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MX2013003364A - Inhibidores de metaloproteinasa de matriz. - Google Patents

Inhibidores de metaloproteinasa de matriz.

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MX2013003364A
MX2013003364A MX2013003364A MX2013003364A MX2013003364A MX 2013003364 A MX2013003364 A MX 2013003364A MX 2013003364 A MX2013003364 A MX 2013003364A MX 2013003364 A MX2013003364 A MX 2013003364A MX 2013003364 A MX2013003364 A MX 2013003364A
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MX
Mexico
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oxo
benzotriazin
butanoic
formula
Prior art date
Application number
MX2013003364A
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English (en)
Inventor
Jitendra Sattigeri
Manoj Kumar Khera
Abhijit Ray
Ajay Soni
Abdul Rehman Abdul Rauf
Arpita Musib
Viswajanani Sattigeri
Neeraj Kumar Yadav
Ian A Cliffe
Pradip Kumar Bhatnagar
Punit Srivastava
Sunanda Ghosh Dastidar
Biswajit Das
Subham Saha
Sabir Ahammed
Ranadheer R Reddy
Original Assignee
Ranbaxy Lab Ltd
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Filing date
Publication date
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Abstract

La invención se relaciona a composiciones farmacológicas que contienen los compuestos de la presente invención, y métodos para tratar asma, artritis reumatoide, COPD, rinitis, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, fibrosis pulmonar, inflamación pulmonar, síndrome de angustia respiratoria aguda, perodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, aterosclerosis, ojo seco, proliferación neoíntima, que conduce a restenosis y falla cardíaca isquémica, ataque apoplético, enfermedades renales, metástasis de tumor y otros trastornos inflamatorios caracterizados por sobre-expresión y sobre-activación de la metaloproteinasa de matriz usando los compuestos.

Description

INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA DE MATRIZ Campo de la Invención La presente invención se relaciona a ciertos derivados de ácido sulfonil u oxi acético y a procesos para su síntesis. La invención también se relaciona a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención y métodos para tratar asma, artritis reumatoide, COPD, rinitis, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, fibrosis pulmonar, inflamación pulmonar, síndrome de angustia respiratoria aguda, perodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, aterosclerosis, ojo seco y proliferación neoíntima que conduce a restenosis y falla cardíaca isquémica, ataque apoplético, enfermedades renales, metástasis de tumor y otros trastornos inflamatorios caracterizados por sobre-expresión y sobre-activación de una metaloproteinasa de matriz usando los compuestos .
Antecedentes de la Invención Las metaloproteinasas (M Ps) son una superfamilia que ocurre naturalmente de proteinasas (enzimas) encontradas en la mayoría de los mamíferos. La superfamilia está compuesta de por lo menos 26 miembros de enzimas que contienen zinc producidas por muchos tipos de células; que comparten características estructurales y funcionales. Basado en las consideraciones estructurales y funcionales las proteinasas se han clasificado en diferentes familias y subfamilias (Vartak y colaboradores, J. Drug Targeting, 15, páginas 1-20 (2007) y Hopper, FEBS, 354, páginas 1-6 (1994), tales como colagenasas (MMP-1, -8 y -13) , gelatinasas (MMP-2 y -9), metaloelastasas (MMP-12), las MT-MMPs (MMP-14, -15, -16, -17, -24 y -25), matrilisinas (MMP-7 y -26), estrome-lisinas (MMP-3, -10 y -11) y shedasas tales como enzimas que convierten TNF (TACE y ACE) .
Las metaloproteinasas se creen que son importantes en los procesos de la enfermedad fisiológica que involucran remodelación tal como desarrollo embriónico, formación ósea y remodelación uterina durante la menstruación. Una principal función biológica de las MMPs es catalizar la descomposición de los tejidos conectivos o matriz extra-celular por su habilidad para hidrolizar varios componentes de tejido o matriz. Aparte de su función en degradar el tejido conectivo, las MMPs están involucradas en la activación de (pro) formas de zimógeno de otras MMPs para de esta manera inducir la activación de MMP. También están involucradas en la biosintesis de TNF-alfa que está implicada en muchas condiciones patológicas.
La MMP-12, también conocida como macrófago elastasa o metaloelastasa, se expresa en macrofagos activados y se ha mostrado que se secreta de macrofagos alveolares de fumadores asi como en células espumosas en lesiones ateroscleróticas .
Los estudios de ratón bloqueados de MMP-12 han mostrado el desarrollo de enfisema significante, de esta manera que soporta su función en COPD. La MMP-9 (gelatinasa B, colagenasa tipo IV de 92 kDa) es un miembro de la familia MMP que se libera como una proenzima y subsecuentemente activada por la via de una cascada de proteasa in vivo. La concentración de MMP-9 se incrementa en enfermedades como asma, fibrosis pulmonar intersticial (IPF), síndrome de angustia respiratoria adulta (ARDS) y en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Debido a su habilidad proteolítica, la MMP-9 se ha implicado en la remodelación de tejido de las vías respiratorias y pulmones en enfermedades inflamatorias crónicas tal como asma severo y COPD. La MMP-9 también es probable que sea fisiológicamente importante debido a su habilidad de regular la digestión de componentes de la matriz extracelular así como la actividad de otras proteasas y citocinas. La MMP-9 se secreta en neutrófilos, macrófagos, osteoclastos , que se inducen fácilmente por las citocinas y factores de crecimiento y desempeñan una función en varios procesos fisiológicos y patológicos.
Las sobre-expresión o sobre-activación de una MMP, o un desequilibrio entre una MMP y un inhibidor de tejido natural (es decir, endógeno) de una metaloproteinasa de matriz (TIMP) se ha enlazado a una patogénesis de enfermedades caracterizadas por la descomposición del tejido conectivo o matriz extracelular .
La inhibición de la actividad de una o más MMPs puede ser de beneficio en el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias, autoinmunes y alérgicas tal como, inflamación de la articulación, inflamación del tracto GI, inflamación de la piel, remodelación de colágeno, trastornos de curación de heridas, etc.
El diseño y la aplicación terapéutica de los inhibidores de MMP han revelado que el requerimiento de una molécula para ser un inhibidor efectivo de la clase de MMP de enzimas es un grupo funcional (por ejemplo ácido carboxilico, ácido hidroxámico o sulfhidrilo) capaz de quelar al ión Zn2+ de sitio activo (Whittaker y colaboradores, Chem. Rev. , 99; páginas 2735-76 (1999) .
El documento O 2004/046119 divulga derivados de aralquilo sustituidos que son útiles como agentes antidiabéticos, hipolipidémicos e hipocolesterolémicos . El documento EP 0 364 804 divulga compuestos que son inhibidores de renina no de péptido. La Patente de los Estados Unidos No. 4,833,161 divulga derivados de ácido carboxilico que son útiles para el tratamiento de diabetes, adipositos o aterosclerosis . WO 2004/096764 se relaciona a un método para preparar un compuesto quiral que tiene un átomo de carbono estereogénico adyacente a un átomo de carbono cuaternario no estereogénico que lleva grupos diastereotópicos . WO 03/008380 se relaciona al compuesto novedoso que tiene actividad inhibidora de integrina a2ß1. WO 2004/110974 divulga compuestos y sus derivados fisiológicamente funcionales descritos como inhibidores de enzimas de metaloproteinasa de matriz. WO 2004/113279 divulga inhibidores presuntos de metaloproteinasa de matriz. WO 2005/026120 divulga compuestos también descritos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz. La Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2003/0139453 divulga compuestos de ácido difluorobutirico útiles para tratar enfermedades asociadas con la actividad de metaloproteasa de zinc. WO 2006/090235 describe derivados de ácido 5-fenil-pentanoico descritos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz para el tratamiento de asma y otras enfermedades.
La investigación se ha llevado a cabo en la identificación de inhibidores que son selectivos, por ejemplo, para unos pocos de los subtipos de MMP. Un inhibidor de MMP de selectividad mejorada evitaría efectos secundarios potenciales asociados con la inhibición de las MMPs que no están involucradas en la patogénesis de la enfermedad que es tratada .
Además, el uso de inhibidores de MMP más selectivos requeriría la administración de una cantidad más baja del inhibidor para el tratamiento de la enfermedad que de otra manera sería requerida y, después de la administración, dividida in vivo entras múltiples MPs. Aun adicionalmente, la administración de una cantidad más baja del compuesto mejorarla el margen de seguridad entre la dosis del inhibidor requerido para la actividad terapéutica y la dosis del inhibidor al cual se observa la toxicidad.
Muchos fármacos existen como moléculas tridimensionales asimétricas, es decir, quirales y por lo tanto tendrán varios estereoisómeros dependiendo del número de centros quirales presentes. La importancia de evaluar nuevas entidades químicas que tienen centros quirales como isómeros individuales es para entender su efecto en aspectos farmacológicos y toxicológicos . Frecuentemente hay diferencias farmacodinámicas , farmacocinéticas y/o toxicológicas entre los enantiómeros/diastereómeros. Aun si los mediadores fisiológicos naturales son aquirales, basados en su ambiente objetivo, sus receptores/enzimas pueden demostrar una preferencia para solo un enantiómero ópticamente puro de agonistas, antagonistas o inhibidores. Desde un punto de vista farmacocinético, la quiralidad puede tener una influencia en la absorción de fármaco, distribución, metabolismo y eliminación. Los isómeros individuales puros también pueden ofrecer ventajas en términos de estos parámetros farmacocinéticos asi permitiendo mayor capacidad de desarrollo de tales moléculas como candidatos de fármaco. También se conoce que la quiralidad tiene un efecto significante de las propiedades fisicoquímicas y cristalinidad de una molécula quiral que a su vez tiene efectos profundos en las farmacocinéticas y capacidad de desarrollo de la molécula. Además de aquellos mencionados en lo anterior, los principios reguladores guían a desarrollar de preferencia isómeros individuales como candidatos de fármaco para evitar cualquier problema farmacológico, farmacocinético y toxicológico que puede surgir debido a las interacciones de un isómero no deseado con objetivos moleculares no deseables .
En este contexto, las estrategias sintéticas para producir isómeros individuales puros ofrece ventajas sobre técnicas analíticas de separación del isómero no solo en términos de costo y eficiencia sino cantidades más grandes del compuesto se pueden preparar para elaborar la prueba farmacéutica. De esta manera, los compuestos de la presente invención, que son isómeros quirales individuales, tienen propiedades de potencia mejorada, farmacocinéticas mejoradas y/o fisicoquímicas mejoradas como es comparado con los compuestos racémicos.
La presente invención se dirige a superar los problemas encontrados en la técnica.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona algunos derivados de ácido sulfonil u oxi acético que actúan como inhibidores de metaloproteasa de matriz, procesos correspondientes para su síntesis de y composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención. La presente invención se relaciona a inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles como agentes terapéuticos o profilácticos efectivos en el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias, autoinmunes y alérgicas y otros trastornos inflamatorios caracterizados por la sobre-expresión y sóbreactivación de una metaloproteinasa de matriz usando los compuestos .
La presente invención divulga una clase novedosa de compuestos que son inhibidores de MMP-9/12 dobles y tienen perfiles de actividad deseados. Los compuestos de esta invención tienen potencia y/o selectividad benéfica .
Se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos junto con los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, que se pueden utilizar para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias o autoinmunes. Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar o co-administrar por una amplia variedad de rutas incluyendo, por ejemplo, oral, tópica, rectal, intranasal o por ruta parenteral . La composición también se puede administrar o co-administrar en formas de dosificación de liberación lenta.
Aunque los enantiómeros específicos se han mostrado a manera de ejemplos, también se pueden proporcionar los racematos, diastereómeros, N-óxidos, polimorfos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, co-cristales, profármacos y metabolitos farmacéuticamente aceptables que tienen el mismo tipo de actividad. Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, sus metabolitos, racematos, enantiómeros, N-óxidos, polimorfos, solvatos, co-cristales, profármacos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se incluyen en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente excipientes incluidos.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, otros agentes anti-inflamatorios, beta agonistas, agentes antihipertensivos , agentes inmunosupresivos y agentes anti-infecciosos .
Otros objetivos serán expuestos en la descripción acompañante y en parte serán evidentes de la descripción o se pueden aprender por la práctica de la invención.
Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con un aspecto, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de la Fórmula I; que incluye racematos, enantiómeros y diastereómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde, is representa arilo o heteroarilo (no) sustituido; l)representa arilo de C6-Ci2, cicloalquilo de C3-C12, heteroarilo de C6-Ci2 o heterociclilo de C6-Ci2 cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R1; U representa enlace, -NH-, -C(=0)- , -(CH2)n-/ -C(=S), -O-, -S02- o -S- en donde n representa cero o un número entero entre 1 y 2; V representa enlace, -NH-, -C(=0)-, -C(=S)- o -S02_; W representa enlace, -NH-, -C(=0)- , (CH2)n-í -C(=S)-, -O-, -S- o -S02-; X1 representa -0-, -S-, -SO- o -S02-; representa H, alquilo o arilalquilo; R1 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, halógeno, halógeno-alquilo de C1-C6, halógeno- alcoxi de Ci-C6, azido, tiol, alquiltiol, -(CH2)n-0Rf, -C(=0)-Rf, -COORf, -NRfRq, - (CH2) n-C (=0) NRfRq, -(CH2)n- NHC(=0)-Rf, -(CH2)n-0-C(=0)-NRfRq, (CH2) nNHC (=0) NRfRq, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf o - (CH2) nS (=0) m- NRfRq {en donde Rf y Rq cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquil arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y alquilheterociclilo, n es como se define en lo anterior, y m es un número entero de 0- 2}; . representa heteroarilo o heterociclilo mono-, bi- o policiclico seleccionado de los siguiente: en dónde R1 es como se define en lo anterior y v representa cero o un número entero entre 1-4.
De acuerdo con un aspecto, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de la Fórmula la; incluyen racematos, enantiómeros y diastereómeros de los os, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde, representa arilo o heteroarilo (no) sustituido; representa arilo de C6-C12 , cicloalquilo de C3-C 12 , heteroarilo de C6-C12 o heterociclilo de C6-C12 , cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R1; L1 representa enlace, -(CH2)n-, -NHC (=0) (CH2) n-, -(CH2)nC(=0)NH-, -NHC(=0)NH-, -S02NH-, -NHS02-, -S02-, -NHC (=0) (0) - , -0-(CH2)n-, -(CH2)n-0-, - (CH2) n0C (=0) NH-, -C(=S)NH-, -NHC(=S)- o -NHC(=S)NH- en donde n puede ser cero o un número entero entre 1 y 2; X1 representa -O-, -S-, -SO- o -S02-; R representa H, alquilo o arilalquilo; R1 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, halógeno, halógeno-alquilo de C 1-C6, halógeno- alcoxi de Ci-C6, azido, tiol, alquiltiol, -(CH2)n-0Rf, -C(=0)-Rf, -C00Rf, -NRfRq, - (CH2) n-C (=0) NRfRq, -(CH2)n- NHC(=0)-Rf, - (CH2)n-0-C(=0) -NRfRq, (CH2) nNHC (=0) NRfRq, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf o - (CH2) nS (=0) m- NRfRq {en donde Rf y Rq independientemente representan hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquil arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilhetero- arilo y alquilheterociclilo, n es como se define en lo anterior y m es un número entero de 0-2}; representa heteroarilo o heterociclilo mono-, bi- o policiclico seleccionado de lo siguiente: en donde R1 es como se define en lo anterior y v representa cero o un número entero entre 1-4.
Los enantiómeros , diastereómeros , isómeros rotacionales, W-óxidos, polimorfos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, también se proporcionan profármacos y metabolitos que tienen el mismo tipo de actividad, asi como composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, sus metabolitos, enantiómeros, diastereómeros, isómeros conformacionales, N-óxidos, polimorfos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y excipientes opcionalmente incluidos .
En una modalidad, la invención abarca compuestos de la Fórmula I/Ia, que pueden incluir, pero no están limitados a lo siguiente, por ejemplo: Ácido 2- [ (4-{ [ ( 4-metilfenil) carbonil ] amino } fenil ) - sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 1) , Ácido 2- [ (3' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3- benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 2), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (6- metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 3) , Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfonil}-4- (4- oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 4), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfonil}-4- (6- fluoro- -oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 5), Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il) metil] sulfonil}-4- (7- metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il) butanoico (Compuesto no. 6), Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il) metil] sulfonil}-4- (4-oxo-1, 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 7), Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4íí) -il ) butanoico (Compuesto no. 8), Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfonil}-4- [4-oxo-7- ( trifluorometil) -1,2, 3-benzot riazin-3 (4H) -il] butanoico (Compuesto no. 9), Ácido 4-'(6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) -2-{ [4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 10), Ácido 2- [ (3' , ' -diclorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no. 11), Ácido 2- [ (4' -metoxi-3' -metilbifenil-4-il ) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il ) butanoico (Compuesto no. 12), Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 13), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 6-metil-4 -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 14), Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-???-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( fí) -il) utanoico (Compuesto no. 15) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 16) , Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no. 17), Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il ) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 18) , Ácido 2-[ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-meti1-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -i1 ) butanoico (Compuesto no. 19), Ácido 2-{ [4- (6-metoxipiridin-3-il) benzil] sulfonil}-4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 20) , Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2- ( { [4' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il ] metil } sulfonil ) butanoico (Compuesto no. 21), Ácido 2-{ [ (3' , 4' -dimetoxibifenil-4-il)metil] sulfonil}-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il ) butanoico (Compuesto no . 22 ) , Ácido 2-{ [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil -4 -il) metil] sulfonil } -4 - ( 4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 23), Ácido 2-{ [ (3' , 4' -dimetilbifenil-4-il) metil] sulfonil}-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 24), Ácido 2-{ [ (3' , ' -diclorobifenil-4-il)metil] sulfonil } -4- ( 4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 25), Ácido 2-1 [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) metil] sulfo-nil } -4- ( 4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 26), ' Ácido 4 - (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- ( { [4' - ( trifluorometil) bifenil-4-il ] metil } sulfonil) butanoico (Compuesto no. 27), Ácido 2-{ [ (4' -metoxibifenil-4-il) metil] sulfonil} -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 28) , Ácido 2- { [ ( 4 ' -fluorobifenil-4-il) metil] sulfonil} -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il) butanoico (Compuesto no. 29) , Ácido 2- ( { 2- [4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] etil} sulfonil) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) butanoico (Compuesto no. 30), Ácido 2-{ [2- (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il ) etil] sulfonil } -4- ( -oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 31), Ácido 2-{ [2- (4' -etilbifenil-4-il) etil] sulfonil}-4- (4-oxo- 1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 32), Ácido 2-{ [2-(3' , 4'-difluorobifenil-4-il)etil]sulfonil}-4- ( 4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (AH) -il ) butanoico (Compuesto no. 33) , Ácido 2-{ [2- (4' -cianobifenil-4-il) etil] sulfonil}-4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) butanoico (Compuesto no. 34), Ácido 2-{ [2- (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) etil] -sulfonil}-4-( 4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 35), Ácido 2- ( {2- [4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenil] etil} -sulfonil) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 36), Ácido 2-{ [2- (4' -metilbifenil-4-il)etil]sulfonil}-4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 37) , Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H)-il)-2-({2-[4'- (trifluorometoxi) bifenil-4 -il] etil } sulfonil) butanoico (Compuesto no. 38), Ácido 4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) -2-{ [4' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il ] sulfonil Jbutanoico (Compuesto no. 39) , Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) -2-{ [4- (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfonil Jbutanoico (Compuesto no. 40), Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) -2- { [4' - (trifluorometoxi) ifenil-4-il] sulfonil }butanoico (Compuesto no. 41), Ácido 2- [ (4' -ter-butilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no. 42), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) butanoico (Compuesto no. 43), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2-{ [4'- (propan-2-il) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 44), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4'- ( trifluorometoxi ) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 45), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2- ( { 4- [ ( fenilcarbonil ) amino] fenil } sulfonil ) butanoico (Compuesto no. 46), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-metoxifenil) carbonil] amino}fenil) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 47), Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2-{ [4' - (trifluorometil) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 48), Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 49) , Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 ( ?) -il) butanoico (Compuesto no. 50), Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4?) -il) utanoico (Compuesto no. 51), Ácido 2- [ (4-{ [ (3-metoxifenil) carbonil] aminojfenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 52), Ácido 2- [ (4-{ [ (3-fluorofenil) carbonil] aminojfenil) sulfonil ]-4-(4-oxo-l,2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 53), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-fluorofenil) carbonil] amino} fenil) sulfonil]-4-( -oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 54), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-clorofenil) carbonil] aminojfenil) sulfo nil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 55), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (7-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no 56) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (7-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 57) , Ácido 2- [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (7 metoxi-4 -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 58), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 59), Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 60), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4 - ( 6 metoxi-4-oxo-l,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 61), Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 6 metoxi-4-oxo-l,2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 62), Ácido 2- [ (3' , ' -diclorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4íf) -il) butanoico (Compuesto no. 63), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 64), Ácido 2-{ [4' -cloro-3'- (trifluorometil) bifenil-4-il ] -sulfonil } -4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il) -butanoico (Compuesto no. 65), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) il) butanoico (Compuesto no 66) , Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 67), Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) -2 [ (4'-metilbifenil-4-il) sulfonil] butanoico (Compuesto no 68) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metoxi-4 oxo-1, 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no 69) , Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 { [4' - (trifluorometil) ifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 70), Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il ) sulfonil] -4- (6-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4//) -il) butanoico (Compuesto no 71) , Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) -2- ( { 2- [4 ( { [4- (trifluorometil) fenil] carbonil lamino) fenil] etil } -sulfonil ) butanoico (Compuesto no. 72), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2- ( {2- [4 ( { [ 4- (trifluorometoxi) fenil] carbonil } amino) fenil] etil } -sulfonil ) butanoico (Compuesto no. 73), Ácido 2- [ ( 4- { [ (3, 4-diclorofenil) carbonil] amino} fenil ) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il) butanoico (Compuesto no. 74), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- [4 oxo-7- (trifluorometil) -1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il] -butanoico (Compuesto no. 75), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- [ (2- { - [ (fenilcarbonil) amino] feniljetil) sulfonil] butanoico (Compuesto no. 76), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- [ (2-{ 4- [ (tiofen-2-ilcarbonil ) amino] fenil}etil) sulfonil] butanoico (Compuesto no. 77), Ácido 2- [ (2-{4- [ (ciclopentilcarbonil) amino] fenil}etil) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 78), Ácido 2- [ (2-{4- [ (ciclopropilcarbonil) amino] feniljetil) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 79), Ácido 2-{ [2- (4-{ [ (3-metoxifenil) carbonil] amino} fenil) -etil]sulfonil)-4- (4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) -butanoico (Compuesto no. 80), Ácido 2-{ [2- (4-{ [ ( 3-clorofenil) carbonil] amino} fenil) -etil] sulfonil } -4- (4-oxo-l, 2, 3-ben otriazin-3 ( H) -il ) -butanoico (Compuesto no. 81) , Ácido 2-{ [2-(4-{ [(3-fluorofenil) carbonil ] amino } fenil ) -etil ] sulfonil } -4- (4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 82), Ácido 2- { [2 - ( 4- { [ ( 4-etilfenil) carbonil] amino} fenil) etil] -sulfonil } -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 83), Ácido 2- { [2- ( - { [ ( 4-metoxifenil) sulfonil ] amino } fenil ] etil] sulfonil } -4- ( 4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 84), Ácido 2- [ (4- { [ (3-etoxifenil) carbamoil] amino } fenil ) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il) butanoico (Compuesto no. 85), Ácido 2- { [4-({ [2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil] carba moil}amino) fenil] sulfonil}-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no. 86), Ácido 2- [ (4-{ [ (2, 6-dimetoxifenil) carbonil] amino} fenil) sulfonil ] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -i1 ) utanoico (Compuesto no. 87), Ácido 2- [ (4-{ [ ( 4-fluorofenil ) carbamoil] amino} fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 88), Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (8-metil-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no 89) , Ácido 2- [ (3' -fluoro-4'-metilbifenil-4-il) sulfonil] -4 - (8 met i 1-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazi -3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 90), Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il ) sulfonil] -4- (8 meti1-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 91), Ácido 2- ( { 2- [4- (benciloxi) fenil] etil} sulfonil) -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 92), Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 93) , Ácido 2- [ (4-{ [ ( 3-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfo-nil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 94), Ácido 2- [ (4-{ [ (2-metoxifenil) carbonil] amino} fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 95), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 8-metil-4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 96), Ácido 2- [ (4' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (8-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 97) , Ácido 2-{ [4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] sulfonil } -4- ( 8-meti1-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 98), Ácido 2— ( { — [ (ciclohexilcarbonil) amino] fenil } sulfonil) -4-(4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 99), Ácido 2- [ (4-{ [ (2-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il) butanoico (Compuesto no. 100), Ácido 2- ( { 4- [ (ciclopropilcarbonil) amino] fenil } sulfonil ) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no. 101), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- ( { - [ (tio-fen-2-ilcarbonil ) amino] fenil}sulfonil) butanoico (Compuesto no. 102), Ácido 2— ( { 4— [ (ciclopentilcarbonil) amino] fenil } sulfonil ) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 103), Ácido 2-{ [4- ( { [4-fluoro-3- (trifluorometil ) fenil] carbonil} amino) fenil ] sulfonil } -4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il)butanoico (Compuesto no. 104), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il ) sulfanil] -4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 105), Ácido 2- [ (4'-clorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 106) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 107) , Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il ) sulfanil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 108), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4 -i 1 ) sulfanil] -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no. 109), Ácido 4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H)-il)-2-{ [4'- (trifluorometil) bifenil-4-il] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 110), Ácido 2- [ (3' , ' -diclorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) butanoico (Compuesto no. 111), Ácido 2- [ (4' -metoxi-3' -metilbifenil-4-il ) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il ) utanoico (Compuesto no. 112), Ácido 2 - [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-met il-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il ) butanoico (Compuesto no. 113), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il ) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 114), Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( AH) -il ) butanoico (Compuesto no. 115) , Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metil-4-oxo-1,2, 3-benzotriazm-3 (AH) -il ) butanoico (Compuesto no. 116), Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( AH) -il) butanoico (Compuesto no. 117) , Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 118), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4' - (tri-fluorometil) bifenil-4-il] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 119), Ácido 4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2- { [ ' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfanil } utanoico (Compuesto no. 120), Ácido 4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2-{ [ 4 ' - ( trifluorometoxi ) bifenil-4-il ] sulfanil } utanoico (Compuesto no. 121), Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4' - (trifluorometoxi) bifenil- -il] sulfanil } utanoico (Compuesto no. 122) , Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4 ' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 123), Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 124), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -i1 ) butanoico (Compuesto no. 125), Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 126), Ácido 2- [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( ?) -i1 ) butanoico (Compuesto no. 127), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 128), Ácido 2- { [ ' -cloro-3' - (trifluorometil) bifenil-4-il] -sulfanil } -4- ( 6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) -butanoico (Compuesto no. 129), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no 130) , Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 131), Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il ) -2 [ (4' -metilbifenil-4-il) sulfanil ] butanoico (Compuesto no 132) , Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) -2 { [4' - (trifluorometil) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 133), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo 1 , , 3-benzotriazin-3 ( AH) -il ) butanoico (Compuesto no 134) , Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il ) sulfanil] -4- (8 metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 135), Ácido 2-{ [4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] sulfanil } -4- ( 8 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 136), Ácido 2- [ (4' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 137) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfanil ] -4- ( 8-metil-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no 138) , Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 139) , Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il ) butanoico (Compuesto no. 140), Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (8 meti1- -oxo-1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4¿í) -i1 ) butanoico (Compuesto no. 141), Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (8 meti1-4-oxo-1 , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4i7) -il ) butanoico (Compuesto no. 142), Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 143), Ácido 4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4 ' - ( trifluoromet il ) bifenil-4-il]sulfanil} butanoico (Compuesto no. 144), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4 ' -metoxibifenil-4 -il ) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 145), Ácido 4- (5-cloro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2- [ (3'-fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil ] butanoico (Compuesto no. 146), Ácido 4- (7-cloro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] butanoico (Compuesto no. 147), Ácido 2-{ [4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] sulfanil}-4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 148) , Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4 -il) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 149), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-1, 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4íí) -il) butanoico (Compuesto no. 150) , Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il ) sulfanil] -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 151) , Ácido 2- [ (3' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2, 3 benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 152), Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2, 3 benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 153), Ácido 2- (bifenil-4-ilsulfanil) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzo triazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 154), Ácido 2- [ (2' , 3' -difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo 1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 155) , Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfanil}-4- (4-oxo 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 156) , Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfanil}-4- (7 meti1- 4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 157), Ácido 2-{ [ (4'-clorobifenil-4-il)metil]sulfanil}-4-(7 metoxi-4 -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 158), Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfanil} -4- (6 fluoro-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 159), Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4 -il) metil] sulfanil } -4- (8 metil-4 -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 160), Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfanil}-4- [4-oxo-7- ( trifluorometil) -1,2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il] butanoico (Compuesto no. 161), Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfanil}-4- (5-cloro-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il ) butanoico (Compuesto no. 162), Ácido 2-{ [2-(4'-clorobifenil-4-il)etil]sulfanil}-4-(7-cloro-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( AH) -il ) butanoico (Compuesto no. 163), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfanil}-4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 164), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfanil}-4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) butanoico (Compuesto no. 165), Ácido 2- [ (4' -ter-butilbifenil-4 -il) sulfanil] -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il) butanoico (Compuesto no. 166) , Ácido 2- [ (4' -etilbifenil- -il) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) butanoico (Compuesto no. 167), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4'- (propan-2-il ) bifenil-4-il] sulfanil Jbutanoico (Compuesto no. 168) , Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) -2-{ [4' - (trifluorometil) bifenil- -il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 169), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4ff) -il) -2-{ [4' - (tri-fluorometoxi) bifenil-4-il ] sulfanil Jbutanoico (Compuesto no. 170), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi- 4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 171), Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) -2-{ [4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] sulfanil Jbutanoico (Compuesto no. 172), Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4Jí) -il) -2-{ [4' - (trifluorometnil) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 173), Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 174) , Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 175), Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) fenil] sulfanil Jbutanoico (Compuesto no. 176), Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi- -oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 177), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 178) , Ácido 2-[ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 179), Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 180), Ácido 2- [ (3' , ' -diclorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 181), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-clorofenil) carbonil ] amino } fenil ) sulfa nil] -4- (4 -oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 182), Ácido 2- [ ( - { [ ( 3-metoxifenil) acetil ] amino }fenil) sulfo nil] -4- (4 -oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 183), Ácido 2- [ (4-{ [ (2, 5-dimetoxifenil) acetil] amino} fenil) sulfonil] -4- ( -oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 184), Ácido 4- (4 -oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( ff) -il) -2- ( { 4- (fenil acetil) amino] fenil } sulfonil) butanoico (Compuesto no 185) , Ácido 2- (4-fluorobencil) -2- [ (2-{ 4- [ (4-fluorobencil) oxi] fenil }etil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il)butanoico (Compuesto no. 186), Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino}fenil) sulfanil] -butanoico (Compuesto no. 187), Ácido 4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4Jí) -il) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfanil] -butanoico (Compuesto no. 188) , Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfonil] -butanoico (Compuesto no. 189) , Ácido 4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzot iazin-3 ( tf) -il ) -2 [ ( - { [ ( -metilfenil ) carbonil] amino } fenil ) sulfonil] -butanoico (Compuesto no. 190) , Ácido 2- (3-fluorobencil) -2- [ (2-{4- [ (3-fluorobencil) oxi] fenil }etil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 191), Ácido 4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfanil] -butanoico (Compuesto no. 192) , Ácido 4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfanil] -butanoico (Compuesto no. 193) , Ácido 4- ( 6-fluoro-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfanil] -butanoico (Compuesto no. 194), Ácido 2-{ [2-(4'-clorobifenil-4-il)etil]sulfanil}-4-(6 fluoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -i1 ) butanoico (Compuesto no. 195), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfanil}-4- ( 6 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 196), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfonil}-4- (7 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 197), Ácido 2- (2-clorobencil) -2- [ (2-{4-[ (2-clorobencil) oxi ] fenil}etil) sulfonil] -4- (4-oxo-l,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il)butanoico (Compuesto no. 198), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il)etil] sulfonil}-4- (6 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 199), Ácido 4- ( 6-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4tf) -il ) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino}fenil) sulfonil] -butanoico (Compuesto no. 200), Ácido 4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfonil] -butanoico (Compuesto no. 201), Ácido 2- [ (4-{ [ ( 4-metoxifenil) carbonil] amino} fenil) sulfa nil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -butanoico (Compuesto no. 202), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-fluorofenil) carbonil] amino } fenil) sulfa nil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 203), Ácido 2- [ ( - { [ (3, -diclorofenil) carbonil] amino} fenil ) sulfanil]-4-( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) -butanoico (Compuesto no. 204), Ácido 2 - [ ( 4- { [ (4-etilfenil ) carbonil ] amino } fenil) sulfa nil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 205), Ácido 2- [ ( - { [ (4-metoxifenil) carbonil] amino } fenil) sulfo nil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 206), Ácido 2- [ ( 4- { [ ( 3, 4-diclorofenil ) carbonil ] amino } fenil ) sulfonil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -butanoico (Compuesto no. 207), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-etilfenil) carbonil ] amino } fenil ) sulfo nil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 208), Ácido 2- [ (4-{ [ ( -fluorofenil) carbonil] amino}fenil) sulfo nil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 209), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-clorofenil) carbonil] amino} fenil) sulfo nil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 210), Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzo triazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 211), Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il)metoxi] -4- ( 6-fluoro-4-??? 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 212) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (7-cloro-4-oxo 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 213) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- [4-oxo-7- (tri fluorometil) -1,2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il] butanoico (Compuesto no. 214), Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 5-fluoro-4-??? 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 215) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (5-cloro-4-oxo 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no 216) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 6-metoxi-4-oxo 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4¿í) -il) butanoico (Compuesto no 217) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 5-metil-4 -oxo 1, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) butanoico (Compuesto no 218) , Ácido {2R)-2-[ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (6-fluoro-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no 219) , Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4 - (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-berLz : otriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 220), Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 221) , Ácido {2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il ) oxi] -4- (6, 7-difluoro-4 -oxo-1, 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 222), Ácido 2- [ (4' -clorobifeni1-4-il) metoxi] -4- ( 7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4Jí) -il) butanoico (Compuesto no. 223) , Ácido 2- [ ( ' -clorobifeni1- -i 1 ) metoxi] -4- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) butanoico (Compuesto no. 224) , Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 2 , 4-dioxo-2H-1, 3-benzoxazin-3 (4H) -il )¦butanoico (Compuesto no. 225), Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil- 4 -il) oxi] -4- (1-oxo-ftalazin-2 ( 1H) -il) butanoico (Compuesto no. 226), Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] -4- (4 -oxo-1, 2,3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 227), Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il)metoxi] -4- ( 1-oxoftalazin-2 ( 1H) -il ) butanoico (Compuesto no. 228), Ácido 2- [ (4' -clorobifenil- 4 -il) metoxi] -4- (2, -dioxo-2H-1 , 3-benzoxazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 229), que incluyen racematos, enantiómeros y diastereómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.
En otro aspecto, se proporciona en la presente la composición farmacéutica que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más compuestos descritos en la presente junto con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de acuerdo con la Fórmula I/Ia para el uso en n medicina .
En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de acuerdo con la Fórmula I/Ia para el uso en tratar o prevenir varias enfermedades inflamatorias y alérgicas que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de los mismos.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de acuerdo con la Fórmula I/Ia en donde varias enfermedades inflamatorias y alérgicas son asma, artritis reumatoide, COPD, ojo seco, rinitis, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, fibrosis pulmonar, inflamación pulmonar, síndrome de angustia respiratoria aguda, perodontit is , esclerosis múltiple, gingivitis, aterosclerosis , ojo seco, proliferación neoíntima asociada con restenosis y falla cardíaca isquémica, ataque apoplético, enfermedad renal o metástasis de tumor.
En todavía otro aspecto, la presente invención se relaciona a la dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I/Ia en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos utilizados para tratar varias enfermedades inflamatorias y alérgicas. Ejemplos de tales agentes terapéuticos incluyen, pero no están limitados a: 1) Agentes anti-inflamatorios , experimentales o comerciales (i) tales como agentes antiinflamatorios no esferoidales piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos, fenamatos, pirazolonas, salicilatos, inhibidores de Cinasa/Catepsina de MAP de PDE-4/p38, antagonistas de CCR-3, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de betá-2 integrina, inhibidores de adhesión celular (especialmente ICAM) , agonistas de adenosina 2a; (ii) Inhibidores de LTC4/LTD4/LTE4/LTB4 de leucotrienos , inhibidores de 5-lipoxigenasa y antagonistas del receptor PAF; (iii) inhibidores de Cox-2; (iv) otros inhibidores de MMP; (v) inhibidores de interleucina-I ; (vi) corticosteroides tales como alclometasona, amcinonida, amelometasona , beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, cloticasona, ciclometasona, deflazacort, deprodona, dexbudesonida, diflorasona, difluprednato, fluticasona, flunisolidea halometasona, halopredona, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, ulobetasol, rofleponida, G 215864, KSR 592, ST-126, dexametasona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los corticosteroides preferidos incluyen, por ejemplo, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y dexametasona; (vii) inhibidores de Catepsina-S; Beta-agonistas, experimentales o comerciales (i) 2-agonistas adecuados incluyen, por ejemplo, uno o más de albuterol, salbutamol, biltolterol, · pirbuterol, levosalbutamol, tulobuterol, terbutalina, bambuterol, metaproterenol , fenoterol, salmeterol, carmoterol, arformoterol, formoterol y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Uno o más ß2-agonistas se pueden elegir de aquellos en la técnica o subsecuentemente descubrir, (ii) los 2- agonistas pueden incluir uno o más compuestos descritos en, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,705,233; 3,644,353; 3,642,896; 3,700,681; 4,579,985; 3,994, 974; 3, 937,838; 4, 419, 364; 5, 126, 375; 5,243, 076; 4,992,474; y 4,011,258; 3) agentes antihipertensivos , (i) inhibidores de ACE, por ejemplo, enalapril, lisinopril, valsartan, telmisartan y quinapril; (ii) antagonistas y agonistas de receptor de angiotensina II, por ejemplo, losartan, candesartan, irbesartan, valsartan y eprosartan; (iii) ß-bloqueadores ; y (iv) bloqueadores del canal de calcio; 4) agentes inmunosupresivos, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato, corticosteroides anti-inflamatorios ; y 5) agentes anti-infecciosos (por ejemplo antibióticos, antivirales).
Las siguientes definiciones se aplican a los términos como se utilizan en la presente: El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada completamente saturada que es opcionalmente sustituida por uno o más átomos halo, y que tiene 1 a 20 átomos de carbono a menos de que sea especificado de otra manera. Este término se ejemplifica por grupos, tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, n-tetradecilo, trifluorometilo, cloroetilo y los similares.
El término "alquenilo", a menos de que sea especificado de otra manera, se refiere a un grupo hidrocarburo no saturado ramificado o no ramificado que contiene por lo menos un enlace doble con geometría cis o trans y de preferencia que tiene 2 a 20 átomos de carbono. Ejemplos del grupo alquenilo incluyen etenilo, 2-propenilo e isopropenilo .
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico no aromático que tiene 3 a 20 átomos de carbono en el anillo y forma uno a tres anillos y pueden contener opcionalmente uno o más enlaces olefínicos. Los sistemas de anillo policíclicos pueden ser un arreglo espiro, fusionado o puenteado. Los grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, adamantilo, biciclo [2.2.1] heptanilo, biciclo-[2. .2] octano, triciclo [3.3.1.1] decano y los similares.
El término "arilo" se refiere a un sistema aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y hasta tres anillos que se pueden fusionar o directamente unir. Ejemplos representativos de tal grupo arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, bifenilo, naftilo, fenantreno, antracenilo, azulenilo e indanilo. El grupo arilo también puede comprender uno o más anillos que no son completamente aromáticos y ejemplos de tal sistema son indano, indeno, 2,3 dihidrobenzofurano y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno .
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema aromático que tiene de 5 a 14 átomos de carbono en el miembro y hasta tres anillos, que se pueden fusionar o directamente unir, y que contienen de uno a ocho heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, quinolinilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tiofenilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, benzoimidazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, soxazolilo, triazinilo, furanilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo y los similares.
El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo monociclico o policiclico no aromático, que puede ser fusionado, espiro o puenteado que tiene 3 a 12 átomos en el anillo y hasta ocho heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. Ejemplos de sistemas de anillo heterociclilo incluyen piperidina, morfolina, piperazina, isoquinolina, oxazolidina, tetrahidrofurano, dihidrofurano, dihidropiridina, dihidroisoxazol , dihidrobenzofurano, azabiciclohexano, dihidroindol, tetrahidroquinolina, pirrolidina, azepina, azetidina, aziridina, tetrahidropiridina, benztiazina, benzoxazinilo, isoindolina, azabiciclo [3.1.0] hexilo, fenoxazina, tetrahidropirano, 1,4-dioxano y los similares.
Los términos "cicloalquilalquilo" , "arilalquilo" , "heteroarilalquilo", "heterociclilalquilo" se refieren respectivamente al grupo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo enlazado al resto de la molécula por la vía de un grupo alquilo.
El término "amino" se refiere a -NH2.
El término "alcoxi" representa el grupo O-alquilo, en donde alquilo es el mismo como se define en lo anterior.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "halógeno-alquilo de Ci-Ce" se refiere a alquilo de C1-C6 del cual uno o más hidrógeno (s) es/son reemplazados por halógeno.
El término "halógeno-alcoxi de Ci-Ce" se refiere al átomo de halógeno enlazado al grupo alcoxi de C1-C6. Ejemplos de tales grupos incluyen trifiuorometoxi, triclorometoxi , difluorometoxi , fIuorometoxi , 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi , 2-bromoetoxi, etc.
El término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a - OH..
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
El término "alquiltiol" se refiere a un grupo tiol cuando se reemplaza hidrógeno por alquilo, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, t-butiltio, ciclopropiltio y los similares.
El término "ciano" se refiere a C=N .
El término "azido" se refiere a N=N=N.
El término "grupo saliente" se refiere a grupos que exhiben o exhiben potencialmente las propiedades de ser lábiles bajo las condiciones sintéticas y también, de ser fácilmente separadas de productos sintéticos bajo condiciones definidas. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógeno (por ejemplo F, CI, Br, I), triflatos, tosilato, mesilatos, alcoxi, tioalcoxi o radicales hidroxi y los similares.
El término "grupos protectores" se refiere a porciones que previenen la reacción química en una ubicación de una molécula propuesta a ser dejada, inafectada durante la modificación química de tal molécula. A menos de que sea especificado de otra manera, los grupos protectores se pueden utilizar en grupos, tal como hidroxi, amino o carboxi. Ejemplos de grupos protectores se encuentran en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2- Edción, John iley and Sons, Nueva York, N.Y. Las especies de los grupos protectores carboxílicos, grupos protectores amino o grupos protectores hidroxi empleados no son críticos, ya que las porciones/porción derivada (s) es/son estable (s) a condiciones de reacciones subsecuentes y se pueden remover sin interrumpir el resto de la molécula.
Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y de esta manera ocurre como diastereómeros . Estos compuestos también pueden existir como confórmeros/ rotámeros. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen en la presente invención. Cada átomo de carbono estereogénico puede ser de la configuración R o S. Aunque los compuestos específicos ejemplificados en esta solicitud se pueden representar en una configuración estereoquímica particular, se contemplan los compuestos que tienen ya sea la estereoquímica opuesta en cualquier centro quiral dado o mezcla de los mismos.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" que forma parte de esta invención incluyen las sales de la porción de ácido carboxílico, que se pueden preparar al hacer reaccionar el compuesto con la base apropiada para proporcionar sales de adición de base correspondientes. Ejemplos de tal base son hidróxido de metal alcalino que incluye hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tal como hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio. Adicionalmente, las sales de bases orgánicas tales como lisina, arginina, guanidina, etanolamina, colina y los similares, bases inorgánicas, por ejemplo también se incluyen sales de amonio o amonio sustituido. Si es apropiado, los compuestos de la presente invención también pueden formar las sales de adición de ácido al tratar los compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrohaluros, tal como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato; otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, tales como sulfato, nitrato, fosfato etc. y alquil y mono-arilsulfonatos, tal como etano sulfonato, toluen sulfonato y bencen sulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes, tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, etc. Las formas de sal difieren del compuesto descrito en la presente en ciertas propiedades físicas, tal como.. solubilidad, pero las sales son equivalentes de otra manera para el propósito de esta invención .
El término "solvatos farmacéuticamente aceptables" se refiere a solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solvatos con etanol y los similares. Tales solvatos también son abarcados dentro del alcance de la descripción.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos descriLos en la presente pueden existir como polimorfos y como tal se proponen que sean incluidos en el alcance de la descripción.
El término "polimorfos" incluye todas las formas cristalinas asi como formas amorfas para los compuestos descritos en la presente y como tal se incluyen en la presente invención.
El término "portadores farmacéuticamente aceptables" se propone para incluir rellenadores, sólidos inertes, semi-sólidos o líquidos, no tóxicos, diluyentes, material de encapsulamiento o auxiliar de formulación de cualquier tipo.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agente reguladora del gobierno federal o un estado o listado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para el uso en animales y más particularmente en humanos.
Ejemplos de condiciones inflamatorias y trastornos autoinmunes en los cuales los compuestos de la invención tienen efectos potencialmente benéficos en los métodos de tratamiento pueden incluir, pero no están limitados a, enfermedades del tracto respiratorio, tal como asma (que incluyen reacciones asmáticas inducidas por alérgeno) , fibrosis cistica, bronquitis (que incluyen bronquitis crónica) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , síndrome de angustia respiratoria adulta (ARDS) , inflamación pulmonar crónica, rinitis y trastornos inflamatorios del tracto respiratorio superior (URID) , lesión de pulmón inducida por ventilador, silicosis, sarcoidosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, artritis, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis , artritis infecciosa, artritis psoriática, artritis traumática, artritis de rubéola, síndrome de Reiter, artritis por gota y falla de articulación prostética, gota, sinovitis aguda, espondilitis y condiciones inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome de disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendonitis, teno-sinovítica, síndrome fibromiálgico y otras condiciones inflamatorias asociadas con esguince ligamentoso y tensión músculo esquelética regional,- trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, por ejemplo, colitis ulcerativa, diverticulitis, enfermedad de Crohn, enfermedades del intestino inflamatorio, síndrome del intestino irritable y gastritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, exocrinopatía autoinmune, encefalomielitis autoinmune, diabetes, angiogénesis de tumor y metástasis, cáncer que incluye carcinoma del seno, colon, recto, pulmón, riñon, ovario, estómago, útero, páncreas, hígado, oral, laríngeo y próstata, melanoma, leucemia aguda y crónica, enfermedad periodontal, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, degeneración muscular, hernia inguinal, degeneración retinal, retinopatía diabética, degeneración macular, inflamación ocular, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, osteoporosis , reacción de injerto vs . hospedero, rechazos de aloinjerto, sepsia, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, tuberculosis, pneumonía intersticial usual y organización criptogénica , meningitis bacteriana, caquexia sistémica, caquexia secundaria para infección o malignidad, caquexia secundaria para síndrome de deficiencia inmune adquirida (AIDS) , malaria, lepra, leishmaniosis , enfermedad de Lyme, glomerulonefritis , glomeruloesclerosis , fibrosis renal, fibrosis hepática, pancreatitis, hepatitis, endometriosis , dolor, por ejemplo, que está asociado con la inflamación y/o trauma, enfermedad inflamatoria de la piel, por ejemplo, dermatitis, dermatosis, úlceras de la piel, psoriasis, eczema, vasculitis sistémica, demencia vascular, trombosis, aterosclerosis , restenosis, lesión de reperfusión, calcificación de placa, miocarditis, aneurisma, ataque apoplético, hipertensión pulmonar, remodelación ventricular izquierda y falla cardíaca. Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que la referencia en la presente para extender el tratamiento o profilaxis así como el tratamiento de condiciones establecidas.
Los compuestos divulgados en la presente se pueden preparar, por ejemplo, por técnicas bien conocidas en la síntesis orgánica y familiar para un experto ordinariamente profesional en la técnica de esta invención. Además, los procesos descritos en la presente pueden permitir la síntesis de los compuestos de la presente invención. Sin embargo, estos no pueden ser los significados solamente por los cuales los compuestos descritos en la invención se pueden sintetizar. Además, las diversas etapas sintéticas descritas en la presente se pueden realizar en secuencias alternas para facilitar los compuestos deseados.
Por consiguiente, los compuestos de la Fórmula X se pueden preparar por el siguiente Esquema I.
Esquema I Los compuestos de la Fórmula II pueden reaccionar a través de dos rutas.
Ruta A: La abertura de anillo del compuesto de la Fórmula II (en donde G es 0 o S) , da un compuesto de la Fórmula III (en donde Rp es un grupo protector carboxi tal como metilo, etilo, alilo, bencilo, t-butilo y sililo) el cual reaccionar con un compuesto de la Fórmula IV (en donde como se define en lo anterior donde el heterociclo es N-unido) para dar un compuesto de la Fórmula V, el cual luego se somete al acoplamiento con un compuesto de la Fórmula VI (en donde Rk es H, halo, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno-alquilo de Ci~ C6 , halógeno-alcoxi de Ci-C6) para dar un compuesto de la Fórmula VII.
Ruta B: El compuesto de la Fórmula II puede someterse al acoplamiento con un compuesto de la Fórmula VI para dar un compuesto de la Fórmula VIII. La abertura de anillo del compuesto de la Fórmula VIII da un compuesto de la Fórmula IX, el cual luego reacciona con un compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula VII.
El compuesto de la Fórmula VII luego puede someterse a la hidrólisis para dar un compuesto de la Fórmula X.
La reacción de un compuesto de la Fórmula II (Ruta A) para dar un compuesto de la Fórmula III se lleva a cabo inicialmente en la presencia de una base, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o mezclas de los mismos, en un solvente, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, agua, dioxano, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano o mezclas seguidas por la reacción con haluros de alquilo, por ejemplo, yoduro de metilo, yoduro de etilo, bromuro de alilo en la presencia de una base, por ejemplo, bicarbonato de sodio opcionalmente en la presencia de un catalizador, por ejemplo, 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6, cloruro de trimetilbencilamonio o yoduro de tetrabutil amonio.
La reacción de un compuesto de la Fórmula III con un compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula V se puede llevar a cabo en la presencia de reactivos de Mitsunobu, por ejemplo, diisopropilazodicarboxilato (DIAD) , dibencilazodicarboxilato (DBAD), azodicarbonil-dipiperidida (ADDP) o dietilazodicarboxilato (DEAD) en la presencia de fosfinas, por ejemplo, trifenil fosfina, tributilfosfina o trimetilfosfina en un solvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, acetona, acetonitrilo, dioxano o mezclas de los mismos.
El acoplamiento de un compuesto de la Fórmula V con un compuesto de la Fórmula VI para dar un compuesto de la Fórmula VII se puede llevar a cabo en la presencia de dicloruro . de bis- (difenil-fosfino) ferroceno paladio II (Pd (dppf ) Cl2) , tetraquistrifenilfosfina paladio (O) [Pd ( Ph3P) 4] , acetato de paladio o diclorobistrifenilfosfina paladio (II), con una base adecuada, por ejemplo, carbonato de potasio, acetato de sodio o acetato de potasio, fluoruro de potasio en uno o más solventes, por ejemplo, acetonitrilo, dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetona, agua o dioxano .
El acoplamiento de un compuesto de la Fórmula II con un compuesto de la Fórmula VI para dar un compuesto de la Fórmula VIII (Ruta B) se puede llevar a cabo de la misma manera como el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula V con un compuesto de la Fórmula VI para dar un compuesto de la Fórmula VII.
La reacción de un compuesto de la Fórmula VIII para dar un compuesto de la Fórmula IX se puede llevar a cabo de una manera similar como esa de un compuesto de la Fórmula II para dar un compuesto de la Fórmula III.
La reacción de un compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula VII se puede llevar a cabo de la misma manera como la reacción de un compuesto de la Fórmula III con un compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula V.
La hidrólisis de un compuesto de la Fórmula VII para dar un compuesto de la Fórmula X se puede llevar a cabo en hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en uno o más solventes, por ejemplo, tetrahidrofurano, agua, metanol, diclorometano, acetona, acetonitrilo dioxano .
El compuesto de la Fórmula XI se puede preparar seguir el Esquema II.
Esquema II El compuesto de la Fórmula X (cuando G es S) se oxida para dar un compuesto de la Fórmula XI.
La oxidación de un compuesto de la Fórmula X para dar un compuesto de la Fórmula XI se puede llevar a cabo con un agente oxidante, por ejemplo, ácido metacloroperbenzoico y oxona en un solvente, por ejemplo, cloroformo, dichorometano, metanol, agua, tetraclorometano o mezclas de los mismos .
El compuesto de la Fórmula XVII se puede preparar al seguir el Esquema III.
Esquema III Por consiguiente, el compuesto de la Fórmula XIV (en donde Rm es Br o N02 y R es como se define en lo anterior) puede someterse a oxidación para dar un compuesto de la Fórmula XV. El compuesto de la Fórmula XV puede reaccionar con un compuesto de la Fórmula XVI (en donde X es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno, mesilato, triflato, etc.,) para dar un compuesto de la Fórmula XVII.
La oxidación de un compuesto de la Fórmula XIV para dar un compuesto de la Fórmula XV se puede llevar a cabo de una manera similar como la oxidación de un compuesto de la Fórmula X a un compuesto de la Fórmula XI .
La reacción de un compuesto de la' Fórmula XV con un compuesto de la Fórmula XVI para dar un compuesto de la Fórmula XVII se puede llevar a cabo en un solvente, por ejemplo, iV,N-dimetilformamida, ?G, N-dimetilacetamida en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador, por ejemplo, yoduro de t-butil amonio, bromuro de t-butil amonio, cloruro de trimetilbencilamonio, cloruro benzetonio, bromuro de cetrimonio o cloruro de cetilpiridinio .
El compuesto de la Fórmula XXIV se puede preparar al seguir el Esquema IV.
Esquema IV F¿rmuli XIX Fórmuli XX Fórmuli XXI Por consiguiente, el compuesto de la Fórmula XIX puede ser O-protegido para dar un compuesto de la Fórmula XX (en donde Rp es como se define en lo anterior) . El compuesto de la Fórmula XX puede ser iV-protegido para dar un compuesto de la Fórmula XXI (en donde Rpr es un grupo protector amino seleccionado de dicarbonato de di- ter-butilo, t-Boc, F-moc, bencilo, tosilo o carbobenciloxi ) . El compuesto de la Fórmula XXI se puede oxidar para dar un compuesto de la Fórmula XXII. El compuesto de la Fórmula XXII se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula XVI (en donde X es como se define en lo anterior) para dar un compuesto de la Fórmula XXIII, el cual luego se somete a la N-desprotección para dar un compuesto de la Fórmula XXIV.
La O-protección de un compuesto de la Fórmula XIX para dar un compuesto de la Fórmula XX se puede llevar a cabo en la presencia de metanol y ácido sulfúrico.
La i\7-protección de un compuesto de la Fórmula XX para dar un compuesto de la Fórmula XXI se puede llevar a cabo con un grupo protector amino, por ejemplo, bencilcloroformiato, dicarbonato de di- ter-butilo, anhídrido de Boc o cloruro de Fmoc en la presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, bicarbonato de sodio, N,N-diisopropiletilamina o carbonato de potasio en un solvente, por ejemplo, diclorometano, dioxano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, t-butanol o tetrahidrofurano .
La oxidación de un compuesto de la Fórmula XXI para dar un compuesto de la Fórmula XXII se puede llevar a cabo de una manera similar como la oxidación de un compuesto de la Fórmula X a un compuesto de la Fórmula XI .
La reacción de un compuesto de la Fórmula XXII con un compuesto de la Fórmula XVI para dar un compuesto de la Fórmula XXIII se puede llevar a cabo de una manera similar como la reacción del compuesto de la Fórmula XV con un compuesto de la Fórmula XVI para dar un compuesto de la Fórmula XVII.
La N-desprotección de un compuesto de la Fórmula XXIII para dar un compuesto de la Fórmula XXIV se puede llevar a cabo en uno o más solventes, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetrahidro-furano, agua o tetracloruro de carbono en la presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico .
Los compuestos de las Fórmulas XXVI, XXIX, XXXII se pueden preparar al seguir el Esquema V.
Por consiguiente, un compuesto de la Fórmula XVII (en donde Rm es como se define en lo anterior) puede reaccionar a través de dos rutas.
Ruta C: El compuesto de la Fórmula XVII (cuando Rm es Br) se somete al acoplamiento con un compuesto de la Fórmula VI para dar un compuesto de la Fórmula XXV, el cual luego se somete a hidrólisis para dar un compuesto de la Fórmula XXVI.
Ruta D: El compuesto de la Fórmula XVII (cuando Rm es N02) se someter a reducción para dar un compuesto de la Fórmula XXIV. Ruta E: El compuesto de la Fórmula XXIV se acopla con un compuesto de la Fórmula XXVII (en donde Rk y z son como se definen en lo anterior) para dar un compuesto de la Fórmula XXVIII, el cual luego se puede hidrolizar para dar un compuesto de la Fórmula XXIX.
Ruta F: El compuesto de la Fórmula XXIV se acopla con un compuesto de la Fórmula XXX (en donde Rj es - (CH2) o-i-CO-, -C(0)0-, -SO2- y RR y X son como se definen en lo anterior), para dar un compuesto de la Fórmula XXXI . El compuesto de la Fórmula XXXI luego se puede hidrolizar para dar un compuesto de la Fórmula XXXII.
El acoplamiento de un compuesto de la Fórmula XVII con un compuesto de la Fórmula VI (Ruta C) para dar un compuesto de la Fórmula XXV se puede llevar a cabo de la manera similar como el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula V con un compuesto de la Fórmula VI para dar un compuesto de la Fórmula VII.
La hidrólisis de un compuesto de la Fórmula XXV para dar un compuesto de la Fórmula XXVI se puede llevar a cabo de una manera similar como la hidrólisis de un compuesto de la Fórmula VII a un compuesto de la Fórmula X.
La reducción de un compuesto de la Fórmula XVII para dar un compuesto de la Fórmula XXIV (Ruta D) se puede llevar a cabo en la presencia de uno o más agentes de reducción, por ejemplo, Paladio en carbono/hidrógeno, níquel Raney/hidrógeno, platino/hidrógeno o mezclas de los mismos en un solvente, por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, etanol, propanol, isopropanol o mezclas de los mismos.
El acoplamiento de un compuesto de la Fórmula XXIV con un compuesto de la Fórmula XXVII para dar un compuesto de la Fórmula XXVIII (Ruta E) se puede llevar a cabo con una base, por ejemplo, trietilamina (TEA), N-metil-morfolina (NMM) , N, JV-dimetilaminopiridina (DMAP) o N, N-diisopropil-etilamina (DIEA) en un solvente, por ejemplo, tetrahidro-furano, diclorometano, dimetilformamida, dioxano, acetonitrilo o acetona.
La hidrólisis de un compuesto de la Fórmula XXVIII para dar un compuesto de la Fórmula XXIX se puede llevar a cabo de una manera similar como la hidrólisis de un compuesto de la Fórmula VII a un compuesto de la Fórmula X.
El acoplamiento de un compuesto de la Fórmula XXIV con un compuesto de la Fórmula XXX (Ruta F) para dar un compuesto de la Fórmula XXXI se puede llevar a cabo de una manera similar como el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula XXIV con un compuesto de la Fórmula XXVII para dar un compuesto de la Fórmula XXVIII.
La hidrólisis de un compuesto de la Fórmula XXXI para dar un compuesto de la Fórmula XXXII se puede llevar a cabo de una manera similar como la hidrólisis del compuesto de la Fórmula VII a un compuesto de la Fórmula X.
El compuesto de la Fórmula XLI también se puede preparar al seguir el Esquema VI.
Esquema VI Por consiguiente, el compuesto de la Fórmula XXXIII puede reaccionar a través de dos rutas.
Ruta G: El compuesto de la Fórmula XXXIII puede someterse a la reducción para dar un compuesto de la Fórmula XXXIV. El compuesto de la Fórmula XXXIV puede reaccionar con un compuesto de la Fórmula XXX para dar un compuesto de la Fórmula XXXV. El compuesto de la Fórmula XXXV reacciona para dar un compuesto de la Fórmula XXXVI el cual se somete a la reacción con un compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula XXXVII.
Ruta H: El compuesto de la Fórmula XXXIII reacciona para dar un compuesto de la Fórmula XXXVIII. El compuesto de la Fórmula XXXVIII puede reaccionar con un compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula XXXIX. El compuesto de la Fórmula XXXIX puede someterse a la reducción para dar un compuesto de la Fórmula XL. El compuesto de la Fórmula XL puede acoplarse con el compuesto de la Fórmula XXX para dar un compuesto de la Fórmula XXXVII.
El compuesto de la Fórmula XXXVII luego puede someterse a la hidrólisis para dar un compuesto de la Fórmula XLI.
La reducción de un compuesto de la Fórmula XXXIII para dar un compuesto de la Fórmula XXXIV (Ruta G) se puede llevar a cabo de manera similar como la reducción de un compuesto de la Fórmula XVII a un compuesto de la Fórmula XXIV.
El acoplamiento de un compuesto de la Fórmula XXXIV con un compuesto de la Fórmula XXX para dar un compuesto de la Fórmula XXXV se puede llevar a cabo de una manera similar como el acoplamiento del compuesto de la Fórmula XXIV con un compuesto de la Fórmula XXVII para dar un compuesto de la Fórmula XXVIII.
La reacción de un compuesto de la Fórmula XXXV para dar un compuesto de la Fórmula XXXVI se puede llevar a cabo de una manera similar como aquel del compuesto de la Fórmula II para dar un compuesto de la Fórmula III.
La reacción de un compuesto de la Fórmula XXXVI con un compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula XXXVII se puede llevar a cabo de una manera similar como la reacción de un compuesto de la Fórmula III con el compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula V.
La reacción de un compuesto de la Fórmula XXXIII (Ruta H) para dar un compuesto de la Fórmula XXXVIII se puede llevar a cabo de una manera similar como aquel de un compuesto de la Fórmula II para dar un compuesto de la Fórmula III.
La reacción de un compuesto de la Fórmula XXXVIII con un compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula XXXIX se puede llevar a cabo de una manera similar como la reacción de un compuesto de la Fórmula III con el compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula V.
La reducción de un compuesto de la Fórmula XXXIX para dar un compuesto de la Fórmula XL se puede llevar a cabo de una manera similar como la reducción del compuesto de la Fórmula XVII a un compuesto de la Fórmula XXIV.
El acoplamiento de un compuesto de la Fórmula XL con un compuesto de la Fórmula XXX para dar un compuesto de la Fórmula XXXVII se puede llevar a cabo de una manera similar como el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula XXIV para dar un compuesto de la Fórmula XXVIII.
La hidrólisis de un compuesto de la Fórmula XXXVII para dar un compuesto de la Fórmula XLI se puede llevar a cabo de una manera similar como la hidrólisis de un compuesto de la Fórmula VII para dar un compuesto de la Fórmula X.
El compuesto de la Fórmula XXXII también se puede preparar al seguir el Esquema VII.
Esquema VII Por consiguiente, el compuesto de la Fórmula XLI se somete a la oxidación para dar un compuesto de la Fórmula XXXII.
La oxidación de un compuesto de la Fórmula XLI para dar un compuesto de la Fórmula XXXII se puede llevar a cabo de una manera similar como la oxidación de un compuesto de la Fórmula X para dar un compuesto de la Fórmula XI.
El compuesto de la Fórmula XLV se puede preparar al seguir el Esquema VIII.
Esquema VIII Por consiguiente, el compuesto de la Fórmula XLII se somete a la oxidación para dar un compuesto de la Fórmula XLIII. El compuesto de la Fórmula XLIII reacciona con un compuesto de la Fórmula XVI para dar un compuesto de la Fórmula XLIV. El compuesto de la Fórmula XLIV se somete a la hidróli5is para dar un compuesto de la Fórmula XLV.
La oxidación de un compuesto de la Fórmula XLII para dar un compuesto de la Fórmula XLIII se puede llevar a cabo de la misma manera como la oxidación de un compuesto de la Fórmula X a un compuesto de la Fórmula XL.
La reacción de un compuesto de la Fórmula XLIII con un compuesto de la Fórmula XVI para dar un compuesto de la Fórmula XLIV se puede llevar a cabo de la misma manera como la reacción de un compuesto de la Fórmula XXII con un compuesto de la Fórmula XVI para dar un compuesto de la Fórmula XXIII.
La hidrólisis de un compuesto de la Fórmula XLIV para dar un compuesto de la Fórmula XLV se puede llevar a cabo de la misma manera como la hidrólisis de un compuesto de la Fórmula VII para dar un compuesto de la Fórmula X.
El compuesto de la Fórmula XLVIII se puede sintetizar al seguir el Esquema IX Esquema IX Por consiguiente, el compuesto de la Fórmula XLIV se somete a la desprotección para dar un compuesto de la Fórmula XLVI . El compuesto de la Fórmula XLVI se puede bencilar para dar un compuesto de la Fórmula XLVII. El compuesto de la Fórmula XLVII se puede hidrolizar para dar un compuesto de la Fórmula XLVIII.
La desprotección de un compuesto de la Fórmula XLIV para dar un compuesto de la Fórmula XLVI se puede llevar a cabo en la presencia de un ácido, por ejemplo, trifluoruro de boro o tricloruro de aluminio en un solvente, por ejemplo, éter dietilico, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo o mezclas de los mismos.
Alternativamente, la desprotección de bencilo se puede llevar a cabo (i) en condiciones de hidrogenación, por ejemplo, H2/Pd-C en la presencia de un solvente, por ejemplo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol o mezclas de los mismos; o (ii) con hidrogenación de transferencia, por ejemplo con formiato de amonio/Pd-C en un solvente, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o mezclas de los mismos; o (iii) con 2, 3-dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona (DDQ) en un solvente, por ejemplo, tetrahidrofurano.
La reacción de un compuesto de la Fórmula XLVI para dar un compuesto de la Fórmula XLVII se puede llevar a cabo en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato hidrógeno de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, piridina, acetato de sodio, tiosulfato de sodio o diisopropil etilamina o trietilamina en un solvente, por ejemplo, N, W-dimetilformamida, agua, dioxano, sulfóxido dedimetilo, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos.
La hidrólisis de un compuesto de la Fórmula XLVII para dar un compuesto de la Fórmula XLVI II se puede llevar a cabo de una manera similar como la hidrólisis de un compuesto de la Fórmula VII para dar un compuesto de la Fórmula X.
En los esquemas anteriores, donde los reactivos específicos, por ejemplo, bases, ácidos, solventes, agéntes de condensación, agentes hidrolizantes, catalizadores, etc., como es mencionado, va a ser entendido que otros reactivos, por ejemplo otros ácidos, bases, solventes, agentes de condensación, agente de reducción, agente de desprotección, agente hidrolizante, catalizadores, etc., conocidos para una de habilidad ordinaria en la técnica se pueden utilizar. De manera similar, las temperaturas de reacción y duraciones se pueden ajustar de acuerdo a las necesidades deseadas sin experimentación indebida y bien dentro de las habilidades de uno de habilidad ordinaria en la técnica.
Los compuestos descritos en la presente se pueden administrar a un animal para el tratamiento oralmente, tópicamente, rectalmente, intranasalmente o por ruta parenteral. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente comprenden cantidades farmacéuticamente efectivas de los compuestos descritos en la presente formulada junto con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Las preparaciones de forma sólida para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvo, gránulos, pastillas, trociscos, obleas y supositorios. Para las preparaciones de forma sólida, los compuestos activos se pueden mezclar con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, tabletas y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes de enlace y/o aumentadores de disolución, por ejemplo, polivinil pirrolidina, celulosa, mucilago de almidón, gelatina, sorbitol, jarabe, acacia o tragacanto; rellenadores o agentes espesantes, por ejemplo, celulosa microcristalina, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o lactosa; lubricantes, por ejemplo, talco, sílice, polietilenglicol, estearato de magnesio o ácido esteárico; agentes desintegrantes y aglutinante, por ejemplo, croscarmelosa sódica, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio o almidón de papa; agentes deslizantes, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal o talco; antiadherentes, por ejemplo, estearato de magnesio o lauril sulfato de sodio; y materiales de recubrimiento.
Las cápsulas, tabletas o pildoras también pueden comprender agentes reguladores.
Las tabletas, cápsula, pildoras o gránulos se pueden preparar utilizando uno o más recubrimientos o cubiertas para modular la liberación de los ingredientes activos, por ejemplo, recubrimientos entéricos u otros recubrimientos conocidos para uno de habilidad ordinaria en la técnica.
Ejemplo General Una formulación de una tableta podría contener típicamente de 0.01 mg a 500 mg del compuesto activo mientras que el peso de relleno de la tableta puede variar de 50 mg a 1000 mg. Un ejemplo es ilustrado enseguida.
Ingredientes Cantidad % p/p Compuesto Activo 0.01 a 20 mg Celulosa Microcristalina aproximadamente 50% a aproximadamente 90% Croscarmelosa Sóxica aproximadamente 1% a aproximadamente 10% Almidón Pregelatinizado aproximadamente 1% a aproximadamente 15% Polivinil Pirrolidona (K-30) aproximadamente 5% a aproximadamente 12% Talco aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% Estearato de Magnesio aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% Dióxido de Silicio Coloidal aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% Preparaciones de forma liquida para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires farmacéuticamente aceptables. En tales preparaciones de forma liquida, los compuestos activos se pueden mezclar con agua o uno o más solventes no tóxicos, agentes solubilizantes o emulsificadores , por ejemplo, agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1/3-butilenglicol, dimetilforraamida, aceites, por ejemplo, semilla de algodón, cacahuate, maiz, germen, olivo, aceite de ricino y ajonjolí, glicerol, ésteres de ácido graso de sorbitan o mezclas de los mismos. Las composiciones orales también pueden incluir uno o más adyuvantes, por ejemplo, agentes de humectación, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes o mezclas de los mismos.
Preparaciones inyectables, por ejemplo, inyecciones estériles y suspensiones acuosas se pueden formular de acuerdo a los métodos conocidos para uno de habilidad ordinaria en la técnica, y en particular, utilizando uno o más agentes de dispersión o humectación y suspensión adecuados. Los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear incluyen uno o más de agua, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico o mezclas de los mismos.
Supositorios para la administración rectal del compuesto de esta invención se pueden preparar al mezclar el fármaco con excipientes no irritantes adecuados tales como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a temperatura corporal y que por lo tanto se funden en el recto y liberan el fármaco.
Formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. Los compuestos activos se pueden mezclar bajo condición estéril con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y opcionalmente cualquiera de los conservadores o soluciones reguladoras como puede ser requerido. Formulaciones oftálmicas, gotas para oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también se abarcan dentro del alcance de esta invención .
Las preparaciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosificación unitaria. En la forma de dosificación unitaria, las preparaciones se pueden subdividir en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de componentes activos. Las formas de dosificación unitaria pueden ser preparaciones empaquetadas que contienen cápsulas discretas, polvos, en frasquitos o ampolletas, ungüentos, cápsulas, saquitos, tabletas, geles, cremas o cualquier combinación y número de tales formas empaquetadas.
Los siguientes ejemplos se exponen para demostrar los procedimientos sintéticos generales para la preparación de compuestos representativos de la presente invención. Los ejemplos se proporcionan para ilustrar el aspecto particular de la descripción y no para limitar el alcance de la presente invención .
Procedimientos Experimentales Varios solventes, por ejemplo, dimetilformamida, benceno, tetrahidrofurano, etc., se secaron utilizando varios reactivos de secado de acuerdo al procedimiento como es descrito en la literatura.
Síntesis de materiales de partida Ejemplo A: Síntesis de 3- [ (4-bromofenil) sulfanil] dihidro-furan-2 ( 3H) -ona A una solución de p-bromotiofenol (30.0 g, 0.157 mol) en diclorometano (200 mL) bajo atmósfera de argón a 0°C, se adicionaron trietil amina (48.0 g, 0.476 mol) y luego una solución de bromolactona (27. g, 0.1666 mol) en diclorometano (200 mL) gota a gota. Esta mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se elaboró al adicionar agua y se extrajo en diclorometano, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró, se purificó por columna de gel de sílice 60-120, compuesto eluido en acetato de etilo al 10%/hexano.
Rendimiento: 16 g Ejemplo B; Síntesis de 3- (4-bromofenoxi) dihidrofuran-2 (3ff) -ona A una solución de 4-bromofenol (5 g, 0.028 mol) en N,N-dimetilformamida seca (50 mL) , a 0°C, se adicionó hidruro de sodio al 60% (1.38 g, 0.05 mol) . Esto se agitó durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 0°C. Después, se adicionó á-bromobutirolactona (7.19 g, 0.043 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas a 0°C y se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 100°C durante ~4 horas. Finalmente, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo en acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro; 15g de producto crudo se obtuvo el cual se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice de tamaño de malla 100-200 al utilizar acetato de etilo al 25%-hexano como eluyente para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 8 g Masa: 256.69 (M-l) Ejemplo C: Síntesis de 3- [ (4-bromobencil) sulfanil] -dihidrofuran-2 {3H) -ona A una solución de 3-mercapto-dihidrofuran-2-ona (11. lg, 0.042 mol) en etanol (127 mL) se adicionó carbonato de potasio (11.7 g, 0.084 mol) . Se adicionó 4-bromobencilbromuro (11.1 mL, 0.0423 mol) a esta solución resultante gota a gota a través de un período de aproximadamente diez minutos. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Se removió etanol bajo presión reducida y el compuesto se extrajo en acetato de etilo y agua. Esto se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice en donde el compuesto puro se obtuvo en acetato de etilo al 6% y hexano.
Rendimiento: 9.2g Masa: 287.21 (M+l) Ejemplo D: Síntesis de 3- [ (4-bromobencil ) oxi ] dihidrofuran-2{3H) -ona Se adicionó hidruro de sodio (1.4g, 0.058 g) a una solución de 2-hidroxi-butirolactona (5 g, 0.049 mol) en dimetilformamida (50 mL) a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante aproximadamente 15 minutos y se adicionó 4-bromobencilbromuro (12.2 g, 0.049 mol) a ésta. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se enfrió rápidamente con agua (50 mL) , se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para obtener el compuesto crudo, el cual se purificó en columna utilizando acetato de etilo al 20%: hexano para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 6.7 g Ejemplo E: Síntesis de { [2- (4-nitrofenil) etil] sulfañil } -acetato de metilo Etapa 1: Síntesis de metanosulfonato de 2- (4-nitrofenil) -etilo A una solución de 4-nitrofenil etanol (20 g, 0.119 mol) en diclorometano, se adicionaron trietilamina (50 mL, 0.358 mol) y cloruro de metano sulfonilo (11.11 mL, 0.143 mol) a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Subsecuentemente, como se elaboró, la mezcla de reacción se extrajo en diclorometano y se lavó con agua y solución de salmuera saturada. El solvente se evaporó para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 15.6 g Masa: 246.33 (M+l) Etapa 2: Síntesis de { [2- (4-nitrofenil) etil] sulfañil} acetato de metilo En una solución de metanosulfonato de 2- (4-nitrofenil ) etilo (28 g, 0.114 mol) en metanol (571 mL) , se adicionaron tioglicolato de metilo (11.2 mL) y carbonato de potasio (31.5 g) . Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. Después de la terminación de la reacción, el solvente se evaporó bajo presión reducida y la mezcla de reacción cruda se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esta se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice en acetato de etilo al 5%-hexano para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 30 g Masa: 255.47 (M+l) El siguiente intermediario se preparó utilizando el procedimiento sintético anterior: [ (4-Nitrobencil) sulfañil] acetato de metil Ejemplo F: Síntesis de [4- (benciloxi) bencillsulfanil] acetato de metilo Etapa 1: Síntesis de [4- (benciloxi) fenil]metanol Se adicionaron carbonato de potasio (40 g, 0.289 mol) y bromuro de bencilo (22.5 mL, 0.188 mol) a una solución de 4- (2-hidroxietil) fenol (20 g, 0.144 mol) en N,W-dimetil-formamida (434 mL) a temperatura ambiente y esta se agitó en condiciones de ~25°C durante aproximadamente 20 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y solución de salmuera saturada. El compuesto crudo se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 24 g Masa: 246.55 (M+18) Etapa 2: Síntesis de metanosulfonato de 4- (benciloxi) bencilo La síntesis de compuesto se llevó a cabo siguiendo el mismo procedimiento como es establecido en la etapa 1 del Ejemplo E utilizando [ 4- (benciloxi ) fenil ] metanol como el material de partida.
Rendimiento: 32 g Etapa 3: Síntesis de { [4- (benciloxi)bencil] sulfiniljacetato de metilo La síntesis del compuesto se llevó a cabo siguiendo el procedimiento similar como es establecido en la etapa 2 del Ejemplo E utilizando metanosulfonato de 4- (benciloxi ) -bencilo como el material de partida.
Rendimiento: 27 g Ejemplo G: Síntesis de [ ( 4-nitrofenil ) sulfanil] acetato de etilo A una solución de p-nitro tiofenol (5.0 g, 0.0322 mol) en diclorometano (50 mL) , se adicionó trietilamina (9.7 g, 0.0967 mol) bajo atmósfera de argón a aproximadamente 0°C y luego se adicionó una solución de bromo acetato de etilo (6.4 g, 0.0387 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 5 horas. La mezcla resultante se extrajo en diclorometano, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró, se purificó en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10%/hexano como eluyente para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 6.5g Ejemplo H: Síntesis de [( 4-bromobencil ) sulfañil ] acetato de etilo A una solución de etil-2-mercapto acetato (1 g, 0.0083 mol) en etanol (125ml), se adicionaron carbonato de potasio (2.3 g, 0.016 mol) y bromuro de 4-bromobencilo (2.63 g, 0.01 mol) a aproximadamente 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas.
Subsecuentemente, se removió etanol bajo presión reducida y el compuesto se extrajo en acetato de etilo, lavando con agua. Esto se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 6%/hexano como eluyente para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 0.85 g Masa: 287.3 (M-l) Los siguientes intermediarios se prepararon al seguir el procedimiento sintético anterior: { [2- (4-Bromofenil) etil] sulfanil }acetato de etilo Masa: 325.40 (M+Na) ¦[ (4-Bromofenil) sulfanil] acetato de etilo Ejemplo I: Síntesis de 3- (4-nitrofenil) sulfanil] dihidrofuran-2 (3fí) -ona A una solución de p-nitro tiofenol (10.0 g, 0.0645 mol) en diclorometano (75 mL) bajo atmósfera de argón a aproximadamente 0°C, se adicionó trietilamina (19.4 g, 0.1935 mol) y luego se adicionó una solución de bromolactona (11.1 g, 0.067 mol) en diclorometano (75 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. Subsecuentemente, el compuesto crudo se obtuvo al adicionar agua a la mezcla de reacción y extrayendo en diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 30%/hexano como eluyente para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 11 g Procedimiento sintético para el Esquema I : Ejemplo 1 Ruta A: Síntesis de ácido 2- [ (3 ' -fluoro- ' -metoxibifenil- -il ) sulfa-nil] -4- ( 6-metoxi-4-oxo-l , 2.3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 171) Etapa 1: Síntesis de 2- [ (4-bromofenil) sulfa il] -4-hidroxi-butanoato de metilo A una solución de 3- [ (4-bromofenil) sulfanil] -dihidrofuran-2 (3tf) -ona (10.0 g, 0.0366 mol) en dimetilformamida (40 mL) y agua (10 mL) , se adicionó hidróxido de sodio (1.75 g, 0.0439 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. A la mezcla resultante, se adicionaron bicarbonato de sodio (3.6 g, 0.043 mol), 18 corona 6 (0.96 g, 0.0036 mol) y yoduro de metilo (7.7 g, 0.054 mol) y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 8%/hexano como eluyente para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 8.0gm Etapa 2: Síntesis de 2- [ (4-bromofenil) sulfanil] -4- (7-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4ff) -il)butanoato de metilo A una solución del 2- [ (4-bromofenil) sulfanil] -4-hidroxibutanoato de metilo (8 g, 0.0262 mol) en tetrahidrofurano (90 mL) bajo atmósfera de argón, se adicionaron 7-metoxi-l, 2, 3-benzotriazin-4 (3H) -ona (5.5 g, 0.031 mol) y trifenil fosfina (10.3 g, 0.039 mol) y se enfriaron a aproximadamente 0°C y luego se adicionó DIAD (7.9 g, 0.039 mol). Esta mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se extrajo in acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo al 15%/hexano para obtener el producto del título.
Rendimiento: 2 g LCMS: 465.97 (M+l) Etapa 3: Síntesis de 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) -sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoato de metilo A una solución de 2- [ (4-bromofenil) sulfanil] -4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoato de metilo (0.5 g, 0.0010 mol) en dimetilformamida (10 mL) bajo atmósfera de argón, se adicionaron carbonato de potasio (0.446 g, 0.00323 mol) y ácido fenil borónico (0.366 g, 0.0021 mol) y la masa de reacción se calentó a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 3 horas. La mezcla resultante se extrajo en acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo al 15%/hexano para obtener el producto del título.
Rendimiento: 0.3 g LC S: 510.11 (M+l) Etapa 4: Sintesis de ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butano!co ? una solución de 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) -butanoato de metilo (0.3 g, 0.0005 mol) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (5 mL) , una solución de hidróxido de litio (0.037 g, 0.0008 mol) en agua se adicionó y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora. A la mezcla resultante, se adicionó solución de bisulfito de sodio para acidificar y luego se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró y purificó mediante TLC preparativa con metanol al 10%/diclorometano para obtener el producto del título.
Rendimiento: 0.080 g LCMS: 496.06 (M+l) NMR (DMSO-d6, 400 ???)-d 8.11 - 8.14 (1H, d, J= 12Hz) , 7.46 - 7.60 (8H, d, J= 8 Hz), 7.23- 7.25 (1H, d, J= 8 Hz), 4.52 (2H, m) , 3.87 - 3.97 (6H, m) , 3.3 (1H, s), 2.34 (1H, m) , 2.18 (1H, m) .
Los siguientes compuestos se prepararon al seguir la ruta sintética anterior: Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il ) sulfanil] -4- [4- oxo-7- (trifluorometil) -1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il] - butanoico (Compuesto no. 75) Masa: 551.03 (M+NH4+) Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il ) sulfanil] -4- (7- metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 105) Masa: 480.22 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi-4- oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 106) Masa: 482.13 Ácido 2- [ ( ' -clorobifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metil-4- oxo-1, 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 107) Masa: 466.20 Ácido 2- [ (3-fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (6- metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 108) Masa: 480.22 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) butanoico (Compuesto no. 109) Masa: 465.75 (M+l) Ácido 4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) -2- { [4' - (trifluorometil) bifenil-4-il] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 110) Masa: 500.22 Ácido 2- [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il) sulfanil ] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 111) Masa: 502.17 (M+2) Ácido 2- [ ( ' -metoxi-3' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 112) Masa: 476.28 Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 (AH) -il ) butanoico (Compuesto no. 113) Masa: 468.22 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il ) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-l , , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 114) Masa: 464.25 Ácido 2- [ ( ' -florobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-???-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4?) -il) butanoico (Compuesto no. 115) Masa: 450.20 Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 116) Masa: 460.22 Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 117) Masa: 462.23 Ácido 2-[ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il ) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 118) Masa: 464.25 Ácido 4 - (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4/í) -il) -2-{ [4' - (tri-fluorometil) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 119) Masa: 486.22 Ácido 4- (8 -metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H)-il)-2- { [4' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfanil Jbutanoico (Compuesto no. 120) Masa: 516.19 Ácido 4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [ ' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 121) Masa: 516.29 (M+l) Ácido 4- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2-{ [4' - (trifluorometiioxi) bifenil-4-il ] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 122) Masa: 532.20 Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2-{ [4 - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 123) Masa: 532.20 Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi- -oxo-1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4íT) -il) butanoico (Compuesto no. 124) Masa: 484.17 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil- 4 -i 1 ) sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 125) Masa: 480.25 Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il ) sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) butanoico (Compuesto no. 126) Masa: 480.16 Ácido 2- [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 127) Masa: 518.14 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no. 128) Masa: 496.20 Ácido 2-{ [4' -cloro-3' - ( trifluorometil ) bifenil-4-il] sul fanil}-4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 129) Masa: 550.12 Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 130) Masa: 476.22 Ácido 2- [ (3' , ' -dimetilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 131) Masa: 476.22 Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 [ (4' -metilbifenil-4-il ) sulfanil] utanoico (Compuesto no 132) Masa: 462.11 Ácido 4- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2 { [4' - (trifluorometil) bifenil-4-il] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 133) Masa: 515.99 Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo 1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( ?) -il) butanoico (Compuesto no. 134) Masa: 460.30 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4i7) -il) butanoico (Compuesto no. 135) Ácido 2-{ [4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] sulfarnil } -4- (8 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 136) Masa: 463.23 Ácido 2- [ (4' -metilbifenil-4-il) sulfañil] -4- (8-metil-4' oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) il) butanoico (Compuesto no 137) Masa: 446.28 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4íí) -il) butanoico (Compuesto no 138) Masa: 466.25 Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-memil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no 139) Masa: 450.42 Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8· metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 140) Masa: 464.39 Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 141) Masa: 468.38 Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il) butanoico (Compuesto no. 142) Masa: 492.40 Ácido 2- [ (3' , 4' -Dimetilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4 -oxo-1, 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 143) Masa: 460.55 Ácido 4- ( 8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- { [4' - (trifluorometil) bifenil- -il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 144) Masa: 499.39 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il ) sulfanil ] -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 145) Masa: 515-96 (M+K) Ácido 4- ( 5-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) -2-[ ( 3' -fluoro- ' -metoxibifenil-4 -il ) sulfanil] butanoico (Compuesto no. 146) Masa: 499.55 (M+l) Ácido 4- (7-cloro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfañil] butanoico (Compuesto no. 147) Masa: 499.75 (M+l) Ácido 2-{ [4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] sulfanil}-4- (4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no 148) Masa: 449.20 (M+l) Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2, 3 benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 149) Masa: 448.25 (M+l) Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfañil] -4- (4 oxo-1, 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no 150) Masa: 450.27 (M+l) Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il ) sulfanil] -4- (4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 151) Masa: 454.26 (M+l) Ácido 2- [ (3' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2, 3 benzotriazin-3 ( íf) -il) butanoico (Compuesto no. 152) Masa: 448.31 (M+l) Ácido 2- [ (4' -fluorobifeni 1-4 -il) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2, 3 benzotriazin-3 ( 4 H) -il ) butanoico (Compuesto no. 153) Masa: 436.29 (M+l) Ácido 2- (bifenil-4-il) sulfanil-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzo triazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 154) Masa: 418.26(M+1) Ácido 2- [ (2' , 3-difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 155) asa: 454.26 (M+l) Ácido 2- [ (4' -ter-butilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo- 1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 166) Masa: 474.26 (M+l) Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2,3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no. 167) Masa: 446.23 (M+l) Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4'- (propan-2-il) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 168) Masa: 460.28 (M+l) Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4' - (tri-fluorometil )bifenil-4-il] sulfanil} butanoico (Compuesto no. 169) Masa: 486.15 (M+l) Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4' - (tri-fluorometoxi) bifenil-4-il] sulfanil Jbutanoico (Compuesto no. 170) Masa: 486.22 (M+l) Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4- ( 6-metoxipiridin-3-il ) fenil] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 172) Masa: 479.18 Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2 { [4' - ( trifluorometil) bifenil-4-il ] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 173) Masa: 516.28 Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 174) Masa: 478.31 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il ) sulfanil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4íT) -il ) butanoico (Compuesto no. 175) Masa: 480.34 Ácido 4- ( 7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 {4H) -il ) -2 { [4- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) fenil] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 176) Masa: 452.19 Ácido 2- [ (3' , ' -dimetoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il ) butanoico (Compuesto no. 177) Masa: 508.36 Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 178) Masa: 476.19 Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfañil] -4- (7-metoxi-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il ) butanoico (Compuesto no. 179) Masa: 480.31 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no 180) Masa: 482.18 Ácido 2- [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 181) Masa: 516.06 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzo-triazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 211) Masa: 436.26 Ácido 2- [ ( 4 ' -clorobifenil-4-il ) metoxi] -4 - ( 6-fluoro-4-???-1, 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 212) Masa: 468.48 (M-l) Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (7-cloro-4-oxo- 1, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 213) Masa: 470.21 & 472.16 (M+l) (Cl=35 o Cl=37) Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- [4-oxo-7- (tri-fluorometil) -1,2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il] butanoico (Compuesto no. 214) Masa: 504.29 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 5-fluoro-4-???-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 215) Masa: 454.21 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 5-cloro-4-oxo- 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 216) Masa: 472.22 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 6-metoxi-4 -oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4//) -il ) butanoico (Compuesto no. 217) Masa: 466.24 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 5-memil-4-oxo- 1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) utanoico (Compuesto no. 218) Masa: 450 (M+l) Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil- -il ) oxi] -4- (6-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 219) Masa: 454.21 Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil- -il) oxi] -4- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il ) butanoico (Compuesto no 220) Masa: 472.16 Ácido {2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (6-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 221) Masa: 466.31 Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (6, 7-difluoro- 4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no. 222) Masa: 470.41 (ES-ve) Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] -4- (7-cloro-4-oxo- 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 223) Masa: 484.19 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] -4- (7-metoxi-4-oxo- 1, 2, 3-benzotriazin- 3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 224) Masa: 478.51 (ES-ve) Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (2 , 4-dioxo-2H- 1, 3-benzoxazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 225) Masa: 452.19 (2R) -2- [ (4' -Clorobifenil-4-il) oxi] -4- (1-oxofta-lazin- 2 (1H) -il) butano (Compuesto no. 226) Masa: 435.25 Ruta B: Ejemplo 2: Síntesis de ácido 2- { [( 4 ' -clorobifenil-4-il ) -metil] sulfanil } -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fl) -il) -butanoico (Compuesto no. 156) Etapa 1: Síntesis de 3-{ [ (4' -clorobifenil-4-il) metil] -sulfanil } dihidrofuran-2 (3ff) -ona A una solución de 3- [ (4-bromobencil) sulfanil] -dihidrofuran-2 (3H) -ona (1.5 g, 0.00522 mmol) en N,N-dimetilformamida (26 mL) , se adicionó carbonato de potasio (2.16 g, 0.0156 mol) . A esta mezcla, se adicionaron ácido 4-clorobencenoborónico (1.63 g, 1.0104 mol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (O) (0.6 g, 0.522 mmol) . La solución resultante se calentó a aproximadamente 110°C durante aproximadamente 6 horas. Adicionalmente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente al adicionar agua y se extrajo dos veces en acetato de etilo (40 mL) . La capa orgánica se separó y se secó bajo sulfato de sodio y se concentró en presión reducida. La purificación del compuesto crudo se realizó a través de cromatografía en columna de gel de sílice de tamaño de malla 60-120 con acetato de etilo al 20%-hexano para obtener el compuesto del título. (Rendimiento: 2.1g) Etapa 2: Síntesis de (2- {[ (4' -clorobifenil-4-il)metil ] -sulfanil } -4-hidroxi butanoil) sodio A una solución de 3- { [( ' -clorobifenil-4-il ) metil ] -sulfanil }dihidrofuran-2 (3H) -ona (2 g, 0.00628 mol) en N,N-dimetilformamida : agua (15 mL:4 mL) se adicionó hidróxido de sodio (0.327 g, 0.00817 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Esta mezcla de reacción se tomó directamente para la siguiente etapa sin cualquier elaboración.
Etapa 3: Síntesis de éster alilico de ácido 2- (4' -clorobifenil-4-ilmetilsulfañil) -4-hidroxi-butirico A una solución de (2- { [( 4 ' -clorobifenil-4-il ) -metil] sulfañil } -4-hidroxi butanoil ) sodio (2 g, 0.00628 mol) en ?,?-dimetilformamida: agua (15 mL:4 mL) se adicionó bicarbonato de sodio (634 mg, 0.00075 mol), 18-Corona-6 (0.166 g, 0.628 mmol) y bromuro de alilo (0.815 mL, 0.00943 mol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Esto se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y se tomó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Rendimiento: 1.2 g MS - 375.41 (M-l) Etapa 4: Síntesis de 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il) metil] -sulfanil}-4- (4-oxo-l ,2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoato de prop-2-en-l-ilo TA una solución de éster alilico de ácido 2-(4'-cloro-bifenil-4-ilmetilsulfañil) -4-hidroxi-butírico (0.216 g, 0.574 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) , se adicionaron trifenilfosfina (0.301 g, 0.0011 mol) y benzotriazinona (0.101 g, 0.689 mmol) a temperatura ambiente. A ~0°C, se adicionó azodicarboxilato de diisopropilo (0.174 mL, 0.00088 mol) a ésta. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. Después de la terminación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó directamente a través de la cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo al 10% en hexano para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 110 mg Etapa 5: Síntesis de ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] -sulfanil} -4- (4-oxo-l ,2 ,3-benzotriazin-3 (4H) -il)butanoico A una solución de 2- { [ ( ' -clorobifenil-4-il) metil ] -sulfanil} -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 {4H) -il ) butanoato de prop-2-en-l-ilo (0.17 g, 0.309 mmol) en acetonitrilo (2 mL) , se adicionaron morfolina (0.269 mL, 3.09 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (0) (0.035 g, 9 mmol) a temperatura ambiente. Esto se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. Se removió acetonitrilo bajo presión reducida; el compuesto se extrajo en acetato de etilo para remover las impurezas. La capa acuosa se acidificó con bisulfato de sodio y el compuesto del titulo puro se extrajo en acetato de etilo.
Rendimiento: 121 mg MS - 478.49 (M-l) NMR (MeOD, 400 Hz) : d.227(1?, d, J=8 Hz) , 8.042 (1H, d, J= 8 Hz) 7.921 (1H, t, J- 6.8 Hz), 7.781 (1H, t, J= 8 Hz) , 7.55 -7.32 (8H, m) 4.52 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.93- 3.84 (2H, m) , 3.35-3.25 (3H, m) , 2.44 (1H, dd, J= 6.8 Hz) , 2.14 (1H, dd, J= 6.4 Hz) .
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento sintético anterior: Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il) metil] sulfañil } -4- ( 7- meti1-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 157) Masa: 478.49 (M-l) Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfanil}-4- (7 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 158) Masa: 494.4 (M-l) Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfanil}-4- (6 fluoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4Jí) -il) butanoico (Compuesto no. 159) Masa: 482.45 (M-l) Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfanil}-4- (8 metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 160) Masa: 478.63 (M-l) Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfanil}-4- [4-oxo 7- (trifluorometil) -1, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il ] butanoico (Compuesto no. 161) Masa: 532.47 (M-l) Ácido 2-{ [ (4'-clorobifenil-4-il)metil]sulfanil}-4-(5 cloro-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 162) Masa: 500.24 (M-l) Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il)metoxi] -4- (4-oxo-l, 2, 3 benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 227) Masa: 448.55 (ES -ve) Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] -4- ( 1-oxoftalazin 2 ( 1H) -il ) butanoic (Compuesto no. 228) Masa: 447.61 (ES-ve) Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il)metoxi] -4- (2, 4-dioxo-2H- 1, 3-benzoxazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 229) Masa: 464.53 (ES-ve) Ejemplo 3: Síntesis de ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) -etil] sulfañil } -4- ( 6-fluoro-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 195) Etapa 1: Síntesis de 3-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] -sulfanil}dihidrofuran-2 (3H) -ona Se disolvió 3- { [ 2- (4-bromofenil ) etil ] sulfañil } -dihidrofuran-2 ( 3H) -ona (5 g, 16.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) y se adicionó carbonato de potasio (6.88 g, 49.8 mmol) a ésta. A esta mezcla, se adicionaron ácido 4-clorobencenoborónico (5.18 g, 33.2 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (O) (1.9 g, 1.66 mmol) a ésta. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 110°C durante 6 horas. Subsecuentemente, se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua y se extrajo en acetato de etilo (40 mL) . La capa orgánica se separó y se secó bajo sulfato de sodio y se concentró en presión reducida. La purificación del compuesto crudo se realizó a través de la cromatografía en columna de gel de sílice de tamaño de malla 60-120 utilizando acetato de etilo al 20%-hexano como eluyente.
Rendimiento: 2.1g Masa: 355.18 (M+Na) Etapa 2: Síntesis de 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] -sulfanil}-4-hidroxibutanoato de metilo A una solución de 3- { [2- ( 4 ' -clorobifenil-4-il ) -etil] sulfanil }dihidrofuran-2 (3H) -ona (3.7 g, 0.011 mmol) en metanol:agua (40 mL:5 mL) , se adicionó hidróxido de sodio (0.445 g, 0.011 mmol) a 0°C. Esto se agitó a .temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Esta reacción se tomó directamente para la siguiente etapa sin cualquier elaboración.
A una solución de (2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il ) -etil] sulfanil}-4-hidroxibutanoil) sodio (3.7 g, 0.011 mmol) en W,-V-Dimetilf ormami da : agua (15 mL:4 mL) se adicionó bicarbonato de sodio (0.936 g, 0.011 mmol), yoduro de metilo (2.15 mL, 0.0334 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Esto se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y se tomó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Rendimiento: 1.3 g (crudo) .
MS: 363.28 (M-l) Etapa 3: Síntesis de éster metílico de ácido 2- [2- (4' -clorobifenil-4-il) -etilsulfanil] -4- (6-fluoro-4-oxo-4ff-benzo-[d] [1,2,3] triazin-3-il) -butírico A una solución de éster metílico de ácido 2-[2-(4'-cloro-bifenil-4-il) -etilsulfanil] -4-hidroxi-butírico (0.4 g, 0.00109 mol) en tetrahidrofurano (5 mL) , se adicionaron trifenilfosfina (0.574 g, 0.00219 mol) y 6-fluoro benzotriazinona (0.216 g, 0.00131 mol) a temperatura ambiente. A 0°C, se adicionó azodicarboxilato de diisopropilo (0.332 mL, 0.0016 mol) a ésta. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. Después de la terminación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó directamente a través una cromatografía en columna de gel de sílice de 60-tamaño de malla 120 utilizando acetato de etilo al 15% en hexano como eluyente para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 330 mg Etapa 4: Síntesis de ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] -sulfanil}-4- (6-fluoro-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico En una solución de éster metílico de ácido 2-[2- (4' -cloro-bifenil-4-il) -etilsulfanil] -4- ( 6-fluoro-4-oxo-4tf-benzo [d] [1, 2, 3] triazin-3-il) -butírico (0.3 g, 0.821 mmol) en tetrahidrofurano : metanol : agua (3 mL:l mL:l mL) , se adicionó hidróxido de litio (50 mg, 0.034 mol) a ~ 0°C. Esto se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción cruda se diluyó con acetato de etilo, se acidificó con bisulfato de sodio y luego se extrajo en acetato de etilo. La purificación se hizo en 2 mm de TLC preparativa utilizando metanol al 10% en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 122 mg LCMS: 496.3 ( -l) NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 7.9 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.654 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.560 (2H, d, J = 8 Hz) , 7.481 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.303 (2H, d, J= 8 Hz) , 4.47 (2H, s) , 2.86 -2.66 (4H, m) , 2.48 - 2.31 (2H, m) .
Los siguientes compuestos se prepararon al seguir la ruta sintética anterior: Ácido 2-{ [2-(4'-clorobifenil-4-il)etil]sulfanil}-4-(7~ cloro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 163) Masa: 514.27 (M-l) Ácido 2-{ [2-(4'-clorobifenil-4-il)etil]sulfanil}-4-(7- metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4Ti) -il) butanoico (Compuesto no. 164) Masa: 494.44 (M-l) Ácido 2-{ [2-(4'-clorobifenil-4-il)etil]sulfanil}-4-(8- metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4ff) -il ) butanoico (Compuesto no. 165) Masa: 494.37 (M-l) Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfanil} -4- (6- metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 196) Masa: 494.29 (M-l) Procedimiento sintético para el Esquema II Ejemplo 4: Síntesis de ácido 4- ( 7-metoxi-4-oxo-l/ 2 , 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -{ [4' - (trifluorometil) bifenil-4-il] -sulfonil } butanoico (Compuesto no. 48) A una solución de ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( fí)-il)-2-{ [4' - (trifluorometil) bifenil-4 -i 1] -sulfañil }butanoico (0.1 g, 0.00019 mol) en cloroformo (10 mL) , se adicionó ácido metacloroperbenzoico (0.133 g, 0.00077 mol) a aproximadamente 0°C. Esta mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción resultante se extrajo en diclorometano, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante TLC preparativa y se eluyó en metanol la 10%/ diclorometano para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.030g LCMS: 548.09 (M+l) NMR (DMSO-d5, 400 MHz) : d 8.09 - 8.12 (2H, d, J= 12 Hz), 7.84 - 7.99 (7H, m) , 7.58 -7.59 (1H, d, J= 4 Hz) , 7.40 - 7.43 (1H, d, J= 4 Hz), 4.41 - 4.45 (2H, m) , 3.95 - 3.98 (3H, s) , 3.89 (1H, m) , 2.36 (2H, m) .
Ejemplo 5: Síntesis de ácido 2- { [ ( 4 ' -clorobifenil-4-vnmetil ] -sulfonil}-4- (4-oxo-l,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 6) A una solución de ácido 2- { [ (4 ' -clorobifenil-4-il) -metil] sulfanil}-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) - butanoico (0.02 g, 0.430 mmol) en metanol (2 mL) , se adicionó una solución de oxona (0.1 g) en cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio u se concentró para obtener el producto del título.
Rendimiento: 40 mg Masa: 510.24 (M-l) N R (DMS0-d6, 400MHz): d 8.14 (1H, d, J= 8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.70 - 7.68 (2H, m) , 7.64 -7.56 (2H, m) , 7.54 - 7.51 (5H, m) , 4.78 - 4.64 (1H, m) , 4.59 - 4.43 (2H, m) , 4.31 -4.21 (2H, m) , 2.70 - 2.58 (2H, m) , 2.54 (3H, s).
Los siguientes compuestos se prepararon al seguir cualquiera de las rutas sintéticas anteriores: Ácido 2- [ (3' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3- benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 2) Masa: 480.22 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 6- metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 3) Masa: 512.19 Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) emil] sulfonil } -4- (4- oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 4) Masa: 510.30 Ácido 2-{ [2- (4'-clorobifenil-4-il)etil]sulfonil}-4- (6-fluoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 5) Masa: 528.11 (M-l) Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfonil}-4- (4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il) utanoico (Compuesto no. 7) Masa: 496.32 (M-l) Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 8) Masa: 510.17 (M-l) Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il) metil] sulfonil} -4- [4-oxo-7- ( trifluorometil ) -1,2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il] utanoico (Compuesto no. 9) Masa: 564.29 (M-l) Ácido 4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- { [4' - (trifluorometil) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 10) Masa: 532.16 Ácido 2- [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 11) Masa: 533.90/532.09 Ácido 2- [ (4' -metoxi-3' -metilbifenil-4-il ) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-l , 2, 3-berizotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 12) Masa: 508.22 Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il ) sulfonil] -4- ( 6 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 13) Masa: 500.15 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il ) sulfonil] -4- (6 metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 14) Masa: 496.19 Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 15) Masa: 482.21 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 16) Masa: 498.12 Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 6-metil-4-oxo 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 17) Masa: 492.20 Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 18) Masa: 494.24 Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il ) sulfonil] -4- ( 6 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 19) Masa: 496.21 Ácido 2-{ [4- (6-metoxipiridin-3-il)bencil] sulfonil}-4- (4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) butanoico (Compuesto no 20) Masa: 493.7 (M-l) Ácido 2-{ [2- (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il ) etil] sulfo nil}-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 35) Masa: 395.61 (M-130, fragmentación) Ácido 2- ( (2- [4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenil]etil} sulfonil) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzot iazin-3 (4fl) -il) butanoico (Compuesto no. 36) Masa: 480.29 Ácido 4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2 { [4' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 39) Masa: 547.99 Ácido 4- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2 { [4' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 40) Masa: 563.97 Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 { [4' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 41) Masa: 563.97 Ácido 2- [ (4' -ter-Butilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 42) Masa: 506.12 Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 43) Masa: 478.09 Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4'- (propan-2-il ) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 44) Masa: 492.14 Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4fí) - il ) -2- { [4' - (tri-fluorometoxi) bifenil-4-il] sulfonil }butanoico (Compuesto no. 45) Masa: 533.95 Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2-{ [4' - ( trifluorometil) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 48) Masa: 548.09 Ácido 2-[ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 49) Masa: 510.24 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no. 50) Masa: 512.21 Ácido 2- [ (3' , ' -dimetoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il ) butanoico (Compuesto no. 51) Masa: 540.29 Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (7-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 56) Masa: 508.13 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (7-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4/í) -il) butanoico (Compuesto no 57) Masa: 514.04 Ácido 2- [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 58) Masa: 549.91 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 59) Masa: 528.08 Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 60) Masa: 516.06 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 61) Masa: 512.16 Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4 -il) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no. 62) Masa: 512.16 Ácido 2- [ (3' , 4' -diclorobi fenil- -il ) sulfinil] -4- ( 6 metoxi- -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 63) Masa: 548.10 Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il ) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 64) Masa: 528.21 Ácido 2-{ [4' -cloro-3' - (trifluorometil ) bifenil-4-il ] sulfonil}-4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 (4W) -il) -butanoico (Compuesto no. 65) Masa: 581.96 Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4 -il) sulfonil] -4- ( 6-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 66) Masa: 508.17 Ácido 2- [ (3' , ' -dimetilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 67) Masa: 508.17 Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2 [ (4 ' -metilbifenil-4-il ) sulfonil ] butanoico (Compuesto no 68) Masa: 494.14 Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 6-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il ) butanoico (Compuesto no 69) Masa: 514.09 Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 { 1 ' - (trifluorometil ) bifenil-4-il ] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 70) Masa: 548.13 Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) butanoico (Compuesto no 71) Masa: 510.23 Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (8-metil-4 oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no 89) Masa: 482.2 Ácido 2-[ (3' -fluoro-4' -metilbifenil- -il ) sulfonil] -4- (8-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4íí) -il ) butanoico (Compuesto no. 90) Masa: 496.3 Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) - il) butanoico (Compuesto no. 91) Masa: 496.3 Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (8-metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( ff) -il ) utanoico (Compuesto no. 93) Masa: 492.45 Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (8-metil-4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 96) Masa: 492.38 Ácido 2- [ (4' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (8-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 97) Masa: 478.46 Ácido 2-{ [4- ( 6-metoxipiridin-3-il ) fenil] sulfonil } -4- ( 8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 98) Masa: 495.43 Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4- ???-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 197) Masa: 524.15 (M-l) Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) -2- { [4- (l-metil-ltf-pirazol-4-il) fenil] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 199 Masa: 525.89 (M-l) Procedimiento sintético para el Esquema III Ejemplo 6 (cuando Rm es Br) : Síntesis de éster etílico de ácido 2- (4-bromo-fenilmetanosulfonil) -4- ( 4-oxo-4H-benzo [d] -[1, 2, 3] triazin-3-il) -butírico (Intermediario del Compuesto no. 21) Etapa 1: Síntesis de [ (4-bromobencil) sulfonil] acetato de etilo A una solución de [( 4-bromobencil ) sulfañil ] acetato de etilo (5 g, 0.0173 mol) en diclorometano, se adicionó ácido m-cloroperbenzoico (8.95 g, 0.0519 mol) a aproximadamente 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción luego se extrajo en diclorometano-agua y la capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada. El compuesto crudo luego se purificó en una cromatografía en columna de gel de sílice de tamaño de malla 60-120 y se obtuvo el compuesto del título puro en acetato de etilo al 50%, hexano.
Rendimiento: 4.2 g MS: 321.24 (M-l) Etapa 2: Síntesis de éster etílico de ácido 2-(4-bromo-fenilmetanosul onil) -4- (4-oxo-4H-benzo [d] [1,2,3] triazin-3-il) -butírico Se tomaron éster etílico de ácido (4-bromo-fenilmetanosulfonil) -acético (0.250 g, 0.778 mmol) , bromuro de benzotriazinona etilo (0.237 g, 0.934 mol), carbonato de potasio (0.322 g, 2.33 mmol) y yoduro de tetrabutil amonio (72 mg, 0.194 mol) conjuntamente en N,JV'-dimetilformamida (5 mL) y se calentaron durante la noche a aproximadamente 80°C. La mezcla de reacción cruda luego se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y solución de salmuera. Se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice de tamaño de malla 60-120 para obtener el compuesto del título puro en acetato de etilo al 20%, hexano.
Rendimiento: 214 mg S: 494.24 (M-l) Procedimiento sintético para el Esquema III Ejemplo 7 (cuando Rm es N02) : Síntesis de 2- [ (4-nitrofenil) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 ( ff) -il ) butanoato de propilo (Intermediario del Compuesto no. 1) Etapa 1: Síntesis de [ (4-nitrofenil) sulfonil] acetato de etilo A una solución de [ (4-nitrofenil) sulfanil] acetato de etilo (6.5 g, 0.0269 mol) en cloroformo (70 mL) a aproximadamente 0°C, se adicionó ácido meta cloroperbenzoico (18 g, 0.107 mol) y esta mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente por solución de meta bisulfito de sodio. El compuesto del titulo crudo se extrajo en diclorometano, se secó con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante TLC preparativa eluida en etanol al 10%/diclorometano .
Rendimiento: 6.7g LCMS: 274 (M+l) Etapa 2: Síntesis de 2- [ (4-nitrofenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3(4H) -il) butanoato de etilo A una solución de [ (4-nitrofenil) sulfonil] acetato de etil (0.5 g, 0.0018 mol) en dimetilformamida (5 mL) bajo atmósfera de argón, se adicionaron carbonato de potasio (0.745 g, 0.0054 mol), yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) (0.066 g, 0.0001 mol) y bromuro de benzotriazinona etilo (0.697 g, 0.0027 mol) . La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 50 °C. El compuesto crudo se extrajo en acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró y se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo al 8%/hexano para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.65 g LCMS: 447.36 (M+l) Procedimiento sintético para el Esquema IV: Ejemplo 8: Síntesis de 2- [ (4-aminofenil) sulfonil] -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3.(4fí) -il) butanoato de etilo (Intermediario del Compuesto no. 53) Etapa 1: Síntesis de [ (4-aminofenil) sulfanil] acetato de metilo A una solución de ácido 4-aminotioglicólico (34 g) en metanol (200 mL) , se adicionó ácido sulfúrico (10 mL) a temperatura ambiente, luego la mezcla de reacción se calentó a ~70°C durante aproximadamente 12 horas. El solvente se evaporó y la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo mientras el lavado con agua. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego el solvente se evaporó. La purificación se hizo en cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20%:hexano como eluyente para obtener el producto del título deseado.
Rendimiento: 37 g LCMS (m/z) : 198 (M+l) Etapa 2: Síntesis de ({ 4- [( er-butoxicarbonil) amino] fenil } -sulfanil) acetato de metilo A una solución de [( 4-aminofenil ) sulfanil ] acetato de metilo (31 g, 0.157 mol) en diclorometano (250 L) a temperatura ambiente, se adicionaron dicarbonato de di-ter-butilo (100 mL, 0.472 mol) y trietilamina (26 mL, 0.188 mol). Luego la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 6 horas a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla de reacción se extrajo en diclorometano mientras el lavado con agua. La capa orgánica se recolecto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego el solvente se evaporó bajo presión reducida y la purificación se hizo en cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30%:hexano como eluyente para obtener el producto del título deseado .
Rendimiento: 56 g LCMS (m/z) : 298. 22 (M+l) Etapa 3: Síntesis de ({ 4- [( ter-butoxicarbonil) amino] fenil} -sulfonol) acetato de metilo A una solución de ({ 4- [( ter-butoxicarbonil) amino] -fenil } sulfañil ) acetato de metilo (56 g, 0.170 mol) en cloroformo (400 mL) , se adicionó ácido m-cloroperbenzoico (88 g, 0.150 mol) a temperatura ambiente luego la mezcla de reacción se. agitó durante aproximadamente 3 horas a la misma temperatura. Después de eso, la solución acuosa de bicarbonato de sodio se adicionó a la mezcla de reacción luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego el solvente se evaporó para obtener el producto del título deseado.
Rendimiento: 42 g LCMS (m/z) : 347.47 (M+N4+) Etapa 4: Síntesis de 2- ({ 4- [( ter-butoxicarbonil) amino] fenil} -sulfonil) -4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il)butanoato de metilo A una solución de ({ - [( ter-butoxicarbonil) amino] -fenil }sulfonil) acetato de metilo (11 g, 0.033 mol) en ?,?'-dimetilformamida (150 mL) a temperatura ambiente, se adicionaron bromuro de benzotriazinona etilo (12.7 g, 0.050 mol), yoduro de tetrabutilamonio (nBuíNI) (3.08 g, 0.008 mol) y carbonato de potasio (13.8 g, 0.100 mol) y luego la mezcla de reacción se calentó hasta 50°C durante aproximadamente 6 horas. Después de eso, el solvente se evaporó y la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo mientras el lavado con agua, la capa orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y la purificación se hizo en columna de gel de sílice (malla 60-120) utilizando acetato de etilo al 40%:hexano como eluyente para obtener el producto del título deseado.
Rendimiento: 11 g LCMS (m/z) : 503.40 (M+l) Etapa 5: Síntesis de 2- [ (4-aminofenil) sulfonil] -4- (4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoato de metilo A una solución de 2- ({ 4- [( ter-butoxicarbonil) -amino] fenil} sulfonil) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoato de metilo (11 g) en diclorometano (100 mL) a aproximadamente 0°C, se adicionó ácido trifluoroacético (22 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se concentró y la solución acuosa de bicarbonato de sodio se adicionó y se extrajo con acetato de etilo mientras el lavado con agua. La capa orgánica se recolectó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 9g LCMS (m/z) : 403.12 (M+l) Procedimiento sintético para el Esquema V: Ruta C (cuando Rm es Br) Ejemplo 9: Síntesis de ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2- ( { [4' - (trifluorometoxibifenil-4-illmetil] -sulfonil) butanoico (Compuesto no. 21) Etapa 1: Síntesis de 4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- ({ [4' - (trifluoro-metoxi)bifenil-4-il]metil}sulfonil)butanoato de metilo A una solución de éster etílico de ácido 2- (4-bromo-fenilmetanosulfonil) -4- ( 4-oxo-4H-benzo [d] [1,2,3]-triazin-3-il) -butírico (0.25 g, 0.506 mmol) en ?,?'-dimetilformamida (5 mL) , se adicionó carbonato de potasio (0.209 g, 1.51 mmol). A esta mezcla, se adicionaron ácido trifluorometoxi fenilborónico (0.166 g, 0.809 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (O) (58.4 g, 0.05 mol). La solución resultante se calentó a aproximadamente 110°C durante la duración de aproximadamente 6 horas. Adicionalmente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua y se extrajo dos veces en acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se secó bajo sulfato de sodio y se concentró en presión reducida. La purificación del compuesto crudo se hizo en cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20%-hexano como eluyente para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 214 mg MS - 521.40 (M-l) Etapa 2: Síntesis de ácido 4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- ( { [4' - (trifluorometoxi)bifenil-4-il]metil}sulfonil) -butanoico A una solución de 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- ( { [4' - (trifluoro-metoxi ) bifenil-4 -il ] metil } sulfo-nil) butanoato de metilo (0.141 g, 0.000245 mol) en tetrahidrofurano :metanol : agua (3 mL:l mL:l mL) , se adicionó hidróxido de litio (11 mg, 0.000262 mol) a aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción cruda se diluyó primero con acetato de etilo, se acidificó con bisulfato de sodio y luego se extrajo en acetato de etilo. La purificación se hizo 2 mm de TLC preparativa utilizando metanol al 10% en diclorometano como eluyente para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 112 mg Masa: 546.39 (M-l) NMR (D SO-dff+D20, 400MHz) : d 8.243- 7.868 (4H, m) , 7.757 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.605 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.497 - 7.296 (4H, m) , 4.912 - 4.878 (1H, m) , 4.583- 4.480 (3H, m) , 3.686 -3.667 (1H, m) , 2.439 - 2.360 (2H, m) .
Los siguientes compuestos se prepararon al seguir la ruta sintética anterior: Ácido 2-{ [ (3' , 4' -dimetoxibifenil-4-il) metil] sulfonil}-4- ( -oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 22) Masa: 522.68 Ácido 2-{ [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) metil] sulfo- nil } -4- (4-oxo-l, 2,3- benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 23) Masa: 494.44 Ácido 2-{ [ (3' , ' -dimetilbifenil-4-il) metil] sulfonil}-4- ( 4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 24) Masa: 490.34 Ácido 2-{ [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il)metil] sulfonil}-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 25) Masa: 535.18 (M-l+4) Patrón de di-cloro Ácido 2-{ [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) metil] sulfo- nil}-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 26) Masa: 494.44 Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2- ( { [4 tri-fluorometil ) bifenil-4-il]metil } sulfonil ) butanoico (Compuesto no. 27) Masa: 530.34 Ácido 2-{ [ (4' -metoxibifenil-4-il) metil] sulfonil}-4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 28) Masa: 492.35 Ácido 2-{ [ (4'-fluorobifenil-4-il)metil]sulfonil}-4-(4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 29) Masa: 480.22 Ácido 2-{ [2- (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) etil] sulfo-nil}-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il ) butanoico (Compuesto no. 31) Masa: 507.94 Ácido 2-{ [2- (4' -etilbifenil-4-il) etil] sulfonil}-4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 32) Masa: 504.28 Ácido 2-{ [2- (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) etil] sulfonil } -4-(4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 33) Masa: 512.41 Ácido 2-{ [2- (4' -cianobifenil-4-il) etil] sulfonil}-4- (4- oxo-1, 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 34) Masa: 501.21 Ácido 2-{ [2- (4' -metilbifenil-4-il)etil] sulfonil}-4- (4- oxo-1, 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 37) Masa: 492.35 Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- ( {2- [4' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] etil } sulfonil) butanoico (Compuesto no. 38) Masa: 560.58 Ruta D: (cuando ¾ es NQ2) Ejemplo 10: Síntesis de 2- ( 4-aminofenil) sulfonil] -4- ( -oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4ff) -il) butanoato de metilo A la solución de 2- [ (4-nitrofenil) sulfonil] -4- (4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoato de metilo (0.650 g, 0.00014 mol) en tetrahidrofurano (100 mL)/ se adicionó metanol (100 mL) , Pd/C (0.26 g) y luego bajo vacio después se aplicó por presión de hidrógeno por globo, se agitó durante aproximadamente 5 horas. Después de la terminación, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 0.6 g LCMS (m/z) : 417.37 (M+l) Ruta E Ejemplo 11: Síntesis de ácido 2- (4-{ [ (4-fluorofenil) -carbamoil] amino} fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) butanoico (Compuesto no. 88) Etapa 1: Síntesis de 2- [ (4- {[ (4-fluorofenil) carbamoil] -amino}fenil) sul onil] -4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoato de metilo A una solución de 2- [ (4-aminofenil) sulfonil] -4- (4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( AH) -il ) butanoato de metilo (0.42 g, 1.044 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) a 0°C, se adicionaron trietilamina (0.16 g, 1.567 mmol) y isocianato de 4-flourofenilo (0.16 g, 1.149 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se recolecto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación se realizó en columna de gel de sílice (malla 60-120) utilizando acetato de etilo al 60%:hexano como eluyente para obtener el producto deseado. Rendimiento: 300 mg LC S (m/z) : 540.1 (M+l) Etapa 2: Síntesis de ácido 2- [ (4-{ [ (4-fluorofenil) carbamoil] -amino}fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico A una solución de 2- [( 4- {[( 4-fluorofenil ) -carbamoil] amino } fenil) sulfonil] -4- ( -oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoato de metilo (0.3 g, 0.556 mmol) en tetrahidrofurametanol : agua (8 mL cada uno), se adicionó hidróxido de litio (0.035 g, 0.834 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas a la temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se acidificó utilizando solución acuosa de bisulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó. La purificación se hizo mediante placas de TLC preparativa (espesor 2 mm) mientras que utiliza metanol al 20% : diclorometano para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 120 mg LCMS (m/z) : 526.33 (M+l) 1HNMR (DMSO-d6r 400 MHz); d 11.06 (1H, s, COOH) , 9.99 (1H, s, NH), 8.21 (2H, m) , 8.15 (2H, m) , 7.90 (4H, m) , 7.03(4H, m) , 4.4 (2H, m) , 3.78 (1H, m) , 2.30 (2H, m) Los siguientes compuestos se prepararon al seguir la ruta sintética anterior Ácido - { [ ( 3-etoxifenil ) carbamoil ] amino } fenil ) sulfonil] - 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il ) butanoico (Compuesto no. 85) Masa: 552.50 (M+l), 574.46 (M+Na) Ácido ( { [2-fluoro-5- ( trifluorometil ) fenil] carba moil } amino) fenil] sulfonil}-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin- 3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 86) Masa: 616.70 (M+Na) Ruta F: Ejemplo 12: Síntesis de ácido 2- [ ( 4- { ( 3-fluorofenil ) -carbonil ] amino } fenil ) sulfonill-4- ( 4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) il]butanoico (Compuesto no. 53) Etapa 1: Síntesis de 2- [ (4-{ [ (3-fluorofenil) carbonil] amino} -fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoato de metilo A una solución de 2- [ ( 4-aminofenil ) sulfonil] -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoato de metilo (0.2 g, 0.497 mmol) en diclorometano a 0°C, se adicionaron trietilamina (0.2 g, 1.990 mmol) y cloruro de 3-flourobenzoilo (0.23 g, 1.492 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y luego se extrajo con diclorometano mientras el lavado con agua. La capa orgánica se recolecto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y la purificación se realizó sobre columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30%:hexano como eluyente para obtener el producto del título.
Rendimiento: 350 mg LCMS (m/z) :525.22 (M+l) Etapa 2: Síntesis de ácido 2- [ (4- {[ (3-fluorofenil) carbonil] -amino} fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l , 2A-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico A una solución de 2- [( 4- { [( 3-fluorofenil ) carbonil ] -amino}fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoato de metilo (0.35 g, 0.667 mmol) en tetrahidrofurano : metanol : agua (10 mL: 10 mL:5 mL) , se adicionó hidróxido de litio (0.042 g, 1.001 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas. Después de eso, la mezcla se concentró, se acidificó utilizando solución acuosa de bisulfato de sodio y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se recolecto, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó. La purificación se realizó mediante placas de TLC preparativa (espesor 2 mm) mientras que utiliza MeOH al 20%:CH2Cl2 como la fase móvil para obtener el producto deseado.
Rendimiento: 20 mg MS (m/z) : 511.18 (M+l) 1HNMR (DMSO-dg, 400 MHz); d 10.7 (1H, s, COOH) , 8.21 (2H, 8.17 (2H, m) , 7.86 (6H, m) , 7.61 (1H, m) , 7.11 (1H, m) , 4 (2H, m) , 3.79 (1H, m) , 2.29 (2H, m) Los siguientes compuestos se prepararon al seguir la ruta sintética anterior: Ácido -{ [ ( 4-metilfenil) carbonil] amino}fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 1) Masa: 507.30 (M+l) Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( ff) -il) -2- ({4- [ (fenilcarbonil) amino] fenil } sulfonil ) butanoico (Compuesto no. 46) Masa: 493.15 (M+l) Ácido 2- [ (4- { [ ( 4-metoxifenil) carbonil] amino } fenil ) -sulfonil ] -4- ( 4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 47) Masa: 523.20 (M+l) Ácido 2- [ ( - { [ ( 3-metoxifenil) carbonil ] amino } fenil ) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4/í) -il ) butanoico (Compuesto no. 52) Masa: 523.22 (M+l) Ácido 2- [ ( 4- { [ ( 3-fluorofenil) carbonil] amino) fenil ) -sulfonil]-4-( -oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 53) Masa: 511.18 Ácido 2- [ ( - { [ (4-fluorofenil) carbonil ] amino } fenil ) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 54) Masa: 51 1.37 (M+l) Ácido 2- [ (4-{ [ (4-clorofenil) carbonil] amino} fenil) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 55) Masa: 527.25 (M+l) Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4¿í) -il ) -2- ( { 2- [ 4- ({ [4- (trifluorometil) fenil] carbonil } amino) fenil] etil } sulfonil ) butanoico (Compuesto no. 72) Masa: 587.22 Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il ) -2- ( { 2- [ 4 - ( { [4- (trifluorometoxi) fenil] carbonil } amino) fenil] etil } -sulfonil ) butanoico (Compuesto no. 73) Masa: 603.21 Ácido 2- [ ( 4- { [ (3, 4-diclorofenil) carbonil] amino} fenil ) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 74) Masa: 561.09 (M+l) Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2- [ (2-{ 4- [ ( fenilcarbonil ) amino] feniljetil) sulfonil ] butanoico (Compuesto no. 76) Masa: 519.31 Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( tf) -il) -2- [ (2-{ - [ (tiofen-2-ilcarbonil) amino] fenil } etil) sulfonil] butanoico (Compuesto no. 77) Masa: 525.22 Ácido 2- [ (2-{ - [ (ciclopentilcarbonil) amino] fenil}etil) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 78) Masa: 51 1.40 Ácido 2- [ (2-{ 4- [ (ciclopropilcarbonil) amino] fenil}etil) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no. 79) Masa: 483.42 Ácido 2- { [2- ( 4- { [ ( 3-metoxifenil ) carbonil ] amino} fenil ) -etil] sulfonil } -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 80) Masa: 549.30 Ácido 2-{ [2- (4-{ [ (3-clorofenil) carbonil] amino} fenil) -etil] sulfonil } -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 81) Masa: 553.32 Ácido 2-{ [2- (4-{ t (3-fluorofenil) carbonil ] amino } fenil ) -etil] sulfonil } -4- (4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 82) Masa: 537.36 Ácido 2-{ [2- (4-{ [ (4-etilfenil) carbonil] amino} fenil) etil] -sulfonil } -4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 83) Masa: 546.95 Ácido 2- [ (4-{ [ (2, 6-dimetoxifenil) carbonil]amino}fenil) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 87) Masa: 553.41 (M+l) Ácido 2- ( { 4- [ (ciclohexilcarbonil ) amino] fenil } sulfonil) - 4-( -oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 99) Masa: 499.38 (M+l), 521.41 (M+Na) Ácido 2- [ ( 4- { [ ( 2-metilfenil ) carbonil] amino } fenil ) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 100) Masa: 507.35 (M+l), 529.37 (M+Na) Ácido 2- ( { 4- [ (ciclopropilcarbonil) amino] fenil } sulfonil ) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 101) Masa: 457.40 (M+l), 479.36 (M+Na) Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4íf) -il) -2- ( { 4- [ (tiofen-2-ilcarbonil) amino] fenil } sulfonil) butanoico (Compuesto no. 102) Masa: 499.38 (M+l), 521.34 (M+l) Ácido 2- ( { 4- [ (ciclopentilcarbonil) amino] fenil Jsulfonil) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 103) Masa: 485.39 (M+l), 507.41 (M+Na) Ácido 2-{ [4- ( { [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] carbonil } amino) fenil] sulfonil } -4- ( 4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3-( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 104) Masa: 579.32 (M+l), 601.21 (M+Na) Ácido 2- [ (4-{ [ (3-metoxifenil) acetil] amino) fenil) sulfo-nil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 {4H) -il) butanoico (Compuesto no. 183) Masa: 536.99 (M+l), 558.96 (M+Na) Ácido 2- [ ( - { [ (2 , 5-dimemoxifenil) acetil] amino} fenil ) - sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no. 184) Masa: 566.96 (M+l) , 588.93 (M+Na) Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4JÍ) -il) -2- ( { 4- ( fenilacetil) amino] fenil } sulfonil) butanoico (Compuesto no. 185) Masa: 528.93 (M+l) Procedimiento sintético para el Esquema VI Ejemplo 13: Síntesis de ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 ( fí)-il-2-[ (4-{ [ ( -metilfenil) carbonil] mino } -fenil) sulfañil] butanoico (Compuesto no. 187) Ruta G: Etapa 1: Sintesis de 3- [ (4-aminofenil) sulfañil] dihidrofuran-2(3H)-ona A la solución de 3- [ (4-nitrofenil) sulfanil] -dihidrofuran-2 ( 3H) -ona (10.0 g, 0.04184 mol) en tetra-hidrofurano (100 mL) /metanol (100 mL) , se adicionó Pd/C (4 g) y bajo vacío y luego se aplicó presión de hidrógeno por globo. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas, y luego se filtró a través de celite y se concentró para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 5.0 g Masa: 209 LCMS: 210.27 (M+l) Etapa 2: Síntesis de 4-metil-N-{4-[ (2-oxotetrahidrofuran-3-il) sulfanil] fenil}benzamida A una solución de 3- [( 4-aminofenil ) sulfanil ] -dihidrofuran-2 ( 3fí) -ona (0.2 g, 0.0009 mol) en diclorometano (10 mL) , se adicionó trietilamina (0.272 g, 0.0026 mol) bajo atmósfera de argón a aproximadamente 0°C. Después, se adicionó cloruro de 4-metilbenzoilo (0.162 g, 0.0010 mol) lentamente gota a gota durante 15 minutos. La mezcla de reacción resultante se extrajo en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró, se purificó en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 8%/hexano como eluyente para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 0.15 g LC S: 328.38 (M+l) Etapa 3: Síntesis de 4-hidroxi-2- [ (4- { [ (4-metilfenil) -carbonil] amino}fenil) sulfanil] butanoato de metilo A una solución de 4-metil-W- { 4- [ (2-oxotetrahidro-furan-3-il ) sulfañilo] fenil }benzamida (0.3 g, 0.0008 mol) en dimetilformamida (4 mL) y agua (1 mL) , se adicionó hidróxido de sodio (0.040 g, 0.0010 mol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos y luego se adicionaron bicarbonato de sodio (0.083 g, 0.0009 mol), 18 corona 6 (0.021 g, 0.00008 mol) y yoduro de metilo (0.177 g, 0.0012 mol) y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 8% /hexano como eluyente para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.3 g Etapa 4: Síntesis de 4- (6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonillamino} fenil) -sulfanil]butanoato de metilo A una solución del 4-hidroxi-2- [ ( 4- { [ ( 4-metil-fenil) carbonil] amino} fenil) sulfanil] butanoato de metilo (0.15 g, 0.00038 mol) en tetrahidrofurano (10 mL) , se adicionaron 6-metoxibenzotrizinona (0.074 g, 0.00042 mol) y trifenilfosfina (0.149 g, 0.00057 mol) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción luego se enfrió a 0°C y se adicionó DIAD (0.115 g, 0.00057 mol) a ésta y se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se extrajo en acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 7%/hexano como eluyente para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.14 g Etapa 5: Síntesis de ácido 4- (6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- [ (4- { [ (4-metilfenil) carbonil] amino} -fenil) sulfanil]butanoico A una solución de 2- [ (4-{ [ ( 4-metilfenil) carbonil] -amino} fenil) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoato de metilo (0.200 g, 0.0004 mol) en tetrahidrofurano (5 mL) /metanol (5 mL) , se adicionó una solución de hidróxido de litio (0.025 g, 0.0006 mol) en agua y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla resultante se acidificó con solución de bisulfito de sodio y luego se extrajo en acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante TLC preparativa utilizando metanol al 10%/diclorometano como eluyente para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 0.04 g LCMS: 503.15 (M-l) NMR (DMSO-dg, 400 MHz): d 10.20 (1H, s) , 8.10 - 8.12 (1H, d, J= 8 Hz), 7.84 -7.86 (2H, d, J= 8 Hz) , 7.69 - 7.71 (2H, d, J¾= 8 Hz), 7.54 - 7.60 (2H, d, J= 8 Hz), 7.31 - 7.39 (4H, d, J= 8 Hz), 4.49 (2H, ) , 3.94 (3H, s), 3.71 (1H, m) , 2.37 (1H, m) , 2.15 (1H, m) .
Ruta H: Ejemplo 14: Síntesis de ácido 4- ( 6-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzo-triazin-3 (4H) -il)-2-[(4-{[ ( 4-metilfenil ) carbonil ] amino} -fenil) sulfanil] utanoico (Compuesto no. 202) Etapa 1: Síntesis de 4-hidroxi-2- [ (4-nitrofenil) sulfanil] -butanoato de metilo A una solución de 3- [ (4-nitrofenil) sulfanil] -dihidrofuran-2 (3H) -ona (2.0 g, 0.0083 mol) en dimetil-formamida (8 mL) y agua (2 mL) , se adicionó hidróxido de sodio (0.4 g, 0.010 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. A ésta, se adicionaron bicarbonato de sodio (0.836 g, 0.009 mol), 18 corona 6 (0.211 g, 0.0008 mol) y yoduro de metilo (1.7 g, 0.012 mol) y se agitaron durante la noche. La mezcla resultante se extrajo en acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 8%/hexano como eluyente para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 1.8 g Etapa 2: Síntesis de 4- (6-metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- [ (4-nitrofenil) sulfaniljbutanoato de metilo A una solución del 4-hidroxi-2- [ (4-nitrofenil ) -sulfaniljbutanoato de metilo (8.8 g, 0.0315 mol) en tetrahidrofuran · (100 mL) , se adicionaron 6-metil benzotriazinona (6 g, 0.0378 mol) y trifenilfosfina (12.3 g, 0.0475 mol) bajo atmósfera de argón, se enfrió a aproximadamente 0°C y luego se adicionó DIAD (9.5 g, 0.0475 mol) . La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla resultante se extrajo en acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 7%/hexano como eluyente para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 10.0 g Etapa 3: Síntesis de 2- [ (4-aminofenil) sulfañil] -4- (6-metil-4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 (4ff) -il) butanoato de metilo A la solución de 4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzo-triazin-3 (4H) -il) -2- [ ( 4-nitrofenil ) sulfañil] butanoato de metilo (10.0 g, 0.025 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) /metanol (100 mL) , se adicionó Pd/C (lOgm). Bajo vacio y subsecuentemente se aplicó presión de hidrógeno por globo. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 5 horas. La mezcla resultante se filtró a través de celite y se concentró para obtener el compuesto del titulo.
Rendimiento: 4.5 g Etapa 4: Síntesis de 4- (6-metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino}fenil) -sulfañil] butanoato de metilo A una solución de 2- [( -aminofenil ) sulfañil ] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) utanoato de metilo (0.200 g, 0.00050 mol) en diclorometano (10 mL) , se adicionó piridina (0.113 g, 0.0016 mol) bajo atmósfera de argón, se enfrió a aproximadamente 0°C, y luego se adicionó cloruro de p-anisoilo (0.101 g, 0.00059 mol) lentamente gota a gota. La elaboración se hizo al adicionar agua y extraer en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice 60-120 utilizando acetato de etilo al 15%/hexano como eluyente para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.16 g Etapa 5: Síntesis de ácido 4- (6-metil-4-oxo-l,2,3-benzo-triazin-3 (4H) -il) -2- [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino} -fenil) sulfanil]butanoico A una solución de 4- (6-metil-4-oxo-l,2, 3-benzo-triazin-3 ( 4H) -il ) -2- [ ( 4- { [ ( 4-metilfenil ) carbonil ] amino } -fenil) sulfanil] utanoato de metilo (0.150 g, 0.00028 mol) en tetrahidrofurano (5 mL) /metanol (5 mL) , se adicionó una solución de hidróxido de litio (0.018 g, 0.00043 mol) en agua. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla resultante se acidificó con solución de bisulfito de sodio luego se extrajo en acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante TLC preparativa y se eluyó en metanol al 10%/diclorometano para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 0.1 g LCMS (m/z) : 503.03 (M-l) NMR (D SO-ds, 400 MHz) : d 10.17 (1H, s) , 8.02 - 8.08 (2H, dd, J= 8Hz), 7.93-7.95 (2H, d, J= 8Hz) , 7.86 - 7.88 (1H, d, J= 8 Hz), 7.72 - 7.74 (2H, d, J= 8 Hz) , 7.40 - 7.42 (2H, d, J= 8 Hz), 7.04 - 7.06 (2H, d, J= 8 Hz), 4.49 - 4.53 (2H, t, J = 8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.73- 3.77 (1H, m) , 2.49 - 2.52 (3H, s),, 2.26 - 2.28(1H, m) , 2.11 - 2.14 (lH,m).
Procedimiento sintético para el Esquema VII Ejemplo 15: Síntesis de ácido 2- [ ( - { [ ( -metilfenil ) -carbonil ] amino } fenil) sulfonil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2 , 3-benzo-triazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 200) A una solución de ácido 2- [ (4-{ [ ( 4-metilfenil ) -carbonil ] amino } fenil) sulfanil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2 , 3-benzo-triazin-3 (4H) -il) butanoico (0.100 g, 0.00020 mol) en cloroformo (10 mL) , se adicionó ácido metacloroperbenzoico (mcpba) (0.139 g, 0.00081 mol) y la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0°C y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La mezcla resultante se acidificó utilizando solución de meta bisulfito de sodio, se extrajo en diclorometano, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, se concentró, se purificó mediante TLC preparativa y se eluyó en metanol al 10%/diclorometano para obtener el compuesto del título .
Rendimiento: 0.05 g LCMS (m/z) : 519.00 (M-l) NMR ( DMSO-dg, 400 MHz): d 10.51 (1H, s), 8.00 - 8.06 (2H, d, J= 8Hz), 7.84 - 7.93 (6H, m) , 7.72 - 7.74 (2H, d, J= 8Hz) , 7.33- 7.35 (2H, d, J= 8Hz), 4.39 - 4.42 (2H, m) , 3.81 (1H, m) , 2.48 - 2.50 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 2.28 (2H, m) .
Los siguientes compuestos se prepararon al seguir ruta sintética anterior: Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 { H) -il) -2 [ (4-{ [ ( 4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfonil] - butanoico (Compuesto no. 189) Masa : 535,15 Ácido 4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4íf) -il) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino}fenil) sulfonil] - butanoico (Compuesto no. 190) Masa: 519.18 Ácido 4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 [ (4- { [ (4-metilfenil) carbonil] amino } fenil ) sulfonil] - butanoico (Compuesto no. 201) Masa: 519.12 Ácido 2- [ (4-{ [ (4-metoxifenil) carbonil ] amino } fenil) sulfo nil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) - butanoico (Compuesto no. 206) Masa: 534.97 Ácido 2- [ (4-{ [ (3, 4-diclorofenil) carbonil ] dmino } fenil ) sulfonil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) - butanoico (Compuesto no. 207) Masa: 576.02 Ácido 2- [ ( 4- { [ ( 4-etilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfo nil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) - butanoico (Compuesto no. 208) Masa: 534.18 Ácido 2- [ (4 - { [ ( -fluorofenil) carbonil] amino} fenil) sulfo- nil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) - butanoico (Compuesto no. 209) Masa: 522.96 (M-2) Ácido 2- [ (4-{ [ (4-clorofenil) carbonil] amino} fenil) sulfo- nil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) - butanoico (Compuesto no. 210) Masa: 540.98 Procedimiento sintético para el Esquema VIII Ejemplo 16: Síntesis de ácido 2- ( { 2- [4- (benciloxi ) fenil ] -etil } sulfonil) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 92) Etapa 1: Síntesis de ({2- [4- (benciloxi) fenil] etil} sulfonil) -acetato de metilo A una solución de ({ 2- [4- (benciloxi) fenil ] -etil } sulfañil ) acetato de metilo (27 g, 0.085 mol) en metanol (450 mL) , se adicionó una solución de oxona (157 g, 0.256 mol) en agua (600 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (~ 25°C) durante la noche. Después de la terminación de la reacción, el compuesto crudo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua, se purificó mediante columna de gel de sílice de tamaño de malla 60-120 y se eluyó en acetato de etilo al 30%/hexano para obtener el compuesto del título.
Rendimiento: 26 g.
Masa: 347.45 ( -l) Etapa 2: Síntesis de 2- ( {2- [4- (benciloxi) fenil] etil } -sulfonil) -4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il)butanoato de metilo A una solución de ({ 2- [4- (benciloxi ) fenil] etil } -sulfonil ) acetato de metilo (11 g, 0.0315 mol) en dimetil-formamida (157 mL) bajo atmósfera de argón, se adicionaron carbonato de potasio (8.72 g, 0.0631 mol), TBAI (3.5 g, 0.009 mol) y bromuro de benzotrizinona etilo (8.01 g, 0.0315 mol). La mezcla de reacción resultante se calentó a aproximadamente 50°C y se agitó durante aproximadamente 4 horas. En la terminación, se adicionó agua y se extrajo en acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante columna de gel de sílice 60-120 y se eluyó en acetato de etilo al 8%/hexano para obtener el compuesto del título puro.
Rendimiento: 7.3 g Etapa 3: Síntesis de ácido 2- ( {2- [4- (benciloxi) fenil] etil} -sulfonil) -4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico A una solución de 2- ({ 2- [4- (benciloxi) fenil] etil } -sulfonil) -4- (4-oxo-l,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoato de metilo (0.2 g, 0.38 mmol) en tetrahidrofurano ( 3ml ) /metanol (1 mL) , se adicionó una solución de hidróxido de litio (0.016 g, 0.38 mmol) en agua y la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora. En la terminación de la reacción, se adicionó solución de bisulfito de sodio para acidificar y luego se extrajo en acetato de etilo, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró, se purificó mediante TLC preparativa eluida en metanol al 10%/diclorometano para obtener el compuesto del titulo puro. Rendimiento: 83 mg Masa: 506.37 (M-l) NMR (DMS0-d6, 400 MHz ) : d 8.27 - 8.19 (2H, m) , 8.091 (1H, t, J= 7.2 Hz), 7.935 (1H, t, J= 7.6 Hz) , 7.44 - 7.32 (5H, m) , 7.17 - 6.94 (4H, m) , 5.07 (2H, s) 4.54 (2H, m) , 3.75 (2H, m) , 3.51 - 3.35 (1H, m) , 2.97 (2H, m) , 2.51 (2H, m) .
Procedimiento sintético para el Esquema IX Ejemplo 17: Síntesis de ácido 2- ( 3-fluorobencil ) -2- [ ( 2- { - ( 3-fluorobencil ) oxi]fenil}etil)sulfonil]-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzo-triazin-3 ( AH) -il) butanoico (Compuesto no. 191) Etapa 1: Síntesis de 2-{ [2- (4-hidroxifenil) etil] sulfonil}-4-(4-oxo-l ,2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il)butanoato de metilo A una solución de 2- ( { 2- [4- (benciloxi ) fenil] etil } -sulfonil) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) butanoato de metilo (0.469 g, 0.9 mmol) en diclorometano (12 mL) , se adicionaron dimet ilsulfuro (0.33 mL, 0.00450 mol) y eterato de trifluoruro de boro (0.580 g, 0.00450 mol) a temperatura ambiente y se agitaron durante aproximadamente 4 días. La mezcla de reacción luego, se extrajo en diclorometano, se lavó con agua y se purificó en corrida de TLC preparativa en acetato de etilo al 50%/hexano y se eluyó en metanol al 10%/diclorometano para obtener el producto del titulo.
Rendimiento: 100 mg Masa: 432.40 (M+l) Etapa 2: Síntesis de 2- (3-fluorobencil) -2- [ (2- {4- [ (3-fluoro-bencil) oxi] feniljetil) sulfonil] -4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il)butanoato de metilo Se adicionaron carbonato de potasio (0.192 g, 0.139 mol) y bromuro de 3-fluorobencilo (0.096 mL, 0.765 mol) a una solución de 2- { [2- ( 4-hidroxifenil) etil] sulfonil } -4- ( 4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoato de metilo (0.3 g, 0.639 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mL) a temperatura ambiente y esto se agitó a condiciones ambiente durante la noche. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua y solución de salmuera saturada. El compuesto crudo se purificó en una cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 20% en hexano para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 450 mg Etapa 3: Síntesis de ácido 2- (3-fluorobencil) -2- [ (2- { 4- [ (3-fluorobencil) oxi] fenil}etil) sulfonil] -4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzo-triazin-3 (4H) -il)butanoico A una solución de 2- ( 3-fluorobencil ) -2- [ (2- { 4- [ (3-fluorobencil) oxi] fenil}etil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzo-triazin-3 ( 4H) -il) butanoato de metilo (0.452 g, 0.838 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y metanol (2 mL) , se adicionó una solución de hidróxido de litio (0.028 g, 0.683 mmol) en agua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente (~25°C) . A la mezcla resultante, se adicionó solución de bisulfito de sodio para acidificar y luego se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró y se purificó mediante TLC preparativa con metanol al 10%/diclorometano para obtener el producto del titulo.
Rendimiento: 120 mg Masa: 632.25 (M-l) NMR ( D SO- dg, 400???):d 8.24 - 8.17 (2H, dd , J= 7.6Hz & 8Hz), 8.07 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.92 (1H, t, J= 7.2Hz), 7.442 (2H, d , J= 6.4Hz), 7.29 - 7.16 (8H, m) , 6.98 (2H, t, J= 8Hz) , 5.12 (2H, s), 4.73 (2H, s), 3.66 - 3.37 (2H, m) , 3.23- 3.19 (2H, m) , 2.99 (2H, m) , 2.51 - 2.34 (2H, m) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron al seguir la ruta similar de síntesis: Ácido 2- (4-fluorobencil) -2- [ (2-{4- [ (4-fluorobencil) oxi] - feniljetil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) - il)butanoico (Compuesto no. 186) Masa: 632.25 (M-l) Ácido 2- (2-clorobencil) -2- [ (2-{4- [ ( 2-clorobencil ) oxi ] - feniljetil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) - il)butanoico (Compuesto no. 198) Masa: 664.12 (M-2, patrón Cl) Ejemplo: Ensayo para Metalo Proteinasas de Matriz (MMPs) Nuevas entidades químicas de la presente invención y estándares correspondientes utilizados en la presente invención se prepararon (extracto 10 mM) en DMSO al 100% y diluciones subsecuentes se hicieron en [solución reguladora de ensayo de MMP: HEPES 50 mM, CaC12 10 mM, NaCl 150 nM, acetato de zinc 1 µ?, CHAPS 600 µ? (pH 7.4). Los ensayos utilizaron MMPs humanas expresadas ya sea como dominio de longitud completa o catalítica. La Colagenasa (MMP-1), Gelatinasa (MMP-9) , Elastasa (MMP-12) y membrana tipo-1 (MMP-14) se escindieron y se activaron utilizando reactivo APMA (acetato de 4-amino fenil mercúrico) para obtener dominios catalíticos activos. En una mezcla de ensayo de reacción de 100 µ? típica, 1.0 µ? de la enzima de MMP deseada se incubó en solución reguladora en la ausencia o presencia de 1.0 µ? de NCEs/estándares durante 30 minutos. La reacción se inició con sustrato fluorogénico deseado - FAMTAMRA ( FAM-Thr-Pro-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-Arg-Lys-TAMRA-NH2) en una concentración final de 10 µ? por cavidad y la reacción se dejó proceder durante 45 minutos y la tasa de velocidad se monitoreó (incremento en RFUs) a Exc 495 nm y emi 525 nm. La velocidad de reacción en blanco (sin enzima) se sustrajo de cada valor. El % de actividad de control = (velocidad inhibida/velocidad de control) x 100. Los valores IC50 se calcularon utilizando el método de análisis por mínimos cuadrados por el software Graph-Pad prism versión 4.2, utilizando una curva de respuesta de dosis de 5-6 puntos en la presencia del inhibidor. Los valores IC50 se promediaron para datos de ensayo duplicados y los valores se tabularon. La presente invención se relaciona a compuestos que actúan como inhibidores de MMP-9/12 dobles, que tienen perfiles de actividad deseados.
Las actividades de MMP9 de los compuestos divulgados en la invención proporcionaron valores IC50 de aproximadamente 10 micromolar a aproximadamente 2. 6 nM, 0 de aproximadamente 1 micromolar ¦ a aproximadamente 2. 6 nM, 0 de aproximadamente 650 nM a aproximadamente 2.6 nM, 0 de aproximadamente 300 nM a aproximadamente 2.6 nM, 0 de apro imadamente 100 nM a aproximadamente 2.6 nM, 0 de aproximadamente 50 nM a aproximadamente 2.6 nM, 0 de aproximadamente •30 nM a aproximadamente 2.6 nM, 0 de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 2.6 nM, 0 de aproximadamente 12 a aproximadamente 2.6 nM, como es comparado con aproximadamente -1.4 a 3.2 nM para marimastat.
Las actividades de MMP12 de los compuestos divulgados en la invención proporcionaron valores IC50 de aproximadamente 10 micromolar a aproximadamente 0.13 nM, o de aproximadamente 1 micromolar a aproximadamente 0.13 nM, o de aproximadamente 300 nM a aproximadamente 0.13 nM, o de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0 .13 nM, o de aproximadamente 50 nM a aproximadamente 0, .13 nM, o de aproximadamente 30 nM a aproximadamente 0, .13 nM, o de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0, .13 nM, o de aproximadamente 15nM a aproximadamente o.: L3 nM, 0 de aproximadamente 7 a aproximadamente 0.13 nM como es comparado con 0.2 nM a 0.9 nM para marimastat .

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I que incluye racematos, enantiómeros y diastereómeros de mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque, T representa arilo o heteroarilo (no) sustituido; arilo de C6-C12, cicloalquilo de C3-C12, heteroarilo de C6-C12 o heterociclilo de C6-C12 cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R1; U representa enlace, -NH-, -C(=0)- , -(CH2)n-, -C(=S), -0-, -SO2- o -S- en donde n representa cero o un número entero entre 1 y 2; V representa enlace, -NH-, -C(=0)-, -C(=S)- o -S02-; W representa enlace, -NH-, -C(=0)- , (CH2)i -C(=S)-, -0-, -S- o -S02-; X1 representa -O-, -S-, -SO- o -S02-; R representa H, alquilo o arilalquilo; R1 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, halógeno- alcoxi de Ci-C6, azido, tiol, alquiltiol, -(CH2)n-ORf( -C(=0)-Rf, -COORf, -NRfRq, - (CH2) n-C (=0) NRfRq, -(CH2)n- NHC(=0)-Rf, - (CH2)n-0-C(=0) -NRfRq, (CH2) nNHC (=0) NRfRq, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf o - (CH2) nS (=0) m- NRfRq { en donde Rf y Rq cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquil arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y alquilheterociclilo, n es como . se define en lo anterior, y m es un número entero de 0- 2}; representa heteroarilo o heterociclilo mono-, bi- o policiclico seleccionado de lo siguiente: en donde R es como se define en lo anterior y v representa cero o un número entero entre 1-4. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la estructura de la Fórmula la que incluye racematos, enantiómeros y diastereómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, arilo o heteroarilo (ño) sustituido; (^representa arilo de C6-C12 , cicloalquilo de C3 -C12 , heteroarilo de C6-Ci2 o heterociclilo de C6-C12 cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido por uno o · más sustituyentes independientemente seleccionados de R1; L1 representa enlace, -(CH2)n-/ -NHC (=0) (CH2) n-, -(CH2)nC(=0)NH-, -NHC(=0)NH-, -S02NH-, -NHS02_, -S02-, -NHC (=0) (0) -, -0-(CH2)n-, -(CH2)n-0-, - (CH2 ) n0C (=0) NH- , -C(=S)NH-, -NHC(-S)- o -NHC(=S)NH- en donde n representa cero o un número entero entre 1 y 2; X1 representa -0-, -S-, -SO- o -S02-; R representa H, alquilo o arilalquilo; R1 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, halóqeno, halógeno-alquilo de C 1-C6, halógeno- alcoxi de d-C6, azido, tiol, alquiltiol, - (CH2) n-0Rf, -C(=0)-Rf, -C00Rf, -NRfRq, - (CH2) n-C (=0) NRfRq, -(CH2)n- NHC(=0)-RE, -(CH2)n-0-C(=0) -NRfRq, (CH2) nNHC (=0) NRfRq -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf o - (CH2) nS (=0) m- NRfRq {en donde Rf y Rq cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquil arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo y alquilheterociclilo, n es como se define en lo anterior y m es un número entero de 0-2}; _ representa heteroarilo o heterociclxlo mono-, bi- o policiclico seleccionado de lo siguiente: en donde R1 es como se define en lo anterior y v representa cero o un número entero entre 1- . 3. Un compuesto de la Fórmula I, caracterizado porque es: Ácido 2- [ (4- { [ (4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) utanoico (Compuesto no. 1), Ácido 2- [ (3' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3· benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 2), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 3), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfonil} -4- (4· oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no 4) , Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfonil}-4- (6 fluoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 5), Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il) metil] sulfonil} -4- (7 metil- 4 -oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 6), Ácido 2— { [ ( ' -clorobifenil-4-il)metil] sulfonil}-4- (4-oxo 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no. 7), Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6 metil- 4-oxo-1 , 2, 3-benzotriazin-3 (4 Tí) -il) butanoico (Compuesto no. 8), Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il) metil] sulfonil} -4- [4-oxo 7- (trifluorometil) -1,2, 3-benzotriazin-3 ( H) -i1 ] butanoico (Compuesto no. 9), Ácido 4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2-{ [4' - ( trifluorometil) bifenil-4-il ] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 10), Ácido 2- [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 11 ) , Ácido 2- [ (4' -metoxi-3' -metilbifenil-4-il ) sulfonil] -4- ( 6-metil- 4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4fí) -il ) butanoico (Compuesto no. 12), Ácido 2- [ (3' ,4' -difluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il ) butanoico (Compuesto no. 13), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 14), Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 15) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 16) , Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4Jí) -il) butanoico (Compuesto no. 17), Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il ) butanoico (Compuesto no. 18) , Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il ) sulfonil] -4- (6-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 19), Ácido 2-{ [4- ( 6-metoxipiridin-3-il ) benzil] sulfonil}-4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 20) , Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (42T) -il) -2- ( { [4' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] metil } sulfonil) butanoico (Compuesto no. 21), Ácido 2-{ [ (3' ,4' -dimetoxibifenil-4-il) metil] sulfonil} -4-(4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 22), Ácido 2-{ [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil- 4 -i 1 ) metil] sulfonil} -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 23), Ácido 2-{ [ (3' , 4' -dimetilbifenil-4-il)metil] sulfonil}-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il ) butanoico (Compuesto no. 24), Ácido 2-{ [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il) metil] sulfonil}-4-(4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 25), Ácido 2-{ [4(4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il ) metil ] sulfo-nil}-4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 26) , ' Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4tf) -il) -2- ( { [4' - ( trifluorometil) bifenil-4-il ] met il } sulfonil) butanoico (Compuesto no. 21), Ácido 2-{ [ (4' -metoxibifenil-4-il)metil] sulfonil}-4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 28) , Ácido 2-{ [ (4' -fluorobifenil-4-il)metil] sulfonil} -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) butanoico (Compuesto no. 29) , Ácido 2- ( { 2- [4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] etil } sulfonil) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) butanoico (Compuesto no. 30), Ácido 2-{ [2- (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) etil] sulfonil } -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) utanoico (Compuesto no. 31), Ácido 2-{ [2- (4' -etilbifenil-4-il) etil] sulfonil}-4- (4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4íf) -il) butanoico (Compuesto no. 32) , Ácido 2-{ [2-(3' ,4'-difluorobifenil-4-il)etil]sulfonil}-4-( 4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -i 1 ) butanoico (Compuesto no . 33 ) , Ácido 2-{ [2- (4' -cianobifenil-4-il)etil] sulfonil}-4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) butanoico (Compuesto no. 34), Ácido 2-{ [2- (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) etil] -sulfonil } -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 35), Ácido 2- ( {2- [4- (l-metil-ltf-pirazol-4-il) fenil] etil }-sulfonil) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 36), Ácido 2-{ [2- (4' -metilbifenil-4-il)etil] sulfonil}-4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 37) , Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2- ( { 2- [4' - ( trifluorometoxi ) bifenil-4-il] etil} sulfonil) butanoico (Compuesto no, 38), Ácido 4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [ ' - (trifluorometoxi ) bifenil-4-il ] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 39), Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4- (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfonil }butanoico (Compuesto no. 40), Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [ ' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 41), Ácido 2-[ (4' - er-butilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 42), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4£f) -il) butanoico (Compuesto no. 43), Ácido 4 - (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H)-il)-2-{ [4'- (propan-2-il) bifenil-4-il] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 44), Ácido 4 - (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2-{ [4' - ( trifluorometoxi ) bifenil-4-il ] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 45), Ácido 4 - (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4ÍÍ) -il) -2- ( {4- [ (fenilcarbonil) amino] fenil } sulfonil) butanoico (Compuesto no. 46) , Ácido 2- [ (4-{ [ (4-metoxifenil) carbonil] aminojfenil) -sulfonil-] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzot riazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 47), Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4' - (trifluorometil ) bifenil-4-il ] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 48), Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (7-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no. 49) , Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il ) sulfonil] -4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no. 50), Ácido 2- [ (3' , ' -dimetoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (7-metoxi-4 -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 51), Ácido 2- [ ( 4- { [ ( 3-metoxifenil ) carbonil ] amino } fenil ) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 52), Ácido 2- [ (4-{ [ (3-fluorofenil) carbonil] amino}fenil) - sulfonil] -A- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 53), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-fluorofenil) carbonil] amino}fenil)¦ sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il ) butanoico (Compuesto no. 54), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-clorofenil) carbonil] aminojfenil) sulfo nil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 55), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (7-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) butanoico (Compuesto no 56) , Ácido 2- [ ( ' -clorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (7-metoxi-4 oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( AH) -il ) butanoico (Compuesto no 57) , Ácido 2- [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 58), Ácido 2- t (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) butanoico (Compuesto no. 59), Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 {AH) -il) butanoico (Compuesto no. 60), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 6 metoxi-4 -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( AH) -il) butanoico (Compuesto no. 61), Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il ) sulfonil] -4- ( 6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 62), Ácido 2- [ (3' , ' -diclorobifenil-4 -i 1) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no. 63), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il ) sulfonil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 64), Ácido 2-{ [4' -cloro-3'- (trifluorometil) ifenil-4-il] sulfonil}-4- ( 6-metoxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -butanoico (Compuesto no. 65), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) il) butanoico (Compuesto no 66) , Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (6 metoxi- -oxo-1, 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 67), Ácido 4- (6-metoxi- -oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 [ (4'-metilbifenil-4-il) sulfonil ] butanoico (Compuesto no 68) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (6-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no 69) , Ácido 4- (6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [ ' - (trifluorometil) bifenil-4-il ] sulfonil } butanoico (Compuesto no. 70), Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no, 71) , Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- ( {2- [4- ( { [ - (trifluorometil ) fenil ] carbonil } amino ) fenil ] etil } -sulfonil) butanoico (Compuesto no. 72), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- ( {2- [4- ( { [ - (trifluorometoxi ) fenil ] carbonil } amino ) fenil ] etil } -sulfonil ) butanoico (Compuesto no. 73), Ácido 2- [ ( 4- { [ ( 3, -dielorofenil) carbonil] amino } fenil ) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no. 74), Ácido 2 - [ (3' -fluoro-4 ' -metoxibifenil-4-il ) sulfañil ] -4- [ -oxo-7- (trifluorometil) -1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il] -butanoico (Compuesto no. 75) , Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il)-2-[(2-{4- [ (fenilcarbonil ) amino] feniljetil) sulfonil] butanoico (Compuesto no. 76), Ácido 4 - (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2- [ (2-{ 4- [ (tiofen-2-ilcarbonil) amino] fenil}etil) sulfonil] butanoico (Compuesto no. 77), Ácido 2- [ (2-{ 4- [ (ciclopentilcarbonil) amino] fenil }etil) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no. 78), Ácido 2 - [ (2- { - [ (ciclopropilcarbonil ) amino] fenil }etil ) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 79)., Ácido 2-{ [2- (4-{ [ (3-metoxifenil) carbonil] aminojfenil) etil] sulfonil } -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) - il) -butanoico (Compuesto no. 80), Ácido 2-{ [2- (4-{ [ (3-clorofenil) carbonil] amino} fenil) etil] sulfonil} -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4ff) -il) -butanoico (Compuesto no. 81), Ácido 2- { [2 - ( 4- { [ (3-fluorofenil) carbonil] amino } fenil) etil] sulfonil} -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) -butanoico (Compuesto no. 82), Ácido 2-{ [2- (4-{ [ (4-etilfenil) carbonil] amino } fenil) etil] sulfonil } -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 83), Ácido 2-{ [2- (4-{ [ (4-metoxifenil) sulfonil] amino} fenil] etil] sulfonil} -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -butanoico (Compuesto no. 84), Ácido 2 - [ (4- { [ (3-etoxifenil) carbamoil] amino} fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) utanoico (Compuesto no. 85), Ácido 2-{ [4-({ [2-fluoro-5- ( trifluorometil ) fenil] carba moil } amino) fenil] sulfonil } -4- (4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 (4íf) -il) butanoico (Compuesto no. 86), Ácido 2- [ (4- { [ (2 , 6-dimetoxifenil) carbonil] amino } fenil ) -sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 87), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-fluorofenil) carbamoil] amino} fenil) -sulfonil] -4- (4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 88), Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfonil] -4- (8-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no. 89) , Ácido 2- [ (3' -fluoro-4'-metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (8-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il) butanoico (Compuesto no. 90), Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il ) sulfonil] -4- (8-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4íf) -il) butanoico (Compuesto no. 91), Ácido 2- ( {2- [4- (benciloxi) fenil] etil } sulfonil) -4- (4-oxo-1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 92), Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (8~metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 93), Ácido 2- [ (4-{ [ (3-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -i1 ) butanoico (Compuesto no. 94), Ácido 2- [ (4- { [ (2-metoxifenil) carbonil] amino} fenil) sulfo-nil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 95), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfonil] -4- ( 8-metil-4-oxo-1,2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -i1 ) butanoico (Compuesto no. 96), Ácido 2- [ (4' -metilbifenil-4-il) sulfonil] -4- (8-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 97) , Ácido 2- { [4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] sulfonil} -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 98), Ácido 2- ( { - [ (ciclohexilcarbonil) amino] fenil } sulfonil) -4-(4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il ) butanoico (Compuesto no. 99), Ácido 2- [ (4-{ [ (2-metilfenil) carbonil] amino) fenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 100), Ácido 2- ( { - [ (ciclopropilcarbonil) amino] fenil } sulfonil ) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 101), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- ( {4- [ (tio-fen-2-ilcarbonil ) amino] fenil } sulfonil ) butanoico (Compuesto no. 102), Ácido 2- ( { 4- [ (ciclopentilcarbonil) amino] fenil } sulfonil) -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 103), Ácido 2-{ [4-({ [4-fluoro-3- (tri luorometil) fenil] carbonil } amino) fenil] sulfonil} -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il)butanoico (Compuesto no. 104), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-met i1-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 105), Ácido 2- [ (4'-clorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 106) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 107) , Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il ) sulfanil] -4- (6-meti1-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) utanoico (Compuesto no. 108) , Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 109) , Ácido 4- ( 6-meti1-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4tf) -il) -2-{ [ 4' - (trifluorometil) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 110) , Ácido 2- [ (3' , 4' -diclorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 111), Ácido 2- [ (4' -metoxi-3' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 112), Ácido 2- [ (3' , ' -difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 113), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 114), Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 115) , Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazm-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 116), Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metil-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 117) , Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( AH) -il ) butanoico (Compuesto no. 118), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( AH) -il) -2-{ [4' - (tri-fluorometil) bifenil-4-il] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 119), Ácido 4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4' - (trifluorornetoxi ) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 120), Ácido 4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4if) -il) -2 { [4' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 121), Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2 { [4' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 122), Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il) -2 { [4 ' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 123), Ácido 2- [ (3' , ' -difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 124), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 125), Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il ) sulfanil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4/í) -il) butanoico (Compuesto no. 126), Ácido 2-[ (3' , ' -diclorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (6 metoxi- -oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( J7) -il ) butanalco (Compuesto no. 127), Ácido 2- [ (3' -fluoro- ' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4i?) -il) butanoico (Compuesto no. 128), Ácido 2-{ [4' -cloro-3' - (trifluorometil) bifenil-4-il] sulfanil } -4- ( 6-metoxi-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 129), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no 130) , Ácido 2- [ (3' , ' -dimetilbifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 6 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 131), Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 [ (4' -metilbifenil-4-il) sulfanil] butanoico (Compuesto no 132), Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 { [4 ' - ( trifluorometil) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 133), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- ( 8-metil-4-oxo 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 134) , Ácido 2-[ (3' -fluoro- ' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8 metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4#) - il) butanoico (Compuesto no. 135), Ácido 2-{ [ 4- ( 6-metoxipiridin-3-il ) fenil] sulfanil } -4- ( 8 meti1- -oxo-1 , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) utanoico (Compuesto no. 136), Ácido 2- [ (4 -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 137) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 138) , Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 139) , Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 140), Ácido 2- [ (3' , ' -difluorobifenil-4-il ) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 141), Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) butanoico (Compuesto no. 142), Ácido 2- [ (3' , ' -dimetilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4i7) -il) butanoico (Compuesto no. 143), Ácido 4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4' - (trifluorometil) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 144), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il ) sulfanil] -4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 145), Ácido 4- (5-cloro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 [ (3'-fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil ] butanoico (Compuesto no. 146), Ácido 4- (7-cloro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] butanoico (Compuesto no. 147), Ácido 2-{ [4- ( 6-metoxipiridin-3-il) fenil] sulfanil } -4- ( oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no 148) , Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2, 3 benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 149), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -meti lbifenil-4-il ) sulfanil] -4- (4 oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( K) -il ) butanoico (Compuesto no 150) , Ácido 2- [ (3' , 4' -difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) butanoico (Compuesto no 151) , Ácido 2- [ (3' -metoxibi fenil- -i 1) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2, 3 benzotriazin-3 ( 4fí) -il ) butanoico (Compuesto no. 152), Ácido 2- [ (4' -fluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-l, 2, 3 benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 153), Ácido 2- (bifenil-4-ilsulfanil) -4- ( 4-oxo-l , 2 , 3-benzo triazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 154), Ácido 2- [ (2' , 3' -difluorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 155) , Ácido 2- { [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfañil } -4- (4-oxo 1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no 156) , Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il ) metil] sulfanil}-4-(7 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 157), Ácido 2-{ [ (4'-clorobifenil-4-il)metil]sulfanil}-4- (7 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 158), Ácido 2-{ [ (4'-clorobifenil-4-il)metil]sulfanil}-4- (6 flúoro- -oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 159), Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfanil } -4- (8 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 160), Ácido 2-{ [ (4' -clorobifenil-4-il)metil] sulfañil } -4- [ -oxo 7- ( trifluorometil) -1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il] butanoico (Compuesto no. 161), Ácido 2-{ [ (4'-clorobifenil-4-il)metil]sulfanil}-4-(5 cloro-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 162), Ácido 2-{ [2-(4'-clorobifenil-4-il)etil]sulfanil}-4-(7 cloro-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 163), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfanil } -4- (7-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotria in-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 164), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il)etil] sulfanil} -4- (8-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 165), Ácido 2- [ (4' -ter-butilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (4-oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( AH) -il ) butanoico (Compuesto no. 166), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- ( -oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 167), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2-{ [4' - (propan-2-il) bifenil-4-il] sulfanil } butanoico (Compuesto no. 168), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4' - ( trifluorometil) bifenil-4-il ] sulfanil} butanoico (Compuesto no. 169), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) -2-{ [4' - (tri-fluorometoxi) ifenil-4-il] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 170), Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 171), Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2-{ [4- (6-metoxipiridin-3-il) fenil] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 172), Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) -2 { [4' - (trifluorometnil) bifenil-4-il] sulfanil }butanoico (Compuesto no. 173), Ácido 2- [ (4' -metoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4 H) -il) butanoico (Compuesto no 174) , Ácido 2- [ (3' -fluoro-4' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) utanoico (Compuesto no. 175), Ácido 4- (7-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2 { [4 - ( l-metil-lií-pirazol-4-il ) fenil] sulfanil } utanoico (Compuesto no. 176), Ácido 2- [ (3' , 4' -dimetoxibifenil-4-il) sulfanil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 177), Ácido 2- [ (4' -etilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (7-metoxi-4 oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il) butanoico (Compuesto no 178) , Ácido 2- [ (4' -fluoro-3' -metilbifenil-4-il) sulfanil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 179), Ácido 2- [ (4'-clorobifenil-4-il) sulfanil]-4- (7-metoxi-4 oxo-1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no Ácido 2- [ (3' , ' -diclorobifenil-4-il) sulfanil] -4- (7 metoxi-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 ( ??) -il ) butanoico (Compuesto no. 181), Ácido 2- [ (4- { [ (4-clorofenil) carbonil] amino} fenil) sulfa nil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4¿í) -il) butanoico (Compuesto no. 182), Ácido 2- [ (4-{ [ ( 3-metoxifenil) acetil] amino} fenil) sulfo nil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 { H) -il) butanoico (Compuesto no. 183), Ácido 2-[ (4-{ [ (2, 5-dimetoxifenil) acetil] aminojfenil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 184), Ácido 4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2- ( { - (fenil acetil) amino] fenil } sulfonil ) butanoico (Compuesto no 185) , Ácido 2- ( 4-fluorobencil) -2- [ (2-{ 4- [ (4-fluorobencil) oxi] feniljetil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il)butanoico (Compuesto no. 186), Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino }fenil) sulfanil] -butanoico (Compuesto no. 187), Ácido 4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino }fenil) sulfanil] -butanoico (Compuesto no. 188), Ácido 4- ( 6-metoxi-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 [ (4- { [ (4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfonil] -butanoico (Compuesto no. 189), Ácido 4- (8-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 [ (4-{ [ (4-metilfenil) carbonil] amino }fenil) sulfonil] -butanoico (Compuesto no. 190), Ácido 2- (3-fluorobencil) -2- [ (2-{4-[ (3-fluorobencil) oxi] fenil }etil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il)butanoico (Compuesto no. 191), Ácido 4- (6-metil-4-oxo-l, 2 , 3-benzotriazin-3 (4¿í) -il) -2 [ (4- { [ (4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfanil] -butanoico (Compuesto no. 192), Ácido 4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) -2 [ (4 - { [ ( -metilfenil ) carbonil] amino }fenil) sulfanil]-butanoico (Compuesto no. 193) , Ácido 4- (6-fluoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -2 [ (4- { [ (4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfanil] -butanoico (Compuesto no. 194), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il)etil] sulfanil } -4- ( 6 fluoro- -oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 195), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfanil}-4- (6 meti 1- 4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 196), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il) etil] sulfonil} -4- (7 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto. no. 197), Ácido 2- (2-clorobencil) -2- [ (2-{4- [ ( 2-clorobencil ) oxi ] fenil }etil) sulfonil] -4- (4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (AH) -il)butanoico (Compuesto no. 198), Ácido 2-{ [2- (4' -clorobifenil-4-il)etil]sulfonil}-4- (6 metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 199) , Ácido 4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 t (4- { [ (4-metilfenil ) carbonil] amino } fenil) sulfonil] -butanoico (Compuesto no. 200), Ácido 4- (7-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -2 [ (4- { [ (4-metilfenil) carbonil] amino} fenil) sulfonil] -butanoico (Compuesto no. 201), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-metoxifenil) carbonil] amino}fenil) sulfa nil] -4- ( 6-metil- 4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 202), Ácido 2- [ (4-{ [ (4-fluorofenil) carbonil] amino}fenil) sulfa nil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il ) -butanoico (Compuesto no. 203), Ácido 2- [ (4-{ [ (3, 4-diclorofenil ) carbonil] amino)fenil) sulfanil]-4-( 6-metil-4-oxo-l , 2 , 3-benzot riazin-3 ( 4H) - il ) -butanoico (Compuesto no. 204), Ácido 2-[(4-{[(4-etilfenil) carbonil ] amino } fenil ) sulfa nil] -4- ( 6-metil- 4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il) -butanoico (Compuesto no. 205), Ácido 2- [ (4- { [ ( 4-metoxifenil) carbonil] amino } fenil) sulfo nil] -4- (6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 206), Ácido 2- [ (4-{ [ (3, 4-diclorofenil) carbonil] amino}fenil) sulfonil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l , 2, 3-benzotriazin-3 (4tf) -il) -butanoico (Compuesto no. 207), Ácido 2- [ ( 4- { [ (4-etilfenil) carbonil] amino } fenil) sulfo nil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 ( fí) -il) -butanoico (Compuesto no. 208), Ácido 2 - [ (4- { [ ( 4-fluorofenil) carbonil] amino } fenil) sulfo nil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) -butanoico (Compuesto no. 209), Ácido 2- [ ( 4 - { [ ( 4-clorofenil) carbonil] amino } fenil) sulfo nil] -4- ( 6-metil-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4#) -il) -butanoico (Compuesto no. 210), Ácido 2 - [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (4-oxo-l,2, 3-benzo triazin-3 (4fí) -il) butanoico (Compuesto no. 211), Ácido 2- [ ( ' -clorobifenil-4-il ) metoxi] -4- ( 6-fluoro-4-??? 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no 212) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil- 4 -i 1) oxi] -4- (7-cloro-4-oxo 1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no 213) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- [4-oxo-7- (tri fluorometil) -1,2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il] butanoico (Compuesto no. 214), Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 5-fluoro-4-???-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 215) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 5-cloro-4-oxo- 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 216) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il) butanoico (Compuesto no. 217) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il ) oxi] -4- ( 5-metil-4-oxo- 1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 218) , Ácido {2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 6-fluoro-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 219) , Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (7-cloro-4-oxo-1, 2, 3-berLz : otriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 220), Ácido (2i) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il ) oxi] -4- (6-metoxi-4-oxo-1, 2, 3-benzotriazin-3 ( 4H) -il) butanoico (Compuesto no. 221) , Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- (6, 7-difluoro-4-oxo-l, 2, 3-benzotriazin-3 (4H) -il) butanoico (Compuesto no. 222) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] -4- ( 7-cloro-4-oxo- 1, 2, 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 223) , Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il) metoxi] -4- (7-metoxi-4-oxo- 1 , 2 , 3-benzotriazin-3 ( H) -il ) butanoico (Compuesto no. 224) , Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il ) oxi] -4- (2, 4-dioxo-2H- 1 , 3-benzoxazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 225), Ácido (2R) -2- [ (4' -clorobifenil-4-il) oxi] -4- ( 1-oxo- ftalazin-2 ( 1H) -il ) butanoico (Compuesto no. 226), Ácido 2- [ (4' -clorobifenil- -il) metoxi] -4- (4-oxo-l, 2, 3- benzotriazin-3 ( 4H) -il ) utanoico (Compuesto no. 227), Ácido 2- [ ( ' -clorobifenil-4 -il ) metoxi ] -4- ( 1-oxoftalazin- 2 (1H) -il) butanoico (Compuesto no. 228), Ácido 2- [ (4' -clorobifenil-4-il)metoxi] -4- (2, 4-dioxo-2H- 1 , 3-benzoxazin-3 ( 4H) -il ) butanoico (Compuesto no. 229), que incluyen racematos, enantiómeros y diastereómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos. 4. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con un portador, excipiente, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento o profilaxis de un animal o un humano que sufre de una enfermedad inflamatoria o alérgica. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque la enfermedad inflamatoria o enfermedad alérgica es asma, artritis reumatoide, COP D , ojo seco, rinitis, osteoartritis, artritis psoriática, psoriasis, fibrosis pulmonar, inflamación pulmonar, síndrome de angustia respiratoria aguda, perodontitis , esclerosis múltiple, gingivitis, aterosclerosis , ojo seco, proliferación neoíntima asociada con restenosis y falla cardíaca isquémica, ataque apoplético, enfermedad renal o metástasis de tumor. 7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque además comprende uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados de: a) agentes anti-inflamatorios seleccionados de (i) agentes anti-inflamatorios no esferoidales piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos, fenamatos, pirazolonas, salicilatos, inhibidores de Cinasa/Catepsina de MAP de PDE- 4/p38, antagonistas de CCR-3, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de beta-2 integrina, inhibidores de adhesión celular (especialmente ICAM ) , agonistas de adenosina 2a; (ii) Inhibidores de LTC4/LTD4/LTE4/LTB4 de leucotrienos , inhibidores de 5-lipoxigenasa y antagonistas del receptor PAF; (iii) inhibidores de Cox-2; (iv) otros inhibidores de MMP; (v) inhibidores de interleucina-I; (vi) corticosteroides tales como alclometasona , amcinonida, amelometasona, beclometasona, betametasona , budesonida, ciclesonida, clobetasol, cloticasona, ciclometasona, deflazacort, deprodona, dexbudesonida, diflorasona, difluprednato, fluticasona, flunisolidea halometasona, halopredona, hidrocor isona , metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, ulobetasol, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126, dexametasona y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los corticosteroides preferidos incluyen, por ejemplo, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida y dexametasona; beta-agonistas, seleccionados de uno o más 2-agonistas - albuterol, salbutamol, biltolterol, pirbuterol, levosalbutamol, tulobuterol, terbutal-ina, bambuterol, metaproterenol, fenoterol, salmeterol, carmoterol, arformoterol, formoterol y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; c) agentes antihipertensivos, seleccionados de (i) los inhibidores de ACE, enalapril, lisinopril, valsartan, telmisartan y quinapril; (ii) antagonistas y agonistas de receptor de angiotensina II, por ejemplo, losartan, candesartan, irbesartan, valsartan y eprosartan; (iii) ß-bloqueadores ; y (iv) bloqueadores del canal de calcio; d) agentes inmunosupresivos, seleccionados de ciclosporina,' azatioprina y metotrexato, corticosteroides anti-inflamatorios; y e) agentes anti-infecciosos . 8. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula X [Fórmula I cuando R es H, X1 es G (O y S) U-V-W- es un enlace y A es fenilo] caracterizado porque comprende: a) convertir un compuesto de la Fórmula II Fórmula II para dar un compuesto de la Fórmula III; Fórmula III hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula III con un compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula V; Fórmula IV Fórmula V acoplar un compuesto de la Fórmula V con un compuesto de la Fórmula VI para dar un compuesto de la Fórmula VII Fórmula VI Fórmula VII; c) desproteger un compuesto de la Fórmula VII para dar un compuesto de la Fórmula X; acoplar un compuesto de la Fórmula II compuesto de la Fórmula VI Fórmula ? Fórmula VI para dar un compuesto de la Fórmula VIII Fórmula \UJ convertir un compuesto de la Fórmula VIII para dar un compuesto de la Fórmula IX; Fórmula IX hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula VII; Fórmula IV Fórmula VII desproteger un compuesto de la Fórmula VII para dar un compuesto de la Fórmula X en donde, G es O o S; Rp es un grupo protector carboxi tal como metilo, etilo, alilo, bencilo, t-butilo y sililo; representa heteroarilo o heterociclilo mono-, bi- o policiclicos seleccionados de lo siguiente representa arilo de Ci-Ci2, cicloalquilo de C3-C12, heteroarilo de C6-Ci2 o heterociclilo de C6-C12, cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R1; R1 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, halógeno, halógeno-alquilo de Ci- C6, halógeno-alcoxi de C1-C6, azido, tiol, alquiltiol, -(CH2)n-ORf, -C(=0)-Rf, -COORf, -NRfRq, - (CH2)n-C(=0)NRERq, - (CH2) n-NHC (=0) - Rf, ~~ (CH2) n-0-C (=0) -NRfRq, (CH2)nNHC(=0) NRfRq, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf O - (CH2) - nS (=0) m-NRfRq {en donde Rf y Rq cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquil arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquil- heteroarilo y alquilheterociclilo}; n es cero o un número entero entre 1 y 2; m es un número entero de 0-2; z es un número entero de 0-2; y Rk es H, halo, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno-alquilo de C1-C6, halógeno-alcoxi de Ci-C6. 9. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula XI [Fórmula I cuando R es H, X1 es S02, U-V- - es un enlace y A es fenilo] Fórmula XI caracterizado porque comprende: a) oxidar un compuesto de la Fórmula X (cuando G es S) Fórmula X para dar un compuesto de la Fórmula XI; en donde, ^) representa arilo de C1-C12, cicloalquilo de C3-C12, heteroarilo de C6-Ci2 o heterociclilo de C6_Ci2, cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R1; 1 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, halógeno, halógeno-alquilo de Ci- C6, halógeno-alcoxi de C1-C6, azido, tiol, alquiltiol, -(CH2)n-ORf, -C( =0)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)- Rf, -(CH2)n-0-C(=0)-NRfRq, (CH2)nNHC(=0)NRfRq, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf o -(CH2)- nS (=0) m-NRfRq {en donde Rf y Rq cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquil arilo, hetero- arilo, heterociclilo, alquilarilo, alquil- heteroarilo y alquilheterociclilo } ; n es cero o un número entero entre 1 y 2; m es un número entero de 0-2; Trepresenta heteroarilo o heterociclilo mono-, bi- o policiclicos seleccionados de lo siguiente z es un número entero de 0-2; y Rk es H, halo, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno-alquilo de Ci-C^, halógeno-alcoxi de C1-C6 · 10. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula XXVI [Fórmula I en donde R es H, X1 es S02, Ü-V-W - es un enlace y A es fenilo] Fórmula XXVI caracterizado porque comprende: a) oxidar un compuesto de la Fórmula XIV (Rm es Br o NO2 ) para dar un compuesto de la Fórmula XV; Fórmula XIV Fórmula XV hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula con un compuesto de la Fórmula XVI para dar compuesto de la Fórmula XVII; Fórmula XVI Fórmula XVII acoplar un compuesto de la Fórmula XVII (en donde Rra es Br) con un compuesto de la Fórmula VI para dar un compuesto de la Fórmula XXV; Fórmula VI Fórmula XXV hidrolizar un compuesto de la Fórmula XXV para dar un compuesto de la Fórmula XXVI; en donde, _ representa arilo de C1-C12, cicloalquilo de 3-C12; heteroarilo de C6-C12 o heterociclilo de C6-C12, cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R1; R1 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, halógeno-alcoxi de C1-C6, azido, tiol, alquiltiol, - (CH2 ) n-0Rf , -C(=0)-Rf, -COORf, -NRfRq, - (CH2) n~C (=0) NRfRq, -(CH2)n-NHC(=0)- Rf, -(CH2)n-0-C(=0) -NRfRq, (CH2)nNHC(=0) NRfRq, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf, - (CH2)n-NH-C(=0) -Rf o -(CH2)-nS (=0) m-NRfRq {en donde Rf y Rq cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquil arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquil- heteroarilo y alquilheterociclilo } ; n es cero o un número entero entre 1 y 2/ Trepresenta heteroarilo o heterociclilo mono-, bi- o policiclicos seleccionados de lo siguiente m es un número entero de 0-2; z es un número entero de 0-2; y Rk es H, halo, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno-alquilo de Ci-C6, halógeno-alcoxi de Cl~C6. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula XXIX [Fórmula I en donde R es H, X1 es S02, U es -NH-, V es -C0-, W es -NH- y A es fenilo] y la Fórmula XXXII [Fórmula I en donde R es H, X1 es S02, W es - H-V-U es -Rj-(- (CH2) o-i-CO-, -C(0)0-, -S02.) y A es fenilo] caracterizado porque comprende: O-proteger un compuesto de la Fórmula XIX dar un compuesto de la Fórmula XX; Fórmula XIX Fórmula XX b) N-proteger un compuesto de la Fórmula XX para dar un compuesto de la Fórmula XXI; Fórmula XXI c) oxidar un compuesto de la Fórmula XXI para dar un compuesto de la Fórmula XXII; Fórmula XXII d) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XXII con un compuesto de la Fórmula XVI para dar un compuesto de la Fórmula XXIII; Fórmula XVI Fónnula XXIII desproteger un compuesto de la Fórmula XXIII para dar un compuesto de la Fórmula XXIV; Fórmula XXIV O reducir un compuesto de la Fórmula XVII (en donde Rm es N02) para dar un compuesto de la Fórmula XXIV; Fórmula XVII Fórmula XXIV acoplar un compuesto de la Fórmula XXIV con un compuesto de la Fórmula XXVII para dar un compuesto de la Fórmula XXVIII; Fórmula XXVII Fónnula XXVII hidrolizar un compuesto de la Fórmula XXVIII para dar un compuesto de la Fórmula XXIX; Fórmula XXIX acoplar un compuesto de la Fórmula XXIV compuesto de la Fórmula XXX Fórmula XXIV Fórmula XXX para dar un compuesto de la Fórmula XXXI; Fórmula XXXI hidrolizar un compuesto de la Fórmula XXXI dar un compuesto de la Fórmula XXXII; Fórmula ???? en donde, Rp es un grupo protector carboxi tal como metilo, etilo, alilo, bencilo, t-butilo y sililo; Rpr es un grupo protector amino seleccionado de dicabronato de di- ter-butilo, t-Boc, F-moc, bencilo, tosilo o carbobenciloxi ; en donde, representa arilo de Ci-Ci2, cicloalquilo de C3-C12, heteroarilo de C6-Ci2 o heterociclilo de C6-C12, cada uno de los cuales puede ser además sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R1; R1 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C6, halógeno-alcoxi de Ci-C6, azido, tiol, alquiltiol, -(CH2)n-ORf, -C(=0)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=0)NRfRq, - (CH2) n~NHC (=0) - Rf, ~ (CH2) n-0-C (=0) -NRfRq, (CH2)nNHC(=0) NRfRq, ¦-(CH2)n-0-C(=0)- f, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf o -(CH2)-nS (=0) m-NRfRq {en donde Rf y Rq cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquil arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo y alquilheterociclilo } ; n es cero o un número entero entre 1 y 2; m es un número de 0-2; X es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, triflato; representa heteroarilo o heterociclilo mono-, bi- o policiclicos seleccionados de lo siguiente Rk es H, halo, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno-alquilo de C1-C5, halógeno-alcoxi de Ci-C6; y z es un número entero de 0-2. 12. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula XLI [Fórmula I en donde R es H, X1 es S, es -NH-, V-U es -Rj-(- (CH2)o-i-CO- -C(0)0-, -S02-) y A es fenilo] Fórmula XL1 caracterizado porque comprende : a) reducir un compuesto de la Fórmula XXXIII para dar un compuesto de la Fórmula XXXIV; Fórmula XXXIII Fórmula XXXIV b ) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XXXIV con un compuesto de la Fórmula XXX para dar un compuesto de la Fórmula XXXV; Fórmula XXX Fórmula XXXV convertir un compuesto de la Fórmula XXXV compuesto de la Fórmula XXXVI; Fórmula XXXVI d) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XXXVI con un compuesto de la Fórmula IV para dar un compuesto de la Fórmula XXXVII; Fórmula IV Fórmula XXXVII hidrolizar un compuesto de la Fórmula XXXVII para dar un compuesto de la Fórmula XLI; o convertir un compuesto de la Fórmula XXXIII, a un compuesto de la Fórmula XXXVIII; acoplar un compuesto de la Fórmula XXXVIII un compuesto de la Fórmula IV para dar compuesto de la Fórmula XXXIX; Fámula IV Fórmula XXXIX 25 reducir un compuesto de la Fórmula XXXIX para dar un compuesto de la Fórmula XL; Fórmula XL hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XL con un compuesto de la Fórmula XXX para dar un compuesto de la Fórmula XXXVII; Fórmula XXX desproteger un compuesto de la Fórmula XXXVII para dar un compuesto de la Fórmula XLI; en donde, Rp es un grupo protector carboxi tal como metilo, etilo, alilo, bencilo, t-butilo y sililo; representa heteroarilo o heterociclilo mono, bi o policiclicos seleccionados de lo siguiente : 25 loalquilo de C3-C12, heteroarilo de C6-C12 o heterociclilo de C6-C12, cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R1; R1 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, halógeno, halógeno-alquilo de Cj.- C6, halógeno-alcoxi de C1-C6, azido, tiol, alquiltiol, -(CH2)n-ORf, -C(=Q)-Rf, -COORf, -NRfRq, - (CH2)n-C(=0)NRfRq, - (CH2) n~NHC (=0) - Rf, -(CH2)n-0-C(=0) -NRfRq, (CH2 ) nNHC (=0) NRfRq, -(CH2)n-0-C(=0)-Rf - (CH2)n-NH-C,(=0) -Rf o - (CH2) - nS (=0) m-NRfRq {en donde Rf y Rq cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquil arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquil- heteroarilo y alquilheterociclilo}; n es cero o un número entero entre 1 y 2; m es un número de 0-2; X es un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, triflato; Rj es (- (CH2) o-i-CO-, -C(0)0-, -S02-; Rk es H, halo, alquilo, alcoxi, ciano, halogeno-alquilo de C1-C6, halógeno-alcoxi de Ci-C6; y z es un número entero de 0-2. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula XXXII [Fórmula I en donde R es H, X1 es S02, es -NH-, V-U es -Rj- (- (CH2)o-i-CO-, -C(0)0-, -S02-) y A es fenilo] Fórmula XXXII caracterizado porque comprende: a) oxidar un compuesto de la Fórmula XLI Fórmula XLI para dar un compuesto de la Fórmula XXXII; en donde, representa arilo de C1-C12, cicloalquilo de C3-C12, heteroarilo de C6-C12 o heterociclilo de C6-C12, cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de R1; R1 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, nitro, halógeno, halógeno-alquilo de Ci-C&, halógeno-alcoxi de Ci-C6, azido, tiol, alquiltiol, - (CH2) n-ORf, -C(=0) -Rf, -COORf, -NRf Rq, - (CH2)n-C (=0)NR£Rq, - (CH2) n"NHC (=0) - Rf, -(CH2)n-0-C(=0) -NRfRq, (CH2)nNHC(=0)NRfRq, - (CH2)n-0-C(=0) -Rf, - (CH2)n-NH-C(=0) -Rf o - (CH2) -nS (=0) m-NRfRq {en donde Rf y Rq cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquil arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquil-heteroarilo y alquilheterociclilo } ; n es cero o un número entero entre 1 y 2; m es un número de 0-2; Rj es (- (CH2)0-i-CO-, -C(0)0-, -S02_; Rk es H, halo, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno-alquilo de Ci~Ce, halógeno-alcoxi de Ci-C6; y z es un número entero de 0-2; representa heteroarilo o heterociclilo mono-, bi- o policiclicos seleccionados de lo siguiente 14. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula XLV [Fórmula I en donde R es H, X1 es S02, U es -CH2 V es -enlace, W es -O-, A y B son fenilo] Fórmula XLV caracterizado porque comprende: a) oxidar un compuesto de la Fórmula XLII para dar un compuesto de la Fórmula XLIII: Fórmula XLII Fórmula XLIII b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XLIII con un compuesto de la Fórmula XVI para dar un compuesto de la Fórmula XLIV; Fórmula XVI Fórmula XLIV c) hidrolizar un compuesto de la Fórmula XLIV para dar un compuesto de la Fórmula XLV: en donde, Rp es un grupo protector carboxi tal como metilo, etilo, alilo, bencilo, t-butilo y sililo; X es un grupo saliente tal como s halógeno, mesilato, triflato; y se selecciona de heteroarilo o heterociclilo mono, bi o policiclicos seleccionados de lo siguiente: 15. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula XLVIII [Fórmula I en donde R es arilalquil (bencilo) , X1 es S02, U es -CH2-, V es -enlace, W es -0- y A y B son fenilo] que comprende: Fórmula XLVIII a) desproteger un compuesto de la Fórmula XLIV para dar un compuesto de la Fórmula XLVI ; Fórmula XLIV Fórmula XLVI hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula XLVI para dar un compuesto de la Fórmula XLVII; Fórmula XLVII hidrolizar un compuesto de la Fórmula XLVII para dar un compuesto de la Fórmula XLVIII; en donde, Rp es un grupo protector carboxi tal como metilo, etilo, alilo, bencilo, t-butilo y sililo; y (^) se selecciona de heteroarilo o heterociclilo mono, bi o policíclicos seleccionados de lo siguiente: 212
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10688041B2 (en) 2012-05-03 2020-06-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus
AU2013256130B2 (en) 2012-05-03 2017-12-21 Alcon Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
HK1217092A1 (zh) 2013-02-15 2016-12-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. 治疗性化合物及其用途
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
WO2014129206A1 (ja) * 2013-02-25 2014-08-28 パナソニック株式会社 光学素子、複合光学素子、交換レンズ及び撮像装置
DK3013796T3 (da) * 2013-06-27 2020-03-16 Lg Chemical Ltd Biarylderivater som gpr120-agonister
US9458169B2 (en) 2013-11-01 2016-10-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP2907512A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives Inhibitors of MMP-12 as antiviral Agents
WO2015150366A1 (de) * 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclisch substituierte phenolether-derivate und ihre verwendung
EP3126358A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
US20170119776A1 (en) 2014-04-03 2017-05-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chiral 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acid derivatives and use thereof
EP3126339A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2015150364A1 (de) * 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzotriazinonbutansäuren und ihre verwendung
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10336767B2 (en) 2016-09-08 2019-07-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2019223182B2 (en) 2018-02-26 2021-08-19 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as HBV replication inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3937838A (en) 1966-10-19 1976-02-10 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation
US3700681A (en) 1971-02-16 1972-10-24 Pfizer 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US4011258A (en) 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
CY1273A (en) 1980-07-09 1985-03-08 Draco Ab 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives;preparation,compositions and intermediates
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
CA1240708A (en) 1983-11-15 1988-08-16 Johannes K. Minderhoud Process for the preparation of hydrocarbons
DE3700732A1 (de) 1987-01-13 1988-07-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
IL91780A (en) 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
IL143594A0 (en) * 1998-12-30 2002-04-21 Bayer Ag Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases
AR027943A1 (es) * 2000-02-25 2003-04-16 Wyeth Corp Acidos orto-sulfonamido aril hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz y preparacion de los mismos
EP1265865A2 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
JP2005022976A (ja) 2001-07-18 2005-01-27 Ajinomoto Co Inc カルボン酸誘導体
KR20050075417A (ko) 2002-11-15 2005-07-20 카딜라 헬스케어 리미티드 치환된 아랄킬 유도체
AU2004234355A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Icos Corporation Method of preparing a ring compound having two adjacent chiral centers
GB0312654D0 (en) 2003-06-03 2003-07-09 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
GB0314488D0 (en) * 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
GB0321538D0 (en) 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
CN101151255B (zh) 2005-02-22 2013-09-11 兰贝克赛实验室有限公司 5-苯基-戊酸衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂用于治疗哮喘及其它疾病

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