MX2013004176A

MX2013004176A - Derivado de acilbenceno.

Info

Publication number: MX2013004176A
Application number: MX2013004176A
Authority: MX
Inventors: Yuichi Ochiai; Koji Matsumoto; Hidenori Namiki; Shigeo Yamanoi; Takahiro Katagiri; Madoka Hatta; Kanako Takahashi; Tomomi Yoshitomi
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2010-10-14
Filing date: 2011-10-13
Publication date: 2013-10-25
Also published as: DK2628733T3; TW201305121A; HRP20150225T1; IL225724A; CN103249726B; MY160300A; PT2628733E; HK1185082A1; KR20130099094A; ES2532706T3; RU2013121816A; RU2585765C2; JP5869985B2; RS53965B1; BR112013009043B1; WO2012050151A1; US20130217733A1; CO6771403A2; BR112013009043A2; BR112013009043B8

Abstract

Se proporcionan compuestos que tienen una excelente acción hipoglicémica y una acción protectora de células ß o del páncreas o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como una composición farmacéutica que tiene un excelente efecto terapéutico y/o efecto profiláctico sobre la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2 y similares, las cuales ocasionan un incremento en el nivel de azúcar en la sangre debido al metabolismo anormal de la sangre; se divulga un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DERIVADO DE ACILBENCENO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un derivado de acilbenceno novedoso que tiene una acción hipoglucémica y/o una acción protectora de células ß o del páncreas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que contiene estos como ingredientes activos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica caracterizada principalmente por un estado hiperglucémico crónico debido a la falta de acción de la insulina. El tratamiento de la diabetes es generalmente por terapia farmacológica junto con terapia de dieta y terapia de ejercicio. Ejemplos de agentes hipoglucémicos orales en uso, que son una clase de fármacos terapéuticos para la diabetes, incluyen agentes de biguanida y agentes de tiazolidindiona, que mejoran la resistencia a la insulina; agentes de sulfonilurea y agentes de glinida que promueven la secreción de insulina de las células ß pancreáticas ; e inhibidores de a-glucosidasa que inhiben la absorción de azúcar.

Sin embargo, se reporta que los agentes de biguanida tienen efectos secundarios adversos como síntomas digestivos y acidosis láctica; los agentes de tiazolidindiona tienen efectos secundarios adversos como ganancia de peso y edema; los agentes de sulfonilurea y glinida tienen efectos secundarios adversos como hipoglucemia o falla secundaria debido al uso prolongado; y los inhibidores de a-glucosidasa tienen efectos secundarios adversos como diarrea. Por lo tanto, se desea el desarrollo de un agente hipoglucémico oral que pueda manejar estos problemas.

Además^ en los últimos años se han desarrollado compuestos de piperidina como agentes hipoglucémicos orales que tienen estructuras nuevas (véanse por ejemplo los documentos de patente 1 a 4) Adicionalmente, se han descrito compuestos de oxadiazol (véanse por ejemplo los documentos de patente 5 o 6).

Listado de citas Documentos de patente Documento de patente 1 : WO 07/1 16229 Documento de patente 2: WO 07/003960 Documento de patente 3: WO 07/003962 Documento de patente 4: WO 05/061489 Documento de patente 5: WO 1 1/016469 Documento de patente 6: WO 1 1/016470 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que serán resueltos por la invención Sin embargo, los compuestos de piperidina tienen el problema de que no se puede obtener fácilmente una acción hipoglucémica suficiente y una acción protectora del páncreas o las células ß. De esta manera, un objeto de la presente invención es proveer compuestos que tienen una estructura nueva que no está descrita ni sugerida en los documentos de patente arriba indicados, y tienen una excelente acción hipoglucémica y una acción protectora de las células ß o el páncreas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; una composición farmacéutica que tiene un excelente efecto terapéutico y/o efecto profiláctico sobre la diabetes de tipo 1 , la diabetes de tipo 2, etcétera, que causan un aumento del nivel de azúcar en la sangre debido al metabolismo anormal del azúcar; y una composición farmacéutica que tiene una acción protectora de las células ß o el páncreas.

Medios para resolver los problemas La presente invención provee: (1 ) un compuesto representado por la fórmula general (I): fFórmula química 11 en donde R representa un grupo hidroxi-alquilo de C1-C6 o un grupo hidroxi-cicloalquilo de C3-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del subgrupo de sustituyentes a, el subgrupo de sustituyentes a es un grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un grupo carbamoilo, R2 representa un grupo metilo o un grupo etilo, R3 representa un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y R4 representa un átomo de halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) el compuesto que se describe en el punto (1), en donde R1 representa un grupo hidroxi-alquilo de C1-C3 o un grupo hidroxi-cicloalquilo de C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del subgrupo de sustituyentes a; (3) el compuesto que se describe en el punto (1), en donde R1 representa un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo hidroxiisopropilo, o un grupo hidroxiciclopentilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo de sustituyentes a; (4) el compuesto que se describe en cualquiera de los puntos (1) a (3), en donde R3 representa un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo cicloalquilo de C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; (5) el compuesto que se describe en cualquiera de los puntos (1) a (3), en donde R3 representa un grupo isopropilo, un grupo ter-butilo, un grupo ciclopropilo, o un grupo ciclobutilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno; (6) el compuesto que se describe en cualquiera de los puntos (1) a (5), en donde R4 representa un átomo de flúor; (7) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos: 4-(5-{(1 R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-2-fluorobenzamida, N-[(1 S)-2-amino-1 -(hidroximetil)-2-oxoetil]-4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzamida, 4-(5-{(1 R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]benzamida, 4-(5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenox¡]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletil]benzamida. 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-2-fluorobenzamida, 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida, 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida, 4-(5-{(1 R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]benzamida, 4-(5-{(1 R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]benzamida, 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]benzamida, 4-(5-{(1 R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclopentil]benzamida, 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(2,2-dimetilpropanoil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida, 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclobutilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida, 2-fluoro-4-{5-[(1 R)-1-{4-[(1-fluorociclopropil)carbonil]fenoxi}propil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-N-[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]benzamida, 2-fluoro-N-[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-{5-[(1 R)-1-(4-isobutin'lfenoxi)propil]-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il}benzamida, y 2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(h¡droximetil)etil]-4-{5-[(1 R)-1-(isobutirilfenoxi)propil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}benzam¡da; (8) una composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, el compuesto que se describe en cualquiera de los puntos (1) a (7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (9) la composición farmacéutica que se describe en el punto (8), para el tratamiento de la diabetes de tipo 1 , la diabetes de tipo 2 o la obesidad. (10) la composición farmacéutica que se describe en el punto (8), para proteger las células ß o el páncreas. (11) el uso del compuesto que se describe en cualquiera de los puntos (1) a (7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica. (12) un método para el tratamiento de una enfermedad, el método incluyendo administrar a un mamífero el compuesto que se describe en cualquiera de los puntos (1) a (7), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (13) el método que se describe en el punto (12), en donde el mamífero es un ser humano.

Efectos de la invención De acuerdo con la presente invención se provee un derivado de acilbenceno que tiene una excelente acción hipoglucémica, y una acción protectora de las células ß o el páncreas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una composición farmacéutica que tiene un excelente efecto terapéutico y/o efecto profiláctico sobre la diabetes de tipo 1 , la diabetes de tipo 2, etcétera, que causan un aumento del nivel de azúcar en la sangre; y una composición farmacéutica que tiene un efecto protector de las células ß o el páncreas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un "grupo alquilo de C1-C6", como se usa en la presente especificación, significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo péntilo, un grupo 1 ,2-dimetil-propilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo, y un grupo isohexilo.

Un "grupo cicloalquilo de C3-C6", como se usa en la presente especificación, significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, y un grupo ciclohexilo.

Un "grupo hidroxi-alquilo de C1-C6", como se usa en la presente especificación, significa un grupo obtenido sustituyendo un átomo de hidrógeno de un "grupo alquilo de C1-C6" con un grupo hidroxilo. Los ejemplos específicos incluyen los grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo y 6-hidroxihexilo.

Un "grupo hidroxi-cicloalquilo de C3-C6", como se usa en la presente especificación, significa un grupo obtenido sustituyendo un átomo de hidrógeno de un "grupo cicloalquilo de C3-C6" con un grupo hidroxilo. Los ejemplos específicos incluyen un grupo hidroxiciclopropilo, un grupo hidroxiciclobutilo, un grupo 2-hidroxiciclopentilo, y un grupo hidroxiciclohexilo.

Un "átomo de halógeno", como se usa en la presente especificación, significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

Una "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente especificación, significa una sal formada permitiendo la reacción de un compuesto de la presente invención con un ácido o base.

Los ejemplos de la sal incluyen sales de ácido halogenhídrico, tales como fluorhidratos, clorhidratos, bromhidratos y yodhidratos; sales de ácido inorgánico, tales como clorhidratos, nitratos, percloratos, sulfates y fosfatos; sales de ácido alcanosulfónico inferior, tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y etanosulfonatos; sales de ácido arilsulfónico tales como bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; sales de ácido orgánico, tales como acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartratos, oxalatos y maleatos; sales de metal alcalino, tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio; sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de metal, tales como sales de aluminio y sales de hierro; sales inorgánicas como las sales de amonio; sales de amina que incluyen sales orgánicas, tales como sales de t-octilamina, sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de glucosamina, sales de éster de alquilo de fenilglicina, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de ?,?'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocaína, sales de procaína, sales de dietanolamina, sales de N-bencilfenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio, y sales de tris(hidroximet¡l)aminometano; y sales de aminoácido, tales como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de omitina, glutamatos, y aspartatos.

El compuesto de la presente invención absorbe agua cuando, por ejemplo, se deja permanecer en la atmósfera, de modo que el agua adsorbida se puede adherir al compuesto y puede formar un hidrato. Por lo tanto, dicho hidrato también está incluido en el concepto de sal de la presente invención.

Puesto que el compuesto de la presente invención puede tener átomos de carbono asimétricos en la molécula, el compuesto tiene isómeros ópticos. Estos isómeros y las mezclas de estos isómeros están representados todos por una sola fórmula, esto es, la fórmula general (I). Por lo tanto, la presente invención abarca todos los isómeros ópticos del compuesto representado por la fórmula general (I), y mezclas de estos isómeros ópticos en cualquier proporción. Estos isómeros ópticos se pueden producir, por ejemplo, usando materias primas que tienen actividad óptica, en lugar de las materias primas usadas en los métodos de producción, Ejemplos de Referencia y Ejemplos, que se describirán más abajo; o se pueden obtener sometiendo un compuesto que ha sido producido consultando los métodos de producción, Ejemplos de Referencia, Ejemplos, etcétera, que se describirán más abajo, a un método de resolución óptica que es conocido en la técnica relevante, por ejemplo, un método de diasterómero, un método de reacción enzimática, o un método de resolución óptica basado en cromatografía.

La presente invención también abarca compuestos en los que uno o más de los átomos que constituyen el compuesto representado por la fórmula general (I) han sido sustituidos con isótopos de los átomos. Los isótopos incluyen las dos clases de isótopos radioactivos e isótopos estables, los ejemplos de los isótopos incluyen, por ejemplo, isótopos de hidrógeno (2H y 3H), isótopos de carbono (11C, 13C y 14C), isótopos de nitrógeno (13N y 15N), isótopos de oxígeno (150, 170 y 80), e isótopos de flúor (18F). Una composición que contiene un compuesto marcado con un isótopo es útil, por ejemplo, como un agente terapéutico, un agente profiláctico, un reactivo para investigación, un reactivo de prueba, un agente de diagnóstico, o un agente de imagenología diagnóstica in vivo. Los compuestos marcados con isótopos y las mezclas de compuestos marcados con isótopos en cualquier proporción están incluidos, todos, en la presente invención. Un compuesto marcado con un isótopo se puede producir mediante un método conocido en la técnica relevante, por ejemplo usando materias primas marcadas con isótopos en lugar de las materias primas usadas en los métodos de producción que se describirán más abajo.

La presente invención también puede abarcar profármacos del compuesto representado por la fórmula general (I). Un profármaco es un derivado del compuesto representado por la fórmula general (I), y significa un compuesto que es convertido enzimáticamente o químicamente en el compuesto de la presente invención en el cuerpo vivo.

Los ejemplos del profármaco incluyen compuestos en los que un grupo ar ino de la molécula ha sido sometido a acilación, alquilación o fosforilación; compuestos en los que un grupo carboxilo de la molécula ha sido sometido a esterificación o amidación; y compuestos en los que un grupo hidroxilo de la molécula ha sido sometido a acilación, alquilación o fosforilación (véase, por ejemplo, PovIKrogsgaard-Larsen, et al., "A Textbook of Drug Design and Development", segunda edición, Harwood Academic Publishers, 1996, p. 351-385). Dicho profármaco se puede producir a partir del compuesto representado por la fórmula general (I) mediante un método conocido en la técnica relevante.

R1 representa preferiblemente un grupo hidroxi-alquilo de C1-C3 o un grupo cicloalquilo de C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del subgrupo de sustituyentes a; muy preferiblemente representa un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo hidroxiisopropilo, o un grupo hidroxiciclopentilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo de sustituyentes a; y aún más preferiblemente representa un grupo 2,3-dihidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, un grupo 1- carbamoil-2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxi-1-metilet¡lo, o un grupo 2- hidroxiciclopentilo.

R2 representa preferiblemente un grupo etilo.

R3 representa preferiblemente un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo cicloalquilo de C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; muy preferiblemente representa un grupo isopropilo, un grupo ter-butilo, un grupo ciclopropilo, o un grupo ciclobutilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y muy preferiblemente representa un grupo isopropilo, un grupo ter-butilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 1-fluorociclopropilo, o un grupo ciclobutilo.

R4 representa preferiblemente un átomo de flúor; Una combinación preferida de R1, R2, R3 y R4 en la fórmula general (I) es una combinación en la que R1 es un grupo hidroxi-alquilo de C1-C3 o un grupo cicloalquilo de C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del subgrupo de sustituyentes a; R2 es un grupo etilo; R3 es un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo cicloalquilo de C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y R4 representa un átomo de flúor.

Una combinación muy preferida es una combinación en la que R1 es un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo hidroxiisopropilo, o un grupo hidroxiciclopentilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo de sustituyentes a; R2 es un grupo etilo; R3 es un grupo isopropilo, un grupo ter-butilo, un grupo ciclopropilo, o un grupo ciclobutilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y R4 representa un átomo de flúor.

Una combinación aún más preferida es una combinación en la que R1 es un grupo 2,3-dihidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, un grupo l-carbamoil-2-hidroxietilo, un grupo 2-hidrox -metiletilo, o un grupo 2-hidroxiciclopentilo; R2 es un grupo etilo; R3 es un grupo isopropilo, un grupo ter-butilo, un grupo ciclopropilo, un grupo 1-fluorociclopropilo, o un grupo ciclobutilo; y R4 representa un átomo de flúor.

El compuesto de la presente invención se puede producir, por ejemplo, mediante los siguientes métodos.

En las reacciones de los diversos pasos de los métodos que se describen más abajo, cuando un compuesto que sirve como un substrato de reacción tiene un grupo que inhibe la reacción deseada (por ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo), se puede introducir un grupo protector en dicho grupo y el grupo protector introducido se puede quitar conforme sea necesario. No hay limitaciones particulares sobre estos grupos protectores siempre que sean grupos protectores usados convencionalmente, pero los ejemplos incluyen los grupos protectores descritos en T.H. Greene, P.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis". tercera edición, 1999, John Wiley & Sons, Inc., o similar. La reacción para introducir estos grupos protectores y la reacción para quitar los grupos protectores se pueden realizar de acuerdo con los métodos rutinarios, tales como los métodos descritos en los documentos arriba mencionados.

[Fórmula química 21 en donde R y R' representan un grupo protector de un grupo carboxilo y un grupo protector de un grupo hidroxilo, respectivamente, y R1, R2, R3 y R4 tienen respectivamente los mismos significados arriba definidos.

El paso A-I es un paso para producir un compuesto (2) insertando un grupo protector R en un grupo carboxilo de un compuesto (1). El disolvente, el reactivo, la temperatura de reacción y el tiempo de reacción usados se pueden seleccionar adecuadamente, por ejemplo, consultando a T. H. Greene, P. G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis". tercera edición, 1999, John Wiley & Sons, Inc., o similar.

El paso A-ll es un paso para producir un compuesto (3) haciendo reaccionar el compuesto (2) con hidroxílamina.

Los ejemplos del disolvente usado incluyen metanol, etanol, butanol, tolueno, diclorometano, dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), y sulfóxido de dimetilo, y se prefiere etanol o THF.

Los ejemplos de la hidroxílamina usada incluyen una solución acuosa de hidroxílamina al 50% p/p y clorhidrato de hidroxílamina, y un ejemplo preferido es una solución acuosa de hidroxílamina al 50% p/p.

La temperatura de reacción es de 0°C a 150°C, preferiblemente de 70°C a 90°C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 2 a 4 horas.

Cuando se requiere un postratamiento, se puede realizar por ejemplo un postratamiento de acuerdo con el siguiente procedimiento. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, subsiguientemente el disolvente se separa por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se lava con agua.

El paso A-lll es un paso para producir un compuesto (5) haciendo reaccionar el compuesto (4) con un éster de nitrito y ácido carboxílico.

Los ejemplos del éster de nitrito usado incluyen nitrito de ter-butilo y nitrito de n-butilo, y se prefiere el nitrito de ter-butilo.

Los ejemplos del ácido carboxílico usado incluyen, por ejemplo, ácido acético y ácido propiónico, y se prefiere el ácido acético.

La temperatura de reacción es de -20°C a 10Ó°C, preferiblemente de 0°C a 70°C. El tiempo de reacción es de 1 a 24 horas, preferiblemente de 2 a 4 horas.

Cuando se requiere un postratamiento, se puede realizar por ejemplo un postratamiento de acuerdo con el siguiente procedimiento. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y después el disolvente se separa por destilación bajo presión reducida. Se le agrega agua al residuo resultante, y el producto se extrae usando un disolvente orgánico como acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se seca sobre un desecante tal como sulfato de sodio. Después de quitar el material insoluble, el disolvente se separa por destilación bajo presión reducida.

El paso A-IV es un paso para producir un compuesto (6) haciendo reaccionar un compuesto (3) obtenido en el paso A-ll, con un compuesto (5) obtenido en el paso A-lll, en presencia de un agente de condensación.

Los ejemplos del disolvente usado incluyen, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, DMF, dimetilacetamida; se prefiere diclorometano o DMF, y es muy preferida la DMF.

El agente de condensación usado incluye (i) carbodiimidas tales como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, 1 ,3-diisopropilcarbodiimida y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), y combinaciones de estas carbodiimidas y compuestos N-hidrox¡ tales como 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol y N-hidroxisuccinimida, y (ii) imidazoles tales como 1 ,1'-cárbonildi¡m¡dazol (CDI), y se prefiere una combinación de WSC y 1-hidroxibenzotriazol.

La temperatura de reacción es de 0°C a 200°C, preferiblemente de 20°C a 120°C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 2 a 4 horas.

Cuando se requiere un postratamiento, se puede realizar por ejemplo un postratamiento de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se le agrega agua a la mezcla de reacción, y el producto se extrae usando un disolvente orgánico como acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se seca sobre un desecante tal como sulfato de sodio. Después de quitar el material insoluble, el disolvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice.

El paso A-V es un paso para producir un compuesto (7) quitando el grupo protector R' del compuesto (6) obtenido en el paso A-IV.

Los ejemplos del disolvente usado incluyen metanol, etanol, 2-propanol y n-butanol, y se prefiere el etanol.

Los ejemplos del reactivo usado incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio, y se prefiere el carbonato de potasio.

La temperatura de reacción es de -30°C a 100°C, preferiblemente de -20°C a 20°C. El tiempo de reacción es de 10 a 120 minutos, preferiblemente de 20 a 50 minutos.

Cuando se requiere un postratamiento, se puede realizar por ejemplo un postratamiento de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se le agrega a la mezcla de reacción un ácido, tal como ácido clorhídrico, para hacer la mezcla de reacción ligeramente ácida o neutra, y el producto se extrae usando un disolvente orgánico como acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se seca sobre un desecante tal como sulfato de sodio. Después de quitar el material insoluble, el disolvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice.

El paso A-VI es un paso para producir el compuesto (9), haciendo reaccionar el compuesto (7) obtenido en el paso A-V con el compuesto (8).

Los ejemplos del disolvente usado incluyen THF, diclorometano, acetonitrílo y tolueno, y se prefiere el THF.

Los ejemplos del reactivo usado incluyen (i) combinaciones de ésteres de ácido azodicarboxílico, tales como azodicarboxilato de dietilo y azodicarboxilato de di-ter-butilo, y fosfinas como trifenilfosfina y tributilfosfina; y (ii) (cianometilen)fosforanos, tales como (cianometilen)trimetilfosforano y (cianometilen)tríbutilfosforano, y se prefiere una combinación de azodicarboxilato de di-ter-butilo y trifenilfosfina.

La temperatura de reacción es de -20°C a 100°C, preferiblemente de 0°C a 40°C. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 6 horas, preferiblemente de 30 minutos a 2 horas.

Cuando se requiere un postratamiento, se puede realizar por ejemplo un postratamiento de acuerdo con el siguiente procedimiento. Después de separar el disolvente bajo presión reducida, se le agrega agua a la mezcla de reacción y el producto se extrae usando un disolvente orgánico como acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se seca sobre un desecante tal como sulfato de sodio. Después de quitar el material insoluble, el disolvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice.

El paso A-VII es un paso para producir el compuesto (10), quitando el grupo protector R del compuesto (9) obtenido en el paso A-VI.

Los ejemplos del disolvente usado incluyen diclorometano y acetato de etilo, y se prefiere el diclorometano.

Los ejemplos del reactivo usado incluyen cloruro de hidrógeno y ácido trifluoroacético, y se prefiere el ácido trifluoroacético.

La temperatura de reacción es de -20°C a 60°C, preferiblemente de 10°C a 30°C. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 6 horas, preferiblemente de 20 minutos a 2 horas.

Cuando se requiere un postratamiento, se puede realizar por ejemplo un postratamiento de acuerdo con el siguiente procedimiento. El disolvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se lava con éter isopropílico.

El paso A-VI 11 es un paso para producir el compuesto (I) de la presente invención, haciendo reaccionar el compuesto (10) obtenido en el paso A-VII con un compuesto de amina (11) en presencia de un agente de condensación.

Los ejemplos del disolvente usado incluyen diclorometano, THF, 1 ,4-dioxano, DMF y dimetilacetamida, y se prefiere diclorometano o D F, y es muy preferida la DMF.

El agente de condensación usado no está limitado particularmente, siempre que sea un agente usado en reacciones de amidación, y se pueden usar los agentes de condensación descritos en R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", segunda edición, 1999, John Wiley & Sons, Inc., etcétera. Los ejemplos específicos incluyen (i) ésteres de ácido fosfórico tales como cianuro de dietilfosforilo; (ii) carbodiimidas tales como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, 1 ,3-diisopropilcarbodiimida y WSC, y combinaciones de estas carbodiimidas, y compuestos N-hidroxi tales como 1-hidroxibenzotriazol; (iii) imidazoles tales como CDI; (iv) cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM); y (v) fosfatos tales como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzothazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), y hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU). Se prefiere la combinación de WSC y 1-hidroxibenzotriazol.

La temperatura de reacción es de 0°C a 100°C, preferiblemente de 0°C a 50°C. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 96 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas.

Cuando se requiere un postratamiento, se puede realizar por ejemplo un postratamiento de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se le agrega agua a la mezcla de reacción, y después el producto se extrae usando un disolvente orgánico como acetato de etilo. La capa orgánica asi obtenida se lava con agua, salmuera, etcétera, y se seca sobre un desecante como el sulfato de sodio. El disolvente se separa por destilación bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice.

El compuesto de la presente invención se puede producir usando los métodos anteriormente descritos, y también se puede producir fácilmente a partir de compuestos conocidos de acuerdo con los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos que se describirán más abajo.

El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo obtenidos mediante los métodos anteriormente descritos, tienen una excelente acción hipoglucémica y por lo tanto se pueden usar como ingrediente activo de una composición farmacéutica que se puede usar en el tratamiento y/o prevención de la diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, hiperglucemia debida a otros factores, deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT), obesidad, enfermedades asociadas con la diabetes (por ejemplo, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, metabolismo anormal de lípidos, hipertensión, hígado graso, síndrome metabólico, edema, falla cardiaca, angina de pecho, infarto de miocardio, arterieesclerosis, hiperuricemia y gota), o complicaciones diabéticas (por ejemplo, retinosis, falla renal, neuropatía, cataratas, pierna gangrenosa, infecciones y cetosis).

Además, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tienen una excelente acción protectora de células ß y del páncreas, y por lo tanto se pueden usar como ingredientes activos de una composición farmacéutica que se puede usar para proteger las células ß o el páncreas.

El compuesto de la presente invención también se puede usar en combinación con un agente terapéutico para la diabetes diferente del compuesto de la presente invención, un fármaco terapéutico para las complicaciones diabéticas, un fármaco terapéutico para la hiperlipidemia, un fármaco terapéutico para la hipertensión, etcétera.

Cuando una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se le administra a un mamífero (por ejemplo, un ser humano, caballo, vaca o cerdo; preferiblemente un ser humano), la composición farmacéutica se puede administrar sistémicamente o tópicamente, y oralmente o parenteralmente.

Las formas de dosis apropiadas de la composición farmacéutica de la presente invención se pueden seleccionar de acuerdo con el modo de administración. La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar de acuerdo con los métodos de preparación para varias formulaciones usadas convencionalmente.

Los ejemplos de la forma de dosis de la composición farmacéutica para uso oral incluyen tabletas, pildoras, polvos, gránulos, cápsulas, líquidos, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. Las composiciones farmacéuticas para dichas formas de dosis se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales, seleccionando adecuadamente, conforme sea necesario, excipientes, aglutinantes, desintegradores, agentes lubricantes, agentes de hinchamiento, auxiliares de hinchamiento, agentes de recubrimiento, plastificantes, estabilizadores, antisépticos, antioxidantes, colorantes, auxiliares de disolución, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, conservadores, amortiguadores, diluentes, agentes de mojado, etcétera, que se usan convencionalmente como aditivos.

Los ejemplos de las formas de dosis de una composición farmacéutica para uso parenteral incluyen inyecciones, ungüentos, geles, cremas, cataplasmas, parches, aerosoles, inhaladores, espráis, gotas oftálmicas, gotas nasales y supositorios. Las composiciones farmacéuticas de estas formas de dosis se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales, seleccionando adecuadamente conforme sea necesario estabilizadores, antisépticos, auxiliares de disolución, humectantes, conservadores, antioxidantes, fragancias, agentes gelificantes, agentes neutralizantes, amortiguadores, agentes isotónicos, agentes tensoactivos, colorantes, agentes reguladores de pH, espesantes, agentes de mojado, rellenos, agentes promotores de absorción, agentes de suspensión, aglutinantes, etcétera, que se usan convencionalmente como aditivos.

La cantidad administrada del compuesto de la presente invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar de acuerdo con los síntomas, edad, peso corporal o similares. Sin embargo, en el caso de administración oral, el compuesto o su sal se administran una vez o varias veces al día en una cantidad de 1 a 2000 mg, preferiblemente de 1 a 400 mg, en función del compuesto, por dosis para un adulto; y en el caso de administración parenteral, el compuesto o su sal se administran una vez o varias veces al día en una cantidad de 0.01 a 500 mg, preferiblemente de 0.1 a 300 mg, en función del compuesto, por dosis para un adulto.

En lo sucesivo se describirá la presente invención en más detalle por medio de Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Producción, un Ejemplo de Formulación y Ejemplos de Prueba, pero el alcance de la presente invención no se considera limitado a estos.

EJEMPLOS EJEMPLO DE REFERENCIA 1 4-Ciano-2-fluorobenzoato de ter-butilo Fórmula química 31 Dicarbonato de di-ter-butilo (145.4 g, 666 mmol) dimetilaminopiridina (7.40 g, 60.6 mmol) se agregaron a una solución en alcohol ter-butílico (1000 mL)-tetrahidrofurano(500 mL) de 4-ciano-2-fluorobenzoato (100.0 g, 606 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el material insoluble se eliminó por filtración a través de Celite. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. De esta manera se obtuvo un producto crudo del compuesto del título.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 4-Amino(hidroxiimino)metil-2-fluorobenzoato de ter-butilo fFórmula química 41 Una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (60 mL, 100 mmol) se agregó a una solución en etanol (100 mL)-tetrahidrofurano (50 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (1 1.0 g, 66.6 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se lavó con agua y se secó a 40°C durante 2 días bajo presión reducida. De esta manera se obtuvo el compuesto del título (150.0 g, rendimiento: 98%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: = 1 1 , 2 Hz), 4.90 (2H, s), 1.60 (9H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Ciclopropil(4-hidroxifenil)metanona fFórmula química 5] Se agregó 4-cloroprop¡l(4-h¡droxifenil)metanona (25.1 g, 127 mmol) a una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (283 ml_, 566 mmol), en varias porciones bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas; después, a la mezcla de reacción se le agregó ácido sulfúrico diluido (1.8 N) bajo enfriamiento con hielo, hasta obtener un valor de pH de 2. La mezcla de reacción se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1? 2:1 , v/v) para dar el compuesto del título (17.7 g, rendimiento: 86%).

H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.99-7.96 (2H, m), 6.93-6.89 (2H, m), 6.16 (1 H, s), 2.67-2.61 (1 H, m), 1.28-1.18 (2H, m), 1.09-0.97 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Acido (2S)-2-acetoxi-butírico fFórmula química 61 Se agregó acetato de sodio (11.9 g, 146 mmol) y nitrito de ter-butilo (15.0 g, 146 mmol) a una solución en ácido acético (300 mL) de ácido (2S)-2-aminobutírico (10.0 g, 97.0 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y luego el residuo se hirvió azeotrópicamente dos veces con 1,4-dioxano (50 mL). De esta manera se obtuvo el compuesto del título (8.4 g, rendimiento: 60%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 5.00 (1 H, m), 2.15 (3H, s), 1.94-1.90 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7 Hz); MS (FAB+) m/z: 147 [M+H]+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 5 4-{5-G( 1 S)-1 -Acetoxipropill-1.2.4-oxadiazol-3-il>-2-fluorobenzoato de ter- butilo [Fórmula química 7| Se agregó 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (7.2 g, 53.0 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (20.3 g, 159 mmol) a una solución en N,N-dimetilformamida (200 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 (7.8 g, 53.0 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 (13.5 g, 53.0 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos, y luego se agitó más a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se le agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5? 85:15, v/v) para dar el compuesto del título (14.7 g, rendimiento: 76%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.96 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.84 (1 H, dd, J = 1 , 2 Hz), 5.92 (1 H, t, J = 7 Hz), 2.21 (3H, s), 2.16-2.08 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz); MS (FAB+) m/z: 365 [M+H]+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 6 2-Fluoro-4-f 5-G(1 S)-1 -hidroxipropilH ,2,4-oxadíazol-3-il)benzoato de ter- butilo [Fórmula química 81 Se agregó carbonato de potasio (8.4 g, 61 mmol) a una solución en metanol (100 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 (14.7 g, 40.3 mmol), bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó ácido clorhídrico 2 N a la misma temperatura hasta obtener un valor de pH de 6.0. La mezcla de reacción se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo, y la capa orgánica así obtenida se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5? 80:20, v/v) para dar el compuesto del título (12.9 g, rendimiento: 84%).

H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.97 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 11 Hz)* 4.98 (1 H, q, J = 6 Hz), 2.54 (1 H, brs), 2.14-1.96 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7 Hz); MS (FAB+) m/z: 323 [M+H]+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 7 4-(5-{(1 R)-1 -r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxilpropil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2- fluorobenzoato de ter-butilo [Fórmula química 91 Se agregó azodicarboxilato de di-ter-butilo (260 mg, 1.11 mmol) y trifenilfosfina (300 mg, 1.1 1 mmol) a una solución en tetrahidrofurano (10 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 (300 mg, 0.931 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 (150 mg, 0.925 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 ? 80:20, v/v) para dar el compuesto del titulo (236 mg, rendimiento: 55%).

H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.00-7.94 (3H, m), 7.90-7.87 (1 H, m), 7.84-7.81 (1 H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 5.52 (1 H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.63-2.57 (1 H, m), 2.34-2.25 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.21-1.18 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.01-0.98 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 466 [M+Hf.

EJEMPLO DE REFERENCIA 8 Acido 4-(5-{(1 R)-1 -r4-(ciclopropilcarbonil)fenoxnpropil}-1 ,2,4-oxadiazol-3- il)-2-fluorobenzoico [Fórmula química 101 Se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) a una solución en diclorometano (1 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 7 (236 mg, 0.506 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 40 minutos. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se lavó con éter isopropílico. De esta manera se obtuvo el compuesto del título (195 mg, rendimiento: 94%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.14 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.01 -7.89 (4H, m), 7.04 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 5.54 (1 H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.63-2.57 (1 H, m), 2.35-2.21 (2H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, q, J = 5 Hz), 1.02-0.99 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 41 1 [M+H]+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 9 2-Fluoro-4-{5-r(1S)-1-hidroxietin-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il>benzoato de ter- butilo [Fórmula química 1 11 Se agregó 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (16.7 g, 109 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (41.8 g, 218 mmol) a una solución en dimetilformamida (540 mL) de ácido (2S)-2-acetoxi-propiónico (14.4 g, 109 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 (27.7 g, 109 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 minutos, y luego se agitó más a 90°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó agua y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% a la mezcla de reacción, y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 95:5? 85:15, v/v).

Se agregó carbonato de potasio (12.7 g, 91.6 mmol) a una solución en metanol (360 mL) del 4-{5-[(1S)-1-acetoxietil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-2-fluorobenzoato de ter-butilo obtenido (32.1 g, 91.6 mmol), bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla se reacción se le agregó ácido clorhídrico 2 N a la misma temperatura hasta obtener un valor de pH de 6.0, y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. Al residuo resultante se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se solidificó usando hexano. De esta manera se obtuvo el compuesto del título (26.4 g, rendimiento: 93%). 1H-RMN (400MHz, CDCI3) d ppm: 7.97 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1 H, d, J = Hz), 5.18 (1 H, q, J = 7 Hz), 1.73 (4H, d, J = 7 Hz), 1.60 (9H, s); MS (FAB+) m/z: 309 [M+Hf.

EJEMPLO DE REFERENCIA 10 4-f 5- (1 R)-1 -r4-(Ciclopropilcarbon¡nfenoxnet¡IM .2,4-oxadiazol-3-in-2- fluorobenzoato de ter-butilo [Fórmula química 12] Se agregó trifenilfosfina (5.62 mg, 21.4 mmol) y azodicarboxilato de di-ter-butilo (4.93 g, 21.4 mmol) a una solución en tetrahidrofurano (190 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 9 (6.00 g, 19.5 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 (3.47 g, 21.4 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos.. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 ? 75:25, v/v) para dar el compuesto del título (7.65 g, rendimiento: 87%).

H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.02-7.94 (3H, m), 7.89 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 5.75 (1 H, q, J = 7 Hz), 2.63-2.59 (1 H, m), 1.92 (3H, d, J = 4 Hz), 1.48 (9H, s), 1.20 (2H, m), 1.01-0.99 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Acido 4-(5-f(1 R)-1 -f4-(ciclopropilcarbonil)fenox¡1etil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)- 2-fluorobenzoico [Fórmula química 131 Una solución en diclorometano (20 mL) de ácido trifluoroacético (20 mL) se agregó a una solución en diclorometano (40 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 (7.65 g, 16.9 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante hora. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se solidificó usando hexano :acetato de etilo (4:1 , v/v). De esta manera se obtuvo el compuesto del título (4.90 g, rendimiento: 73%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.14 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98-7.96(1 H, m), 7.93-7.90 (1 H, m), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 5.76 (1 H, q, J = 7 Hz), 2.64-2.57 (1 H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 397 [M+H]+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 12 1 -r4-(Benciloxi)fen¡H-2,2-dimetilpropan-1 -ona Fórmula química 141 Se agregó magnesio (305 mg, 1.54 mmol) a una solución en tetrahidrofurano (50 mL) de 4-benciloxibromobenceno (3.00 g, 1 1.4 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se le agregó una solución de pivalonitrilo 1 M en tetrahidrofurano (12 mL, 12 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Subsiguientemente se le agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se sometió a extracción una vez con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 99:1 ? 90: 10, v/v) para dar el compuesto del título (900 mg, rendimiento: 29%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.86-7.83 (2H, m), 7.34-7.44 (5H, m), 6.96-6.98 (2H, m), 5.12 (2H, s), 1.37 (9H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 13 1-(4-Hidroximetil)-2,2-dímetilpropan-1-ona [Fórmula química 151 Se agregó paladio al 10% sobre carbón (90 mg) a una solución en metanol (30 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 (900 mg, 3.35 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. Subsiguientemente la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida de la solución madre. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20? 50:50, v/v) para dar el compuesto del título (550 mg, rendimiento: 92%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.82-7.80 (2H, m), 6.86-6.84 (2H, m), 5.77-5.61 (1 H, brs), 1 .37 (9H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 14 4-(5-((1 R)-1-r4-(2,2-Dimetilpropanoil)fenoxilpropM)-1,2.4-oxadiazol-3-il)-2- fluorobenzoato de ter-butilo fFórmula química 161 Se agregó azodicarboxilato de di-ter-butilo (852 mg, 3.70 mmol) y trifenilfosfina (971 mg, 3.70 mmol) a una solución en tetrahidrofurano (30 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 (993 mg, 3.08 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 13 (550 mg, 3.08 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 ? 80:20, v/v), para dar un producto crudo que contiene el compuesto del título (1.29 g).

EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Acido 4-f 5-(M R)-1 -r4-(2,2-Ddmetilpropanoil)fenoxnpropil)-1 ,2,4-oxadiazol- 3-il)-2-fluorobenzoico fFórmula química 17] Se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) a una solución en diclorometano (10 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 (1.29 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se lavó con éter isopropílico. De esta manera se obtuvo un producto crudo que contiene del compuesto del título (900 mg).

EJEMPLO DE REFERENCIA 16 Ciclobutil(4-hidroxifenil)metanona [Fórmula química 181 Se agregó cloruro de aluminio (1.59 g, 11.9 mmol) a una solución en diclorometano (10 mL) de fenol (1.03 g, 10.9 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos. A la mezcla de reacción obtenida se le agregó, gota a gota, cloruro de ácido ciclobutanocarboxílico (1.33 mL, 1 1.7 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Además, se le agregó cloruro de aluminio (1.58 g, 1 1.8 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó. Se confirmó que se disolviera completamente el cloruro de aluminio y después la mezcla se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se agregó a ácido clorhídrico bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se sometió a extracción una vez con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó dos veces con salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 ? 80:20, v/v) para dar el compuesto del título (993 mg, rendimiento: 51 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.84 (2H, dt, J = 9, 2 Hz), 6.87 (2H, dt, J = 9, 2 Hz), 5.64 (1 H, brs), 4.00-3.91 (1 H, m), 2.44-2.39 (2H, m), 2.30-2.26 (2H, m), 2.13-2.02 (1 H, m), 1.95-1.85 (1 H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 17 Acido 4-(5-f(1 R)-1-r4-(ciclobutilcarbonil)fenoxnpropil)-1.2,4-oxadiazol-3- il)-2-fluorobenzoico Fórmula química 191 Se agregó trifenilfosfina (670 mg, 2.55 mmol) y azodicarboxilato de di-ter-butilo (588 mg, 2.55 mmol) y a una solución en tetrahidrofurano (23 ml_) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 (716 mg, 2.32 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 16 (409 mg, 2.32 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos.. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano?hexano: acetato de etilo = 90:10, v/v).

Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) a una solución en diclorometano (5 mL) del 4-(5-{(1 R)-1-[4-(ciclobutilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)-2-fluorobenzoato de ter-butilo obtenido, a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se solidificó usando hexano :acetato de etilo (5:1 , v/v). De esta manera se obtuvo el compuesto del título (531 mg, rendimiento: 56%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) S ppm: 8.14 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 11 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9 Hz), 5.51 (1 H, t, J = 6 Hz), 3.93 (1 H, m), 2.45-2.20 (6H, m), 2.12-2.01 (1 H, m), 1.95-1.85 (1 H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz); MS (FAB+) m/z: 425 [M+H]+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 18 4-Cloro-2-fluoro-1 -(4-fluorofenil)butan-1 -ona [Fórmula química 201 Se agregó una solución en ,4-dioxano (50 mL) de bromo (8.76 g, 54.8 mmol) a una solución en 1 ,4-dioxano (50 mL) de 4-cloro-4'- fluórobutirofenona (10.0 g, 49.8 mmol), a temperatura ambiente durante 15 minutos, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con hexano. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, una solución acuosa de sulfito de sodio 1.5 M, y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una porción (13.0 g) de un producto crudo (14.3 g) obtenido por destilación del disolvente bajo presión reducida se disolvió en N,N-dimetilformamida (90 ml_), y se le agregó a la mezcla 18-corona-6 (18.4 g, 69.8 mmol) y fluoruro de potasio (4.05 g, 69.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y media, y después se le agregó a la mezcla 18-corona-6 (6.15 g, 23.3 mmol) y fluoruro de potasio (1.35 g, 23.3 mmol), y la mezcla se agitó más a la misma temperatura durante una hora. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con hexano. La capa orgánica así obténida se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 100: 0? 95:5, v/v) para dar el compuesto del título (5.47 g, rendimiento: 55%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.04 (2H, dd, J = 9, 5 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.84 (1 H, ddd, J = 49, 8, 4 Hz), 3.84-3.74 (2H, m), 2.46-2.35 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 19 (1 -Fluorocíclopropil)(4-fluorofenil)metanona [Fórmula química 211 Una solución en tetrahidrofurano (3.97 mL, 4.33 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de sodio 1.09 M se agregó a una solución en THF (8.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 18 (861 mg, 3.94 mmol) a 0°C durante 30 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, y la mezcla se sometió a extracción dos veces con hexano. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 v/v) para dar el compuesto del título (336 mg, rendimiento: 47%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.10-8.05 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 9 Hz), 1.61 -1.54 (2H, m), 1.52- 1.45 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 20 (1-Fluorociclopropil 4-r(4-metoxibenzil)oxi1fenil)metanona [Fórmula química 221 Se agregó ter-butóxido de potasio (225 mg, 2.00 mmol) a una solución en N,N-dimetilformamida (9.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 19 (332 mg, 1.82 mmol) y alcohol 4-metoxibencílico (250 µ?_, 2.00 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y después el sólido precipitado se filtró y se lavó con una mezcla líquida de agua y 2-propanol-agua (1 :1). De esta manera se obtuvo el compuesto del título (396 mg, rendimiento: 72%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.05 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 5.07 (2H, s), 3.82 (3H, s), 1.58-1.51 (2H, m), 1.48-1.40 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 21 (1-Fluorociclopropil)(4-hidroxifenil)metanona [Fórmula química 231 Se agregó metanol (0.4 mL) y ácido clorhídrico concentrado (0.4 mL) a una solución en 1 ,4-dioxano (4.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 20 (392 mg, 1.30 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, y después se calentó a 60°C y se agitó 7 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 90: 10? 75:25, v/v) para dar el compuesto del título (217 mg, rendimiento: 92%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.03 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.30 (1 H, s), 1.58-1.51 (2H, m), 1.49-1.40 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 22 2-Fluoro-4-(5-r(1 R)-1-f4-r(1-fluorociclopropil)carbon¡nfenoxi>propin-1,2,4- oxadiazol-3-il}benzoato de ter-butilo Se agregó trifenilfosfina (293 mg, 1.12 mmol) y azodicarboxilato i de di-ter-butilo (253 mg, 1.12 mmol) a una solución en tetrahidrofurano (5.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 (360 mg, 1.12 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 21 (183 mg, 1.02 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía' en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0? 85:15, v/v) para dar el compuesto del título (396 mg, rendimiento: 80%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.04 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.83 (1 H, dd, J = 1 1 , 1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1 H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.34-2.21 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.55-1.51 (2H, m), 1.48-1 .40 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 23 Acido 2-fluoro-4-(5-r(1 R)-1 -(4-r(1-fluorociclopropil)carboninfenoxi>propin- 1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico [Fórmula química 251 Se agregó ácido trifluoroacético (2.0 mL) a una solución en diclorometano (2.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 22 (390 mg, 0.805 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se lavó con una mezcla líquida de hexano-acetato de etilo. De esta manera se obtuvo el compuesto del título (283 mg, rendimiento: 82%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.14 (1 H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.91 (1 H, dd. J = 1 1 , 1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.54 (1 H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.36-2.20 (2H, m), 1.57-1.51 (2H, m), 1.48-1.40 (2H, m), 1 .15 (3H, t, J = 7 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 24 2-Fluoro-4-f 5-G(1 R)-1 -(4-isobutirilfenoxi)propin-1 ,2,4-oxadiazol-3- iQbenzoato de ter-butilo fFórmula química 261 Se agregó trifenilfosfina (297 mg, 1.13 mmol) y azodicarboxilato de di-ter-butilo (261 mg, 1.13 mmol) a una solución en tetrahidrofurano (5.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 (332 mg, 1.03 mmol) y 4'-hidroxi-2-metilpropiofenona (186 mg, 1.13 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5? 85:15, v/v) para dar el compuesto del título (268 mg, rendimiento: 56%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 7.98-7.94 (1 H, m), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 5.51 (1 H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.54-3.42 (1 H, m), 2.34-2.18 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 25 Acido 2-fluoro-4-f 5-G(1 R)-1 -(4-¡sobut¡rilfenoxi)prop¡n-1 ,2.4-oxadiazol-3- iDbenzoico fFórmula química 271 Se agregó ácido trifluoroacético (1.5 mL) a una solución en diclorometano (1.5 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 24 (268 mg, 0.572 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se lavó con una mezcla líquida de hexano-acetato de etilo. De esta manera se obtuvo el compuesto del título (223 mg, rendimiento: 94%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.13 (1 H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.96 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.91 (1 H, dd,J = 1 1 , 2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 5.52 (1 H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.54-3.43 (1 H, m), 2.35-2.19 (2H, m), 1 .19 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 26 N-Ciclopenta-3-en-1 -il-4-(5-((1 R)-1 -K-fciclopropilcarboniOfenoxiletil}- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzamida [Fórmula química 281 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (261 mg, 1.36 mmol) a una solución en N,N-dimetilformamida (3 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 1 (270 mg, 681 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Subsiguientemente se agregó clorhidrato de 1-amino-3-ciclopenteno (122 mg, 1.02 mmol) y trietilamina (142 mL, 1.02 mmol), y la mezcla se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó agua y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 100: 0?70:30, v/v) para dar el compuesto del título (212 mg, rendimiento: 67%). · 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.21 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.01-7.96 (3H, m), 7.83 (1 H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.94-6.87 (1 H, m), 5.78-5.72 (3H, m), 4.84-4.75 (1 H, m), 2.88 (2H, dd, J = 15, 8 Hz), 2.58-2.53 (1 H, m), 2.34 (2H, dd, J Hz), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23-1.17 (2H, m), 1.03-0.97 (2H, m); MS (FAB) m/z: 462 [M+H]+.

EJEMPLO DE REFERENCIA 27 Clorhidrato de (2R,3R)-3-amino-1 ,2-butanediol [Fórmula química 291 Se agregó hidróxido de paladio en carbón al 20% (108 mg) a una solución en etanol (20 mL) de (2R.3R, aR)-2-hidroxi-3-(N-bencil-N-a- metilbenc¡lamino)butanol, Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1555-1565, (1.08 g, 3.61 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60°C durante 8 horas bajo un flujo de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el material insoluble se eliminó por filtración a través de Celite. Subsiguientemente, una porción (320 mg) del residuo resultante (466 mg) obtenido por la destilación del disolvente bajo presión reducida, se disolvió en etanol (1.0 mL) y se le agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en 1 ,4-dioxano (1.13 mL, 4.54 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. De esta manera se obtuvo un producto crudo del compuesto del título (354 mg).

EJEMPLO 1 4-(5-((1 R)-1-r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxilpropil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-N- r(2S)-2.3-dihidroxipropil1-2-fluorobenzamida [Fórmula química 301 Se agregó 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (89.6 mg, 0.585 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1 12 mg, 0.585 mmol) a una solución en N,N-dimetilformamida (1.4 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (200 mg, 0.487 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Subsiguientemente se agregó una solución en N,N-d¡met¡lformamida (1.0 mL) de (S)-3-amino-1 ,2-propanodiol (133 mg, 1.46 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante una hora. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 100: 0? 90: 10, v/v) para dar el compuesto del título (199 mg, rendimiento: 85%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.20 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.03-7.98 (3H, m), 7.87 (1 H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.28-7.16 (1 H, m),7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1 H, t, J = 6 Hz), 3.97-3.88 (1 H, m), 3.76-3.58 (4H, m), 2.95 (1 H, d, J = 5 Hz), 2.81-2.72 (1 H, m), 2.63-2.55 (1 H, m), 2.35-2.18 (2H, m), 1.23-1.17 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.03-0.96 (2H, m); MS (ES) miz: 484 [M+H]+.

EJEMPLO 2 ?-G( 1 S)-2-Amino-1 -( hidroximetil)-2-oxoet¡n-4-í5-f (1 R)-1 -G4- (ciclopropilcarbonil)fenoxnpropil>-1.2.4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzamida ÍFórmula química 311 Se agregó 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (46.3 mg, 0.302 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1 16 mg, 0.604 mmol) a una solución en dimetilformamida (1 ml_) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (124 mg, 0.302 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Subsiguientemente se agregó clorhidrato de L-serina-amida (63.7 mg, 0.453 mmol) y trietilamina (147 µ?,, 1.06 mmol), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Subsiguientemente, a la mezcla de reacción se le agregó agua y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y la mezcla se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 70:30? acetato de etilo, v/v) para dar el compuesto del título (69.5 mg, rendimiento: 67%). 1H-RMN (400 Hz, CDCI3) d ppm: 8.20 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.99 (3H, m), 7.92-7.89 (2H, m), 7.05 (2H, t, J = 9 Hz), 6.77 (1 H, s), 5.55-5.51 (2H, m), 4.72-4.68 (1 H, m), 4.44-4.36 (1 H, m), 3.80-3.72 (1 H, m), 3.07-3.01 (1 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.29(2H, dt, J = 7, 7 Hz), 1.23-1.14 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 497 [M+Hf.

EJEMPLO 3 4-(5-{(1 R)-1 -r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxnpropil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2- fluoro-N-r(1R)-2-hidroxi-1-metíletillbenzamida [Fórmula química 321 Se agregó 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (64.5 mg, 0.421 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (182 mg, 0.949 mmol) y (R)-2-amíno-1-propanol (53.5 mg, 0.712 mmol) a una solución en N,N-dimetilformamida (5 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (195 mg, 0.475 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora. Subsiguientemente se le agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se sometió a extracción una vez con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 50:50 ? 30:70, v/v) para dar el compuesto del título (152.9 mg, rendimiento: 69%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.20 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.01-7.97 (3H, m), 7.85 (1 H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.06-7.03 (2H, m), 6.90 (1 H, dd, J = 12, 7 Hz), 5.52 (1 H, t, J = 6 Hz), 4.38-4.31 (1 H, m), 3.81 (1 H, dd, J=1 1 , 4Hz), 3.68 (1 H, dd, J=1 1 , 6Hz), 2.63-2.56 (1 H, m), 2.44 (1 H, brs), 2.34-2.20 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.97 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 468 [M+H]+.

EJEMPLO 4 4-(5-f(1 R)-1-r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxnpropil>-1 ,2l4-oxadiazol-3-il)-2- fluoro-N-r(1S)-2-hidroxi-1-metilet¡nbenzamida [Fórmula química 331 Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (250 mg, 0.609 mmol), N,N-dimetilformamida (3.0 mL), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (112 mg, 0.731 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (140 mg, 0.731 mmol) y (S)-2-amino-1 -propanol (142 mL, 1.83 mmol), se obtuvo el compuesto del título (232 mg, rendimiento: 81 %) de la misma manera que en el Ejemplo 1. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 70:30? 0:100, v/v). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.20 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.96 (3H, m), 7.85 (1 H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.04 (2H, d J = 9 Hz), 6.93-6.87 (1 H, m), 5.52 (1 H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.39-4.31 (1 H, m), 3.81 (1 H, dd, J = 1 1 , 4 Hz), 3.68 (1 H, dd, J = 1 1 , 6 Hz), 2.62-2.56 (1 H, m), 2.47 (1 H, s), 2.35-2.20 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1 .02-0.97 (2H, tt, J = 8, 2 Hz); MS (ES) m/z: 468 [M+H]+.

EJEMPLO 5 4-f 5-{(1 R)-1 -r4-ÍCiclopropilcarboninfenoxnpropil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-N- f(2R)-2,3-dihidroxipropin-2-fluorobenzamida Fórmula química 341 Usando una solución en N,N-dimetilformamida (1.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (200 mg, 0.487 mmol), ?,?-dimetilformamida (1.4 mL), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (89.6 mg, 0.585 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1 12 mg, 0.585 mmol) y (R)-3-amino-1 ,2-propanodiol (133 mg, 1.46 mmol), se obtuvo el compuesto del título (203 mg, rendimiento: 86%) de la misma manera que en el Ejemplo 1. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:0? 90: 10, v/v). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.20 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.03-7.98 (3H, m), 7.87 (1 H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.28-7.16 (1 H, m),7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1 H, t, J = 6 Hz), 3.97-3.88 (1 H, m), 3.76-3.58 (4H, m), 2.95 (1 H, d, J = 5 Hz), 2.81 -2.72 (1 H, m), 2.63-2.55 (1 H, m), 2.35-2.18 (2H, m), 1.23-1.17 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.03-0.96 (2H, m); MS (ES) m/z: 484 [M+H]+.

EJEMPLO 6 4-(5~f(1 R)-1 -r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi1propil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2- fluoro-N-r2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil1benzamida [Fórmula química 351 Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (154 mg, 0.375 mmol), dimetilformamida (4 ml_), 1 -hidroxibenzotriazol mono idratado (50.7 mg, 0.331 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (144 mg, 0.751 mmol) y 2-amino-1 ,3-propanodiol (51.3 mg, 0.563 mmol), se obtuvo el compuesto del título (1 10 mg, rendimiento: 61 %) de la misma manera que en el Ejemplo 3. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 99: 1 ?· 90:10, v/v). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.19 (1 H, t, J=8Hz), 8.00-7.97 (3H, m), 7.86 (1 H, dd, J=13, 2Hz), 7.52-7.47 (1 H, m), 7.04 (2H, d, J=7Hz), 5.53 (1 H, t, J = 6 Hz), 4.27-4.21 (1 H, m), 4.02-3.93 (4H, m), 2.62-2.56 (1 H, m), 2.51 (2H, dd, J=6, 4Hz), 2.35-2.21 (2H, m), 1.21-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J=7Hz), 1.02-0.97 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 484 [M+Hf.

EJEMPLO 7 4-(5-((1 R)-1 -í4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi1etil>-1 ,2,4-oxadiazol-3-il -2- fluoro-N-f2-hidroxi-1-(hidroximetil)etillbenzamida [Fórmula química 361 Se agregó 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (40.9 mg, 0.267 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (102 mg, 0.534 mmol) a una solución en dimetilformamida (1.5 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 1 (106 mg, 0.267 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después se agregó 2-amino-1 ,3-propanodiol (36.5 mg, 0.400 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Subsiguientemente, a la mezcla de reacción se le agregó agua y una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y la mezcla se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 70:30? acetato de etilo, v/v) para dar el compuesto del título (69.5 mg, rendimiento: 55%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.17 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.97-7.95 (3H, m), 7.83 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.47.7.44 (1 H, m), 7.01 (2H, t, J = 9 Hz), 5.72 (1 H, q, J = 7 Hz), 4.24-4.18 (1 H, m), 4.00-3.94 (2H, m), 3.94-3.87 (2H, m), 2.56 (1 H, dddd, J = 8, 8, 5, 5 Hz), 2.37 (1 H, m), 1.88 (3H, d, J = 7 Hz), 1.19-1.15 (2H, m), 0.99-0.94 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 470 [M+H]+.

EJEMPLO 8 4-f 5-((1 R)-1 -r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi1etil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-in-2- fluoro-N-r(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletmbenzamida [Fórmula química 371 Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 1 (1 10 mg, 0.277 mmol), dimetilformamida (1.5 mL), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (42.3 mg, 0.277 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (106 mg, 0.553 mmol) y (S)-2-amino-1 -propanol (32.1 µ?_, 0.414 mmol), se obtuvo el compuesto del título (87.8 mg, rendimiento: 70%) de la misma manera que en el Ejemplo 7. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 80:20? 30:70, v/v). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.21 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.03-7.99 (3H, m), 7.87 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95-6.89 (1 H, m), 5.77 (1 H, q, J = 7 Hz), 4.39-4.32 (1 H, m), 3.82 (1 H, dd, J = 1 1 , 4 Hz), 3.70 (1 H, dd, J = 1 1 , 5 Hz), 2.62 (1 H, dddd, J = 8, 8, 5, 5 Hz), 1.93 (3H, d, J = 7 Hz), 1.34 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24-1.20 (2H, m), 1.04-1.00 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 454 [M+Hf.

EJEMPLO 9 4-(5-((1 RM -r4- CiclopropilcarboninfenoxnetilM .2,4-oxadiazol-3-in-2- fluoro-N-r(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentillbenzamida [Fórmula química 381 Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (164 mg, 0.414 mmol), dimetilformamida (1.5 ml_), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (63.4 mg, 0.414 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (159 mg, 0.828 mmol) y clorhidrato de (1 R,2R)-2-aminociclopentanol (85.5 mg, 0.621 mmol), se obtuvo el compuesto del título (175 mg, rendimiento: 87%) de la misma manera que en el Ejemplo 7. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 80:20? 30:70, v/v). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.22 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.00 (3H, m), 7.86 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93-6.86 (1 H, m), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 4.19 (1 H, s), 4.16-4.05 (2H, m), 2.59 (1 H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 2.32-2.23 (1 H, m), 2.15-2.05 (1 H, m), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.91-1.72 (1 H, m), 1.62-1.52 (2H, m), 1 .23-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 480 [M+H]+.

EJEMPLO 10 4-(5-((1 RH -r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxiletil>-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2- fluoro-N-r(1 R)-2-hidroxi-1 -metiletillbenzamida fFórmula química 391 Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 1 (299 mg, 0.755 mmol), dimetilformamida (1.5 ml_), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (115 mg, 0.755 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (289 mg, 1.51 mmol) y (R)-2-amino-1 -propanol (87.7 µ?_, 1.13 mmol), se obtuvo el compuesto del título (262 mg, rendimiento: 77%) de la misma manera que en el Ejemplo 7. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 80:20? 30:70, v/v). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.20 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.97 (3H, m), 7.85 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.05 (2H, d, J = 12 Hz), 6.94-6.87 (1 H, m), 5.75 (1 H, q, J = 7 Hz), 4.38-4.31 (1 H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11 , 4 Hz), 3.68 (1 H, dd, J = 11 , 6 Hz), 2.60 (1 H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22- 1.18 (2H, m), 1.02-0.98 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 454 [M+H]+.

EJEMPLO 11 4-(5-f(1R)-1-r4-fCiclopropilcarboninfenoxnetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡n-2- fluoro-N-f(1S,2S)-2-hidroxiciclopentinbenzamida [Fórmula química 401 Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 11 (74.0 mg, 0.187 mmol), dimetilformamida (1 ml_), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (28.6 mg, 0.187 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodümida (71.6 mg, 0.373 mmol) y clorhidrato de (1S,2S)-2-aminociclopentanol (38.5 mg, 0.280 mmol), se obtuvo el compuesto del título (67.8 mg, rendimiento: 76%) de la misma manera que en el Ejemplo 7. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 80:20? 30:70, v/v). 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.22 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.00 (3H, m), 7.86 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93-6.86 (1 H, m), 5.75 (1 H, q, J = 7 Hz), 4.19 (1 H, s), 4.16-4.05 (1 H, m), 2.59 (1 H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 2.32-2.23 (1 H, m), 2.15-2.05 (1 H, m), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.91-1.72 (1 H, m), 1.62-1.52 (2H, m), 1.23-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 480 [M+H]+.

EJEMPLO 12 4-(5-((1 R)-1 -r4-(2,2-Dimetilpropanoil)fenoxilpropil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2- fluoro-N-r2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etillbenzamida [Fórmula química 411 Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 15 (200 mg, 0.487 mmol), dimetilformamida (5 ml_), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (63.4 mg, 0.414 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (180.0 mg, 0.939 mmol) y 2-amino-1 ,3-propanodiol (53.5 mg, 0.587 mmol), se obtuvo el compuesto del título (192 mg, rendimiento: 82%) de la misma manera que en el Ejemplo 3. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 50:50? 30:70, v/v). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.18 (1 H, t, J=8Hz), 7.98-7.97 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J=12Hz), 7.81-7.77 (2H, m), 7.54-7.50 (1 H, m), 7.43-7.42 (1 H, m), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 5.48 (1 H, t, J= 7Hz), 4.24 (1 H, s), 4.00 (2H, dd, J=1 1 , 4Hz), 3.93 (2H, dd, J=1 1 , 4Hz), 1.34 (9H, s), 1.14 (3H, t, J=7Hz)¡ MS (FAB+) m/z: 500 [M+H]+.

EJEMPL0 13 4-(5-((1 R)-1-r4-(Ciclobutilcarbonil)fenoxnpropil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2- fluoro-N-r2-hidroxi-1-(hidroximetil)et¡nbenzamida fFórmula química 421 Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 17 (106 mg, 0.251 mmol), dimetilformamida (1.2 mL), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (38.4 mg, 0.251 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (96.2 mg, 0.502 mmol) y 2-amino-1 ,3-propanodiol (34.3 mg, 0.376 mmol), se obtuvo el compuesto del título (92.3 mg, rendimiento: 74%) de la misma manera que en el Ejemplo 7. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 70:30? acetato de etilo, v/v). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.18 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.86-7.83 (3H, m), 7.52-7.46 (1 H, m), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.48 (1 H, t, J = 6 Hz), 4.26-4.21 (1 H, m), 4.01-3.87 (4H, m), 2.45-2.19 (6H, m), 2.10-2.05 (1 H, m), 1.91-1.83 (1 H, m), 1.12 (3H, t, J = 8 Hz); MS (FAB+) m/z: 498 [M+Hf.

EJEMPLO 14 2-Fluoro-4-f 5-G? R)-1 -(4-G? -fluorociclopropil)carbon¡nfenoxi>propin-1.2.4- oxadiazol-3-il>-N-r2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etinbenzamida [Fórmula química 431 Usando una solución en N,N-dimetilformamida (1.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 23 (67.0 mg, 0.156 mmol), N,N-d¡metilformamida (1.0 mL), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (28.7 mg, 0.188 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (36.0 mg, 0.188 mmol) y 2-amino-1 ,3-propanodiol (57.0 mg, 0.626 mmol), se obtuvo el compuesto del título (61.6 mg, rendimiento: 79%) de la misma manera que en el Ejemplo 1. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 100:0? 90: 10, v/v). 1H-R N (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.21 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.87 (1 H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.54-7.47 (1 H, m), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.54 (1 H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.28-4.21 (1 H, m), 4.04-3.90 (4H, m), 2.40 (2H, dd, J = 6, 4 Hz), 2.36-2.20 (2H, m), 1.56-1.50 (2H, m), 1.49-1.39 (1 H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz); MS (ES) m/z: 502 [M+Hf.

EJEMPLO 15 2-Fluoro-N-rf1 R)-2-hidroxi-1-metiletin-4-f5-rfim-1-(4- isobutirilfenoxi)propil1-1 ,2,4-oxadiazol-3-il benzamida Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 25 (100 mg, 0.242 mmol), N,N-dimetilformamida (1.2 mL), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (44.6 mg, 0.291 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (55.8 mg, 0.291 mmol) y (R)-2-amino-1 -propanol (56.3 µ?_, 0.727 mmol), se obtuvo el compuesto del título (101 mg, rendimiento: 89%) de la misma manera que en el Ejemplo 1. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :acetato de etilo = 70:30? 0: 100, v/v). 1H-R N (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.20 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.98 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.85 (1 H, dd, J = 13, 2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.95-6.85 (1 H, m), 5.51 (1 H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.38-4.29 (1 H, m), 3.84-3.77 (1 H, m), 3.72-3.65 (1 H, m), 3.53-3.43 (1 H, m), 2.44 (1 H, dd, J = 6, 5 Hz), 2.36-2.18 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz); MS (ES) m/z: 470 [M+H]+.

EJEMPLO 16 2-Fluoro-N-r2-hidroxi-1-(hidroximetil)etin-4-(5-rf1 R)-1- (isobutirilfenoxi)propin-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida [Fórmula química 451 Usando una solución en ?,?-dimetilformamida (1.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 25 (118 mg, 0.286 mmol), N,N-dimetilformam¡da (1.4 mL), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (52.6 mg, 0.343 mmol), N-(3-dimet¡laminopropil)-N'-etilcarbodiimida (65.8 mg, 0.343 mmol) y 2-amino-1 ,3-propanodiol (78.2 mg, 0.858 mmol), se obtuvo el compuesto del título (121 mg, rendimiento: 87%) de la misma manera que en el Ejemplo 1. Sin embargo, se hizo una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 100: 0?90: 10, v/v).

H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.20 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.98 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.86 (1 H, dd, J = 12, 2 Hz), 7.54-7.46 (1 H, m), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.28-4.19 (1 H, m), 4.04-3.87 (4H, m), 3.53-3.43 (1 H, m), 2.50 (2H, s), 2.36-2.18 (2H, m), 1.18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz); MS (ES) m/z: 486 [M+H]+.

EJEMPLO 17 4-(5-l(1 R)-1-r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxnpropil>-1 ,2.4-oxadiazol-3-in-2- fluoro-?-G? S)-3-hidroxi-1 -f hidroximetil)prop¡nbenzamida [Fórmula química 461 Se agregó 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (44.8 mg, 0.292 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (56.1 mg, 0.292 mmol) a una solución en N,N-dimetilformamida (1.2 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (100 mg, 0.244 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Subsiguientemente se agregó una solución en N,N-dimetilformamida (1.0 mL) de (2S)-2-amino-1 ,4-butanodiol (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2086-2090.) (76.8 mg, 0.731 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 100: 0? 90:10, v/v) para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento: 83%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.19 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.01 -7.96 (3H, m), 7.85 (1 H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.43-7.36 (1 H, m), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1 H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.43 (1 H, s), 3.91-3.66 (4H, m), 3.20-3.13 (1 H, m), 2.65-2.56 (2H, m), 2.36-2.19 (2H, m), 2.02-1.93 (1 H, m), 1.87-1.79 (1 H,m), 1.22-1.17 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.97 (2H, m).

MS (FAB+) m/z: 498 [M+H]+.

EJEMPLO 18 4-(5-{(1 R)-1 -M-fCiclopropilcarboninfenoxiletil ,2,4-oxadiazol-3-il)-N- G( 1 r,3R,4S)-3.4-dihidroxiciclopentill-2-fluorobenzamida, y 4-(5-(( 1 R)-1 -G4- íciclopropilcarbonil)fenoxnetil>-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡M-N-rf1s.3R,4S)-3.4- dihidroxiciclopentin-2-fluorobenzamida [Fórmula química 471 Se agregó óxido de N-metilmorfolina (84.3 mg, 698 mmol) y tetróxido de osmio (solución en ter-butanol al 2.5% en peso, 219 µ?, 17.5 pmol) a una solución en ter-butanol/tetrahidrofurano/agua (2:2:1 , v/v) (5 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 26 (161 mg, 349 µ?t???), a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Subsiguientemente, a la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa saturada de ácido tiosulfúrico, y la mezcla se sometió a extracción tres veces con diclorometano. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 50:50?0: 100, v/v) para dar una mezcla de los compuestos del título (78.4 mg, rendimiento: 45%). 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.19 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.05-7.92 (2H, m), 7.84 (1 H, d, J = 13 Hz), 7.55-7.45 (1 H, m), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.77-6.70 (1 H, m), 5.75 (1 H, q, J = 7 Hz), 4.77-4.67 (2/3H, m), 4.48-4.38 (1/3H, m), 4.35-4.27 (2/3H, m), 4.16-4.09 (1/3H, m), 2.89 (1/3H, d, J = 4 Hz), 2.63-2.57 (1 H, m), 2.33 (8/3H, m), 1.95-1.85 (5H, m), 1.22-1.19 (2H, m), 0.98-1.04 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 496 [M+H]+.

Cuando se separa la mezcla diasteromérica anterior, cada diasterómero se puede obtener mediante un método conocido en la técnica relevante, por ejemplo sometiendo la mezcla anterior a cromatografía de columna quiral.

EJEMPLO 19 4-(5-((1 R)-1-r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi1propil>-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-N- r(1 R,2R)-2,3-dihidroxi-1-metilpropil1-2-fluorobenzamida [Fórmula química 481 Se agregó -hidroxibenzotriazol monohidratado (130 mg, 0.851 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (163 mg, 0.851 mmol) a una solución en N.N-dimetilformamida (2.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (291 mg, 0.709 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Subsiguientemente se agregó trietilamina (297 µ?, 2.13 mmol) a una solución en N.N-dimetilformamida (2.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 27 (350 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos y después se le agregó la mezcla de reacción preparada previamente; la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: acetato de etilo = 50:50? 0:100, v/v) para dar el compuesto del título (293 g, rendimiento: 83%). 1H-R N (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.19 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.97 (3H, m), 7.87 (1 H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 6.92-6.86 (1 H, m), 5.53 (1 H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.28-4.19 (1 H, m), 3.74-3.64 (2H,m), 3.53-3.46 (1 H,m), 3.15 (1 H, dd, J = 9, 5 Hz), 2.78 (1 H, d, J = 8 Hz), 2.63-2.57 (1 H, m), 2.35-2.19 (2H, m), 1.41 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.98 (2H, m).

MS (FAB+) m/z: 498 [M+H]+.

EJEMPLO 20 4-(5-((1 R)-1 -r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxilpropilM .2,4-oxadiazol-3-il)-N- r(1R,2S,3R)-2.3-dihidroxiciclopentin-2-fluorobenzamida, v 4-(5-((1 R)-1-G4^ (cic^opropilcarbonil)fenoxi^ ropil .2,4-oxad¡azol-3-il)-N-G(1S.2R¦3S^-2¦3- dihidroxiciclopentin-2-fluorobenzamida [Fórmula química 49? Se agregó trietilamina (0.340 mL, 2.44 mmol) a una solución en N,N-dimetilformamida (5.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (250 mg, 0.609 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (234 mg, 1.22 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (93.3 mg, 0.609 mmol) y clorhidrato de (1 RS,2SR,3RS)-3-aminociclopentano-1 ,2-diol (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.) (140 mg, 0.914 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 71 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en capa delgada de gel de sílice (acetato de etilo) para dar una mezcla de los compuestos del título (134 mg, rendimiento: 43%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.22 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.98 (3H, m), 7.88 (1 H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.06-7.02 (2H, m), 6.99-6.95 (1 H, m), 5.55-5.51 (1 H, m), 4.39-4.31 (1 H, m), 4.20-4.18 (1 H, m), 3.96-3.93 (1 H, m), 2.63-2.56 (1 H, m), 2.51-2.42 (1 H, m), 2.35-2.21 (2H, m), 2.1 1-2.02 (1 H, m), 1.96-1.88 (1 H, m), 1.62-1.53 (1 H, m), 1.22-1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02-0.98 (2H, m); MS (ESI+) m/z: 510 [M+H]+.

Cuando se separa la mezcla diasteroméríca anterior, cada diasterómero se puede obtener mediante un método conocido en la técnica relevante, por ejemplo sometiendo la mezcla anterior a cromatografía de columna quiral.

EJEMPLO 21 4-( 5- (1 R)-1 -f4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxnetil>-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-N- r 1 R.2S.3R)-2.3-dihidroxiciclopentin-2-fluorobenzamida, y 4-(5-f(1 R)-1-r4- (ciclopropilcarbonil)fenoxi1etil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)-N-r(1S,2R,3S¾-2.3- dihidroxiciclopentin-2-fluorobenzamida [Fórmula química 501 Se agregó trietilamina (0.633 mL, 4.54 mmol) a una solución en N,N-dimetilformamida (6.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 1 (300 mg, 0.757 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (290 mg, 1.51 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (1 16 mg, 0.757 mmol) y clorhidrato de (1 RS,2SR,3RS)-3-aminociclopentano-1 ,2-diol (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748.) (174 mg, 1.14 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en capa delgada de gel de sílice (acetato de etilo) para dar una mezcla de los compuestos del título (132 mg, rendimiento: 35%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.22 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.99 (3H, m), 7.88 (1 H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.07-7.03 (2H, m), 6.99-6.95 (1 H, m), 5.76 (1 H, q, J = 7 Hz), 4.39-4.31 (1 H, m), 4.20-4.18 (1 H, m), 3.96-3.93 (1 H, m), 2.63-2.57 (1 H, m), 2.52-2.42 (1 H, m), 2.1 1-2.02 (1 H, m), 1.96-1.88 (1 H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.62-1.53 (1 H, m), 1.22-1.19 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m); MS (ESI+) m/z: 496 [M+H]+.

EJEMPLO 22 4-(5-ff1R)-1-r4-(Ciclopropilcarboninfenoxnetil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)-N- r(3S.4S)-3,4-dihidroxiciclopent¡n-2-fluorobenzamida. v 4-(5-{ f 1 R)-1 -G4- ÍCiclopropilcarboninfenoxnetilM ,2,4-oxadiazol-3-il)-N-r(3R.4m-3.4- dihidroxiciclopentin-2-fluorobenzamida [Fórmula química 511 Se agregó 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (128 mg, 834 µp???) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (240 mg, 1.25 mmol) a una solución en ?,?-dimetilformamida (4 ml_) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 1 (330 mg, 834 µG???), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos.

Se agregó (1 RS,2RS)-4-amino-3-ciclopentano-1 ,2-diol (J. Med. Chem. 1992, 35, 2191-2195) (1 15 mg, 1.00 mmol), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 50:50? 0: 100, v/v) para dar una mezcla de los compuestos del título (218 mg, rendimiento: 53%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.18 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.02-7.95 (3H, m), 7.83 (1 H, d, J = 12 Hz), 7.33-7.26 (1 H, m), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.75 (1 H, q, J = 7 Hz), 4.69-4.59 (1 H, m), 4.29 (1 H, br s), 4.16 (1 H, br s), 3.04 (1 H, d, J = 5 Hz), 2.63-2.51 (2H, m), 2.29 (1 H, dt, J = 14, 6 Hz), 2.14 (1 H, ddd, J = 14, 8, 2 Hz), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.84-1.77 (1 H, m), 1.74 (1H, d, J = 2 Hz), 1.22-1.16 (2H, m), 1.04-0.98 (2H, m); MS (FAB+) m/z: 496 [M+H]+.

EJEMPLO 23 4-(5-{(1 R)-1 -r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxiletil>-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)-N- G(1 R.2R)-2,3-dihidroxi-1 -metilpropill-2-fluorobenzamida [Fórmula química 521 Se agregó 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado (139 mg, 0.908 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (174 mg, 0.908 mmol) a una solución en ?,?-dimetilformamida (2.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 (300 mg, 0.757 mmol), a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Subsiguientemente se agregó trietilamina (316 µ?, 2.27 mmol) a una solución en ?,?-dimetilformamida (2.0 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 27 (354 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos y después se le agregó la mezcla de reacción preparada previamente; la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: acetato de etilo = 50:50? 0:100, v/v) para dar el compuesto del título (335 mg, rendimiento: 92%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm: 8.20 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 8.00 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.87 (1 H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93-6.86 (1 H, m), 5.76 (1 H, q, J = 7 Hz), 4.28-4.19 (1H, m), 3.74-3.64 (2H, m), 3.51-3.45 (1 H, m), 3.17 (1 H, dd, J = 8, 5 Hz), 2.80 (1 H, dd, J = 8, 4 Hz), 2.63-2.58 (1 H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6 Hz), 1.23-1.18 (2H, m), 1.03-0.98 (2H, m).

MS (FAB+) m/z: 484 [M+H]+.

EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 1 4-(5-f (1 R)-1 -r4-(C¡clopropilcarbonil)fenoxi1propil)-1.2,4-oxadiazol-3-ih-N- G( 1 R,2R,3S)-2,3-dihidroxiciclopentin-2-fluorobenzamida, y 4-(5-f (1 R)-1 -G4- fCiclopropilcarbonil)fenoxnpropil -1.2.4-oxadiazol-3-il)-N-r(1S.2S.3R)-2.3- dihidroxiciclopentiH-2-fluorobenzamida [Formula química 531 Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 y clorhidrato de (1 RS,2SR,3SR)-3-aminociclopentano-1 ,2-diol (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748), se puede obtener una mezcla de los compuestos del título, de igual manera que en el Ejemplo 20.

EJEMPLO DE PRODUCCIÓN 2 4-(5-((1 R)-1-r4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi1etil>-1 ,2,4-oxadiazol-3-in-N- r 1 R.2R.3S)-2,3-dihidrox¡ciclopentin-2-fluorobenzamida, y 4-f 5-1(1 Ri-1 -G4- (Ciclopropilcarbonil)fenoxnetil .2,4-oxadiazol-3-ih-N-r(1 S.2S.3R)-2,3- dihidroxiciclopentin-2-fluorobenzamida [Fórmula química 541 Usando el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 1 y clorhidrato de (1 RS,2SR,3SR)-3-aminociclopentano-1 ,2-diol (J. Org. Chem. 2009, 74, 6735-6748), se puede obtener una mezcla de los compuestos del título, de igual manera que en el Ejemplo 21.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN Se mezclan 5 g de cada compuesto obtenido en los Ejemplos, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio en una mezcladora, y después la mezcla se comprime en tabletas usando una máquina tableteadora. Así se obtienen las tabletas.

EJEMPLO DE PRUEBA 1 oGTT (Prueba de tolerancia a la glucosa oral) en el ratón Se produce una preparación para administración (1 mg/ml de cada compuesto) suspendiendo en una solución de metilcelulosa al 0.5% p/v, y después moliendo en un mortero de ágata. Se compraron ratones C57/BL6J machos (Charles River Laboratories Japan, Inc.) de 6 a 8 semanas de edad, y después se usaron a las 9-13 semanas de edad. Los ratones se pusieron en ayuno desde las 17:00 a 18:00 horas un día antes del día de la prueba, y la prueba se inició después de 16 a 17 horas de ayuno. Se usaron cinco ratones para cada grupo. Antes de administrar un compuesto se extrajo sangre de la vena de la cola. Posteriormente se administró una suspensión del compuesto por vía oral a una dosis de 10 mg/kg. La solución de metilcelulosa al 0.5% p/v se administró al grupo de control negativo. Veinticinco minutos de la administración del compuesto, se extrajo sangre de la vena de la cola, y treinta minutos después de administrar el compuesto, se administró por vía oral una solución de glucosa al 30% p/v a un volumen de 10 mL/kg. Se extrajo sangre de la vena de la cola 15, 30, 60 y 120 minutos después de la administración de la glucosa. Cada muestra de sangre se centrifugó para obtener el plasma, y se midió la concentración de glucosa en el plasma (mg/dL) con un analizador de glucosa (Glucoloader GXT, A&T Corp.). Se calculó el ABC de la glucosa en el plasma (mg/dL min) de cada ratón usando los valores de glucosa en el plasma 5 minutos antes y 15, 30, 60 y 120 minutos después de la administración de glucosa. Se calculó la media aritmética del valor de ABC para cada grupo, y el porcentaje de disminución del ABC de la glucosa en el plasma (%), comparado con el grupo de control negativo, se calculó como un índice de la eficacia.

Como resultado, los compuestos de los Ejemplos 3 a 6, 8 a 19, 21 y 22, mostraron un porcentaje de disminución del ABC de la glucosa en el plasma (%) de 5% a 20%, y los compuestos de los Ejemplos 1 , 2, 7, 20 y 23 mostraron un porcentaje de disminución del ABC de la glucosa en el plasma de más de 20%.

EJEMPLO DE PRUEBA 2 oGTT y medición de la concentración del compuesto en el plasma de la rata Se puede hacer una preparación para administración (1 a 10 mg/mL de cada compuesto) suspendiendo en una solución de metilcelulosa al 0.5% p/v. Para evaluar la dependencia de la dosis, la suspensión del compuesto se diluye con una solución de metilcelulosa al 0.5% p/v de manera gradual. Se pueden usar ratas obesas Zucker machos (Charles River Laboratories Japan, Inc.) de 10 a 18 semanas de edad. Dos días antes de la oGTT se midieron los pesos corporales y las concentraciones de glucosa en plasma e insulina en plasma, y las ratas se distribuyeron igualmente en cada grupo (n= 5 a 8) basándose en estos parámetros. Las ratas se pusieron en ayuno desde cerca de las 15:00 horas un día antes del día de la oGTT. El día de la oGTT, la preparación para administración se administra oralmente a las ratas a un volumen de 1 a 5 mL/kg, y 30 minutos después de la administración se les administra oralmente una solución de glucosa al 25-50 % p/v a un volumen de 4 mL/kg. Se extrae sangre de la vena de la cola antes de administrar el compuesto, 5 minutos antes de la administración de glucosa, y 30, 60, 120 y 180 minutos después de la administración de glucosa. La sangre obtenida se centrifuga para separar el plasma, y se mide la concentración de glucosa en el plasma con un analizador de glucosa (Glucoloader GXT, A&T Corp.). Se calcula el ABC de la glucosa en el plasma de cada rata después de la administración de glucosa. El porcentaje de disminución de ABC de la glucosa en el plasma (%) en comparación con el grupo que recibió vehículo, puede ser expresado como la eficacia del compuesto.

La muestra de plasma obtenida mediante el método anteriormente descrito se puede usar para medir la concentración del compuesto de prueba en el plasma. Para cuantificar la concentración del compuesto de prueba en el plasma se extrae sangre de 4 a 8 horas después de la administración, e incluso 24 horas después de la administración. El plasma se somete a separación de proteína, y se puede aplicar a un aparato de cromatografía líquida /analizador de masa para cuantificar la concentración del compuesto de prueba en el plasma.

EJEMPLO DE PRUEBA 3 Evaluación del efecto protector sobre las células pancreáticas ß El efecto protector del compuesto de prueba sobre las células pancreáticas ß puede ser confirmado de acuerdo con el método descrito en Junko Ogawa, er a/., Life Sciences, Vol. 65, No. 12, p. 1287-1296 (1999).

Aplicación industrial El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es capaz de tratar y/o prevenir la diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, hiperglucemia debida a otros factores, deterioro de la tolerancia a la glucosa, enfermedades asociadas con la diabetes, complicaciones diabéticas, etcétera, y por lo tanto es útil como ingrediente activo de una composición farmacéutica para proteger a las células ß o el páncreas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula general (í): [Fórmula química 1] en donde R1 representa un grupo hidroxi-alquilo de C C6 o un grupo hidroxi-cicloalquilo de C3-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del subgrupo de sustituyentes , el subgrupo de sustituyentes a es un grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un grupo carbamoilo, R2 representa un grupo metilo o un grupo etilo, R3 representa un grupo alquilo de C1 -C6 o un grupo cicloalquilo de C3-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y R4 representa un átomo de halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R representa un grupo hidroxi-alquilo de C1-C3 o un grupo hidroxi-cicloalquilo de C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del subgrupo de sustituyentes a.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 representa un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo hidroxiisopropilo, o un grupo hidroxiciclopentilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del subgrupo de sustituyentes a.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R representa un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo cicloalquilo de C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.

5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 representa un grupo isopropilo, un grupo ter-butilo, un grupo ciclopropilo, o un grupo ciclobutilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno.

6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R4 representa un átomo de flúor.

7. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos: 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-2-fluorobenzamida; N-[(1 S)-2-amino-1 -(hidroximetil)-2-oxoetil]-4-(5-{(1 R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzamida; 4-(5-{(1 R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1 R)-2-hidroxi-1 -metiletil]benzamida; 4-(5-{(1 R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1 S)-2- hidroxi-1-metilet¡l]benzam¡da; 4-(5-{(1 R)-1-[4-(cicloprop¡lcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(2R)-2,3-dihidroxiprop¡l]-2-fluorobenzamida; 4-(5-{(1 R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenox¡]propil}-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(h¡droximet¡l)et¡l]benzamida; 4-(5-{(1R)-1-[4-(c¡clopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1 -(h¡droximetil)etil]benzamida; 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidrox¡-1-met¡letil]benzam¡da; 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbon¡l)fenox¡]etil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1 R,2R)-2-hidroxic¡clopentil]benzamida; 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbon¡l)fenox¡]etil}-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)-2-fluoro-N-[(1 R)-2-hidrox¡-1 -metiletil]benzamida; 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenox¡]etil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S,2S)-2-h¡droxic¡clopentil]benzamida; 4-(5-{(1 R)-1-[4-(2,2-dimetilpropanoil)fenox¡]prop¡l}-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1 -(hidroximet¡l)etil]benzamida; 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(c¡clobutilcarbon¡l)fenox¡]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidrox¡-1 - (hidroximetil)etil]benzamida; 2-fluoro-4-{5-[(1 R)-1-{4-[(1-fluorocicloprop¡l)carbonil]fenoxi}propil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l}-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida; 2-fluoro-N-[(1R)-2-h¡droxi-1-metiletil]-4-{5-[(1 R)-1-(4-isobut¡rilfenoxi)propil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}benzamida¡ y 2-fluoro-N-[2-hidroxi-1 -(hidroximet¡l)etil]-4-{5-[(1 R)-1 -(isobutirilfenoxi)propil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}benzamida.

8.- 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)-N-[(2S)-2,3-d¡hidroxipropil]-2-fluorobenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

9.- N-[(1 S)-2-Amino-1 -(hidroximetil)-2-oxoetil]-4-(5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluorobenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

10.- 4-(5-{(1 R)-1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

11. - 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

12. - 4-(5-{(1 R)-1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-2-fluorobenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

13. - 4-(5-{(1 R)-1 -[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

14. - 4-(5-{(1R)-1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]et¡l}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

15.- 4-(5-{(1 R)-1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}- ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

16.- 4-(5-{(1 R)-1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1 R,2R)-2-hidroxiciclopentil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

17. - 4-(5-{(1 R)-1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

18. - 4-(5-{(1 R)-1-[4-(Ciclopropilcarbonil)fenoxi]et¡l}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

19. - 4-(5-{(1 R)-1-[4-(2,2-Dimetilpropanoil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

20. - 4-(5-{(1 R)-1-[4-(Ciclobutilcarbonil)fenoxi]propil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

21.- 2-Fluoro-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-fluorociclopropil)carbonil]fenoxi}propil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

22. - 2-Fluoro-N-[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4-{5-[(1 R)-1-(4-isobutirilfenoxi)propil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

23. - 2-Fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidrox¡metil)etil]-4-{5-[(1R)-1-(isobutirilfenoxi)propil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

24.- Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, para usarse en el tratamiento de la diabetes de tipo 1 , la diabetes de tipo 2, o la obesidad.

26.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, para usarse en la protección de las células ß o el páncreas.

27.- El uso del compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes de tipo 1 , la diabetes de tipo 2, o la obesidad.

28. - El uso del compuesto que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar una composición farmacéutica para proteger las células ß o el páncreas.

29. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para usarse en el tratamiento de la diabetes tipo 1 , diabetes tipo 2 u obesidad.

30. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para usarse en la protección de las células ß o el páncreas.