MX2013002186A

MX2013002186A - Moduladores de azadecalina de piridil-amina fusionada.

Info

Publication number: MX2013002186A
Application number: MX2013002186A
Authority: MX
Inventors: Robin Clark; Tony Johnson; Hazel Hunt; Ian Mcdonald
Original assignee: Corcept Therapeutics Inc
Priority date: 2010-08-27
Filing date: 2011-08-26
Publication date: 2013-06-28
Also published as: AU2011293193A1; WO2012027702A1; KR20130106378A; CA2806900A1; SG187909A1; BR112013004322A2; EP2609097A1; US20120220565A1; CN103080108A; JP2013536250A; EP2609097A4; US8598154B2

Abstract

La presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos azadecalina de piridil-amina fusionada y métodos para usar los compuestos como moduladores del receptor de glucocorticoide.

Description

MODULADORES DE AZADECALINA DE PIRIDIL-AMINA FUSIONADA Referencia Cruzada a Solicitudes de Patentes relacionadas Esta solicitud de patente reivindica prioridad de la solicitud de patente estadounidense N° 61/377.558, presentada el 27 de agosto de 2010, que se incorpora en la presente en su totalidad como referencia en la presente.

Antecedentes de la invención En la mayor parte de las especies, que incluyen al hombre, el glucocorticosteroide fisiológico es cortisol (hidrocortisona) . Los glucocorticosteroides se segregan en respuesta a la ACTH (corticotropina) , que presenta tanto una variación como una elevación del ritmo cardíaco en respuesta a estrés y a los alimentos. Los niveles de cortisol son sensibles ! dentro de minutos a numerosos estreses físicos y fisiológicos, que incluyen trauma, cirugía, ejercicio, ansiedad y depresión. El cortisol es un glucocorticosteroide y actúa uniéndose a un receptor de glucocorticoide, intracelular (GR) . En el hombre, los receptores de glucocorticoides están presentes en dos formas: un GR-alfa de 777 aminoácidos que se unen a ligandos; y una isoforma de GR-beta que carece de los 50 aminoácidos de extremo de carboxi . Dado que éstos incluyen el dominio de unión al ligando. GR-beta es incapaz de unirse al ligando, está ubicado constitutivamente en el núcleo y es inactivo desde el punto de vista de la transcripción. Al receptor de glucocorticoide, GR, también se lo denomina receptor de glucocorticoide II, o GRII.

Los efectos biológicos del corticoide, que incluyen aquellos provocados por la hipocortisolemia, se pueden modular al nivel del GR usando moduladores de receptores, tales como agonistas, agonistas parciales y antagonistas. Varias clases diferentes de agentes pueden bloquear los efectos fisiológicos de la unión del agonista a GR. Estos antagonistas incluyen composiciones que, al ser unidos por GR, bloquean la capacidad de un agonista de unirse eficazmente y/o activar el GR. Se ha hallado que uno de tales antagonistas de GR conocidos, mifepristona, es un agente anti-glucocorticoide eficaz en los humanos (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). Mifepristona se une al GR con alta afinidad, con una constante de disociación (Ka) de 10"9 M (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129).

Se ha hallado que los pacientes con algunas formas de enfermedades psiquiátricas tienen niveles aumentados de cortisol (Krishnan (1992) Prog. Neuro-Psychophannacol . & Biol. Psychiat. 16:913-920). Por ejemplo, algunas personas deprimidas pueden responder a tratamientos que bloquean el efecto del cortisol, por ejemplo administrando antagonistas de GR (Van Look (1995) Actualización de Reproducción Humana 1:19-34). En uno de los estudios, un paciente con depresión secundaria al síndrome de Cushing (hiperadrenocorticismo) respondió a una dosis elevada, de hasta 1400 mg por día, del antagonista de GR mifepristona (Nieman (1985) J. Clin Endocrinol. Metab. 61:536). Otro estudio que usó mifepristona para tratar el síndrome de Cushing que mejoró las condiciones de los pacientes, que incluyeron su estado psiquiátrico (Chrousos, páginas 273-284, En: Baulieu, ed. El Esteroide Antiprogestina RU 486 y el Control de la Fertilidad Humana. Plenum Press, New York (1989), Sartor (1996) Clin. Obstetrics and Gynecol. 39:506-510).

También se ha asociado la psicosis al síndrome de Cushing (Gerson (1985) Can. J. Psychiatry 30:223-224; Saad (1984) Am. J. Med. 76:759-766) . Se ha usado mifepristona para tratar trastornos psiquiátricos agudos secundarios al síndrome de Cushing. Uno de los estudios mostró que una dosis relativamente alta de mifepristona (de 400 a 800 mg por día) fue útil en la psicosis aguda de reversión rápida en pacientes con Síndrome de Cushing grave debido a cánceres adrenales y la secreción ectópica de ACTH desde el cáncer de pulmón (Van der Lely (1991) Ann. Intern. Med. 114:143; Van der Lely (1993) Mundo y Ciencia Farmacéutica 15:89-90; Sartor (1996) supra) .

Recientemente se ha descubierto un tratamiento para la psicosis o el componente psicótico de las enfermedades, tal como la depresión mayor sicótica (Schatzberg et al., Patente Estadounidense N° 6.150.349) . El tratamiento incluye la administración de una cantidad de un antagonista de receptor de glucocorticoide para mejorar la psicosis. La psicosis puede estar asociada a la depresión mayor sicótica, la enfermedad de Alzheimer y la adicción a la cocaína.

Por lo tanto, existe una gran necesidad de un tratamiento más eficaz y más seguro para enfermedades y condiciones asociadas a los receptores de glucocorticoides , que incluyen la depresión mayor sicótica. La presente invención satisface éstas y otras necesidades .

Breve extracto de la invención En una primera realización, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula: En la Fórmula I, L1 puede ser un enlace, -C (O) O-alquileno de C0-6 alquileno de C1-6 o heteroalquileno de Ci-6. R1 de la Fórmula I puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, -0Rla, NRlcRld, y -C (O) NRlcRld, en donde los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente se sustituyen con hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxi y alcoxi de Ci-6. Cada Rla independientemente puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6 , heteroalquilo de Ci-s, cicloalquilo de C3.8 , alquilo de Ci-6 cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, alquilo de Ci-6 heterocicloalquilo de C3-8, arilo, alquilarilo de Ci-6, heteroarilo o alquilheteroarilo de C1-6. Cada uno de Rlc y Rld independientemente puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo, o heteroarilo. Alternativamente, Rlc y Rld se pueden combinar para formar un heterocicloalquilo de C3-8 que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, 0 o S, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos, cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxi o alcoxi de Ci-6. El anillo J es un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, 0 o S, en donde por lo menos un heteroátomo es N. Cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-S) cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. En la Fórmula I, R4 puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6/ alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-s haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. Alternativamente R2 se puede combinar con R3 o R4 para formar un heterocicloalquilo de C3.8 que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, 0 o S, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de R2a, en donde cada R2a independientemente puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6 haloalcoxi de Ci-6, nitro, ciano, cicloalquilo de C3-8 , heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. El subíndice n de la Fórmula I es 0 o 1. Cada R5a independientemente puede ser hidrógeno, halógeno -0R5al, -NR5a2R5a3, -S (02)NR5a2R5 3, -CN, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci_6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo, o heteroarilo. Cada uno de R , R y R independientemente puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo, o heteroarilo. Para el compuesto de la Fórmula I, cuando R4 es hidrógeno, el subíndice n es 1. En la presente invención también se proveen sales e isómeros de compuestos de la Fórmula I.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que incluye un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención proporciona un método para modular un receptor de glucocorticoide , el método incluye administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno o una condición a través de la modulación de un receptor de glucocorticoide, el método incluye administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otra realización, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno o una condición a antagonizando un receptor de glucocorticoide, el método incluye administrar- a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra métodos para fabricar compuestos de la presente invención.

La Figura 2 muestra métodos alternativos para fabricar compuestos de la presente invención.

La Figura 3 muestra métodos alternativos para fabricar compuestos de la presente invención.

La Figura 4 muestra métodos alternativos para fabricar compuestos de la presente invención.

La Figura 5 muestra métodos alternativos para fabricar compuestos de la presente invención.

La Figura 6 muestra métodos alternativos para fabricar compuestos de la presente invención.

Descripción Detallada de la Invención I . General La presente invención proporciona compuestos azadecalina de piridil -amina fusionada y composiciones farmacéuticas que incluyen excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención son útiles para modular un receptor de glucocorticoide y para tratar un trastorno o una condición modulando o antagonizando un receptor de glucocorticoide.

II. Definiciones Las abreviaturas usadas en la presente tienen su definición convencional dentro de las artes química y biológica.

Cuando los grupos sustituyentes se especifican por sus fórmulas químicas, escritas de izquierda a derecha, comprenden por igual los sustituyentes químicamente idénticos que surgirían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, CH20- son equivalentes a -OCH2-.

Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical recto o ramificado, saturado, alifático que tiene el número de átomos de carbono indicado. Por ejemplo, alquilo de Ci-C6 incluye, en forma no taxativa, en forma no taxativa, metilo, etilo, propilo, butilo, ventilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, etc.

Como se usa en la presente, el término "alquileno" se refiere a un alquileno de cadena recta o ramificado de 7 átomos de carbono, es decir un radical de hidrocarburo divalente de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquileno de cadena recta que tiene el radical bivalente de la Fórmula -(CH2)n-, donde n es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7. Preferentemente, el alquileno representa un alquileno de cadena recta de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, una cadena de metileno, etileno, propileno o butileno, o la cadena de metileno, etileno, propileno o butileno mono-sustituida por alquilo de Ci-C3 (preferentemente metilo) o disustituida sobre el mismo o sobre diferentes átomos de carbono por alquilo de C1-C3 (preferentemente metilo) , el número total de los átomos de carbono es de hasta 7 inclusive. Un experto en el arte apreciará que un solo átomo de carbono del alquileno puede ser divalente, tal como en -CH ( (CH2) nCH3) - , en donde n = 0-5. El grupo alquileno puede estar unido al mismo o a diferentes átomos de carbono.

Como se usa en la presente, el término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos tales como N, O y S. Otros heteroátomos también pueden ser útiles, que incluyen, en forma no taxativa, B, Al, Si y P. Los heteroátomos pueden estar oxidados, tal como, en forma no taxativa, hacia -S(0)- y -S(0)2-. Por ejemplo, el heteroalquilo puede incluir éteres, tioéteres, alquil-aminas y alquil-tioles.

Como se usa en la presente, el término "heteroalquileno" se refiere a un grupo heteroalquilo, definido anteriormente, que une por lo menos otros dos grupos . Los dos grupos unidos al heteroalquileno se pueden unir al mismo átomo o a diferentes átomos del heteroalquileno.

Como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene por lo menos un enlace doble. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, en forma no taxativa, vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, butadienilo, pentenilo o hexadienilo.

Como se usa en la presente, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, que tiene por lo menos un enlace triple. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, en forma no taxativa, acetilenilo, propinilo o butinilo.

Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un montaje de anillo monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico en puente saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 12 átomos del anillo, o el número de átomos indicado. Por ejemplo, cicloalquilo de C3-8 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Cicloalquilo también incluye norbornilo y adamantilo .

Como se usan en la presente, los términos "heterocicloaquilo" y "heterocíclico" se refieren a un sistema de anillo que tiene desde 3 miembros del anillo hasta 20 miembros del anillo y de 1 a 5 heteroátomos tales como N, 0 o S. Por ejemplo, heterocíclico se refiere, en forma no taxativa, a tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino, pirrolidinilo, puirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, piperidinilo, indolinilo, quinuclidinilo y 1 , 4 -dioxa-8 -aza-espiro [4.5]dec-8-ilo.

Como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere a alquilo que incluye un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi, etoxi , etc.

Como se usan en la presente, los términos "halo" o "halógeno", solos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se diga de otro modo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

Como se usa en la presente, el término "haloalquilo" se refiere a alquilo definido anteriormente donde algunos o la totalidad de los átomos de hidrógeno se sustituyen con átomos de halógeno. Halógeno (halo) preferentemente representa cloro o fluoro, pero también puede ser bromo o yodo. Por ejemplo, haloalquilo se refiere a trifluorometilo, fluorometilo, etc. El término "perfluoro" define un compuesto o radical que tiene por lo menos dos hidrógenos disponibles sustituidos con flúor. Por ejemplo, perfluorometano se refiere a 1 , 1 , 1-trifluorometilo y perfluorometoxi se refiere a 1 , 1 , 1-trifluorometoxi .

Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, monocíclico o bicíclico fusionado, tricíclico o mayor, que contiene de 6 a 16 átomos de carbono del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo, bencilo, naftilo, o fenantrenilo, preferentemente fenilo. "Arileno" significa un anillo divalente derivado de un grupo arilo. Los grupos arilo pueden ser mono-, di- o tri-sustituido por uno, dos, o tres radicales seleccionados de alquilo, alcoxi, arilo, hidroxi, halógeno, ciano, amino, amino-alquilo, trifluorometilo, alquilendioxi y oxi-alquileno de C2-C3.

Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un montaje de anillo aromático monocíclico o bicíclicb fusionado o tricíclico que contiene de 5 a 16 átomos del anillo, donde de 1 a 4 de los átomos del anillo son un heteroátomo cada uno de los cuales es N, 0 o S. Por ejemplo, heteroarilo incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, o cualquier otro radical sustituido, especialmente mono- o di-sustituido, por ejemplo, por alquilo, nitro o halógeno. Piridilo representa 2-, 3- o 4-piridilo. Tienilo representa 2- o 3-tienilo. Quinolinilo representa preferentemente 2-, 3- o 4 -quinolinilo . Isoquinolinilo representa preferentemente 1-, 3- o 4 - isoquinolinilo . Benzopiranilo, benzotiopiranilo representa preferentemente 3 -benzopiranilo o 3 -benzotiopiranilo, respectivamente. Tiazolilo representa preferentemente 2- o 4-tiazolilo y más preferentemente 4-tiazolilo. Triazolilo es preferentemente 1-, 2- o 5- (1 , 2 , 4-triazolilo) . Tetrazolilo es preferentemente 5-tetrazolilo .

Preferentemente, heteroarilo es piridilo, indolilo, quinolínilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo, benzotienilo, oxazolilo, indazolilo, o cualquiera de los radicales sustituidos, especialmente mono- o di-sustituidos .

Los sustituyentes para los grupos arilo o heteroarilo son variados y se seleccionan de: -halógeno, -0R' , -OC(0)R' , -NR'R", -SR' , -R' , -CN, -N02, -C02R' , -CONR'R", -C(0)R'( -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', , -NR' -C.(0) NR" R" ' , -NH-C (NH2) =NH, -NR'C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R', ^S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2/ perfluoro (C1-C4) alcoxi y perfluoro (C1-C4) alquilo, en un número que está en la gama desde cero hasta el número total de valencias abiertas sobre el sistema de anillo; y donde R' , R" y R" ' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-C8 y heteroalquilo, arilo no sustituido heteroarilo, (arilo no sustituido) - (C1-C4) alquilo y (arilo no sustituido) oxi- (C1-C4) alquilo .

Como se usan en la presente los términos "arilalquiló" y "alquilarilo" se refieren a un radical de arilo unido directamente a un grupo alquilo En forma similar, los términos "arilalquenilo" y "ariloxialqui o" se refieren a un radical de arilo unido directamente al grupo alquenilo, o un oxígeno que está unido a un grupo alquilo, respectivamente. El término "ariloxi" se refiere a un radical de arilo descrito anteriormente que también lleva un sustituyente de oxígeno que es capaz de la unión covalente a otro radical (tal como, por ejemplo, fenoxi, naftiloxi y piridiloxi) .

Como se usa en la presente, el término "alquilheteroarilo" se refiere a un radical de heteroarilo unido directamente a un grupo alquilo .

Cada uno de los términos precedentes (por ejemplo, "alquilo", "arilo" y "heteroarilo") incluyen las formas sustituida así como no sustituida del radical indicado.

Los sustituyentes para los radicales de alquilo y heteroalquilo (que incluyen aquellos grupos que suelen denominarse alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ciclalquenilo y heterocicloalquenilo) puede ser uno o una variedad de grupos seleccionados de, en forma no taxativa: -0R' , =0, =NR' , =N-0R' , -NR'R", -SR' , -halógeno, -SiR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' , -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR' -C (0) NR"R" ' , -NR"C(0)2R', -NR-C (NR' R"R" ' ) =NR" " , -NR-C (NR' R" ) =NR" ' , -S(0)R', -S (0) 2R' , S(0)2NR'R", -NR(S02)R', -CN y -N02 en un número que está en la gama desde cero hasta (2m'+l), donde m' es el número total de átomos de carbono de dicho radical. R' , R" , R" ' y R" " se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-C8 y heteroalquilo, arilo no sustituido y heteroarilo, (arilo no sustituido) - (C1-C4) alquilo y (arilo no sustituido) oxi- (C1-C4) alquilo . Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos de R se selecciona independientemente de manera tal que cada uno sea un grupo de R' , R" , R" ' y R"" cuando más de uno de estos grupos está presente. Cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4 , 5, 6, o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye, en forma no taxativa, 1-pirrolidinilo y 4 -morfolinilo . A partir de la discusión precedente de los sustituyentes , un experto en el arte entenderá que el término "alquilo'' incluye grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos diferentes de los grupos hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, C(0)CH2OCH3, y similares).

Como se usa en la presente, el término "sal" se refiere a sales de ácidos o de bases de los compuestos usados en los métodos de la presente invención. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de ácidos minerales (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares) , sales de ácidos orgánicos (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares) , sales de amonio cuaternario (yoduro de metilo, yoduro de etilo, y similares) . Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. Se puede información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Ciencias Farmacéuticas de Remington, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, que se incorpora en la presente como referencia.

Como se usa en la presente, el término "hidrato" se refiere a un compuesto que forma un complejo con por lo menos una molécula de agua. Los compuestos de la presente invención pueden formar un complejo con 1 a 10 moléculas de agua.

Cuando dos sustituyentes se "unen opcionalmente juntos para formar un anillo", los dos sustituyentes se enlazan en . forma covalente junto con el átomo o átomos a los cuales ambos sustityentes se unen para formar un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, o un anillo de heterocicloalquilo sustituido o no sustituido.

Como se usa en la presente, el término "cortisol" se refiere a una familia de composiciones también denominadas hidrócortisona y todos los análogos sintéticos o naturales de ellos.

Como se usa en la presente, el término "receptor de glucocorticoide" ("GR") se refiere a una familia de: receptores intracelulares también denominado el receptor de cortisol, que se une específicamente a cortisol y/o a análogos de cortisol (por ejemplo, dexametasona) . El término incluye isoformas de GR, GR recombinante y GR mutado .

Como se usa en la presente, el término "antagonista de receptor de glucocorticoide" se refiere a todas las composiciones o compuestos que inhiben parcial o completamente (antagonistas) la unión de un agonista de receptor de glucocorticoide, tal como cortisol, o análogos de cortisol, sintéticos o naturales, a un GR. Un "antagonista de receptor de glucocorticoide específico" se refiere a todas las composiciones o compuestos que inhiben todas las respuestas biológicas asociadas a la unión de un GR a un agonista. Por "específico", deseamos que el fármaco se una n forma preferida al GR en lugar de a otros receptores nucleares, tales como un receptor de corticoide mineral (MR) o un receptor de progesterona (PR) .

Como se usan en la presente, los términos "excipiente farmacéuticamente aceptable" y "portador farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que contribuye a la administración de un agente activo y la absorción por un sujeto y pueden estar incluidos en las composiciones de la presente invención sin provocar un efecto toxicologico adverso importante sobre el paciente. Ejemplos no taxativos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas naturales, de Ringer lacteada, sacarosa normal, glucosa normal, ligantes, rellenos, desintegradores, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, saborizantes y colorantes y similares. Uno experto en el arte reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son útiles en la presente invención.

Como se usa en la presente, el término "modular un receptor de glucocorticoide" se refiere a métodos para ajustar la respuesta de un receptor de glucocorticoide a glucocorticoides , antagonistas, agonistas y agonistas parciales de glucocorticoides. Los métodos incluyen poner en contacto un receptor de glucocorticoide con una cantidad eficaz de un antagonista, un agonista, o un agonista parcial y detectar un cambio en la actividad del GR.

Como se usa en la presente, el término "isómeros" se refiere a compuestos con la misma fórmula química pero que son distinguibles estructuralmente .

Como se usa en la presente, el término "tautómero" se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma a otra.

Como se usan en la presente, los términos "paciente" o "sujeto que lo necesita" se refieren a un organismo vivo que sufre o está propenso a una condición que se puede tratar mediante la administración de una composición farmacéutica provista en la presente. Ejemplos no taxativos incluyen humanos, otros mamíferos y otros animales no mamíferos.

Como se usan en la presente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un agente funcional conjugado o de una composición farmacéutica útil para tratar o mejorar una enfermedad o condición identificada, o pera presentar un efecto terapéutico o inhibitorio detectable. El efecto se puede detectar mediante cualquier método de ensayo conocido en el arte.

La cantidad del modulador de GR adecuado para tratar una enfermedad modulando el GR definida como una "dosis terapéuticamente eficaz" . El cronograma de dosificación y las cantidades eficaces para este uso, es decir, el "régimen de dosificación", dependerán de factores, que incluyen la etapa de la enfermedad o condición, la gravedad de la enfermedad o condición, el estado general de la salud del paciente, el estado físico del paciente, su edad y similares. Al calcular los regímenes de dosificación para un paciente, también se toma en consideración el modo de administración.

Como se usa en la presente, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a todos los indicios de éxito .en el tratamiento o mejoramiento de una lesión, patología o condición, que incluyen todos los parámetros objetivos o subjetivos tales como disminución, remisión, disminución de síntomas o producción de la lesión, patología o condición más tolerable para el paciente, hacer lenta la velocidad de degeneración o disminución, hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante, mejorar el bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o mejoramiento de los síntomas pueden estar basados en parámetros objetivos o subjetivos, incluir los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos y/o evaluación psiquiátrica.

Como se usan en la presente, los términos "trastorno" o "condición" se refieren a un estado de salud de un paciente o sujeto que se puede tratar con los moduladores de receptores de glucocorticoide de la presente invención.

Como se usa en la presente, el término "co-administrar" significa administrar más de un agente activo, de manera tal que la duración del efecto fisiológico de un agente activo se superponga con el efecto fisiológico de un segundo agente activo.

Como se usan en la presente, los términos "un", "una", "uno", cuando se usan con referencia a un grupo de sustituyentes - o "grupo de sustituyente" en la presente, significan por lo menos uno. Por ejemplo, cuando un compuesto se sustituye con "un" alquilo o arilo, el compuesto se sustituye opcionalmente con por lo menos un alquilo y/o por lo menos un arilo, en donde cada alquilo y/o arilo es opcionalmente diferente. En otro ejemplo, cuando un compuesto se sustituye con "un" grupo de sustituyente, el compuesto se sustituye con por lo menos un grupo de sustituyente, en donde cada grupo de sustituyente es opcionalmente diferente.

La descripción de los compuestos de la presente invención está limitada por los principios del enlace químico conocidos para los expertos en el arte. Por consiguiente, cuando un grupo se puede sustituir por uno o más de un número de sustituyentes , tales sustituciones se seleccionan de manera tal que cumplan con los principios del enlace químico y que den compuestos que no sean implícitamente inestables y/o que un experto en el arte no sepa que son inestables en condiciones ambientales, tales como las condiciones acuosa, neutra o fisiológica.

III . Compuestos En una primera realización, la presente invención provee compuestos que tienen la siguiente fórmula: La línea de guiones b es opcionalmente un enlace. El anillo A puede ser heterocicloalquilo de C3_8 o heteroarilo, cada uno de los cuales tiene de 5 a 6 miembros del anillo y cada uno sustituido independientemente con 1 a 4 grupos de R5 que pueden ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, heteroarilo, o arilo, cada uno sustituido con 1 a 4 grupos de R5a. R5a y otros grupos son los definidos para la Fórmula I siguiente.

En otras realizaciones, la presente invención provee un compuesto de la Fórmula I : En la Fórmula I, L1 puede ser un enlace, -C (0) 0-alquileno de C0 - 6 , alquileno de Ci-6 o heteroalquileno de Ci-6. R1 de la Fórmula I puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6; haloalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8; heterocicloalquilo de C3-e, arilo, heteroarilo, -0Rla, NRlcRld, y -C (0) NRlcRld, en donde los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente se sustituyen con hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxi y alcoxi de Ci_6. Cada Rla independientemente puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6 , heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8 , alquilo de Ci-6 cicloalquilo de C3-8/ heterocicloalquilo de C3-8, alquilo de Ci-6 heterocicloalquilo de C3-8, arilo, alquilarilo de Ci-6, heteroarilo o alquilheteroarilo de Ci-6. Cada uno de Rlc y Rld independientemente puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-e, heteroalquilo de Ci-S, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo, o heteroarilo. Alternativamente, Rlc y Rld se pueden combinar para formar un heterocicloalquilo de C3-8 que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, 0 o S, y opcionalmente sustituido con, 1 a 3 grupos, cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6 , hidroxi o alcoxi de Ci-6 . El anillo J es un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, 0 o S, en donde por lo menos un heteroátomo es N. Cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-6i alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-6 , heteroalquilo de Ci-6 , cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo . o heteroarilo. En la Fórmula I, R4 puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-6 alquinilo de C2.& , haloalquilo de Ci-e , alcoxi de Ci-6 , haloalcoxi de C1-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3_8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. Alternativamente R2 se puede combinar con R3 o R4 para formar un heterocicloalquilo de C3_8 que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, 0 o S, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de R2a, en donde cada R2a independientemente puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de Ci-6 , hidroxi, alcoxi de Ci_6 / haloalcoxi de Ci-6, nitro, ciano, cicloalquilo de C3_8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. El subíndice n de la Fórmula I es 0 o 1 . Cada R5a independientemente puede ser hidrógeno, halógeno -0R5al , -NR5a2R5a3 , -S (02)NR5a2R5a3, -CN, alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-6/ alquinilo de C2 - 6 , haloalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8í heterocicloalquilo de C3-8, arilo, o heteroarilo. Cada uno de R5al, R5a2 y R5a3 independientemente puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci_s, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo, o heteroarilo. Para el compuesto de la Fórmula I, cuando R4 es hidrógeno, el subíndice n es 1. En la presente invención también se proveen sales e isómeros de compuestos de la Fórmula I .

En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I tiene la fórmula : En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I tiene la fórmula : en donde cada uno de R2 y R3 es independientemente H o alquilo de Ci-g. Alternativamente, R2 se puede combinar con R3 para formar un heterocicloalquilo de C3-8 que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno independientemente N, 0 o S, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de R2a, en donde cada R2a independientemente puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6 , halógeno, haloalquilo de Ci-6 , hidroxi, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci-6, nitro, ciano, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. Además, R5a puede ser halógeno.

En algunas realizaciones, L1 puede ser -C(0)0-, -C (0) 0-alquileno de Ci-6 o alquileno de Ci-6. R1 de la Fórmula I puede ser alquilo de Ci-6 cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3.8, heteroarilo, o -0Rla, en donde los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con hidrógeno, alquilo de C!_6, hidroxi o alcoxi de Ci_6. Y cada Rla de la Fórmula I independientemente puede ser hidrógeno, alquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci_6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, alquilo de Ci-6 cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, alquilo de Ci-6 heterocicloalquilo de C3-8, arilo, alquilarilo de Ci-6, heteroarilo o alquilheteroarilo de Ci-6.

En algunas realizaciones, L1 y R1 se unen para formar el grupo L1-R1 que puede ser -CH2R1, -CH20Rla, -CÍOJOR1 o -C (0) O-CHs-R1. En otras realizaciones, el grupo L1-!1 puede ser metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, (fluorometoxi) metilo, (difluorometoxi) metilo, (trifluorometoxi) metilo, (ciclopropilmetoxi) metilo, (ciclobutilmetoxi) metilo, (2 -metoxietoxi) metilo, (2-hidroxietoxi) metilo, (oxazol-2-ilmetoxi) metilo, (isoxazol-3 - ilmetoxi) metilo, ( (5-metilisoxazol- 3 -il) metoxi) metilo, ( (3-metiloxetan-3-il)metoxi)metilo, (oxetan- 3 -ilmetoxi) metilo, N, -dimetilaminometilo, N- (2-hidroxietil) -N-metil-aminometilo, azetidin-l-ilmetilo, pirrolidin- 1-ilmetilo, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)metilo, carboxilato de metilo, carboxilato de etilo, carboxilato de propilo, carboxilato de ciclopropilo, carboxilato de ciclobutilo, carboxilato de ciclopropilmetilo, carboxilato de ciclobut ilmet ilo , carboxilato de (3-hidroxiciclobutil)metilo, carboxilato de (3-metiloxetan-3-il)metilo, carboxilato de 2 -hidroxietilo, carboxilato de 2 - (dimetilamino) etilo, o carboxilato de (5-metilisoxazol-3-il) metilo . En algunas otras realizaciones, el grupo iZ-R1 puede ser metoximetilo, etoximetilo, (difluorometoxi) metilo, (ciclopropilmetoxi) metilo, (2 -metoxietoxi) metilo, (2-hidroxietoxi) metilo, (oxazol-2-ilmetoxi) metilo, ( ( 5-metilisoxazol -3 - il ) metoxi ) metilo, N- (2-hidroxietil) -N-metil-aminometilo, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) metilo, carboxilato de metilo, carboxilato de etilo, carboxilato de isopropilo, carboxilato de ciclobutilo, carboxilato de ciclopropilmetilo, carboxilato de ciclobutilmetilo, carboxilato de (3-hidroxiciclobutil) metilo, carboxilato de (3-metiloxetan-3-il) metilo, carboxilato de 2 -hidroxietilo, carboxilato de 2- (dimetilamino) etilo, o carboxilato de (5-metilisoxazol-3-ul)metilo.

El anillo J puede ser cualquier anillo de heteroarilo adecuado que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno de los cuales es independientemente N, 0 o S, en donde por lo menos un heteroátomo es N. En algunas realizaciones, el anillo J puede ser pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina o piridazina. En otras realizaciones, el anillo J puede ser pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina o piridazina. En algunas otras realizaciones, el anillo J puede ser piridina, pirazina, pirimidina y piridazina. En aún otras realizaciones, el anillo J puede ser pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo.

En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I tiene la fórmula : En algunas realizaciones, R2 se puede combinar con R3 para formar un heterocicloalquilo de C3-8 que tiene de 1 a 2 heteroátomos cada uno de los cuales es N o 0, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de R2a, en donde cada R2a puede ser alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de Ci-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6 o haloalcoxi de Ci-6.

Los grupos R2 y R3 pueden ser cualquier grupo adecuado, tal como por ejemplo hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. Alternativamente R2 se puede combinar con R3 para formar un heterocicloalquilo de C3-8 que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno de ellos independientemente N, O o S, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de R2a, en donde cada R2a puede ser independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6 , halógeno, haloalquilo de Ci-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci-6, nitro, ciano, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, R2 y R3 no se combinan. En otras realizaciones, R2 se puede combinar con R3 para formar un heterocicloalquilo de C3-8 tal como azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepano, homopiperazina, azaciclooctano, quinuclidina, 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano o 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, cada uno opcionalmente sustituido con 1 grupo de R2a tal como halógeno o hidroxi . En otras realizaciones, R2 se puede combinar con R3 para formar un heterocicloalquilo de C3-8 tal como azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-l-ilo o 2 -oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-ilo, en donde el azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo y piperidin-l-ilo se sustituyen cada uno opcionalmente con 1 grupo de Ra tal como F e hidroxi . En algunas realizaciones, R2 se puede combinar con R3 para formar un heterocicloalquilo de C3-8 tal como azetidin-l-iló, 3 -fluoro-azetidin-l-ilo, 3 -hidroxi -azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 3 -hidroxi-pirrolidin-l-ilo, 3-fluoro-pirrolidin-l-ilo, morfolin-l-ilo o 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-ilo.

En la Fórmula I, R4 puede ser cualquier grupo adecuado, tal como hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de C^, haloalcoxi de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.8, heterocicloalquilo de C3-8/ arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, R4 puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6 o haloalcoxi de Ci-6. En otras realizaciones, R4 puede ser hidrógeno, haloalquilo de Ci_6 o alcoxi de Ci-g. En algunas otras realizaciones, R4 puede ser hidrógeno, CF3 o OCH3.

El grupo R5a en la Fórmula I puede ser cualquier grupo adecuado, tal como hidrógeno, halógeno, -0R5al, -NR5a2R5a3, -S (02) NR5a2R5a3 , -CN, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6/ alquinilo de C2-e, haloalquilo de 01-6, heteroalquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3_8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. Cada uno de R5al, R5a2 y R5a3 independientemente puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo, o heteroarilo. En algunas realizaciones, R5a puede ser halógeno tal como F, Cl , Br o I . En otras realizaciones, R5a puede ser F.

En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I puede tener cualquiera de las siguientes fórmulas: En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I tiene fórmula : En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I puede tener cualquiera de las siguientes fórmulas:

[0001] En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I puede tener la siguiente fórmula: En algunas realizaciones, L1 puede ser un enlace, alquileno de Ci-6 o heteroalquileno de C1-6. R1 de la Fórmula I puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, -0Rla, NRlcRld, -C (O) NRlcRld, o -C(0)ORla. Rla de la Fórmula I puede ser hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, alquilo de Ci-6 cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, alquilo de Ci-6 heterocicloalquilo de C3-8, arilo, alquilarilo de C1-6 , heteroarilo o alquilheteroarilo de Ci- 6 . Cada uno de Rlc y Rld de la Fórmula I son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-S , cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8> arilo, o heteroarilo. El anillo J es un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada uno de los cuales es independientemente N, 0 o S, en donde por lo menos un heteroátomo es N. Cada uno de R2 y R3 de la Fórmula I es independientemente H, alquilo de Ci- 6 , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci- 6 , heteroalquilo de Ci- S , cicloalquilo de C3_8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. R4 de la Fórmula I puede ser H, halógeno, alquilo de Ci-6 , alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6 haloalquilo de Ci_s , alcoxi de Ci_6 , heteroalquilo de Ci-6 , cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. Alternativamente, R2 de la Fórmula I se combina con R3 o R4 para formar un heterocicloalquilo de C3.3 que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno de los cuales es independientemente N, O o S, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos cada uno de los cuales es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6 . El subíndice n es 0 o 1 en la Fórmula I . Cada R5a de la Fórmula I es independientemente hidrógeno, halógeno, -0R5al, -NR5a2R5a3, -S (02) NR5aR5a3, -CN, alquilo de Ci- 6 , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-6 , heteroalquilo de Ci-6 , cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3_8/ arilo, o heteroarilo. Cada uno de R5al, R5a2 y R5a3 de la Fórmula I son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_6, heteroalquilo de Ci-S, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo o heteroarilo. Los compuestos de la Fórmula I también incluyen sales e isómeros de ellos .

En algunas otras realizaciones, R1 es -0Rla o -C(0)ORla.

En algunas otras realizaciones, los heteroátomos del anillo J son N. Los anillos que contienen nitrógeno útiles como el anillo J incluyen, en forma no taxativa, pirrolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, pirazolilo, 3 -pirazolilo, imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1 , 2 , -triazolilo, tetrazolilo, piridilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, 2 -pirimidilo, 4-pirimidilo, piridazilo también denominado 1,2-diazilo, pirimidilo también denominado 1,3-diazilo, 1 , 4 -diazabencilo, 1 , 2 , 3-triazilo, 1 , 2 , -triazilo y 1,3, 5-triazilo .

En algunas otras realizaciones, del compuesto de la Fórmula tiene la fórmula: En otras realizaciones, el compuesto de la Fórmula I tiene 1 fórmula: El anillo de piridilo puede estar enlazado al grupo sulfonilo través de la posición 2, 3, o 4. En otras realizaciones, R3 puede ser alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6 o alquilheteroaril de Ci-6- En algunas otras realizaciones, Rla puede ser metilo etilo, -CHF2 o En algunas otras realizaciones, el compuesto de la Fórmula I tiene cualquiera de las siguientes fórmulas: En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I tiene la siguiente fórmula: En otras realizaciones, R2 y R4 se combinan para formar un anillo heterocíclico que tiene de 5 a 6 miembros del anillo.

En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I tiene siguiente fórmula: En algunas realizaciones, R2 y R3 son independientemente H o alquilo de Ci-6. En otras realizaciones, R2 y R3 se combinan para formar un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 6 miembros del anillo. Ejemplos de anillos incluyen, en forma no taxativa, azetidina, morfolino, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo , pirazolinilo, piperazinilo, piperidinilo, indolinilo. En algunas otras realizaciones, R2 y R3 se combinan para formar azetidina, pirrolidina o morfolina.

En algunas otras realizaciones, el compuesto de la Fórmula I tiene la siguiente fórmula: En algunas otras realizaciones, el subíndice n es 0.

En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula I puede ser cualquiera de los compuestos de la Tabla 1. En otras realizaciones, el compuesto de la Fórmula I puede ser (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [6- (4-morfolinil) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8 -tetrahidro- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, Ester de metilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4 -ilpiridina-3-sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno-4a-carbox£lico, t (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [ [6- (4-morfolinil) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8 -tetrahidro- 1 ,2,6-triazaciclopenta [b] naftalen-4a-il] metanol , (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [3 -piridinil ] sulfonil] -1,4,7, 8 -tetrahidro- 1 , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [2H-pirido [3.2 -b] -1,4-oxazin-7-il] sulfonil] -1,4,7, 8 -tetrahidro- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [6- (1-pirrolidinil) -3 piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8 -tetrahidro- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4 -Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6- (1-pirrolidinil) -3 piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-1, 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -6- [ [6- (1-Azetidinil) -3 -piridinil] sulfonil] -4a-etoximetil-(4 -fluorofenil) -1,4,7, 8 -tetrahidro-1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [6 -metilaminó-3 -piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8 -tetrahidro- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -6- [ [6-Dimetilamino-3 -piridinil] sulfonil] -4a-etoximetil - 1-fluorofenil) -1,4,7, 8-tetrahidro-l, 2, 6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4 -Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6-metilamino-3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -6- [ [6-Dimetilamino-3-piridinil] sulfonil] -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-l , 4,7, 8-tetrahidro-l, 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -6- [ [6- (1-Azetidinil) -3 -piridinil] sulfonil] -1- (4 - fluorofenil ) 4a-metoximetil-l , 4,7, 8-tetrahidro-l, 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- (5-morfolin-4-ilpiridina-3 -sulfonil) -4, 4a, 5, 6,7, 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -6- (5-Azetidin-l-ilpiridina-3-sulfonil) -1- (4 -fluorofenil ) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6, 7, 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4 -Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- (6 -morfolin-4 - il -piridina 3 -sulfonil) -4,4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro-lH- 1 , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Difluorometoximetil-1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina- 3 -sulfonil) -4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno.

(R) -6- (6-Azetidin-l-il-piridina-3-sulfonil) -1- (4 -fluorofenil) -4a-(oxazol-2-ilmetoximetil) -4,4a,5,6,7, 8 -hexahidro- 1H- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -6- (6-Azetidin-l-ilpiridina-3 -sulfonil ) -4a-difluorometoximetil-1- (4-fluorofenil) -4,4a, 5,6,7, 8-hexahidro- 1H-1,2, 6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6- (l-piperazinil) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l, 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6- (1- (4-metilpiperazinil) ) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8 -tetrahidro-1,2, 6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Flurofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3 -sulfonil] -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 -hexahidro-1H-1, 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -l-{5- [ (R) -1- (4-Flurofenil) -4a-metoximetil-l , , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2-il } -pirrolidin-3 -ol , (S)-l-{5-[(R)-l- (4-Flurofenil) -4a-metoximetil- 1 , 4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2 -il } -pirrolidin-3 -ol , (R) -1- (4-Flurofenil) -4a-rnetoximetil-6- [ (1S, 4S) -6- (2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept -5- il ) piridina-3 -sulfonil] -4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-lH-1 , 2 , 6 -triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Flurofenil) -4a-metoximetil-6- (6-trifluorometilpiridina 3 -sulfonil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- (6-pirrolidin 1-il -piridina-3 -sulfonil) -4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1H- 1 , 2 , 6-triaz ciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4 -fluorofenil ) -6- (6- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- 1 -il ) -piridina-3 -sulfonil ) -4, 4a, 5, 6,7,8-hexahidro-lH-1 , 2 , 6 -triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- ( -fluorofenil ) -6- (6- ( (S) -3-fluoropirrolidin-1 -il ) -piridina-3 -sulfonil ) -4, 4a, 5, 6,7,8-hexahidro-lH-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- {5- [ (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) - 1,4, 4a,5, 6, 7, 8 -hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] piridina-2-il } -pirrolidina-3-ol , (S) -1- {5- [ (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) - 1,4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] piridina-2 -il } -pirrolidina-3 -ol , (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-6- [6- (3-fluoroazetin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1- (4-fluorofenil) -1,4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro 1H-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, l-{5- [ (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) - 1,4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6 -sulfonil] -piridin-2 -il } -azetidin-3 -ol , (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4 il -piridina-3 -sulfonil ) -4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1H-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -4a- (2 -metoxietoximetil ) -4,4a, 5, 6,7,8-hexahidro-lH-l, 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, 2- { (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleño-4a-ilmetoxi }etanol , (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -4a- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoximetil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleño l-{5-[(R)-l- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil - 1 , 4, 4a, 5, 6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-3 -il } -azetidin-3 -ol , (R) -6- [5- (3-Fluoroazetidin-l-il) -piridina-3 -sulfonli] -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- {5- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil - 1 , 4 , 4a , 5,6,7,8 hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] piridina-3 -il } -pirrolidine-3 -ol , (S)-l-{5-[(R)-l- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil - 1 , 4 , 4a , 5,6,7,8 hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] piridina-3 -il } -pirrolidina-3 -ol , (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [5- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -4a-metoximetil-4 , 4a, 5,6,7, 8-hexahidro-lH-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [5- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -4a-metoximetil-4 , 4a, 5,6,7, 8-hexahidro-lH-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- (2-pirrolidin-l-il-piridina-4-sulfonil) -4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-lH-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- {4- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil - 1 , 4 , 4a, 5,6,7,8-hexahidro-1, 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2 -il } -pirrolidin-3 -ol , (S)-l-{4-[(R)-l- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil - 1 , 4 , 4a, 5,6,7,8-hexahidro-1, 2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2 -il } -pirrolidin-3 -ol , 2- { [ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil) -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil] -metil-amino} -etanol , (S) -1- { (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-3-ol) -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 , 2 , 6 -triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil } -pirrolidin-3 -ol , (S) -l-{ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil} -pirrolidin-3-ol, Ester de etilo del ácido (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro- 1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbox£lico, Ester de isopropilo del ácido (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- (6-morfolin-4- il -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de ciclobutilo del ácido (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 ,2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de ciclopropilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de ciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de hidroxiciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-héxahidro-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de 3-metiloxetan-3 -ilmetilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbpxílico, Ester de 2 -hidroxietilo del ácido (R) -1- (4 - fluorofenil ) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbox£lico, Ester de 2 -dimetilaminometilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6-(6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de 5-metilisoxazol-3-ilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4, 5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de ciclopropilmetilo del ácido (R) -1- (4- luorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbox£lico, Ester de ciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-metoxi piridina-3 -sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l, 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbox£lico, Ester de 5-metilisoxazol-3-ilmetilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin- 1 - il ) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l, 2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de 3-hidroxi ciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l, 2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, (S) -1- [ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6-morfolin-4-il-piridina-sulfonil ) -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1,2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil] -pirrolidin-3 -ol , (R) -1- [ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil ) -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a- ilmetil] -pirrolidin-3 -ol , o (R) -1- (4-Fluoro-fenil) -4a- (2-metoxi-etoximetil) -6- (6-morfolin-4 -il-piridina-3 -sulfonil) -4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1H-1 , 2 , 6-traza-ciclopenta [b] naftaleno .

Será evidente para un experto en el arte que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, todas esas formas tautoméricas de los compuestos están dentro del alcance de la invención.

A menos que se diga de otro modo, las estructuras ilustradas en la presente también incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones de R y S para cada centro asimétrico. En consecuencia, los isómeros estereoquímicos simples así como las mezclas tautoméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.

A menos que se diga de otro modo, las estructuras ilustradas en la presente también pueden incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos en forma isotópica. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrogeno por un deuterio o tritio, el reemplazo de un carbono por 13C o carbono enriquecido con 13C, o el reemplazo de un yodo por 1251 , están dentro del alcance de esta invención. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radioactivas o no, están comprendidas dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención también incluyen las formas de sales, hidratos, solvatos y profármacos. Los compuestos de la presente invención también incluyen los isómeros y metabolitos de aquellos descritos en la Fórmula I.

Las sales incluyen, en forma no taxativa, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, ácido fosfónico, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Otras sales incluyen, en forma no taxativa, sales con bases inorgánicas que incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio. Otras sales con bases orgánicas incluyen sales con dietilamina, dietanolamina, meglumina y ?,?' -dibenciletilendiamina .

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la presente invención son sales formadas con bases, a saber sales catiónicas tales como sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales de amonio, tales como sales de amonio, de trimetilamonio, de dietilamonio y de tris- (hidroximetil) -metil-amonio .

En forma similar sales de adición ácidas, tales como ácidos minerales, ácidos carboxílico orgánico y sulfínico orgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, también son posibles siempre que un grupo básico, tal como piridilo, forme parte de la estructura.

Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto parental en la forma convencional . La forma parental del compuesto difiere de las diversas formas de sales en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero de lo contrario las sales son equivalentes a la forma parental del compuesto para los fines de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas no solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se desea que estén dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los enantiómeros , racematos, diastereómeros , tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R) - o (S) - o, como (D) - o (L) - para aminoácidos e isómeros individuales están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen aquellos que se sabe en el arte que son demasiado inestables para sintetizarlos y/o aislarlos. La presente invención incluye compuestos en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R) - y (S)-, o (D) - y (L) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones y reactivos quirales, o resolver usando técnicas convencionales.

La presente invención también proporciona compuestos que están en una forma de profármaco . Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que se someten fácilmente a cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. i Además , los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un medio ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se los coloca en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.

Los compuestos de la invención se pueden sintetizar mediante una variedad de métodos conocidos para los expertos en el arte (véase Transformaciones Orgánicas Amplias, Richard C. Larock, 1989) o mediante una combinación apropiada de métodos sintéticos generalmente muy conocidos. Las técnicas útiles al sintetizar los compuestos de la invención son fácilmente evidentes y accesibles para lose expertos en el arte. La discusión siguiente se ofrece para ilustrar determinados métodos diversos disponibles para su uso en el montaje de los compuestos de la invención. Sin embargo, la discusión no desea definir el alcance de las reacciones o secuencias de reacciones que son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. Un experto en el arte apreciará que otros métodos para fabricar los compuestos son útiles en la presente invención. Si bien algunos compuestos de la Figura 1, la Figura 2 y la Tabla 1 pueden indicar una estereoquímica relativa, los compuestos pueden existir como una mezcla racémica o como algún enantiómero.

Los compuestos de la invención se sintetizan mediante una combinación apropiada de métodos sintéticos generalmente conocidos. Las técnicas útiles en la síntesis de los compuestos de la invención son tanto fácilmente evidentes como accesibles para los expertos en el arte relevante. La discusión siguiente se ofrece para ejemplificar ciertos métodos diversos que existen para su uso en el montaje de los compuestos de la invención. Sin embargo, la discusión no está destinada a definir el alcance de las reacciones o secuencias de reacciones que son útiles en la preparación de compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se muestra en la Figura 1. Los materiales de partida se pueden obtener a través de fuentes comerciales, métodos sintéticos conocidos y métodos descritos en la Patente Estadounidense N° 7.928.237, incorporada en la presente como referencia. Los ésteres I se convierten en los alcoholes II mediante el tratamiento con un agente de reducción tal como DIBAL-H, LiAlH4 o RED-AL, preferentemente DIBAL-H en un solvente inerte tal como diclormetano, tetrahidrofurano, benceno o tolueno, preferentemente diclorometano . Los alcoholes II se convierten en los derivados de éter III mediante el tratamiento con una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida, preferentemente tetrahidrofurano seguido por el agregado de un alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, haluro o metanosulfonato de arilalquilo sustituido o no sustituido. El grupo protector de terc-butoxicarbonilo se elimina de III mediante el tratamiento con un ácido, tal como HCl , HBr, ácido p-toluensulfónico o metanosulfónico, preferentemente HCl en un solvente tal como dioxano, etanol o tetrahidrofurano, preferentemente dioxano, en condiciones anhidras o acuosas. Las aminas IV se convierten en los presentes compuestos VI mediante el tratamiento con un haluro de piridilsulfonilo sustituido con amino, tal como la amino-5-clorosulfonilpiridina sustituida en 2 V, en un solvente inerte tal como diclorometano, tolueno o tetrahidrofurano, preferentemente diclorometano, en la presencia de una base tal como N, N-diisopropiletilamina o trietilamina. Los presentes compuestos VI también se pueden preparar en una secuencia de dos vías comenzando con la reacción de las aminas IV con un cloruro de piridinasulfonilo sustituido con cloro (o bromo), tal como 2-cloro-5-clorosulfonilpiridina VII, para obtener un derivado de piridinasulfonamida sustituida con halo ejemplificados por VIII. El tratamiento de VIII con una amina en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, tolueno o N,N-dimetilformamida, opcionalmente en la presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, BINAP/Pd2 (dba) 3 y una base (por ejemplo, terc-butóxido de sodio o potasio) , opcionalmente en condiciones de microondas, da los presentes compuestos VI.

Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar como se muestra en la Figura 2. El grupo protector de terc-butoxicarbonilo se elimina de I mediante el tratamiento con un ácido, tal como HC1, HBr, ácido p-toluensulfónico o ácido metanosulfónico, preferentemente HC1 en un solvente tal como dioxano, etanol o tetrahidrofurano, preferentemente dioxano, en condiciones anhidras o acuosas para obtener las aminas IX. Las aminas IX se convierten en las piridinasulfonamidas X mediante el tratamiento con un haluro de piridilsulfonilo sustituido con amino, tal como la amino-5-clorosulfonilpiridina sustituida en 2 V, en un solvente inerte tal como diclorometano, tolueno o tetrahidrofurano, preferentemente diclorometano, en la presencia de una base tal como W^N-diisopropiletilamina o trietilamina . La reducción del grupo éster en X mediante el tratamiento con un agente de reducción tal como DIBAL-H, LiAlH4 o RED-AL, preferentemente DIBAL-H en un solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano, benceno o tolueno, preferentemente diclorometano da los alcoholes XI. Los alcoholes XI se convierten en los presentes compuestos VI mediante el tratamiento con una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano o N, W-dimetilformamida, preferentemente tetrahidrofurano seguido por el agregado de un alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, haluro o metanosulfonato de arilalquilo sustituido o no sustituido. Para la preparación de los compuestos VI en donde R = CHF¿ los reactivos de alquilación pueden ser FS02CF2C02H en la presencia de Cul .

Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar como se muestra en la Figura 3. La hidrólisis de los ésteres X mediante ¦ el tratamiento con una base, tal como hidróxido de litio, en tetrahidrofurano acuoso da los ácidos XII que se pueden convertir en ésteres mediante la conversión én el cloruro de ácido, por ejemplo, con la reacción con cloruro de oxalilo o diclorometano, seguido por el tratamiento con el alcohol requerido en diclorometano en la presencia de trietilamina. Alternativamente, los ácidos XII se pueden alquilar con el haluro de alquilo apropiado en condiciones de trasnferencia de fase (yoduro de tetrabutilamonio, hidróxido de sodio acuoso, tetrahidrofurano) o en N, -dimetilformamida con carbonato de cesio como la base para formar los ásteres XIII.

Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar como se muestra en la Figura 4. Los ácidos XIV, preparados mediante la hidrólisis del éster I, se convierten en los esteres XV como se describe para la preparación de los ásteres XIII en la Figura 3. La conversión de los ásteres XV en los presentes compuestos XIII se efectúa como se describe para la preparación de los presentes compuestos VI y VIII en la Figura 1, comenzando con la eliminación del grupo protector de terc-butoxicarbonilo desde XV. La amina XVI resultante luego se convierte en el producto XIII mediante la reacción con un haluro de piridilsulfonilo sustituido con amino V. Alternativamente, la amina de éster XVI reacciona con un cloruro de piridinasulfonilo sustituido con halo VII para producir un derivado de haluro de piridinasulfonamida sustituida con halo XVII, que luego se trata con una amina para dar el producto XIII.

Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar como se muestra en la Figura 5. Los alcoholes II se pueden oxidar hacia los aldehidos XVIII usando la reacción de Swern (cloruro de oxalilo, sulfóxido de dimetilo, trietilamina en diclorometano) . La aminacikon reductiva con la amina requerida se efectúa con triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano para dar las aminas sustituidas XIX. La eliminación del grupo terc-butoxicarbonilo con ácido trifluoroacético en diclorometano da las diaminas XX que . se convierten en los presentes compuestos XXII como se describe para la preparación de los presentes compuestos VI y VIII en la Figura 1, empezando con la eliminación del grupo protector de terc-butoxicarbonilo desde XIX. La amina XX resultante luego se convierte en el producto XXI mediante la reacción con un haluro de piridilsulfonilo sustituido con amino V. Alternativamente, la amina XX reacciona con un cloruro de piridinasulfonilo sustituido con halo VII para dar un derivado de piridinasulfonamida sustituido con halo XXII, que luego reacciona con una amina para dar el producto XXI .

Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar como se muestra en la Figura 6. El tratamiento de los aldehidos XVIII con un reactivo organometálico, tal como un derivado de organolitio R5Li o un reactivo de Grignard R5MgCl o R5MgBr, en un solvente inerte adecuado tal como éter de dietilo o tetrahidrofurano da los alcoholes XXIII. La oxidación hacia las cetonas XXIV se lleva a cabo con el reactivo de periyodinano de Dess-Martin. La desprotección normal, por ejemplo, con ácido clorhídrico acuoso en dioxano, luego proporciona las aminas XXV que se convierten en los presentes compuestos XXVI cómo se describe para la preparación de los presentes compuestos VI y VIII en la Figura 1, empezando con la eliminación del grupo protector de terc-butoxicarbonilo desde XXIV. La amina XXV resultante luego se convierte en el producto XXVI mediante la reacción con un haluro de piridilsulfonilo sustituido con amino V. Alternativamente, la amina XXV reacciona con un cloruro de piridinasulfonilo sustituida con halo VII para dar un derivado de piridinasulfonamida sustituida con halo XXVII, que 'luego reacciona con una amina para dar el producto XXVI .

Se apreciará que la sustitución de los cloruros de piridinasulfonilo V y VII en las Figuras 1-6 con haluros de heteroaril sulfonilo sustituidos apropiadamente proporciona otros compuestos de la Fórmula I como se describe en el Resumen de la Invención.

IV. Ensayos y Métodos para Modular la Actividad del Receptor de Glucocorticoide Se pueden ensayar las propiedades antiglucocorticoides de los compuestos de la presente invención. En la presente se presentan métodos para ensayar compuestos capaces de modular la actividad del receptor de glucocorticoide . Normalmente, los compuestos de la presente invención son capaces de modular la actividad del receptor de glucocorticoide uniéndose selectivamente al GR o impidiendo que los ligandos del GR se unan al GR. En algunas realizaciones, los compuestos presentan escaso o ningún efecto citotóxico. En consecuencia, ejemplos de ensayos revelados en la presente pueden ensayar la capacidad de los compuestos de (1) unirse al GR; (2) de unirse selectivamente al GR; (3) de impedir que los ligandos del GR se unan al GR; (4) modular la actividad del GR en un sistema celular; y/o (5) presentar efectos no citotóxicos .

Ensayos de Unión En algunas realizaciones, los moduladores del GR se identifican detectando moduladores que compiten con un ligando de GR, tal como dexametasona . Los expertos en el arte reconocerán que existen numerosas maneras de realizar ensayos de unión competitivos. En algunas realizaciones, el GR se preincuba con un ligando de GR marcado y luego se pone en contacto cóñ un compuesto de ensayo. Este tipo de ensayo de unión competitiva también se puede denominar en la presente ensayo de desplazamiento de la unión. La alteración (por ejemplo, una reducción) de la cantidad de ligandos unidos al GR indica que la molécula es un modulador de GR potencial. Alternativamente, la unión de un compuesto de ensayo al GR se puede medir directamente con un compuesto de ensayo marcado. Este último tipo de ensayo se denomina un ensayo de> unión directa.

Tanto los ensayos de unión directa como los ensayos de unión competitiva se pueden usar en una variedad de formatos diferentes. Los formatos pueden ser similares a aquellos usados en inmunoensayos y ensayos de unión al receptor. Para una descripción de diferentes formatos para ensayos de unión, que incluyen ensayos de unión competitiva y ensayos de unión directa, véase Inmunología Básica y Clínica 7a Edición (D. Stites y A. Terr ed. ) 1991; Inmunoensayo de Enzimas, E.T. Maggio, ed. , CRC Press, Boca Ratón, Florida (1980) ; y "Práctica y Teoría dé los Inmunoaensayos de Enzimas," P. Tijssen, Técnicas de Laboratorio en Bioquímica y Biología Molecular, Elsevier Science Publishers B.V. Amsterdam (1985), cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia.

En los ensayos de unron competitiva de fase sólida, por ejemplo, el compuesto de la muestra puede competir con un analito marcado por los sitios de unión específicos sobre un agente de unión unido a una superficie sólida. En este tipo de formato, el analito marcado puede ser un ligando de GR y el agente de unión puede ser un GR unido a una fase sólida. Alternativamente, el analito marcado puede ser el GR marcado y el agente de unión puede ser un ligando de GR de fase sólida. La concentración del analito marcado unido al agente de captura es inversamente proporcional a la capacidad de un compuesto del ensayo para competir en el ensayo, de unión.

Alternativamente, el ensayo de unión competitiva se -puede realizar en la fase líquida y se puede usar cualquiera de una variedad de técnicas conocidas en el arte para separar la proteína marcada unida de la proteína marcada no unida. Por ejemplo, se han desarrollado varios procedimientos para distinguir entre el ligando unido y el exceso de ligando unido o entre el compuesto de ensayo unido y el exceso de compuesto de ensayo no unido. Éstos incluyen la identificación del complejo unido mediante la sedimentación en gradientes de sacarosa, electroforesis de gel, o enfoque isoeléctrica de gel; precipitación del complejo de receptor y ligando con sulfato de protamina o absorción sobre hidroxilapatita ; y la eliminación de los compuestos o ligandos no unidos mediante la absorción sobre carbón vegetal recubierto con dextrano (DCC) o unión al anticuerpo inmovilizado. Después de la separación, se determina la cantidad del ligando unido o del compuesto de ensayo.

Alternativamente, se puede realizar un ensayo de unión homogénea en el cual se puede un paso de separación. Por ejemplo, un marcador sobre el GR se puede alterar mediante la unión del GR al ligando o al compuesto de ensayo. Esta alteración en el GR marcado deriva en una reducción o aumento en la señal emitida por el marcador, de manera tal que la medición del marcador al final del ensayo de unión permita la detección o la cuantificación del GR en el estado unido. Se puede usar una amplia variedad de marcadores . El componente se puede marcar mediante uno cualquiera de varios métodos. Los marcadores radioactivos útiles incluyen aquellos que incorporan H, 125? , 35S, 14C, o 32P. Los marcadores no radioactivos útiles incluyen aquellos que incorporan fluoróforos, agentes quimioluminiscentes , agentes fosforescentes, agentes electroquimioluminiscentes y similares. Los agentes fluorescentes son especialmente útiles en las técnicas analíticas que se usan para detectar cambios en la estructura de la proteína tales como la anisotropía de , fluorescencia y/o la polarización de fluorescencia. La elección del marcador depende de la sensibilidad necesaria, de la facilidad de conjugación con el compuesto, de los requisitos de estabilidad y de la instrumentación existente. Para una revisión de diferentes sistemas de marcado o de producción de señales que se pueden usar, véase la Patente Estadounidense N° 4.391.904, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos. El marcador se puede acoplar directa o indirectamente al componente deseado del ensayo de acuerdo con métodos conocidos en el arte.

Para los ensayos de unión competitiva, la cantidad de inhibición se puede determinar usando las técnicas discutidas en la presente. La cantidad de inhibición de la unión al ligando por un compuesto del ensayo depende de las condiciones del ensayo y de las concentraciones del ligando, del analito marcado y del compuesto de ensayo que se usen. En un ejemplo de realización, se dice que un compuesto es capaz de inhibir la unión de un ligando de GR a un GR en un ensayo de unión competitiva si la constante de inhibición (Ki) es menor de 5 µ? usando las condicione's del ensayo presentadas en el Ejemplo 65. En otro ejemplo de realización, se dice que un compuesto es capaz de inhibir la unión de un ligando de GR a un GR en un ensayo de unión competitiva, si la ¾ es menor de 1 µ? usando las condiciones de ensayo presentadas en el Ejemplo 65. En otro ejemplo de realización, se dice' que un compuesto es capaz de inhibir la unión de un ligando de GR a un GR en un ensayo de unión competitiva si la Ki es menor de 100 nM usando las condiciones del ensayo presentadas en el Ejemplo 65. En otro ejemplo de realización, se dice que un compuesto es capaz de inhibir la unión de un ligando de GR a un GR en un ensayo de unión competitiva si la Ki es menor de 10 nM usando las condiciones de ensayo presentadas en el Ejemplo 65. En otro ejemplo de realización, se dice que un compuesto es capaz de inhibir la unión de un ligando a un GR en un ensayo de unión competitiva si la Ki es menor de' 1 nM usando las condiciones de unión presentadas en el Ejemplo 65. En otro ejemplo de realización, se dice que un compuesto es capaz de inhibir la unión de un ligando de GR a un GR en un ensayo de unión competitiva si la Ki es menor de 100 pM usando las condiciones de ensayo presentadas en el Ejemplo 65. En otro ejemplo de realización, se dice que un compuesto es capaz de inhibir la unión de un ligando de GR a un GR en un ensayo de unión competitiva, si la Ki es menor de 10 pM usando las condiciones de ensayo presentadas en el Ejemplo 65.

Se pueden usar métodos de secreción de alto rendimiento para ensayar un mayor número de compuestos moduladores potenciales. Dichas "bibliotecas de compuestos" luego se detectan en uno o más ensayos, como se describió en la presente, para identificar aquellos miembros de la biblioteca (especies o subclases químicas particulares) que presentan una actividad característica deseada. La preparación y detección de bibliotecas químicas es conocida para los expertos en el arte. Los dispositivos para la preparación de bibliotecas químicas están comercialmente disponibles (véanse por ejemplo, 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville KY, Symphony, Rainin, oburn, MA, 433A Applied Biosystems, Foster City, CA, 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA) .

Ensayos Basados en Células Los ensayos basados en células consisten en células enteras o fracciones de células que contienen GR para ensayar la unión o la modulación de la actividad del GR por un compuesto de la presente invención. Ejemplos de tipos de células que se pueden usar de acuerdo con los métodos de la invención incluyen, por ejemplo, todas las células de mamíferos que incluyen leucocitos tales como neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos, células madre y linfocitos, tales como las células T y las células B, leucemias, linfomas de Burkitt, células de tumores (que incluyen células de virus de tumores mamarios de ratón) , células endoteliales , fibroblastos, células cardíacas, células musculares, células de tumores de mamas, carcinomas de cáncer de ovarios, carcinomas de cuello de útero, glioblastomas , células hepáticas, células renales y células neuronales, así como células fúngicas, que incluyen levadura. Las células pueden ser células primarias o células de tumores u otros tipos de células de líneas de células inmortales. Naturalmente, el GR se puede expresar en células que no expresan una versión endógena del GR.

En algunos casos, los fragmentos del GR, así como las fusiones de proteínas, se pueden usar para la detección. Cuando se desean moléculas que compiten por la unión con ligandos de GR, los fragmentos de GR usados son fragmentos capaces de unir los ligandos (por ejemplo, dexametasona) . Alternativamente, cualquier fragmento de GR se puede usar como un blanco para identificar moléculas que se unen al GR. Los fragmentos de GR pueden incluir cualquier fragmento de, por ejemplo, por lo menos 20, 30, 40, 50 aminoácidos hasta una proteína que contiene todos menos un aminoácido del GR. Normalmente, los fragmentos de unión al ligando comprenden el dominio de unión al ligando y/o una región regulatoria del extremo de N, de unión al ADN, de bisagra y dominios del extremo de C del GR.

En algunas realizaciones, la señalización disparada por la activación del GR se usa para identificar moduladores del GR. La actividad de señalización del GR se puede determinar de muchas maneras. Por ejemplo, se pueden monitorear eventos moleculares corriente abajo para determinar la actividad de señalización. Los eventos corriente abajo incluyen aquellas actividades o manifestaciones que ocurren como resultado de la estimulación de un receptor de GR. Ejemplos de eventos corriente abajo útiles en la evaluación funcional de la activación de transcripción y el antagonismo en células no alteradas incluyen la regulación ascendente de numerosos genes que dependen del elemento de respuesta de glucocorticoide (GRE) (PEPCK, tirosina amino transferasa, aromatasa) . Además, se pueden usar tipos de células específicos susceptibles a la activación del GR, tales como la expresión de osteocalcina en osteoblastos que está regulada en forma descendente por glucocorticoides; hepatocitos primarios que presentan la regulación ascendente de glucocorticoides de PEPCK y glucosa-6-fosfato (G-6-Pasa) ) . La expresión de genes mediados por GRE también se ha demostrado en líneas de células transfectadas usando secuencias reguladas por GRE conocidas (por ejemplo, el promotor de virus de tumor mamario de ratón (MMTV) transfectado corriente arriba de un constructo de gene informante) . Ejemplos de constructos de genes informantes útiles incluyen luciferasa (luc) , fosfatasa alcalina (ALP) y cloranfenicol acetil transferasa (CAT) . La evaluación funcional de la represión de transcripción se puede llevar a cabo en líneas de células tales como monocitos o fibroblastos de piel humanos. Los ensayos funcionales útiles incluyen aquellos que miden la expresión de IL-6 estimulada por IL-beta; la regulación descendente de colagenasa, ciclooxigenasa 2 y diferentes quimiocinas (MCP-1, RANTES) ; o la expresión de genes regulados por factores de transcripción de NFkB o AP-1 en líneas de células transfectadas . Un ejemplo de un ensayo basado en células que mide la transcripción de genes se presenta en el Ejemplo 66.

V. Composiciones Farmacéuticas de Moduladores de Receptor de Glucocorticoide En otra realización, la presente invención provee una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la Fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosificación orales, parenterales y tópicas. Las preparaciones orales incluyen tabletas, pastillas, polvo, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, sellos, geles, jarabes, suspensiones, etc, adecuadas para la ingesta por el paciente. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante inyección, es decir, en forma intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal , o intraperitoneal . Además, los compuestos descritos en la presente se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasal . Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma transdérmica . Los moduladores de GR de esta invención también se pueden administrar por vías intraoculares , intravaginales e intrarectales , que incluyen supositorios, insuflación, polvos y formulaciones en aerosol (para ver ejemplos de inhaladores de esteroides, véanse Rohatagi, J. Clin.

Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995). Por consiguiente, la presente invención también provee composiciones farmacéuticas que incluyen un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I) .

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de formas sólidas incluyen polvos, tabletas, pastillas, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido también puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , gigantes, conservantes, agentes de desintegración de tabletas o un material de encapsulación . Los detalles acerca de técnicas para la formulación y administración son conocidos en la bibliografía científica y de patentes, véase, por ejemplo, la última edición de Ciencias Farmacéuticas de Remington, Maack Publishing Co., Easton, PA ("Remington").

En los polvos, el portador es un sólido dividido finamente, que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. Además, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y las tabletas preferentemente contienen desde el 5% o el 10% hasta el 70% del compuesto activo.

Los componentes sólidos adecuados incluyen, en forma no taxativa, carbonato de magnesio; estearato de magnesio; talco; pectina; dextrina; almidón; tragacanto; una cera de bajo punto de fusión; manteca de cacao; carbohidratos; azúcares que incluyen, en forma no taxativa lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, almidón de maíz, trigo, arroz, papa u otras plantas; celulosa tal como metil celulosa, hidroxipropilmetil -celulosa, o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen goma arábiga y tragacanto; así como proteínas que incluyen, en forma no taxativa, gelatina y colágeno. Si se desea, se pueden agregar agentes de desintegración o de solubilización, tales como la polivinil pirrolidona reticulada, agar, ácido algínico, o una sal de ellos, tal como alginato de sodio.

Los núcleos de las grageas se proveen con recubrimientos adecuados tales como soluciones de azúcar, que también pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuadas. Se pueden agregar sustancias colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas para la identificación del producto o para caracterizar la cantidad del compuesto activo (es decir, la dosificación) . Las preparaciones farmacéuticas de la invención también se pueden usar oralmente utilizando, por ejemplo, cápsulas de ajuste por empuje hechas de gelatina> así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un recubrimiento tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por empuje pueden contener el modulador de GR mezclado con un relleno o ligantes tales como lactosa o almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos moduladores de GR se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicol ¡líquido con o sin estabilizadores.

Para preparara supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o; manteca de cacao, se funde en primer lugar y el componente activo se dispersa en forma homogénea en ella, o mediante agitación. La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes de tamaños convenientes, se los deja enfriar y de ese modo se solidifican.

Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua/propilenglicol . Para la inyección parenteral, se pueden formular preparaciones líquidas en solución en polietilenglicol acuoso .

Las soluciones acuosas adecuadas para el uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral se pueden elaborar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia y agentes dispersantes o de humedecimiento tales como fosfátido natural (por ejemplo, lecitina) , un producto de la condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de la condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno oxicetanol) , un producto de la condensación de óxido de etileno con un · éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol) , o un producto de la condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitan) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Se puede ajustar la osmolaridad de las formulaciones.

También están incluidas las preparaciones de forma sólida, que se han de convertir, poco antes de usarlas, en formulaciones de forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización y similares.

Las suspensiones en aceite se pueden formular suspendiendo un modulador de GR en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral ' tal como parafina líquida o una mezcla de éstos. Las suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral agradable, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden preservar agregando un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un excipiente de aceite inyectable, véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formualciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas naturales, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfátidos naturales, tales como lecitina de soja, esteres o ésteres parciales derivados . de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y productos de la condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de polioxietileno sorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes , como en la formulación de jarabes y elíxires. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante o un agente colorante .

VI . Adminis ración Los moduladores de GR de la invención se pueden administrar en forma transdérmica, por la vía tópica, formulados como barras de aplicador, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles.

Los moduladores de GR de la invención también se pueden administrar como microesferas para la liberación lenta en el cuerpo. Por ejemplo, las microesferas se pueden administrar a través de la inyección intradermica de microesferas qúe contienen un fármaco, que se liberan lentamente en forma subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones de biodegradable e inyectable (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o como microesferas para la administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Dichas vías transdérmica e intradérmica producen el suministro constante durante semanas o meses.

Las formulaciones farmacéuticas de moduladores de GR de la invención se pueden proveer como una sal y se pueden formar con muchos ácidos, que incluyen en forma no taxativa, ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales a ser más solubles en solventes acuosos u otros solventes protónicos que las formas de bases libres correspondientes. En otros casos, la preparación puede ser un polvo liofilizado en 1 mM-50 mM histidina, 0,l%-2% sacarosa, 2%-7% manitol a una gama de pH de 4,5 a 5,5, que se combina con un tampón antes de usarlo .

En otra realización, las formulaciones de moduladores de GR de la invención son útiles para la administración parenteral, tal como la administración intravenosa (IV) o la administración en una cavidad corporal o lumen de un órgano. Las formulaciones para la administración comúnmente comprenden una solución del modulador de GR o está disuelto en un portador farmacéuticamente aceptable. Entre los excipientes y solventes aceptables que se pueden emplear, están el agua y la solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Con estos propósitos se puede emplear cualquier aceite fijo blando que incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar igualmente ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de productos inyectables . Estas soluciones son estériles y están generalmente libres de materia indeseable. Estas formulaciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización conocidas, convencionales. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables necesarias para aproximarse a las condiciones fisiológicas tales como agentes de ajuste del pH y tampones, agentes de ajuste de la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentración del modulador de GR en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará principalmente basado en los volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal, y similares, de acuerdo con la forma de administración particular seleccionada y las necesidades del paciente. Para la administración intrevenosa, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con el arte conocido usando aquellos agentes dispersantes o de humedecimiento y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente aceptable parenteral no tóxico, tal como una solución de 1, 3-butanodiol .

En otra realización, las formulaciones de moduladores de GR de la invención se pueden administrar usando liposomas que se fusionan con la membrana celular o se someten a endocitosis, es decir, empleando ligandos unidos al liposoma, o unidos directamente al oligonucleótido, que se unen a receptores de proteínas de la membrana de la superficie de la célula que deriva en la endocitosis. Mediante el uso de liposomas, particularmente donde la superficie del liposoma transporta ligandos específicos para las células blanco, o se dirigen en forma preferida de otro modo a un órgano específico, se puede enfocar la administración del modulador de GR en las células blanco in vivo. (Véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul . 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Mi. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).

La preparación farmacéutica preferentemente está en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas empaquetadas, cápsulas y polvos en frascos o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, o pastilla, ella misma, puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma empaquetada.

La cantidad del componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar desde 0,1 mg hasta 10000 mg, más normalmente de 1,0 mg a 1000 mg, más normalmente de 10 mg a 500 mg, según la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles.

Los compuestos descritos en la presente se pueden usar en combinación uno con otro, con otros agentes activos que se sabe que son útiles en la modulación de un receptor de glucocorticoide, o agentes agregados que pueden no ser eficaces solos, pero que pueden contribuir a la eficacia del agente activo .

En algunas realizaciones, la administración conjunta incluye administrar un agente activo dentro de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, o 24 horas de un segundo agente activo. La administración conjunta incluye administrar dos agentes activos simultáneamente, en forma aproximadamente simultánea (por ejemplo, dentro de 1, 5, 10, 15, 20, o 30 minutos uno de otro) , o en forma secuencial en cualquier orden. En algunas realizaciones, la administración conjunta se puede realizar mediante la formulación conjunta, es decir, preparando una composición farmacéutica simple que incluye ambos agentes activos. En otras realizaciones, los agentes activos se pueden formular por separado. En otra realización, los agentes activos y/o agregados se pueden unir o conjugar uno a otro.

VII. Métodos En otra realización, la presente invención proporciona métodos para modular la actividad del receptor de glucocorticoide. En un ejemplo de realización, el método incluye poner en contacto un GR con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, tal como el compuesto de la Fórmula (I) , y detectar un cambio en la actividad del GR.

En un ejemplo de realización, el modulador de GR es un antagonista de la actividad del GR (también denominado "un antagonista de receptor de glucocorticoide" ) . Un antagonista de receptor de glucocorticoide, como se usa en la presente, se refiere a toda composición o compuesto que inhibe completa o parcialmente (antagoniza) la unión de un agonista de receptor de glucocorticoide (GR) (por ejemplo, cortisol y análogo de cortisol sintético o natural) a un GR inhibiendo de ese modo todas las respuestas biológicas asociadas a la unión de un GR al agonista.

En una realización relacionada, el modulador de GR es un antagonista de receptor de glucocorticoide específico. Como se usa en la presente, un antagonista de receptor de glucocorticoide específico se refiere a una composición o un compuesto que inhibe todas las respuestas biológicas asociadas a la unión de un GR a un agonista uniéndose en forma preferida al GR antes que a otro receptor nuclear (NR) . Ejemplos de receptores nucleares incluyen los receptores de progesterona y de mineralocorticoide . En algunas realizaciones, el antagonista de receptor de glucocorticoide específico se une en forma preferida al GR antes que al receptor de mineralocorticoide (MR) o al receptor de progesterona (PR) . En un ejemplo de realización, el antagonista de receptor de glucocorticoide específico se une en forma preferida al GR antes que al receptor de mineralocorticoide (MR) . En otro ejemplo de realización, el antagonista de receptor de glucocorticoide específico se une en forma preferida al GR antes que al receptor de progesterona (PR) .

En una realización relacionada, el antagonista de receptor de glucocorticoide específico se une al GR con una constante de asociación (¾) que es por lo menos 10 veces menor que la Kd para el NR. En otra realización, el antagonista de receptor de glucocorticoide específico se une al GR con una constante de asociación (Ka) que es pór lo menos 100 veces menor que la ¾ para el NR. En otra realización, el antagonista de receptor de glucocorticoide específico se une al GR con una constante de asociación (K¿) que es por lo menos 1000 veces menor que la Kd para el NR.

Em algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para modular un receptor de glucocorticoide, el método incluye administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno o una condición a través de la modulación de un receptor de glucocorticoide, el método incluye administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno o una condición a través del antagonismo de un receptor de glucocorticoide, el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención. Se puede tratar una variedad de enfermedades con los moduladores del receptor de glucocorticoide de la presente invención. Ejemplos de estados de enfermedad incluyen depresión sicótica mayor, deterioro cognitivo moderado, psicosis, demencia, hiperglucemia, trastornos de estrés, aumento de peso inducido por agentes antipsicóticos , delirio, deterioro cognitivo en pacientes con depresión, deterioro cognitivo en personas con síndrome de Down, psicosis asociada a la terapia de interferóon alfa, dolor crónico (por ejemplo, dolor asociado a la enfermedad de reflujo gastroesofágico) , psicosis postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en niños prematuros, dolores de cabeza de migraña, obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión, Síndromé X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson) , mejoramiento de la cognición, Síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, osteoporosis, fragilidad, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis , artritis reumatoide, asma y rinitis) , enfermedades relacionadas con la función adrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, curación de heridas, conducta compulsiva, resistencia a varios fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés postraumático, fractura ósea postquirúrgica, catabolismo médico y debilidad muscular. Los métodos de tratamiento incluyen administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de él.

Por lo tanto, en un ejemplo de realización, la presente invención provee un método para tratar un trastorno o una condición a través de la modulación de un GR, el método incluye administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, tal como un compuesto de la Fórmula (I) .

La cantidad del modulador del GR suficiente para tratar una enfermedad a través de la modulación del GR se define como una "dosis terapéuticamente eficaz" . El cronograma de dosificación y las cantidades eficaces para este uso, es decir, el "régimen de dosificación", dependerá de una variedad de factores, que incluyen la etapa de la enfermedad o condición, la gravedad de la enfermedad o condición, el estado general de la salud del paciente, el estado físico del paciente, su edad y similares. Al calcular el régimen de dosificación para un paciente, también se toma en consideración la forma de administración.

El régimen de dosificación también toma en consideración parámetros farmacocinéticos conocidos en el arte, es decir la velocidad de absorción, la biodisponibilidad, el metabolismo, el aclaramiento y similares (véanse por ejemplo, Hidalgo-Aragonés (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617; Groning (1996) Pharmazie 51:337-341; Fotherby (1996) Anticoncepción 54:59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie 50:610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol . 24:103-108; la última Remington, supra) . El estado del arte permite que médico clínico determine el régimen de dosificación para cada paciente individual, modulador de GR y enfermedad o condición tratada.

Se puede administrar una sola administración o varias administraciones de las formulaciones de modulador de GR según la dosificación y la frecuencia que necesite y tolere el paciente. Las formulaciones deben proporcionar una cantidad suficiente del agente activo para tratar eficazmente el estado de enfermedad.

Por lo tanto, en una realización, las formulaciones farmacéuticas para la administración oral del modulador de GR es una cantidad diaria de entre 0,5 y 20 mg por kilogramo de peso corporal por día. En una realización alternativa, se usan dosificaciones son de 1 mg a 4 mg por kg de peso corporal por cada paciente por día. Se pueden usar dosificaciones más bajas, particularmente cuando el fármaco se administra a un sitio anatómicamente aislado, tal como el espacio del fluido cerebral espinal, a diferencia de la administración oral, en el torrente sanguíneo, en una cavidad corporal o en un lumen de un órgano. Los métodos reales para preparar formulaciones de moduladores de GR que se pueden administrar en forma parenteral son conocidos o evidentes para los expertos en el arte y se describen más detalladamente en publicaciones tales como Remington, supra . Véase, también Nieman, en "Acción de Antiesteroides Mediada por el Receptor," Agarwal, et al., eds., De Gruyter, New York (1987).

Después de que se ha formulado una composición farmacéutica que incluye un modulador de GR de la invención en un portador aceptable, se puede colocar en un contenedor y se puede marcar para el tratamiento de una condición indicada. Para la administración de moduladores de GR, dicho marcador incluiría, por ejemplo, instrucciones referidas a la cantidad, la frecuencia y el método de administración. En una realización, la invención proporciona un estuche para el tratamiento del delirio en un humano que incluye un modulador de GR y un material de instrucciones que enseña las indicaciones, la dosificación y el cronograma de administración del modulador de GR.

Los términos y las expresiones que se han empleado en la presente se usan como términos descriptivos y no taxativos y no hay ninguna intención en el uso de dichos términos y expresiones de excluir equivalentes de las características que se muestran y describen, o partes de ellas, reconociéndose que son posibles diferentes modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Además, una o más cualquiera de las características de todas las realizaciones de la invención se pueden combinar con una o más características adicionales de cualquier otra realización de la invención, sin apartarse del alcance de la invención. Por ejemplo, las características de los compuestos moduladores de GR son igualmente aplicables a los métodos para tratar estados de enfermedad y/o las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos .

Tabla 1. Datos de la Actividad para compuestos de ejemplos de la presente invención Ki de Ki Ejemplo Estructura del Compuesto Unión Funcional N° al GR de GR i Error ! ++ No se encuent ra el origen de la referen cia .

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En la Tabla 1, los compuestos de unión al GR con un valor de Ki menor de 0,5 nM están designados con +++; los compuestos con un valor de Ki de entre 0,5 nM y 1,0 nM están designados con ++; y los compuestos con un valor de K mayor de 1,0 nM están designados con +. Los compuestos funcionales de GR con un valor de Ki menor de 10 nM están designados con +++, los compuestos con un valor de Ki de entre 10 nM y 50 nM están designados con ++; y los compuestos con un valor de K¡. mayor de 50 nM están designados con + EJEMPLOS Se registraron espectros de 1H N R a temperatura ambiente usando un espectrómetro Inova de Unidad de Varían (400 MHz) con una sonda de resonancia triple de detección inversa de 5 mm para la detección de """H, 13C y 31P o un espectrómetro de Bruker Avance DRX (400 MHz) con una sonda TXI de resonancia triple de detección inversa de 5 mm.

Se realizaron experimentos de Espectrometría de Masa (LCMS) para determinar los tiempos de retención y los iones de masa asociados usando los siguientes métodos: Método A: se realizaron experimentos usando el espectrómetro de masa de cuadrupolo triple Waters Quatro Micro con electropulverización de iones positivos y negativos y ELS / detección de haces de diodos usando una columna de 100 x 3,0 mm de C18 de 5 micrones Higgins Clipeus y una velocidad de flujo de 1 mL/minuto. El sistema de solventes inicial fue 85% de agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 15% de metanol que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante el primer minuto seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y el 95% del solvente B durante los siguientes 12 minutos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante otros 7 minutos .

Método B: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa de cuadrupolo de LC Waters Platform con electropulverización de iones positivos y negativos y ELS / detección haces de Diodos usando una columna de 30 x 4,6 mm de C18 (2) de 3 micrones Phenomenex Luna y una velocidad de flujo de 2 mL/minuto. El sistema de solventes fue del 95% de agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante los primeros 50 segundos seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y el 95% del solvente B durante aún los siguientes 4 minutos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante otro 1 minuto.

Método C: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa de cuadrupolo Waters Micromass ZQ2000 con electropulverización de iones positivos y negativos y ELS / detección haces de Diodos usando una columna de 100 x 3,0 mm de C18 de 5 micrones Higgins Clipeus y una velocidad de flujo de 1 mL/minuto. El sistema de solventes inicial fue del 95% de agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante el primer minuto seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y el 95% del solvente B durante aún los siguientes 14 minutos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante otros 5 minutos .

Método D: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa de cuadrupolo de Waters ZMD con electropulverizacion de iones positivos y negativos y ELS / detección haces de Diodos usando una columna de 30 x 4,6 mm de C18 (2) de 3 micrones Luna y una velocidad de flujo de 2 mL/minuto. El sistema de solventes inicial fue del 95% de agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante los primeros 50 segundos seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y el 95% del solvente B durante aún los siguientes 4 minutos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante otro minuto.

Método E: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa de cuadrupolo único Finnigan AQA con electropulverizacion de iones positivos y negativos y ELS / detección haces de Diodos usando una columna de 30 x 4,6 mm de C18 (2) de 3 micrones Phenomenex Luna y una velocidad de flujo de 2 mL/minuto. El sistema de solventes inicial fue del 95% de agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante los primeros 50 segundos seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y el 95% del solvente B durante aún los siguientes 4 minutos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante otro 1 minuto .

Método F: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa Waters ZQ con electropulverización de iones positivos y negativos y detección haces de diodos usando una columna de 100 x 2,1 mm de C18 Aquity UPLC BEH y una velocidad de flujo de 0,4 mL/minuto. El sistema de solventes inicial fue del 95% de agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante el primer 0,4 minuto seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y el 95% del solvente B durante los siguientes 5,6 minutos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante otro 0,8 minuto.

Método G: se realizaron experimentos usando un espectrómetro de masa Waters ZMD con electropulverización de iones positivos y negativos y detección de haces de diodos usando una columna de 30 x 4,6 mm de C18 (2) de 3 micrones Phenomenex Luna a una velocidad de flujo de 2,0 mL/minuto. El sistema de solventes inicial fue del 95% de agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contenía 0,1% de ácido fórmico (solvente B) durante el primer 0,5 minuto seguido por un gradiente de hasta el 5% del solvente A y el 95% del solvente B durante aún los siguientes 4 minutos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante otro 1,0 minuto.

Ejemplo 1. (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [6- (4-morfolinil) -3-piridinil] aulfonil] -1,4 , 7 , 8-tetrahidro-l ,2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno Preparación la. Ester de 8a-metilo del éster de 2-tere-butilo del ácido (J) -7- [1-Hidroximet- (Z) -ilideno] -6-oxo-4 ,6,7, 8-tetrahidro-3H-isoquinolina-2 , 8a-dicarboxilico . Una solución de diisopropilamina (4,0 mL) en éter dietílico (70 mL) bajo nitrógeno a -40°C se trató con 1,6 M solución de n-butillitio (16 mL) , y la solución resultante se enfrió a -78 °C y se trató con una solución de éster de 8a-metilo del éster de 2 -tere-butilo del ácido (R) -6-OXO-2 , 3,4,6,7, 8 -hexahidro- ??-naftaleno- 2 , 8a-dicarboxílico (5,0 g) en éter dietílico (25 mL) . La solución resultante se agitó a -78°C durante 15 minutos y se trató con formato de trifluoroetilo (6,0 mL) . Después de otra 1,5 horas a -78 °C, la solución se diluyó con 2,0 solución de ácido clorhídrico acuoso (20 mL) . Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y se extrajo con una solución de carbonato de potasio acuoso. La fase de carbonato de potasio acuoso se acidificó con 1,0 M solución de ácido clorhídrico acuoso y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite naranja. (3,8 g) . XH NMR (CDC13) : d 13,84-13,52 (bs, 1H) , 7,58-7,51 (s, 1H) , 6,09-6,06 (s, 1H) , 4,69-4,59 (d, 1H, J = 13 Hz) , 4,41-4,05 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 2,95-2,66 (m, 4H) , 2,49-2,34 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) .

Preparación Ib. Ester de 4a-met±lo del éster de 6-terc-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -1,4,7, 8-te rahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naf aleno-4a, 6-dicarboxilico . Una mezcla del éster de 8a-metilo del éster de 2-terc-butilo del ácido (R)-l-[l-hidroximet- (Z) -ilideno] -6 -oxo-4, 6,7, 8-tetrahidro-3H-isoquínolina-2 , 8a-dicarboxílico (3,8 g) , clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (2,7 g) , acetato de sodio (1,4 g) y ácido acético (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre éter dietílico y 2,0 solución de ácido clorhídrico acuoso. La fase orgánica se lavó con agua, solución de carbonato de potasio acuoso y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trituró con una mezcla de ciclohexano y éter dietílico y dio el compuesto del título como un sólido amarillo. (3,7g) . 1H NMR (CDC13) : d 7,48-7,39 (m, 3H) , 7,21-7,12 (m, 2H) , 6,45-6,41 (s, 1H) , 4,69-4,55 (d, 1H, J = 13 Hz) , 4,32-3,98 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H) , 3,51-3,33 (m, 1H) , 3,00-2,71 (m, 3H) , 2,59-2,51 (d, 1H, J = 16 Hz) , 2,48-2,34 (m, 1H) , 1,46 (s, 9H) .

Preparación le. Ester de metilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-ilpiridina-3-sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1,2, 6-triazaciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico. Una solución del éster de 4a-metilo del éster de 6-terc-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -1,4,7, 8-tetrahidro-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-dicarbox£lico (16 g) en metanol (50 mL) se trató con 4,0 M solución de ácido clorhídrico en dioxano (50 mL) , y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en diclorometano, se enfrió a 0°C y se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (33 mL) y cloruro de 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonilo (10 g) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre éter dietílico y 2,0 M solución de ácido clorhídrico acuoso. La fase orgánica luego se lavó con solución de carbonato de potasio acuoso saturado, agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trituró y dio el compuesto del título como un sólido en crema (15 g) . Los líquidos de la trituración se purificaron mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y éter dietílico (1:20 a 1:10 en volumen), que dio el compuesto del título (2,6 g) . H MR (CDC13) : d 8,54-8,51 (d, 1H, J = 2,6 Hz) , 7,79-7,74 (dd, 1H, J = 9,0, 2,5 Hz) , 7,45-7,39 (m, 2H) , 7,38-7,37 (s, 1H) , 7,19-7,13 (m, 2H) , 6,64-6,59 (d, 1H, J = 9,2 Hz) , 6,43-6,39 (s, 1H) , 4,38-4,32 (dd, 1H, J = 11, 1,9 Hz) , 3,89-3,83 (m, 1H) , 3,82-3,77 (m, 4H) , 3,71 (s, 3H) , 3,68-3,63 (m, 4H) , 3,33-3,26 (d, 1H, J = 16 Hz) , 2,96-2,84 (m, 1H) , 2,62-2,54 (d, 1H, J = 16 Hz) , 2, 51-2, 37 (m, 3H) .

Preparación Id. [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [ [6- (4-morfolinil) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftalen-4a-il]metanol . Una solución del éster de metilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4 -ilpiridina-3 -sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico (17 g) en diclorometano (300 mL) bajo nitrógeno a -78°C se trató con 1,0 M solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (123 mL) . Después de 1 hora a -78°C, la solución se diluyó con agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y dio el compuesto del título como un sólido blanco (16,7 g) . XH NMR (CDC13) : d 8,56-8,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 7,81-7,77 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz) , 7,44-7,38 (m, 3H) , 7,19-7,12 (m, 3H) , 6,65-6,60 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 6,31-6,28 (d, 1H, J = 2,5 Hz) , 4,08-4,03 (dd, 1H, J = 12, 2,4 Hz) , 3,99-3,92 (m, 1H) , 3,84-3,79 (m, 4H) , 3,69-3,64 (m, 4H) , 3,37-3,30 (m, 1H) , 3,14-3,08 (d, 1H, J = 16 Hz) , 2,82-2,70 (m, 1H) , 2,58-2,48 (m, 1H) , 2,42-3,34 (m, 1H) , 2,28-2,16 (m, 3H) .

Preparación le. (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [6- (4-xnorfolinil) -3-piridinil] -sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno . Una suspensión de hidruro de sodio (1,5 g) en tetrahidrofurano (20 mL) a temperatura ambiente se trató sucesivamente con una solución de [ (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [ [6- (4 -morfolinil) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8 - tetrahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopent-a [b] naftalen-4a-il] metanol (8,0 g)' en tetrahidrofurano (60 mL) y yodoetano (3,7 mL) , y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y 1,0 M solución de ácido clorhídrico acuoso. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con una solución de tiosulfato de sodio acuoso, una solución de carbonato de potasio acuoso, agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y éter dietílico (1:20 a 1:10 en volumebn) , y dio una espuma de crema (7,5 g) . La espuma de crema se cristalizó desde alcoholes metilados industriales y dio el compuesto del título como un sólido blanco (6,3 g) . LCMS (Método A) : 552 (M+H)+, Tiempo de retención 5,0 minutos: XE NMR (CDC13) : d 8,53-8,49 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 7,79-7,73 (dd, 1H, J = 9,2, 2,5 Hz) , 7,41-7,33 (m, 3H) , 7,15-7,07 (t, 2H, J = 8,0 Hz) , 6,62-6,55 (d, 1H, J = 9,0'"??), 6,25-6,21 (d, 1H, J = 2,3 Hz) , 4,15-4,08 (dd, 1H, J = 12, 2,3 Hz) , 3,89-3,80 (m, 1H) , 3,80-3,73 (m, 4H) , 3,67-3,59 (m, 4H) , 3,52-3,35 (m, 3H) , 3,14-3,02 (m, 2H) , 2,74-2,61 (m, 1H) , 2,41-2,29 (m, 2H) , 2,20-2,04 (dd, 2H, J = 34, 16 Hz) , 1,19-1,11 (t, 3H, J = 7, 0 Hz) .

Ejemplo 1_. (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno Preparación 2a. Ester de tere-butilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -4a-hidroximetil-l , 4 , 4a, 5 , 7 , 8-hexahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naf aleno-6-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación Id usando el éster de 4a-terc-butilo del éster de 6-terc-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) t-1 , 4 , 7 , 8-tetrahidro-l , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-dicarboxílico . LCMS (Método B) : 400 (M+H) +, tiempo de retención 3,8 minutos.

Preparación 2b. Éster de tere-butilo del ácido (R) -4a-etoximetil-1- (4-fluorofenil) -1 , 4 , 4a , 5 , 7 , 8-hexahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno-6-carboxilico . Una solución del éster de tere-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -4a-hidroximetil-1 , 4 , 4a, 5 , 7 , 8-hexahidro-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno- 6 -carboxilico (0,25 g) en tetrahidrofurano (2,5 mL) bajo argón a temperatura ambiente se trató sucesivamente con hidruro de sodio (0,072 g, 60% dispersión en aceite mineral) y yodoetano (0,15 mL) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (9:1 en volumen)., que dio el compuesto como una goma de color ámbar (0,21 g) . LCMS (Método E) : 428 (M+H)+, tiempo de retención 4,7 minutos.

Preparación 2c. (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l ,2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando éster de tere-butilo del ácido (R) -4a-etoximetil-l- (4-fluorofenil) -1 , 4 , a, 5 , 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y cloruro de piridina-3 -sulfonilo . LCMS (Método C) : 469 (M+H)+, tiempo de retención 11,1 minutos.

Ejemplo 2. (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [2H-pirido [3.2-b] -1 , 4-oxazin-7-il] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando el éster de tere-butilo del ácido {R) -4a-etoximetil-1- (4 -fluorofenil) -1,4, 4a, 5, 7, 8-hexahidro-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y cloruro de 4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1 , 4] oxazina-7-sulfonilo. LCMS (Método C) : 540 (M+H)+, tiempo de retención 11,9 minutos.

Ejemplo 3^ (R) -4a-Etoximetil-l- (4- luorofenil) -6- [ [6- (1-pirrolidinil) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno Preparación 4a. (R) -6- (6-Cloropiridina-3-sulfonil) -4a-etoximetil-1- (4-fluorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-1 ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando éster de tere-butilo del ácido [R) -4a-etoximetil-l- (4-fluorofenil) -1 , 4 , 4a, 5 , , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno- 6-carboxílico y cloruro de 6-cloropiridina-3 -sulfonilo . LC S (Método B) : 503 (M+H)+, tiempo de retención 4,1 minutos.

Preparación 4b. (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [6- (1-pirrolidinil) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno . Una solución de (R)-6-(6-cloropiridina-3-sulfonil) -4a-etoximetil-l- (4-fluorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 -hexahidro- 1H- 1,2, 6-triazaciclopenta [b] naftaleno (0,013 g) y pirrolidina (0,025 mL) en acetonitrilo se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 10 minutos. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (5:1 en volumen) , y dio el compuesto del título como una goma transparente (0,0080 g) . LCMS (Método B) : 538 (M+H)+, tiempo de retención 4,0 minutos.

Ejemplo 4. (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6- (1-pirrolidinil) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno Preparación 5a. Ester de tere-butilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -4a-metoximetil-l , , a, 5 , 7 , 8-hexahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno-6-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 2b usando éster de tere-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -4a-hidroximetil-1 , 4 , 4a, 5 , 7 , 8-hexahidro-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y yodometano. LCMS (Método D) : 414 (M+H)+, tiempo de retención 4,3 minutos.

Preparación 5b. (R) -6- (6-Cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6, 7 , 8-hexahidro-lH-l ,2,6-triaza-ciclopenta [b] naf aleno . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 2b usando éster de tere-butilo del ácido {R) -1- (4 -fluorofenil ) -4a-metoximetil-1 , 4 , 4a, 5 , 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftalenó-6-¦ carboxílico y cloruro de 6-cloropiridina-3-sulfonilo. LCMS (Método B) : 489 (M+H)+, tiempo de retención 3,9 minutos.

Preparación 5c. (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6- (1-pirrolidinil) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazacyclopenta [b] naftaleno . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno y pirrolidina. LCMS (Método C) : 524 (M+H)+, tiempo de retención 11,6 minutos.

Ejemplo 5. (R) -6- [ [6- (l-Azetidinil) -3-piridinil] sulfonil] -4a-etoximetil-1- (4-fluorofenil) -1,4,7 , 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -4a-etoximetil-1- (4-fluorofenil) -4,43,5,6,7, 8-hexahidro-lH-l, 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y azetidina. LCMS (Método C) : 524 (M+H)+, tiempo de retención 11,6 minutos.

Ejemplo 6. (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [6-metilamino-3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando { R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -4a-etoximetil-1- (4-fluorofenil) -4,4a,5,6,7, 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y metilamina. LCMS (Método B) : 498 (M+H)+, tiempo de retención 3,6 minutos.

Ejemplo 7. (R) -6- [ [6-Dimetilamino-3-piridinil] sulfonil] -4a-etoximetil-1- (4-fluorofenil) -1,4,7, 8-tetrahidro-l , 2 , 6 triazaciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando ( R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -4a-etoximetil-1- (4-fluorofenil) -4 , a, 5 , 6, 7, 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y dimetilamina. LCMS (Método C) : 512 (M+H)+, tiempo de retención 12,1 minutos.

Ejemplo 8. (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6-metilamino-3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naf aleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando (R) -6- (6-cloropiridina-3 -sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 -hexahidro- 1H- 1 ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y metilamina. LCMS (Método C) : 484 (M+H)+, tiempo de retención 9,8 minutos.

Ejemplo 9. (R) -6- [ [6-Dimetilamino-3-piridinil] sulfonil] -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-l ,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 -hexahidro- 1H- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y dimetilamina. LCMS (Método C) : 498 (M+H)+, tiempo de retención 11,4 minutos.

Ejemplo 10. (R) -6- [ [6- (1-Azetidinil) -3-piridinil] sulfonil] -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-l ,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6-triazaciclopen a [b] naf aleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5,6,7, 8 -hexahidro- 1H- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y azetidina. LC S (Método C) : 510 (M+H)+, tiempo de retención 10,9 minutos.

Ejemplo 11. (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- (5-morfolin-4-ilpiridina-3-sulfonil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-1 ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno Preparación 12a. Éster de tere-butilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -4a-metoximetil-l , 4 , 4a, 5 , 7 , 8-hexahidro-l ,2,6-triazaciclopenta[b]naftaleno-6-carboxilico. El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 2b usando el éster de tere-butilo del ácido {R) -1- (4-fluoro-fenil) -4a-hidroximetil- 1 , 4 , 4a, 5 , 7 , 8-hexahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y yodometano. 1H MR (CDC13) : 57,47-7,40 (m, 3H) , 7,19-7,12 (m, 2H) , 6,32-6,29 (d, 1H, J = 2,2 Hz) , 4,45-4,30 (d, 1H, J = 14 Hz) , 4,27-3,92 (bs, 1H) , 3,29 (s, 3H) , 3,19-3,13 (d, 1H, J = 9,1 Hz) , 3,09-2,97 (d, 2H, J = 16 Hz) , 2,92-2,65 (m, 2H) , 2,59-2,46 (m, 1H) , 2,40-2,20 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H) .

Preparación 12b . (R) -6- (5-Bromopiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando el éster de tere-butilo del ácido {R) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-1,4,43,5,7, 8-hexahidro- 1 , 2 , 6 -triazaciclopenta [b] naftaleño- 6-carboxílico y cloruro de 5-bromopiridina-3-sulfonilo. LCMS (Método D) : 533 (M+H)+, tiempo de retención 4,1 minutos.

Preparación 12c . (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- (5-morfolin-4-ilpiridina-3-sulfonil) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l,2,6-triazaciclopenta[b]naf aleno. Una mezcla de (i?) -6- (5-bromopiridina-3-sulfonil) -1- ( -fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro- 1H- 1 , 2 , 6 -triazaciclopenta [b] naftaleño (0,15 g) , (±) -2 , 21 -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (0,035 g) , tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0,026 g) , terc-butóxido de sodio (0,049 g) , morfolina y tetrahidrofurano se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celita y el tapón se lavó con aceteto de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (4:1 en volumen) , para dar un aceite amarillo. El aceite amarillo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa, eluyendo con una mezcla de metanol y agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (9:20 a 4:3 en volumen) para dar un el compuesto del título como un sólido blanco (0,097 g) . LCMS (Method C) : 540 (M+H)+, tiempo de retención 10,6 minutos.

Ejemplo 12. (R) -6- (5-Azetidin-l-ilpiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 12c usando (R) -6- (5-bromopiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 -hexahidro- 1H- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y azetidina. LCMS (Método C) : 510 (M+H)+, tiempo de retención 11,3 minutos.

Ejemplo 13. (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno Método A. Una suspensión de hidruro de sodio (1,5 g, 60% de dispersión en aceite mineral) en tetrahidrofurano (20 mL) a temperatura ambiente se trató consecutivamente con una solución de [ (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [ [6- (4-morfolinil) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8- tetrahidro- 1 , 2, 6-triazaciclopenta [b] naftalen-4a-il] metanol en (8,0 g) en tetrahidrofurano (60 mL) y yodometano (2,9 mL) , y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y 1,0 M solución de ácido clorhídrico acuoso. La fase acuosa se extruyó con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con una solución de tiosulfato de sodio acuoso, una solución de carbonato de potasio acuoso, agua y salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y éter dietílico (1:19 a 1:9 en volumen), y luego mediante cristalización desde alcoholes metilados industriales para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6,7 g) . XH N R (CDC13) : d 8,53-8,49 (d, 1H, J = 2,3 Hz) , 7,79-7,74 (dd, 1H, J = 9,2, 2,5 Hz) , 7,40-7,34 (m, 3H) , 7,15-7,08 (m, 2H) , 6,61-6,57 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 6,26-6,23 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 4,11-4,06 (dd, 1H, J = 12, 2,1 Hz) , 3,89-3,82 (m, 1H) , 3,79-3,73 (m, 4H) , 3,65-3,59 (m, 4H) , 3,39-3,34 (d, 1H, J = 8,9 Hz) , 3,32 (s, 3H) , 3,11-3,02 (m, 2H) , 2,73-2,61 (m, 1H) , 2,41-2,30 (m, 2H) , 2,20-2,21 (dd, 2H, J = 33, 16 Hz) .

Método B. Una mezcla de {R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil ) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro- 1H- 1 ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno (174,0 g, 356 mmol) , carbonato de potasio (240,0 g) y morfolina (156,0 g, 1735 mmol) en acetonitrilo (880 mL) se calentó a 70°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 20-25°C, se diluyó con diclorometano (1,5 L) , y se enfrió con agua (1,0 L) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 1,0 L) , se secó sobre MgS04, y se filtró. El filtrado se concentró como un aceite (265 g) . Se agregó etanol (1,5 L) y la solución resultante se concentró y dio una suspensión espesa que se filtró y lavó con etanol . La cristalización desde acetato de etilo/heptano dio 106 g del compuesto del título: punto de fusión 174°C.

Ejemplo 14. (R) -4a-Difluorometoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil) -4 , a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-1,2, 6-triazaciclopenta [b] naftaleno Una mezcla de [ (i?) -1- (4-fluorofenil) -6- [ [6- (4 -morfolinil ) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftalen-4a-il] metanol (0,21 g) , yoduro de cobre (0,0080 g) y acetonitrilo bajo argón se trató con ácido 2- (fluorosulfonil) difluoroacético (0,062 mL) , y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 30 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato e etilo (1:0 a 1:1 en volumen), y luego mediante HPLC de fase inversa preparativa eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (1:1 a 7:3 en volumen) que dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,021 g) . LCMS (Método C) : 576 (M+H)+, tiempo de retención 11,6 minutos.

Ejemplo 15. (R) -6- (6-Azetidin-l-il-piridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a- (oxazol-2-ilmetoximetil) -4 , 4a, 5, 6, 7 , 8-hexahidro-1H-1 , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno Preparación 16a. Ester de metilo del ácido (R)-6-(6-Cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7 , 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 2b usando el éster de 4a-metilo del éster de 6-terc-butilo del ácido {R) - 1 - (4 -fluoro-fenil) -1,4,7, 8- tetrahidro- 1 ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-dicarboxílico . LCMS (Método B) : 503 (M+H)+, tiempo de retención 3,8 minutos.

Preparación 16b. Ester de metilo del ácido (R) -6- (6-Azetidin-l-il-piridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando éster de metilo del ácido {R} -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico y azetidina. LC S (Método B) : 524 (M+H) +, tiempo de retención 3,5 minutos.

Preparación 16c. [ (R) -6- (6-Azetidin-l-il-piridina-3-sulfonil) -1-(4-fluorofenil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftalen-4a-il]metanol . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación Id usando el éster de metilo del ácido (R) -6- (6-azetidin-l-il-piridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico . LCMS (Método D) : 496 (M+H)+, tiempo de retención 3,2 minutos.

Preparación 16d. Éster de metilo de (R) -6- (6-azetidin-l-il-piridina-3-sulfonil) -1- (4-fluoro enil) -4a- (oxazol-2-ilmetoximetil) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 2b usando [ (J¾) -6- (6-azet idin-l -il -piridina-3 -sulfonil ) -1- (4 -fluorofenil ) -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6 -triazaciclopenta [b] naftalen-4a- il] metanol y .2 -clorometiloxazol . LCMS (Método C) : 577 (M+H)+, tiempo de retención 10,2 minutos.

Ejemplo 16. (R) -6- (6-Azetidin-l-ilpiridina-3-sulfonil) -4a-difluorometoximetil-1- (4-fluorofenil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH- 1,2, 6-triazaciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 15a usando [ (R) -6- (6-azetidin-l-il;-piridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftalen-4a-il] metanol . LCMS (Método D) : 546 (M+H)+, tiempo de retención 3,8 minutos.

Ejemplo 17. (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6- (1- piperazinil) -3-piridinil3 sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro^l ,2,6- triazacyclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4- fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH^l , 2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno y piperazina. LCMS (Método C) : 539 (M+H)+, tiempo de retención 7,4 minutos.

Ejemplo 18. (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6- (1- (4- metilpiperazinil) ) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetra idro- 1,2, 6-triazaciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y 4 -metilpiperazina . LCMS (Método C) : 553 (M+H)+, tiempo de retención 7,4 minutos.

E emplo 19. (R) -1- (4-Flurofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-1-il) -piridina-3-sulfonil] -4a-metoximetil-4 , a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno Una solución de (R) -6- ( 6 -cloropiridina-3 -sulfonil ) -4a-metoxim"etil -1- (4 -fluorofenil) -4,4a,5,6,7, 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno (0.098 g) , diisopropiletilamina (0,194g) y clorhidrato de (R) -3 -fluoropirrolidina en acetonitrilo se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 45 minutos. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua luego con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en ciclohexano (0 a 3:2 en volumen) , que dio el compuesto del título como un sólido LCMS (Método F) : 542 (M+H)+, tiempo de retención Ejemplo 20. (R) -1- {5- [ (R) -1- (4-Flurofenil) -4a-metoximetil- 1,4, a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2-il}-pirrolidin-3-ol El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (R) -6- ( 6 -cloropiridina-3 -sulfonil ) -4a-metoximetil - 1 - (4-fluorofenil) -4,4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1H- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, diisopropiletilamina y clorhidrato de (R) -3 -hidroxipirrolidina . LCMS (Método F) : 540 (M+H)+, tiempo de retención 4,3 minutos.

Ejemplo 21. (S) -l-{5- [ (R) -1- (4-Flurofenil) -4a-metoximetil-1,4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2-il} -pirrolidin-3-ol El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -4a-metoximetil-l- (4-fluorofenil) -4 , 4a, 5,6,7, 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, diisopropiletilamina y clorhidrato de (R) -3 -hidroxipirrolidina . LCMS (Método F) : 540 (M+H)+, tiempo de retención 4,3 minutos.

Ejemplo 22. (R) -1- (4-Flurofenil) -4a-metoximetil-6- [ (1S , 4S) -6- (2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il)piridina-3-sulfonil] - 4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -4a-metoximetil - 1 - (4-fluorofenil) -4,4a, 5,6, 7, 8-hexahidro-lH-l, 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno, diisopropiletilamina y clorhidrato de (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. LCMS (Método F) : 552 (M+H)+, tiempo de retención 4,7 minutos.

Ejemplo 23. (R) -1- (4-Flurofenil) -4a-metoximetil-6- (6-trifluorometilpiridina-3-sulfonil) - , a , 5 , 6 , , 8-hexahidro-lH- 1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naf aleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando éster de tere-butilo del ácido (R) -4a-metoximetil-1- (4-fluorofenil) -1, 4, 4a, 5, 6,7, 8 -hexahidro- 1H- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y cloruro de 6-(trifluorometil)piridina-3-sulfonilo. LCMS (Método F) : 523 (M+H)+, tiempo de retención 5,4 minutos.

Ejemplo 24. (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- (6- pirrolidin-l-il-piridina-3-sulfonil) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH- 1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naf aleno Preparación 25a. Éster de tere-butilo del ácido (R)-l-(4- flurofenil) -4a-hidroximetil-l , 4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-l ,2,6- triaza-ciclopenta [b] naf aleno-6-carboxilico . Una solución del éster de 4a-metilo del éster de 6-terc-butilo del ácido (R)-l-(4- flurofenil) -1,4,7, 8-tetrahidro-l, 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-carboxílico (5,2g) en diclorometano (150 mL) bajo nitrógeno a -78°C se trató con 1,0 M solución de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano (48,8 mL) . Después de 1 hora a -78°C, la solución se diluyó con agua y se calentó a temperatura ambiente. Se agregó bicarbonato de sodio sólido y la suspensión se agitó durante 10 min utos. Se agregó sulfato de sodio sólido y la suspensión se agitó durante 20 minutos. Los sólidos granulares se eliminaron mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (100 mL) a 4°C y se trató con borohidruro de sodio (0,92g) durante 1 hora mientras se dejaba que aumentara la temperatura. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró para eliminar sólidos y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con ciclohexano y dio el compuesto del título como un sólido blanco (2,95g). LCMS (Método G) : 400,1 (M+H)+, tiempo der retención 3,68 minutos .

Preparación 25b. Ester de tere-butilo del ácido (R) -4a-Ciclopropilmetoxioximetil-1- (4-fluorofenil) -1 , 4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxilico . Una solución del éster de tere-butilo del ácido (R) -1- (4-flurofenil) -4a-hidroximetil-l, 4 , 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico (0,49 g) en tetrahidrofurano (10 mL) se trató con 50% (p/v) de solución de hidróxido de sodio acuoso (5 mL) , hidrogensulfato de tetrabutilamonio (0,21g), yoduro de tetrabutilamonio (0,91 g) y bromuro de ciclopropilmetilo (0,33 g) a 40°C durante 6 horas. Se agregaron hidrogensulfato de tetrabutilamonio (0,21 g) , yoduro de tetrabutilamonio (0,91 g) y bromuro de ciclopropilmetilo (0,33 g) adicionalesy la mezcla de la reacción se agitó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en ciclohexano (0 a 1:4 en volumen) que dio el compuesto del título como un vidrio opaco en reposo (0,42g) . LCMS (Método G) : 454,2 (M+H)+, tiempo de retención 4,46 minutos.

Preparación 25c . (R) -6- (6-Cloropiridina-3-sulfonil) -4a-ciclopropilmetoxioximetil-1- (4-fluorofenil) -1 , 4 , 4a, 5, 6, 7 , 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando el éster de tere-butilo del ácido (R) -4a-ciclopropilmetoxioximetil-1- (4-fluorofenil) -1,4, 4a, 5, 6,7,8-hexahidro-1, 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y cloruro de 2-cloropiridil-5-sulfonilo. LCMS (Método G) : 529,3/531,2 (patrón de isótopo de cloro) (M+H)+, tiempo de retención 4,23 minutos.

Preparación 25d. (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluoro enil) -6- (6-pirrolidin-l-il-piridina-3-sulfonil) -4 , a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1H-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando (R) -6-(6-cloropiridina-3 -sulfonil) -4a-ciclopropil metoxioximetil-1- (4-fluorofenil) -1,4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2,6-triaza- ciclopenta [b] naf aleno y pirrolidina. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,53 (d, 1 H) , 7,73 (dd, 1 H) , 7,45-7,35 (m, 3 H) , 7,14 (t, 2 H) , 6,36 (d, 1 H) , 6,26 (s, 1 H) , 4,15 (d, 1 H) , 3,87 (t, 1 H) , 3,59-3,43 (m, 4 H) , 3,30 (dd, 2 H) , 3,22-3,12 (m, 2 H) , 2,72-2,63 (m, 1 H) , 2,40-2,29 (m, 2 H) , 2,18 (d, 1 H) , 2,09-1,99 (m, 4 H) , 1,02 (d, 1 H) , 0,50-0,45 (m, 2 H) , 0,21-0,19 (m, 2 H) .

Ejemplo 25. (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- (6-( (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (R) -6- (6-cloropiridina-3 -sulfonil ) -4a-ciclopropil metoxoximetil-1- (4-fluorofenil) -1,4,4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1 , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, diisopropiletilamina y clorhidrato de (R) -3-fluoropirrolidina. LCMS (Método F) : 582 (M+H)+, tiempo de retención 5,5 minutos.

Ejemplo 26. (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- (6- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil) - , 4a, 5 , 6 , 1 , 8- hexahidro-lH-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -4a-ciclopropil metoxioximetil-1- (4-fluorofenil) -1,4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2,6- triaza-ciclopenta [b] naftaleno, diisopropiletilamina y clorhidrato de (S) -3-fluoropirrolidina. LCMS (Método F) : 582 (M+H)+, tiempo de retención 5,5 minutos.

Ejemplo 27. (R) -l-{5- [ (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4- fluorofenil) -1,4, a,5,6, 1 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil]piridina-2-il} -pirrolidina-3-ol El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -4a-ciclopropil metoxoximetil-1- (4-fluorofenil) -1,4,4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1 , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, diisopropiletilamina y clorhidrato de (R) -3 -hidroxipirrolidina . El compuesto del título se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (9:11 a 3:1 en volumen). LC S (Método F) : 580 (M+H)+, tiempo de retención 4,8 minutos.

Ejemplo 28. (S) -l-{5- [ (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) -1 , 4 , 4a ,5 , 6, 7 , 8-hexahidro-l ,2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naf aleno-6-sulfonil] piridina-2-il } -pirrolidina-3-ol

[0001] El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -4a-ciclopropil metoxioximetil -1- (4 -fluorofenil ) -1, 4,4a, 5, 6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, diisopropiletilamina y clorhidrato de (S) -3 -hidroxipirrolidina . El compuesto del título se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (9:11 a 3:1 en volumen). LC S (Método F) : 580 (M+H)+, tiempo de retención 4,8 minutos.

Ejemplo 29. ( ) -4a-Ciclopropilmetoximetil-6- [6- (3-fluoroazetin-1-il) -piridina-3-sulfonil] -1- (4-fluorofenil) -1 , 4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naf aleno El compuesto del titulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (R) -6- (6-cloropiridina-3 -sulfonil) -4a-ciclopropil metoxioximetil-1- (4 -fluorofenil) -1,4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1 , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naf aleno, diisopropiletilamina y clorhidrato de 3-fluoroazetidina. El compuesto del título se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (3:5 a 9:1 en volumen) . LCMS (Método F) : 568 (M+H)+, tiempo de retención 5,4 minutos.

Ejemplo 30. 1- { 5- [ (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) -1 , , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2-il} -azetidin-3-ol El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -4a-ciclopropil metoxioximetil-1- (4 - fluorofenil ) -1,4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, diisopropiletilamina y' clorhidrato de 3 -hidroxiazetidina . El compuesto del título se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (3:2 a 9:1 en volumen). LCMS (Método F) : 566 (M+H)+, tiempo de retención 4,7 minutos.

Ejemplo 31. (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil) - , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 25b usando [ (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [ [6- (4-morfolinil) -3 -piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8 -tetrahidro- 1 , 2,6-triazaciclopenta [b] naftalen-4a-il] metanol y bromuro de ciclopropilmetilo. NMR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,54 (d, 1 H) , 7,80 (dd, 1 H) , 7,51-7,39 (m, 3 H) , 7,14 (t, 2 H) , 6,62 (d, 1 H) , 4,17 (dd, 1 H) , 3,80 (t, 4 H) , 3,65 (t, 4 H) , 3,45 (d, 1 H) , 3,30 (dd, 2 H) , 3,27-3,14 (m, 2 H) , 2,75-2,65 (m, 1 H) , 2,43-2,33 (m, 2 H) , 2,21-2,10 (m, 1 H) , 2,10 (d, 1 H) , 1,12-1,01 (m, 1 H) , 0,49 (dd, 2 H) , 0,26-0,15 (m, 2 H) .

Ejemplo 32. (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-1-il) -piridina-3-sulfonil] -4a- (2-metoxietoximetil) -4 , 4a, 5 , 6, 7 , 8-hexahidro-lH-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno Preparación 33a. Ester de tere-butilo del ácido (R)-l-(4-Fluorofenil) -4a- (2-metoxietoximetil) -1 , 4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 2b usando éster de tere-butilo del ácido (R) -1- (4-flurofenil) -4a-hidroximetil-1 , 4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y l-uodo-2-metoxietano . LCMS (Método G) : 458.2 (M+H)+, tiempo de retención 4,10 minutos.

Preparación 33b. (R) -6- (6-Cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a- (2-metoxietoximetil) - , a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro- 1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando el éster de tere-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -4a- (2-metoxietoximetil ) -1,4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y cloruro de 2-cloropiridil-5-sulfonilo. LCMS (Método G) : 533,3 (M+H)+, tiempo de retención 3 , 69 minutos .

Preparación 33c. (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -4a- (2-metoxietoximetil) - , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno . El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a- (2-metoxietoximetil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno y (R) -3-fluoropirrolidina. E MR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,55-8,44 (m, 1 H) , 7,50-7,39 (m, 3 H) , 7,19-7,11 (m, 2 H) , 6,41 (d, 1 H) , 6,27 (d, 1 H) , 5,46 (s, 1 H) , 5,33 (s, 1 H) , 4,15 (dd, 1 H) , 3,87 (dd, 2 H) , 3,73 (d, 1. H) , 3,68-3,55 (m, 7 H) , 3,38 (s, 3 H) , 3,25 (d, 1 H) , 3,14 (d, 1 H) , 2,80-2,69 (m, 1 H) , 2,39-2,25 (m, 3 H) , 2, 17-2, 03 (m, 3 H) .

Ejemplo 33. 2-{ (R)-l-(4-Fluorofenil)-6-[6-( (R) -3- fluoropirrolidin-l-il) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetoxi}etanol ^0 Preparación 34a. Ester de tere-butilo del ácido (R) -4a- [2- ( terc- Butil-dimetil-silaniloxi) -etoximetil] -1- (4-fluorofenil) - 1,4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6- carboxilico. El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando el éster de tere-butilo del , ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -1 , 4 , 4a, 5, 6 , 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6- triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carbox£lico y (2 -bromo-etoxi) - terc-butil dimetilsilano . LCMS (Método G) : 558.3 (M+H)+, tiempo de retención 5,38 minutos.

Preparatción 34b. 2- [ (R) -6- (6-Cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-2o fluorofenil) -1 , , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetoxi] -etanol . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando el éster de tere-butilo del ácido (R) -4a- [2 -( terc-butil -dimetil - silaniloxi) -etoximetil] -1- (4-fluorofenil) -1,4, 4a, 5, 6, 7,8- hexahidro-1, 2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y cloruro de 2-cloropiridil-5-sulfonilo. LCMS (Método G) : 519,2 (M+H)+, tiempo de retención 3,47 minutos.

Preparación 34c. 2-{ (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetoxi } -etanol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando 2- [ (R) -6- (6-chloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetoxi] -etanol y (R)-3-fluoropirrolidina. ?? NMR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,55 (d, 1 H) , 7,78 (dd, 1 H) , 7,51-7,40 (m, 3 H) , 7,15 (t, 2 H) , 6,41 (d, ?· H) , 6,28 (s, 1 H) , 5,40 (d, 1 H) , 4,26 (d, 1 H) , 3,91 (s, 2 H) , 3,74-3,61 (m, 6 H) , 3,55 (d, 1 H) , 3,48 (d, 1 H) , 3,21 (d, 1 H) , 3,13 (d, 1 H) , 2,49-2,38 (m, 2 H), 2,21 (d, 1 H) , 2,07 (d, 1 H) .

Ejemplo 1. (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-1-il) -piridina-3-sulfonil] -4a- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoximetil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno Preparación 35a. Éster de tere-butilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -4a- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoximetil) -1,4, 4a, 5,6, 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxilico. El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando éster de tere -butilo del ácido (R) -1- (4 -fluorofenil) -1,4,43,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y 3-bromometil-5-metilisoxazol . LCMS (Método G) : 495 (M+H)+, tiempo de retención 4 , 02 minutos .

Preparación 35b. (R) -6- (6-Cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoximetil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8- exahidro-lH-1 ,2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando el éster de tere-butilo del ácido éster de tere-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -4a- (5-metil -isoxazol-3 -ilmetoximetil) -1,4,4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y cloruro de 2-cloropiridil-5-sulfonilo. LCMS (Método G) : 570.1 (M+H)+, tiempo de retención 3 , 82 minutos .

Preparación 35c. (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -4a- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoximetil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta[b]naf aleno. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a- (5-metil-isoxazol-3-ilmetoximetil ) -4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1H- 1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno y (R) -3 -fluoropirrolidina . ?? MR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,55 (d, 1 H) , 7,77 (dd, 1 H) , 7,49-7,37 (m, 3 H) , 7,14 (t, 2 H) , 6,41 (d, 1 H) , 6,35-6,20 (m, 2 H) , 5,40 (d, · 1 H) , 4,62-4,48 (m, 2 H) , 4,19 (dd, 1 H) , 3,78-3,70 (m, 3 H) , 3,51 (d, 1 H) , 3,18-3,10 (m, 2 H) , 2,69-2,60 (m, 1 H) , 2,42 (d, 3 H) , 2,21 (d, 1 H) , 2, 10 (d, 1 H) .

Ejemplo 2. l-{5- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil- 1 ,4 ,4a, 5 ,6 ,7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-3-il}-azetidin-3-ol El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 12c usando (R) -6- (5-bromopiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y clorhidrato de 3-hidroxiazetidina. LCMS (Método F) : 526 (M+H)+, tiempo de retención 4,2 minutos.

Ejemplo 3. (R) -6- [5- (3-Fluoroazetidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil- , 4a, 5 , 6, 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 12c usando (R) -6- (5-bromopiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro- 1H- 1,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y clorhidrato de 3-hidroxiazetidina. LCMS (Método F) : 528 (M+H)+, tiempo de retención 4,9 minutos.

Ejemplo 4_. (R) -1- { 5- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil- 1,4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] iridina-3-il } -pirrolidina-3-ol El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 12c usando (R) -6- (5-bromopiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil- , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y clorhidrato de (R)-3-hidroxipirrolidina . LCMS (Método F) : 540 (M+H)+, tiempo de retención 4,2 minutos.

Ejemplo 5_. (S) -1-{5- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil- 1,4, a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] piridina-3-il } -pirrolidina-3-ol El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 12c usando (R) -6- (5 -bromopiridina- 3- sul fonil) -1- (4-fluorofenil ) -4a-metoximetil - , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro- 1H- 1 ,2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y clorhidrato de (S)-3-hidroxipirrolidina . LCMS (Método F) : 540 (M+H)+, tiempo de retención 4,2 minutos.

Ejemplo 6. (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [5- ( (R) -3- luoropirrolidin-1-il) -piridina-3-sulfonil] -4a-metoximetil- , a, 5 , 6, 7 , 8-hexahidro-1H-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 12c usando (R) -6- (5-bromopiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triazaciclopenta [b] naftaleno y clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS (Método F) : 542 (M+H) +, tiempo de retención 4,9 minutos.

Ejemplo 7. (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [5- ( (S) -3-fluoropirrolidin-1-il) -piridina-3-sulfonil] -4a-metoximetil- , a ,5 , 6 , 7 , 8-faexahidro-1H-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 12c usando (R) - 6- (5-bromopiridina-3 -sulfonil ) -1- (4 -fluorofenil) -4a-metoximetil -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l ,2,6-triazaciclopenta [b] naf aleno y clorhidrato de (S)-3-fluoropirrolidina. LCMS (Método F) : 542 (M+H)+, tiempo de retención 4,9 minutos.

Ejemplo 8. (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- (2-pirrolidin-l-il-piridina-4-sulfonil) -4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno Preparación 42a. Cloruro de 2-Cloropiridina-4-sulfonilo . Una solución de 4 -amino-2 -cloropiridina (1.29g) en ácido trifluoroacético (10 mL) y ácido clorhídrico concentrado (5 mL) a 4°C se trató con una solución de nitrito de sodio (2,07g) en agua (7,5 mL) y se agitó a 0°C durante 1 hora en que ocurrió alguna precipitación. El precipitado se eliminó mediante filtración en un matraz de fondo circular enfriado previamente (-15°C) . El filtrado enfriado se agregó gota a gota a una suspensión enfriada previamente (0°C) de cloruro de cobre (I) (0,1 g) y cloruro de cobre (II) (0,67 g) en ácido acético que contenía dióxido de azufre disuelto (60 mL) (preparado haciendo burbujear gas de dióxido de azufre a través de ácido acético glacial a temperatura ambiente durante 20 minutos: aproximadamente 28 g de dióxido de azufre se disuelven en 100 g de ácido acético glacial) . La mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante 1,5 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano, se extrajo con hielo y agua, solución decarbonato de hidrógeno de sodio saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron para eliminar sólidos. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proveer un aceite marrón amarillento. El material obtenido se usó inmediatamente sin nueva purificación.

Preparación 42b. Ester de tere-butilo del ácido (R)-l-(4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-l , 4, 4a, 5 , 6, 7 , 8-hexahidro-l ,2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 2b usando éster de tere-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -4a-hidroximetil-1 , 4,43,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6 -triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y yodometano. LCMS (Método G) : 414,2 (M+H)+, tiempo de retención 4,12 minutos.

Preparación 42c. (R) -6- (2-Cloropiridina-4-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l ,2,6-triaza-ciclopenta[b]naftaleno. El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando éster de terc-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil - 1,4,4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6 -triaza-ciclopenta [b] naftaleño- 6 -carboxílico y cloruro de 2-cloropiridina-4-sulfonilo. LCMS (Método G) : 490,1 (M+H)+, tiempo de retención 3,90 minutos.

Preparación 42d. (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- (2-pirrolidin-l-il-piridina-4-sulfonil) -4 , a, 5 , 6, 7 , 8-hexahidro-lH-l,2,6-triaza-ciclopenta[b]naftaleno. El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando (R)-6-(2-cloropiridina-4-sulfonil) -1- (4 - fluorofenil ) -4a-metoximetil -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro- 1H- 1 , 2 , 6 -triaza-ciclopenta [b] naftaleño y pirrolidin. XH N R (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,30 (d, 1 H) , 7,44-7,36 (m, 3 H) , 7,15 (t, 2 H) , 6,76 (dd, 1 H) , 6,65 (s, 1 H) , 6,29 (d, 1 H) , 4,24-4,13 (m, 1 H) , 3,91 (dd, 1 H) , 3,49 (t, 4 H) , 3,36 (s, 4 H) , 3,16-3,07 (m, 2 H) , 2,78-2,68 (m, 1 H) , 2,59-2,51 (m, 1 H) , 2,38 (d, 1 H) , 2,28-2,20 (m, 2 H) , 2,05 (t, 4 H) .

Ejemplo 9_. (R) -1- { 4- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil- 1,4, a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2-il} -pirrolidin-3-ol El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando (R) -6- (2 -cloropiridina-4 -sulfonil ) -i- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno y pirrolidina ciclopenta [b] naftaleno y clorhidrato de (R) -3 -hidroxipirrolidina . LCMS (Método F) : 540 (M+H)+, tiempo de retención 4,0 minutos.

Ejemplo 10. (S) -1- { 4- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil- 1,4, a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2-il}-pirrolidin-3-ol El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 4b usando (R) -6- (2-cloropiridina-4-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a-metoximetil -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno y pirrolidina ciclopenta [b] naftaleno y clorhidrato de (R) -3 -hidroxipirrolidina . LCMS (Método F) : 540 (M+H) +, tiempo de retención 4,0 minutos.

Ejemplo 11_. 2- { [ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil] -metil-amino} -etanol El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 62 usando (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6-morfolin-4-il-piridina-3 -sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbaldehído y 2-metilamino etanol. LCMS (Método F) : 583 (M+H)+, tiempo de retención 3,2 minutos.

Ejemplo 12. (S) -l-{ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-3-ol) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil } -pirrolidin-3-ol Preparación 46a. Éster de tere-butilo del ácido (R)-l-(4-Fluorofenil) -4a-fonnil-1 , , a , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico . Una solución de cloruro de oxalilo (0,28 g) en diclorometano a -70°C se trató con sulfóxio de dimetilo (0,37 g) en diclorometano (3 mL) durante 15 minutos. Se dejó calentar la mezcla de la reacción a -18°C y luego se la trató con una solución del éster de tere-butilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -4a-hidroximetil - 1 , 4, 4a, 5,6,7, 8-hexahidro-l, 2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico (0,51 g) en diclorometano (5 mL) . La mezcla de la reacción se agitó a -18°C durante 45 minutos. Se agregó trietilamina (0,51 g) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en ciclohexano (0 a 1 en volumen) que dio el compuesto del título (0,42 g) 1H NMR (300 MHz, CHCl3-d) : d 9,47 (s, 1 H) , 7,54-7,43 (m, 3 H) , 7,18 (t, 2 H) , 6,51 (s, 1 H) , 3,21 (d, 1 H) , 2,87 (s, 3 H) , 2,64 (d, 2 H) , 2,48 (S, 1 H) , 1,45 (d, 9 H) .

Preparación 46b. Ester de tere-butilo del ácido (S)-l-(4-Fluorofenil) -4a- ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-ilmetil) -1,4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxilico. El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 62 usando el éster de tere-butilo del ácido (R) -1- (4 -fluorofenil) -4a-formil-1 , 4,43,5,6,7, 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carbox£lico y (S) -pirrolidin-3-ol . LCMS (Método G) : 468,1 (M+H)+, tiempo de retención 2,5 minutos.

Preparación 46c. (S) -1- [ (S) -6- (6-Cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil] -pirrolidin-3-ol . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando el éster de tere-butilo del ácido (S) -1- (4-fluorofenil) -4a- ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-ilmetil ) -1,4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6-carboxílico y cloruro de 2-cloropiridil-5-sulfonilo. LCMS (Método G) : 544,1 (M+H)+, tiempo de retención 2,42 minutos.

Preparación 46d. (S) -l-{ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-3-ol) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil } -pirrolidin-3-ol . El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando (S) -1- [ (S) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil] -pirrolidin-3 -ol y (R)-3-pirrolidinol . >H NMR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,52 (d, 1 H) , 8,33 (s, 1 H) , 7,75 (dd, 1 H) , 7,54-7,42 (m, 2 H) , 7,16 (t, 2 H) , 6,40 (d, 1 H) , 6,30 (d, 1 H) , 4,64 (s, 1 H) , 4,50 (s, 4 H) , 4,42 (s, 1 H) , 4,27 (d, 1 H) , 3,90 (t, 1 H) , 3,65 (s, 3 H) , 3,40 (q, 1 H) , 3,32 (d, 1 H) , 3,17-3,03 (m, 3 H) , 2,88-2,70 (m, 1 H) , 2,69-2,59 (m, 2 H) , 2,45-2,30 (m, 3 H) , 2,22-2,10 (m, 3 H) , 1,98-1,90 (m, 1 H) .

Ejemplo 13. (S) (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naf aleno-4a-ilmetil } -pirrolidin-3-ol El compuesto del título se preparó mediante el métodó del Ejemplo 20 usando (S) -1- [ (S) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil ) -1,4,5,6,7,8 -hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil] -pirrolidin-3 -ol y (R)-3- fluoropirrolidina. LCMS (Método G) : 597 (M+H)+, tiempo de retención 3,30 minutos.

Ejemplo 14. Ester de tere-butilo del ácido (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1,2, 6-triaza-ciclopen,ta [b] naftaleno-4a-carboxilico Preparación 48a. Ácido (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta[b]naf aleno-4a-carboxilico. Una solución del éster de tere-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico (0,3 g) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (10 mL) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (0,llg) a 60°C durante 16 horas. La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo y 1,0 M solución de ácido clorhídrico acuoso. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y dio el compuesto del título como una espuma (0,3 g) . LCMS (Método G) : 540,4 (M+H)+, tiempo de retención 3,16 minutos.

Preparación 48b. Cloruro de (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbonilo. Una solución del ácido (R) -1- (4 -fluorofenil ) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleño-4a-carboxílico (0,29 g) en diclorometano seco (9 mL) se trató con cloruro de oxalilo (0,21 g) durante 30 minutos. Se agregó una gota de N, N-dimetilformamida y la mezcla de la reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida y el producto se usó sin nueva purificación.

Preparación 48c. Ester de etilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico . Una solución de cloruro de (R) -1- (4 - fluorofenil ) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbonilo (0,1 g) en diclorometano seco (5 mL) se trató con etanol absoluto (0,2 g) y trietilamina (0,1 g) durante 16 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en ciclohexano (1:4 a 2:3 en volumen) que dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,057 g) . 1H NMR (400 MHz, CHC13-d) : d 8,53 (d, 1 H) , 7,77 (dd, 1 H) , 7,48-7,36 (m, 3 H) , 7,19- 7,11 (m, 2 H) , 6,61 (d, 1 H) , 6,40 (d, 1 H) , 4,37 (d, 1 H) , 4,17 (qd, 2 H) , 3,80 (t, 5 H) , 3,66 (t, 4 H) , 3,29 (d, 1 H) , 2,95-2,86 (m, 1 H) , 2,57 (d, 1 H) , 2,44-2,34 (m, 3 H) , 1,25 (t, 3 H) .

Ejemplo 15. Ester de isopropilo del ácido (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 48c usando cloruro de (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4 - il -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 ,2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbonilo y propan-2-ol. LCMS (Método F) : 582 (M+H)+, tiempo de retención 5,1 minutos.

Ejemplo 16. Ester de ciclobutilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico Preparación 50a. Ester de ciclobutilo del ácido (R)-l-(4-Fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico .

Cloruro de (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbonilo (0,12 g) , trietilamina (0,11 g) y ciclobutanol (0,24 g) se calentaron en un . aparato de microondas a 110°C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en diclorometano (1:4 a 2:3 en volumen) seguido por la HPLC de fase inversa preparativa eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (1:1 a 4:1 en volumen) que dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,023 g) . XH NMR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,53 (d, 1 H) , 7,78 (dd, 1 H) , 7,47-7,35 (m, 3 H) , 7,19-7,11 (m, 2 H) , 6,62 (d, 1 H) , 6,40 (d, 1 H) , 4,95 (t, 1 H) , 4,38 (dd, 1 H) , 3,81 (t, 5 H) , 3,66 (t, 4 H) , 3,29 (d, 1 H) , 2,99-2,90 (m, 1 H) , 2,57 (d, 1 H) , 2,48-2.28 (m, 5 H) , 2,16-2,05 (m, 2 H) , 1,87-1,77 (m, 1 H) , 1,66-1,52 (m, 1 H) .

Ejemplo 17. Ester de ciclopropilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico Preparación 51a. Ester de 6-terc-butilo del ácido (R)-l-(4-fluoro enil) -1,4,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-dicarboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 48a usando éster de 4a-metilo del éster de 6-terc-butilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -1,4,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-dicarboxílico . LCMS (Método G) : 414,2 (M+H)+, tiempo de retención 3,4 minutos.

Preparación 51b. Ester de 4a-ciclopropilmetilo del éster de 6-terc-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -1,4,7, 8-hexahidro-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a , 6-dicarboxilico . Una solución del éster de 6-terc-butilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -1,4,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-dicarboxílico (0,1 g) en N,N-dimetilformamida se trató con carbonato de sodio (0,16 g) y bromuro de ciclopropilmetilo (0,16 g) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en diclorometano (1:19 a 1:9 en volumen) que dio el compuesto del título (0,1 g) . LCMS (Método G) : 468,6 (M+H)\ tiempo de retención 4,5 minutos.

Preparación 51c. Éster de ciclopropilmetilo del ácido (R)-6-(6-cloropiridin-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando éster de 4a-ciclopropilmetilo del éster de 6-terc-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -1, 4, 7, 8-hexahidro-l, 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-dicarboxílico y cloruro de 2- cloropiridil-5-sulfonilo que dio el compuesto del título (0,11 g) . LCMS (Método G) : 543,0 (M+H)+, tiempo de retención 4,0 minutos .

Preparación 51d. Ester de ciclopropilmetilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando el éster de 4a-ciclopropilmetilo del éster de 6-terc-butilo del ácido (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico y morfolina que dio el compuesto del título (0,063 g) . JH NMR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,53 (d, 1 H) , 7,78 (dd, 1 H) , 7,49-7,40 (m, 3 H) , 7,16 (t, 2 H) , 6,61 (d, 1 H) , 6,41 (d, 1 H) , 4,40 (dd, 1 H) , 3,95-3,85 (m, 2 H) , 3,81 (t, 5 H) , 3,66 (t, 4 H) , 3,31 (d, 1 H) , 2,95-2,87 (m, 1 H) , 2,58 (d, 1 H) , 2,49-2,41 (m, 3 H) , 1,20-1,10 (m, 1 H) , 0,57-0,48 (m, 2 H) , 0, 33-0, 22 (m, 2 H) .

Ejemplo 18. Ester de ciclobutilmetilo del ácido (R)-l-(4- fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8- hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 48c usando cloruro de (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6- morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2,6- triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbonilo y ciclobutanol . LCMS (Método F) : 608 (M+H)+, tiempo de retención 5,4 minutos.

Ejemplo 19. Ester de 3-hidroxiciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- <6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] - 1 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] na taleno-4a-carboxilico Preparación 53a. (3-Benciloxi-ciclobutil) -metanol . Ácido 3-benciloxi-ciclobutanocarboxílico (1,67 g) en tetrahidrofurano seco (100 mL) se trató con el complejo de borano y sulfuro de dimetilo (1,3 mL) a 50°C durante 16 horas. Se agregaron agua (4 mL) y carbonato de hidrógeno de sodio saturado (3 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en ciclohexano (0 a 1:1 en volumen) que dio el compuesto del título (1,46 g) . ? NMR (400 MHz , CHCl3-d) : d 7,29 (d, 5 H) , 4,36 (d, 2 H) , 4,08 (t, 1 H) , 3,91-3,82 (m, 1 H) , 3,53 (t, 2 H) , 2,39-2,30 (m, 1 H) , 2,33-2,22 (m, 1 H) , 2,10-2,02 (m, 2 H) , 1, 72-1, 63 (m, 1 H) .

Preparación 53b. (3-Benciloxi-ciclobutilmetoxi) - terc-butil-dimetilsilano . (3 -Benciloxi-ciclobutil ) -metanol (1,46 g) en N,N-dimetilformamida se trató a 0°C con imidazol (1,55 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,37 g) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en ciclohexano (0 a 1:9 en volumen) y dieron el compuesto del título (2,24 g) .

Preparación 53c. 3- ( terc-Butildimetil silanoximetil) -ciclobutanol . (3 -Benciloxi-ciclobutilmetoxi) - terc-butil -dimetilsilano (2,13 g) en tetrahidrofurano (78 mL) que contenía 10% paladio sobre carbono se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida y dio el compuesto del título (1,56 g) .

Preparación 53d. terc-Butil dimetil- [3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -ciclobutilmetoxi] -silano . 3 -( terc-Butil dimetilsilanoximetil ) -ciclobutanol (1,46 g) en diclorometano seco se trató con dihidropirano (1,7 g) y ácido toluenosulfónico (0,01 g) durante 3 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en ciclohexano (0 a 1:9 en volumen) que dio el compuesto del título (1,62 g) .

Preparación 53e. [3- (Tetrahidro-piran-2-iloxi) -ciclobutil] -metanol. terc-Butil dimetil- [3- (tetrahidropiran-2 - iloxi ) -ciclobutilmetoxi] -silano (1,62 g) se disolvió en tetrahidrofurano (11 mL) y se trató con una solución de 1,0 M fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (8,08 mL) durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano y la mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en ciclohexano (0 a 2:3 en volumen) que dio el compuesto del título (0,84 g) . JH NMR (300 MHz, CHCl3-d) : d 4,62-4,54 (m, 1 H) , 4,29-4,20 (m, 1 H) , 3,88 (d, 1 H) , 3,68-3,60 (m, 2 H) , 3,53-3,42 (m, 1 H) , 2,30-2,20 (m, 2 H) , 2,19-2,08 (m, 2 H) , 1,86-1,72 (m, 3 H) , 1,58-1,47 (m, 4 H) , 1,34 (s, 1 H) .

Preparación 53f. Ester de 3- (tetrahidropiran-2-iloxi) -ciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 48c usando cloruro de (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleño-4a-carbonilo y [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -ciclobutil] -metanol . LCMS (Método G) : 624,1 (M+H)+, tiempo de retención 4,06 minutos.

Preparación 53g. Ester de 3-hidroxiciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico. Una solución del éster de 3 - (tetrahidropiran-2 -iloxi) -iclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l ,2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico en tetrahidrofurano (0,6 mL) se trató con 4,0 M cloruro de hidrógeno en dioxano (1,0 mL) durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con 2,0 M solución de carbonato de sodio y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (2:3 a 85:15 en volumen) que dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,007 g) . ?? NMR (400 Hz, CHCl3-d) : d 8,52 (d, 1 H) , 7,77 (dd, 1 H) , 7,40-7,30 (m, 3 H) , 7,18-7,10 (m, 2 H) , 6,62 (d, 1 H) , 6,42 (d, 1 H) , 4,38-4,30 (m, 2 H) , 4,11 (dd, 2 H) , 3,80 (t, 5 H) , 3,66 (t, 4 H) , 3,27 (d, 1 H) , 2,88-2,80 (m, 1 H) , 2,58 (d, 1 H) , 2,48-2,34 (m, 4 H) , 2,18-2,06 (m, 4 H) .

Ejemplo 20. Éster de 3-metiloxetan-3-ilmetilo del ácido (R) -1- (4- Fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico Preparación 54a. Ácido ( ) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 48a usando éster de metilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleño-4a-carboxílico . LCMS (Método G) : 540,2 (M+H)+, tiempo de retención 3,10 minutos.

Preparación 54b. Ester de 3-metiloxetan-3-ilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico. Una solución del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin- -il-piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico (0,09 g) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se trató carbonato de cesio (0,16 g) y 3-metil-3-metilbromo-oxetano (0,14 g) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se diluyó con agua y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó bajo vacío. El sólido se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa con una mezcla de metanol y agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (3:2 a 4:1 en volumen) que dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,02 g) . 1 NMR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,53 (d, 1 H) , 7,78 (dd, 1 H) , 7,49-7,41 (m, 3 H) , 7,16 (t, 2 H) , 6,62 (d, 1 H) , 6,45 (s, 1 H) , 4,49-4,38 (m, 3 H) , 4,34 (dd, 2 H) , 4,15 (S, 2 H) , 3,81 (t, 4 H) , 3,67 (t, 4 H) , 3,32 (d, 1 H) , 2,91 (d, 1 H) , 2,62 (d, 1 H) , 2,52 (d, 1 H) , 2,40 (d, 2 H) , 1,28 (s, 3 H) .

Ejemplo 21. Éster de 2-hidroxetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 ,2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico Preparación 55a. Éster de 4a- [3- ( terc-butil-dimetilsilanoxi) -etilo del éster de 6-terc-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -1,4,7, 8-tetrahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-dicarboxilico . El compuesto del método se preparó mediante el método de la Preparación 51b usando el éster de 6-terc-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -1 , 4 , 7 , 8 -hexahidro- 1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-dicarboxílico y (2 -bromo-étoxi) - terc-butidimetilsilano que dio el compuesto del título como una goma amarilla (0,09 g) . LCMS (Método G) : 572,3 (M+H)+, tiempo de retención 5,11 minutos.

Preparación 55b. Éster de 2-hidroxietilo del ácido (R)-6-(6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7,8-tetrahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-dicarboxilico .

El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando el éster de 4a- [3- (terc-butil-dimetilsilanoxi) -etilo del éster de 6-terc-butilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -1,4,7, 8 -tetrahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-dicarboxílico y cloruro de 2-cloropiridil-5-sulfonilo que dio el compuesto del título. LCMS (Método G) : 533 (M+H)+, tiempo de retención 3,33 minutos.

Preparación 55c. Éster de 2-hidroxetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico . El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando el éster de 2-hidroxietilo del ácido (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbox£lico (0,057 g) y morfolina (0,1 g) que dio el compuesto del título (0,049 g) . ¾ N R (400 MHz , CHCl3-d) : d 8,52 (d, 1 H) , 7,76 (dd, 1 H) , 7,48-7,37 (m, 3 H) , 7,16 (t, 2 H) , 6,62 (d, 1 H) , 6,43 (d, 1 H) , 4,59 (dt, 1 H) , 4,46 (dd, 1 H) , 4,05 (dt, 1 H) , 3,89-3,78 (m, 6 H) , 3,67 (t, 4 H) , 3,31 (d, 1 H) , 3,15 (s, 1 H) , 2,90-2,82 (m, 1 H) , 2,65-2,58 (m, 1 H) , 2,44-2,36 (m, 3 H) .

Ejemplo 22. Ester de 2-dimetilaminoetilo del ácido (R)-l-(4-Fl orofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexa idro-1 ,2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 48c usando el cloruro de (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbonilo y 2-dimetilamino etanol . LCMS (Método F) : 610 (M+H)+, tiempo de retención 3,4 minutos .

Ejemplo 23. Ester de 5-metilisoxazo-3-ilmetilo del ácido (R) -1-(4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1 , , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] na taleno-4a-carboxilico El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 54b usando el ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico y 3-clorometil-5-metil isoxazol. LCMS (Método F) : 635 (M+H)+, tiempo de retención 4,90 minutos.

Ejemplo 24. Ester de ciclopropilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación lc usando el éster de 4a-ciclopropilmetilo . del..áster de 6-terc-butilo del ácido (R) -1- (4 -fluorofenil) -1 , 4 , 7 , 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a, 6 -dicarboxílico y cloruro de 6- (trifluorometil) piridina-3 -sulfonilo que dio el compuesto del titulo. Hí NMR (400 MHz , CHCl3-d) : d 9,10 (d, 1 H) , 8,29 (dd, 1 H) , 7,87 (d, 1 H) , 7,41-7,30 (m, 3 H) , 7,16 (t, 2 H) , 6,45 (d, 1 H) , 4,49 (dd, 1 H) , 3,99-3,91 (m, 3 H) , 3,32 (d, 1 H) , 2,94-2,86 (m, 1 H) , 2,58-2,51 (m, 4 H) , 1,09-1,02 (m, 1 H) , 0,52 (dd, 2 H) , 0,21 (dd, 2 H) .

Ejemplo 25. Éster de ciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-metoxi piridina-3-sulfonil) -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico Preparación 59a. Éster de metilo del ácido (R)-6-(6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación le usando el éster de 4a-metilo del éster de 6-'terc-butilo del ácido (R) -1- ( -fluorofenil ) -1 , 4 , 7 , 8-tetrahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a, 6-dicarboxílico. LCMS (Método G) : 503,1 (M+H)+, tiempo de retención 3,65 minutos.

Preparación 59b. Éster de metilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-metoxi piridina-3-sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l ,2,6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico . Una solución del éster de metilo del ácido (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1-(4-fluorofenil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico (0,3 g) en metanol (10 mL) se trató con carbonato de cesio (0,98 g) y agua (0,5 mL) durante 20 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y el residuo se concentró bajo presión reducida y proporcionó una espuma blanca (0,28g). LCMS (Método G) : 499,1 (M+H)+, tiempo de retención 3,77 minutos.

Preparación 59c. Ácido (R) -1- (4-fl orofenil) -6- (6-metoxi piridina-3-sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 48a usando el éster de metilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6-metoxi piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico . LCMS (Método G) : 485,2 (M+H)+, tiempo de retención 3,26 minutos.

Preparación 59d. Éster de ciclobutilmetilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -6- (6-metoxi piridina-3-sulfonil) -1 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 54b usando el ácido (R) -1- (4 - fluorofenil ) -6- (6-metoxi piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l, 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico y bromuro de ciclobutilmetilo. lH NMR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,59 (d, 1 H) , 7,89 (dd, 1 H) , 7,45-7,37 (ra, 3 H) , 7,16 (t, 2 H) , 6,84 (d, 1 H) , 6,42 (d, 1 H) , 4,40 (dd, 1 H) , 4,06 (dd, 2 H) , 4,01 (s, 3 H) , 3,89-3,81 (m, 1 H) , 3,28 (d, 1 H) , 2,88-2,81 (m, 1 H) , 2,58-2,51 (m, 4 H) , 2,03-1,92 (m, 2 H) , 1,79-1,70 (m, 4 H) .

Ejemplo 26. Ester de 5-metilisoxazol-3-ilmetilo del ácido (R) -1-(4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico Preparación 60a. Ester de metilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20 usando el éster de metilo del ácido (R) -6- ( 6 -cloropiridina-3 -sulfonil) - 1 - (4 - fluorofenil ) -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico y clorhidrato de (R) -3 -fluoropirrolidina . LCMS (Método G) : 556,2 (M+H)+, tiempo de retención 3,4 minutos.

Preparación 60b. Ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 48a usando el éster de metilo del ácido (R)-l-(4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico. LCMS (Método F) : 542 (M+H)+, tiempo de retención 3,4 minutos.

Preparación 60c. Éster de 5-metilisoxazol-3-il-metilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naf aleno-4a-carboxilico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 54b usando el ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3 - fluoropirrolidin- 1- il ) -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico y 3-clorometil-5-metil isoxazol. XH NMR (400 MHz , CHCl3-d) : d 8,53 (d, 1 H) , 7,74 (dd, 1 H) , 7,38-7,32 (m, 3 H) , 7,15 (t, 2 H) , 6,49-6,40 (m, 2 H) , 5,94 (d, 1 H) , 5,46 (s, 1 H) , 5,33 (s, 1 H) , 5,17 (s, 2 H) , 4,39 (dd, 1 H) , 3,91-3,58 (m, 3 H) , 3,31 (d, 1 H) , 2,96-2,88 (m, 1H) , 2,59 (d, 1 H) , 2,50-2,35 (d, 7 H) , 2,30-2,10 (m, 2 H) .

Ejemplo 27. Ester de 3-hidroxi ciclobutilmetilo del ácido (R) -1-(4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1 , , 5 , 6, 7 , 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico Preparación 61a. Cloruro de (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbonilo . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 48b usando el ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3 -fluoropirrolidin- 1- il ) -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleño-4a- carboxílico .

Preparación 61b. Ester de 3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -ciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , -triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico . El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 48b usando el cloruro de (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7,8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbonilo y [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -ciclobutil] -metanol . LCMS (Método G) : 626,6 (M+H)+, tiempo de retención 4,10 minutos.

Preparación 61c. Ester de 3-hidroxi ciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxilico. El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 53g usando el éster de 3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -ciclobutilmetilo del ácido (R)-l- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico . lH NMR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,53 (d, 1 H) , 7,75 (dd, 1 H) , 7,51-7,40 (m, 3 H) , 7,16 (td, 2 H) , 6,41 (d, 2 H) , 5,40 (d, 1 H) , 4,39-4,22 (m, 2 H) , 4,12-3,97 (m, 2 H) , 3,9-3,80 (m, 2 H) , 3,73 (d, 1 H) , 3,65-3,58 (m, 2 H) , 3,29 (dd, 1 H) , 2,93-2,82 (m, 1 H) , 2,60 (dd, 1 H) , 2,48 (d, 2 H) , 2,48-2,37 (m, 3 H) , 2,17-2.04 (m, 3 H) , 1,84-1,70 (m, 2 H) .

Ejemplo 28. (S) -1- [ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil] -pirrolidin-3-ol Una solución de (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6-morfolin-4 -il-piridina-3 -sulfonil ) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbaldehído (0,07 4g) en dicloroetano seco (2,8 mL) se trató con (S) -pirrolidin-3 -ol (0,062 g) y tamices moleculares alimentados de 4A (0,14 g) durante 4 huras. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,045 g) y la mezcla de la reacción se agitó durante 20 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contenía 0,1% de ácido fórmico (1:19 a 7:3 en volumen) que dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,025 g) . XH N R (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,54 (d, 1 H) , 8,24 (s, 1 H) , 7,81 (dd, 1 H) , 7,43-7,32 (m, 3 H) , 7,16 (t, 2 H) , 6,63 (d, 1 H) , 6,28 (d, 1 H) , 4,40 (s, 1 H) , 4,30 (d, 1 H) , 3,90 (d, 1 H) , 3,81 (t, 4 H) , 3,67 (t, 4 H) , 3,36-3,23 (m, 2 H) , 3,13-3,01 (m, 3 H) , 2,78-2,63 (m, 2 H) , 2,54 (d, 1 H) , 2,44-2,25 (m, 3 H) , 2,24-2,13 (m, 2 H) , 1,90 (dt, 1 H) .

Ejemplo 29. (R) -1- [ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil] -pirrolidin-3-ol El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 62 usando (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil) -1, 4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbaldehído y (R) -pirrolidin-3 -ol . LCMS (Método F) : 595 (M+H)+, tiempo de retención 3,2 minutos.

Ejemplo 30. (R) -1- (4-Fluoro-fenil) -4a- (2-metoxi-etoximetil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil) -4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-1,2, 6-traza-ciclopenta [b] naf aleno El compuesto del título se preparó mediante el método de la Preparación 20a usando (R) -6- (6-cloropiridina-3-sulfonil) -1- (4-fluorofenil) -4a- (2-metoxietoximetil) -4,4a,5,6,7, 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno y morfolina. lH NMR (400 MHz, CHCl3-d) : d 8,54 (d, 1 H) , 7,80 (dd, 1 H) , 7,41-7,39 (m, 3 H) , 7,15 (t, 2 H) , 6,62 (d, 1 H) , 6,27 (d, 1 H) , 4,17-4,15 (m, 1 H) , 3,81 (t, 5 H) , 3,60-3,57 (m, 8 H) , 3,38 (s, 3 H) , 3,25 (d, 1 H) , 3,14 (d, 1 H) , 2,76-2,63 (m, 1 H) , 2,43-2,33 (m, 2 H) , 2,21 (s, 1 H) , 2, 10 (d, 1 H) , 1,26 (t, 1 H) .

Ejemplo 31. Ensayo de Unión al Receptor de Glucocorticoide La siguiente es una descripción de un ensayo para determinar la inhibición de la unión a dexametasona del Receptor de Glucocorticoide Recombinante Humano: Protocolo de Unión: Se ensayaron compuestos en un ensayo del desplazamiento de la unión usando el receptor de glucocorticoide recombinante humano con 3H-dexametasona como el ligando. La fuente del receptor fueron células de insectos infectadas por el baculovirus recombinante. Este GR fue un receptor de la hormona de esteroide de longitud completa que es probable que esté asociado al golpe de calor y otras proteínas endógenas.

El ensayo se llevó a cabo dentro de placas de polipropileno con 96 receptáculos con el fondo en forma de V en un volumen final de 200 µ? que contenía 0,5 nM solución de GR, 2,5 nM 3H-dexametasona (Amersham TRK 645) en la presencia de los compuestos del ensayo, el excipiente de los compuestos del ensayo (para la unión total) o exceso de dexametasona (20 µ?, para determinar la unión no específica) en un volumen apropiado de tampón de ensayo.

Para la Detección Principal, los compuestos del ensayo se ensayaron a 1 µ? por duplicado. Estos compuestos se diluyeron desde 10 mM de materia prima en 100% de DMSO. Después de la dilución a 100 µ , se agregaron 5 µ? a 245 µ? del tampón del ensayo para obtener 2 µ del compuesto y 2% de DMSO.

Para la determinación de la IC50, los compuestos del ensayo se ensayaron a 6 concentraciones por duplicado (la gama de las concentraciones depende del porcentaje de inhibición de la unión que se obtuvo en la Detección Principal) . Los compuestos del ensayo se diluyeron desde 10 mM de materia prima en 100% de DMSO. Las soluciones ensayadas se prepararon a 2x de concentración de ensayo final en 2% de DMSO/tampón de ensayo.

Todos los reactivos y la placa del ensayo se mantuvieron sobre hielo mientras se agregaban los reactivos. Los reactivos se agregaron a receptáculos de una placa de polipropileno con la el fondo en forma de V en el siguiente orden: 50 µ? de 10 nM solución de 3H-dexametasona , 100 µ? de TB/NSB/solución del compuesto y 50 µ? de 2 nM solución de GR. Después de los agregados, la mezcla de incubación se mezcló y se incubó durante 2,5 horas a 4'C.

Después de 2,5 horas de incubación, las cuentas sin unir se eliminaron con carbón recubierto con dextrano (DCC) de la siguiente manera: 25 µ? de solución de DCC (10% de DCC en el tampón del ensayo) se agregaron a todos los receptáculos y se mezclaron (volumen total de 225 µ?) . La placa se centrifugó a 4000 rpm durante 10 minutos a 4'C. 75 µ? de los sobrenadantes (es decir 1/3 del volumen total) se colocaron cuidadosamente con una pipeta en una placa óptica. Se agregaron 200 µ? de un cóctel de centelleo (Microscint-40 , Packard Bioscience. B.V.) . La placa se agitó vigorosamente durante aproximadamente 10 minutos y se contaron sobre Topcount .

Para la determinación de la. IC50, los resultados se calcularon como el porcentaje de inhibición de [3H] -dexametasona unida y se ajustaron a las curvas sigmoidales (fijas a 100 y 0) para obtener valores de IC50 (concentración del compuesto que desplaza un 50% de las cuentas unidas) . Los valores de IC50 se convirtieron a Ki (la constante de inhibición) usando la ecuación de Cheng-Prusoff . Los resultados del ensayo se presentan en la Tabla 1. Los compuestos con un valor de Ki menores de 0,5 nM se designan con +++; los compuestos con un valor de Ki de entre 0,5 y 1,0 nM se designan con ++; los compuestos con un Ki superior a 1,0 nM se designan con +.

Reactivos: Tampón del ensayo: 10 mM de tampón de fosfato de potasio a pH 7,6 que contiene 5 mM DTT, 10 mM de molibdato de sodio, 100 µ? EDTA y 0,1% BSA.

E emplo 32. Ensayo funcional del GR usando células SW1353/MMTV-5 SW1353/MMTV-5 es una línea de células de condrosarcoma humano adherente que contiene receptores de glucocorticoide endógeno. Se transfectó con un plásmido (pMAMneo-Luc) que codifica la luciferasa de luciérnaga ubicada detrás de un elemento sensible al glucocorticoide (GRE) derivado de un promotor viral (repetición del extremo prolongado de virus de tumor mamario de ratón) . Una línea de células estable SW1353/MMTV-5 se seleccionó con geneticina, que fue necesaria para mantener este plásmido. Esta línea de células por lo tanto fue sensible a los glucocorticoides (dexametasona) lo cual deriva en la expresión de luciferasa (EC50dex ????) . Esta respuesta inducida por dexametasona se perdió gradualmente en el tiempo y se inició un cultivo nuevo de un pasaje anterior (a partir de una alícuota almacenada en forma criológica) cada tres meses.

Para ensayar un antagonista de GR, se incubaron células SW1353/MMTV-5 con varias diluciones de los compuestos en la presencia de 5xEC50dex (50 nM) , y la inhibición de la expresión de luciferasa inducida se midió usando una luminiscencia en un Topcounter (estuche LucLite de Perkin Elmer) . Para cada ensayom, se preparó una curva de la respuesta a la dosis para dexametasona para determinar la EC50dex necesaria para calcular Ki a partir de las IC50 de cada compuesto ensayado. Los resultados del ensayo se presentan en la Tabla 1 para compuestos seleccionados de la Invención. Los compuestos funcionales de GR con un valor de Ki menor de 10 nM están designados con +++, los compuestos con un valor de Ki de entre 10 nM y 50 nM están designados con ++; y los compuestos con un valor de Ki superior a 50 nM están designados con + .

Las células S 1353/MMTV-5 se distribuyeron en placas de 96 receptáculos y se incubaron en el medio (sin geneticina) durante 24 horas (sin C02) . Se agregaron las diluciones de los compuestos en el medio + 50 nM dexametasona y las placas se incubaron nuevamente durante otras 24 horas después de lo cual se mide la expresión de luciferasa.

Si bien la invención precedente se ha descrito con algunos detalles a modo de ejemplo para dar claridad de comprensión, un experto en el arte apreciará que se pueden introducir ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, cada referencia dada en la presente se incorpora como referencia en su totalidad en la misma medida que si cada referencia se incorporara individualmente como referencia. Cuando existe un conflicto entre la presente solicitud de patente y una referencia dada en la presente, regirá la presente solicitud de patente.

Claims

REIVINDICACIONES compuesto que tiene la fórmula L1 se selecciona del grupo formado por un enlace, -C (0) O-alquileno de C0-6/ alquileno de Ci-6 y heteroalquileno de Ci-6; R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo, heteroarilo, -0Rla, NRlcRld, y -C (O) NRlcRld, en donde los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con hidrógeno, alquilo de Ci-S, hidroxi y alcoxi de Ci-6; cada Rla se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci-'6, heteroalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, alquilo de Ci-6 cicloalquilo de C3.8, heterocicloalquilo de C3.8, alquilo de Ci-S heterocicloalquilo de C3.8, arilo, alquilarilo de Ci-6, heteroarilo y alquilheteroarilo de Ci-6 ; cada uno de Rlc y Rld se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.8( heterocicloalquilo de C3-8í arilo y heteroarilo; alternativamente, Rlc y Rld se combinan para formar un heterocicloalquilo de C3-8 que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por N, 0 y S, y opcionalmente se sustituye con 1 a 3 grupos cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxi y alcoxi de Ci-6; el anillo J es un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 6 miembros del anillo y de 1 a 3 heteroátomos cada vino se selecciona independientemente del grupo formado por N, 0 y S, en donde por lo menos un heteroátomo es N; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-5, cicloalquilo de C3.8, heterocicloalquilo de C3-6, arilo y heteroarilo; R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de C1-6, hetéroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo y heteroarilo; alterna ivamente R2 se combina con R3 o R4 para formar un heterocicloalquilo de C3-8 que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente del grupo formado por N, 0 y S, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de R2a , en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci-6, nitro, ciano, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, arilo y heteroarilo; el subíndice n es 0 o 1; cada R5a se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -0R5al, -NR5a2R5a3, -S (02)NR5a2R5a3, -CN, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de Cx-6, hetéroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8) arilo y heteroarilo; cada uno de R5al, R5a2 y R5a3 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo de Ci-6, hetéroalquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3.8, arilo y heteroarilo; en donde cuando R4 es hidrógeno, el subíndice n es 1 ; y las sales e isómeros de él. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, ene la fórmula: donde cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo formado por H y alquilo de Ci-6; alternativamente, R2 es combina con R3 para formar un heterocicloalquilo de C3-8 que tiene de 1 a 3 heteroátomos cada uno se selecciona independientemente del grupo formado por N, O y S, y opcionalmente se sustituye con 1 a 3 grupos de R2a , en donde cada R2a se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo de alquilo de Ci-6, halógeno, haloalquilo de Ci-6, hidroxi, alcoxi de Ci-e, haloalcoxi de Ci-g, nitro, ciano, cicloalquilo de C3-8; heterocicloalquilo de C3-8/ arilo y heteroarilo; y R5a es halógeno. · 3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde L1 se selecciona del grupo formado por -C(0)0-, -C (0) O-alquileno de Ci-6, y alquileno de Ci-6; R1 se selecciona del grupo formado por alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8< heteroarilo y -0Rla, en donde los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con hidrógeno, alquilo de Ci-6, hidroxi y alcoxi de Ci-6,- y cada Rla se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, heteroalquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, alquilo de Ci_6 cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de C3-8, alquilo de Ci-6heterocicloalquilo de C3-8/ arilo, alquilarilo de Ci-6, heteroarilo y alquilheteroarilo de Cl-6. . El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde el grupo L1-R1 se selecciona del grupo formado por -CH2R1, -CH20Rla, -C(0)0R1 y -C (0) O-CH2-R1. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el grupo L1-R1 se selecciona del grupo formado por metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 219 (fluorometoxi) metilo, (difluorometoxi) metilo, (trifluorometoxi) metilo, (ciclopropilmetoxi) metilo, (ciclobutilmetoxi) metilo, (2 -metoxietoxi) metilo, (2 -hidroxietoxi ) metilo, (oxazol-2-ilmetoxi) metilo, (isoxazol -3 -ilmetoxi) metilo, ( (5 -metilisoxazol -3 -il) metoxi) metilo, ( (3 -metiloxetan-3 -il) metoxi) metilo, (oxetan-3 -ilmetoxi) metilo, N, N-dimetilaminometilo, N- (2-hidroxietil) -N-metil-aminometilo, azetidin-l-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) metilo, carboxilato de metilo, carboxilato de etilo, carboxilato de isopropilo, carboxilato de ciclopropilo, carboxilato de ciclobutilo, carboxilato- de ciclopropilmetilo, carboxilato de ciclobutilmetilo, carboxilato de (3-hidroxiciclobutil) metilo, carboxilato de (3 -metiloxetan-3 -il) metilo, carboxilato de 2 -hidroxietilo, carboxilato de 2 - (dimetilamino) etilo, y carboxilato de ( 5-metilisoxazol -3 -il ) metilo . 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el grupo L1-!?1 se selecciona del grupo formado por metoximetilo, etoximetilo, (difluorometoxi) metilo, (ciclopropilmetoxi) metilo, (2 -metoxietoxi ) metilo, (2 -hidroxietoxi) metilo, (oxazol -2 -ilmetoxi) metilo, ( (5-metilisoxazol -3 -il) metoxi) metilo, N- (2-hidroxietil) -N-metil-aminometilo, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) metilo, carboxilato de metilo, carboxilato de etilo, carboxilato de isopropilo, carboxilato de ciclobutilo, carboxilato de ciclopropilmetilo, carboxilato de ciclobutilmetilo, carboxilato de (3 -hidroxiciclobutil) metilo, carboxilato de (3 -metiloxetan-3 -il ) metilo, carboxilato de 2 -hidroxietilo, carboxilato de 2- (dimetilamino) etilo y carboxilato de (5-metilisoxazol-3-il) metilo. 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el anillo J se selecciona del grupo formado por pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el anillo J se selecciona del grupo formado por pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el anillo J se selecciona del grupo formado por piridina, pirazina, pirimidina y piridazina. 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el anillo J se selecciona del grupo formado por pirid-2-ilo, pirid-3-ilo y pirid-4-ilo. 11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que tiene la fórmula: 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R2 se combina con R3 para formar un heterocicloalquilo de C3-8 que tiene de 1 a 2 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo formado por N y 0, y opcionalmente se sustituye con 1 a 3 grupos de R2a, en donde cada R2a se selecciona independientemente del grupo formado por alquilo de Ci-6/ halógeno, haloalquilo de Ci-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6 y haloalcoxi de Ci-6. 13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde R2 se combina con R3 para formar un heterocicloalquilo de C3-8 seleccionado del grupo formado por azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepano, homopiperazina, azaciclooctano, quinuclidina, 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano y 2 -oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, cada uno opcionalmente sustituido con 1 grupo de R2a seleccionado del grupo formado por halógeno e hidroxi. 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde R2 se combina con R3! para formar un heterocicloalquilo de C3-8 seleccionado del grupo formado por azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, m rfolin-l-ilo y 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-ilo, en ' donde el azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo y piperidin-l-ilo se sustituyen opcionalmente con 1 grupo de R2a seleccionado del grupo formado por F e hidroxi . 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde R2 se combina con R3 para formar un heterocicloalquilo de C3-8 seleccionado del grupo formado por azetidin-l-ilo, 3- fluoro-azetidin-l-ilo, 3 -hidroxi -azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 3 -hidroxi -pirrolidin-l-ilo, 3 - fluoro-pirrolidin- 1 - ilo , morfolin-l-ilo y 2 -oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptan-5-ilo . 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde R5a es F. 17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, que tiene la fórmula seleccionado del grupo formado por: 18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, que tiene las siguientes fórmulas: 19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, que tiene la fórmula: 20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, que tiene la fórmula: 225 21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-10 y 12-16, que tiene la fórmula: 22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3-10, 12-16 y 21, que tiene la fórmula: 23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de 1 reivindicaciones 1, 3-10, 12-16, 21 y 22, en donde el subíndice es 0. 24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, seleccionado del grupo formado^ por: (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [6- (4-morfolinil) -3- piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro- 1 ,2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, Ester de metilo del acido (R) -1- (4 -Fluorofenil ) -6- (6- morfolin-4-ilpiridina-3 -sulfonil) -1,4,5,6,7,8- hexahidro-1 , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno-4a- carboxílico, b [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [ [6- (4 -morfolinil ) -3- piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l, 2,6- triazaciclopenta [b] naftalen-4a-il] metanol , (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [3- piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l, 2,6-L0 triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [2H-pirido [3.2-b] - 1, 4-oxazin-7-il] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l, 2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Etoximetil-l- (4 -fluorofenil ) -6- [ [6- (1-pirrolidinil) -L5 3 -piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l , 2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6- (1-pirrolidinil) - 3 -piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l , 2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, 20 (R) -6- t [6- (1-Azetidinil) -3-piridinil] sulfonil] -4a- etoximetil-1- (4-fluorofenil) -1,4,7, 8-tetrahidro-l , 2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Etoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- [ [6-metilamino-3- piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l , 2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -6- [ [6-Dimetilamino-3 -piridinil] sulfonil] -4a-etoximetil - 1- (4 -fluorofenil) -1,4,7, 8-tetrahidro-l, 2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6-metilamino-3- piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8-tetrahidro-l , 2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -6- [ [6-Dimetilamino-3 -piridinil] sulfonil] -1- (4- fluorofenil) -4a-metoximetil-l , 4,7, 8-tetrahidro-l , 2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -6- [ [6- (1-Azetidinil) -3-piridinil] sulfonil] -1- (4- fluorofenil) -4a-metoximetil-l ,4,7, 8-tetrahidro-l ,2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4 -Fluorofenil ) -4a-metoximetil-6- (5-morfolin-4- ilpiridina-3 -sulfonil) -4,4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-lH-l , 2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -6- (5-Azetidin-l-ilpiridina-3-sulfonil) -1- (4- fluorofenil) -4a-metoximetil -4 , 4a, 5,6,7, 8-hexahidro-lH- 1,2, 6-triazaciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil - 6 - (6-morfolin-4-il- piridina- 3 -sulfonil ) -4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1H- 1 ,2,6- triazaciclopenta [b] naftaleno, 228 4a-Difluorometoximetil-1- (4-fluorofenil) -6- (6-morfolin 4-il-piridina-3-sulfonil) -4,4a,5,6,7, 8-hexahidro-lH- 1,2, 6-triazaciclopenta [b] naftaleno, 6- (6-Azetidin-l-il-piridina-3-sulfonil) -1- (4- fluorofenil) -4a- (oxazol-2-ilmetoximetil) -4, 4a, 5, 6, 7, 8 hexahidro-lH-1 , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno, 6- (6-Azetidin-l-ilpiridina-3-sulfonil) -4a- difluorometoximetil-1- (4-fluorofenil) -4,4a, 5,6,7,8- hexahidro-lH-1 , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno, 1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6- ( 1-piperazinil ) 3-piridinil] sulfonil] -1,4,7, 8 -tetrahidro- 1 , 2 , 6- triazaciclopenta [b] naftaleno, 1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ [6- (1- (4- metilpiperazinil ) ) -3-piridinil] sulfonil] -1,4,7,8- tetrahidro- 1 , 2 , 6-triazaciclopenta [b] naftaleno, 1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) - piridina- 3 -sulfonil] -4a-metoximetil- ,4a, 5, 6,7,8- hexahidro-lH-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naf aleno, 1- {5- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil - 1,4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro-1 , 2 , 6- triazaciclopenta [b] naftaleno- 6 -sulfonil] -piridin-2 -il } - pirrolidin-3 -ol , l-{5- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximet il - 1,4,4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro-l , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2 -il } - pirrolidin-3 -ol , (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- [ (1S, 4S) -6- (2-oxa-5- aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il) piridina-3 -sulfonil] - _. 4,4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1H- 1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- (6- trifluorometilpiridina-3-sulfonil) -4, 4a, 5, 6,7,8- hexahidro-lH-1, 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, L0 (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- (6- pirrolidin-l-il -piridina-3 -sulfonil) -4, 4a, 5, 6,7,8- hexahidro-lH-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4 -fluorofenil ) -6- (6- ( (R) -3- fluoro-pirrolidin- 1-il ) -piridina-3 -sulfonil ) -L5 4, a, 5, 6, 7, 8-hexahidro- 1H- 1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno, (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) -6- (6- ( (S) -3- fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3-sulfonil) - 4 , 4a, 5, 6 , 7 , 8-hexahidro- 1H- 1 , 2 , 6-triaza-20 ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- {5- [ (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4 -fluorofenil ) - 1,4,4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro-1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] iridina-2 -il } - pirrolidina-3 -ol , (S) -1- {5- [ (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) - 1,4, a, 5, 6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] piridina-2-il } - pirrolidina-3 -ol , 5 (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-6- [6- (3-fluoroazetin-l-il) - piridina-3-sulfonil] -1- (4 - fluorofenil ) -1,4, 4a, 5, 6, 7, 8- hexahidro-lH-1 , 2 , 6 -triaza-ciclopenta [b] naftaleno, 1- {5- [ (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4-fluorofenil) - 1,4, a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza-L0 ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2 -il } - azetidin-3-ol , (R) -4a-Ciclopropilmetoximetil-l- (4 -fluorofenil ) -6- (6- morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil) -4, 4a, 5, 6,7, 8- hexahidro-lH-1 , 2 , 6 -triaza-ciclopenta [b] naftaleno, L5 (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) - piridina-3-sulfonil] -4a- (2 -metoxietoximetil ) - 4 , 4a, 5, 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-l, 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno, 2- { (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -20 1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l, 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetoxi }etanol , (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) - piridina-3-sulfonil] -4a- (5-metil-isoxazol-3- ilmetoximetil) -4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1H- 1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno, 1- {5- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil - 1 , 4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 - hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-6- 5 sulfonil] -piridin-3-il } -azetidin-3 -ol , (R) -6- [5- (3-Fluoroazetidin-l-il) -piridina-3 -sulfonil] -1- (4- fluorofenil) -4a-metoximetil-4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 -hexahidro- 1H- 1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- {5- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-lQ 1,4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] piridina-3-il } - pirrolidina-3 -ol , (S) -1-{5- [ (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximet il - 1,4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro- 1 , 2 , 6-triaza-L5 ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] iridina-3-il } - pirrolidina-3 -ol , (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [5- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) - piridina-3 -sulfonil] -4a-metoximetil-4 ,4a, 5, 6,7, 8- hexahidro-lH-1, 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, 20 (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- [5- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) - piridina-3 -sulfonil] -4a-metoximetil- ,4a, 5, 6, 7, 8- hexahidro-lH-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil-6- (2-pirrolidin-l-il- piridina-4-sulfonil) -4, 4a, 5, 6,7, 8-hexahidro-lH-l , 2,6- triaza-ciclopenta [b] naftaleno, (R) -1- {4- [ (R) -l-'(4-Fluorofenil) -4a-metoximetil - 1,4, 4a, 5, 6, 7, 8-hexahidro-l , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2 -il } - pirrolidin-3-ol , (S)-l-{4-[(R)-l- (4-Fluorofenil) -4a-metoximetil - 1,4, 4a, 5, 6, 7, 8 -hexahidro-1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-6-sulfonil] -piridin-2 -il } - pirrolidin-3 -ol , 2-{ [ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6-morfolin-4-il-piridina-3- sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-l , 2 , 6 -triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil] -metil-amino} -etanol , (S) -l-{ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin- 3 -ol) -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 ,2,6- triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil } -pirrolidin-3 - ol, (S) -1- { (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoro-pirrolidin- 1-il) -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 , 2,6- triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil } -pirrolidin-3 - ol, Ester de etilo del ácido (R) -1- (4-Fluorofenil) -6- (6 morfolin-4 -il -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7,8- hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a- carboxílico, Ester de isopropilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6 morfolin-4-il-piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7,8- hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a- carboxílico, Ester de ciclobutilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- (6 morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7,8- hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a- carboxílico, Ester de ciclopropilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) 6- (6-morfolin-4-il-piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7,8- hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a- carboxílico, Ester de ciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6 (6 -morfolin-4 - il -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7,8- hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a- carboxílico, Ester de 3-hidroxiciclobutilmetilo del ácido (R)-l-(4 fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] - 1,4,5,6,7, 8 -hexahidro-1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de 3 -metiloxetan-3 -ilmetilo del ácido · (R) -1- (4 fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] - 1,4,5,6,7, 8 -hexahidro-1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de 2 -hidroximetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6 (6-morfolin-4 -il-piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7,8- hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a- carboxílico, Ester de 2-dimetilaminoetilo del ácido (R)-l-(4 fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] - 1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a-carbox£lico, Ester de 5-metilisoxazol-3-ilmetilo del ácido (R) -1- (4 fluorofenil) -6- (6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil] - 1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de ciclopropilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) 6 - ( 6-morfolin-4 -il -piridina-3 -sulfonil] -1,4,5,6,7,8- hexahidro-1 , 2 , 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a- carboxílico, Ester de ciclobutilmetilo del ácido (R) - 1 - (4 - fluorofenil )- 6 (6-metoxi piridina-3-sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro 1,2, 6-triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de 5-metilisoxazol-3-ilmetilo del ácido (R)-l-(4 fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) - piridina-3-sulfonil] -1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 , 2,6- triaza-ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, Ester de ciclobutilmetilo del ácido (R) -1- (4-fluorofenil) -6- [6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -piridina-3 -sulfonil] - 1,4,5,6,7, 8 -hexahidro- 1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a-carboxílico, (S) -1- [ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6-morfolin-4-il-piridina-3- sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil] -pirrolidin-3 -ol , (R) -1- [ (S) -1- (4-Fluorofenil) -6- [6-morfolin-4-il-piridiria-3- sulfonil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro- 1 , 2 , 6-triaza- ciclopenta [b] naftaleno-4a-ilmetil] -pirrolidin-3 -ol , o (R) -1- (4-Fluoro-fenil) -4a- (2-metoxi-etoximetil) -6- (6- morfolin-4 -il -piridina-3 -sulfonil ) -4, 4a, 5, 6, 7, 8- hexahidro-lH- 1 , 2 , 6-traza-ciclopenta [b] naftaleno . 25. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 26. Un método para modular un receptor de glucocorticoide , el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 27. Un método para tratar un trastorno o una condición a través de la modulación de un receptor de glucocorticoide, el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 28. Un método para tratar un trastorno o una condición antagonizando un receptor de glucocorticoide, el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.