-bromo-4-metilbenzaldehido (1,40 g, 7,0 mmol, 1,0 eq) en dioxano (20 mi), el intermedio 46b borato (2,52 g, 1,27 mmol, 1,0 eq) , solución de carbonato de sodio acuoso (2N, 10 mi) y Pd (PPh3) 2C12 (246 mg, se añadieron secuencialmente 0,35 mmol, 0,05 eq) . La mezcla resultante se desoxigenó a fondo por someter a ciclo de vacio / nitrógeno tres veces y luego se calentó a lOOoC durante 24 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo en sistema de hexano como eluyente) para proporcionar 1,70 g del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 9,98 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,77-7,71 (m, 4H) , 7, 46-7, 39 (m, 2H) , 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 352 ( H) +.
Paso 2: 2, 6-difluoro-N- (5 ' - ( (hidroxiimino) metil) -2 ' -metil- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) benzamida A una solución enfriada con 0 oC de 2 , 6-difluoro-N- ( 5 ' -formil-21 -metil- [1,1 ' -bifenil] -4-il) benzamida (683 mg, 1 mmol, 1,0 eq) en metanol (30 mi) y se Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (168 mg, 2,4 mmol, 2,5 eq) en agua (1 mi) gota a gota una solución de carbonato de sodio (123 mg, 1,14 mmol, 1,1 eq) en agua (1,0 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 ? 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se evaporó rotatorio para dar 650 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,13 (s, 1H) , 7,71-7,68 (m, 3H) , 7,48-7,43 (m, 3H) , 7,35-7,28 (m, 3H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,29 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 367 (MH) +.
Paso 3: A una solución de 2 , 6-difluoro-N- ( 5 ' - ( (hidroxiimino) metil) -2 ' -metil- ' -bifenil] -4-il) benzamida (400 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq) en THF (15 ml) se añadió NCS (173 mg, 1,3 mmol, 1,3 eq) seguido de piridina (60 1, 0,6 mmol, 0,6 eq) . La mezcla resultante se calentó a 70 oC durante 1 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y dimetil-2 metilenosucinato (0,14 ml, 1,0 mmol, 1,0 eq) se añadió a la mezcla anterior seguida de trietilamina (0,27 ml, 1,7 mmol, 1,7 eq) . La mezcla resultante fue entonces calentada adicionalmente a 70°Cdurante 2 h. La reacción se enfrió de nuevo hasta la temperatura ambiente y agua (30 ml) se añadió después seguido por acetato de etilo (20 ml) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) , se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo y el sistema de hexano como eluyente) para dar 510 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 7,76 (s, 1H, D20 intercambiable), 7, 70 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H), 7,45 -7,41 (m, 1H) , 7,33-7,30 (m, 3H) , 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,70 ( s, 3H) , 3,49 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 3,26 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 2,30 (s, 3H) ; ESI- EM (m / z) 523 (MH) +.
Ejemplo 77 Metil 3- (3- (5- (2, 6-difluorobenzamido) pirazina-2-il ) -4- metilfenil) -5- (2-metoxi-2-oxoetil) -4, 5-dihidroisoxazol-5- El compuesto del titulo se preparó siguiendo el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 76. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,82 (s, 1H, D20 intercambiable), 9,51 (s, 1H), 8,71 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H) , 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,27 (t, J - 8,0 Hz, 2H) , 3,96 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 3,71 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 3,20 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 3,13 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 2,42 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 525 (MH) +.
Ejemplo 77A 2, 6-Difluoro-N- (5- (2-metil-5- ( -oxo-3a, 4 , 5, 6, 7, 7a- hexahidrobenzo [d] isoxazol-3-il ) fenil) pirazina-2- il ) benzamida compuesto del título se preparó siguiendo procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 76 mediante el uso de ciclohex-2-en-l-ona en lugar de dimetil-2-metilenosucinato en el paso 3. 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 9,76 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,40 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H) , 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5.14-5.13 (m, 1H) , 4,29 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2, 50-2, 39 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H) , 2.30-2.26 (m, 1H) , 2.17-2.12 (m, 1H) , 2,00-1,93 ( m, 2H) ; ESI- S (m / z) 463 (MH) +.
Ejemplo 78 2-cloro-N-(5 - (5 - ( 5 , 5-dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metilfenil ) pirazin-2-il ) benzamida Intermedio 1b Ejemplo 78 Para un OoC enfrió y se agitó, la solución de cloruro de 2-clorobenzoilo (43 1, 0,34 mmol, 1,0 eq) en DCM (2 mi) se añadió gota a gota una solución de Intermedio Ib, (100 mg, 0,34 mmol, 1,0 eg) en DCM (5 mi) seguido por piridina (47 1, 0,44 mmol, 1,3 eg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se diluyó con DCM (10 mi), y se lavó con ácido clorhídrico al 10% (5 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo en hexano como eluyente) para dar 50 mg del producto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 9,78 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,39 (s, 1H) , 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,09 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,52-7,40 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) , 1,48 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 435, 437 [ (MH) +, Cl 35,37].
La continuación Ejemplos 79 a 83 se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 78.
Ejemplo 84 N- (5- (2- (tert-butil) -5- (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5- dihidroisoxazol-3-il ) fenil) irazina-2-il) -2, 6- difluorobenzamida Intermedio 4b Ejemplo 84 Para un OoC enfrió y se agitó, la solución de cloruro de 2 , 6-difluorobenzoilo (0,083 mi, 0,66 mmol, 1,5 eq) en DCM (200 mi) se añadió gota a gota una solución de 3 - (3 - ( 5-aminopirazina-2- il) -4 - (terc-butil) fenil) -5, 5-dimetilisoxazol-4 (5H)-ona, Intermedio 4b, (150 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq) en DCM (50 mi) seguido de piridina (0, 053 mi, 0,66 mmol, 1,5 eq) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con DCM (100 mi) , y se lavó con ácido clorhídrico al 10% (100 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 10% acetato de etilo en hexano) para dar 40 mg del producto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 9,72 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,28 (s, 1H) , 8,14 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 52-7, 45 (m, 1H) , 7,07 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,23 (s, 9H) ; ESI-MS (m / z) 479 (MH) +.
Ejemplo 85 (5- (3- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) metoxifenil) pirazina-2-il) -2, 6-difluorobenzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 84 mediante el uso de intermedio 12b y cloruro de 2 , ß-difluorobenzoilo . 1H-R N (400 MHz, CDC13) d 9,81 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,98 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H) , 7, 54-7, 47 (m, 1H) , 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 1,54 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 453 (MH) +.
Ejemplo 86 N- (5- (2-cloro-5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3- il) fenil)pirazina-2-il) -2, 6-difluorobenzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 84 utilizando el intermedio 5 y 2 , 6-difluorobenzoil cloruro. 1HNMR (400 MHz , CDC13) d 9,78 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,58 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,15 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7.51-7,43 (m, 1H), 7,04 (t, J = 8,5 Hz, 2H) 1,49 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 457, 459 (MH) +, Cl 35,37] Ejemplo 87-96 La ' continuación Ejemplos 87 a 96 se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 84 mediante la adopción del correspondiente cloruro de benzoilo intermedio y adecuadamente sustituido como se indica en el esquema siguiente.
Ejemplos 97-118 Intermedio 18b, 22b Método A: A una solución agitada y enfriada (0°C) un correspondiente ácido carboxilico piridina sustituida (0,44 mmol, 1,3 eq) en DCM (5 mi) se añadió cloruro de oxalilo (1,5 eq) seguido de una cantidad catalítica de DMF. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 h. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM. La solución de cloruro de ácido resultante se enfrió a 0 ° C, y se añadió una solución del intermedio de amino-pirazina (1,0 eq) en DCM seguido por piridina (1,5 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se diluyó con DCM (10 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido .
Método B: Una mezcla de un correspondiente ácido carboxílico piridina sustituida (0,37 mmol, 1,3 eq) y cloruro de tionilo (2 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó por evaporación bajo presión reducida. El cloruro de ácido resultante en DCM (3 mi) se añadió gota a gota a una solución agitada y enfriada (0°C) de intermedio de amino-pirazina (1,0 eq) y piridina (1,5 eq) en DCM (5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El trabajo y el aislamiento como se describe en el método A produjo el producto deseado como un sólido blanco.
Ejemplos El siguiente-97-118 se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el método A o método B mediante el uso de productos intermedios correspondiente Ib, 7b, 18b o 22b. lHNMR(400 Hz,CDCl3)5 Ejemplo 118: 3,5- 9.77 (s, 1H), 8.87 (t, = 1.5 Hz, Difluoro-N-(5-(2- 1H), 8.62 (dd, .7 = 7.0, 2.0 Hz, fluoro-5-(4-metil-5- 1H), 8.57 (s, 2H), 8.48 (s, 1H, oxo-4,5-dihidro-l,3,4- D20 intercambiable), 7.91-7.87 oxadiazol-2- (m, 1H), 7.32 (dd, /= 11.0, 9.0 il)fenil)pitazin-2- Hz, lH),3.53(s,3H),ESI-MS il)isonicotinamida (m/z) 429 ( H)+.
Ejemplo 119 ( 5- ( 5- (5 , 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) metilfenil) pirazina-2-il) enzofuran-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el método B de los Ejemplos 97 a 118 mediante el uso de Intermedio Ib y ácido benzofuran-2-c'arboxílico. 1H-R N (400 Hz, CDC13) d 9,79 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,50 (s, 1H) , 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H) , 7,59 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H) , 7,51 (dt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H) , 2,48 (s, 3H) , 1,47 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 441 (MH) + .
Ejemplo 120 2, 6-Difluoro-N- (5- (2-metil-5- ( -oxo-l-oxa-2- azaspiro [4.5] dec-2-en-3-il) fenil) pirazina-2-il) benzamida Intermedio 30 " Ejemplo 120 Paso 1: 3 - (3 - (5-Aminopirazina-2-il) -4-metil-fenil ) -l-oxa-2-azaespiro [4.5] dec-2-en-4-ona A una solución del intermedio 30 (100 mg, 0,311 mmol, 1,0 eq) y 5 - (trimetil estannil ) -pirazina-2-amina (preparada a partir de 2-amino-5-bromopirazina siguiendo el procedimiento descrito en Chem. Eur. J. 2000, 6, 4132) (241 mg, 0,93 mmol, 3 eq) en dioxano (5 mi) se añadió Pd (PPh3) 4 (18 mg, 0,015 mmol, 0,05 eq) . La mezcla resultante se desoxigenó a fondo por someter a un ciclo de vacio / nitrógeno tres veces y la mezcla de reacción se calentó a 75 oC durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo-hexano como eluyente) para dar 44 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 9,72 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,16 .(s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,64 (s, 2H, D20 intercambiable), 2,42 (s, 3H) , 1, 86-1, 65 (m, 10H) ; ESI-MS (m / z) 337 (MH) +.
Paso 2: 2 , 6-difluoro-N- ( 5 - (2-metil-5- (4-oxo-l-oxa-2-azaespiro [4.5] dec-2-en-3-il) fenil) pirazin -2-il) benzamida: A una OoC enfrió y se agitó, la solución de cloruro de 2, 6-difluorobenzoílo (0,013 mi, 0,11 mmol, 1,0 eq) en DCM (3 mi) se añadió gota a gota una solución de 3 - (3 - (5-aminopirazina-2-il) -4-metil-fenil) -l-oxa-2-azaespiro [4.5] dec-2-en-4-ona (40 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq) en DCM (2 mi) seguido de piridina (0,01 mi, 0,11 mmol, 1,0 eq) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con DCM (5 mi), y se lavó con ácido clorhídrico al 10% (5 mi) , se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo en hexano) para dar 8 mg del producto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 9,76 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,41 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,51-7,47 (m, 1H) , 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 1,82-0,87 (m, 10H) ; ESI-MS (m / z) 477 (MH) +.
Ejemplo 121 N- (2, 6-Difluorofenil) -5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5- dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pirazina-2-carboxamida Ejemplo 121 Paso 1: 5-cloro-N- ( 2 , 6-difluorofenil ) pirazina-2-carboxamida : Una mezcla de ácido 5-hidroxipirazina-2-carboxilico (500 mg, 3,57 mmol, 1,0 eq) , cloruro de tionilo (5 mi) y DMF (0,3 mi) se calentó a reflujo durante 15 h. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó a vacio y el residuo se recogió en THF (5 mi) . La mezcla resultante se enfrió a 0°Cy una solución de 2 , 6-difluoroanilina (0,58 mi, 5,35 mmol, 1,5 eq) se añadió a la mezcla anterior seguida de trietilamina (0,75 mi, 5,35 mmol, 1,5 eq) . Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mi) . La capa orgánica se lavó con agua (10 mi), HC1 2 N (10 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio. El producto en bruto se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo y hexano como eluyente sistema) para dar 500 mg del producto del título como un sólido blanco. 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (s, 1H, D20 intercambiable), 9,11 (s, 1H) , 9,98 (s, 1H) , 7,47-7,41 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H) ; ESI-MS' (m / z) 270, 272 [ (MH) +, Cl 35, 37] Paso 2: N- (2, 6-difluorofenil ) -5 - (5 - (5,5-dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metil-fenil ) -2-pirazina carboxamida: A una solución del intermedio la (100 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq) y 5-cloro-N- ( 2 , ß-difluorofenil ) pirazina-2-carboxamida (61 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq) , en THF : H20 (4:1, 5 mi) se añadió bicarbonato de sodio (38 mg, 0,45 mmol, 1,5 eq) seguido de Pd (PPh3) 4 (17 mg, 0,015 mmol, 0,05 eq) . La mezcla resultante se desoxigenó a fondo por someter a un ciclo de vacío / nitrógeno tres veces y la mezcla de reacción se calentó a 75 oC durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo en hexano) para dar 50 mg del producto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 9,59 (s, · 1H) , 9,26 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,82 (s, 1H) , 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7.31-7.28 (m, 1H) , 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 1,51 ( s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 437 (MH) +.
Ejemplo 122 4- (2, 6-Difluorobenzamido) -3 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5- dihidroisoxazol-3-il ) -[1,1' -bifenil] -2-ácido carboxílico Ejemplo 122 Paso 1: Etil-2-bromo-5- (2, 6-difluorobenzamido) benzoato de metilo: A una OoC enfrió y se agitó, la solución de cloruro de 2 , 6-difluorobenzoílo (0,5 mi, 4,11 mmol, 1,0 eq) en DCM (5 mi)- se añadió gota a gota una solución de etil-2-bromo-5-aminobenzoato de metilo (1,0 g, 4,11 mmol, 1,0 eq) en DCM (5 mi) seguido de piridina (0,43 mi, 4,93 mmol, 1,2 eq) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se diluyó con DCM (15 mi), y se lavó con ácido clorhídrico al 10% (10 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo en hexano como eluyente) para dar 500 mg del producto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 Hz, CDC13) d 8,23 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,41-7,34 (m, 1H) , 6,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H) ; ESI-MS (m / z) 384, 386 [ (MH) + Br79, 81] .
Paso 2: Etil A una solución de etil-2-bromo-5- (2, 6-difluorobenzamido) benzoato de metilo (180 mg, 0,47 mmol, 1,0 eq) , en dioxano (5 mi), sucesivamente intermedio 9 (150 mg, 0,47 mmol, 1,0 eq se añadieron) de carbonato de sodio (100 mg, 0,95 mmol, 2 eq) y Pd (PPh3) 2C12 (33 mg, 0,047 mmol, .0,1 eq) . La solución resultante se desoxigenó a fondo por someter a ciclo de vacío / nitrógeno tres veces y luego la mezcla de reacción se calentó a 120°Cen microondas (Biotage) durante 30 min. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 mi) y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo en sistema de hexano como eluyente) para dar 90 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d 8.13 a 8.9 (m, 2H) , 8.5-8.1 (m, 2H), 7,88 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,52-7,42 (m, 4H) , 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,49 (s, 6H) , 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; ESI-MS (m / z) 493 (MH) + .
Paso 3: ácido: Una solución de acetato (80 mg, 0,16 mmol) en una mezcla de dioxano y HC1 2 N (5 mi, 1:1 (v / v) ) se sometió a reflujo durante 15 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM: MeOH como eluyente) para dar 30 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 8.12 a 8.9 (m, 3H) , 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,51-7,41 (m, 4H), 7,03 ( t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1,46 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 465 (MH) +.
Ejemplo 123 N- (5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -21 - hidroxi- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida Ejemplo 15 Ejemplo 123 Para un 0°Cse enfrió y se agitó la solución del Ejemplo 15 (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) en DCM (2 mi) se añadió gota tribromuro de boro sabia (1M en DCM, 0,20 mi, 1,5 eq) y después se dejó calentar a 10 oC . Después de agitar durante 1 h, tribromuro de boro (1 M en DCM, 0,20 mi, 1,5 eq) fue otra vez añadido a la reacción y luego continuó en agitación a 10°Cdurante otras 2 h. La reacción se inactivo con metanol (1 mi) a 0°Cy el disolvente se eliminó a vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (5 mi) y se lavó con agua (3 mi), salmuera (3 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo y hexano como eluyente) para dar 45 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,89 (s, 1H, D20 intercambiable), 10,29 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7, 65-7, 59 (m, 1H) , 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 1,40 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 437 (MH) +.
Ejemplo 124 (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) hidroxifenil ) irazina-2-il) -2, ß-difluorobenzamida El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 123 usando el Ejemplo 14. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 13,13 (s, 1H, D20 intercambiable), 9,60 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,11 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H) , 7,58-7,43 (m, 1H) , 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 439 (MH) Ejemplos 125-133 Procedimiento general para la O-alquilación de los compuestos de los ejemplos 123 y 124: Ejemplos 123 y 124 Ejemplos (126 y 133) ? una solución agitada de compuesto de hidroxilo del Ejemplo 123 o Ejemplo 124 (1,0 eq) en acetona (5 mi) se añadió carbonato de potasio (1,0 eq) y el haluro de alquilo correspondiente (1,0-3,0 eq) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró. El residuo sólido se lavó con acetona y los filtrados combinados se evaporaron a vacio. El residuo en bruto se purificó con cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo: hexano como eluyente) para proporcionar el producto deseado en forma de sólido de color blanco. lHNMR(400 Hz,CdCl3) 68.10 (d,7=2. J¾,lH), 8.06(dd,7 = Ejemplo 133:N-(2'- 8.5. .5 ¾, 1H),7.68 (d, 7-8.5 ( ciclo pentil oxi) - '-( ,5 - Hz.2H),7.58(d,7 = 8.5Fz,2H), dimetil-4-oxo-4,5- 7.48-7.41 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, dihi droi so xazo 1- 3 -il) - 3H).4.874.85 (m, 1H), 1.92-1.82 [l,l'-bifenil]4-ü)-2,6- (m,4H), 1.79- 1.70 (m.2H), 1.59- difluorobenzamido 1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 6H); ESI-MS (mz) 505 (MH)+ Ejemplo 134 N- (2 ' -Amino-51 - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) - [1, 11 -bifenil] -4-il) -2, ß-difluorobenzamida Una solución del Ejemplo 19 (50 mg, 0,10 mmol) en una mezcla de dioxano y metanol (5 mi, 1:1 (v / v) ) se calentó a 70 oC durante 12 h. El disolvente se eliminó a vacio y el residuo se recogió en agua (5 mi) y acetato de etilo (5 mi) . La mezcla se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó rotatorio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DC : eOH como eluyente) para dar 20 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,92 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,71 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H) , 7, 64-7, 56 ( m, 1H) , 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H, D20 intercambiable) , 1,35 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 436 (MH) +.
Ejemplo 135 N- (51 - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 ' - (metilamino) - [1, 11 -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida A una solución de 0°C Ejemplo 134 (50 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq) en metanol (5 mi) se añadió formaldehído (solución acuosa al 37%) (10 1, 0,12 mmol, 1,1 eq) . Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se añadió cianoborohidruro de sodio (8 mg, 0,14 mmol, 1,2 eq) a la mezcla de reacción anterior seguido de una cantidad catalítica de ácido acético. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (10 mi) y se lavó con agua (5 mi), salmuera (5 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM: eOH como eluyente) para dar 8 mg del compuesto del título IH-RMN (400 Hz, CDC13) d 8,07 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz , 1H), 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,45-7, 09 (m, 3H) , 7, 46-7, 43 (m, 3H) , 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,33 (s, 1H, D20 intercambiable), 2,86 (s, 3H) , 1,45 (s, 6H) ; ESI- S (m / z) 450 (MH) + .
Ejemplo 136 N- (51 - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -21 - (Dimetilamino) -[!,!' -bifenilj -4-il) -2, 6-difluorobenzamida El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 135 mediante el uso de Ejemplo 134 (rendimiento: 10 mg) IH-RMN (400 MHz, CDC13) d 8,01 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H) , 7,97 ( d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,65 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,48-7,41 (m, 1H), 7, 06-7,00 (m, 3H) , 2,64 (s, 6H) , 1,45 (s, 6H) ; ESI-MS (m / z) 464 (MH) +.
Ejemplo 137 (R/S) -N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-hidroxi-4, 5-dihidroisoxazol-3- il) -2-metilfenil ) pirazina-2-il) -2, 6-difluorobenzamida A una solución del Ejemplo 1 (100 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq) en metanol (5 mi) a temperatura ambiente se le añadió borohidruro de sodio (13 mg, 0,34 mmol, 1,5 eq) en porciones. Después de agitar durante 10 min a la misma temperatura, el disolvente se eliminó a vacio. Agua (3 mi) se añadió al residuo obtenido anteriormente seguido de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 ? 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio. El producto bruto se trituró con hexano y se secó para proporcionar 90 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 11,81 (s, 1H, D20 intercambiable), 9,51 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,64-7,60 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 5,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H, D20 intercambiable), 4,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H) , 1,18 (s, 6H) ; ESI- S (m / z) 439 (MH) +.
Ejemplo 138 (R/S) -N- ( 5- (2-Metil-3- ( -metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 3, 4- oxadiazol-2-il) fenil)pirazina-2-il) -1,2,3,4- tetrahidronaphthalene-2-carboxamida.
El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el método B de los Ejemplos 97 a 118 mediante el uso de intermedio 23b y ácido carboxilico 1HNMR 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno-2- (400 Hz, CDC13) d 9,71 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,87 (dd, J - 8,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7.19-7.14 (m, 4H), 3,55 (s, 3H) , 3,24-2,81 (m, 5H) , 2,56 (s, 3H) , 2,33-2,28 (m , 1H) , 2.10 a 2.3 (m, 1H) ; ESI-MS (m / z) 442 (MH) +.
Ejemplo 139 - (2.6-Difluorobenzamido) -6-metil- [1,1' -bifenil] -3- 5-metil-4, 5-dihidroisoxazol-5-ácido carboxílico A una solución del Ejemplo 55 (50 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq) en THF (2 mi) se añadió una solución de hidróxido de litio (13 mg, 0,32 mmol, 3,0 eq) en agua (1 mi) a temperatura ambiente. A continuación, la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 4 h. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recogió en agua (3 mi) y se acidificó con 10% de ácido clorhídrico acuoso a pH = 2,0, y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar 35 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,74 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,46 -7,41 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 3H) , 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,87 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 3,31 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 1,77 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 451 (MH) +.
Ejemplos 140-142 Los siguientes ejemplos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 139 mediante el uso de Ejemplo 54 para preparar el Ejemplo 140, Ejemplo 76 para preparar el Ejemplo 141 Ejemplo 77 para preparar el Ejemplo 142.
Ejemplo 143 2,'6-Difluoro-W- (5' - (5- (hidroximetil) -5-metil-4, 5- dihidroisoxazol-3-il) -2' -metil- [1, 1' -bifenil] -4- il) benzamida A una solución del Ejemplo 55 (50 mg, 0,10 mmol, ,0 eq) en metanol (5 mi), se añadió borohidruro de sodio (11 mg, 0,3 mmol, 3 eq) en porciones. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacio y el residuo se recogió en acetato de etilo (10 mi) y agua (5 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se concentró a vacio para proporcionar 40 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-R N (400 MHz, CDC13) d 7,74 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,46 -7,43 (m, 1H) , 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,72 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3,57 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3,48 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 3,02 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 437 (MH) +.
Ejemplos 144-146 Los siguientes ejemplos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 143 mediante el uso de Ejemplo 54 para preparar el Ejemplo 144, Ejemplo 76 para preparar el Ejemplo 145 Ejemplo 77 para preparar el Ejemplo 'HNMR (400 MHz, DMSO-ttt) d 1 1.80 (s, 1H, DaO intercambiable), 9.51 (s. lH), 8.69 (s, 1H), 7.73 (d, Ejemplo 146: N-(5<5- J = \ 5 Hz, 1H), 7.67 (dd, / = 8.0, ( 5 , -bis( hidroximetil) - 1.5 Hz. 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 4 ,5 -dihi droi so :¡azol - 3 - 7.43 (d, /= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J il) - 2 -metil fenil)p irazin- = 8.0 Hz, 2ti), 5.01 (t, J = 6.0 Hz, 2-il)-2,6- 1H), 3.49 (dd, = 6.0, 1.0 Hz, difluorob enzamid o 4H), 3.48 (s, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); ESI-MS (m/z) 469 (MH)+.
Ejemplo 147 N-Ciclopropil-3- (4' - (2, 6-difluorobenzamido) -6-metil- [1, 1' bifenil] -3-il) -5-metil-4, 5-dihidroisoxázol-5-carboxamida A una solución del Ejemplo 139 (200 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq) , en acetonitrilo (10 mi) se añadió cloruro de tionilo (0,3 mi, 4,4 mmol, 10 eq) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente y el exceso de cloruro" de tionilo se eliminaron a vacio y se secó. El residuo se disolvió en DCM (10 mi) enfriada a 0 oC y ciclopropil amina (30 1, 0,44 mmol, 1,0 eq) y trietilamina (0,6 mi, 3,52 mmol, 8 eq) se añadieron secuencialmente . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 40% acetato de etilo en hexano) para dar 90 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 7,78 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,46-7,41 (m, 1H) , 7,33-7,29 (m, 3H) , 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 3,0 Hz, 1H, D20 intercambiable) , 3,82 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 3,22 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 2,74-2, 69 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H) , 0.89-0,74 (m, 2H) , 0,54 hasta 0,50 (m, 2H) ; ESI-MS (m / z) 490 (MH) +.
Ejemplos 148-153 La continuación Ejemplos 148 a 153 se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 147 usando el Ejemplo 139 o Ejemplo 140 y la amina apropiada .
Ejemplo 154 5- (2-7Amino-2-oxoetil) -3- (4' - (2, 6-difluorobenzamido) -6-metil- [1, 1' -bifenil] -3-il) -4, 5-dihidroisoxazol-5-carboxamida Una solución del Ejemplo 76 (200 mg, 0,4 mmol, 1,0 eq) , y amoniaco acuoso (33%, 5 mi) en THF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se eliminó a vacio y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 30 mg del producto deseado como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d 13,22 (s, 1H, D20 intercambiable), 12,56 (s, 1H, D20 intercambiable), 10,92 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H ), 7,54-7,50 (m, 2H) , 7,42-7,33 (m, 2H) , 7.19 a 7.14 (m, 2H) , 3,70 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 3,57 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 2,86 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 2,67 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 493 (MH) + .
Ejemplo 155 3- (4' - (2, 6-Difluorobenzamido) -6-metil- [1, 1' -bifenil] -3-il) - N-metil-5- (2- (metílamino) -2-oxoetil) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-carboxamida compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 154 usando el Ejemplo 76 y metilamina. 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 10,92 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,98 (q, J = 4,5 Hz, 1H, D20 intercambiable), 7,84 (q, J = 4,5 Hz, 1H, D20 intercambiable), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7, 63-7, 58 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,84 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 17,5 Hz, 1H) , 2,75 (d, J = 15,0 Hz, 1H ), 2,69 (d, J = 15,0 Hz, 1H) , 2,59 (d, J = 4,5 Hz, 3H) , 2,52 (d, J = 4,5 Hz, 3H) , 2,28 (s, 3H) ; ESI-MS (m / z) 521 (MH) +.
Ejemplos 156-169 Intermedio 1a. 2, 6,7a, 9, 11 Intermedio' 53a, 54-56 Ejemplos 156*169 Procedimiento general para la síntesis de compuestos de la presente invención: A una solución agitada de uno cualquiera de los derivados de boronato de intermedios la, 2, 6, 7a, 9 o 11 (1,0 eq) en dioxano (10 mi), cualquiera de los intermedios de halo de 53a, 54, 55, 56, 57 o 58 (1,0 eq) , solución de carbonato de sodio acuoso (2 M, 4 mi) y Pd (PPh3) 2C12 (0,05 eq) se añadieron secuencialmente . La mezcla resultante se desoxigenó a fondo por someter a ciclo de vacío / nitrógeno tres veces y luego se calentó a 130°Cdurante 30 min en el microondas (Biotage) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido.
Los siguientes ejemplos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el procedimiento general mencionado.
Ejemplos 170-177 Procedimiento general para la síntesis de compuestos de la presente invención: Intermedio 16a, 1Ba-24a Intermedio 63b, 66b Ejemplos 170-177 A una solución agitada de una cualquiera de bromo intermedio de 15a o 18a a 24a (1,0 eq) en dioxano (10 mi), uno cualquiera de estanano derivado del intermedio 53b o 55b (1.0 eq) y Pd (PPh3) 4 (0.05 eq) se añadieron secuencialmente . La mezcla resultante se desoxigenó a fondo por someter a ciclo de vacío / nitrógeno tres veces y luego se calentó a 130 "Cdurante 30 min en el microondas (Biotage) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacio y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo y hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido.
Los siguientes ejemplos se prepararon siguiendo un procedimiento similar al descrito en el procedimiento general mencionado anteriormente.
Ensayos biológicos y utilidad: La actividad moduladora del canal CRAC de los compuestos se evaluó por lo tanto mediante la medición de la secreción de. IL-2 estimulada por el antigeno de células T in vitro. Alternativamente, dicha actividad también se puede evaluar por métodos de ensayo conocidos para un técnico en la materia.
En ensayo in vitro Ejemplo-178 La inhibición de la secreción de IL-2: las células T Jurkat se sembraron a una densidad de 0,5 a 1 millón de células por pocilio en medio RPMI. Los compuestos de ensayo de esta invención se añadieron a las células a diferentes concentraciones. Esto fue seguido por la adición de PHA, un mitógeno de células T después de 10 minutos. Las células se incubaron a continuación durante 20 a 24 horas en un incubador de C02 a 37 ° C. Después de la incubación con los compuestos, las células se centrifugaron, se recogió el sobrenadante y se procesaron para ELISA para cuantificar la cantidad de IL-2 secretada. Un kit ELISA comercial (R & D' Systems, Inc. Minneapolis, MN, E.U.) se utilizó para estimar las concentraciones de IL-2. Cantidad de IL-2 segregada por las células estimuladas con PHA se consideró como una señal máxima 100% y la disminución de la cantidad de IL-2 segregada por las células tratadas con los compuestos de ensayo se expresó como porcentaje de inhibición de la señal máxima. Los datos de dosis-respuesta se analizaron con respuesta en 4 paramétrica sigmoidal dosis (pendiente variable) Curva - ajuste.
En el ensayo anterior de IL-2, se encontró que los compuestos de la invención tienen CI50 (nM) valores como se muestra a continuación: Por lo tanto, los compuestos de la invención se muestran para inhibir la secreción de IL-2.
Ejemplo: 179 Inhibición SOCE: las células Jurkat E6.1 se sembraron a una densidad de 1 - 2 x 105 células por pocilio en calcio-4 tinte preparado en HBSS libre de calcio (Sigma, EE.UU.)- Los compuestos de ensayo de esta invención se añadieron a las células a diferentes concentraciones. Esto fue seguido por la adición de tapsigargina (TG) , un inhibidor de la SERCA, para vaciar los depósitos de calcio. El cloruro de calcio se añadió a las células después de 10 30 minutos para inducir la entrada de calcio y la fluorescencia se midió durante 10 minutos usando el sistema de detección FLIPR-Tetra. La fluorescencia también se midió utilizando un lector de placas a 485 nm de excitación y de emisión de 520 nm (Synergy2, Biotek, EE.UU.) después de 30 a 90 minutos de la adición de calcio. La fluorescencia observada en las células tratadas con tapsigargina y solución de cloruro de calcio se consideró 100% de señal máxima y la señal fluorescente reducida observada en presencia de compuestos de ensayo se expresó como porcentaje de inhibición de la señal máxima. Los datos de dosis-respuesta se analizaron con respuesta en 4 paramétrica sigmoidal dosis (pendiente variable) Curva -aj usté .
En el ensayo de inhibición SOCE anteriormente, los compuestos de la presente invención mostraron actividad contra SOCE como se indica a continuación.
Por lo tanto, los compuestos de la invención se demuestra que tienen actividad de modulación de canal CRAC por la inhibición de SOCE.
Ejemplo-180 NFAT actividad transcripcional : las células HEK 293 fueron transfectadas establemente con un gen reportero de NFAT-Luc. 30.000 - 80.000 células fueron sembradas por pocilio. Los compuestos de ensayo de esta invención se añadieron a las células a diferentes concentraciones. Se añadió tapsigargina (TG) después de 10 minutos y las células se incubaron durante 4 - 8 h. Actividad de transcripción NFAT se midió utilizando BrightGlo reactivo (Promega EE.UU.). La luminiscencia observada en las células tratadas con tapsigargina se consideró 100% de señal máxima y la señal fluorescente reducida observada en presencia de compuestos de ensayo se expresó como porcentaje de inhibición de la señal máxima. Los datos se analizaron usando respuesta a la dosis sigmoidal 4-paramétrico (pendiente variable) ajuste de curva.
En el ensayo de actividad transcripcional NFAT anteriormente, los compuestos de la presente invención mostraron actividad como se indica a continuación: Por lo tanto, los compuestos de la invención se muestran para inhibir la actividad de transcripción NFAT.
Por lo tanto, los ensayos de cribado in vitro mostraron que los compuestos de la invención inhiben la actividad de los canales CRAC.
Ejemplo-181 Efecto de los compuestos de la presente invención sobre inducida por ovoalbúmina (hipersensibilidad de tipo retardada) modelo DTH: Las inyecciones intradérmicas de emulsiones que contienen el adyuvante completo de Freund (FCA) , el calor mató la tuberculosis de micobacterias (4mg/ml) en adyuvante completo de Freund y ovoalbúmina (10mg/ml) fueron administradas a ratas Lewis hembra (n = 6 cada grupo) en el día 0 en la base de la cola. En el día 7, ovoalbúmina (20mg/ml) se inyectó en la oreja derecha de los animales. 24 h después de la inyección de ovoalbúmina, hinchazón de la oreja inducido debido a la estimulación antigénica se evaluó mediante Vernier. Los animales se trataron con vehículo o compuestos de ensayo por vía oral una vez al día desde el día 0 hasta el día 8.
Los compuestos de la presente invención mostraron eficacia en la supresión de la inflamación del oído en los animales. de desafio antigénico.
Ejemplo-182 Efecto de los compuestos de la presente invención sobre la artritis inducida por colágeno (CIA) : A las ratas hembras Lewis (n = 6 cada grupo) se les aplicaron inyecciones intradérmicas (en la base de la cola) de emulsiones que contienen colágeno porcino-II (2mg/ml) y adyuvante incompleto de Freund el día 0 y el día 7. Los animales se observaron para la progresión de la enfermedad a partir del día 10 hasta el día 35. La enfermedad se puntuó como: 0 - Normal, 1 - Hinchazón y eritema limitado a uno o dos sólo dígitos, 2 - Hinchazón y eritema en más de dos dígitos o eritema e hinchazón leve que se extiende desde el tobillo hasta los tarsos, 3 -eritema e hinchazón moderada que se extiende desde los tobillos de los metatarsianos, 4 - eritema e hinchazón severa que abarca los tobillos y los pies y los dígitos o anquilosis de la extremidad. Los animales fueron dosificados con vehículo o compuestos de ensayo por vía oral una vez al día desde el día 0 hasta el día 35.
Se encontró que los compuestos de la presente invención para reducir la artritis en estos animales.
Como se ha mencionado anteriormente en esta descripción, el canal CRAC está implicado con numerosas respuestas biológicas a través de diversas vías de señalización de Ca2 +. Los compuestos de la presente invención son por lo tanto útiles para el tratamiento y/o profilaxis de, aunque no limitado a, condiciones inflamatorias, el cáncer, la artritis reumatoide, trastornos alérgicos, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, trombocitopatias y todas las condiciones relacionadas que pueden ser beneficiadas por las propiedades moduladoras de los canales CRAC de los compuestos descritos en el presente.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un animal de sangre caliente, incluyendo seres humanos, para el tratamiento y/o profilaxis de una o varias enfermedades o trastornos mencionados anteriormente en esta descripción que puede ser beneficiado por las propiedades moduladoras de los canales CRAC de los compuestos descritos en el presente. Los compuestos se pueden formular de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, asi como por los nuevos métodos y se pueden administrar al sistema cuerpo a través del tracto gastrointestinal, asi como a través de otras vías conocidas por una persona experta en la técnica. Por lo tanto, la administración de los compuestos de la presente invención a través de vía oral, vía parenteral, inhalación y/o aplicaciones tópicas están dentro del alcance de esta solicitud. Cualquier combinación de un compuesto de la presente invención con excipientes y / u otros agentes terapéuticos conocidos en la técnica para la dijo condiciones, enfermedades y/o trastornos también están abarcados por la presente invención.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan por referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma medida como si cada patente, solicitud de patente individual o publicación se denotan por lo individualmente.
Aunque ciertas modalidades y ejemplos se han descrito en detalle anteriormente, los técnicos en la materia entenderán claramente que son posibles muchas modificaciones en las modalidades y ejemplos sin apartarse de las enseñanzas de los mismos. Todas estas modificaciones se pretende que estén englobadas dentro de las siguientes reivindicaciones de la invención.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula en donde, el anillo E es un anillo heterociclico no aromático de 5 miembros seleccionado de (a) 0» X, en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre -C (0) -, -CF Rs-y-NR- ; Y, en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre-C(O)- y -CR4R5-; R se selecciona entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C (0) NR6R7, -C (0) 0R6 y-C (0) R6; el anillo W se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; Ri, que puede ser igual o diferente en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S (0) nR6, -NR6S(0)2R7, -NRS (CR8R9) nC (0) 0R6, NR6(CR3R9)nC(0)R6, -NR6 (CR8R9) nC (0) NR6R7, -C(0)NR6R7 C(0) (0)R6, -C(0)R6, -0C(0)R6, y -0C (0) NR6R7 ; R2, que puede ser igual o diferente en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, C(0)0R6, -NR6R7, -C(0)R6, -NHS(0)2R7 y -NHC(0)R6; R3, que puede ser el mismo o diferente en cada frecuencia, se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -NR6R7, -NR6S(0)2R7, -C(0)NR6R7 y -C(0)0R6; R y R5, que pueden ser iguales o diferentes en cada frecuencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, -OR10, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - (CR8R9) nC (0) NR6R7, -C(0)R6, y -(CR8R9)nC (0)0R6; a condición de que, cuando cualquiera de R o R5 en donde Y es-ORio, entonces Rio no es hidrógeno; o R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbociclico o heterocíclido de miembros 3- al 7- sustituido o no sustituido; o cualquiera de R4 y R5 en X y cualquiera de R4 y Rs en Y se combinan, cuando están unidos a átomos de carbono, pueden formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido de miembros 4- a 7- con el fin de dar un anillo heterocíclico bicíclico; en la inteligencia que; X e Y no son simultáneamente -C(O)-; anillo D se selecciona de en donde A1 y A2 se seleccionan independientemente entre C y N; G se selecciona entre S, NR12 y O; L es-C(0)NRu- o -NRiiC(O)-; R11, en cada frecuencia, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo; R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo ; Rio se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; R6 y'R7, que pueden ser iguales o diferentes en cada frecuencia, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; o R6 y R7, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterociclico de miembros 3- al 14- sustituidos o no sustituidos; R9 y R9, que pueden ser iguales o diferentes en cada frecuencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo y alcoxi, o Re y Rg, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo cíclico de miembros 3- a 6- en donde el anillo cíclico puede ser carbocíclico o heterociclico; n es un número entero que va de 0 a 2, ambos inclusive; p es un número entero que va de 0 a 5, ambos inclusive; q es un número entero que va de 1 a , ambos inclusive; y en donde alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, dondequiera que se produzcan pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo (=0) , tio (=S) , alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heterociclico, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, -C (0)0RX, -C(0)Rx, -C(S)RX, -C(0)NRxRy, -NRXG (S) NRyRz, N(Rx)S(0)Ry, -N (Rx) S (0) 2RY, -NRXRY , -NRXC (0) Ry, -NRxC(S)Ry, -NRXC(S) NRyRz, -S(0)2NRxRy, 0RX-, -0C (0) Rx, -0C (0) NRxRy, -RxC(O)0ry, -RxC(0)NRyRz,-RxC(0)Ry,-SRx, y-S(0)2Rx; donde cada ocurrencia de Rx, Ry y Rz se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, anillo heterociclico, anillo heterociclilalquilo y heteroarilalquilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (la) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde el anillo se selecciona de la Fórmula (i) o (iv) anillo , anillo D, R, Rx, R2, R3, R , R5, Rio, "p" y "q" son como se definen en la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (Ib) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde el anillo ^""N se selecciona de la Fórmula (i) o (iv) anillo W, anillo D, R, Rlr R2, R3, R4, R5, R10f "p" como se definen en la reivindicación 1.
  4. . El compuesto de conformidad reivindicación 1 que tiene la Fórmula (Ic) : (10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde el anillo x~N se selecciona de la Fórmula o (vii) anillo W, anillo D, R, Ri, R2, R3, R , R5, "p" y "q" son como se definen en la reivindicación 1.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (Ib) : (Id) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Y-°yV en donde el anillo x- se selecciona de la Fórmula (v) o (vii) anillo W, anillo D, R, Ri, R2, R3, R4, R5, "p" y "q" son como se definen en la reivindicación 1.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo E no es un anillo heterocíclico aromático seleccionado de X, en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre -C (0) -, -CR4Rs-y-NR-; Y, en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre-C(O)- y -CR4R5-; R se selecciona entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes en cada frecuencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, -OR10, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - (CR8Rg) nC (0) NR6R7, -C(0)R6, y (CR8R9)nC(0)OR6; R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbociclico o heterociclido de miembros 3- al 7- sustituido o no sustituido; o cualquiera de R4 y R5 en X y cualquiera de R4 y R5 en Y se combinan, cuando están unidos a átomos de carbono, pueden formar un anillo heterociclico sustituido o no sustituido de miembros 4- a 7- con el fin de dar un anillo heterociclico bicíclico;
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en donde A1 y A2 se seleccionan independientemente entre C y N; G se selecciona entre S y NRi2; R3 es como se define en la reivindicación 1. R12 se selecciona del hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclico .
  8. 8. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque el anillo W selecciona del arilo, heteroarilo y cicloalquilo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque L es -C(0)NR -NRnC(O)-; donde Rn es hidrógeno o alquilo.
  10. 10. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque el anillo E selecciona del: el anillo W es arilo o heteroarilo; R es alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; Ri es halo o alquilo; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes en cada frecuencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, - (CR8R9) nC (0) NR6R7, -C(0)R6, y - (CR8R9) nC (0) 0R6; 'n' es 0 o 1; R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbociclico o heterociclido de miembros 3- al 7- sustituido o no sustituido; o L es -C(0)NRn- o -NRuC(O)-; R se selecciona del hidrógeno o alquilo; el anillo D y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, la cual se selecciona de: N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2- metilfenil) pirazina-2-il) -2 , 6-difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2- metilfenil)pirazin-2-il) -4-metil-l , 2 , 3-tiadiazola-5- carboxamida, N- (5' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2' - metil- [1,1' -bifenil] -4-11-2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2- metilfenil) piridin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 etilfenil) pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 ' -etil- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, ß-difluorobenzamida, N- (6- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 etilfenil) piridin-3-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 isopropilfenil) pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 ' -isopropil- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (2 ' - (tert-butil) -5 ' - ( 5 , 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) - [1, 11 -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N-(2'-cloro5'-(5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3 il) - [1, 1 ' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 fluorofenil) pirazin-2-il ) -2, 6-difluorobenzamida, N- (51 - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 ' -fluoro- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (5- ( 5 , 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 metoxifenil) pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 ' -metoxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 ' - metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) -4-metil-l, 2, 3-tiadiazola carboxamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) metoxifenil) piridin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (6- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) metoxifenil ) piridin-3-il)-2, 6-difluorobenzamida, N-(2 ' -acetamido-5' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -[1,1' -bifenil] -4-il)-2,6-difluorobenzamida, N- (5- (3- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) fenil ) pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (6- (3- (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il) fenil) piridin-3-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (3 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) - [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, 2, 6-difluoro-N- (5- (5- (4-metoxi-5, 5-Dimetil-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pirazin-2-il ) benzamida, 2, 6-Difluoro-N- (5 ' - (4-metoxi-5, 5-Dimetil- , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il ) benzamida, N- (4 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 metil- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (4- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) metilfenil ) pirazin-2-il ) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (4- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil)piridin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, Ai- (5- (3- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metilfenil) pirazin-2-il ) -2, 6-difluorobenzamida, N- (3 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -21 -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (3- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil)piridin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (3 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -21 -metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (5- (4-Acetil-5, 5-Dimetil-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -2-metilfenil ) pirazin-2-il) -2, 6 difluorobenzamida, 2, 6-Difluoro-N- (2 ' -metil-51 - (4-metil-5-oxo- , 5-dihidro-1,3, 4-oxadiazol-2-il) - [1, 11 -bifenil] -4-il) benzamida, N- (51 - (4-Etil-5-oxo-4, 5-dihidro-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il ) -21 -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, 2, 6-Difluoro-N- (2 ' -metil-5 ' - ( 5-oxo-4-propil- , 5-dihidro-1,3, 4-oxadiazol-2-il) -[1,1' -bifenil] -4-il) benzamida, N- (2 ' -Etil-5 ' - (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -[1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, 2-CloroA7- (2 ' -etil-51 - ( 4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 3, 4-oxadiazol-2-il ) -[1, l'-bifenil]-4-il) -6-fluorobenzamida, ÍV- (2 ' -Etil-5 ' - (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4- oxadiazol-2-il) -[1,1' -bifenil] -4-il) -2-fluoro-6-metilbenzamida, N- (2 ' -Etil-5 ' - (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) - [1, 1 ' -bifenil] -4-il) -4-metil-l, 2, 3-tiadiazola-5-carboxamida, 2, ß-Difluoro-W- (2 ' -metoxi-5 ' - ( -metil-5-oxo-4 , 5-dihidro 1,3, 4-oxadiazol-2-il) -[1,1' -bifenil] -4-il) benzamida, 2-Cloro6-fluoro-W- (21 -metoxi-5 ' - (4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) - [ 1 , 1 ' -bifenil] -4-il) benzamida, 2-Fluoro- N- (2 ' -metoxi-5 ' - (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) - [1, 1' -bifenil] -4-il) -6-metilbenzamida, 4-Etil-W- (2' -metoxi-5' - (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4 oxadiazol-2-il ) - [1, 11 -bifenil] -4-il) benzamida, N- (2 ' - (Difluorometoxi) -5 ' - ( 4-metil-5-oxo- , 5-dihidro- 1, 3, 4-oxadiazol-2-il) - [1, 1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (2 ' - (Difluorometoxi) -5 ' - ( 4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1,3, 4-oxadiazol-2-il) - [1, 1 ' -bifenil] -4-il) -4-metil-1, 2, 3-tiadiazola-5-carboxamida, N- (2 ' -Cloro5 ' - (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) - [1, 1 * -bifenil] -4 -il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (2 ' -Cloro5 ' - ( 4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 3, 4- oxadiazol-2-il) - [1, 1 ' -bifenil] -4-il) -4-metil-l, 2, 3-tiadiazola-5-carboxamida, 2, 6-Difluoro-N- (2 ' -metil-3 ' - (4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1,3, 4-oxadiazol-2-il) - [1, l'-bifenil]-4-il) benzamida, 2-Cloro6-fluoro-N- (21 -metil-3 ' - ( 4-metil-5-oxo- , 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) - [1, 1 ' -bifenil] -4-il) benzamida, 4-Metil- - (2 ' -metil-3 ' - ( 4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) - [1, 1 ' -bifenil ] -4-il ) -1 , 2 , 3-tiadiazola-5-carboxamida, N- (2 ' -etil-3 ' - (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -[1,1' -bifenil] -4-il ) -4-metil-l, 2 , 3-tiadiazola-5-carboxamida, N- (2'-etil-3'- (4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -[1, 1' -bifenil] -4-il)-2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (5, 5-Dimetil-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil)pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, Metil 3- (3- (5- (2, 6-difluorobenzamido) pirazin-2-il ) -4 metilfenil) -5-metil-4, 5-dihidroisoxazola-5-carboxilato, Metil-3- (4' - (2, 6-difluorobenzmido) -6-metil- [1, 1' -bifenil] -3-il) -5-metil-4, 5-dihidroisoxazola-5-carboxilato, 2, 6-Difluoro-W- (21 -metil-51 - ( l-oxa-2-azaspiro [4.4] non-2-en-3-il) -[1,1' -bifenil] -4 -i1) benzamida, 2 , 6-Difluoro-N- (5- (2-metil-5- ( l-oxa-2-azaspiro [ 4.4 ] non- 2-en-3-il) fenil ) pirazin-2-i1) benzamida, 2, 6-Difluoro-W- (2 ' -metil-5 ' - ( 4-oxo-l-oxa-2-azaspiro [4.5] dec-2-en-3-il ) -[1,1' -bifenil] -4-il ) benzamida, N- (5- (5- (4, 4-Dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -2-metilfenil) pirazina-2-il) -2, ß-difluorobenzamida, N- (5- (5- (4, 4-Dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -2-metilfenil) piridin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, W- (5' - (4, 4-Dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, 2, 6-Difluoro-N- (2 ' -metil-5 ' - (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro- 1,2, 4-oxadiazol-3-il) -[1,1' -bifenil] -4-il) enzamida, 4-Metil-iV- (21 -metil-5 ' - (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -[1,1' -bifenil] -4-il) -1,2, 3-tiadiazola-5-carboxamida, Etil 3-(4'-(2, 6-difluorobenzamido) -6-metil- [1,1' bifenil ] -3-il) -4 , 4-Dimetil-4 , 5-dihidroisoxazola-5-o, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metilfenil) pirazina-2-il) -2-fluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metilfenil ) pirazina-2-il ) -2 , 4 -difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metilfenil) pirazina-2-il ) -2, 5-difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2- metilfenil ) pirazina-2-il ) -2, 3-difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pirazina-2-il) -4 -fluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pirazina-2-il) -2, 4, 5-trifluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil ) pirazina-2-il ) -2, 3-Dimetilbenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil ) pira ina-2-il) -4-trifluorometilbenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil ) pirazina-2-il) -4-fluoro-3-metilbenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pirazina-2-il) -2-metilbenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil ) pirazina-2-il) -3-fluoro-5- trifluorometilbenzamida, etil-3- (4' - (2, 6-difluorobenzmido) -6-metil- [1, 1' -bifenil]-3-il)-5- (2-metoxi-2-oxoetil) -4,5- dihidroisoxazola-5-carboxilato, Metil 3- (3- (5- (2, 6-difluorobenzamido) pirazin-2-il ) -4-metilfenil) -5- (2-metoxi-2-oxoetil) -4, 5-dihidroisoxazola- 5-carboxilato, 2, 6-Difluoro-N- (5- (2-metil-5- (4-oxo-3a, 4 , 5, 6, 7, 7a-hexahidrobenzo [d] isoxazol-3-il ) fenil) pirazin-2-il) benzamida, 2-Cloro.V- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3 il) -2 -metilfenil) pirazin-2-il ) benzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil ) pirazin-2-il) -2-fluoro-6- (trifluorometil ) benzamida, 2-CloroA/- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3 il) -2-metilfenil) pirazin-2-il) -6-fluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pirazin-2-il) -2-metoxibenzamida, N-{5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil ) pirazin-2-il) ciclohexanecarboxamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pira zin-2-il ) ciclopentanecarboxamida, N- ( 5- (2- (tert-butil) -5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) fenil) pirazin-2-il ) -2,6-difluorobenzamida, N- (5- (3- (5, 5-Dimetil-4 -oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metoxifenil) pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (2-cloro5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3 il) fenil) pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, 2, 6-Difluoro-W- (5- (2-metil-5- ( 4-met il-5-oxo-4 , 5-dihidro 1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) pirazin-2-il) benzamida, N- (5- (5- (4-Etil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) 2-metilfenil ) pirazin-2-il)-2, 6-difluorobenzamida, 2, 6-Difluoro-N- (5- (2-metil-5- ( 5-oxo-4-propil- , 5- dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) fenil) pirazin il) benzamida, N- (5- (2-Etil-5- (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-, oxadiazol-2-il) fenil)pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, 2-CloroN- (5- (2-etil-5- ( -metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 3 , 4 oxadiazol-2-il ) fenil) pirazin-2-il ) -6-fluorobenzamida, N- (5- (2-Etil-5- (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) pirazin-2 -i1) -2-fluoro-6-metilbenzamida, 2, 6-Difluoro-i\7- (5- (2-metoxi-5- ( 4 -metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) pirazin-2-il ) benzamida, 2, 6-Difluoro-W- (5- (2-fluoro-5- (4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) fenil) pirazin-2-il ) benzamida, N- (5- (2- (difluorometoxi) -5- ( 4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (2-etil-3- (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il ) fenil ) pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 metilfenil) pirazin-2-il ) picolinamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 metilfenil ) pirazin-2-il) nicotinamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pirazin-2-il ) isonicotinamida, N- ( 5- ( 5- ( 5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil ) pirazin-2-il) -2-metilnicotinamida, 6-CloroN- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3 il) -2-metilfenil) pirazin-2-il) nicotinamida, 6-Cloro.V- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3 il ) -2-metilfenil) pirazin-2-il ) isonicotinamida, 3, 5-DicloroN- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metilfenil) irazin-2-il) isonicotinamida, 4-CloroAJ- (5- (5- (5, 5-Dimetil- -oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3 il) -2-metilfenil) pirazin-2-il ) nicotinamida, N- ( 5- ( 5- ( 5 , 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pirazin-2-il) -6-metilnicotinamida, 5-CloroN- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3 il) -2-metilfenil) pirazin-2-il ) nicotinamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil)pirazin-2-il) -3-fluoroisonicotinamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4 -oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metilfenil) pirazin-2-il ) -5-fluoronicotinamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4 -oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metilfenil) pirazin-2-il) -2-fluoronicotinamida, 2-CloroN- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3 il ) -2-metilfenil) pirazin-2-il ) isonicotinamida, 2-CloroW- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metilfenil) pirazin-2-il ) -6-metilisonicotinamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil ) pirazin-2-il ) -2-fluoroisonicotinamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pirazin-2-il ) -2-metilnicotinamida, JV- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pirazin-2-il ) -3, 5-difluoroisonicotinamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil ) pirazin-2-il) -3-metilisonicotinamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metoxifenil) pirazin-2-il ) -3, 5-difluoroisonicotinamida, N-{5- (2-etil-5- (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) pirazin-2-il) -3,5-difluoroisonicotinamida, 3, 5-Difluoro-N- (5- (2-fluoro-5- (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-1, 3, -oxadiazol-2-il) fenil) pirazin-2-il) isonicotinamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil)pirazin-2-il) benzofuran-2-carboxamida, 2, 6-Difluoro-A7- (5- (2-metil-5- ( 4-oxo-l-oxa-2-azaspiro [4.5] dec-2-en-3-il) fenil) pirazin-2-il ) benzamida, N- (2, 6-Difluorofenil) -5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metilfenil ) pirazina-2- carboxamida, 4- (2 , 6-Difluorobenzamido) -3 ' - ( 5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il) -[1,1' -bifenil] -2-ácido carboxilico, N- (5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 ' -hidroxi- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, ß-difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 hidroxifenil ) pirazin-2-il ) -2 , 6-difluorobenzamida, N- (5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 ' -isopropoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- ( 5- ( 5- ( 5 , 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 isopropoxifenil ) pirazin-2-il ) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 ' -isobutoxi- [1,1' -bifenil ] -4-il ) -2 , 6-difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 isobutoxifenil) pirazin-2-il) -2 , 6-difluorobenzamida, W- (5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 ' -ethoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2 ethoxifenil) pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, -N- ( 5 ' - ( 5 , 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 ' -propoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, W- (2 ' - (aliloxi) -5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -[1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (21 - (ciclopentiloxi) -5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) - [1, 1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (21 -amino-5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -[1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 ' - (metilamino) -[1,1' -bifenil] -4-il) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5 ' - (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2 ' - (Dimetilamino) -[1,1' -bifenil ] -4-il ) -2, 6-difluorobenzamida, (R/S) -N- ( 5- (5- (5, 5-Dimetil-4-hidroxi-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metilfenil ) pirazina-2-il ) -2, 6-difluorobenzamida, N- (5- (2-Metil-3- (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4- oxadiazol-2-il ) fenil)pirazin-2il)-l,2,3,4- tetrahidronaphthalene-2-carboxamida 3- (4' - (2.6-Difluorobenzamido) -6-metil- [ 1 , 1' -bifenil] -3-il) -5-metil- , 5-dihidroisoxazola-5-ácido carboxilico, 3- (3- (5- (2, 6-difluorobenzamido) pirazin-2-il) -4-metilfenil) -5-metil-4, 5-dihidroisoxazola-5-ácido carboxilico, 5-Carboximetil-3- (4' - (2, 6-difluorobenzmido) -6-metil- [1, 1' -bifenil] -3-il),-4, 5-dihidroisoxazola-5-ácido carboxilico, 5- (Carboximetil) -3- (3- (5- (2, 6-difluorobenzamido) pirazin- 2-il) -4-metilfenil) -4, 5-dihidroisoxazola-5-ácido carboxílico, 2, 6-Difluoro-W- (5' - (5- (hidroximetil ) -5-metil- , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il ) benzamida, 2, 6-Difluoro-W- (5- (5- (5- (hidroximetil) -5-metil-4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil ) pirazin-2-il) benzamida, 2, 6-Difluoro-N- (5' - (5- (2-hidroxietil) -5- (hidroximetil) 4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) enzamida, N- (5- (5- (5, 5-bis (hidroximetil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) pirazin-2-il) -2, 6-difluorobenzamida, IV-Ciclopropil-3- (4' - (2, 6-difluorobenzamido) -6-metil-[1,1' -bifenil] -3-il) -5-metil-4 , 5-dihidroisoxazola-5-carboxamida, 3- (4' - (2, 6-difluorobenzamido) -6-metil- [1, 1' -bifenil] -3 il) -5-metil-4, 5-dihidroisoxazola-5-carboxamida, 3- ( 3- ( 5- ( 2 , 6-Difluorobenzamido) pirazin-2-il)-4-metilfenil) -N, 5-Dimetil-4, 5-dihidroisoxazola-5-carboxamida, 3- (4 ' - (2, 6-Difluorobenzamido) -6-metil- [1, 11 -bifenil] -3 il ) -N,N, 5-trimetil-4 , 5-dihidroisoxazola-5-carboxamida ZV-Ciclopropil-3- (3- (5- (2, 6-difluorobenzamido) pirazin-2 il) -4-metilfenil) -5-metil-4, 5-dihidroisoxazola-5- carboxamida, 2, 6-Difluoro-W- (2 ' -metil-5 ' - ( 5-metil-5- ( -metilpiperazina-l-carbonil ) - , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -[1,1' -bifenil] -4-il) benzamida, 2, 6-Difluoro-W- (5- (2-metil-5- (5-metil-5- (4-metilpiperazina-l-carbonil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il) fenil) pirazin-2-il) benzamida, 5- (2-Amino-2-oxoetil) -3- (4' - (2 , 6-difluorobenzamido) -6-metil- [1,1' -bifenil] -3-il) -4, 5-dihidroisoxazola-5-carboxamida, 3- (4' - (2, 6-difluorobenzamido) -6-metil- [ 1 , 1' -bifenil] -3-il) -N-metil-5- (2- (metilamino) -2-oxoetil) -4, 5-dihidroisoxazola-5-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil) -5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-metilfenil) tiofeno-2-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil) -5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-etilfenil ) tiofeno-2-carboxamida, 5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-etilfenil) -N- (3-metilpiridin-4-il) tiofeno-2-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil) -5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-fluorofenil ) tiofeno-2-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil) -5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il ) -2-metoxifenil ) tiofeno-2- carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil -5- (3- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il -2-metilfenil ) tiofeno-2-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil -5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il -2-metilfenil ) -3-metiltiofeno-2-carboxamida, N-{2, 6-Difluorofenil -5- (3- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il fenil) -3-metiltiofeno-2-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil -4- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il -2-metoxifenil ) tiofeno-2-carboxamida, N-(2, 6-Difluorofenil -4- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il -2-metilfenil ) -3-metiltiofeno-2-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil -4- (3- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il fenil) -3-metiltiofeno-2-carboxamida, N- (2, 6-difluorofenil -5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo- , 5-dihidroisoxazol-3-il -2-metilfenil) -l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida, N- (2, 6-difluorofenil -5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4, 5-dihidroisoxazol-3-il -2-metoxifenil) -1-metil-lH-pirrol- 2-carboxamida, N- (2, 6-difluorofenil) -5- (5- (5, 5-Dimetil-4-oxo-4 , 5-dihidroisoxazol-3-il) -2-etilfenil ) -l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil) -5- (2-metil-5- (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) fenil) tiofeno-2-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil) -5- (2-etil-5- ( 4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) fenil) tiofeno-2-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil) -5- (2-fluoro-5- ( 4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) tiofeno-2-carboxamida, 5- (2- (Difluorometoxi) -5- ( 4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) -N- (2, 6-difluorofenil) tiofeno-2-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil) -5- (2-metoxi-5- (4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) -3-metiltiofeno-2-carboxamida, 5- (2-Cloro5- ( -metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenil) -N- (2, 6-difluorofenil ) tiofeno-2-carboxamida, N- (2, 6-Difluorofenil) -5- (2-metil-3- (4-metil-5-oxo- , 5-dihidro-1, 3, -oxadiazol-2-il) fenil) tiofeno-2-carboxamida y N- (2, 6-difluorofenil) -5- (2-etil-3- ( 4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) fenil) tiofeno-2-carboxamida o sal farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Un método para tratar, prevenir, administrar y/o aliviar las enfermedades o trastornos, síndromes o condiciones asociadas con la modulación del canal de liberación activada de calcio (CRAC, por sus siglas en inglés) en un sujeto con la necesidad del mismo en donde el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
  14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque las enfermedades, trastornos, síndromes o condiciones asociados con la modulación del canal de liberación activada de calcio (CRAC) se seleccionan del grupo que consiste de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos alérgicos, trasplante de órgano, trastornos de cáncer y cardiovasculares.
  15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis múltiple y psoriasis.
  16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la enfermedad son trastornos alérgicos seleccionados de asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD, por sus siglas en inglés) o trastornos respiratorios.
  17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque las enfermedades inflamatorias se seleccionan de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedades del intestino inflamatorio, pancreatitis, neuropatía periférica, esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) e inflamación asociada con cáncer.
  18. 18. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) : que comprende la reacción de un compuesto de la Fórmula (I) con un compuesto de la Fórmula (2) (i) (2) en donde X' es halo; el anillo E es un anillo heterociclico no aromático del miembro 5 seleccionado de X, se selecciona independientemente entre -C (0) -, -Cí^Rs-y-NR-; Y, en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre-C(O)- y -CR4R5-; R se selecciona entre alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo,-C(0)NR6R7,-C(0)OR6 y -C(0)R6; el anillo W se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; Ri, que puede ser igual o diferente en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -S (0)„R6, -NR6S(0)2R7, -NR6 (CReRg) nC (0) 0R6, NR6(CR8R9)nC(0)R6, -NR6 (CR8R9) nC (0) NR6R7, -C(0)NR6R7, C(0) (0)R6, -C(0)R6, -0C(0)R6, y -0C (0) NR6R7 ; R2, que puede ser igual o diferente en cada frecuencia, se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcoxi, C(0)0R6, -NR6R7, -C(0)R6, -NHS(0)2Rv y -NHC(0)R6; R3, que puede ser el mismo o diferente en cada frecuencia, se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, hidroxilo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, -NR6R7, -NR6S(0)2R7, -C(0)NR6R7 y -C(0)0R6; R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes en cada frecuencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, -ORio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - (CR8Rg) nC (0) NR6R7, -C(0)R6, y -(CR8Rg)nC (0)0R6; cuando cualquiera de R4 o R5 en donde Y es-ORio, entonces Rio no es hidrógeno; R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbociclico o heterociclido de miembros 3- al 7- sustituido o no sustituido; o cualquiera de R4 y R5 en X y cualquiera de R4 y R5 en Y se combinan, cuando están unidos a átomos de carbono, pueden formar un anillo heterociclico sustituido o no sustituido de miembros 4- a 7- con el fin de dar un anillo heterociclico biciclico; en la inteligencia que; X e Y no son simultáneamente -C(0)-; anillo D se selecciona de en donde A y A se seleccionan independientemente entre C y N; G se selecciona entre S, NRi2 y 0; L es-C (O)-NRn-o -NRnC(O)-; R11, en cada frecuencia, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo; R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; Rio se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes en cada frecuencia, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; o. R6 y R7, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de miembros 3- al 14- sustituidos o no sustituidos; Rs y R9, que pueden ser iguales o diferentes en cada ' frecuencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo y alcoxi,. o Ra y R9, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo cíclico de miembros 3- a 6- en donde el anillo cíclico puede ser carbocíclico o heterocíclico; n es un número entero que va de 0 a 2, ambos inclusive ; p es un número entero que va de 0 a 5, ambos inclusive; q es un número entero que va de 1 a 4 , ambos inclusive; y en presencia de un catalizador seleccionado de Pd (PPh3) 2CI2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4 o Pd(0Ac)2 o una mezcla del mismo; un ligando seleccionado del BINAP, xantofos o trifenilfosfina o una mezcla de los mismos y una base.
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