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MX2013004289A - Metodo para preparar n-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamidas sustituidas y sus intermediarios n-(3-cloro-quinoxalin-2-il)-sulfo namidas. - Google Patents

Metodo para preparar n-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamidas sustituidas y sus intermediarios n-(3-cloro-quinoxalin-2-il)-sulfo namidas.

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MX2013004289A
MX2013004289A MX2013004289A MX2013004289A MX2013004289A MX 2013004289 A MX2013004289 A MX 2013004289A MX 2013004289 A MX2013004289 A MX 2013004289A MX 2013004289 A MX2013004289 A MX 2013004289A MX 2013004289 A MX2013004289 A MX 2013004289A
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MX
Mexico
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formula
het
process according
reaction
compound
Prior art date
Application number
MX2013004289A
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English (en)
Inventor
Dominique Swinnen
Danig Pohin
Original Assignee
Merck Serono S A Geneva
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Serono S A Geneva filed Critical Merck Serono S A Geneva
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Abstract

La presente invención proporciona una nueva síntesis para preparar N-(3-amino-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula general (I) o (I´) e intermediarios de sulfonamidas de la fórmula (II) o (II´): (Ver Formulas).

Description

METODO PARA PREPARAR N- (3 -AMINO-QUINOXALIN-2 -IL) - SULFONAMIDAS SUSTITUIDAS Y SUS INTERMEDIARIOS N- (3 -CLORO-QUINOXALIN-2 -IL) - SULFONAMIDAS Campo de la Invención La presente invención proporciona una nueva síntesis para preparar N- (3-amino-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula general (I) y su intermediario N- (3-cloro-quinoxalin-2 -il) -sulfonamidas de la fórmula (II). Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son bloques de construcción útiles, en particular en la síntesis de fármacos.
Antecedentes de la Invención Los métodos sintéticos para preparar N- (3-amino-quinoxalin-2 -il) -sulfonamidas (I) son bien conocidos. Los ejemplos de la técnica anterior reportan la reacción de 2,3-dicloro-quinoxalina (comercialmente disponible o fácilmente obtenible de compuestos de partida comercialmente disponibles, Esquema de Reacción 1) con la sulfonamida de la fórmula (III) en donde Rl es un grupo arilo o heteroarilo, para dar el intermediario (II) (Esquema de Reacción 1, Paso 1) . En un segundo paso, el intermediario N- (3-cloro-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula (II) se convierte en las N-(3-amino-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas (I) a través de la reacción con una amina de la fórmula (IV) en donde R2 es un grupo arilo o heteroarilo (Esquema de Reacción 1, Paso 2) .
REF: 240228 Esquema de Reacción 1 Paso 1 Paso 2 Varios documentos mencionan la transformación de 2,3-dicloro-quinoxalina con sulfonamidas de la fórmula (III) en N- (3-cloro-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula (II) en la presencia de carbonatos como bases (por ejemplo, K2C03 o Cs2C03) en solventes apróticos polares tales como DMSO, DMF, NMP o DMA (Referencias 1-9), esquema de reacción 2.
Esquema de Reacción 2 III II Por ejemplo, la solicitud de patente (WO 2007023186 Al, Referencia 2) describe la reacción de 2,3-dicloro-quinoxalina con un compuesto de la fórmula (III) en donde R1 es un grupo fenilo, es decir, fenilsulfonamida, con carbonato de potasio en DMA a 135°C (80% de rendimiento) . El mismo compuesto se preparó por S. V. Litvinenko et al. (Referencia 7) utilizando carbonato de potasio en DMF a reflujo. un ejemplo más para la síntesis del compuesto de la Fórmula (II) , en donde R1 es diclorofenilo, puede encontrarse en WO 2005021513 Al (Referencia 4, Ejemplo 10 paso a, p27) . En este ejemplo, se utiliza carbonato de cesio como base para la transformación.
Esquema de Reacción 3 70°C, 24 h Para la formación de N- (3-cloro-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula (II) , los métodos anteriores encontrados en la literatura describen el uso de base de carbonato tales como carbonato de potasio o cesio. Estas condiciones pueden necesitar un largo tiempo de reacción o una temperatura mayor para completarse. Además, estas condiciones de reacción pueden causar la formación de sub-productos indeseados o impurezas que son difíciles o costosas de eliminar.
La presente invención proporciona un nuevo método para la síntesis del compuesto de la fórmula (I) , en donde el paso 1 en el Esquema de Reacción 1 no requiere el uso de carbonatos como una base, pero el uso del hidróxido de metal alcalino, particularmente hidróxido de litio como una base. El uso de un hidróxido de metal alcalino mejora el perfil de pureza y el rendimiento, además, el uso de hidróxido de metal alcalino permite tener un tiempo de reacción similar a una temperatura inferior o haber disminuido el tiempo de reacción.
El segundo paso (Esquema de Reacción 1) consiste en la transformación de compuestos de la fórmula (II) en compuestos de la fórmula (I) que se reportan en la literatura (Referencias 1, 2, 8, 9) . Estos reportes por lo general describe la reacción a temperatura elevada en solventes polares tales como DMA, DMF, NMP, DMSO o EtOH, o alternativamente solventes no polares apróticos tales como tolueno o xileno. Las condiciones alternativas son el uso de ácido acético en DMA.
Por ejemplo, la solicitud de patente WO 2007023186 Al, (Referencia 2) describe la reacción de 4-ciano-N- (3-cloro-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas con la 3,5-dimetoxi anilina (IV) en EtOH calentado a 100 °C durante la noche (rendimiento del 50%) , (Esquema de Reacción 4) .
Esquema de Reacción 4 2008127594, (Referencia 8, Ejemplo 373, p434) describe la reacción de un compuesto de la formula (II) en donde R1 es fenilo con la 4-fluoro anilina en DMA a 120°C, durante 25 minutos, bajo irradiación de microondas (rendimiento del 62%) , (Esquema de Reacción 5) .
Esquema de Reacción 5 II Microondas i 25 minutos, 62% Rl = Fenilo R2 = 4-fluorofenilo WO 2008127594, (Referencia 8, Ejemplo 14, p379) también describe la reacción de N- (3-cloro-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas (II) en donde R1 es 3 nitro-fenilo con 3,5-dimetoxi-anilina en xileno a 150 °C (rendimiento 70%) , (Esquema de Reacción 6) .
Esquema de Reacción 6 En la formación de N- (3-amino-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula (I) , los métodos anteriores encontrados en la literatura involucran el calentamiento de una amina de la fórmula NH2R2 en diferentes solventes sin bases, y con ácido acético. Estas condiciones pueden necesitar un largo tiempo de reacción o temperatura superior para completarse. Además, estas condiciones de reacción pueden causar la formación de sub-productos indeseados o impurezas que son difíciles o costosas de eliminar.
La presente invención proporciona un nuevo método que requiere el uso de una base piridina, preferiblemente 2,6-dimetilpiridina (lutidina) . El uso de esta base conduce a un perfil de pureza mejorado y/o rendimientos mejorados. También, estas condiciones permiten tener un tiempo de reacción similar a una temperatura inferior o haber disminuido el tiempo de reacción.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una nueva síntesis para preparar N- (3-amino-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula general (I) y (?'), y sus intermediarios N- (3-cloro-quinoxalin-2 -il) -sulfonamidas de la fórmula (II) y (II' ): R1 se selecciona del grupo que consiste de A, cicloalquilo de C3-C8, Het, y Ar.
R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar y Het.
Ar denota un anillo monocíclico o bicíclico, aromático carbocíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que está sin sustituir o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, CF3, ,OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, -0R6, -NHR6, -COR6, -CONHR6 , -CON(R6)2, -NR6COR6, -NR6C02R6, -NR6S02A, NR6CONR ' R" , -COOR6, -S02A, -S02NR6A, -S02Het, S02NR6Het, Ar, Het, -NR6S02NR6Het, COHet, COAr, o cicloalquilo de C3-C8.
Het denota un anillo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático heterocíclico que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y/o 1 grupo seleccionado de CO, SO o S02, que está sin sustituir o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, CF3, OCF3, N02í CN, perfluoroalquilo, A, -OR6, -NHR6, -COR6, -CONHR6, -C0N(R6)2, -NR6COR6, -NR6C02R6, -NR6S02A, NR6CONR ' R" , -COOR6, -S02A, -S02NR6A, -S02Het, -S02NR6Het, Ar, Het, -NR6S02NR6Het , o cicloalquilo de C3-C8.
A es un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, en donde uno o más, preferiblemente de 1 a 7 átomos H puede reemplazarse por Hal, Ar, Het, OR6, CN, NR6COA, CONR'R", COOR6 o NRR y en donde uno o más, preferiblemente de 1 a 7 grupos , CH2 no adyacentes pueden reemplazarse por O, NR6 o S y/o por grupos -CH=CH- o -C=C, o denota cicloalquilo, cicloalqueno o cicloalquilalquileno que tiene 3-7 átomos de carbono en el anillo en donde el cicloalquileno está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de OR6, Hal, Ar, Het, CN, NR6COA, CONR'R" , COOR6; R' , R' ' denotan independientemente entre sí H, A, Ar, o Het, R6 es H, A.
El método utiliza compuestos de partida comercialmente disponibles, o fácilmente obtenibles.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona condiciones mejoradas para la preparación de N- (3-amino-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula general (I) y (I' ) , y sus intermediarios N- (3-cloro-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula (II) y (II' ) .
En particular, la presente invención proporciona un nuevo método para el primer paso (Esquema de Reacción 7) que utiliza hidróxido de metal alcalino como una base, mejorando el perfil de pureza, el rendimiento y permitiendo alcanzar excelentes rendimientos y conversiones a una temperatura inferior comparado con el uso de otras bases tales como carbonato, o permitiendo alcanzar rendimientos excelentes y conversiones a la misma temperatura pero un tiempo de reacción más corto. Las condiciones preferidas son las que utiliza hidróxido de litio como una Esquema de Reacción 7 Paso 1 Paso 2 I ' Además, la presente invención proporciona un nuevo método para el segundo paso (Esquema de Reacción 6) que utiliza una base piridina, preferiblemente 2,6-dimetilpiridina (lutidina) , que mejora el perfil de pureza, el rendimiento y permite alcanzar excelentes rendimientos y condiciones a una temperatura inferior comparado con las condiciones descritas en la literatura, o permitiendo alcanzar rendimientos excelentes y conversiones a la misma temperatura pero en un tiempo de reacción más corto.
Las bases de hidróxido de metal alcalino utilizadas en el primer paso de la síntesis preferiblemente se seleccionan de NaOH, K0H, y LiOH.
Un solvente aprótico denota un solvente orgánico que no intercambia el protón, o un "átomo H" con los productos que se disuelven en el mismo. Los solventes apróticos comprenden solventes apróticos polares y solventes apróticos apolares .
Los ejemplos de solventes apróticos polares son Diclorometano (DCM) , Tetrahidrofurano (THF) , Acetato de etilo, Acetona, Dimetilformamida (DMF) , Acetonitrilo (MeCN) , Sulfóxido de dimetilo (DMSO) , dimetilacetamida (DMA) , limetilpirrolidona (NMP) .
La pureza cruda de un compuesto, por ejemplo los compuestos de la fórmula (II) o los compuestos de la fórmula (I) , denotan la proporción de tales compuestos comparados con las otras purezas o sub-productos obtenidos en la mezcla cruda, antes del paso de purificación. La pureza cruda preferiblemente se determina utilizando métodos analíticos comúnmente utilizados con HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) , GC (cromatografía Gaz) , GC-MS (cromatografía Gaz acoplada con espectrometría de masa) , SFC (cromatografía de fluido supercrítico) . Estos métodos pueden incluir o no utilizar las referencias internas.
Ar preferiblemente denota un anillo monocíclico o bicíclico, aromático carbocíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que puede estar monosustituido, disustituido o trisustituido por: - Hal, -alquilo de Ci-Ce, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Hal, OH, Oalquilo de Ci-C6, - (CH2-CH2-0) qCH3 , O - (CH2-CH2-0 )qH, Oalquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 Hal, OH, Oalquilo de Cx-C6í - (CH2-CH2-0) qCH3 , o - (CH2-CH2-0- ) qH, . - CF3 - 0CF3, - -N02, - -CN, - - (CH2)nNH (alquilo de Ci-Ce) , - - (CH2)nCO(Calquilo de Ci-C6) , - - (CH2)nCONH (alquilo de Ci-C6) , - - (CH2)nCON (alquilo de Ci-C3)2í - - (CH2) nCON (alquilo de Ci-C6)2, - - (CH2) nNHCO (alquilo de Ci-C6) , - - (CH2) nNHCO (alquilo de Ci-C6) , - - (CH2) nCOHet, - -(CH2)nCOAr, - - (CH2)nN (alquilo de Cx-C6) (CH2)nAr, - - (CH2)n (alquilo de Ci-C6) (CH2)nHet, n es independientemente 0, 1, 2 ó 3, preferiblemente 0 ó 1. q es independientemente 0, 1, 2 6 3, preferiblemente 1 ó 2.
Más preferiblemente, Ar denota uno de los siguientes grupos: ?? ?? ?? Cuando una variable está presente más de una vez en un grupo, cada variable independientemente denota uno de los valores provistos en su definición.
Het preferiblemente denota un anillo monocíclico o bicíclico fusionado saturado, insaturado o heterocíclico aromático que tiene de 1 a 3 átomos de N, O y/o S y/o un grupo C0, preferiblemente de 1 a 2 N, O y/o S, que pueden estar monosustituidos , disustituido o trisustituido por: - Hal, -alquilo de Ci-C6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 Hal, OH, Oalquilo de Ci-C6, - (CH2-CH2-0) qCH3 , o - (CH2-CH2-0- ) qH, Oalquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 Hal, OH, Oalquilo de ¾-<¼, - (CH2-CH2-0) qCH3 , o - (CH2-CH2-0- ) qH, - CF3, - OCF3, - N02, - CN, - - (CH2)nNH (alquilo de Ci-C6) , - - (CH2)nCO (alquilo de Ci-C3) , - - (CH2)nCONH (alquilo de Ci-C3) , - - (CH2)nCON (alquilo de d-C6)2f - - (CH2)nCON (alquilo de C1-C6)2, - - (CH2)nNHC02 (alquilo de Cx-C6) , - - (CH2)nNHCO (alquilo de Ci-C6) , - - (CH2)nCOHet, - -(CH2)nCOAr, - - (CH2)nN (alquilo de d-C6) (CH2)nAr, - - (CH2)nN (alquilo de d-C6) (CH2) nHet , n es independientemente 0, 1, 2 ó 3, preferiblemente 0 6 1. q es independientemente 0, 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2.
Cuando Het es un grupo bicíclico fusionado, es suficiente que uno de los grupos cíclicos contenga de l a 4 átomos de N, O y/o S, o un grupo seleccionado de CO, SO o S02. Como ejemplos Het también se incluye un fenilo o un anillo carbocíclico saturado o insaturado fusionado con un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S y/o 1 grupo seleccionado de CO, SO o S02, y opcionalmente sustituido con los sustituyentes definidos en Het.
Más preferiblemente, Het denota uno de los siguientes grupos : Preferiblemente, el grupo A denota un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en donde uno o más, preferiblemente de 1 a 3 átomos H puede reemplazarse por: - Hal, - Ar, - Het, - OH, Oalquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 Hal, OH, Oalquilo de Ci-C6, - (CH2-CH2-0) qCH3 , o - (CH2-CH2-0- ) qH, - CF3/ - OCF3, - N02, - CN, y en donde de 1 a 5 , preferiblemente de 1 a 3 grupos CH2 no adyacentes pueden reemplazarse por O, NH, N (alquilo de d-C6) o S.
El método, de acuerdo con la invención, comprende o consiste de los siguientes pasos 1 y 2: Paso 1: De acuerdo con la invención, el intermediario N- (3-cloro-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula (II) en donde R1 es como se define anteriormente, pueden prepararse de 2 , 3-dicloro-quinoxalina (comercialmente disponible o fácilmente obtenible de compuesto de partida comercialmente disponibles, Esquema de Reacción 1) , a través de la reacción con la sulfonamida de la fórmula (III) en donde' R1 es como se define anteriormente, con un hidróxido de metal alcalino, tal como LiOH, KOH o NaOH; preferiblemente LiOH (forma anhidra o hidratada) en un solvente polar aprótico tal como DMA, DMSO, DMF o NMP a una temperatura en el intervalo de 20°C a 150°C durante un periodo de 0.5 a 48 horas (dependiendo de la naturaleza de la sulfonamida (III) ) .
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en DMA, DMF O DMSO.
Paso 2: Después, el intermediario N- (3-cloro-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula (II) se transforma en un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es como se definió anteriormente a través de la reacción como una amina de la fórmula NH2R2 en donde R2 es como se define anteriormente, utilizando una base piridina tal como piridina, metil-piridina, o dimetil-piridina tal como lutidina como una base. La reacción preferiblemente se lleva a cabo en un solvente polar tal como DMA, DMF, NMP, DMSO o alcohol (EtOH, MeOH, iPrOH, n-propanol, n-butanol) . La temperatura de la reacción está en el intervalo de 20°C a 150°C durante un periodo de 0.5 a 48 horas (dependiendo de la naturaleza de la amina NH2R2 y del intermediario (II) ) .
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo con 2,6-di-metil-piridina (lutidina o 2 , ß-lutidina) en un alcohol tal como n-butanol o n-propanol.
El rendimiento aislado de un compuesto o un intermediario se refiere al rendimiento de tal compuesto o intermediario obtenido después de un paso de purificación. Un paso de purificación es cualquier paso de pretende remover las impurezas de la mezcla cruda después de la reacción, utilizando cualquier método de purificación que se considera apropiado. Los ejemplos de ejemplos de métodos de purificación son cromatografía, cristalización, destilación, extracción, absorción, evaporación, centrifugación o fraccionamiento .
En una primera modalidad, el primer paso del proceso de la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (II) o (II' ) en un rendimiento aislado mayor del 50%, preferiblemente mayor del 70% y más preferiblemente mayor del 80%, utilizando un hidróxido de metal alcalino en un solvente aprótico polar a una temperatura entre 30°C y 80°C. Más preferiblemente, los compuestos de la fórmula (II) se obtienen utilizando un solvente aprótico polar a una temperatura de alrededor de 50°C, en un tiempo de reacción entre 10 horas y 20 horas. Más preferiblemente los compuestos de la formula (II) se obtienen en un rendimiento mayor del 60% utilizando un hidróxido de metal alcalino seleccionado de LiOH, KOH y NaOH, preferiblemente LiOH, a una temperatura entre 40°C y 60°C, en un solvente aprótico polar seleccionado de DMA, DMSO, NMP, DMF, preferiblemente DMA, en un tiempo de reacción de 10 a 24 horas, preferiblemente de 15 a 20 horas.
En una segunda modalidad, el primer paso del proceso de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II) o (II' ) con una pureza cruda mayor del 70%, utilizando hidróxido de metal alcalino y un solvente aprótico polar a una temperatura de 40°C a 60°C. Preferiblemente, el tiempo de reacción dura entre 10 a 20 horas, más preferiblemente de 15 a 18 horas. Más preferiblemente, el primer paso del proceso de la presente . invención proporciona compuestos de la fórmula (II) con una pureza en crudo mayor que o igual a 80% utilizando un hidróxido de metal alcalino seleccionado de LiOH, o KOH, en un solvente aprótico polar seleccionado DMA, DMSO, NMP y DMF, preferiblemente DMA, a una temperatura de 40°C a 60°C, preferiblemente alrededor de 50°C, con un tiempo de reacción de 15 a 20 horas, preferiblemente alrededor de 16 horas.
En una tercera modalidad, el primer paso del proceso de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II) o (II' ), con una pureza en crudo mayor de 80%, en un tiempo menor de 24 horas a una temperatura inferior a los 90°C.
En una cuarta modalidad, el primer el primer paso de proceso de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II) o (II' ) con una pureza en crudo mayor del 70%, en un tiempo más corto de 5 horas, preferiblemente más corto de 3 horas, más preferiblemente en alrededor de 1 hora, a una temperatura menor o igual a 100°C. El solvente aprótico polar se selecciona de DMF, DMA, NMP y DMSO, preferiblemente DMA. El hidróxido de metal alcalino se selecciona de LiOH, KOH y NaOH, preferiblemente LiOH. La cantidad de hidróxido de metal alcalino preferiblemente está entre 1.8 y 2.5 equivalentes molares con respecto a 2 , 3-dicloroquinoxalina, preferiblemente alrededor de 2 equivalentes molares .
En una quinta modalidad, el primer paso del proceso de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II) o (II' ) en una pureza en crudo mayor del 70% a una temperatura menor de 90°C, preferiblemente, en una pureza crudo mayor del 70% a una temperatura menor a 60°C. El tiempo de reacción está preferiblemente entre 5 a 24 horas, más preferiblemente entre 10 y 20 horas y aún más preferiblemente entre 15 y 18 horas. El solventes preferiblemente es un solvente aprótico seleccionado de DMF, NMP, DMA, y DMSO, más preferiblemente DMA. La base de metal alcalino se selecciona de LiOH, NaOH y KOH, preferiblemente LiOH.
En una sexta modalidad, el hidróxido de metal alcalino se utiliza en una proporciona molar de 0.5 a 2.5 comparado con 2 , 3 -dicloroquinoxalina . Preferiblemente, el hidróxido de metal alcalino se utiliza en una proporción molar de 0.8 a 1.5 comparado con 2 , 3 -dicloroquinoxalina, más preferiblemente en una relación molar de aproximadamente 1.2.
En una séptima modalidad, la presente invención se refiere a cualquier compuesto de la fórmula (I) o (?') obtenida o que se puede obtener a través del proceso descrito en la presente.
En una octava modalidad, la presente invención se refiere a cualquier compuesto de la fórmula (II) o (II' ) que se obtiene o se puede obtener a través del paso (a) del proceso descrito en la presente.
PARTE EXPERIMENTAL 1H NMR se registró en espectrómetros de 400 MHz . Las conversiones químicas (d) se reportaron en ppm relativos a la señal de solvente residual (d = 2.49 ppm para 1 NMR en DMSO-d6) . Los datos 1H MMR se reportaron como sigue: conversión química (multiplicidad, constantes de acoplamiento, y número de hidrógenos) . La multiplicidad se abrevió como sigue: s (singulete) , d (doblete) , t (triplete) , q (cuarteto) , m (multiplete) , br (amplio) .
Los datos NMR, HPLC y MS provistos en los ejemplos descritos a continuación se registraron en: NMR: Bruker DPX-300, utilizando la señal residual del solvente deuterado como referencia interna.
HPLC: Waters Alliance 2695, columna Waters XBridge C8 3.5 µp? 4.6 x 50 mm, condiciones: solvente A (H20 con 0.1% de TFA) , solvente B (ACN con 0.05% de TFA) , gradiente 5% a B a 100% de B por 8 min, detección UV con PDA Water 996 (230-400 nm) .
Método LCMS: 0.1% de TFA en H20, B: 0.1% de TFA en ACN Velocidad de flujo: 2.0 ml/min Columna: Xbridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 µ) .
UPLC/MS: Waters Acquity, columna Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 pm 2.1 x 50 mm, condiciones: solvente A (10 mM de acetato de amonio en agua + 5% de ACN) , solvente B (ACN) , gradiente 5% de B a 100% de B por 3 min, detección UV (PDA, 230-400 nm) y detección MS (detector SQ, modos ESI positivo y negativo, voltaje de cono 30V) ..
Preparación de N- (3 -cloro-quinoxalin-2-il) - sulfonamidas de la fórmula (II) Ejemplo II-l: Preparación de N- (3-cloroquinoxalin-2- il) -1-metil-lH- imidazol-4-sulfonamida En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 3L conteniendo una solución de l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida (80.98 g; 502.4 mmol ; 1.0 eq.) en DMA (900 mi), se agregó hidróxido de litio (22.86 g; 954.6 mmol; 1.9 eq.) en una porción y después de agitar por 8 minutos se agregó 2,3- dicloroquinoxalina (100 g; 502.4 mmol; 1.0 eq. ) en una porción.
La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 16 horas hasta la terminación (aproximadamente 3% de 2,3- dicloroquinoxalina restante y solo aproximadamente 1-2% de 3-cloroquinoxalin-2-ol formada como un sub-producto, determinado por UPLC/MS) . La mezcla de reacción (solución amarilla) se enfrió a 2°C (baño con hielo) y se agregó HC1 (502.4 mi; 1N) por goteo durante 40 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 15°C.
La suspensión fina amarillo pálida resultante se agitó por 5 minutos (T=13°C) y se filtró a través de un filtro de vidrio. La torta blanquecina amarilla resultante se aspiró al vacío por 2h y después se lavó dos veces con agua fría (5°C; 500 mi) . La solución blanca resultante se secó por succión por 10 minutos y se secó durante la noche a 40°C al vacío para dar N- (3 -cloroquinoxalin-2-il) -l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida (149.32 g, rendimiento, 91.8%, 97% (AUC) por UPLC/MS; 0% de 3 -cloroquinoxalin-2 -ol ; 3% de 2,3-diclordquinoxalina y por N R: 2.4% (p/p) de 1-metil-lH-imidazol-4 -sulfonamida como un polvo amarillo pálido.
Ejemplo II-2: Preparación de 2 -r (dimetilamino) metil] -1-metil-1H-imidazol-4 - sulfonamida En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 3L conteniendo una solución de 2- [ (dimetilamino) metil] -1-metil- lH-imidazol-4-sulfonamida (109.67 g; 502.41 mmol; 1.0 eq. ) en DMA (900.0 mi), se agregó hidróxido de litio (22.86 g; 954.6 mmol; 1.9 eq.) en una porción y después de agitar por 8 minutos se agregó 2 , 3 -dicloroquinoxalina (100.0 g; 502.41 mmol; 1.0 eq.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 16 horas hasta la terminación (aproximadamente quedó 4% de 2 , 3 -dicloroquinoxalina y solamente 3% de 3-cloroquinoxalin-2-ol formado como un sub-producto, determinado por UPLC/MS) La mezcla de reacción (solución café) se enfrió a 5°C (baño con hielo) y se agregó HC1 (502.4 mi; 1N) por goteo durante 35 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 17 °C. La suspensión fina beige resultante se agitó por 5 minutos (T=13°C) y se filtró a través de un filtro de vidrio. La torta beige se aspiró al vacío por 10 minutos y después se lavó dos veces con agua fría (T=5°C; V=2 x 500 mi; 2 x 5V) . La solución blanca resultante después se aspiró en seco durante el fin de semana y se secó por 16 horas a 40°C bajo 30 mbar para dar N- (3-cloroquinoxalin-2-il) -2-[ (dimetilamino) metil] -l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida [ 168.44 g, rendimiento, 88%, 94% (AUC) por UPLC/MS; 1.25% de 3-cloroquinoxalin-2-ol; 3.4% de 2 , 3 -dicloroquinoxalina y por NMR: 3.6% (p/p) de 2 -[ (dimetilamino) metil] -1-metil-1H-imidazol-4 -sulfonamida como un polvo blanquecino.
Ejemplo II-4: Preparación de N- (3-cloroquinoxalin-2-il) - -fluorobencensulfonamida En un matraz de 150 mi bajo nitrógeno conteniendo una solución de 4-fluorobencensulfonamida (4.40 g; 25.12 mmol; 1.0 eq.) en DMA (45.00 mi), se agregó hidróxido de litio (1.14 g; 47.73 mmol; 1.9 eq.) en una porción y después de agitar por 10 minutos se agregó 2 , 3-dicloroquinoxalina (5.00 g; 25.12 mmol; 1.0 eq. ) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 20h hasta la terminación como se indica por UPLC/MS. La mezcla de reacción (solución amarilla) se enfrió a 5°C (baño con hielo) y se agregó HC1 (25.12 mi; 1N) en una vasija y la suspensión se resultante se añejó en un baño helado por 20 minutos hasta completar la precipitación. Después la suspensión se filtró y lavó con agua (3 x 50 mi) , después el sólido resultante se lavó con MTBE para eliminar la 2 , 3-dicloroquinoxalina en exceso (2 x 30 mi). Se obtuvo un cultivo adicional después de la precipitación en la fase MTBE (se agregó heptano al filtrado para iniciar la precipitación y se obtuvo un segundo cultivo por filtración) . Los dos cultivos se combinaron para dar, después de secar el producto del título como un polvo blanco. (5.59 g; 65.9 %) .
Pureza HPLC: 99.3% (gráfica max) , Tr: 3.76 min; UPLC/MS: pureza: 100% (gráfica max), Tr: 1.06 min Ejemplo II-5 (utilizando hidróxido de litio como una base) : Preparación des 2-cloro-N- (3 -cloroqinoxalin-2-il) encensulfonamida En un matraz de 150 mi bajo N2 conteniendo una solución de 2 -clorobencensulfonamida (4.81 g 25.1 mmol; 1.0 eq.) en DMA (45 mi), se agregó hidróxido de litio (1.14 g; 47.7 mmol; 1.9 eq.) en una porción y después de agitar por 10 minutos se agregó 2 , 3-dicloroquinoxalina (5.0 g; 25.12 mmol; 1.0 eq.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 20h hasta la terminación como se indica por UPLC/MS.
La mezcla de reacción (solución café transparente) después se enfrió a 5°C (baño con hielo) y se agregó ácido clorhídrico 1N (25.1 mi) en una vasija. La suspensión resultante se añejó en un baño helado por 20 minutos hasta completar la precipitación. Después, la suspensión se filtró y lavó con agua (3 x 50 mi) , y el sólido resultante se lavó con MTBE (2 x 30 mi) para eliminar la 2,3 dicloroquinoxalina en exceso. Se obtuvo un cultivo adiciona después de la precipitación en la fase MTBE (se agregó heptano al filtrado para iniciar la precipitación y se obtuvo un segundo cultivo por filtración) . Los dos cultivos se combinaron para dar después del secado el producto del título como un sólido beige (6.25 g; rendimiento en crudo: 70.2%).
Pureza HPLC: 98.9% (gráfica max), Tr: 3.86 min; UPLC/MS : pureza: 100% (gráfica max), Tr: 1.08 min Ejemplo II-5 (utilizando carbonato de potasio como una base) : Preparación de 2 -cloro-N- ( 3 - cloroquinoxalin-2-il) bencensulfonamida En un matraz de 25 mi bajo N2 conteniendo una solución de 2 -clorobencensulfonamida (0.48 g; 2.51 mmol ,· 1.0 eq. ) en DMA (4.5 mi), se agregó carbonato de potasio (0.66 g; 4.77 mmol; 1.9 eq. ) en una porción y después de agitar por 10 minutos se agregó 2 , 3 -dicloroquinoxalina (500 mg; 2.51 mmol; 1.0 eq.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 22h hasta el análisis por UPLC/MS. La mezcla de reacción (solución amarilla) después se agitó a 100°C durante el fin de semana hasta el análisis por UPLC/MS. La mezcla de reacción después se enfrió a 5°C (baño helado) y se agregó ácido clorhídrico 1N (5.0 mi) en una vasija y la suspensión resultante se filtró y lavó con agua, después con MTBE para dar después del secado el producto del título como un sólido beige (173 mg; rendimiento en crudo: 19.4 %) . PLC/MS: pureza: 100% (gráfica max) , Tr: 1.08 min Los siguientes compuestos adicionales pueden obtenerse utilizando el grupo de protocolos anterior utilizando litio, hidróxido de potasio o hidróxido de metal alcalino (Tabla 1) .
Tabla 1. Ejemplo II-3 a Ejemplo 11-30 33 Las condiciones preferidas son las que utilizan hidróxido de litio en DMA a una temperatura de aproximadamente 50°C. Los mejores rendimientos aislados se obtuvieron utilizando hidróxido de litio sobre otras bases, tales como K2C03 (Tabla 2) .
Tabla 2: Rendimiento de aislados comparativo después del uso de LiOH o K2C03 como una base para la reacción de 2,3- dicloro-quinoxalina con la sulfonatnida de la fórmula (III) en donde R1 se selecciona de grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilos , arilo y heteroarilo.
Además, cuando se utiliza un hidróxido de metal alcalino, el perfil de pureza de la reacción en crudo se mejora (Tabla 3) . La formación del sub-producto o impureza durante la reacción se minimiza en estas condiciones según comparado con el uso de otras bases como K2C03.
Los perfiles de pureza de la reacción en crudo descritos en la Tabla 3 se determinaron por análisis cromatográfico con el siguiente Método HPLC: Solvente A: 0.1% TFA en H20, Solvente B: 0.1% de TFA en ACN: Flujo - 2.0 ml/min. Columna: Waters X Bridge C8 (50 X 4.6mm, 3.5 µ) .
En particular, la formación de la impureza o subproducto E durante la reacción se minimiza cuando se utiliza LiOH según comparada con otras bases tales como 2C03. La remoción de la impureza o sub-producto E de las N-(3-cloro-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas deseadas de la fórmula (II) por lo general requiere de lavado extensivo, cristalización y otros procesos de purificación.
Tabla 3. Tabla de proporción del producto, reactivo e impurezas (determinada por UPLC/MS y expresada en ) después de la reacción de la 2 , 3-dicloro-quinoxalina con la sulfonamida de la fórmula (III) en donde R1 es como se define anteriormente, para dar el intermediario (II) III Condiciones: Cl : LiOH (DMA, 16h, 50°C) , C2 : KOH (DMA, 16h, 50°C) ; C3: K2C03 (DMSO, 16h, 50°C) ; C4 : K2C03 (DMA, 48h, 100°C) La proporción de los compuestos se midió por UPLC/MS : Waters Acquity, columna aters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µ?t? 2.1 x 50 mm, condiciones: solvente A (10 mM de acetato de amonio en agua + 5% de ACN) , solvente B (ACN) , gradiente 5% de B a 100% de B por 3 min, detección UV (PDA, 230-400 nm) y detección MS (detector SQ, modos ESI positivo y negativo, voltaje de cono 30V) . bdl: por debajo del límite de detección (UPLC/MS) nd: no determinado Otros ejemplos de bases para la reacción se ejemplifican en la Tabla 4, ilustrando el perfil de pureza mejorado de la mezcla de reacción, y el uso de una más baja temperatura de reacción para llegar a rendimientos aislados similares o mejores (Tabla 4) .
Tabla 4. Perfil de pureza comparativo (determinado por UPLC/MS) de la mezcla de reacción en crudo siguiendo el protocolo anterior descrito para la preparación del Ejemplo II-l con diferentes bases bajo diferentes condiciones partiendo, de 1 eq. de 2 , 3 -dicloroquinoxalina A y 1 o 1.05 eq. de l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida de la fórmula (III) .
La pureza de la N- (3-cloroquinoxalin-2-il) -1-metil-lH-imidazol- -sulfonamida II-l se determinó por UPLC/MS de la mezcla en crudo utilizando el siguiente método: Waters Acquity, columna Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µ?? 2.1 x 50 mm, condiciones: solvente A (10 mM de acetato de amonio en agua + 5% de ACN) , solvente B (ACN) , gradiente 5% de B a 100% de B por 3 min, detección UV (PDA, 230-400 nm) y detección MS (detector SQ, modos ESI positivo y negativo, voltaje de cono 30V) . bdl: por debajo del límite de detección (UPLC/MS) (1) Formación de la impureza D mayor (2) Conversión muy baja La síntesis de los compuestos de la Fórmula (II' ) se ilustra por el siguiente ejemplo en donde A'- se hace reaccionar con B' . La proporción en crudo de los compuestos ?', B' C y D', en la tabla 5 ha sido determinada de acuerdo con el método descrito arriba.
Preparación de N- (3-amino-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula (I) En un segundo paso, el intermediario N-(3-cloro-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas de la fórmula (II) se convirtió en N- (3-amino-quinoxalin-2-il) -sulfonamidas (I) por la reacción con una amina de la fórmula NH2R2 en donde R2 es como se define anteriormente (Esquema de Reacción 1, Paso 2) con una base piridina, preferiblemente 2 , 6-dimetilpiridina (lutidina) . Preferiblemente, la cantidad de base piridina, es decir, lutidina, está entre 0.5 y 2 equivalentes molares comparado con los compuestos de la Fórmula (II) , más preferiblemente entre 0.8 y 1.2 equivalentes molares, más preferiblemente alrededor de 1.1 equivalente molar.
Ejemplo 1-1 : N- (3-{ [2- (3-hidroxipropoxi) -3, 5-dimetoxifenil] amino}quinoxalin-2-il) -l-metil-lH-pirazol-3 -sulfonamida Se vertieron 200 mg de N- (3-cloroquinoxalin-2-il) -1-metil-lH-pirazol-3-sulfonamida, 180 mg de 3 - (2-amino-4 , 6-dimetoxifenoxi) propan-l-ol y 72 de Lutidina en 2 mi de propanol y se calentó a 140°C bajo irradiación de microondas (modo de alta absorción) por aproximadamente 3h hasta la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a TR, filtró y el producto recolectado se lavó con 1-propanol y después se secó al vacío. Se asilaron 251 mg de N- (3- { [2- (3-hidroxipropoxi) -3 , 5-dimetoxifenil] amino}quinoxalin-2-il) -1-metil-lH-pirazol-3-sulfonamida como un polvo amarillo claro (80%). MS-FAB (M+H+) = 515.1.
Ej emplo 1-2 : Preparación de N- (3- { [2- (3-hidroxipropil) -5-metoxifenil] laminojquinoxalin-2-il) -1-metil-lH-imidazol -4-sulfonamida En un matraz de tres cuellos de 4L bajo N2, conteniendo N- (3 -cloroquinoxalin-2 -il) -l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida (100.0 g; 308.9 mmol; 1.0 eq. ) y 3 - (2 -amino-4 -metoxi-fenil) -propan-l-ol (61.58 g; 339.8 mmol; 1.1 eq.) suspendido en 1-butanol (2 L) , 2 , 6-dimetilpiridina (39.44 mi; 339.8 mmol; 1.1 eq.) se agregó en una porción.
La mezcla de reacción se agitó a 120 °C (baño de aceite a 125°C) bajo N2 por 42h hasta la terminación de la reacción.
La temperatura se dejó enfriar a TR y la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de vidrio y la torta amarilla resultante se lavó primero dos veces con n-butanol (2 x 400 mi) después dos veces con agua destilada (2 x 500 mi) . Después de la filtración y el aspirado en seco por 30 minutos, se obtuvo una pureza del 100% (determinada por UPLC/MS) . El producto se secó al vacío a 35°C por 2 días hasta que no se observó más variación en el peso para dar N- (3- { [2- (3-hidroxipropil) -5-metoxifenil] amino}quinoxalin-2-il) -l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida [115.69 g, rendimiento: 79.9%, 98% (AUC) por HPLC; CHN: [C22H24N604S] Corregido: C56.40%, H5.16%, N17.94%; Encontrado: C56.30%, H5.12%, N17.86%; 0.1% Cl ; <0.1% de agua; 0.3% de n-butanol por NMR. ] Otros ejemplos de bases para la reacción anterior se ejemplifican en la tabla 6, ilustrando el perfil de pureza mejorado por el uso de lutidina.
Tabla 6. Perfil comparativo de pureza (determinado por UPLC/MS) de la mezcla de reacción en crudo siguiendo el protocolo anterior descrito para la preparación del Ejemplo 1-2 con diferentes bases bajo diferentes condiciones, partiendo de N- (3-cloroquinoxalin-2-il) -1-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida B y 3- (2-amino-4-metoxifenil) propan-l-ol A. Se obtuvieron mejores purezas en crudo (determinado por UPLC/MS) utilizando lutidina sobre las otras bases, tales como piridina, DMAP, N-metil- imidazol .
L R: piridinio o N-MetiMmidazcIio El perfil de pureza dentro de la mezcla en crudo ha sido medido por UPLC/MS utilizando el siguiente método: Waters Acquity, columna Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µp 2.1 x 50 mm, condiciones: solvente A (10 mM de acetato de amonio en agua + 5% de ACN) , solvente B (ACN) , gradiente 5% de B a 100% de B por 3 min, detección UV (PDA, 230-400 nm) y detección MS (detector SQ, modos ESI positivo y negativo, voltaje de cono 30V) .
* Otros se refiere a la proporción de compuestos no caracterizados, después del análisis UPLC/MS de la mezcla de reacción en crudo.
NA: no aplicable Los siguientes compuestos adicionales 1-3 a 1-93 pueden obtenerse utilizando los protocolos determinados anteriormente (Tabla 7) , en particular utilizando lutidina como una base .
Tabla 7. 51 ?? ?? Referencia 1: Preparation of quinoxaline derivatives for use as therapeutic agents for autoimmune disorders. Gaillard, Pascale; Pomel, Vincent; Jeanclaude-Etter, Isabelle; Dorbais, Jerome; Klicic, Jasna; Montagne, Cyril . PCT Int. Appl. (2008), 211pp. WO 2008101979 Al Referencia 2: Preparation of pyrazine derivatives, particularly N- [3- (oxyphenylamino) quinoxalin-2-yl] sulfonamidas , as PI3K inhibitors. Gaillard, Pascale; Quattropani, Anna; Pomel, Vincent; Rueckle, Thomas ; Klicic, Jasna; Church, Dennis. (Applied Research Systems Ars Holding N.V., Neth. Antilles) . PCT Int. Ap l. (2007), 170pp. WO 2007023186 Al Referencia 3: Preparation of substituted N- (pyrazin-2-il) benzenesulfonamidas and related compounds as CRTH2 modulators, particularly inhibitors, and their use for treating allergic and immune diseases, inflammatory dermatosis and neurodegenerative disorders. Page, Patrick; Schwarz, Matthias; Sebille, Eric; Cleva, Christophe; Merlot, Cedric; Maio, Maurizio. (Applied Research Systems ARS Holding N.V., Neth. Antilles). PCT Int. Ap l. (2006), 112pp. WO 2006111560 A2 Referencia 4: Preparation of condensed n-pyrazinyl-sulfonamidas and their use in the treatment of chemokine mediated diseases. Baxter, Andrew; Kindon, Nicholas ; Stocks, Michael. (Astrazeneca Ab, S ed.). PCT Int. Appl. (2005), 48 Referencia 5: Preparation of 2, 3-substituted pyrazine derivatives capable of binding to G-protein coupled receptors . Jones, Graham Peter; Hardy, David; Macritchie , Jacqueline Anne; Slater, Martin John. (Biofocus Pie, U ) . PCT Int. Appl. (2004), 102 pp . WO 2004058265 Referencia 6 : Preparation of N-pyrazinylthiophenesulfonamidas as chemokine receptor modulators. Baxter, Andrew; Johnson, Timothy; Kindon, Nicholas; Roberts, Bryan; Steele, John; Stocks, Michael; Tomkinson, Nicholas. (Astrazeneca AB, Swed. ) . PCT Int . Ap l . (2003), 51 pp. WO 2003051870 Al Referencia 7: Synthesis, Structure, and chemical properties of some N- (3 -cloro-2 -quinoxalil) arylsulfonamidas . S. V. Litvinenko, V. I. Savich, mid L. D. Bobrovnik. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol . 30, No. 3, 1994 Referencia 8: Lamb, Peter; Matthews, David. Quinaxoline derivatives as inhibitors of PI3K-alpha and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of cáncer. PCT Int. Appl. (2008), 496pp. WO 2008127594 A2 Referencia 9: Bajjalieh, William; Bannen, Lynne Canne; Brown, S. David; Kearney, Patrick; Mac, Morrison; Marlowe, Charles K. ; Nuss, John . ; Tesfai, Zerom; Wang, Yong; Xu, Wei. 2-Amino-3-sulfonylaminoquinoxaline derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibítors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of cáncer. PCT Int. Appl. (2007), 296 pp. O 2007044729 A2.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) o (I' ) : i I' caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de A, cicloalquilo de C3-C8, Het, y Ar. R2 se selecciona del grupo que consiste de Ar y Het. Ar denota un anillo monocíclico o bicíclico, aromático carbocíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, que está sin sustituir o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, CF3, OCF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, -0R6, -NHR6, -COR6, -CONHR6 , - CON(R6)2, -NR6COR6, -NR6C02R6, -NR6S02A, NRsCONR'R", -COOR6, -S02A, - S02NR6A, -S02Het, -S02NR6Het, Ar, Het, -NR6S02NR6Het , COHet, COAr, o cicloalquilo de C3-C8. Het denota un anillo monocíclico o bicíclico saturado, insaturado o aromático heterocíclico que tiene de 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S y/o 1 grupo seleccionado de CO, SO o S02, que está sin sustituir o monosustituido, disustituido o trisustituido por Hal, CF3, 0CF3, N02, CN, perfluoroalquilo, A, -0R6, -NHR6 , -COR6, -CONHR6, -CON(R6)2, - NReC0R6, -NR6C02R6, -NR6S02A, NR6CONR'R", -COOR6, -S02A, -S02NR6A, -S02Het, -S02NR6Het, Ar, Het, -NR6S02NR6Het , o cicloalquilo de C3-C8. A es un alquilo ramificado o lineal que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, en donde uno o más, preferiblemente de 1 a 7 átomos H puede reemplazarse por Hal, Ar, Het, OR6, CN, NR6C0A, CONR'R", COOR6 o NRR y en donde uno o más, preferiblemente de l a 7 grupos CH2 no adyacentes puede reemplazarse por O, NR6 o S y/o por grupos -CH=CH- o -C=C, o denota cicloalquilo, cicloalqueno o cicloalquilalquileno que tiene 3-7 átomos de carbono en el anillo en donde el cicloalquileno está opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos seleccionados de OR6, Hal, Ar, Het, CN, NR6COA, CONR'R", COOR6; R' , R' ' denotan independientemente entre sí H, A, Ar, o Het, R6 es H o A. que comprende paso a) la reacción de 2 , 3-dicloroquinoxalina con un compuesto de la fórmula (III) en un solvente aprótico polar, en presencia de un hidróxido de metal alcalino, III para proporcionar un compuesto de la fórmula (II) o (II' ) : II paso b) la reacción del compuesto de la fórmula (II) con una amina de la fórmula NH2R2
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente aprótico polar se selecciona de DMA, DMF, NMP y DMSO.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el hidróxido de metal alcalino se selecciona de LiOH y KOH.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paso b) se lleva a cabo en la presencia de una base piridina.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizado porque la base piridina se selecciona de piridina, metil piridina, y 2,6-di-metil piridina.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la base piridina es lutidina.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paso b) se lleva a cabo en un solvente polar.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el solvente polar se selecciona de DMA, DMF, NMP, DMSO o alcohol.
9. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) se selecciona del siguiente grupo: ??
10. El proceso de conformidad con las reivindicaciones de 1 a 3 , caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II' ) es
11. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona del siguiente grupo: 70 ?? ?? ??
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