MX2013001298A

MX2013001298A - Uso de la composicion de salvia miltiorrhiza en la preparacion de medicamentos para prevencion secundaria de cardiopatia coronaria.

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Publication number: MX2013001298A
Application number: MX2013001298A
Authority: MX
Inventors: Xijun Yan; He Sun; Naifeng Wu; Kai Yan; Zhixin Guo; Guoguang Zhu; Weiwei Liu; Libin Zhao; Ruizhi Luo
Original assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co
Priority date: 2010-08-06
Filing date: 2011-08-08
Publication date: 2013-03-08
Also published as: AU2011288044A1; CN103068398B; BR112013002814B1; NZ606595A; EP2601958A4; MY160768A; SG187715A1; JP2013533292A; JP6030556B2; KR20130073938A; EA201300159A1; MX353834B; US9072745B2; EA201300159A8; KR20150107902A; CA2807283A1; CN103068398A; CA2807283C; US20130196005A1; AU2011288044B2

Abstract

Se proporciona el uso de una composición de Salvia Miltiorrhiza en la preparación de medicamentos para la prevención secundaria de la cardiopatía coronaria, y en particular el uso de la composición de Salvia Miltiorrhiza en la preparación de medicamentos para la prevención secundaria de la cardiopatía coronaria de tipo angina estable y la reducción de eventos vasculares graves.

Description

USO DE LA COMPOSICION DE SALVIA MILTIORRHIZA EN LA PREPARACIÓN DE MEDICAMENTOS PARA PREVENCIÓN SECUNDARIA DE CARDIOPATÍA CORONARIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un uso de medicamentos compuestos en la preparación de medicamentos para la prevención de la cardiopatía coronaria (CHD), en particular a un uso de la medicina tradicional China compuesta en la preparación de medicamentos para la prevención de la cardiopatía coronaria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La cardiopatía coronaria aterosclerótica (CAHD) se refiere a un tipo de enfermedad del corazón, que es causada por estenosis vascular u obstrucción vascular debido a la aterosclerosis coronaria, o (y) por la miocardiopatía hipóxica isquémica o necrosis miocárdica debido a los cambios de la función de las arterias coronarias (por ejemplo, espasmo). Todas estas son denominadas en conjunto como la cardiopatía coronaria (en forma abreviada como CHD), también llamada como la enfermedad isquémica del corazón. La CAHD es conocida como el tipo más común de la patología del órgano de aterosclerosis inducida, que también ha sido una enfermedad común que ha dañado seriamente la salud humana.

Generalmente, la CHD es causada por la aterosclerosis coronaria. El inicio de la enfermedad coronaria aumenta con el aumento de edad. Los paciente más viejos, son los que tienen enfermedades más severas. Según han confirmado algunos datos, desde los 40 años, las posibilidades de la CHD se incrementan 1 hora con cada 10 años de edad adicionales. Existe un desarrollo más rápido de la aterosclerosis coronaria en el hombre después de los 50 años, o en la mujer después de los 60. De la misma manera, el riesgo de infarto de miocardio se incrementa con el aumento de edad. En los últimos años, la edad de inicio de la CHD mostró una tendencia de baja edad. Ahora el porcentaje de gente joven menor de 35 que sufren de CHD esta en aumento, y el paciente más joven tenía sólo 20 años. Debido a su alta incidencia y alta mortalidad, la CHD se ha convertido en la enfermedad que amenaza seriamente la salud humana. Por lo que se conoce como el "primer asesino del ser humano". Debido a que ninguno de los síntomas puede ser al menos observado antes de la aparición de la cardiopatía coronaría, la consecuencia para algunos pacientes sería muy mala sin un tratamiento de emergencia oportuna. En consecuencia, en términos de la CHD, la prevención es más importante que el tratamiento.

Usualmente, la prevención de la CHD incluye la prevención primaria, prevención secundaria y la prevención triple. Dicha prevención primaria esta dirigida a la población en riesgo que no haya sufrido de CHD; la prevención secundaria es para los pacientes que han estado en la fase precoz de CHD; y la prevención triple es para la prevención de la ocurrencia de la progresión de la CHD y complicaciones. En la práctica, la prevención se ha convertido en muy importante tanto para los pacientes con enfermedad coronaria y para la población con alto riesgo de CHD. La prevención secundaria de la CHD se refiere al descubrimiento temprano, diagnostico y tratamiento en los pacientes de CHD. El objetivo de la prevención secundaria se centra en mejorar los síntomas, prevenir el deterioro de la enfermedad, mejorar el pronóstico e impedir la recurrencia de la CHD. En la actualidad, existen dos medidas principales utilizadas para la prevención secundaria de la CHD, una es encontrar y controlar los factores de riesgo; y la otra es el tratamiento farmacológico fiable y continuo.

La prevención de la CHD deber estar comprensivamente centrada en factores, incluyendo, la dieta, el ejercicio, la medicación, y control de los factores de riesgo, etc. Especialmente para los pacientes de CHD, el objetivo de la prevención es aminorar los síntomas de la enfermedad, prevenir su progreso, e impedir su recurrencia. La prevención de la CHD incluye dos "ABCDE"s, que toman lugar en cada etapa de la enfermedad. Sólo al insistir en la prevención secundaria, el tratamiento es dirigido efectivamente a la etiología con la reducción efectiva de la recurrencia.

Del primer "ABCDE" de la prevención secundaria de la CHD, "A" representa aspirina cuyo principal efecto es prevenir la formación de aterosclerosis al resistir la agregación y la liberación de plaquetas y mejorar el equilibrio de prostaglandinas y tromboxano A2. En clínica, la administración rutinaria de tabletas de aspirina con cubierta entérica, 100 mg diariamente, puede prevenir la reaparición de la CHD. La "B" representa la hipertensión, que no solo puede acelerar la velocidad de progresión en la aterosclerosis, sino que también incrementa su extensión. La presión sanguínea alta, la mayor posibilidad de ocurrencia o recurrencia de la CHD. Reducir la presión sanguínea de manera efectiva puede evitar la recurrencia de la CHD. La "C" representa hiperlipidemia. Por otro lado, la hiperlipidemia disminuye la cantidad de sangre suministrada en el cerebro haciendo la sangre viscosa y desacelerando el flujo sanguíneo; por otro lado, daña el endotelio vascular a tal grado que se deposita en la pared vascular para formar placas ateroscleróticas. Todas estas causan directamente la ocurrencia y desarrollo de las enfermedades cardiovasculares y cerebrovascular. La "D" representa la diabetes. Más del 80% de los resultados de diabetes resulta en metabolismo anormal de lípidos, que a menudo es acompañado por enfermedades cardiovasculares y cerebrovascular, por ejemplo, la aterosclerosis y la hiperlipidemia. Mientras tanto, el contenido escalado de glucosa en la sangre hace que aumente la viscosidad de la sangre y la coagulación, haciendo a los diabéticos muy propensos a desarrollar CHD. La "E" representa la educación de rehabilitación. La popularidad de la educación de hipertensión, prevención de la CHD y la aterosclerosis debería reforzarse mediante la publicidad en la red, distribución gratuita de la lectura e instrucción de rehabilitación regular. Por medio de la intervención activa de los factores de riesgo, los pacientes están dispuestos a aceptar las medidas de prevención a largo plazo, con paciencia, y activa con el tratamiento farmacológico.

Del segundo "ABCDE" de la prevención secundaria de la CHD, "A" representa el ejercicio físico activo. No solo el ejercicio propio puede incrementar el consumo de grasas, sino que también reduce la deposición de colesterol en el cuerpo y mejora la sensibilidad a la insulina. Esto ayuda en los siguientes aspectos: Previene la obesidad, controla el peso del cuerpo, incrementa la función de la circulación, regula los lípidos de la sangre, disminuye la presión sanguínea y reduce la trombosis, que se conoce conjuntamente como las medidas activas para prevenir la CHD. El ejercicio intenso no es adecuado para los pacientes, por ejemplo esprintar y montañismo. Se recomiendan los ejercicios aeróbicos, por ejemplo, trotar, caminar, calistenia y Tai Chi. "B" representa el control del peso. El IMC se debe mantener o dejar en el rango de 18,5 ~ 24,9 kg/m2 y la circunferencia de la cintura menor a 90 cm. La "C" representa el parar de fumar. Según se informa, existen más de 3000 tipos de sustancias peligrosas en los cigarros. Si la nicotina en el humo es inhalada en el cuerpo, está puede estimular el nervio autónomo, hace que el vaso sanguíneo se convulsione, acelera los latidos del corazón, aumenta la presión arterial y el colesterol en la sangre, lo que acelera la aterosclerosis. La "D" representa la dieta razonable. Los alimentos deben ser variados y basados en cereales. La dieta recomendada para los pacientes se presenta de la siguiente manera: más alimentos ricos en magnesio, por ejemplo, granos, frutos secos y algas; más alimentos ricos en celulosa, por ejemplo, bananas y papas; leche, frijoles u otros productos diariamente; una cantidad adecuada de huevos y carne magra a menudo, y menos carnes grasas, piel de cerdo, patas y carne de pescado. La ingesta de alimentos y la actividad física se deben mantener balanceados, y mantener un adecuado peso corporal. Los alimentos deben ser menos sal y azúcar, y la cantidad de sal se reduce a 6g al día. La "E" representa la estabilidad emocional. El optimismo y la emoción estable junto con un estado balanceado y confortable de la mente son factores importantes no sólo en la prevención de enfermedades cardiovasculares y cerebrovascular, sino que son claves y secretos para una larga vida.

Clínicamente, la CHD esta dividida en cinco tipos de acuerdo a su sitio y alcance, el grado de oclusión vascular y la velocidad de desarrollo, el alcance y el grado de isquemia miocárdica. 1. La CHD latente, también conocida como CHD asintomática, se refiere a aquellos pacientes cuyo ECG, aunque no muestran síntomas, tienen cambios de isquemia miocárdica de la depresión del segmento ST, onda T reducida, aplanada o invertida después de reposar o prueba de esfuerzo cardíaco. 2. La CHD de angina de pecho se refiere a aquellos pacientes que sufren de dolor paroxístico retroesternal causada por la isquemia miocárdica transitoria. 3. La CHD de infarto de miocardio tiene síntomas severos debido a la necrosis isquémica miocárdica causada por oclusión de la arteria coronaria. 4. La CHD de insuficiencia cardiaca y arritmia muestran síntomas de agrandamiento cardíaco, insuficiencia ' cardíaca y arritmia causada por una fibrosis del miocardio y agrandamiento del corazón debido al largo tiempo de isquemia miocárdica crónica. 5. La CHD de muerte súbita siempre resulta en la muerte súbita por paro cardiaco primario, que es causada principalmente por la arritmia grave debido al desorden electrofisiológico generado localmente en el miocardio isquémico, por ejemplo, taquicardia ventricular y fíbrilación ventricular.

En la actualidad, el bloqueador del ß-receptor principalmente se utiliza para prevenir la CHD de angina de pecho. Trabaja para prevenir ataque de angina de pecho mediante la disminución de consumo de oxigeno del miocardio bajo condiciones de esfuerzo y tensión. Su principal contraindicación es bronco espasmo, bradicardia e insuficiencia cardiaca descompensada. Por lo tanto, para los pacientes con asma u otras enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, el bloqueador del ß-receptor los empeoraría.

Recientemente, lo que se ha utilizado para la prevención de eventos vasculares malignos esta centrado principalmente en agentes antiplaquetarios. Toman efecto de inhibición de adhesión, agregación y secreción de plaquetas a través de un mecanismo de inhibición del metabolismo del ácido araquidónico y el nivel de aumento de AMPc en las plaquetas. Su principal efecto secundario es el sangrado. Por lo tanto, no se utilizan para los pacientes que sufren de disfunción de coagulación de la sangre o enfermedades de úlcera.

La presente invención se refiere a una composición del compuesto de Salvia Miltiorrhiza, que ha sido desarrollada en base tanto a la teoría de la medicina tradicional China (TCM) como a estudios farmacológicos modernos. De acuerdo a la teoría TCM, la base patológica de la congestión del pecho y dolor en el corazón es la insuficiencia de ayuda a la circulación de la sangre en el corazón provocado por el estancamiento de la estasis sanguínea en los vasos del corazón y la circulación sanguínea deficiente. Después de largo tiempo de ensayos farmacológicos y estudios clínicos, por medio de la selección de fórmula, el inventor de la presente invención ha desarrollado la composición del compuesto de Salvia Miltiorrhiza que tiene efectos para activar la sangre removiendo la estasis, deteniendo el dolor relajando la congestión del pecho y resucitando con hierbas aromáticas. En esta composición, la Salvia Miltiorrhiza es utilizada como el fármaco monarca, Panax Notoginseng como el fármaco ministro y Borneol como el fármaco adyuvante. Clínicamente, es principalmente utilizado para el tratamiento de la CHD de angina de pecho.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar un uso de la composición de medicina china en la preparación de medicamentos para tratar la prevención secundaria de infarto del miocardio. Dicha prevención secundaria de infarto del miocardio incluye la prevención secundaria de la CHD de angina de pecho y la reducción de ocurrencia y recurrencia de eventos vasculares severos. Dicha composición de medicina China comprende extracto de Salvia Miltiorrhiza (Danshen) y de Panax Notogingseng (Sanqi) y Borneol (Bingpian) en una proporción de peso de (8~15): 1 , caracterizado por que el peso del extracto de Salvia Miltiorrhiza (Dashen) y de Panax Notogingseng (Sanqi) es el peso seco.

De acuerdo a la presente invención, dicha prevención secundaria de la CHD de angina de pecho se refiere a la prevención secundaria de la CHD de angina de pecho estable. Dicha composición de medicina China tiene efectos para aumentar la tolerancia al esfuerzo y prolongar el tiempo total del esfuerzo en pacientes con CHD de angina de pecho estable. Además, dicha composición de la medicina China puede retardar la depresión del segmento ST o prolongar su intervalo, retrasando el tiempo de aparición de angina de pecho o prolongar su intervalo en pacientes con la CHD de angina de pecho estable inducida, reducir la frecuencia de angina de pecho, disminuir el consumo de nitroglicerina y mejorar la calidad de vida en los pacientes con CHD de angina de pecho estable. También, dicha prevención secundaria de CHD de angina de pecho estable incluye el mejorar los parámetros bioquímicos, de la siguiente manera: El péptido natriurético tipo B (BNP), proteína C-reactiva (CRP), fosfolipasa lipoproteínica A2 (Lp-PLA2) y la homocisteína (HCY). En años recientes, una gran cantidad de estudios mostraron que BNP, CRP, Lp-PLA2 y HCY participaron en la patogénesis de la CHD, y que del mismo modo son factores importantes para producir una reacción inflamatoria local en la CHD. Estos parámetros bioquímicos se producen en pacientes con CHD. Como se muestra en los estudios de la presente invención, la composición de la medicina China anteriormente mencionada puede reducir efectivamente el incremento de los parámetros bioquímicos anteriormente mencionados, y existe una diferencia estadísticamente significativa entre los parámetros bioquímicos post y pre-tratamiento (P<0.01).

De acuerdo a la presente invención, dicha composición de la medicina China se puede utilizar en combinación con los bloqueadores del ß-receptor en el tratamiento de la prevención secundaria de CHD de angina de pecho, dicho ß-bloqueador incluye, pero no se limita a, propranolol, pindolol, timolol, metoprolol (Betaloc®) y acebutolol, preferentemente Betaloc®. Además, el uso de dicha composición de la medicina China en combinación con otros ß-bloqueadores emergentes se debe incluir dentro del alcance de la presente invención.

De acuerdo a la presente invención, dicha reducción de ocurrencia y recurrencia de eventos vasculares severos (SVE) se refiere especialmente a la disminución de ocurrencia o recurrencia de eventos severos, por ejemplo, muerte, infarto de miocardio ó choque isquémico, etc., en los pacientes con CHD. Además, incluye la reducción de la necesidad de cirugía de revascularización coronaria (CAGB), angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) y la angiocardiografía.

De acuerdo a la presente invención, dicha composición de la medicina China se puede utilizar en combinación con agentes antiplaquetarios en la reducción de ocurrencia o recurrencia de eventos vasculares severos. Dichos agentes antiplaquetarios incluyen, pero no se limitan a, aspirina, acetamicina, acemetacina, troxerutina, dipiridamol, cilostazol, clorhidrato de ticlopidina y ozagrel sódico, preferentemente la aspirina. Además el uso de dicha composición de la medicina China en combinación con otro o agentes antiplaquetarios emergentes se deben incluir en el alcance de la presente invención.

De acuerdo con la presente invención, dicha composición de la medicina China comprende extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y de Radix Notogingseng y Borneol (Bingpian) preferentemente en una proporción de peso de (9~10):1 caracterizado por que el peso del extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y de Radix Notogingseng es el peso seco. Dicho extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y de Radix Notogingseng se prepara mediante la extracción de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng de manera simultanea. La proporción de peso del fármaco crudo de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng utilizado como materia prima es de (3~7): 1 , preferentemente (4~6): 1 y más preferentemente 5: 1. Dicho extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y de Radix Notogingseng se pueden preparar mediante métodos de extracción convencional, preferentemente el método de extracción con solución acuosa de base débil. Preferentemente, dicha solución acuosa alcalina débil es una solución acuosa que tiene un valor de pH de más de o igual a 8, más preferentemente el valor de pH de 8-9, más preferentemente el valor de pH de 8. Por ejemplo, dicho extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y de Radix Notogingseng es preparado mediante el método que comprende: extracción pulverizada de Radix salvia Miltiorrhiza y de Radix Notogingseng con agua o con solución acuosa alcalina débil, filtración y concentración adecuada del filtrado, realizar la precipitación con alcohol por adición de alcohol en la solución concentrada, dejar en reposo, recuperar el sobrenadante obtenido y concentrar para dar el extracto.

De acuerdo a la presente invención, dicho extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y de Radix Notogingseng se prepara por medio de un método que comprende los siguientes pasos: a. Extracción pulverizada de Radix salvia Miltiorrhiza y de Radix Notogingseng junto con agua o con solución acuosa de álcali débil por 2-3 veces, en una cantidad de 4-8 veces el peso de los fármacos crudos de Radix salvia Miitiorrhiza y de Radix Notogingseng por cada vez, filtrar el extracto, mezclar el filtrado y concentrar apropiadamente el filtrado; b. Agregar alcohol de alta concentración en la solución concentrada para hacer una concentración final de alcohol de 50-85% (v/v) y dejar reposar para realizar la precipitación, filtrar el sobrenadante, recuperar el alcohol del sobrenadante y concentrar para dar el extracto.

Caracterizado por que, en el paso (a), dicha temperatura de extracción se mantiene preferentemente de 60-120. Dicho valor de pH de la solución acuosa de álcali débil es de más de o igual a 8, preferentemente 8~9, más preferentemente 8. Dicha solución acuosa de álcali débil es preferentemente solución acuosa de bicarbonato de sodio en una concentración de 0.3%~1 % (p/p), más preferentemente la solución acuosa de bicarbonato de sodio a una concentración de 0.45% (p/p). Dicho filtrado se concentra a un extracto en una proporción de volumen de extracto (L) a peso introducido de fármaco crudo (Kg) de 1 : (0,7 ~ 1 ,3).

En el paso (b), se utiliza alcohol para realizar la precipitación. Dicha concentración final de la solución concentrada es preferentemente de 50-80% (v/v). Dicha densidad relativa del extracto obtenido es de 1.15 -1.45.

De acuerdo a la presente invención, dicha composición de la medicina China se puede preparar en cualquier tipo de forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con el procedimiento convencional o frecuentemente utilizado, por ejemplo, pildora por goteo, pildora, capsula, granulo, tableta, suspensión, inyección, jarabe, tintura, polvo, té medicinal, solución medicinal local, aerosol, supositorio, micro- cápsula u otra forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, preferiblemente la pildora por goteo. La pildora por goteo está compuesta de dicha composición de la medicina China y adyuvante matriz.

De acuerdo a la presente invención, dicha pildora por goteo esta compuesta de dicha composición de la medicina China y adyuvante matriz. Preferentemente el adyuvante matriz es seleccionado de PEG-4000, ó PEG-6000. La proporción de peso de dicha composición de la medicina China para el adyuvante matriz es de (0.2-0.8): 1 , preferentemente (0.29-0.7): 1 , más preferentemente (0.5-0.6): 1.

De acuerdo a la presente invención, dicha pildora por goteo de la composición de la medicina China se puede preparar por medio de métodos convencionales conocidos en el arte anterior, también como el siguiente método: mezclar bien dicha composición de la medicina China con el adyuvante matriz, fusionar mediante calentamiento, transferir la solución fusionada en un depósito de goteo, dejar que la solución fusionada gotee en una parafina liquida a baja temperatura, remover la parafina residual y seleccionar para dar el producto final. Caracterizado por que la temperatura de fusión se mantiene de 60~100 °C, preferentemente 75-85 °C, y la temperatura de la parafina liquida de 0-20 °C, preferentemente 5-15 °C.

De acuerdo a la presente invención, dicho adyuvante matriz es un adyuvante natural de la pildora por goteo derivado de plantas, que incluye al menos un tipo de adyuvante matriz y al menos un tipo de adyuvante de plastificación.

De acuerdo a la presente invención, dicho adyuvante matriz puede ser seleccionado del grupo que consiste de D-ribosa, fructosa, xilosa, fucosa, rafinosa, maltosa, agarosa, éster de sacarosa, ácido-y-lactona D-ribonico, eritritol, sorbitol, xilitol, arabitol, isomaltitol, lactitol, ácido mélico, esterin, shellac, feniletilenglicol, polioxietilenalquil éter farmacéuticamente aceptables, y los compuestos anteriormente mencionados contienen agua de hidratación.

Por otro lado, dicho adyuvante de plastificación es seleccionado del grupo que consiste de almidón pregelatinizado, almidón carboximetilico, goma arábiga, dextran, goma de Sesbania, carragenina, goma india, furcelarano, goma tragacanto, goma de tamarindo, pectina, goma xantana, ácido algínico y sales del mismo, agar, lactosa, monoestearato de glicerilo, monoestearato de polioxietileno, carboxilmetil celulosa de sodio reticulada y sílice.

De acuerdo a la presente invención, si el adyuvante matriz sintético existente o emergente y el adyuvante de plastificación tienen la misma o similar calidad con los de origen natural anteriormente mencionados, y si tienen las características de seguridad sin toxicidad, pueden reemplazar el adyuvante matriz de origen vegetal y el adyuvante de plastificación como se aplica en la preparación de la pildora por goteo.

De acuerdo a la presente invención, la proporción del adyuvante matriz anteriormente mencionado y del adyuvante de plastificación es de 1 :0 ~1 :1.5, preferentemente 1 :0.1 -1:0.9, más preferentemente 1 :0.1~1 :0.5.

De acuerdo a la presente invención, el método de uso del adyuvante matriz y el adyuvante de plastificación anteriormente mencionados como excipientes comprende los siguientes pasos: a. seleccionar uno o más tipos de un adyuvante(s) matriz anteriormente mencionado, o agregar uno o más adyuvante matriz de bajo punto de fusión con uno o más tipos de adyuvante(s) de plastificación anteriormente mencionados, mezclar bien; b. transferir el adyuvante matriz bien mezclado obtenido o su mezcla en un depósito de goteo, en el que el extracto de la medicina se agrega y se continua mezclando bien con el adyuvante; c. calentar la mezcla obtenida hasta que este bien fusionada, gotear la solución fusionada en liquido frío, después de que se solidifica, sacar las pildoras; d. quitar el liquido frío de la superficie exterior limpiando o centrifugando; e. secar las pildoras limpias a baja temperatura para dar el producto.

En el método anteriormente mencionado de preparación de pildoras por goteo, la proporción de peso de dicho adyuvante matriz para el adyuvante de plastificación es de 1 :0-1 : 1.5, preferentemente 1 :0.1-1 :0.9, más preferentemente 1 :0.1 -1 :0.5. La proporción de peso del adyuvante matriz para las sustancias activas es de 1 :0.1 -1 : 1 , preferentemente 1 :01-1 :0.6, más preferentemente 1 :0.2-1 :0.4.

En el método anteriormente mencionado de preparación de pildoras por goteo, el tiempo de mezcla de la sustancia activa y el adyuvante matriz es de 10-30 min. La temperatura de calentamiento de fusión (o goteo) después de que la sustancia activa se mezcla bien con el adyuvante matriz se mantiene de 45-95 °C, preferentemente 60~95 °C. El liquido de enfriamiento es parafina liquida, aceite de metil sílice o aceite vegetal (por ejemplo, aceite de soya o aceite de castor), preferentemente parafina líquida o aceite de metil sílice. La temperatura del liquido frío es de 20~30 °C, preferentemente de 0-18 °C. El diámetro interno del gotero es de 1.0~4.0mm, preferentemente 1.2~2.5mm. Entre menos valor de diferencia entre el diámetro interno y externo del gotero, mejor efecto de goteo se puede lograr para las pildoras.

De acuerdo a la presente invención, dicha pildora por goteo se puede preparar utilizando aire de enfriamiento en vez de líquido de enfriamiento. El mecanismo y método que se utilizan han sido registrados en la solicitud de patente China 200710060640.1 (Titulo: Método para preparar pildoras por goteo utilizando aire de enfriamiento y equipo que utiliza el método, fecha de publicación: Oct. 8, 2008, No. de publicación CN101279220A), la solicitud de patente China 200710060641.1 (Titulo: Equipo para preparar pildoras utilizando aire frío y trampa de gas de enfriamiento, fecha de publicación: Jul. 30, 2008, No. de publicación: CN101229099A), y la solicitud de patente China 200710060642.0 (Titulo: Equipo para preparar pildoras por goteo con aire de enfriamiento por trampa de enfriamiento, fecha de publicación: Oct. 8, 2008, No. de publicación: CN101279221A). Estos documentos se incorporan en la presente por referencia.

De acuerdo a la presente invención, dicha pildora por goteo se puede recubrir introduciendo material de acuerdo con el peso teórico de 3% p~ 6% p de peso incrementado, preferentemente 4% p. El peso incrementado del recubrimiento practico no debe de ser menor a 80% de peso teórico incrementado.

De acuerdo a la presente invención, dicha pildora por goteo puede ser ya sea recubierta o no recubierta. Con el fin de una administración conveniente, dicha pildora por goteo se puede cargar en cápsula.

ENSAYO CLÍNICO En la fase II del ensayo clínico, un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, de forma aleatoria, multicéntrico, controlado paralelo se ha llevado a cabo para evaluar la seguridad y eficacia de dicha composición de la medicina China (codificada como "T89-005-0001 -AU") de la presente invención en pacientes con angina de pecho crónica estable. El objetivo de esta fase II de ensayo clínico fue para confirmar la eficacia de dicha composición de la medicina China en pacientes con angina de pecho crónica estable, y para evaluar la eficacia de dicha composición de la medicina China por medio de tiempo de esfuerzo incrementado en una prueba de tolerancia al esfuerzo (ETT) de acuerdo con el Protocolo Estándar Bruce. El segundo objetivo fue evaluar la seguridad y tolerancia de dicha composición de la composición de la medicina China en pacientes con angina de pecho crónica estable.

La prueba preliminar, después de la aprobación de la Administración de Fármacos de Australia (TGA), se condujo en Australia y Nueva Zelanda. El diseño de este ensayo fue esencialmente el mismo al ensayo en los EEUU (codificado como "T89-005-0003-US", excepto que solo hubo dos grupos en este ensayo: grupo de placebo, grupo de ensayo (375 mg de dicha composición de la medicina China preparada de acuerdo con el Ejemplo 11 , dos veces al día).

Esta investigación fue operada por un CRO de Australia y manejada por un CNS. Hubo un total de 10 pacientes que participaron en el Centro de Australia y uno en el Centro de Nueva Zelanda. Este ensayo se inició en mayo de 2008 y terminó en julio de 2009. El ensayo del último paciente fue terminado en mayo de 2009.

Esta investigación del ensayo incluyó dos partes: una fue un estudio de 2-semanas sobre la detección del valor de referencia de los pacientes en ETT en grupos de dos veces; la otra fue de doble ciego de 8 semanas, controlado con placebo y estudio de forma aleatoria, es decir, el ensayo de banda sin fin cuando la absorción del fármaco llegó al pico de onda y al valle de onda en la semana 4 y semana 8.

Los pacientes que tienen angina de pecho crónica moderada estable, entre 18~80, y diagnosticados como angina de pecho de grado II o grado III por la Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS) podría aceptar el ETT de acuerdo con el Protocolo Estándar de Bruce. Excepto a quienes se les había permitido tomar fármacos eficaces a corto plazo, por ejemplo, nitroglicerina, ß-bloqueadores, o bloqueadores de canales de calcio durante la etapa de detección de 14-días, los pacientes debían suspender el fármaco utilizado anteriormente para el tratamiento de la angina de pecho. Los pacientes debían recibir una serie de inspecciones durante la etapa de detección: historia clínica, examen físico, electrocardiograma en reposo, medición de la presión arterial, examen de frecuencia cardíaca y de los elementos de inspección clínicos. Los pacientes elegibles para la inclusión deben tener un documento de historial detallado de casos de infarto de miocardio (IM) o enfermedad grave de las arterias coronarias, que fuera diagnosticada por no invasiva o angiografía. Además, sus síntomas deben apoyar el diagnóstico de la angina de pecho crónica, y/o los pacientes de angina de pecho que tenían la historia de reacción de movimiento de anomalía y/o cambios en el ECG. Además, los pacientes elegibles deben tener la capacidad del deporte limitada (máximo de TED en el protocolo Bruce es 3 ~ 7min), que deben ser confirmados en el día -7o y el día 0. En prueba de tolerancia, sin embargo, la diferencia entre dos pruebas no podría ser de más de 15% del tiempo de prueba. Después de dos visitas en el día -7o y el 0o día, los pacientes elegibles fueron asignados al azar en grupos.

Totalmente, 10 pacientes se reclutaron y asignaron en los grupos de tratamiento 1 y 2. En la etapa de doble-ciego los pacientes debían anotar la frecuencia de la angina de pecho y la dosis de nitroglicerina de efectividad corta en una tarjeta todos los días. De acuerdo con el Protocolo Estándar Bruce, el ETT se realizó el día 28 (onda cúspide, 1 ~ 2 hora (s) después de la administración), día 29 (onda máxima, 11 ~ 13 horas después de la administración), día 56 (pico de onda) y día 57 (valle máxima).

De acuerdo al plan original, al menos 70 pacientes con angina de pecho crónica estable debían estar inscritos, y 60 de ellos completaron el ensayo con 30 pacientes en cada grupo. Sin embargo, debido a que los investigadores no previeron las dificultades para inscribir a los pacientes en Australia y Nueva Zelanda, hasta la terminación del ensayo, sólo hubo 10 pacientes que fueron asignados a los grupos. Entre estos pacientes, sólo 3 pacientes no violaron el acuerdo o abandonaron pronto el ensayo de investigación, pero no tenían ninguna significación estadística para la evaluación de eficacia.

La evaluación de seguridad debió llevarse a cabo en todos los pacientes que recibieron el tratamiento. Ninguno de los eventos adversos graves (SAE) informó sobre pruebas de drogas que fueron proporcionadas en este ensayo, las cuales se habían registrado en el documento de seguridad de uso de dicha composición de la medicina china, rj.1 T89-005 -0003-US ensayo clínico ? .1.1 Diseño del ensayo Título de 89-005-003-US es "A Fase II, Doble Ciego, controlado con Placebo, de forma aleatoria, multicéntrico, estudio de grupos paralelos para evaluar la eficacia y seguridad de la T89 en pacientes con Angina de Pecho Crónica Estable". El diagrama de flujo del ensayo se ve en la Figura 1. En este ensayo de investigación, un total de 125 pacientes masculinos y femeninos, entre 18-75 años, se reclutaron, y el ensayo fue supervisado por el iCS, una compañía CRO de EEUU. Los pacientes reclutados fueron distribuidos en 15 centros médicos en EEUU. Después de ser aprobados por la Junta de Revisión Institucional (IRB), el plan del ensayo se presento a la FDA. El primer paciente se reclutó en Marzo, 2008, y la visita final del ultimo paciente fue en Diciembre 22, 2009.

La población objetivo del ensayo fueron pacientes masculinos y femeninos con angina de pecho crónica estable moderada, de entre 18-80 años, y diagnosticados como angina de pecho grado II o grado III por la Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS). Los pacientes elegibles para la inclusión debían tener un historial del caso detallado de infarto al miocardio (MI) o enfermedad del corazón severa, la cual fue diagnosticada por no-invasiva o angiografía. Además, sus síntomas deben soportar el diagnóstico de angina de pecho crónica y/o los pacientes de angina de pecho que tuvieran historial de reacción de movimiento anormal y/o cambios en ECG. Excepto a los que se les permitió tomar fármacos de corta eficacia, por ejemplo, nitroglicerina, bloqueador de ß-receptor o bloqueadores de los canales de calcio durante la fase de detección de 4-días antes, los pacientes debían suspender el fármaco utilizado anteriormente para el tratamiento de la angina de pecho. Además, los pacientes elegibles debían tener la capacidad de esfuerzo limitada (máximo de TED en el protocolo Bruce es 3 ~ 7min), que debían ser confirmados en el -7o día y 0o día. En la prueba de tolerancia, sin embargo, la diferencia entre dos pruebas no pudo ser de más de 15% del tiempo de prueba. Después de dos visitas en el -7o día y el 0o día, los pacientes elegibles fueron asignados al azar en grupos.

Los pacientes participantes se asignaron al azar en 3 grupos de tratamiento: grupo de placebo, grupo de dosis baja y grupo de dosis alta (0, 125 mg o 187.5tng, el fármaco de ensayo se preparó por el método del Ejemplo 11 , administrado una vez durante 12 horas con dosis diaria de 0, 250 mg y 375 mg.). Otros fármacos tomados simultáneamente para el tratamiento de la angina de pecho se detuvieron.

Si es necesario, la nitroglicerina de corta eficacia y un tipo de bloqueador de ß-receptor o bloqueadores de los canales de calcio. La duración del tratamiento fue de 8 semanas.

En la fase de estudios doble ciego, los pacientes debían anotar la frecuencia de la angina de pecho y la dosis de nitroglicerina de corta efectividad en una tarjeta todos los días. De acuerdo con el Protocolo Estándar Bruce, el ETT se realizó el día 28 (onda cúspide, 1 ~ 2 hora (s) después de la administración), día 29 (onda máxima 11 ~ 13 horas después de la administración), día 56 (onda cúspide) y día 57° (onda de valle). fj.1.2 Control de estudio El ensayo clínico en la fase II completa ha cumplido estrictamente los requisitos de la GCP. Antes de que el fármaco fuera distribuido al centro(s) de estudio, el programa de entrenamiento había sido completado en las investigaciones, y el programa de entrenamiento de la GCP y las visitas en el centro(s) de estudios se pusieron en marcha. En el ensayo, todos informes de los eventos adversos severos (SAE) debían ser revisados y aprobados por la Junta de Revisión Institucional (IRB). Debido a que no habían tenido lugar los SAE en relación a los fármacos aprobados y el plan de ensayo, no hubo sugerencias pertinentes propuestas por la IRB durante todo el proceso. Todos los materiales de publicidad, por ejemplo, prospecto, guión de TV y folleto, no se entregaron, hasta ser aprobado por la IRB. Todos los pacientes que se ofrecieron como voluntarios para participar en la prueba tuvieron que firmar el formulario de consentimiento informado y llevarlo acabo. El inspector clínico CRO completo el monitoreo de todos los centros. Además, el solicitante y el CRO habían completado el proceso de investigación de visita y el programa de entrenamiento sobre las personas relacionadas.

G.1.3 Determinación del tamaño de la muestra Basado en la suposición de una distribución normal de los datos del ETT y SD individual dentro de los 90, se necesitaron 30 pacientes evaluables en cada grupo y la tasa de éxito del 80%, a fin de detectar la diferencia de TED dentro de los 30 entre el grupo de la composición de la medicina China de 187.5mg y el grupo de placebo en la valoración principal. Tomando en cuenta el 20% de tasa de abandono, se estimó que se necesitaban 36 pacientes que entraron en los grupos. ? .1.4 Análisis de datos Todos los datos fueron introducidos dos veces en un software CRF 21 proporcionado por un tercero (DMsys 5,0). Controlado por el gestor de datos, se necesitaron al menos dos unidades de entrada de datos independientes. Antes del bloqueo de los datos, todo el trabajo debió ser completado, incluyendo la revisión de CRF, consulta DCF, comprobación de errores y depuración de los datos. Antes de bloquear el registro de bloqueo de datos, el comité de examinación de datos dio una doble revisión en la decisión y las razones de por qué los pacientes fueron excluidos del conjunto de análisis ITT o PPT. El proceso de apertura ciego se dividió en fases: la primera fase era, después del bloqueo de datos, abrir el código de agrupación y dividir en tres grupos de A, B y C de acuerdo con el código ciego para realizar análisis de datos, el segundo paso era para dejar en claro qué método de tratamiento de los tres grupos A, B y C representan, respectivamente.

Conjunto del análisis ITT: el conjunto del análisis ITT incluyó a los pacientes que recibieron al menos una vez la ETT. Dos pacientes que fueron excluidos se presentan en la Tabla 1 .

Tabla 1. Pacientes excluidos del conjunto de análisis ITT Conjunto de análisis PTT: El conjunto de análisis PPT incluyó pacientes que recibieron el tratamiento farmacológico por 8 semanas, no violaron el plan de investigación, no tomaron ningún fármaco prohibido y no tenían enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD). A los pacientes que omitieron datos se les permitió permanecer en el grupo. Esta lista de pacientes que se excluyeron de la PTT se ven en la Tabla 2 y la Tabla 3.

Tabla 2. Pacientes excluidos del conjunto de análisis de PTT debido a la desviación de la referencia Tabla 3. Pacientes excluidos debido a la toma acompañada de fármacos prohibidos Conjunto de datos de seguridad: El conjunto de datos de seguridad incluyeron a los pacientes que han tomado fármacos probados al menos una vez.

Tratando con la disminución o falta de valor: para los pacientes que omitieron datos en el día 57, los últimos datos observados antes se utilizaron para reemplazar el valor omitido excepto la observación de la referencia. En la población del conjunto ITT, 15 pacientes (12,2%) terminaron el ensayo en ausencia de la prueba de esfuerzo en el día 57, 6 pacientes del Grupo A (43 casos), 3 pacientes del Grupo B (37 casos), y 6 pacientes del Grupo C (43 casos). El tiempo de observación final de 2 pacientes fue en el día 28, 4 pacientes en el día 56 y 2 pacientes n el día 29. Hubo 7 pacientes que omitieron datos en el punto final principal en el día 57, y habían sido marcados con N/A porque tenían sólo referencia del ETT. ?.1.5 Características de la Población Alrededor de 70% de los pacientes eran de raza blanca; edad promedio fue de 60 años de edad. No se encontraron diferencias evidentes en las referencias y las características de la población entre los grupos del tratamiento. Las Estadísticas de población y las características de referencia se ven en la Fig.2, Fig.3 y en la Tabla 4.

Tabla 4. Características estadísticas de la población en cada grupo tratado (conjunto de análisis ITT) ? .1.6 Resultados de eficacia El conjunto de análisis ITT y PPT fueron evaluados juntos. Sin análisis de mitad de período de la evaluación de eficacia de este ensayo, el valor P no necesita ajuste de datos.

De acuerdo con el Protocolo Estándar Bruce, los principales índices de los efectos terapéuticos fue comparar el cambio de TED, cuando el contenido de fármaco alcanzó el nivel máximo en los pacientes entre el grupo de tratamiento y el grupo de placebo en la semana 4 y 8. La media aritmética de los datos mezclados recogidos de diferentes centros y la desviación estándar (SD) se utilizaron para evaluar los parámetros terapéuticos. Teniendo en cuenta el impacto de los factores generales, por ejemplo, la edad, el género y/o el peso corporal, el alimento, el método de cálculo de los datos sobre la diferencia de tratamiento fue la media aritmética (SD) o el análisis del método de mínimos cuadrados (LSM), la significación fue de 0,05.

A) Los datos de análisis terapéuticos principales no ajustados La Tabla 5 y 6 muestran un resumen de las variables de eficacia principales de los análisis de ITT y PPT por el método de la media matemática.

Tabla 5. Sumatoria de los cambios TED en ETT, X ± SD (conjunto de análisis ITT) *EI primer paso, se calculó el valor del cambio promedio de TED comparado con la referencia calculando el cambio de TED entre cada individuo y la referencia; en el segundo paso, el valor promedio y SD de ese día se calculó en el grupo.

**Se calcularon los datos de mejora con respecto al grupo de placebo restando el valor promedio del grupo de placebo del índice correspondiente del grupo tratado en el mismo día.

***P<0.05, significancia estadística.

En el conjunto de análisis ITT, hubo 4 pacientes que terminaron el ensayo sin realizar la prueba de esfuerzo en la concentración de valle de la octava semana, 12 pacientes (27,9%) en el grupo de dosis alta (187.5mg, b. i. d), 9 pacientes (20,9%) en el grupo de dosis baja (125 mg, bid) y 4 pacientes (10,8%) en el grupo de placebo.

Tabla 6. Sumatoria de los cambios TED comparados con el ETT, X ± SD (con unto de análisis PPT) *En el primer paso, se calculó el valor cambio promedio de TED comparado con la referencia calculando el cambio de TED entre cada individuo y la referencia; en el segundo paso, se calculó el valor promedio y SD de ese día en el grupo.

***P<0.05, significancia estadística.

Como muestra la tabla 5, Fig. 4 y Fig. 5, para la población elegible para el conjunto de análisis ITT, el cambio de valor promedio TED fue más de uno en el grupo de placebo en pacientes que habían tomado la composición de la medicina China (187.5mg o 125 mg, tres veces al día). El resultado de mejoría de los pacientes en el grupo de dosis alta (187.5mg, b.i.d.) tomando la composición de medicina China fue mucho mayor que en el grupo de dosis baja (125 mg, bid) en la concentración cúspide y la máxima, en apoyo de la relación dosis-efecto. Se produjeron resultados similares en el conjunto de análisis PPT, véase por favor la Tabla 6, Fig. 6 y Fig. 7. Se ilustra el efecto de la composición de la medicina China sobre la antiangina de pecho.

B) Análisis principal de datos de eficacia, ajustado de acuerdo con la edad El cambio de TED no tuvo una correlación positiva con la referencia, el peso corporal y el género (Fig. 8a y 8b). Se observó que el cambio de TED tuvo una correlación positiva con la edad en todas las visitas de ETT en el conjunto el análisis ITT (Fig. 9).

Teniendo en cuenta la correlación entre la edad y el mejoramiento de TED, y la influencia de la edad, el modelo lineal mixto (LMM) se utilizó para calcular la diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de tratamiento y el grupo de placebo por el LS . . (Tabla 7, 8 y Fig.10a-b, Fig.10a-b mostró el análisis de LSM en la mejora de TED en relación con la referencia en la población del conjunto de análisis ITT de forma separada en la concentración cúspide y máxima; Fig.lOA mostró el análisis de LSM en la mejora de TED en relación con el valor inicial en la población del conjunto de análisis ITT en una concentración máxima. La Fig. 10b muestra el análisis de LSM en la mejora de TED en relación con el valor de referencia en la población del conjunto de análisis ITT análisis conjunto en la concentración cúspide).

Tabla 7. Análisis de LSM en la mejora de TED en ETT, ± SD (conjunto de análisis ITT) P<0.05, diferencia de significancia estadística Tabla 8. Análisis de LSM en la mejora de TED en ETT X±SD (conjunto de análisis ITT) Como se mostró anteriormente, hubo una obvia relación dosis-efecto en la mejora de TED. Es decir, como la dosis aumentó, la eficacia se volvió más significativa. Por ejemplo, el día 29, en comparación con el grupo de placebo, el grupo de dosis alta y el grupo de dosis baja se incrementaron en 19s y 45s respectivamente.

El día 28 y 29, hubo una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de dosis alta y el grupo de placebo.

C) Análisis secundarios de datos de eficacia Los datos secundarios de eficacia incluyeron la frecuencia semanal de angina (WFA), el consumo semanal de nitroglicerina (WNC), el tiempo para la depresión del ST (TSTD), el tiempo para el dolor de pecho (TCP) y la calidad de vida (QoL). ECG y los índices bioquímicos fueron monitoreados como parámetros exploratorios.

Como se muestra en la Fig.12a y Fig.12b, en comparación con el grupo de placebo y el grupo de dosis baja (125 mg, b. i. d), hubo una significación clínica en la disminución de la frecuencia media de la angina de pecho en el grupo de dosis alta (187.5mg, bid). En comparación con el grupo de placebo, la Fig.13a y la Fig. 13b mostraron que dos grupos de tratamiento (187.5mg y 125 mg) tuvieron una eficacia clínicamente significativa en la disminución de la dosis. La WFA de la referencia fue de 2.74 veces por semana, la WNC del 0.53mg de la referencia promedio por semana.

En el conjunto de PPT, en comparación con el grupo de placebo, la frecuencia de angina de pecho y consumo de nitroglicerina disminuyó significativamente en pacientes que habían tomado la composición de la medicina China. En el conjunto de ITT, hubo 20 pacientes que habían tomado el fármaco prohibido, y fue probable que redujeran los efectos clínicos de la composición de la medicina china. La Fig. 11a-b muestran el análisis de LSM en la mejora de TED en relación con la referencia en la población del conjunto de análisis de PPT en la concentración cúspide y máxima de manera separada. La Fig. 11 a muestra el análisis de LSM en la mejora de TED en relación con la referencia en la población del conjunto de análisis PPT en la concentración máxima; la Fig. 11 b muestra el análisis de LSM en la mejora de TED en relación con la referencia en la población del conjunto de análisis PPT en la concentración cúspide.

Como se muestra en la tabla 9 y la Fig. 14, en comparación con el grupo de placebo, el TCP (valor máximo y el valor cúspide) fue significativamente mayor en relación a la referencia en ambos grupos de tratamiento de la composición de la medicina China. Se ilustró que la composición de la medicina China tuvo el efecto antianginoso.

Tabla 9. Cambio del tiempo de ataque de la angina de pecho (s) en el ETT, X ± SD (conjunto de análisis ITT) Como se muestra en la tabla 10 y la Fig. 15, hubo comparabilidad en el cambio de TSTD entre el grupo de dosis alta (onda máxima) y grupo de dosis baja. En comparación con el grupo de placebo, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en ambos grupos de tratamiento. Se ilustró que la composición de la medicina China tuvo el efecto anti-isquemia miocárdica. Aunque el análisis de la depresión del segmento ST en virtud del bajo valor n relativo pudo disminuir la fiabilidad de los resultados, esta tendencia fue consistente con los resultados de punto final principal.

Tabla 10. Tiempo de depresión del segmento ST 0.01 mv en el ETT(s), X ± SD (conjunto de análisis ITT) D) Análisis de índices bioquímicos y cuestionario de calidad de vida El Cuestionario de Angina de Seattle (SAQ) se utilizó para investigar la mejora de calidad de vida. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento y el grupo de placebo (Fig. 16).

En este ensayo, los marcadores bioquímicos se analizaron sólo para explorar los índices bioquímicos útiles para el ensayo clínico o la vigilancia clínica en lo futuro. La diferencia estadística entre los grupos de tratamiento no ha sido evaluada. Se hizo un análisis de modelo exploratorio sobre los índices bioquímicos, el índice variable primario y el índice variable secundario. Además, se monitoreó el cambio de los índices bioquímicos entre los diferentes tiempos, diferentes dosis de los grupos y subgrupos.

El promedio de los índices bioquímicos anteriormente mencionados estuvo presente de la siguiente manera, el cual nos proporciono una cierta significancia de información.

Como se muestra en la figura 17, en comparación con el grupo de placebo, el BNP de ambos grupos de tratamiento se redujo obviamente desde la primera visita. En el día 14, en comparación con el grupo de placebo, el valor LP-PLA2 de ambos grupos de tratamiento se redujo ligeramente. Después en el día 28, el valor LP-PLA2 de los pacientes que tomaron la composición de la medicina china en ambos grupos de tratamiento se redujo en gran medida. (Fig. 18) Sin embargo, los índices bioquímicos anteriormente mencionados no tuvieron relación no sólo entre sí, sino también con el valor de referencia TED y el cambio de TED en el día 29 y el día 57, fue incapaz de establecer una relación o un modelo predictivo. En consecuencia, la evaluación de la eficacia por los índices bioquímicos aún no se había confirmado. La Fig. 19 demostró la correlación entre los índices bioquímicos y el ETT. ? .1.7 Ensayo de Agrupación Con el fin de evaluar si la eficacia de la medicina China se mantenía constante con una amplia gama de población de angina de pecho crónica, se realizó un análisis exploratorio en los diferentes grupos. Edad (<64.5 años de edad o= edad 64.5 años) y valor inicial TED (<300s o 300s=) fueron considerados respectivamente como los criterios de inclusión para cada grupo.

En comparación con el grupo (menor de 64,5 años de edad), el TED fue mejorado aparentemente en pacientes de mayor edad que fueron tratados con diferentes dosis de la composición de la medicina china. Cabe destacar que el placebo produjo efecto mucho más en el grupo de <64,5 años de edad (Fig.20a) que en los del grupo de 64,5 años de edad (F¡g.20b). La figura. 20a-b representa el cambio TED con respecto a la referencia en poblaciones con diferentes edades. La Fig. 20a representa el cambio de TED con respecto a la referencia en las poblaciones (<64,5 años de edad). La figura. 20b se muestra el cambio de TED con respecto a la referencia de las poblaciones 64,5 años de edad). Los pacientes del grupo de ~ 64,5 años de edad, sin embargo, fueron tratados por el placebo con un poco o ningún efecto, o incluso inferior a Ja referencia. Este fenómeno podría explicar por qué la población de más edad tuvo peor salud que la de los más jóvenes. En consecuencia, su salud apenas sólo podía mejorarse por el placebo. Estos resultados sugieren que en este estudio la población de edad avanzada puede ser más sensible a la eficacia de la composición en la medicina china en la valoración primaria.

De manera similar, el placebo produjo un efecto más claro en el grupo de salud relativamente mejor (según el valor TED de referencia, referencia 300s) que en el grupo de 300s. Estos resultados fueron los mismos con la conclusión extraída de la agrupación por edades (Fig.21 a). La mala salud de los pacientes tuvieron en la referencia, menos efecto de mejora que se produjo por el placebo (Fig. 21 b). .1.8 Evaluación del cumplimiento del tratamiento Como se muestra en la evaluación del cumplimiento de fármacos, el número de pacientes que omitieron tomar al menos una cápsula se distribuyó de manera uniforme entre los tres grupos de tratamiento (Fig. 22). La Fig.22 ilustra el número de pacientes que omitieron tomar la cápsula en los grupos de tratamiento de dosis diferentes en el conjunto de análisis de ITT. El cumplimiento más pobre fue el grupo de placebo. Hubo un 48%, 45% y 63% de los pacientes que no tomaron al menos una cápsula respectivamente entre grupos de tratamiento de dosis alta, el grupo de tratamiento de baja dosis y el grupo de placebo.

Como se sugiere en estos resultados, los pacientes en el grupo de placebo no tuvieron ningún incentivo para continuar tomando el fármaco al no encontrar ninguna mejoría después de ser tratados con el fármaco. Por el contrario, los pacientes en el grupo de dosis alta tal vez tuvieron mayor motivación para tomar el fármaco en serio, en parte porque tuvieron una eficacia satisfactoria durante el tratamiento. Cuando los pacientes en el grupo de placebo no encontraron ningún efecto después de 4 semanas de "prueba de aptitud", dejaron de tomar muchos de los fármacos al final del período de tratamiento secundario. Sin embargo, los pacientes del grupo de dosis alta omitieron menos dosis, cuando llegaron los beneficios del tratamiento. Además, esto apoyó nuestra conclusión. ? .1.9 Resumen de Eficacia Como se muestra en la fase II de ensayo clínico (T89-005-003-US), la administración del fármaco (b.i.d) terapéuticamente podría mejorar los índices de variable principal (tiempo total de ETT en contenido máximo al final de la semana 4 y la semana 8). En comparación con el grupo de placebo, la mejora de ETT por la composición de la medicina China (187.5mg) fue de significación estadística y clínica en el día 29 y el día 57 (valor de máximo).

El tiempo de tolerancia en el ETT mostró una clara relación dosis-efecto. Después de 4 semanas de tratamiento, en comparación con el valor de referencia (300s), el tiempo de tolerancia tanto de dosis bajas y dosis altas se aumentaron respectivamente por 17s y 44s (valor máximo). Con el efecto de entrenamiento mejorado después del tratamiento de 8-semanas en el grupo de placebo, el cambio de los dos grupos de dosis alta y dosis baja fue de 28s, en comparación con el grupo de placebo. El valor absoluto de TED comenzó a aumentar continuamente a partir del día 28 y el día 29.

El cambio de TED del nivel máximo en cada grupo de dosis fue más que la del nivel cúspide en la semana 4 y la semana 8, el cual ilustró un retraso de tiempo entre el efecto máximo de la composición y la concentración de la medicina china. Debido a que tiene un mecanismo diferente con la nitroglicerina en el efecto antianginoso, este retardo de tiempo que le pasó a la composición medicina China fue comprensible. No hubo datos en el soporte de la posibilidad de efecto del entrenamiento (el ETT máximo se realizó en el segundo día después del ETT cúspide). Tanto la TED cúspide como máxima fueron los mismos en el placebo.

Los resultados antes mencionados que se analizaron no sólo por el conjunto de ITT, sino también por el conjunto de PPT, fueron consistentes. Más importante aún, otros índices de eficacia secundaria señalaron consistentemente una tendencia unificada, por ejemplo, mejora en la calidad de vida, ataque tardío de angina de pecho en el ETT, depresión del segmento-ST retrasado, disminución de la frecuencia semanal de la angina de pecho, consumo de nitroglicerina semanal e índices bioquímicos reducidos. Casi, siguieron la misma relación dosis-efecto y fueron de misma significación clínica y estadística. En cualquier caso, una vez que los resultados de los análisis fueron de significación estadística, se demostró que el, tamaño de la muestra es razonable. En consecuencia, aunque los resultados antes mencionados se obtuvieron en base al tamaño de la muestra de alrededor de 30 pacientes en cada grupo de tratamiento, cualquier posibilidad aleatoria de que la eficacia que habíamos observado en clínica fue excluida por la fuerte combinación de pruebas y la significación estadística.

Los resultados antes mencionados fueron consistentes con el análisis en el conjunto ITT y el conjunto PPT. La diferencia entre el grupo de tratamiento y el grupo de placebo generalmente fue mayor ya sea en criterio de valoración principal o criterio de valoración secundaria, ya sea en la semana 4 ó semana 8.

D.1.10 Resultados de seguridad El método de "Conjunto de datos de seguridad" (SD) fue utilizado por el análisis de seguridad, que incluyó todos los pacientes que recibieron al menos una vez el tratamiento farmacológico. Los 123 pacientes fueron incluidos en el SD. La información y los fármacos de los pacientes que utilizaron se listaron en la tabla 11. Se investigaron el número de reacciones adversas del fármaco (ADR) y su ocurrencia en diferentes etapas. Se han listado los pacientes que dejaron de tomar los fármacos con anticipación debido a eventos adversos severos (SAE) y/o evento adverso (AE).

Tabla 11. Administración del fármaco en grupos diferentes (SD) Información Grupo de Grupo de Grupo de dosis baja dosis alta placebo Número de serie de pacientes 42 44 38 Caso ( masculino ) 28 37 21 Caso ( femenino ) 13 7 17 Edad promedio (año) 60.5 61.7 61.0 Administración Día 1-14 1 1 0 del fármaco Día 15-28 2 4 1 (caso) > Día 28 38 39 37 Periodo promedio de dosificación 53.9 52.8 55.3 a) Sumario de los datos de seguridad Mediante análisis, en total 123 pacientes, hubo el 51 % de los paciente que tuvieron ADR (21/41 ) en el grupo de dosis baja, 61 % en el grupo de dosis alta (27/44), y el 66% en el grupo de placebo (25 / 38). La mayor parte de las ADR fueron leves en el ensayo clínico, y no tuvo ninguna relación con los fármacos probados. Todas las ADRs se enumeran en la Tabla 12. Entre ellos, los síntomas de la CHD (por ejemplo, taquipnea, opresión en el pecho y dolor de pecho), síntomas de dolor (por ejemplo, cuello, hombros, espalda eran musculosos, pierna, brazo, mano y dolor de dientes) y síntomas de la gripe (por ejemplo, fiebre, lagrimeo, congestión nasal y tos) no deben considerarse como ADR, pero se pueden utilizar como una referencia. Además, hubo algunas ADRs que se produjeron antes del tratamiento farmacológico. Si estas ADRs fueran eliminadas de la tabla de AE, el número de pacientes de AE podría reducirse significativamente.

En comparación con el grupo de placebo, no se presentó ninguna evidencia obvia para apoyar el QTc prolongado (valor corregido del intervalo QT) en el día 14, semana 4 y semana 8. No se relacionaron otros SAEs con el estudio o el fármaco.

Otros AEs fueron pocos y relativamente pequeños, los cuales ocurrieron antes del ensayo clínico. Tal vez, no se relacionaron con los fármacos (por ejemplo, dolor de dientes, gripe o dolor en el pecho). Por comparación cruzada, hubo una tasa de incidencia igual en el grupo de placebo.

Tabla 12. Razón de reacciones adversas del fármaco en cada grupo (SD) Evento Evento de Evento de Reacción adversa del fármaco de dosis dosis alta grupo de baja placebo Sistema Fatiga 3 (7.3%) 4 (9.1 %) 5 (13.2%) Dolor (cuello, hombros, 5 (12.2%) 3 (6.8%) 5 (13.2%) espalda, músculos, pierna, brazo, mano, diente) gripe (fiebre, lagrimeo, 4 (9.8%) 4 (9.1 %) 0 (0%) sinusitis, tos) Alergia 1 (2.4%) 2 (4.5%) 0 (0%) Infección sistémica 0 (%) 1 (2.3%, 1 (2.6%, infección infección bacteriana ) local) Congestión 0 (0%) 0 (0%) 1 (2.6%) Calambre (cuerpo y 1 (2.4%) 0 (0%) 0 (0%) miembro) Aumento de peso 0 (0%) 0 (0%) 1 (2.6%) Hinchazón Mano 1 (2.4%) 0 (0%) 1 (2.6%) Brazo 1 (2.4%) 0 (0%) 0 (0%) Dedo del 1 (2.4%) 0 (0%) 0 (0%) Sistema Respiración corta, dolor 5 (12.2%) 4 (9.1 %) 9 (23.7%) cardiaco en el pecho, opresión en el pecho, dolor en el pecho / incomodidad* Enfermedad 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) cardiovascular aterosclerótica (CAHD) Fibrilación auricular 0 (0%) 1 (2.3%) 1 (2.6%) Infarto agudo de 1 (2.4%) 0 (0%) 0 (0%) miocardio Deterioro CAP 0 (0%) 0 (0%) 1 (2.6%) Aleteo auricular 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Latidos cardiacos 0 (0%) 2 (4.5%) 1 (2.6%) anormales Lesión vascular 0 (0%) 0 (0%) 1 (2.6%) Sistema Dispepsia 1 (2.4%) 1 (2.3%) 3 (7.9%) digestivo Nausea 2 (4.9%) 1 (2.3%) 0 (0%) Vomito 2 (4.9%) 1 (2.3%) 0 (0%) Enfisema gástrico 1 (2.4%) 2 (4.5%) 0 (0%) Defecación 1 (2.4%) 0 (0%) 0 (0%) Diarrea 1 (2.4%) 0 (0%) 2 (5.3%) Quemadura del 0 (0%) 4 (9.1 %) 0 (0%) Molestias 0 (0%) 0 (0%) 2 (5.3%) Molestias gástricas 0 (0%) 1 (2.3%) 1 (2.6%) Sabor oral anormal 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Burbuja de aire en la boca 0 (0%) 0 (0%) 1 (2.6%) Defecar 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Diverticulitis 1 (2.4%) 1 (2.3%) 0 (0%) Gastroenteritis 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Sistema Tonsilitis 3 (7.3%) 0 (0%) 0 (0%) respirato Tracto respiratorio 1 (2.4%) 1 (2.3%) 1 (2.6%) rio Bronquitis 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Tos causada por ACEI 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Sistema Mareo 2 (4.9%) 3 (6.8%) 3 (7.9%) nervioso Insomnio 2 (4.9%) 1 (2.3%) 0 (0%) Ansiedad 1 (2.4%) 2 (4.5%) 0 (0%) Rubor 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Plenitud del dolor de 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Somnolencia 0 (0%) 0 (0%) 1 (2.6%) Sueño 1 (2.4%) 0 (0%) 0 (0%) Dolor de cabeza 1 (2.4%) 3 (6.8%) 4 (10.5%) Sistema Infección de la vesicular 1 (2.4%) 0 (0%) 0 (0%) del tracto Infecciones del tracto 0 (0%) 0 (0%) 1 (2.6%) Piel Prurito 0 (0%) 2 (4.5%) 0 (0%) Sarpullido 1 (2.4%) 1 (2.3%) 0 (0%) Prurito ocular 0 (0%) 0 (0%) 1 (2.6%) Ojo brillante intermitente 1 (2.4%) 0 (0%) 0 (0%) Visión borrosa 1 (2.4%) 0 (0%) 0 (0%) Zumbido intermitente 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Hematoma Torácica 1 (2.4%) 0 (0%) 0 (0%) Ojo y oído Prurito ocular 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Ojo brillante intermitente 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Visión borrosa 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Zumbido intermitente 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) Biomarca CRP 2 (4.9%) 1 (2.3%) 3 (7.9%) dor Aumento del valor LP- 1 (2.4%) 1 (2.3%) 2 (5.3%) Aumento del valor BNP 0 (0%) 2 (4.5%) 0 (0%) Valor Aumento de la estearasa 1 (2.4%) 0 (0%) 0 (0%) anormal leucocitaria de los Aumento de creatinina 0 (0%) 1 (2.3%) 1 (2.6%) resultados Aumento de urea en 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) de prueba sangre en el Azotemia prerrenal Leve 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) laboratori (síntoma) o Aumento AST 0 (0%) 2 (4.5%) 0 (0%) Aumento ALT 0 (0%) 2 (4.5%) 0 (0%) Disminución de eGFR 0 (0%) 0 (0%) 2 (5.3%) (+++) proteína en orina 0 (0%) 0 (0%) 1 (2.6%) Hiperglicemia 0 (0%) 1 (2.3%) 0 (0%) * Se refiere a la relación de la incidencia de las ADR en cada grupo. Hubo un total de 41 pacientes en el grupo de dosis baja, 44 pacientes en el grupo de dosis alta, y 38 pacientes en el grupo de placebo.

Excepto tres ADRs severas, la mayoría de las ADRs que se produjeron en los tres grupos se cree que son de grado leve o moderado. Hubo un paciente con úlcera del pie diabético (no correlacionada) en el grupo de dosis baja, uno con dolor de cabeza (no correlacionada) en el grupo de dosis alta, y uno con dolor de pecho intenso (no correlacionada) en el grupo de placebo.

Los pacientes incluidos en este estudio tenían un historial de enfermedad complicada, enfermedad progresiva y medicación combinada. Por resolución, el AE relacionado con el tratamiento fue: * Grupo de dosis baja (5 casos): 1 caso de mareo leve, un caso de diarrea leve, un caso de indigestión leve, un caso de heces acuosas leve y 1 caso de distensión abdominal leve.

* Grupo de dosis alta (3 casos): 1 caso de enrojecimiento intermitente leve, sensación de distensión en la cabeza y dolor de cabeza leve y palpitaciones; 1 caso de distensión abdominal leve y 1 caso de heces acuosas leve, * Grupo de placebo (4 casos): 1 caso de mareo y dolor de cabeza; 1 caso de estreñimiento leve, un caso de indigestión leve y 1 caso de somnolencia leve.

En el grupo de placebo, el grupo de dosis baja y el grupo de dosis alta, los pacientes que tenían síntomas de cardiopatía coronaria (incluyendo ronquido, sensación de angustia en el pecho, dolor o malestar en el pecho, angina de pecho) es del 23.7%, 12.2% y 9.1%, respectivamente, lo cual demuestra que el grupo de Dantonic® tiene diferencia significativa con el grupo de placebo, y tiene ligera diferencia de los grupos de dosis baja y alta. b) Muerte, otra SAE y otro AE importante No se ha hallado ningún caso de muerte en la composición de la medicina China en el ensayo clínico de la fase II en EE.UU. Como se muestra en la tabla 13, dicho SAE en el ensayo se presento de la siguiente manera: 1 caso de síntomas cardiovasculares de dolor en el pecho, fibrilación auricular e infarto agudo de miocardio (IAM), 1 caso de úlcera de pie y 1 caso de hiperglucemia. Dicho SAE en los grupos de tratamiento (dosis alta y baja) de la composición de la medicina china incluye 1 caso de dolor de pecho, 1 caso de fibrilación auricular, un caso de AMI, 1 caso de úlcera de pie y 1 caso de hiperglucemia. Además, hubo 2 SAEs en el ( grupo de placebo, mostrando dolor en el pecho.

Después de ser analizados de acuerdo con su historial de enfermedad, ninguno de los casos de SAE se correlacionó con el tratamiento farmacológico. Eventualmente, los resultados de SAE fueron buenos (1 caso mejorado y 6 casos resueltos completamente). En el grupo de dosis alta, el dolor de pecho en un paciente y úlcera del pie grave en otro paciente se consideraron más graves que otros AEs leves y moderados. Además, hubo 3 pacientes que se retiraron de / terminaron pronto el ensayo, incluyendo 1 caso de dolor en el pecho grave en el grupo de dosis alta, 1 caso de úlcera de pie leve en el grupo de dosis baja y 1 caso de dolor en el pecho en el grupo de placebo.

En resumen, dichos síntomas en el estudio pertenecían principalmente al AE leve y moderada, que estuvo relacionado con el historial de la enfermedad del paciente, no relacionado con el tratamiento farmacológico de la composición de la medicina china.

Tabla 13. Sumario de SAE reportado Sumario de seguridad La mayoría de las reacciones adversas que se produjeron en la fase II de ensayo clínico fueron leves y sin correlación con el tratamiento farmacológico. En comparación con el grupo de placebo, los AEs que ocurren en el grupo de Dantonic ® sólo tuvieron efecto ligeramente irritante en el sistema digestivo, por ejemplo la sensación de distensión abdominal. La aparición de enrojecimiento leve era indicación del efecto de mejoramiento en la circulación de la sangre. Se confirmó en el estudio que la composición de la medicina china era un fármaco seguro utilizado clínicamente.

Durante el ensayo clínico de 18 meses, todos reportaron 5 casos de SAE que no se correlacionaron con el fármaco probado. Otras AEs enlistadas en la categoría de enfermedad que ya sea que se produjo o que existía previamente, por ejemplo, resfriado, dolor dental y dolor torácico. Por comparación cruzada, el fármaco probado de la composición de la medicina China tuvo la misma proporción de incidencia de AE con el grupo de placebo. En consecuencia, se determinó que el AE no tenía nada que ver con el tratamiento farmacológico. .11 Seguridad cardiaca El intervalo QT mostró una correlación evidente con la frecuencia cardíaca (HR). El QTc se determinó por el método de Frederica, y por consiguiente el QTc fue independiente con la HR (Fig.23a y 23b). El cambio promedio del QTc en la semana 2, semana 4 y semana 8 fue determinada por 2 valores por encima de la referencia (Tabla 14). No se encontró ningún QTc prolongado en los 2 grupos de tratamiento durante el período de tratamiento con fármaco.

Tabla 14. En función del tiempo de cambio de QTC en todos los grupos tratados (población PPT e ITT) Función del tiempo de cambio de of QTc Conjunto de datos Día 28° Día 56° Grupos Día 14° /29° /57° Grupo de 1.68 -3.89 0.72 dosis alta Grupo de Datos ITT 0.56 0.19 0.14 dosis baja Grupo de 2.98 -0.87 -2.44 placebo Grupo de 0.91 0.71 3.38 dosis alta Grupo de .

Datos PPT 0.66 0.69 0.04 dosis baja Grupo del 2.70 -0.19 -2.56 placebo ILUSTRACIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig.1 fue el diagrama de flujo del ensayo T89-005-0003-US.

La Fig. 2 mostró las estadísticas de la población y las características de referencia en el conjunto de análisis ITT.

La Fig. 3 mostraron las estadísticas de la población y las características de la referencia en el conjunto de análisis PPT.

La figura 4 representó el cambio del valor TED de la población del conjunto de los análisis ITT en el nivel máximo de ETT.

La figura 5 muestra el cambio del valor TED de la población del conjunto de análisis ITT en el nivel de cúspide de ETT.

La Fig. 6 muestra el cambio del valor TED de la población del conjunto de análisis PPT en relación con la referencia en el nivel máximo de ETT.

La figura 7 muestra el cambio del valor TED de la población del conjunto de análisis PPT en relación a la referencia en el nivel cúspide de ETT.

La Fig. 8a-b representa el cambio valor TED de la población del conjunto de análisis ITT en relación a la referencia de TED diferente durante diferentes periodos de tiempo; la Fig. 8a ilustra el cambio de valor TED de la población del conjunto de análisis ITT en relación con referencia de TED diferente en el día 29; y la Fig. 8b ilustra el cambio de valor TED de la población del conjunto de análisis ITT en relación a referencia TED diferente en el día 57.

La Fig. 9 muestra la correlación entre el cambio de población del conjunto de análisis ITT y la edad.

La Fig. 10a-b muestra el análisis de LS sobre el mejoramiento del valor TED en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis ITT de forma separada en concentración cúspide y máxima; La Fig. 10a muestra el análisis de LSM sobre el mejoramiento del valor TED en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis ITT en concentración máxima; La Fig. 10b muestra el análisis de LSM sobre el mejoramiento del valor TED en relación a la referencia de la población del conjunto de análisis ITT en concentración cúspide.

La Fig. 11 a-b muestra el análisis de LSM sobre el mejoramiento del valor TED en relación a la referencia de la población del conjunto de análisis PPT de forma separada en concentración cúspide y máxima; la Fig. 11a muestra el análisis de LSM sobre el mejoramiento de TED en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis PPT en concentración máxima; la Fig. 11b muestra el análisis de LSM sobre el mejoramiento de TED en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis PPT en concentración cúspide.

La Fig. 12a-b muestra el cambio promedio de la frecuencia semanal de la angina en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis PPT e ITT; la Fig. 12a muestra el cambio promedio de la frecuencia semanal de la angina en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis ITT; la Fig. 12b muestra el cambio promedio de la frecuencia semanal de la angina en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis PPT.

La Fig. 13a-b muestra el cambio promedio de consumo semanal de nitroglicerina en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis ITT y PPT; la Fig. 13a muestra el cambio promedio de consumo semanal de nitroglicerina en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis ITT; la Fig. 13b muestra el cambio promedio de consumo semanal de nitroglicerina en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis PPT.

La Fig. 14 muestra el mejoramiento de TCP de la población del conjunto de análisis ITT en el nivel máximo de ETT.

La Fig. 15 muestra el mejoramiento de depresión del segmento-ST en grupos de diferentes dosis en el nivel máximo de ETT.

La Fig. 16 muestra los cambios de calidad de vida con el tiempo en la población del conjunto de análisis ITT.

La Fig. 17 muestra el porcentaje de cambio de BNP en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis ITT.

La Fig. 18 muestra el porcentaje de cambio de Lp-PLA2 en relación a la referencia en la población del conjunto de análisis ITT.

La Fig. 19 muestra la correlación entre el cambio de ETT y los índices bioquímicos.

La Fig. 20a-b muestra el cambio del valor TED en relación a la referencia en las poblaciones de diferentes edades; la Fig. 20a muestra el cambio del valor TED en relación a la referencia en la población (64.5 años de edad); La Fig. 20b muestra el cambio de valor TED en relación a la referencia de población (=64.5 años de edad) La Fig. 21a-b muestra el cambio del valor TED en relación a la referencia en las poblaciones de diferente referencia; la Fig. 21a muestra el cambio de valor TED en relación a la referencia en la población (referencia 300s); la Fig. 21b muestra el cambio del valor TED en relación a la referencia en la población (referencia=300s).

La Fig. 22 muestra el numero de población del conjunto de análisis ITT que omitió tomar capsula.

La Fig. 23a-b analiza la correlación entre el QTc y la frecuencia cardiaca respectivamente en la población del conjunto de análisis ITT y PPT; la Fig. 23a muestra la correlación entre el QTc y la frecuencia cardiaca en la población del conjunto de análisis ITT; la Fig. 23b muestra la correlación entre el QTc y la frecuencia cardiaca en la población del conjunto de análisis PPT REALIZACIONES La presente invención además se describirá con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales solamente son utilizados para ilustrar la presente invención sin limitación.

Ejemplo de preparación 1 (1 ) Formulación Radix Salvia Miltiorrhiza 45.0 g Radix Notoginseng 47.0 g Borneo! 0.1 g Adyuvante PEG-6000 18 g Se prepararon mil pildoras por goteo (2) Extracción de Radix Salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng: Granos molidos gruesos de Radix Salvia Miltiorrhiza (45. Og) y Radix Notoginseng (47.0g) se colocaron en un depósito de extracción, en el que agua con 5 veces el peso del fármaco crudo de Radix Salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng se vertió para decocción durante 2 horas para la primera vez, después de la filtración, se añadió 4 veces agua a los residuos del fármaco para decocción durante 1 hora para la segunda vez. Después de la filtración, se descartaron los residuos. Después de la combinación de la decocción, la solución se filtró y se concentró para obtener un extracto en una proporción del volumen de extracto (L) al peso (Kg) de los fármacos crudos de Radix Salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng a nivel de 1 :0.9 ~ 1.1. Posteriormente, se añadió 95% (v / v) de etanol lentamente a la solución del extracto obtenido para hacer un contenido final de etanol de 69 - 71 % (v / v), y se dejó reposar durante 12 horas para separar el sobrenadante, y el sobrenadante se filtró. El filtrado se concentró por eliminación del etanol para obtener un extracto con una densidad relativa de 1 .32 ~ 1.40. (3) Preparación del producto El extracto de Radix Salvia Miltiorrhiza y de Radix Notoginseng, el Borneol y el PEG 6000-(18g) anteriormente mencionados se mezclaron bien y se calentaron a una temperatura de 85 ~ 90 °C. Después de ser fundidos durante 20 ~ 120 min, la mezcla se transfirió a un depósito de la máquina de goteo cuya temperatura se mantuvo a 85 - 90 °C para gotear en la parafína líquida a 7 ~ 8 °C. Se sacaron las pildoras y se removió la parafina liquida para dar el producto. (4) Características del producto.

El producto fue una pildora redonda de un color rojo-marrón negro con tamaño uniforme, mismo color, fragancia en olor y sabor amargo. El peso de la pildora fue de 25 mg ± 15%/píldora y 3,34 ± 15% mm de diámetro.

Ejemplo de Preparación 2 Granos molidos gruesos de Radix Salvia Miltiorrhiza (70. Og) y Radix Notoginseng (13.7g) se colocaron en un depósito de extracción, en el que se vertió agua con 5 veces del peso del fármaco crudo de Radix Salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng para decocción durante 2 horas para la primera vez, después de la filtración, se añadió 4 veces agua a los residuos del fármaco para decocción durante 1 hora para la segunda vez. Después de la filtración, se descartaron los residuos. Después de la combinación de la decocción, la solución se filtró y se concentró para obtener un extracto en una proporción del volumen de extracto (L) por peso (Kg) de los fármacos crudos de Radix Salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng de 1 :0.9 ~ 1.1. Posteriormente, se añadió 95% (v / v) de etanol lentamente a la solución del extracto obtenido para hacer un contenido final de etanol de 69 ~ 71 % (v / v), y se dejó reposar durante 12 horas para separar el sobrenadante, y el sobrenadante se filtró. El filtrado se concentró por eliminación del etanol para obtener un extracto con una densidad relativa de 1.32 ~ 1.40.

El extracto de Radix Salvia Miltiorrhiza y de Radix Notoginseng, el Borneol y el PEG 6000-( 5.5g) anteriormente mencionados se mezclaron bien y se calentaron a una temperatura de 85 °C. Después de ser mezclados durante 30min, la mezcla se transfirió a un depósito de la máquina de goteo cuya temperatura se mantuvo a 85 °C para gotear en la parafina líquida a 7 CC. Se sacaron las pildoras y se removió la parafina liquida para dar el producto.

El producto fue una pildora redonda de un color rojo-marrón con tamaño uniforme, superficie suave, fragancia en olor y sabor amargo. El peso de la pildora fue de 25 mg ± 15%/píldora y 3.34 ± 15% mm de diámetro.

Ejemplo de Preparación 3 Radix Salvia Miltiorrhiza 96.0 g Radix Notoginseng 1.0 g Borneol 3.0 g Adyuvante PEG-6000 20 g El Radix salvia Mitiorrhiza y Radix Notogingseng se extrajeron y el producto preparado mediante el mismo método que en el del Ejemplo de Preparación 1 excepto que la temperatura de la maquina de goteo fue de 64 °C y la parafina liquida a 0 °C.

Ejemplo de Preparación 4 Extracto de Radix Salvia Miltiorrhiza y de Radix Notoginseng (preparados mediante el método del Ejemplo 1) 18g Borneol 3.0 g Lactitol 45g Almidón pregelatinizado 20 g El lactitol y el almidón pregelatinizado se mezclaron bien y se colocaron en la maquina de goteo, en la que se agregaron el extracto de Radix Salvia Miltiorrhiza y de Radix Notoginseng y el Borneo\, completamente homogeneizados y calentados a baño maría hasta fusionar a temperatura de baño maría de 83 °C. Bajo una temperatura de 70 °C, la solución fundida se dejó gotear en el refrigerante de aceite de metil silicona 0 °C a una velocidad de 35 pildoras por min. Después de que se formaron, las pildoras fueron limpiadas por un papel absorbente para absorber el aceite de metil silicona adherido a la superficie de la pildora. Las pildoras se secaron a temperatura baja para dar el producto.

El producto anteriormente mencionado era redondo e incluso del tamaño uniforme mismo color, y no adhesión. El límite de tiempo de desintegración de la pildora se determinó de acuerdo con la monografía de límite de tiempo de desintegración de la farmacopea China (2000). Los resultados mostraron que el tiempo promedio de paso de cribado sin deflector era 3.96min. El limite de tiempo de desintegración cumplió con el requisito de la farmacopea China.

Ejemplo de Preparación 5 Extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng (Preparados por el método del ejemplo 1 ) 22g Borneol 1 5 g Lactitol 40g Goma Arábiga 20 g El lactitol y la goma arábiga se mezclaron bien y se colocaron en la máquina de goteo, en la que se agregaron el extracto de Radix Salvia Miltiorrhiza y de Radix Notogingseng y el Borneol, completamente homogeneizados y calentados a baño maría hasta fusionar a temperatura de baño maría de 85 °C. Bajo una temperatura de 64 °C, la solución fundida se dejó gotear en el refrigerante de aceite de metil silicona 4 °C a una velocidad de 40 pildoras por min. Después de que se formaron, las pildoras fueron limpiadas por un papel absorbente para absorber el aceite de metil silicona adherido a la superficie de la pildora. Las pildoras se secaron a temperatura baja para dar el producto.

El producto anteriormente mencionado era redondo e incluso del tamaño uniforme mismo color, y no adhesión. El límite de tiempo de desintegración de la pildora se determinó de acuerdo con la monografía de límite de tiempo de desintegración de la Farmacopea China (2000). Los resultados mostraron que el tiempo promedio de paso de cribado sin deflector era 4.25min. El límite de tiempo de desintegración cumplió con el requisito de la farmacopea China.

Ejemplo de Preparación 6 Extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng (Preparados por el método del ejemplo 1 ) 18g Borneol 1.8 g Celulosa microcristalina 40g Talco en Polvo 20 g Solución de etanol al 3% de Polivinilpirrolidona (PVP) cantidad adecuada Se utilizó un método convencional para preparar tabletas.

Ejemplo de Preparación 7 Extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng (Preparado mediante el método del Ejemplo 1 ) 18g Borneol 1.2 g Gel 50g Glicerol 10 g Se utilizó un método convencional para preparar cápsulas.

Ejemplo de Preparación 8 Extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng (preparado mediante el método del ejemplo 1 ) Borneol Estearato de Magnesio Almidón Solución de etanol al 3% de Polivinilpirrolidona (PVP) Cantidad adecuada Se utilizó un método convencional para preparar gránulos.

Ejemplo de Preparación 9 Extracto Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng (preparado mediante el método del ejemplo 1 ) 18g Borneol 1.2 g Celulosa microcristalina 35g Almidón 10 g Solución de etanol al 3% de Polivinilpirrolidona (PVP) cantidad adecuada Se utilizó un método convencional para preparar pildoras.

Ejemplo de Preparación 10 Extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng (preparado mediante un método del ejemplo 11 ) 600g Borneol 5 g PEG-6000 2000g El PEG-6000 se colocó en un depósito de fusión, se calentó a 90 °C para pre-fusión. El extracto de Radix Salvia Miltiorrhiza y de Radix Notoginseng y se mezcló bien para formar una solución. La frecuencia de los goteros de vibración neumática se ajustó a 50 Hz, y la temperatura de la habitación térmica se conservó a 80 °C con sobrecubierta de vapor. El depósito de fusión fue ventilado por la bomba de aire a través de la tubería, lo que hizo que la solución anteriormente mencionada aun fundida, fluyera al gotero y goteara en el túnel de enfriamiento. Dicho túnel de enfriamiento era vertical para el grupo. Se puso en marcha aire de enfriamiento para alcanzar una temperatura de enfriamiento de hasta -20 °C. El ángulo entre la entrada de aire de enfriamiento y el plano horizontal era 45 0 , y el aire de enfriamiento se distribuyó en el interior del túnel de enfriamiento para solidificar la solución que goteó del gotero en unas pildoras por goteo sólidas, que se recolectaron en un barril a través de la salida en el extremo inferior del túnel (método descrito en el Ejemplo 1 de la patente China. 200710060640.1 ).

Ejemplo de Preparación 11 (1 ) Formulación Radix Salvia Miltiorrhiza 373 g Radix Notoginseng 73 g Borneol 5.0 g Adyuvante PEG-6000 182.5 g Se prepararon cien capsulas. (2) Extracción de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng: Granos molidos gruesos de Radix Salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng se colocaron en un depósito de extracción, en el que se vertió 0,45% (p/p) de solución de bicarbonato de sodio con 5 veces el peso del fármaco crudo de Radix Salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng se vertió para decocción durante 2 horas para la primera vez, después de la filtración, se añadió 4 veces de agua a los residuos de los fármacos para decocción durante 1 hora para la segunda vez. Después de la filtración, los residuos se descartaron. Después de combinación de la decocción, la solución se filtró y se concentró para obtener un extracto en una proporción del volumen de extracto (L) al peso (Kg) de los fármacos crudos de Radix Salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng a nivel de 1 :0.9 - 1.3. Posteriormente, se agrego lentamente 95% (v/v) de etanol a la solución de extracción obtenida para hacer un contenido final de etanol de 70% (v/v), y se dejó reposar durante 12 - 24 horas para separar el sobrenadante, y el sobrenadante se filtró. El filtrado se concentró por eliminación del etanol para obtener 62.5 g de extracto con una densidad relativa de 1 .32 - 1.40. (3) Preparación del producto El extracto de Radix Salvia Miltiorrhiza y Radix Notoginseng, el Borneo! y el PEG-6000 anteriormente mencionados se mezclaron bien y se calentaron a una temperatura de 85 °C. Después de que se fundieron durante 30 min, la mezcla se transfirió a un depósito de la máquina de goteo cuya temperatura se mantuvo a 90 °C para gotear en la parafina líquida a 10 °C. Se sacaron las pildoras y la parafina liquida se retiró al cargar en la cápsula para dar el producto. (4) Características del producto El producto era una cápsula. El contenido era una pildora redonda de un color rojo-marrón negro con el tamaño uniforme, del mismo color, fragancia en olor y sabor amargo. El peso de la cápsula fue de 250 mg ± 15%/píldora por cápsula.

Claims

que se reclama es:

1. Un uso de una composición de medicina China en la preparación de medicamentos para prevención secundaria de la cardiopatía coronaria (CHD), caracterizada por que dicha composición de medicina China comprende extracto de Radix Salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng y Borneol, caracterizado por que la proporción de peso del extracto de Radix Salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng para el Borneol es (8~15): 1 , caracterizado por que el peso del extracto de Salvia Miltiorrhiza y Panax Notogingseng es el peso seco.

2. De acuerdo al uso de la reivindicación 1 , caracterizado por que dicha prevención secundaria de CHD es la prevención secundaria de CHD de angina de pecho.

3. De acuerdo al uso de la reivindicación 2, caracterizado por que dicha prevención secundaria de CHD es la prevención secundaria de CHD de angina de pecho estable.

4. De acuerdo al uso de la reivindicación 3, caracterizado por que la prevención secundaria de CHD es para aumentar la tolerancia al ejercicio en pacientes con CHD de angina de pecho estable.

5. De acuerdo al uso de la reivindicación 3, caracterizado por que dicha prevención secundaria de CHD es para prolongar el tiempo total de ejercicio en pacientes con CHD de angina de pecho estable.

6. De acuerdo al uso de la reivindicación 3, caracterizada por que dicha prevención secundaria de CHD es para retrasar la depresión del segmento ST o prologar su intervalo en pacientes con CHD de angina de pecho estable inducida.

7. De acuerdo al uso de la reivindicación 3, caracterizado por que dicha prevención secundaria de CHD es para retrasar el tiempo de aparición de angina de pecho o prologar su intervalo en pacientes con CHD de angina de pecho estable inducida.

8. De acuerdo al uso de la reivindicación 3, caracterizado por que dicha prevención secundaria de CHD es para reducir la frecuencia de angina de pecho en pacientes con CHD de angina de pecho estable.

9. De acuerdo al uso de la reivindicación 3, caracterizado por que dicha prevención secundaria de CHD es para disminuir el consumo de nitroglicerina en pacientes con CHD de angina de pecho estable.

10. De acuerdo al uso de la reivindicación 3, caracterizado por que dicha prevención secundaria de CHD es para mejorar la calidad de vida en pacientes con CHD de angina de pecho estable.

11. De acuerdo al uso de la reivindicación 3, caracterizado por que la composición de la medicina China es utilizada en combinación con bloqueadores del ß-receptor.

12. De acuerdo al uso de la reivindicación 1 , caracterizado por que dicha prevención secundaria de CHD es para mejorar los parámetros bioquímicos de la siguiente manera: El péptido natriurético tipo B (BNP), la proteína C reactiva (CRP), fosfolipasa lipoproteínica A2 (Lp-PLA2) y la homocisteína (HCY).

13. De acuerdo al uso de la reivindicación 1 , caracterizado por que dicha prevención secundaria de CHD es para disminuir la ocurrencia o recurrencia de eventos vasculares severos.

14. De acuerdo al uso de la reivindicación 13, caracterizado por que dicho evento vascular severo es la muerte.

15. De acuerdo al uso de la reivindicación 13, caracterizado por que dicho evento vascular severo es infarto al miocardio.

16. De acuerdo al uso de la reivindicación 13, caracterizado por que dicho evento vascular severo es choque isquémico.

17. De acuerdo al uso de la reivindicación 13, caracterizado por que dicho evento vascular es una situación en la que se requiere cirugía de revascularización coronaria, angioplastia coronaria transluminal percutánea y la angiocardiografía.

18. De acuerdo al uso de la reivindicación 13, caracterizado por que dicha composición de medicina China es utilizada en combinación con agentes antiplaquetarios.

19. De acuerdo al uso de la reivindicación 18, caracterizado por que dicho agente antiplaquetario es aspirina.

20. De acuerdo al uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 -19, caracterizado por que dicha composición de medicina China comprende extracto de Radix salvia Miltiorr iza y Radix Notogingseng y Beoneol en una proporción de peso de (9~10): 1 , caracterizado por que el peso del extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng es el peso seco.

21. De acuerdo al uso de la reivindicación 20, caracterizado por que dicho extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng es preparado mediante la extracción de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng de forma simultanea, y la proporción de peso de los fármacos crudos de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng, los cuales son utilizados como materias primas, es de (3-7): 1.

22. De acuerdo al uso de la reivindicación 21 , caracterizado por que dicha proporción de peso de los fármacos crudos de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng, los cuales son utilizados como materias primas, es de (4-6): 1.

23. De acuerdo al uso de la reivindicación 22, caracterizado por que dicha proporción de peso de los fármacos crudos de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng, los cuales son utilizados como materia prima, es de 5:1.

24. De acuerdo al uso de la reivindicación 23, caracterizado por que dichos fármacos crudos de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng son extraídos con solución acuosa de álcali débil.

25. De acuerdo al uso de la reivindicación 24, caracterizado por que el extracto de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng es preparado mediante un método que comprende: a. extracción pulverizada de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng con agua o con solución acuosa de álcali débil durante 2-3 veces, en una cantidad de 4-8 veces el peso de Radix salvia Miltiorrhiza y Radix Notogingseng por cada vez; filtrar, combinar y concentrar adecuadamente el filtrado; b. realizar precipitación con alcohol agregando alcohol de alta concentración en la solución concentrada para hacer una concentración final de alcohol de 50-85% (v/v), dejar reposar la precipitación realizada, filtrar el sobrenadante, recuperar el alcohol del sobrenadante obtenido y concentrar para dar el extracto.

26. De acuerdo al uso de la reivindicación 25, caracterizado por que dicha composición de medicina China es preparada en una pildora por goteo, y dicha pildora por goteo es preparada con la composición anteriormente mencionada y adyuvante, caracterizado por que el adyuvante es PEG-6000, y la proporción de peso de dicha composición para dicho adyuvante es de (0.2~0.8):1.

27. De acuerdo al uso de la reivindicación 26, caracterizado por que dicha composición de medicina China se prepara en una pildora por goteo, y dicha pildora de goteo se prepara con la composición anteriormente mencionada y adyuvante, caracterizada por que el adyuvante es PEG-6000, y la proporción de peso de dicha composición para dicho adyuvante es de (0.29-0.7): 1.